BioPharma Media

Метка: зинлирвимаб (zinlirvimab)

  • Два укола в год для лечения ВИЧ

    Два укола в год для лечения ВИЧ

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) замыслила сделать антиретровирусную терапию (АРТ) инфекции вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1) намного более удобной, простой и практичной для людей, живущих с этим заболеванием.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Продолжается клиническая разработка комбинации из трех лекарственных препаратов: ленакапавира (lenacapavir; LEN), теропавимаба (teropavimab; TAB) и зинлирвимаба (zinlirvimab; ZAB).

    Ленакапавир (LEN), первый представитель АРТ-класса ингибиторов капсида ВИЧ, уже одобрен под брендом «Санленка» (Sunlenca) для лечения этой инфекции с мультилекарственной устойчивостью (МЛУ).

    Экспериментальные теропавимаб (GS-5423, 3BNC117) и зинлирвимаб (GS-2872, 10-1074) — нейтрализующие антитела широкого спектра действия (bNAb), которые «Гилеад» лицензировала у Рокфеллеровского университета в январе 2020 года [1]. Эти антитела, выделенные у лиц с сильной иммунной реакцией в ответ на ВИЧ, оказывают как прямой противовирусный эффект, так и иммуноопосредованный, инициирующий запуск иммунных сигнальных схем организма.

    После однократного введения подкожного LEN и внутривенных TAB и ZAB и последующих наблюдений на протяжении 26 недель вирусная супрессия была подтверждена для 87% испытуемых (n=26/30), которые до исследования уже находились в этот статусе.

    У тех, у кого случилась вирусная отдача (n=3), вирусная нагрузка оставалась приемлемо низкой.

    С лекарственной резистентностью к ленакапавиру столкнулся 1 человек, к bNAb — никто.

    «Санленка»: ленакапавир для лечения ВИЧ-инфекции с множественной лекарственной устойчивостью

    Ленакапавир примкнул к ибализумабу и фостемсавиру в борьбе с резистентным вирусом иммунодефицита человека.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Использование собственной иммунной системы организма для борьбы с ВИЧ должно улучшить общие результаты лечения».

    Дайана Брейнард (Diana Brainard), старший вице-президент по ВИЧ и новым вирусам «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).

    «Наши ученые собрали обширный материал, подтверждающий, что нейтрализующие антитела способны коренным образом изменить парадигму лечения инфекции ВИЧ».

    Жанна Фаррелл (Jeanne Farrell), помощник вице-президента по развитию технологий Рокфеллеровского университета (США).

    «Как же далеко продвинулось лечение ВИЧ-инфекции! Если в самом начале пациентам приходилось просыпаться каждые 4 часа, чтобы принять лекарства, — вплоть до 15–20 таблеток ежедневно, то сейчас мы можем вкалывать АРТ-препараты через месяц. Теперь открылась перспектива лечиться всего два раза в год».

    Джозеф Дж. Эрон (Joseph J. Eron), директор Центра исследований СПИДа при Университете Северной Каролины (США).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Появление мощных, удобных, безопасных и с хорошей переносимостьх однотаблеточных схем комбинированной АРТ произвело революцию в оказании помощи людям, живущим с ВИЧ. Глобальное внедрение таких схем привело к значительному снижению распространения синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) и смертности от его осложнений во всём мире [1].

    Если лечение начато сразу после постановки диагноза, можно рассчитывать на нормальную или близкую к нормальной продолжительность жизни [2]. Так, например, внедрение АРТ в ЮАР увеличило продолжительность жизни более чем на десять лет [3]. Более того, применение эффективной АРТ резко снижает риск передачи ВИЧ половым партнерам [4].

    Состоятельность этих впечатляющих результатов напрямую зависит от постоянной приверженности ежедневной пероральной терапии на протяжении всей жизни. Прерывание АРТ приводит к вирусному рецидиву в среднем через 10–14 дней; и через 28 дней почти у всех больных [5]. Недостаточная приверженность несет риск появления лекарственно-устойчивых штаммов вируса, которые плохо реагируют на АРТ-препарат и снижают вероятность успешного ответа на последующие АРТ-схемы.

    Необходимость поддерживать стабильно высокий уровень приверженности АРТ представляет собой серьезную проблему для многих людей, живущих с ВИЧ: особенно для тех, кто страдает психическими заболеваниями, употребляет психоактивные вещества и испытывает иные психосоциальные стрессы. Кроме того, многие пациенты с превосходной приверженностью оказываются фактически запертыми в ситуации, когда ежедневный прием пероральных АРТ-препаратов является нежелательным напоминанием об их ВИЧ-статусе и связанной с ним стигмой. По этим причинам разработка АРТ-схем длительного действия является важным приоритетом в данной области.

    Инъекционное сочетание каботегравира (cabotegravir; CAB), ингибитора переноса цепи интегразой (INSTI), и рилпивирина (rilpivirine; RPV), ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (NNRTI), реализованное под американским брендом «Кабенува» (Cabenuva) и европейскими «Вокабриа» (Vocabria) и «Рекамбис» (Rekambys), — первая АРТ-схема длительного действия, вводимая ежемесячно или каждые два месяца и одобренная для лечения ВИЧ у людей в статусе вирусной супрессии. Клиническая проверка подтвердила, что комбинация не хуже, чем пероральный АРТ-режим [6] [7].

    Удобное и эффективное лечение ВИЧ одной инъекцией раз в два месяца

    «Кабенува» / «Вокабриа» + «Рекамбис» не хуже, чем «Биктарви».

    Впоследствии, однако, выяснилось, что у 4 из 6 участников с подтвержденной вирусологической неудачей появились мутации, ассоциированные с резистентностью к CAB [8]. Вот почему перспективы этой схемы лечения сдерживаются опасениями по поводу возможного возникновения резистентности к INSTI, которые составляют основу АРТ-схем первой линии во всём мире. К исходным факторам, связанным с повышенным риском подтвержденной вирусологической неудачи при назначении «Кабенувы», относятся индекс массы тела (ИМТ) ≥ 30 кг/м2, наличие ВИЧ-1 подтипа A6 или A1 (одни из наиболее распространенных в России и странах СНГ) и мутаций резистентности к RPV [9].

    Таким образом, по-прежнему не закрыт вопрос с разработкой и внедрением более совершенных и надежных АРТ-схем длительного действия.

     

    БОЛЬШИЕ ЧИСЛА

    Статистические сведения образца 2023 года следующие [1] [2]:

    • Во всём мире насчитывается 39,9 млн людей, живущих с ВИЧ.
    • Если сейчас у 77% (30,7 млн) инфицированных ВИЧ есть доступ к АРТ, то в 2000 году эффективно лечиться могли менее 2% (!).
    • С начала эпидемии ВИЧ им заразились 88,4 млн, а от осложнений СПИДа умерла почти половина больных — 48%, или 42,3 млн человек.
    • Число новых случаев ВИЧ-инфицирования снизилось на 60% с пикового показателя заболеваемости в 1995 году: в 2023 году диагноз был впервые поставлен 1,3 млн человек — против 3,3 млн в 1995-м.
    • ВИЧ-инфекция справедлива главным образом для взрослых: 97%, или 38,6 млн зараженных.
    • Количество смертей от осложнений СПИДа снизилось на 69% (630 тыс.) с пиковых 2,1 млн в 2004 году. Тем не менее всё равно кто-то умирает буквально каждую минуту.
    • Маргинализация, дискриминация и в некоторых случаях криминализация приводят к повышенной распространенности ВИЧ среди определенных групп населения (в порядке убывания риска): трансгендеров, мужчин, практикующих секс с мужчинами (МСМ), потребителей инъекционных наркотиков, секс-работников, молодых женщин и девушек из некоторых стран Африки, заключенных.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Поскольку эффективной вакцины против ВИЧ сейчас нет и в ближайшем будущем не предвидится, необходимы новые подходы к профилактике передачи вируса. Такие стратегии включают использование антител широкого спектра действия (bNAb), выделенных от инфицированных людей с высоким титром нейтрализующей активности против ВИЧ-1 [1] [2] [3]. Фактически речь идет о пассивной иммунизации против этого вируса.

    Этим антителам под силу нейтрализовать большинство циркулирующих штаммов вируса, нацеливаясь на различные неперекрывающиеся эпитопы на шипе оболочки ВИЧ-1, такие как CD4-связывающий сайт [3] [4] [5], вариабельная петля 1 и 2 (петля V1V2) [2] [6], вариабельная петля V3 [1] [7] [8], проксимальная область мембраны [9] и ряд эпитопов, охватывающих взаимодействующую область gp120–gp41 [10] [11].

    Несколько bNAb, в том числе 3BNC117, VRC01, PGT121 и 10-1074, способны защищать макак от инфекций, вызванных вирусом иммунодефицита обезьян (SHIV) [12] [13] [14] [15] [16] [17]. Антитела также контролируют репликацию вируса у обезьян, хронически инфицированных SHIV [18] [19] [20] [21].

    Исследования на людях с использованием моноклональных антител VRC01 или 3BNC117, которые нацелены на CD4-связывающий сайт, или моноклонального антитела 10-1074, которое связывается с основанием петли V3 и окружающими гликанами, показали, что они в целом безопасны и активны in vivo [22] [23] [24] [25].

    Введение bNAb транзиторно снижает виремию в плазме и задерживает рецидив при прерывании лечения у лиц с инфекцией ВИЧ-1 [22] [23] [24] [25] [26] [27].

    Полностью человеческие моноклональные антитела теропавимаб и зинлирвимаб связываются с оболочечным гликопротеином gp120 ВИЧ-1 (отвечает за проникновение вируса в клетку), и делают это в его разных неперекрывающихся эпитопах. Теропавимаб связывается с CD4-связывающим сайтом gp120, тогда как зинлирвимаб — с вариабельной петлей 3 (V3), которая участвует в связывании gp120 с хемокиновыми рецепторами [28]. Антитела механистически прерывают важный этап ВИЧ-инфицирования — вход вирионов в CD4+-клетки-хозяина.

    [su_spoiler title=»Как ВИЧ проникает в клетку?» class=»my-custom-spoiler»]

    На первом этапе слияния происходит высоаффинное прикрепление CD4-связывающих доменов gp120, оболочечного белка вируса, к трансмембранному гликопротеину CD4 клетки-хозяина. После этого конформация gp120 претерпевает структурные изменения, экспонируя (выставляя и обнажая) домены связывания хемокиновых рецепторов gp120. Эти домены связываются с корецепторами, экспрессирующими на клетке-хозяина (обычно это хемокиновые рецепторы CCR5 или CXCR4). Сформировавшееся стабильное двухточечное прикрепление позволяет gp41, вирусному N-концевому пептиду слияния, проникнуть через клеточную мембрану. Повторяющиеся последовательности в gp41, HR1 и HR2, взаимодействуют, вызывая коллапс (сворачивание) внеклеточной части gp41 в шпилькообразную форму. Эта петлевая структура сближает вирусную и клеточную мембраны, способствуя их слиянию с последующим проникновением вирусного капсида [29] [30] [31].

    [/su_spoiler]

    Приблизительно 50% вирусов ВИЧ-1 подтипа B (самая распространенная в США и Европе) высокочувствительны как к теропавимабу, так и зинлирвимабу с 90-процентной ингибирующей концентрацией (IC90) ≤ 2 мкг/мл, и свыше 90% — либо к теропавимабу, либо к зинлирвимабу [32].

    Благодаря модификациям Fc-доменов теропавимаба и зинлирвимаба они располагают продленным периодом полувыведения, позволяющим осуществлять дозирование 1 раз в 6 месяцев.

    Ленакапавир: величайшее изобретение, которое спасет человечество

    Gilead Sciences создала абсолютную защиту от заражения ВИЧ двумя инъекциями в год. Ленакапавир: самый полный обзор в мире.

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Клиническое исследование NCT04811040 фазы Ib (рандомизированное, слепое, многоцентровое) пригласило ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов (n=20), находящихся в статусе вирусной супрессии (вирусная нагрузка РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл или неопределяемая) благодаря следованию пероральной АРТ на протяжении не менее чем полутора лет.

    Среди основных требований: число T-клеток CD4+ ≥ 500 клеток/мкл; высокая чувствительность ВИЧ-1 одновременно к двум изучаемым нейтрализующим антителам широкого спектра действия: IC90 ≤ 2 мкг/мл.

    Участники, прекратившие прием любых АРТ-препаратов, однократно получили подкожно ленакапавир 927 мг (вместе с нагрузочной пероральной 600-мг дозой в 1-й и 2-й дни), внутривенно теропавимаб 30 мг/кг и внутривенно зинлирвимаб 10 мг/кг или 30 мг/кг.

    По прошествии 26 недель наблюдений статус вирусной супрессии был зарегистрирован для 90% (n=18/20) испытуемых [1].

    Один пациент в группе 10-мг/кг зинлирвимаба столкнулся с вирусной отдачей (уровень РНК ВИЧ-1 ≥ 50 копий/мл), но после перехода на стандартную АРТ вирусная нагрузка была нормализована. Второй пациент в группе 30-мг/кг зинлирвимаба вышел из исследования на 12-й неделе, будучи в статусе вирусной супрессии.

    Профиль безопасности экспериментальной терапии благоприятствовал. Серьезных нежелательных явлений (НЯ) отмечено не было. Среди наиболее распространенных НЯ: реакции по месту подкожного введения ленакапавира.

    Отдельно исследователи изучили эффективность схемы LEN + TAB + ZAB среди пациентов (n=10) в статусе вирусной супрессии, ВИЧ-1 которых был высокочувствителен только к одному из антител.

    После 26 недель наблюдений вирусная супрессия была подтверждена для 80% (n=8/10) участников: 50% (n=2/4) и 100% (n=6/6) в группах 10-мг/кг и 30-мг/кг зинлирвимаба [2].

    Если говорить о резистентности среди всех 30 испытуемых, то к антителам ее не было вообще, тогда как к ленакапавиру лекарственная устойчивость развилась лишь у одного человека. Вирусной отдачи в теории можно избежать, если назначать повышенную дозу зинлирвимаба [3].

     

    КОНТРАРГУМЕНТЫ

    Несмотря на свою привлекательность, успешное сопряжение нейтрализующих антител широкого спектра действия с низкомолекулярными АРТ-препаратами длительного действия должно преодолеть несколько важных проблем.

    В идеале всем лекарственным компонентам такой схемы следует располагать сопоставимыми периодами полувыведения в целях согласованного, одинакового режима дозирования.

    Потенциальным ограничением является необходимость вводить антитела путем внутривенной инфузии — разве что если состав и фармакокинетика не позволяют применять их внутримышечно или подкожно. Внутривенный способ назначения по сути отменяет «домашнее», самостоятельное лечение пациентами.

    Куда более важно то, что ни одно из существующих антител, в отличие от высокоэффективных АРТ-препаратов, не способно нейтрализовать 100% штаммов ВИЧ [1]. То есть сохраняется риск, что в какой-то момент времени терапия будет осуществляться по факту одним лишь АРТ-препаратом. В свою очередь это несет риск развития резистентности: вирусологическая неудача для всех трех доступных на сегодня АРТ-препаратов длительного действия — CAB, RPV и LEN — была связана как раз с появлением лекарственной устойчивости [2] [3] [4] [5].

    Таким образом, для выявления пациентов, которым подойдут подобные новаторские комбинированные схемы лечения, требуется тестирование, подтверждающее чувствительность к нейтрализующим антителам широкого спектра действия. А поскольку в большинстве сценариев люди, живущие с ВИЧ, уже придерживаются супрессивного АРТ-режима, тестирование должно основываться на анализе провирусной ДНК из латентно инфицированных мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC). И хотя было обнаружено хорошее соответствие между тестированием вируса в плазме до начала АРТ и в PBMC после начала АРТ [6], корреляция с клиническим ответом на антитела была неоднозначной [7] [8].

    Всё вышесказанное не только замедляет набор участников в клинические испытания, но и создает существенные логистические проблемы для широкого внедрения данных терапевтических комбинаций, даже если они окажутся безопасными и эффективными.

    Проблема может быть решена разработкой АРТ-препаратов длительного действия с более высоким барьером резистентности или антител, к которым достоверно чувствительны почти все штаммы ВИЧ. Необходимо также продемонстрировать хотя бы нехудшую эффективность по сравнению с существующими АРТ-схемами, плюс показать экономическую обоснованность. Наконец, в целях обеспечения равного доступа в глобальном масштабе требуется оптимизация производственного цикла для снижения себестоимости наряду с подготовкой более совершенных рецептур, пригодных для самостоятельного применения.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Осенью 2024 года завершится клиническое исследование NCT05729568 фазы II среди взрослых пациентов (n=83) в статусе вирусной супрессии, которые были переведены с пероральной АРТ-схемы на экспериментальную LEN + TAB + ZAB. ВИЧ-1 участников должен быть чувствительным к обоим bNAb. Будут сняты конечные точки эффективности по прошествии 26 и 52 недель наблюдений.

  • «Санленка»: ленакапавир для лечения ВИЧ-инфекции с множественной лекарственной устойчивостью

    «Санленка»: ленакапавир для лечения ВИЧ-инфекции с множественной лекарственной устойчивостью

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Санленка» (Sunlenca, ленакапавир) — новый лекарственный препарат, предназначенный для антиретровирусной терапии (АРТ) взрослых пациентов с инфекцией вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1) с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ).

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Приблизительно 2% популяции ВИЧ-инфицированных характеризуются мутационной резистентностью вируса к назначению существующих АРТ-препаратов, что делает весьма проблематичной задачу достижения и поддерживания статуса вирусной супрессии.

    Ленакапавир (lenacapavir; LEN), разработанный «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), — первый представитель нового класса АРТ-препаратов, называемых ингибиторами капсида ВИЧ.

    «Санленка» применяется совместно с другими АРТ-препаратами в составе комплексных схем лечения, подбираемых в индивидуальном порядке.

    В поддерживающем режиме АРТ-терапии «Санленка» назначается подкожными инъекциями 1 раз в 6 месяцев.

    «Санленка» получил маркетинговое разрешение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) в середине августа 2022 года: ленакапавир показан в том случае, если невозможным иным способом подобрать эффективную супрессивную АРТ-схему [1].

    «Санленка» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце декабря 2022 года: ленакапавир показан в том случае, если текущая АРТ-схема перестала удовлетворять по причине резистентности, непереносимости или небезопасности [2].

    В России «Санленка» не зарегистрирован, соответствующих клинических испытаний не проводится.

    «Санленка» (Sunlenca, ленакапавир)

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Ленакапавир, предлагая долгожданный вариант терапии дважды в год, удовлетворит критически важную потребность людей со сложной историей лечения, подверженных большому риску прогрессирования заболевания».

    Жан-Мишель Молина (Jean-Michel Molina), заведующий отделением инфекционных болезней в больницах Сен-Луи и Ларибуазьер (Париж, Франция).

    «Доступность новых классов антиретровирусных препаратов крайне важна для людей с множественной лекарственной устойчивостью к ВИЧ, не отвечающих на доступную терапию».

    Сорана Сегал-Маурер (Sorana Segal-Maurer), заведующая отделением инфекционных болезней в больнице Ньюйорк-Пресбитериан Куинс (Нью-Йорк, США).

    «Появление ленакапавира, возможно, поможет сложным пациентам прожить более долгую и здоровую жизнь».

    Дебра Бирнкрант (Debra Birnkrant), директор департамента противовирусных препаратов в Центре по оценке и изучению лекарственных препаратов при FDA.

    «Ученые „Гилеад“, разработавшие уникальный и мощный антиретровирусный препарат, продолжают трудиться над тем, чтобы кардинально изменить ситуацию на пути к прекращению эпидемии ВИЧ».

    Дэниел О’Дэй (Daniel O’Day), председатель правления и исполнительный директор «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Для подавляющего большинства людей, живущих с инфекцией ВИЧ-1, можно подобрать эффективную АРТ-схему, которая продолжительно и надежно справляется с задачей супрессии (подавления) вируса [1].

    Однако в некоторых случаях АРТ-схема сталкивается с неудачей: либо из-за вирусной резистентности (устойчивости) к лекарственным препаратам разных классов, либо по причине неприемлемых нежелательных явлений. У таких людей вирус больше не подавляется в должной степени, что отражается небезопасностью заболевания для них и окружающих [2] [3].

    Инфекция ВИЧ-1 с МЛУ — та, которую не удается контролировать никакими из доступных комбинаций АРТ-препаратов, подвергает пациентов повышенному риску госпитализации, прогрессирования заболевания до синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) и смертельного исхода [4].

    Ленакапавир: величайшее изобретение, которое спасет человечество

    Gilead Sciences создала абсолютную защиту от заражения ВИЧ двумя инъекциями в год. Ленакапавир: самый полный обзор в мире.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    В состав каждого вириона ВИЧ-1 входит капсид — белковая оболочка, которая защищает две копии вирусной одноцепочечной РНК и ферментные белки. Жизненный цикл вируса зависит от функционирования капсида на этапах репликации, таких как опосредованный капсидом захват провирусной ДНК ядром клетки, сборка и высвобождение вируса, формирование капсидного ядра.

    Ленакапавир (lenacapavir, GS-6207) — первый представитель нового класса антиретровирусных препаратов, называемых ингибиторами капсида ВИЧ.

    Ленакапавир представляет собой селективный ингибитор капсидной функции ВИЧ-1. Ленакапавир, связываясь с межмолекулярным интерфейсом между N-концевым доменом одной субъединицы капсидного белка (p24) и C-концевым доменом соседней субъединицы в пределах одного капсидного гексамера, подавляет тройку указанных выше функций следующим образом: путем блокирования связывания белков ядерного импорта с капсидом, путем нарушения функционирования вирусных структурных полипротеинов Gag и Gag–Pol и снижения производства субъединиц капсидного белка, путем нарушения скорости объединения капсидных субъединиц, что приводит к деформации капсида [1] [2] [3] [4] [5] [6].

    Итогом применения ленакапавира становится сдерживание репликации вируса.

    Ленакапавир обладает противовирусной активностью, специфичной для ВИЧ-1 и ВИЧ-2; в отношении последнего активность снижена в 15–25 раз. На клеточных культурах активность ленакапавира подтверждена против всех групп ВИЧ-1 (M, N, O), включая подтипы A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F и G, — со значениями полумаксимальной эффективной концентрации (EC50) от 20 до 160 пмоль.

    In vitro ленакапавир характеризуется полной противовирусной активностью против мутантных штаммов ВИЧ-1, устойчивым к АРТ-препаратам четырех основных классов, включая нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI, NtRTI), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), ингибиторы переноса цепи интегразой (INSTI), ингибиторы протеазы (PI) [1] [7] [8].

    Ленакапавир синергически (дополняя и усиливая) взаимодействует с указанными классами АРТ-препаратов и не обладает перекрестной резистентностью к другим АРТ-лекарствам, включая ингибиторы созревания.

    Благодаря пикомолярной активности ленакапавира, низкому клиренсу и медленной кинетике высвобождения одной подкожной инъекции препарата достаточно для сохранения его должной противовирусной активности на протяжении 6 месяцев. Это же справедливо в случае применения пероральной рецептуры ленакапавира один раз в неделю [1] [9] [10].

    Молекулярный дизайн ленакапавира оказался сложнейшей задачей, поскольку итоговое соединение должно было эффективно и селективно воздействовать на капсидные функции ВИЧ, уметь противостоять метаболизирующим лекарственные препараты печеночным ферментам, располагать низким клиренсом и высокой потентностью. Структура соединения и его физико-химические свойства, включая 10 атомов фтора, высокую липофильность и низкую водную растворимость, получились весьма нетипичными, для того чтобы считаться характерными для «лекарственноподобного агента» [11].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Продолжающееся клиническое исследование CAPELLA (NCT04150068) фазы II/III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=72) с инфекцией ВИЧ-1 и вирусной нагрузкой РНК ВИЧ-1 ≥ 400 копий/мл, указывающей на провал той схемы АРТ, которой они придерживаются.

    Основным критерием пригодности включения в испытание была множественная лекарственная устойчивость ВИЧ-1, то есть:

    • Наличие резистентности как минимум к двум АРТ-препаратам, относящимся по крайней мере к трем классам из четырех основных (NRTI/NtRTI, NNRTI, INSTI, PI). При этом резистентность к эмтрицитабину (emtricitabine; FTC) или ламивудину (lamivudine; 3TC), связанная с наличием мутации M184V/I RT, не использовалась для определения пригодности.
    • Должно оставаться не более двух полностью активных АРТ-препарата из четырех основных классов, которые могут быть эффективно скомбинированы в подходящую для конкретного испытуемого схему терапии, учитывающую резистентность, переносимость, противопоказания, безопасность, доступность или приемлемость. Из этой схемы исключались: атазанвир (atazanvir; ATV) + кобицистат (cobicistat; COBI), атазанвир + ритонавир (ritonavir; r), эфавиренз (efavirenz; EFV), этравирин (etravirine;ETV) или невирапин (nevirapine, NVP) — ввиду их потенциального взаимодействия с ленакапавиром.

    Среди основных характеристик заболевания участников:

    • усредненная вирусная нагрузка РНК ВИЧ-1: 4,17 ±1,03 log10 копий/мл;
    • число T-клеток CD4+ меньше 200 кл/мл: у 64% человек;
    • резистентность к NRTI (NtRTI), NNRTI, PI или INSTI: у 99%, 97%, 81% и 69%;
    • резистентность ко всем четырем основным классам АРТ-препаратов: у 46%;
    • резистентность к ингибиторам входа (ингибиторам слияния) — энфувиртиду (enfuvirtide; ENF), фостемсавиру (fostemsavir; FTR), ибализумабу (ibalizumab; IBA), маравироку (maraviroc; MVC), применяемым для борьбы с МЛУ: у 9%, 31%, 29% и 67%.

    Протокол исследования предусматривал разнесение пациентов по двум когортам — в зависимости от того, как изменился уровень вирусной нагрузки РНК ВИЧ-1 в плазме за период 14–30 дней от момента скрининга до начала испытания.

    Если вирусная нагрузка снизилась менее чем на 0,5 log10 копий/мл (то есть наблюдалась стабильная виремия ввиду отсутствия ответа на применяемую АРТ-схему) и она составляла 400 копий/мл и более, пациенты отправлялись в когорту 1.

    Если вирусная нагрузка снизилась хотя бы на 0,5 log10 копий/мл или была ниже 400 копий/мл, пациенты примыкали к когорте 2.

    Участники когорты 1, продолжающие придерживаться провальной АРТ-схемы, получали пероральный ленакапавир или плацебо — на протяжении 14-дневного этапа функциональной монотерапии. Далее они, уже переключившись на оптимизированную фоновую терапии (ОФТ), переходили к 52-недельному этапу поддерживающей терапии: группе ленакапавира назначали подкожный ленакапавир каждые 6 месяцев (после нагрузочной дозы), группе плацебо — пероральный ленакапавир (в 1-й, 2-й и 8-й дни), а затем подкожный ленакапавир каждые 6 месяцев (после нагрузочной дозы).

    Оптимизированная фоновая терапия (ОФТ) — набор АРТ-препаратов, которые выступают основой лечения ВИЧ-инфекции и которые подбираются в индивидуальном порядке, чтобы наилучшим образом контролировать вирус, исходя из особенностей конкретного пациента, таких как предыдущий опыт лечения, резистентность, нежелательные явления.

    Участники когорты 2, придерживающиеся ОФТ, вначале проходили 14-дневный этап функциональной монотерапии пероральным ленакапавиром, а затем переходили к 52-недельному этапу поддерживающей терапии подкожным ленакапавиром каждые 6 месяцев (после нагрузочной дозы).

    К первичной конечной точке эффективности лечения, установленной пропорцией пациентов из когорты 1, которые по завершении 14-дневного этапа функциональной монотерапии продемонстрировали снижение вирусной нагрузки РНК ВИЧ-1 в плазме как минимум на 0,5 log10 копий/мл, вышли 88% пациентов (n=21/24) в группе ленакапавира и 17% (n=2/12) в группе плацебо (p<0,001) [1].

    Усредненная вирусная нагрузка снизилась на 2,10 ±0,15 log10 копий/мл — против прибавления на 0,07 ±0,22 log10 копий/мл.

    К двум вторичным конечным точкам эффективности лечения, заявленным пропорцией пациентов в когорте 1, которые по прошествии 26 недель этапа поддерживающей терапии показали вирусную нагрузку РНК ВИЧ-1 ниже 50 копий/мл или ниже 200 копий/мл, вышли соответственно 81% (n=29/36) и 89% (n=32/36) испытуемых. Усредненная вирусная нагрузка снизилась на 2,58 ±1,04 log10 копий/мл.

    Указанные показатели для участников из когорты 2 были засвидетельствованы для 83% (n=30/36) и 86% (n=31/36) пациентов. Усредненная вирусная нагрузка снизилась на 2,49 ±1,34 log10 копий/мл.

    На 26-й неделе этапа поддерживающей терапии ленакапавиром усредненное число T-лимфоцитов CD4+ увеличилось на 75 клеток/мкл и 104 клеток/мкл — соответственно в когорте 1 и когорте 2. В целом пропорция пациентов с числом T-лимфоцитов CD4+ меньше 50 клеток/мкл снизилась с 24% (n=17/72) до 0% (n=0/67).

    Резистентность к ленакапавиру развилась у 11% (n=8/72) испытуемых. Устойчивость к лечению была вызвана аминокислотными заменами M66I, M66I + N74D, K70H или Q67H + K70R; все эти мутации произошли в аминокислотных остатках, которые ранее были выявлены в ходе in vitro проверки ленакапавира на резистентность [2].

    Несмотря на развившуюся резистентность к ленакапавиру, половина пациентов (n=4/8) всё же продемонстрировала должную вирусную супрессию (уровень РНК ВИЧ-1 ниже 50 копий/мл) в ходе назначения этого препарата.

    Ленакапавир характеризовался приемлемой переносимостью. Каких-либо серьезных нежелательных явлений в ответ на его применение не выявлено.

    По истечении 52 недель назначения ленакапавира 83% (n=30/36) и 86% (n=31/36) пациентов в когорте 1 засвидетельствовали вирусную нагрузку РНК ВИЧ-1 соответственно ниже 50 копий/мл и ниже 200 копий/мл [3].

    В целом у 13% (n=9/72) испытуемых развилась устойчивость к ленакапавиру, однако у почти половины резистентных участников (n=4/9) была отмечена должная вирусная супрессия.

    После 2 лет терапии ленакапавиром статус вирусной супрессии был справедлив для 82% (n=44/54) участников. Усредненная прибавка числа T-лимфоцитов CD4+ за это время составила 122 клетки/мкл. Пропорция пациентов с числом T-лимфоцитов CD4+ меньше 200 клеток/мкл и 50 клеток/мкл снизилась с 64% до 29% и с 24% до 0% соответственно [4].

    Частота резистентности к ленакапавиру выросла до 19% (n=14/72). Во всех случаях пациенты имели высокий риск формирования лекарственной устойчивости ввиду либо не полностью активных АРТ-препаратов в рамках ОФТ (n=4), либо неоптимальной приверженности ОФТ (n=10). Половина испытуемых, продолжая придерживаться терапии ленакапавиром, впоследствии достигла должной вирусной супрессии.

     

    КОНТРАРГУМЕНТЫ

    Ленакапавир, как и в случае каждого инновационного лекарственного препарата, надежно защищенного патентами, имеет проблемы с ценой и доступностью.

    Для американских пациентов, медицинское обслуживание которых не покрыто страховкой, первый год лечения препаратом «Санленка» обойдется в 42 тыс. долларов (без учета скидок и дисконтов) [1].

    Согласно оценочному анализу, ленакапавир вполне можно реализовывать по цене 35–40 долларов в год, учитывая себестоимость ингредиентов, производственные расходы и 30-процентную прибыль, — при условии, что препаратом будут пользоваться не менее чем 10 млн человек в год [2]. Столь широкий охват реалистичен, поскольку ленакапавир, назначаемый двумя инъекциями в год, продемонстрировал 100-процентную эффективность в задаче доконтактной профилактики (PrEP) инфекции ВИЧ.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Гилеад» продолжает масштабную клиническую проверку ленакапавира, надеясь найти для него куда более широкое применение в АРТ-схемах ВИЧ-инфекции.

    Если говорить о людях, живущих с ВИЧ, которые благодаря стабильному курсу АРТ достигли статуса вирусологической супрессии (уровень РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл или неопределяемый), то ленакапавир изучается в следующих клинических исследованиях.

    ARTISTRY-1 (NCT05502341) фазы II/III (n=671) проверяет оправданность перехода с комплексной АРТ-схемы на ежедневную пероральную комбинацию, которая составлена из 75-мг биктегравира (bictegravir; BIC) и 25- или 50-мг ленакапавира (lenacapavir; LEN). Под комплексной АРТ-схемой понимается та терапия, которая была выбрана ввиду резистентности, непереносимости или противопоказаний к однотаблеточным АРТ-схемам.

    hiv-art-hands
    Биктегравир + ленакапавир: одна каждодневная таблетка для лечения ВИЧ

    Gilead Sciences разработала новую ежедневную АРТ-схему из двух препаратов.

    ARTISTRY-2 (NCT06333808) фазы III (n=546) тестирует переключение с ежедневного однотаблеточного «Биктарви» (Biktarvy, биктегравир + эмтрицитабин + тенофовира алафенамида фумарат; BIC/FTC/TAF) на ежедневную пероральную комбинацию BIC и LEN (75 мг + 50 мг).

    NCT05052996 фазы II (n=142) обкатывает возможность перевода с ежедневного однотаблеточного «Биктарви» на еженедельную пероральную комбинацию из 300-мг ленакапавира и 2-мг ислатравира (islatravir; ISL), экспериментального нуклеозидного ингибитора транслокации обратной транскриптазы (NRTTI) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.).

    one-pill-in-hand
    Лечение ВИЧ одной таблеткой один раз в неделю

    Ленакапавир и ислатравир, назначаемые каждые 7 дней, не хуже, чем «Биктарви», применяемый каждый день.

    NCT05729568 фазы II (n=83) оценивает состоятельность замены ежедневной пероральной АРТ-схемы, состоящей из не более чем двух классов АРТ-препаратов, на назначаемое 1 раз в 6 месяцев инъекционное сочетание подкожного 927-мг ленакапавира с внутривенными теропавимабом (teropavimab, GS-5423) и зинлирвимабом (zinlirvimab, GS-2872), нейтрализующими антителами широкого спектра действия (bNAb).

    injection
    Два укола в год для лечения ВИЧ

    Терапия ВИЧ-инфекции инъекциями каждые шесть месяцев.

    Особое место в бизнес-стратегии «Гилеад» занимает клиническая программа PURPOSE, проверяющая гипотезу, что ленакапавир, назначаемый подкожными инъекциями 1 раз в полгода, пригоден для доконтактной профилактики (PrEP) ВИЧ-инфицирования среди диверсифицированной группы людей с повышенным риском заражения. Во всех испытаниях моноприменение ленакапавира сравнивается с ежедневным пероральным PrEP-препаратом «Трувада» (Truvada, эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат; FTC/TDF). Кроме исследования PURPOSE 1 (NCT04994509), которое изучает комбинацию ленакапавира с «Дескови» (Descovy, эмтрицитабин + тенофовира алафенамида фумарат; FTC/TAF) или «Трувадой», сравнивая ее с назначением только последних [1].

    PURPOSE 1 (NCT04994509) фазы III (n=5368): подростки женского пола и молодые женщины (16–25 лет), имеющие секс с мужчинами.

    PURPOSE 2 (NCT04925752) фазы III (n=3295): цисгендерные мужчины, трансгендерные женщины, трансгендерные мужчины или небинарные люди (16 лет и старше), имеющие секс с мужчинами.

    PURPOSE 3 (NCT06101329) фазы II (n=250): женщины (18 лет и старше), имеющие секс с мужчинами.

    PURPOSE 4 (NCT06101342) фазы II (n=250): потребители инъекционных наркотических веществ (18 лет и старше).

    PURPOSE 5 (NCT06513312) фазы II (n=262): цисгендерные мужчины (18 лет и старше), имеющие секс с мужчинами, трансгендерными женщинами, трансгендерными мужчинами, цисгендерными женщинами или небинарными людьми.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    В подавляющем большинстве случаев инфекции вируса иммунодефицита человека назначение антиретровирусной терапии предотвращает репликацию вируса, приводит к вирусологической супрессии (ВС), восстанавливает истощенный пул T-клеток CD4+ и иммунную функцию [1] [2] [3].

    Однако высокая эффективность АРТ иногда ограничивается непереносимостью лекарственных препаратов и вызываемыми ими нежелательными явлениями, неоптимальной приверженностью терапии, а также лекарственной устойчивостью, вынуждающей переходить к другим АРТ-схемам.

    Лица с высоким уровнем резистентности составляют очень небольшую часть людей, живущих с ВИЧ: согласно оценкам, осуществленным в США в 2012–2017 гг., их не более 1% [4].

    Данная популяция пациентов определяется по-разному в разных источниках: например, при резистентности к ≥ 2 классам АРТ-препаратов, при провале или прохождении ≥ 3 линий АРТ, при «большом опыте лечения», при наличии МЛУ и т. п. [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12]. В любом случае речь идет о тех людях, живущих с ВИЧ, которые, пробуя несколько АРТ-схем, столкнулись с вирусологической неудачей ввиду либо развившейся резистентности к лекарствам из нескольких АРТ-классов, либо непереносимости, либо проблем с безопасностью [13] [14].

    Для того чтобы такие пациенты всё же смогли достичь статуса ВС и затем поддерживать его, составляются схемы оптимизированной фоновой терапии (ОФТ), подбираемые на индивидуальной основе с учетом профиля прежнего лечения, переносимости препаратов, приверженности терапии (комплаентности), лекарственного взаимодействия, доступности препаратов [15] [16] [17]. Ввиду сложностей с подбором конкретных комбинаций АРТ-препаратов данная задача требует выделения дорогостоящих медицинских ресурсов [10]. Однако они необходимы, чтобы избежать риска передачи ВИЧ-инфекции с МЛУ другим людям [18] [19] [20] [21].

    «Санленка» (Sunlenca, ленакапавир; LEN), ингибитор капсида ВИЧ, стал третьим по счету препаратом, ориентированным на АРТ лиц с высоким уровнем резистентности. Так, в начале марта 2018 года появился «Трогарзо» (Trogarzo, ибализумаб; IBA), а в начале июля 2020-го — «Рукобиа» (Rucobia, фостемсавир; FTR). Оба этих препарата относятся к ингибиторам входа (ингибиторам слияния), которые предотвращают проникновение вируса в клетку. Все указанные лекарства не применяются монотерапевтически: они назначаются только в составе ОФТ.

    «Трогарзо» (Trogarzo, ибализумаб).
    «Трогарзо»: новый препарат для лечения ВИЧ с мультилекарственной резистентностью

    Ибализумаб поможет ВИЧ-положительным пациентам, которые не отвечают на применение существующей антиретровирусной терапии.

    • Есть еще ингибиторы входа «Фузеон» (Fuzeon, энфувиртид; ENF) и «Селзентри» / «Целзентри» (Selzentry / Celsentri, маравирок; MVC), но их использование в контексте борьбы с МЛУ более не оправдано ввиду особых требований к началу лечения, недостаточной эффективности или вопросов к безопасности.

    Если стоит вопроса выбора между ленакапавиром (lenacapavir), ибализумабом (ibalizumab) или фостемсавиром (fostemsavir), уместно принять информированное решение, отталкиваясь от систематического обзора и метаанализа, который, охватив ключевые показатели эффективности и безопасности, зарегистрированные в клинических испытаниях, осуществил непрямое сравнение этих препаратов. Следует понимать, что данное исследование профинансировано «Гилеад».

    Выяснилось, что на 24–28-й неделях лечения при использовании АРТ-схемы LEN + ОФТ вероятность достичь ВС выше, чем при применении АРТ-схем IBA + ОФТ, FTR + ОФТ или только ОФТ: соответственно в 8,9 раза (95% ДИ [здесь и далее]: 2,1–38,5), 6,6 раза (1,3–32,3) и 12,7 раза (1,7–95,4). При этом рост количества T-клеток CD4+ приблизительно одинаков вне зависимости от выбора из тройки этих препаратов в составе ОФТ [22].

    Согласно консенсусным рекомендациям по применению новых АРТ-препаратов против ВИЧ-инфекции с МЛУ, выработанных специалистами Американской академией ВИЧ-медицины и Американским колледжем клинической фармации и опубликованных в начале июня 2024 года, выбор между ленакапавиром, ибализумабом или фостемсавиром в целом равнозначен, но необходимо ответить на вопросы, касающиеся доступности этих лекарственных средств, лекарственного взаимодействия, комплаентности [23].

    Согласно анализу выборки из реестра PRESTIGIO (NCT04098315), собирающего данные о ВИЧ-инфицированных с резистентностью ко всем четырем классам АРТ-препаратов, после режимов лечения, включавших FTR, IBA или LEN и с медианой продолжительности 18,7 (5,6–82,7), 14,1 (5,6–39,1) и 30,3 (18,7–33,5) месяца, вирусологическая эффективность (уровень РНК ВИЧ-1 < 200 копий/мл) была справедливой в 67% (n=18/27), 64% (n=7/11) и 90% (n=9/10) случаев. Некоторые пациенты следовали схеме, комбинирующей указанные АРТ-препараты против ВИЧ-1 с МЛУ, в том числе IBA + LEN, IBA + FTR, IBA + FTR + LEN — все с ОФТ [24] [25].