BioPharma Media

Метка: «Вегови» (Wegovy)

  • Эффект «Оземпика». Лечение болезни Паркинсона препаратами от диабета и ожирения

    Эффект «Оземпика». Лечение болезни Паркинсона препаратами от диабета и ожирения

    РЕЗЮМЕ

    • Болезнь Паркинсона — распространенное и изнуряющее нейродегенеративное заболевание.
    • Никакое из лекарств не в силах остановить неуклонное прогрессирование болезни Паркинсона, сопровождающееся нарастающей инвалидизацией.
    • GLP1R-агонисты, вовсю применяемые в лечении сахарного диабета и ожирения, открылись с неожиданной стороны.
    • Собраны многочисленные доказательства, что препараты вроде семаглутида обладают нейропротекторным действием, сдерживающим ухудшение двигательных функций при болезни Паркинсона.
    • Параллельно GLP1R-агонисты изучаются в лечении неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), болезни Альцгеймера, инсульта, алкоголизма.

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Добавление препарата «Адликсин» / «Ликсумия» (Adlyxin / Lyxumia, ликсисенатид) к стандартной терапии болезни Паркинсона привело к замедлению процесса ухудшения двигательных (моторных) функций, таких как дрожание конечностей (тремор), медлительность и скованность движений, трудности с удержанием равновесия.

    Ликсисенатид (lixisenatide) относится к классу агонистов рецептора глюкогоноподобного пептида 1 (GLP1R) — такому же, к которому принадлежат мегапопулярные «Оземпик» (Ozempic, семаглутид), «Вегови» (Wegovy, семаглутид), «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид), разработанные «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и «Илай Лилли» (Eli Lilly) и вовсю применяемые в лечении сахарного диабета 2-го типа и ожирения.

    В России семаглутид, защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства никак и ничем не уступают брендовым препаратам, притом что стоят существенно дешевле. Тирзепатид пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка проводится; не исключено, он появится в виде недорогого дженерика.

    «Адликсин» / «Ликсумия», в свое время продвигавшийся «Санофи» (Sanofi), более не реализуется: французский фармацевтический гигант от него отказался ввиду наличия более совершенных и удобных в использовании GLP1R-агонистов других фармпроизводителей, включая вышеперечисленные.

    Бемданепроцел: клеточная терапия болезни Паркинсона

    Однократная имплантация предшественников дофаминергических нейронов в головной мозг облегчит симптомы нейродегенеративного заболевания.

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Болезнь Паркинсона — распространенное, изнуряющее и инвалидизирующее нейродегенеративное заболевание. Тремор в покое, ригидность конечностей, медлительность движений — вот ее наиболее известные признаки, которым сопутствуют осложнения в виде вегетативных симптомов, нарушения сна и когнитивных расстройств. Неуклонное прогрессирование болезни Паркинсона отражается постепенно нарастающей инвалидизацией, справиться с которой не под силу никакому из существующих фармакологических методов лечения [1]. Разработка нейропротекторных методов лечения, способных замедлить, остановить или обратить вспять нейродегенерацию при болезни Паркинсона, уже давно является приоритетной задачей [2].

    В 1817 году Джеймс Паркинсон (James Parkinson) в своем «Эссе о дрожательном параличе» оптимистично писал, что, хотя природа болезни ему неизвестна, «существуют достаточные основания надеяться, что в скором времени будет открыт некий лечебный процесс, с помощью которого, по крайней мере, можно будет остановить прогрессирование болезни» [3]. Прошло более двухсот лет, а мы всё еще ждем этого открытия.

    Бунтанетап: прорыв в лечении болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона

    Бунтанетап действует сразу на три нейротоксичных белка, ответственных за нейродегенеративные нарушения, — бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок.

     

    ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ

    Клиническое исследование LixiPark (NCT03439943) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) охватило французских пациентов (n=156) в возрасте 40–75 лет с ранней болезнью Паркинсона (стадия < 3 по Хён и Яру), которые придерживались стандартной противопаркинсонической дофаминергической терапии и которым дополнительно на протяжении 12 месяцев ежедневно назначали подкожные инъекции ликсисенатида (lixisenatide) или плацебо.

    Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена изменением балла в части III унифицированной рейтинговой шкалы оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS III). В группе ликсисенатида это изменение составило −0,04 балла, свидетельствуя об улучшении моторных функций, — против +3,04 балла, указывая на ухудшение статуса инвалидизации. Статистически значимая разница составила 3,08 балла (95% ДИ [здесь и далее]: 0,86–5,30; p=0,007) [1].

    По прошествии 2-месячного отмывочного периода расхождение сохранилось, причем даже в те моменты, когда пациенты не принимали никаких противопаркинсонических препаратов: усредненный балл получился равным 17,7 пункта (15,7–19,7) — против 20,6 (18,5–22,8) [меньше — лучше].

    Применение ликсисенатида сопровождалось тошнотой и рвотой у 46% и 13% испытуемых соответственно.

     

    СУТЬ

    GLP1R-агонист ликсисенатид оказал умеренно выраженное благотворное влияние на сдерживание прогрессирования двигательной инвалидизации при болезни Паркинсона, что, возможно, связано с оказываемым им нейропротекторным действием. Предположительно, положительное действие ликсисенатида особенно хорошо себя проявит при возрасте не старше 60 лет и заболевании на относительно ранней стадии. Впрочем, нельзя исключать симптоматического эффекта: доклиническая и клиническая проверка GLP1R-агониста эксенатида (exenatide) при алкогольной и кокаиновой зависимости показала, что он повышает уровень синаптического дофамина [1] [2].

     

    ОДНАКО

    Ограниченность клинического испытания лечения болезни Паркинсона GLPR1-агонистом ликсисенатидом не позволяет установить, сохранится ли оказываемый на моторные функции положительный эффект препарата при более длительном его применении или более тяжелой форме заболевания. Неизвестна также величина эффекта большей или меньшей дозы ликсисенатида.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    На данном этапе существуют лишь догадки, что GLP1R-агонисты помогают в лечении болезни Паркинсона, если судить по набору релевантных научных наработок. Так, сахарный диабет 2-го типа является фактором риска развития болезни Паркинсона [1], а его лечение GLP1R-агонистами ассоциировано со снижением этого риска более чем на 50% [2]. На животных моделях болезни Паркинсона GLP1R-агонисты продемонстрировали нейропротекторное действие [3]. В ответ на активацию GLP1R наблюдаются различные физиологические эффекты, в том числе уменьшение воспаления в головном мозге — процесса, который занимает центральной место в патофизиологии болезни Паркинсона [4]. Есть мнение, что активация GLP1R стимулирует нейрогенез и защищает нейроны от опосредованного цитокинами апоптоза, в том числе путем предотвращения микроглиального преобразования астроцитов в нейротоксичный фенотип [3] [5].

    Тавападон: новое лечение болезни Паркинсона

    Дофаминомиметик тавападон предназначен для улучшения моторных функций при паркинсонизме без обременяющих побочных эффектов.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Большинство пациентов с болезнью Паркинсона беспокоит не их нынешнее состояние, а страх прогрессирования моторных нарушений. Если улучшение двигательных функций на 3 балла по шкале MDS-UPDRS III — тот максимум, которого можно добиться от GLP1R-агонистов, то ценность подобного лечения незначительна, особенно с учетом обременительных нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Однако если польза такой терапии проявит кумулятивный, накопительный характер, к примеру, добавляя по 3 балла каждый год в течение 5–10 лет и дольше, тогда можно смело говорить о появлении первого в мире лечения, преобразующего и изменяющего течение болезни Паркинсона. Необходимы соответствующие долгосрочные клинические испытания [1].

     

    В БЛИЖАЙШЕМ БУДУЩЕМ

    Во второй половине 2024 года ситуация с лечением болезни Паркинсона при помощи GLP1R-агонистов станет более ясной, когда будут готовы результаты клинического исследования Exenatide-PD3 (NCT04232969) фазы III, в котором GLP1R-агонист эксенатид, коммерциализированный «АстраЗенека» (AstraZeneca) как противодиабетический «Бидуреон» (Bydureon), на протяжении 2 лет назначается еженедельными подкожными инъекциями пациентам (n=194) в возрасте 25–80 лет с ранней болезнью Паркинсона (стадия ≤ 2,5 по Хён и Яру), придерживающихся стандартной противопаркинсонической терапии [1].

    • Итоги Exenatide-PD3 оказались разочаровывающими: не обнаружено статистически значимой разницы между эксенатидом и плацебо в том, что касается сдерживания прогрессирующего ухудшения моторных функций при болезни Паркинсона [2]. Исследователи Университетского колледжа Лондона (University College London, UCL, Лондон, Великобритания) продолжают выяснять, почему эксенатид не справился с поставленной задачей — вопреки ликсисенатиду, который был эффективен.

     

    РАНЕЕ

    Предшествовавшие клинические исследования эксенатида, а также экспериментального NLY01, пегилированной версии эксенатида авторства «Ньюрали» (Neuraly), выдали неоднозначные результаты лечения болезни Паркинсона, зависящие от особенностей пациентов [1] [2] [3].

    Лечение болезни Паркинсона: ставка на альфа-синуклеин

    Фармацевтическая отрасль продолжает упорную борьбу с распространенным нейродегенеративным заболеванием.

     

    И ЕЩЁ

    Южнокорейская «Пептрон» (Peptron) вынашивала грандиозные планы на экспериментальный PT320 — рецептуру эксенатида с замедленным высвобождением, которая сделана по фирменной технологии SmartDepot на базе биоразлагаемых полимерных микросферических носителей и которая позволяет назначать препарат подкожными инъекциями один раз в две недели [1] [2] [3] [4]. Однако клиническое испытание NCT04269642 фазы II среди пациентов с ранней болезнью Паркинсона, начатое весной 2020 года, так и не завершилось.

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

    GLP1R-агонисты продолжают демонстрировать свою пользу за пределами исключительно сахарного диабета 2-го типа и ожирения.

    Так, продвигаемый «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) семаглутид (semaglutide) доказал, что, во-первых, снижает риск неблагоприятных исходов при сердечно-сосудистом заболевании на фоне ожирения и, во-вторых, успешно справляется с лечением сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) среди пациентов с ожирением. Впрочем, это было предсказуемо, учитывая, насколько лишний вес токсичен для сердечно-сосудистой системы.

    «Вегови» (Wegovy, семаглутид)
    Семаглутид для похудения: дополнительная польза для сердца

    Эффективное снижение веса при помощи семаглутида сопровождается снижением риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта.

    Семаглутид также смог сдержать прогрессирование хронической болезни почек и снизить риск сердечно-сосудистой и почечной смерти у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа [1].

    Летом 2024 года «Илай Лилли» (Eli Lilly) расскажет, насколько «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид) терапевтически востребован в случае HFpEF с сопутствующим ожирением: этот вопрос раскрывается в клиническом исследовании SUMMIT (NCT04847557) фазы III.

    К осени 2025 года станет известно, пригоден ли семаглутид в лечении болезни Альцгеймера: способен ли «Ребелсас» (Rybelsus), принимаемый ежедневно перорально на протяжении 2 лет в рамках клинического испытания EVOKE (NCT04777396) фазы III, замедлить прогрессирование деменции у пациентов с ранней болезнью Альцгеймера.

    «Вегови»: лечение сердечной недостаточности при ожирении

    Семаглутид против ожирения попутно ослабит бремя сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса.

    Весной 2026 года ожидаются результаты клинического исследования GALLOP (NCT05920889) фазы II, которое проверяет гипотезу, что добавление семаглутида к стандартной механической процедуре эндоваскулярной тромбэктомии (EVT) при остром ишемическом инсульте, вызванном окклюзией крупных сосудов, предотвращает неблагоприятные исходы, обусловленные перипроцедурным злокачественным отеком мозга (MBE) и симптоматическим внутричерепным кровоизлиянием (sICH).

    Тема неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), интересующая буквально каждого игрока «Большой фармы» ввиду огромных бизнес-перспектив, но по факту остающаяся без действительно сильных лекарств, прорабатывается в клиническом исследовании ESSENCE (NCT04822181) фазы III, в котором изучается длительное (максимум 5 лет) еженедельное применение инъекционного семаглутида при НАСГ без цирроза печени и с ее фиброзом на стадии F2–F3.

    Продолжается тестирование семаглутида среди людей с коморбидным ожирением и алкогольной зависимостью: по силам ли «Вегови» (Wegovy), который в ходе клинического исследования SEMALCO (NCT05895643) фазы II назначается еженедельными подкожными инъекциями, снизить потребление алкоголя или даже избавить от алкоголизма.

  • Эффект «Оземпика». Novo Nordisk инвестирует миллиарды в семаглутид и иже с ним

    Эффект «Оземпика». Novo Nordisk инвестирует миллиарды в семаглутид и иже с ним

    «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) осуществила два больших шага к удовлетворению высочайшего общемирового спроса на свои лекарства-бестселлеры на основе семаглутида (semaglutide), агониста рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), — препараты «Оземпик» (Ozempic) против сахарного диабета 2-го типа (СД2) и «Вегови» (Wegovy) для похудения.

    Датский фармпроизводитель, во-первых, выделил 8,5 млрд крон ($1,2 млрд) на строительство нового завода в родной Дании [1] и, во-вторых, готов закрыть сделку по покупке за $11,7 млрд трех производственных площадок за рубежом [2].

    Новый производственный комплекс и складские помещения, которые к 2027 году будут возведены на окраине Оденсе, третьего по величине города Дании, займут 40 тыс. кв. м. Завод, расположенный в двух часах езды от Копенгагена, проектируется по «модульному и гибкому принцу» и рассчитан на выпуск не только GLP1RA-препаратов, но и прочих инъекционных лекарственных средств.

    В середине декабря 2014 года Федеральная торговая комиссия США (FTC) уведомила, что не собирается оспаривать приобретение контрактного производителя «Каталент» (Catalent), о котором «Ново Нордиск» объявила в начале февраля [3]. Ранее, в начале декабря, Европейская комиссия одобрила покупку [4].

    Согласно условиям трехсторонней сделки, после того как «Ново Холдингс» (Novo Holdings), крупнейший (контролирует 77% голосов) акционер «Ново Нордиск», закроет покупку «Каталент» за $16,5 млрд, затем три завода (два в Европе и один в США) последней будут проданы «Ново Нордиск» за $11,7 млрд [5].

    Поглощение «Каталент» встретило тщетное сопротивление в США: группы защиты потребителей, профсоюзные организации и сенатор Элизабет Уоррен (Elizabeth Warren) выказали опасения, что это приведет к затруднениям у других фармпроизводителей с разработкой и выводом на рынок собственных препаратов для похудения. Как утверждается, такие фармкомпании, как «Амджен» (Amgen), «Пфайзер» (Pfizer), «Рош» (Roche), «АстраЗенека» (AstraZeneca), «Вайкинг терапьютикс» (Viking Therapeutics), «Стракча терапьютикс» (Structure Therapeutics), столкнутся с затруднениями с доступом к фабричным площадкам, необходимым для выпуска инъекционных лекарственных форм, поскольку все заводы оккупирует «Ново Нордиск» [6] [7].

    Помимо вышеуказанных приобретений «Ново Нордиск» за минувших полтора года сообщила об инвестициях в размере $14,92 млрд, которые аналогично будут пущены на расширение производственных мощностей: в США, Дании и Франции [8] [9].

    Ажиотажный спрос на GLP1RA-препараты для быстрого и относительно беспроблемного снижения лишнего веса вынуждает «Ново Нордиск» вкладывать всё больше средств, чтобы удовлетворить растущие потребности пациентов, тем паче лекарственные средства этого класса продолжают демонстрировать терапевтические преимущества далеко за пределами лечения СД2 и ожирения: к примеру, в терапии метаболически ассоциированного стеатогепатита (МАСГ), алкоголизма, болезни Паркинсона. Датский фармацевтический гигант не жалеет ресурсов на осуществление клинических проверок как семаглутида, так и экспериментального его сочетания с кагрилинтидом (cagrilintide), аналогом амилина длительного действия, — массив испытаний охватывает свыше 45 тыс. человек [10].

    В январе 2024 года Алессандро Мазелли (Alessandro Maselli), исполнительный директор «Каталент», сообщил акционерам, что доход предприятия от контрактного выпуска GLP1RA-препаратов превысит $500 млн [11].

    Если весной 2023 года отраслевые эксперты прогнозировали, что мировой рынок современных лекарств для похудения доберется до $100 млрд в начале 2030-х гг., то уже через год, весной 2024-го, предсказания оптимистично выросли до $150 млрд [12] [13].

    «Ново Нордиск», которая на дату середины декабря 2024 года, оставалась второй крупнейшей в мире фармацевтической компанией с рыночной капитализацией $491 млрд, уступая лишь «Илай Лилли» (Eli Lilly) [$710 млрд], чрезвычайно сильным образом влияет на всю экономику родной Дании, меняя ее традиционные социальные устои и определяя переток рабочей силы [14].

    «Илай Лилли», напрямую конкурирующая с «Ново Нордиск» благодаря своим лекарственным препаратам на основе тирзепатида (tirzepatide), одновременно GLP1RA и агониста рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPRA), времени не теряет. На волне такого же сумасшедшего спроса на «Мунджаро» (Mounjaro) против СД2 и «Зепбаунд» (Zepbound) против ожирения американский фармпроизводитель пытается нарастить производственные мощности. В конце мая 2024 года было объявлено об увеличении инвестиций, которые пойдут на расширение фабричных площадей: с $3,7 млрд до $9 млрд [15].

    Касательно динамики продаж лекарств на базе семаглутида и тирзепатида, картина такова, что в 2022 и 2023 гг. совокупная реализация «Оземпика» и «Вегови» составила $9,31 млрд и $18,44 млрд, тогда как общая торговля «Мунджаро» и «Зепбаундом» вышла к $483 млн и $5,34 млрд. За первых девять месяцев 2024 года эти препараты «Ново Нордиск» сгенерировали $18,15 млрд, а лекарства «Илай Лилли» — $11,03 млрд.

    Получается, что разрыв между объемами продаж сокращается, стремительно и неумолимо: ×19,3 ➞ ×3,5 ➞ ×1,6 — во столько раз заработок датской фармкомпании на семаглутиде превышал заработок американской на тирзепатиде в указанные одинаковые периоды времени. Если тенденция продолжится, продажи препаратов на основе тирзепатида в обозримом будущем опередят таковые для лекарств на базе семаглутида.

  • Эффект «Оземпика». Семаглутид и тирзепатид: результативное лечение сердечной недостаточности

    Эффект «Оземпика». Семаглутид и тирзепатид: результативное лечение сердечной недостаточности

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Семаглутид и тирзепатид, популярные лекарства для снижения веса, пригодятся в лечении сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, против которой почти нет никаких препаратов.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Ожирение — ключевой фактор развития сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF).

    Семаглутид (semaglutide) и тирзепатид (tirzepatide), агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), продемонстрировали, что им по силам на треть (на 31% и 38% соответственно) снижать риск клинических ухудшений HFpEF, включая госпитализацию и смерть по причине сердечно-сосудистых осложнений.

    HFpEF, в отличие от сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HFrEF), для которой доступен относительно широкий ассортимент лекарственных препаратов, таковым не располагает, хотя распространенность этого патологического кардиологического состояния в мире весьма велика.

    Сейчас GLP1RA-препараты применяются в ходе терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2), для долгосрочной коррекции веса при ожирении и избыточной массе тела, а также в целях снижения риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (MACE), таких как кардиоваскулярная смерть, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт.

    Продолжается пополнение списка благотворных эффектов GLP1RA-препаратов за пределами снижения лишнего веса.

    На сегодня самыми современными и пользующимися огромным спросом GLP1RA-препаратами являются «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид) авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид) разработки «Илай Лилли» (Eli Lilly). В каждой паре этих инъекционных лекарств, вводимых подкожно на еженедельной основе, первый препарат предназначен для терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2), второй ориентирован на долгосрочную коррекцию массы тела при лишнем весе или ожирении. Иных различий, кроме дозовых, между ними нет.

    В России семаглутид, защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства, выступающие копиями «Оземпика», никак и ничем не уступают брендовому препарату, притом что стоят существенно дешевле.

    В конце 2024 года на российский рынок поступили отечественные варианты «Вегови» — «Семавик Некст» (Semavic Next) и «Велгия» (Welgia).

    Тирзепатид в России пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка его генерической версии (WRYC12201) проводится. Биоаналог «Мунджаро» станет доступен, как ожидается, в 2025 году.

    «Вегови» (Wegovy, семаглутид)
    Семаглутид для похудения: дополнительная польза для сердца

    Эффективное снижение веса при помощи семаглутида сопровождается снижением риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Отчасти благодаря эпидемии ожирения сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) стала наиболее распространенным типом сердечной недостаточности. Пациенты, страдающие ожирением и HFpEF, подвержены высокому риску серьезных осложнений, включая госпитализацию и смерть, и сталкиваются с ограниченными возможностями лечения».

    Михаил Косибород (Mikhail Kosiborod), кардиолог из Среднеамериканского института сердца (MAHI) и вице-президент по исследованиям в системе здравоохранения Св. Луки (Канзас-Сити, шт. Миссури, США).

    «Мы осуществили самый масштабный анализ влияния GLP1RA-препаратов на пациентов, живущих с HFpEF, изнурительным и прогрессирующим заболеванием. Успехи семаглутида открывают новые возможности терапии».

    Мишель Скиннер (Michelle Skinner), вице-президент по медицинским вопросам «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).

    «Многие исследования указывают на то, что ожирение вносит основной вклад в развитие и тяжесть сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, поскольку способствует развитию системного и миокардиального воспаления».


    Милтон Пакер (Milton Packer), выдающийся ученый в области сердечно-сосудистых наук и всемирно признанный клинический исследователь, внесший значительный вклад как в понимание патофизиологии развития сердечной недостаточности, так и в подходы к ее рациональному лечению.

    «Несмотря на постоянный рост числа людей с HFpEF и ожирением, варианты лечения остаются ограниченными. Тирзепатид подтвердил предшествовавшие выводы о благотворном влиянии инкретинов в этой популяции пациентов, у которых кардиометаболические заболевания, такие как сердечная недостаточность и ожирение, тесно связаны между собой и часто сосуществуют».

    Джефф Эммик (Jeff Emmick), старший вице-президент по разработке продукции «Илай Лилли» (Eli Lilly).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Сердечная недостаточность (СН) остается одной из основных причин заболеваемости и смертности во всём мире, и риск ее развития в возрасте 40 лет составляет около 20% [1].

    Частота СН с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) продолжает расти, что отчасти объясняется повальным ожирением: на ее долю приходится более 50% случаев СН. Исходы HFpEF сопоставимы с таковыми при СН со сниженной фракцией выброса (HFrEF) [2] [3]

    У большинства людей, страдающих HFpEF, отмечается избыточный вес или ожирение (у 80%) [4] [5] и у многих есть СД2 (у 40–50%) [6] [7], а пополняемый массив доказательств указывает на то, что висцеральная жировая ткань способствует воспалению, росту объема плазмы и крови, вазоконстрикции и увеличению эпикарда и жировой ткани грудной стенки, тем самым усиливая взаимозависимость желудочков и, в конечном итоге, вызывая развитие и прогрессирование HFpEF [5] [8].

    Пациенты с HFpEF, связанной с ожирением или СД2, характеризуются особенно тяжелым бременем симптомов и физических ограничений [9], а также высоким риском сердечно-сосудистой смерти и неблагоприятных событий СН [10]. Однако эффективных вариантов лечения HFpEF решительно недостаточно.

    Сейчас нет ни одного утвержденного препарата, ориентированного на лечение HFpEF, связанной с ожирением. Хотя антагонисты минералокортикоидных рецепторов (MRA) часто назначаются пациентам с HFpEF, данные об их влиянии на сердечно-сосудистую смертность или госпитализацию по поводу СН (независимо от индекса массы тела [ИМТ]) до сих пор были в основном неубедительными [11], что отражено в рекомендации уровня 2b Европейского общества кардиологов (ESC) [12] и Американской кардиологической ассоциации (AHA), Американской кардиологической коллегии (ACC) и Американского общества по сердечной недостаточности (HFSA) [13].

    Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) — на сегодня единственный класс препаратов, снижающих риск сердечно-сосудистой смерти или ухудшения течения СН у людей с HFpEF (включая тех, кто страдает ожирением [10]). Впрочем, влияние SGLT2-ингибиторов на симптомы, связанные с СН, и функцию физической нагрузки было различным и скромным по величине [10] [14]. Важно отметить, что остаточный риск неблагоприятных событий СН высок даже среди пациентов, назначенных для активного лечения в испытаниях HFpEF, в которых исследовались ингибиторы SGLT2, что подчеркивает необходимость в дополнительных эффективных и безопасных методах лечения.

    Лечение болезни Паркинсона препаратами от диабета и ожирения

    GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Механизм действия семаглутида, тирзепатида и прочих GLP1RA-препаратов в условиях сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) изучен не до конца. Хотя, очевидно, существует потенциальная связь между потерей веса и снижением риска клинических событий, ассоциированных с сердечной недостаточностью (СН). Так, чем больше лишних килограммов уходило, тем масштабнее были улучшения симптомов и физических ограничений, являющихся следствием HFpEF [1].

    Однако многочисленные доказательства убедительно свидетельствуют, что преимущества GLP1RA-препаратов при HFpEF объясняются не только похудением. К примеру, у пациентов с более тяжелой СН (с более высоким уровнем N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида [NT-proBNP] и классом по NYHA, наличием фибрилляции предсердий, потребностью в приеме петлевых диуретиков) отмечалось еще большее улучшение состояния здоровья, связанного с СН, хотя величина снижения веса у них была такой же, как у испытуемых с менее тяжелой СН [1] [2] [3] [4].

    Кроме того, GLP1RA-препараты значительно снижают уровень биомаркеров воспаления (C-реактивный белок) [5] и NT-proBNP (независимо и не принимая во внимание уменьшение веса), а также приводят к значительному снижению потребности в диуретиках [2] [4].

    Более того, когда пациенты без СД2 и пациенты женского пола теряли значительно больше веса при использовании GLP1RA-препаратов, чем участники с СД2 и пациенты мужского пола соответственно, они всё равно демонстрировали сходные улучшения показателей СН [6] [7] [8].

    Независимо от снижения веса, агонизм рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) изменяет провоспалительные биологические особенности адипоцитов [9], тем самым уменьшая их способность вызывать разрежение микрососудов и фиброз в миокарде [10] [11] [12].

    Эффекты снижения систолического артериального давления и увеличения частоты сердечных сокращений [13] [14], наблюдаемые при назначении GLP1RA-препаратов, приносят дополнительную пользу пациентам с HFpEF [15] [16] [17].

    Поскольку рецепторы глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) в изобилии присутствуют в эпикардиальных адипоцитах [18], вполне возможно, что добавление агонизма GIP-рецепторов к агонизму GLP1-рецепторов, реализуемое тирзепатидом, не только приводит к дополнительной потере веса, но и подавляет воспаление в прилегающих тканях сердца [19] [20].

    Таким образом, механизмы действия GLP1RA-препаратов при HFpEF включают, вероятно, как модифицирующее заболевание прямое действие на патобиологию СН, так и благоприятный гемодинамический эффект снижения веса.

    Тирзепатид: мощный прорыв в профилактике диабета

    Трехлетний курс лечения тирзепатидом против лишнего веса на 94% снизил риск развития сахарного диабета 2-го типа.

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    СЕМАГЛУТИД

    «Ново Нордиск» осуществила ретроспективный post hoc анализ объединенных данных четырех рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний фазы III, SELECT (NCT03574597), STEP-HFpEF (NCT04788511), STEP-HFpEF DM (NCT04916470) и FLOW (NCT03819153), с целью выяснения влияния семаглутида, назначаемого подкожными еженедельными инъекциями (2,4 мг в первых трех исследованиях, 1,0 мг в последнем), на развитие событий сердечной недостаточности (СН) у взрослых пациентов (n=3743).

    В STEP-HFpEF и STEP-HFpF DM принимали участие пациенты с HFpEF, связанной с ожирением, в SELECT — с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АСССЗ) и лишним весом или ожирением, в FLOW — с СД2 и хронической болезнь почек (ХБП).

    Установлено, что применение семаглутида на 31% снизило риск комбинированной конечной точки, представленной временем до сердечно-сосудистой смерти или до первого ухудшения СН (то есть госпитализации или обращения за неотложной медицинской помощью по поводу СН): отношение риска (hazard ratio, HR) 0,69 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,53–0,89); p=0,0045. С указанными событиями столкнулись 5,4% (n=103/1914) человек, получавших семаглутид, — против 7,5% (n=138/1829) испытуемых, которым назначали плацебо [1] [2].

    Семаглутид обеспечил снижение риска событий ухудшения СН на 41%: HR 0,59 (0,41–0,82); p=0,0019. Таковые случились среди 2,8% (n=54) пациентов — против 4,7% (n=86).

    Однако семаглутид не оказал статистически значимого эффекта на риск сердечно-сосудистой смерти, снизив его на 18%: HR 0,82 (0,57–1,16); p=0,25. Летальный исход из-за сердечно-сосудистых осложнений настиг 3,1% (n=59) испытуемых — против 3,7% (n=67).

    Профиль безопасности семаглутида каких-либо вопросов не вызывал. С серьезными нежелательными явлениями (НЯ) столкнулась меньшая пропорция больных: 29,9% (n=572) — против 38,7% (n=708). Роста частоты серьезных НЯ при приеме семаглутида не зарегистрировано, за исключением гепатобилиарных нарушений: 1,4% (n=26) — против 0,7% (n=13). У 11,1% (n=213) человек наблюдались желудочно-кишечные расстройства, приведшие к прекращению лечения, — против 2,7% (n=49).

     

    ТИРЗЕПАТИД

    «Илай Лилли» провела тирзепатид, назначаемый подкожными еженедельными инъекциями (максимальная доза 15 мг; в случае непереносимости — 10 или 5 мг), через клиническое исследование SUMMIT (NCT04847557) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) среди взрослых (40 лет и старше) пациентов (n=731) с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) и ожирением. Участники с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) не исключались.

    По прошествии медианных 104 недели (2 года) наблюдений установлено, что применение тирзепатида на 38% снизило риск столкновения с композитной конечной точкой, заявленной либо сердечно-сосудистой смертью, либо усугублением сердечной недостаточности (СН), под которым понималось обострение ее симптомов, повлекшее за собой госпитализацию, внутривенную терапию в условиях неотложной помощи или интенсификацию терапии пероральными диуретиками: HR 0,62 (0,41–0,95); p=0,026 [1] [2].

    Основной благотворный вклад тирзепатида на течение СН пришелся на снижение риска ухудшения течения заболевания: на 46% (HR 0,54 [0,34–0,85]).

    При этом назначение препарата, напротив, не привело привело к снижению риска кардиоваскулярной смерти: он вырос на 58% (HR 1,58 [0,52–4,83]). В группе тирзепатида были зарегистрированы десять таких случаев, в группе плацебо — пять. При этом только четырем из этих смертей предшествовало ухудшение СН, и это соответствует предположению о том, что смерть от сердечно-сосудистых причин у пациентов с HFpEF может не отражать прогрессирование СН [3].

    После 52 недель (одного года) лечения тирзепатидом отмечено улучшение симптомов и физических ограничений при СН, согласно общему клиническому баллу по Канзасскому опроснику для больных кардиомиопатией (KCCQ-CSS) [шкала от 1 до 100 баллов, больше — лучше]: балл повысился на усредненных 24,8 пункта (эффективность до прекращения приема препарата) или 19,5±1,2 пункта (расчетная средняя эффективность независимо от прекращения приема препарата) — против его прибавления на 15,0 или 12,7±1,3 пункта в группе плацебо (p<0,001).

    Среди прочих исходов 52-недельного назначения тирзепатида:

    • улучшение физической работоспособности, согласно тесту на прохождение дистанции в течение 6 минут (6MWT): прибавка 26,0±3,8 м — против прибавки 10,1±3,9 м в группе плацебо (p<0,001);
    • изменение уровня высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP), биомаркера воспаления: −13,9±0,4% — против −2,2±0,5%;
    • изменение массы тела: −15,7% (до) или −13,9% (независимо) — против −2,2% или −2,2%.

    Среди наиболее распространенных НЯ в ответ на назначение тирзепатида: диарея (у 18% пациентов), тошнота (17%), запор (15%) и рвота (10%). Серьезные НЯ привели к отказу от лечения 6,3% человек — против 1,4% в группе плацебо.

    Cardior Pharmaceuticals: передовое лечение сердечной недостаточности

    РНК-терапия обращает вспять патологическое ремоделирование сердца, улучшая его работу и продлевая жизнь.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Семаглутид продемонстрировал непротиворечивую пользу при HFpEF вне зависимости от особенностей пациентов, их заболевания и его лечения, включая возраст и пол, NYHA-класс, сохраненную и умеренно сниженную фракцию выброса, применение или неприменение MRA или SGLT2-ингибиторов. При этом, однако, эффект был более выраженным при высоком ИМТ (≥35 кг/м2).

    Примечательно, назначение семаглутида сопровождалось более низкой частотой не только кардиологических, но и инфекционных заболеваний. Это объясняется противоспалительным действием GLP1RA-препаратов, уместным в условиях провоспалительных состояний, таких как HFpEF, лишний вес и ожирение, СД2, ХБП, АСССЗ [1] [2] [3] [4] [5], являющихся факторами риска инфекционных осложнений.

    Проведенный анализ, вероятно, не обладал достаточной статистической мощностью, чтобы надежно подтвердить способность семаглутида снижать риск сердечно-сосудистой смерти: необходимы более масштабные и продолжительные исследования.

    Как бы то ни было, осуществленный «Ново Нордиск» анализ является крупнейшим и наиболее полным в оценке влияния GLP1RA-препаратов в целом и семаглутида в частности на пациентов с HFpEF. Вот почему его результаты имеет смысл адаптировать и внедрить в нынешнюю клиническую практику.

    «Керендия» / «Фириалта»: финеренон против сердечной недостаточности

    Финеренон — новое лечение сердечной недостаточности с умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса.

     

    ОДНАКО

    Могут ли GLP1RA-препараты стать эффективным средством лечения сердечной недостаточности (СН) с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) с сопутствующим ожирением или даже СН со сниженной фракцией выброса (HFrEF) с ожирением или без такового?

    В анализе семаглутида ИМТ составил медианных 33,9 кг/м2 в группах препарата и 34,2 кг/м2 в группах плацебо, и только у 1% (n=38) пациентов он был ниже 27 кг/м2. То есть эффект этого GLP1RA-препарата при СН без избыточного веса или ожирения остается неизвестным, требуя проведения отдельных исследований у пациентов со здоровым или низким ИМТ.

    Вопрос осложняется тем, что симптоматическое и функциональное улучшение может проявляться еще до значительного снижения веса [1]. Кроме того, благотворное влияние семаглутида отмечено даже на фоне низких уровней NT-proBNP [2]. Поскольку уровень NT-proBNP выше при более низком ИМТ, а бариатрическая хирургия, как оказалось, улучшает симптомы СН [3], но повышает уровень натрийуретических пептидов [4], эти данные свидетельствуют о возможном прямом влиянии семаглутида на СН.

    Действительно, рецепторы GLP-1 экспрессируют в кардиомиоцитах [5], но эффект на миокард может быть опосредован и другими многочисленными эффектами агонизма GLP-1: например, благотворным влиянием на метаболизм и воспаление [6] — по аналогии с многочисленными положительными эффектами, предложенными в качестве объяснения для ингибиторов SGLT2/1.

    Всё идет к выработке упрощенного консенсуса, что сопутствующие заболевания при HFpEF, такие как ожирение, влияют на метаболизм, воспаление и фиброз, оказывая вторичное воздействие на эндотелиальную функцию микрососудов и постепенное прогрессирование HFpEF [7]. Эта патобиология может быть блокирована ингибиторами SGLT2/1, агонистами рецепторов GLP-1 и другими подходами, направленными на воспаление и метаболизм [8].

    Напротив, при HFrEF (с фракцией выброса ≤ 40%) первоначальное повреждение миокарда приводит к компенсаторной, но дезадаптивной нейрогормональной активации, что ведет к прогрессированию СН. Это прогрессирование эффективно блокируется антагонистами нейрогормонов.

    Однако в исследованиях лираглутида (liraglutide) и эксенатида (exenatide) [9], ранних GLP1RA-препаратов, их назначение, как выяснилось, приводило к росту числа неблагоприятных событий, связанных с СН. А в одном исследовании семаглутида он оказался нейтральным в отношении госпитализаций по поводу СН у пациентов с HFrEF [10], в то время как проявил свою пользу в отношении снижения числа случаев СН у пациентов с HFpEF [2].

    Ожирение встречается и при HFrEF, но его роль в развитии этого заболевания и его исходах является спорной и, не исключено, менее важной, чем нейрогормональный стресс, гемодинамика, застойные явления, дисфункция скелетных мышц и саркопения, при которой, в частности, GLP1RA-препараты могут не помочь [11]. Таким образом, специальные исследования необходимы и при HFrEF.

    Еще одной проблемой, связанной со всеми клиническими испытаниями GLP1RA-препаратов, является потеря веса, приводящая к отмене лечения, что потенциально способно повлиять на результаты KCCQ и 6MWD.

    Наконец, если GLP1RA-препараты расширят список показаний, получив регуляторное одобрение для лечения HFpEF при ожирении (и, возможно, HFrEF без лишнего веса), это приведет к настоящему коллапсу спроса. Заводы «Ново Нордиск» и «Илай Лилли» работают на полную катушку, но дефицит того же семаглутида, начавшийся в апреле 2022 года [12], и не думает прекращаться. Тирзепатид, аналогично пользующийся большим вниманием потребителей, по-прежнему находится в глубокой нехватке.

  • Эффект «Оземпика». Семаглутид или тирзепатид: что лучше для похудения?

    Эффект «Оземпика». Семаглутид или тирзепатид: что лучше для похудения?

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Реальная клиническая практика показала, что тирзепатид эффективнее семаглутида в задаче похудения при лишнем весе или ожирении.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Крупное когортное исследование, первое в своем роде, установило, что пациенты, страдающие избыточной массой тела или ожирением, значительно чаще достигали клинически значимой потери веса и большего снижения массы тела при лечении тирзепатидом, а не семаглутидом.

    Тирзепатид (tirzepatide) и семаглутид (semaglutide) — агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA).

    Ключевая разница в их механизме действия состоит в том, что тирзепатид дополнительно является агонистом рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPRA). Активация еще одного инкретинового гормона должна приводить к более интенсивному снижению веса.

    Тирзепатид продвигается «Илай Лилли» (Eli Lilly) под брендами «Мунджаро» (Mounjaro) и «Зепбаунд» (Zepbound), семаглутид распространяется «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) под торговыми названиями «Оземпик» (Ozempic) и «Вегови» (Wegovy). В каждой паре этих инъекционных лекарств, вводимых подкожно на еженедельной основе, первый препарат предназначен для терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2), второй ориентирован на долгосрочную коррекцию массы тела при лишнем весе или ожирении. Иных различий между ними нет.

    В России семаглутид, защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства, выступающие копиями «Оземпика», никак и ничем не уступают брендовому препарату, притом что стоят существенно дешевле.

    В конце 2024 года на российский рынок поступили отечественные варианты «Вегови» — «Семавик Некст» (Semavic Next) и «Велгия» (Welgia).

    Тирзепатид в России пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка его генерической версии (WRYC12201) проводится. Биоаналог «Мунджаро» станет доступен, как ожидается, в 2025 году.

    Следует понимать, что клиническое превосходство тирзепатида над семаглутидом по сути ничего не значит. Во-первых, одновременное присутствие на рынке двух мощных GLP1RA-препаратов позволяет сглаживать их общемировой дефицит, который завершится еще не скоро. Во-вторых, хроническое применение что тирзепатида, что семаглутида рано или поздно приведет к тому, что вес снижаться перестанет, достигнув своего плато, перешагнуть через которое более чем затруднительно.

    Ожирение
    «Зепбаунд»: сильнейшее лекарство для похудения

    Еженедельные инъекции тирзепатида — минус 24 килограмма за полтора года.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Важность собранных данных неоспорима: они пригодятся для обоснованного выбора лечения, притом что его можно сделать уже сегодня, не дожидаясь готовности результатов клинических испытаний, куда меньших по своему масштабу».

    Триша Родригес (Tricia Rodriguez), ведущий автор исследования и ведущий прикладной ученый из «Трувета рисёрч» (Truveta Research), занимающейся анализом данных в области здравоохранения.

    «Оценка реального влияния семаглутида и тирзепатида, применяемых офф-лейбл для снижение веса, значительно улучшает наше понимание, как эти препараты используются в повседневной практике и какой эффект оказывают».

    Тайлер Глакман (Tyler Gluckman), соавтор исследования и медицинский директор Центра сердечно-сосудистой аналитики, исследований и науки о данных (CARDS) в Институте сердца Провиденса (Портланд, шт. Орегон, США).

    «Хотя из исследования ясно, что тирзепатид более эффективен, однако оба препарата всё равно хороши, потому что снижают вес лучше, чем все прочие лекарства».

    Сьюзан Спратт (Susan Spratt), старший медицинский директор отдела управления здоровьем населения в медицинском центре здоровья Дюка (Дарем, шт. Северная Каролина, США).

    «Исследование лишний раз подтвердило, что тирзепатид обеспечивает большее снижение веса, чем семаглутид. Это важная информация для врачей, и наличие двух препаратов позволяет делать рациональный выбор, поскольку пациент не всегда может справиться с побочными эффектами на тирзепатиде, но вполне — на семаглутиде».

    Дэниел Маселли (Daniel Maselli), специалист по лечению ожирения из клиники по снижению веса True You Weight Loss (Атланта, шт. Джорджия, США).

    «Исследование характеризуется рядом ограничивающих факторов, в том числе за счет включения диабетиков, которым зачастую сложнее сбросить вес. Не приведены данные о дозах, с которых пациенты начинали и до которых доходили. В целом при выборе лечения следует учитывать и другие потребности, а не только эффективность снижения массы тела».

    Спикер «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Когда стоит выбор между двумя похожими лекарственными препаратами для снижения веса, оптимальным представляется принять информированное решение, отталкиваясь от их сравнительной эффективности и безопасности.

    Кроме того, поскольку реальная клиническая практика зачастую расходится с условиями и критериями строго контролируемых клинических испытаний, поэтому декларируемые производителями лекарств показатели эффективности на деле могут оказаться иными.

     

    ИСХОДНЫЕ ДАННЫЕ

    Когортное исследование охватило данные электронных медицинских карт взрослых жителей США (n=18 386) с избыточной массой тела или ожирением, которым назначали семаглутид или тирзепатид в период с мая 2022 года по сентябрь 2023 года.

    Основные характеристики пациентов: средний возраст 52 года, 71% женщин, средний вес 110 кг, у 52% был СД2.

    Если у пациента не было СД2, то применение того или иного препарата осуществлялось вне инструкции (офф-лейб), то есть в любом случае речь идет об «Оземпике» или «Мунджаро», которые одобрены в терапии СД2, но не ожирения.

     

    ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ

    Установлено, что пациенты, получавшие тирзепатид значительно чаще достигали целевого снижения веса, чем люди, которым назначался семаглутид.

    Так, среди следовавших курсом тирзепатида или семаглутида сбросили минимум 5% лишнего веса соответственно 88% и 67% пациентов, потеряли не менее чем 10% жировых отложений 62% и 37% больных, лишились хотя бы 15% избыточной массы тела 42% и 18% участников [1] [2].

    Усредненное снижение веса, обеспеченное тирзепатидом и семаглутидом за 3 месяца лечения, составило 5,9% (95% ДИ [здесь и далее]: 5,8–6,0) и 3,6% (3,4–3,7), после 6 месяцев лечения — 10,1% (9,9–10,4) и 5,8% (5,5–6,0), после 12 месяцев — 15,3% (14,5–16,0) и 8,3% (7,6–9,0).

    Не наблюдалось существенных различий в частоте возникновения представляющих особый интерес серьезных умеренно-тяжелых нежелательных явлений (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), таких как кишечная непроходимость, холецистит, жёлчнокаменная болезнь, гастроэнтерит, гастропарез, панкреатит.

     

    ЧТО ЭТО ЗНАЧИТ

    Чем больше и быстрее ненужных килограмм необходимо убрать, тем эффективнее оказывается тирзепатид: соответствующие отношения рисков (hazard ratio, HR) 1,8 (95% ДИ [здесь и далее]: 1,7–1,8), 2,5 (2,4–2,7) и 3,2 (2,9–3,6) — во столько выше вероятность похудеть как минимум на 5%, 10% или 15% при приеме тирзепатида в сравнении с назначением семаглутида.

    Тирзепатид не менее чем в полтора раза эффективнее семаглутида, если отталкиваться от процентной потери массы тела за одинаковые промежутки времени, — и чем дольше длится лечение, тем явственнее разрыв в пользу препарата «Илай Лилли».

    Разница в снижении веса между тирзепатидом и семаглутидом составила 2,4% (2,2–2,5), 4,3% (4,0–4,7) и 6,9% (5,8–7,9). К примеру, если исходная масса тела составляет 120 кг, то по прошествии 3, 6 и 12 месяцев лечения тирзепатидом он обеспечит потерю дополнительных 2,9; 5,2 и 8,3 кг относительно семаглутида.

    obesity
    «Вегови»: новое и очень эффективное лекарство для похудения

    Семаглутид поможет сбросить 15% лишнего веса за год. И даже больше.

     

    ЧТО ЕЩЕ

    Согласно систематическому обзору и метаанализу, охватившему данные проведенных до середины ноября 2023 года 28 клинических испытаний среди взрослых пациентов (n=23 622) с СД2, тирзепатид характеризуется более выраженным, чем семаглутид, эффектом, оказываемым на снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) и потерю веса [1].

    Вот как эти препараты располагаются в порядке убывания степени снижения HbA1c: 15-мг тирзепатид (−1,96%), 10-мг тирзепатид (−1,84%), 2-мг семаглутид (−1,59%), 5-мг тирзепатид (−1,60%), 1-мг семаглутид (−1,39%) и 0,5-мг семаглутид (−1,09%).

    Если говорить о выходе к целевому уровню HbA1c ≤ 6,5%, 2-мг семаглутид и 15-мг тирзепатид равнозначны: относительный риск (risk ratio, RR) 7,7 (95% ДИ [здесь и далее]: 5,6–10,6) и 7,0 (5,7–8,6). Такая же история с достижением HbA1c ≤ 7,0%: RR 4,0 (3,2–5,0) и 3,7 (3,3–4,2).

    Порядок убывания препаратов по степени снижения массы тела следующий: 15-мг тирзепатид (−9,6 кг), 10-мг тирзепатид (−7,7 кг), 5-мг тирзепатид (−5,3 кг), 2-мг семаглутид (−5,0 кг), 1-мг семаглутид (−4,2 кг) и 0,5-мг семаглутид (−2,5 кг).

    За усиленную эффективность 15-мг тирзепатида приходится платить повышенным риском столкновения с НЯ со стороны ЖКТ, такими как тошнота, рвота или диарея, которые могут привести к прекращению лечения.

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

    В начале декабря 2024 года «Илай Лилли» отчиталась по основным результатам 72-недельного клинического исследования SURMOUNT-5 (NCT05822830) фазы IIIb, которое напрямую сравнило «Зепбаунд» и «Вегови» среди недиабетиков (n=751) с избыточной массой тела или ожирением.

    Установлено, что назначение тирзепатида привело к похудению на 20,2% (−22,8 кг) — против снижения веса на 13,7% (−15,0 кг) при приеме семаглутида [1].

    Другими словами, «Зепбаунд» оказался на относительных 47% эффективнее, чем «Вегови».

    Среди получавших тирзепатид потерять не менее чем 25% массы тела удалось 32% пациентов — против 16% в группе семаглутида.

    Дополнительные клинические подробности будут раскрыты позже.

    «Учитывая повышенный интерес к препаратам для лечения ожирения, мы провели это исследование, чтобы помочь медицинским работникам и пациентам принять обоснованное решение о выборе лечения».

    Леонард Гласс (Leonard Glass), старший вице-президент по глобальным медицинским вопросам подразделения кардиометаболического здоровья «Илай Лилли» (Eli Lilly).

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Реальная клиническая практика применения семаглутида и тирзепатида для долгосрочной коррекции массы тела подтвердила выводы несравнительных клинических испытаний, установивших, что препарат «Ново Нордиск» уступает по эффективности лекарству «Илай Лилли»: минус 15% веса за 68 недель на первом и минус 21% за 72 недели на втором [1] [2] [3] [4] [5].

    Подтверждено также, что при наличии СД2 наблюдается меньшее снижение веса, чем при отсутствии СД2. Причины неясны. Не исключено, диабетики и недиабетики по-разному мотивированы к похудению, и поэтому по-разному следуют соответствующим курсом лечения, предполагающим рацион со сниженной калорийностью и повышенную физическую нагрузку.

    В будущем было бы неплохо сравнить влияние семаглутида и тирзепатида на другие важные исходы: например, на снижение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

  • Эффект «Оземпика». Семаглутид для лечения остеоартроза коленного сустава при ожирении

    Эффект «Оземпика». Семаглутид для лечения остеоартроза коленного сустава при ожирении

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Продолжительное лечение семаглутидом привело к явному ослаблению болевого синдрома при остеоартрозе коленного сустава у лиц с ожирением.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    68-недельный курс инъекционного семаглутида (semaglutide) обеспечил уменьшение боли при гонартрозе у людей с ожирением.

    Попутно существенно снизилась масса тела и улучшились физические возможности.

    Семаглутид, агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), в настоящее время одобрен для улучшения гликемического контроля при сахарном диабете 2-го типа и долгосрочной коррекции избыточной массы тела. Семаглутид также применяется в целях снижения риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (MACE), таких как кардиоваскулярная смерть, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт.

    На сегодня самыми современными и пользующимися огромным спросом GLP1RA-препаратами являются «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид) авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид) разработки «Илай Лилли» (Eli Lilly).

    В России семаглутид, защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства никак и ничем не уступают брендовому «Оземпику», притом что стоят существенно дешевле.

    Ближе к концу 2024 года в продажу поступят отечественные копии «Вегови» — «Семавик Некст» (Semavic Next) и «Велгия» (Welgia).

    Тирзепатид (tirzepatide) в России пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка его генерической версии (WRYC12201) проводится. Как ожидается, биоаналог «Мунджаро» станет доступен в 2025 году.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Остеоартроз коленного сустава, ассоциированный с ожирением, представляет собой прогрессирующее заболевание, которое приводит к болевым ощущениям и скованности в колене, затруднениям в выполнении расхожих повседневных действий, даже таких как ходьба. Риск развития гонартроза более чем в четыре раза выше у людей с лишним весом. Семаглутид убедительно доказал, что справляется с поставленной задачей избавления от выраженного болевого синдрома».

    Хеннинг Блиддаль (Henning Bliddal), профессор ревматологии, директор Паркеровского института (Parker Institute, Фредериксберг, Дания) при Копенгагенской университетской больнице (Copenhagen University Hospital), ведущий автор исследования.

    «Ожирение — сложное метаболическое заболевание, ассоциированное со множеством сопутствующих заболеваний, включая остеоартроз коленного сустава. Результаты клинической проверки семаглутида обнадеживают».

    Анна Уиндл (Anna Windle), старший вице-президент по клиническим разработкам, медицинским и регуляторным вопросам «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Остеоартроз коленного сустава (гонартроз) — наиболее распространенная форма остеоартроза [1]. Он приводит к хронической боли, снижению подвижности, инвалидизации и ухудшению качества жизни [2] [3] [4] [5].

    Ожирение — один из основных факторов риска развития и прогрессирования остеоартроза коленного сустава [6] [7] [8]. Ассоциированный с ожирением гонартроз возникает в результате сочетания повышенной механической нагрузки на несущие вес суставы, метаболической дисфункции и вызванного ожирением воспаления [7] [8].

    Снижение веса облегчает симптомы остеоартроза коленного сустава: на каждый 1% уменьшения веса тела приходится 2% улучшения показателей боли, функции и скованности, согласно индексу выраженности остеоартроза по шкале университетов Западного Онтарио и МакМастера (WOMAC), [9] — а также снижает риск прогрессирования заболевания [10].

    Первоочередное лечение гонартроза ввиду ожирения предполагает снижение веса и усиленную физическую активность [11] [12] [13]. Клинически значимое избавление от лишних килограммов требует сочетания низкокалорийной диеты и физических нагрузок, ориентированных на пациента, и этого придерживаться зачастую трудно [14], хотя, как установлено, это приводит к улучшению субъективных показателей, связанных с болью [15] [16] [17]. Бариатрическая хирургия способна уменьшить боль в колене у людей с ожирением, хотя данные рандомизированных контролируемых исследований отсутствуют [18].

    Так что велика потребность в фармакологических лекарственных препаратах, которые предназначены для долгосрочного и устойчивого контроля над весом и которые могли бы способствовать уменьшению боли при остеоартрозе коленного сустава, ассоциированного с ожирением. Эффект GLP1RA-препаратов в такой популяции пациентов хорошо изучен не был [16] [19].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Клиническое исследование STEP 9 (NCT05064735) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов с ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 30 кг/м2), страдающих клинически и рентгенографически подтвержденным остеоартрозом коленного сустава умеренной степени тяжести с сопутствующим болевым синдромом как минимум умеренной выраженности.

    Среди основных требований к испытуемым:

    • клинический диагноз гонартроза в соответствии с критериями Американского колледжа ревматологии (American College of Rheumatology, ACR), предполагающими наличие боли в колене при одновременном присутствии трех или более следующих факторов: возраст старше 50 лет, утренняя ригидность (скованность, тугоподвижность) продолжительностью менее 30 минут, крепитация (хруст или треск в суставе при движении), болезненность при пальпации костных структур, остеофитоз (костные разрастания), отсутствие пальпаторно определяемой гипертермии;
    • умеренные рентгенографические изменения: балл 2 или 3 по оценочной шкале Келлгрена — Лоуренса (KGL);
    • болевой синдром: балл боли, согласно индексу выраженности остеоартроза по шкале университетов Западного Онтарио и МакМастера (WOMAC), как минимум 40 пунктов (от 0 до 100, больше — хуже).

    Среди основных характеристик пациентов: средний возраст 56 лет, 82% женщин, средний ИМТ (40,3 ± 7,2) кг/м2, средний вес (108,6 ± 24,2) кг, балл боли по индексу WOMAC (70,9 ± 16,0) пункта.

    Участникам назначали еженедельные подкожные инъекции семаглутида (в целевой дозе 2,4 мг) или плацебо.

    По истечении 68-недельного лечения группа семаглутида продемонстрировала усредненное снижение массы тела на 13,7% — против 3,2% в группе плацебо (p<0,001). Потерять как минимум 10%, 15% или 20% веса удалось 68%, 46% и 22% пациентов — против 13%, 5% и 1% [1] [2].

    Усредненное снижение балла боли по индексу WOMAC составило 41,7 пункта — против 27,5 пункта (p<0,001). При этом ослабление болевого синдрома хотя бы на 30% или 50% было зарегистрировано для 77% и 57% испытуемых — против 65% и 35%.

    Пациенты, получавшие семаглутид, отметились улучшением физического функционирования, согласно опроснику SF-36 (Short Form Health Survey): на усредненных 12,0 пункта — против 6,5 пункта (p<0,001).

    Среди прочих благоприятных эффектов семаглутида в лечении остеоартроза коленного сустава, превосходящих таковые у плацебо: улучшение общего балла и балла скованности по индексу WOMAC; прохождение большей дистанции в тесте 6-минутной ходьбы; существенное уменьшение окружности талии; снижение артериального давления; большая вероятность отказа от нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) или парацетамола.

    Исходы лечения гонартроза семаглутидом в целом не зависели от степени приверженности терапии, то есть клинически значимые изменения были зафиксированы, даже если пациенты не всегда строго придерживались назначению.

    Частоты серьезных нежелательных явлений (НЯ) были сравнимы в обеих группах, однако полностью прекратить лечение из-за НЯ (главным образом со стороны желудочно-кишечного тракта) пришлось 6,7% испытуемых, которым назначали семаглутид, — против 3,0% в группе контроля.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Когда-то лираглутид (liraglutide), GLP1RA-препарат предыдущего поколения, не смог подтвердить свою состоятельность в облечении боли при остеоартрозе коленного сустава. Это было связано, очевидно, с его незначительным влиянием на снижение массы тела пациентов с ожирением [1].

    У семаглутида, напротив, всё получилось. Считается, что именно снижение веса вносит основной вклад в улучшение состояния пациентов с гонартрозом, ассоциированным с ожирением, поскольку ослабляется механическая нагрузка на коленные суставы. Кроме того, доклинические исследования показали, что GLP1RA-препараты обладают противовоспалительным и противодеструктивным действием [2] [3].

    Ограничения данного исследования включают отсутствие визуализации при последующем наблюдении и оценку метаболических и воспалительных маркеров. Вот почему невозможно определить влияние семаглутида на патофизиологию остеоартроза коленного сустава.

    Следует понимать, что общие средние исходные показатели ИМТ (у 41% пациентов была тяжелая степень ожирения) и боли в данном исследовании были выше, чем в предыдущих испытаниях с участием лиц с гонартрозом [1] [4] [5], поэтому нельзя наверняка утверждать, что семаглутид безоговорочно окажет благотворное влияние на широкую популяцию пациентов с остеоартрозом коленного сустава.

  • Пероральный семаглутид для профилактики сердечно-сосудистых осложнений

    Пероральный семаглутид для профилактики сердечно-сосудистых осложнений

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Пероральный семаглутид (semaglutide) значимым образом снизил риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2).

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    «Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид), единственный на рынке пероральный агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), на 14% относительно плацебо снизил риск сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта.

    Соответствующая клиническая проверка, проводившаяся на протяжении пяти лет, была осуществлена среди пациентов с СД2 и каким-либо сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) и/или хронической болезнью почек (ХБП).

    Следует понимать, что благотворный эффект GLP1RA-препаратов проистекает не только по причине избавления от лишнего веса, но и ввиду их прямого действия, положительным образом сказывающегося на функции эндотелия и левого желудочка, стабильности атеросклеротических бляшек, снижении агрегации тромбоцитов.

    «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), стоящая за «Ребелсасом», собирается до конца 2024 года отправить в адрес регуляторов соответствующее досье для расширения списка показаний этого лекарственного препарата.

    «Ребелсас» дебютировал в конце октября 2019 года для улучшения гликемического контроля при СД2 у взрослых, которые следуют диете с ограничением калорийности рациона и повышенной физической нагрузке.

    «Рибелсус» (Rybelsus, семаглутид).
    «Ребелсас»: фармакологический прорыв в лечении сахарного диабета

    Novo Nordisk выпустила семаглутид в виде таблеток.

    Пероральному семаглутиду важно укреплять рыночные позиции, которые ослабевают перед лицом инъекционных GLP1RA-препаратов, в том числе продвигаемых напрямую конкурирующей «Илай Лилли» (Eli Lilly).

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Мы с гордостью объявляем, что пероральный семаглутид снижает риск сердечно-сосудистых событий и что его преимущества перевешивают стандартную терапию. Это важно, учитывая, что у приблизительно каждого третьего человека с сахарным диабетом 2-го типа также присутствует какая-либо сердечно-сосудистая патология. Вот почему важно иметь доступ к терапии, которая помогает одновременно при двух заболеваниях».

    Мартин Холст Ланге (Martin Holst Lange), исполнительный вице-президент по развитию «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) — распространенная причина заболеваемости и смертности среди людей с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) [1] [2]. У таких людей повышен риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), сердечной недостаточности (СН), инсульта, болезни периферических артерий и фибрилляции предсердий [2] [3].

    Интервенционные клинические исследования, оценившие эффективность более или менее интенсивного контроля над уровнем глюкозы в крови, не продемонстрировали убедительных преимуществ в отношении исходов ССЗ при СД2. Хотя, впрочем, интенсивный гликемический контроль всё же обеспечил снижение риска нелетального инфаркта миокарда на 14% [4].

    Результаты исследований, специально разработанных для оценки безопасности и/или эффективности гипогликемических препаратов при СД2, установили, что некоторые (хотя и не все) препараты из класса агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA) и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) снижают риск ССЗ. Что важно, обнаруженные благотворные ССЗ-эффекты, считай, не зависели от степени сахароснижающего действия этих лекарств [5] [6].

    Так, совокупно эксенатид (exenatide), лираглутид (liraglutide), албиглутид (albiglutide), дулаглутид (dulaglutide), ликсисенатид (lixisenatide), семаглутид (semaglutide) и эфпэгленатид (efpeglenatide) на 14% снизили риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE), то есть риски сердечно-сосудистой смерти (на 13%), инфаркта миокарда (на 10%) или инсульта (на 17%). GLP1RA-препараты также снизили риски смерти по любой причине (на 12%), госпитализации ввиду сердечно-сосудистой недостаточности (на 11%), неблагоприятных почечных исходов (на 21%), ухудшения почечной функции (на 14%).

    Совокупно дапаглифлозин (dapagliflozin), канаглифлозин (canagliflozin), эмпаглифлозин (empagliflozin)и эртуглифлозин (ertugliflozin) на 10% снизили риск MACE, включая риски сердечно-сосудистой смерти (на 15%), инфаркта миокарда (на 9%) или инсульта (на 4%). Глифлозины также обеспечили снижение рисков смерти по любой причине (на 13%), госпитализации из-за сердечно-сосудистой недостаточности (на 32%), неблагоприятных почечных исходов (на 38%).

    Если говорить об инъекционном семаглутиде, у него получилось снизить риск MACE на 26% и 20% — в зависимости от того, при каком показании его назначали: соответственно «Оземпик» для терапии СД2 и «Вегови» (Wegovy) для долгосрочного снижения лишнего веса. Что касается отдельных исходов, риск сердечно-сосудистой смерти снизился на 2% и 15%, инфаркта миокарда — на 26% и 28%, инсульта — на 39% и 7%. Что примечательно, «Оземпик» не смог снизить риски ни смерти по любой причине, ни госпитализации ввиду сердечной недостаточности (они, напротив, выросли на 5% и 11%), тогда как «Вегови» ослабил их на 19% и 21%. Риск неблагоприятных почечных исходов снизился на 36% и 22%. Вышеуказанные расхождения обусловлены существенными различиями в популяциях пациентов (главным образом, наличием или отсутствием СД2) — без оглядки на то, что все они имели в анамнезе ССЗ либо факторы риска развития таковых [7] [8].

    Незакрытым оставался вопрос благотворного влияния перорального семаглутида на профилактику ССЗ при СД2. Да, он смог снизить риск MACE на 21%, включая риски сердечно-сосудистой смерти (на 51%) или инсульта (на 26%), хотя и не справился с задачей предупреждения инфаркта миокарда (риск был выше на 18%). Но исследование, это выяснившее, формально не было предназначено изучить данный вопрос: цель состояла в проверке сердечно-сосудистой безопасности пероральной рецептуры семаглутида [9].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Долгосрочное клиническое исследование SOUL (NCT03914326) фазы III, охватившее взрослых (50 лет и старше) пациентов (n=9650) с СД2, проверило, по силам ли семаглутиду, назначаемому перорально каждый день, снизить риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, если сравнивать с плацебо.

    Среди основных требований к участию:

    • уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) в диапазоне от 6,5% до 10,0%;
    • хотя бы одно из следующих заболеваний: ишемическая болезнь сердца (ИБС), цереброваскулярная болезнь, симптоматическое заболевание периферических артерий, хроническая болезнь почек (ХБП).

    Испытуемые могли продолжать придерживаться любой привычной им гипотензивной терапии наряду с гипогликемической терапией, представленной такими сахароснижающими препаратами, как метформин, сульфонилмочевина, SGLT2-ингибиторы, DPP4-ингибиторы, пиоглитазон, ингибиторы альфа-глюкозидазы, инсулин.

    По прошествии пяти лет группа семаглутида продемонстрировала снижение риска MACE — сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта — на статистически значимых 14%. При этом вклад каждого компонента MACE оказался клинически значимым [1].

    Подробности будут раскрыты в 2025 году.

     

    РАНЕЕ

    В середине июня 2019 года, пероральный семаглутид, на тот момент еще экспериментальный, обеспечил снижение риска MACE на 21% среди высокорисковой популяции пациентов с СД2. Но «Ново Нордиск» осталась недовольна результатами: регуляторы вряд ли приняли бы собранные данные, поскольку они были получены в ходе относительно короткого и по факту для этого не предназначенного клинического испытания PIONEER 6 (NCT02692716) фазы IIIa, продолжавшегося 16 месяцев.

    «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).
    Пероральный семаглутид против диабета: сердечно-сосудистая польза

    Экспериментальный инновационный препарат Novo Nordisk вновь доказал свою эффективность.

    В середине января 2020 года инъекционный противодиабетический «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) пополнил спектр показаний: благодаря своей способности снижать риск MACE на 26% в популяции пациентов с СД2 с сопутствующим ССЗ и/или ХБП; это было установлено в SUSTAIN 6 (NCT01720446) фазы III.

    «Оземпик» (Ozempic, семаглутид).
    Семаглутид спасет сердце диабетиков

    «Оземпик» прилично снизил риск сердечно-сосудистых осложнений.

    С начала марта 2024 года «Вегови» (Wegovy, семаглутид), предназначенный для долгосрочного снижения веса при ожирении, разрешено применять для снижения риска MACE при наличии ССЗ, сопутствующего избыточной массе тела; в SELECT (NCT03574597) фазы III этот риск снизился на 20%.

    «Вегови» (Wegovy, семаглутид)
    Семаглутид для похудения: дополнительная польза для сердца

    Эффективное снижение веса при помощи семаглутида сопровождается снижением риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта.

  • Эффект «Оземпика». Я не буду это есть! Как новые препараты для похудения меняют пищевое поведение

    Эффект «Оземпика». Я не буду это есть! Как новые препараты для похудения меняют пищевое поведение

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Современные лекарственные средства, предназначенные для долгосрочной коррекции избыточной массы тела, самым решительным образом меняют пищевое поведение. Но как именно и почему — это по-прежнему большая загадка.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Появление новых препаратов для похудения, относящихся к классу агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), вывело общемировую борьбу с избыточной массой тела и ожирением на качественно новый уровень.

    Такие высокоэффективные GLP1RA-препараты, как «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид), разработанные «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), и «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид), придуманные «Илай Лилли» (Eli Lilly), по праву завоевали страстную любовь потребителей по всему миру, которые наконец-то получили свободный доступ к мощным и надежным фармакологическим инструментам контроля над лишним весом.

    В России семаглутид (semaglutide), защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства никак и ничем не уступают брендовым препаратам, притом что стоят существенно дешевле. Тирзепатид (tirzepatide) пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка проводится; не исключено, он появится в виде недорогого дженерика.

    Механизм действия GLP1RA-препаратов многогранен: он, будучи завязанным на уменьшении потребления пищи, изменении пищевых предпочтений и снижении тяги к еде, способствует уверенному и долгосрочному снижению веса.

    Однако, что удивительно, было проведено очень мало исследований, направленных на понимание того, как именно новые препараты для похудения изменяют пищевое поведение (охватывает все виды поведения, связанные с едой и напитками). Подобные исследования осложняются тем, что потребление пищи (потребление пищи в результате определенного поведения) и пищевые предпочтения (выбор пищи на основе желаний и удовольствий субъекта) являются отдельными и потенциально не связанными между собой переменными.

    Кроме того, очень мало известно об аппетитном поведении (усилия, которые субъект готов предпринять для получения вознаграждения в виде пищи) и почти ничего не известно о потребляющем поведении (характер самого процесса потребления пищи в виде ее поглощения), особенно на этапе поддержания веса при помощи GLP1RA-препаратов, притом что связь между ними обусловлена поведением, определяющим потребление пищи.

    • Потребление пищи является результатом поведения, а не самостоятельным поведением. Таким образом, понимание нейробиологических механизмов, которые изменяют поведение, определяющее потребление пищи, является основополагающим для понимания связи между аппетитным поведением и потребляющем поведением. Важно также рассматривать пищевые предпочтения как отдельную переменную, которая описывает выбор субъектом пищи, основанный на его личном удовольствии и удовлетворении. Эти виды поведения могут быть изучены как на людях, так и на животных и могут дать важные сведения, которые помогут врачам управлять ожиданиями пациентов при использовании методов борьбы с ожирением.

    Опять же, отсутствие должных данных, что происходит с пищевым поведением во время многомесячного и многолетнего этапа поддержания веса, чревато распространением дезинформации и формированием нереалистичных ожиданий как у врачей, так и у пациентов, что может повлиять на их готовность вообще использовать GLP1RA-препараты.

    В ближайшем будущем будут появляться всё более совершенные лекарственные средства, направленные на долгосрочную коррекцию лишнего веса. И точное понимание их влияния на пищевое поведение позволило бы улучшить терапевтические стратегии и адаптировать фармакологические вмешательства под специфику конкретных пациентов, тем самым повысив шансы на успех лечения ожирения.

    Семаглутид или тирзепатид: что лучше для похудения?

    Какой из препаратов сильнее снижает вес: «Оземпик» и «Вегови» или «Мунджаро» и «Зепбаунд»?

     

    ЧТО ИЗВЕСТНО

    Выраженное снижение аппетита (в том числе после приема пищи), усиление чувства сытости и ощущения полноты в желудке, снижение чувства голода и ослабление предполагаемого потребления пищи (мыслей и желаний о будущей еде) — вот основные субъективно описываемые эффекты семаглутида, оказываемые на пищевое поведение [1] [2].

    Базовое объяснение состоит в том, что GLP1RA-препараты замедляют эвакуацию содержимого желудка, то есть процесс его опорожнения (опустошения), сдерживая поступление перевариваемой пищи в двенадцатиперстную кишку. Но это лишь верхушка айсберга.

    Семаглутид, не проникающий через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), действует на головной мозг через циркумвентрикулярные органы, влияя на контроль над энергетическим равновесием, режим потребления пищи и вкусовые предпочтения посредством связывания с подкорковыми рецепторами глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R), что приводит к взаимодействию с целым рядом систем, работающих сообща и зависимых друг от друга. Среди этих систем и их частей, которые затрагиваются GLP1RA-препаратами [3] [4]:

    • сигнальный путь лептина: длинная изоформа лептинового рецептора (LepRb);
    • центральная меланокортиновая система: анорексигенные нейроны, экспрессирующие проопиомеланокортин (POMC), и орексигенные нейроны, экспрессирующие агути-связанный белок (AgRP), — оба подмножества влияют на нижележащие нейроны, экспрессирующие рецептор меланокортина-4 (MC4R);
    • опиоидный сигнальный путь: мю-опиоидный рецептор (MOR), бета-эндорфин, регулируемые кокаином и амфетамином транскрипты (CART);
    • сигнальная ось фактора роста фибробластов 21 (FGF21): рецепторный комплекс FGFR1c – бета-клото.

    Получавшие семаглутид пациенты на этапе снижения веса (первые 12–18 месяцев) рассказывали о меньшей тяге к молочным и мучным продуктам, меньшем желании съесть соленую или острую пищу, меньших трудностях с контролем над приемом пищи и сопротивлением тяге к ней. Утром после голодной ночи, когда обычно разыгрывается аппетит, есть особо не хотелось, а после завтрака, если таковой случался, он мог насыщать вплоть до ужина [1] [5] [6].

    Однако затем, в ходе последовавшего этапа поддержания (стабилизации) веса, указанные эффекты ослабевали. По-видимому, после достижения пациентами новой гомеостатической жировой массы биологическое стремление к снижению веса ослабевает, и поэтому исчезает физиологическая потребность в изменении аппетитного поведения.

    В ходе применения семаглутида на этапе снижения веса потребление энергии существенно снижается: где-то на четверть или треть (24–35%) [1] [2] [7] [8] [9]. Это объясняется тем, что пациенты стараются уменьшить размер порций и меньше стремятся к высококалорийной пище [1]. Изменяется также макронутриентный профиль (распределение энергии рациона по ее источникам) предпочитаемых продуктов: люди куда сдержаннее относятся к пище с высоким содержанием жиров и несладкой еде [1] [6].

    После 20 недель терапии семаглутидом наблюдается значительное снижение стремления к сладким, острым или молочным продуктам [2].

    В течение первых 12–24 недель назначения семаглутида отмечается улучшенный контроль над приемом пищи, то есть сходит на нет прежняя прожорливость. Это связано равно как с уменьшением чувства голода ввиду непреходящего ощущения сытости, так и снижением «пищевого шума» — постоянного потока мыслей и размышлений о еде: например, что, сколько и когда съесть [5]. Затем эффект ослабевает и размывается, но приемлемый контроль всё равно сохраняется на уровне, более высоком, чем до начала лечения.

    Если говорить о других GLP1RA-препаратах, эффекты, оказываемые ими на пищевое поведение, в целом схожи с таковыми у семаглутида. Так, лираглутид (liraglutide), известный как «Виктоза» (Victoza) и «Саксенда» (Saxenda) и по аналогии работающий через активацию подкорковых GLP1R-рецепторов и прямую стимуляцию POMC, усиливает ощущения сытости и наполненности желудка, снижает чувство голода и ослабляет «пищевой шум», увеличивает энергорасход путем сдвига в сторону увеличения окисления жиров и уменьшения окисления углеводов, снижает мотивацию к потреблению сладких, соленых, острых или жирных продуктов [8] [9] [10] [11] [12].

    obesity
    Таблетки семаглутида: успешное и удобное похудение

    Одна таблетка в день — минус 18 кг за полтора года.

     

    ЧТО НЕИЗВЕСТНО

    Большинство клинических испытаний GLP1RA-препаратов, в частности семаглутида, были сосредоточены на их эффектах только на этапе снижения веса, и потому остается не раскрытым вопрос, какие изменения в пищевом поведении следует ожидать на долгосрочном этапе поддержания веса. Определенные наводки можно получить из данных, собранных в ходе доклинического изучения семаглутида на грызунах.

    На этапе поддержания веса, который крысы достигали через 10 дней применения семаглутида, в более чем 2,5 раза увеличилось потребление жидкостей с низким и средним содержанием сахарозы по сравнению с группой плацебо. Крысы требовали столько же пищевой энергии, как в группе контроля, и это неожиданно, поскольку GLP1RA-препараты, как считается, ослабляют вознаграждение и/или усиливают насыщающую способность лакомой пищи. Однако, несмотря на увеличенное потребление сахарозы, значительная разница в массе тела между двумя группами сохранялась [1].

    Феномен объясняется несколькими возможными факторами, включая энергетическую плотность стимулов (еды и напитков), текстуру стимулов (жидкие или твердые), изменения вкусовых реакций или нейрогормональных реакций на стимулы.

    Стремление к сахарозе, не исключено, обусловлено тем, что жидкие источники энергии менее насыщающие, чем твердые [2] [3], соответственно крысам приходилось потреблять ее больше, чтобы перешагнуть порог насыщения и заодно компенсировать энергозатраты, и делать это на фоне усилившегося под влиянием семаглутида пристрастия к сладкому ввиду, во-первых, усиления периферических вкусовых сигналов, во-вторых, усиления ценности данного типа вознаграждения, в-третьих, сниженного веса.

    Последний фактор особенно интересен: по мере похудения рано или поздно достигается плато, когда вес перестает сбрасываться, если не прилагать дополнительных усилий. Выход к плато объясняется, есть мнение, контррегуляторными механизмами компенсации: в ответ на сниженную массу тела усиливается активация областей мозга, связанных с пищевым вознаграждением. Когда сигналы этих областей по сути преодолевают индуцированное GLP1RA-препаратом подавляющее действие на потребление пищи, вознаграждающий потенциал пищи становится столь сильным и непреодолимым, что попросту вынуждает потреблять нездоровые высококалорийные продукты [4].

    На этапе снижения веса эффект семаглутида проявлялся главным образом через размеры порций, а не количество приемов пищи. Другими словами, GLP1RA-препарат влиял на процессы, контролирующие завершение процесса приема пищи. Снижение скорости поедания свидетельствует о притуплении общего мотивационного состояния во время еды, а уменьшение размера порций говорит о снижении порога насыщения.

    На этапе поддержания веса картина изменилась: скорость проглатывания оставалась сниженной, тогда как размер порций увеличился. Скорее всего, влияние семаглутида на порог насыщения и возбуждающее стремление к приему пищи во время еды может быть разобщено.

    Подводя итоги, действие семаглутида на особенности поведения при приеме пищи и питья в ходе долгосрочного фармакотерапевтического поддержания сниженной массы тела зависит от доступных источников калорий. Поскольку продукты с низкой энергетической плотностью содержат меньше калорий на грамм, чем продукты с высокой энергетической плотностью, пристрастие к которым по мере продолжения приема GLP1RA-препаратов может усилиться, но которые, как правило, содержат больше жира, рафинированных углеводов и меньше клетчатки [5], существует нездоровый риск выбора в пользу последних, — если не ограничивать их доступность в принудительном порядке.

    Семаглутид и тирзепатид: результативное лечение сердечной недостаточности

    «Оземпик», «Вегови», «Мунджаро», «Зепбаунд» — для здоровья сердца.

  • Эффект «Оземпика». Современные лекарства для похудения придется принимать пожизненно

    Эффект «Оземпика». Современные лекарства для похудения придется принимать пожизненно

    ОДНОЗНАЧНО

    Отныне безоговорочно ясно: как только человек прекращает принимать современные препараты для похудения, его вес начинает возвращаться. Значит, для продолжения снижения веса или поддержания имеющейся на данный момент массы тела эти лекарства необходимо принимать на постоянной основе — не исключено, пожизненно.

    «Врачи, как правило, готовы к тому, что после прекращения приема препаратов для похудения люди наберут обратно если не весь вес, то хотя бы приличную его часть. Причина состоит в том, что ожирение в действительности является хроническим заболеванием, требующим такого же хронического лечения».

    Нейт Вуд (Nate Wood), преподаватель медицины и первый директор кулинарной медицины в Медицинской школе Йельского университета (Yale University) и учебной кухне Ирвинга и Элис Браун (Irving and Alice Brown Teaching Kitchen) в Йельской системе здравоохранения Нью-Хейвен (Yale New Haven Health System, YNHHS).

     

    СУТЬ ПРОБЛЕМЫ

    Лекарственные препараты, относящиеся к агонистам рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), помогли десяткам миллионов людей вновь обрести стройность, красоту и молодость. А всё потому, что они невероятно эффективно устраняют лишний вес, который существенно ухудшает внешний вид, нагнетает множество болезней и попросту старит весь организм.

    Начало было положено «Оземпиком» (Ozempic, семаглутид), предложенным «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) для терапии сахарного диабета 2-го типа, а затем вовсю использовавшимся не по назначению, а в целях борьбы с ожирением. Затем появился «Вегови» (Wegovy, семаглутид), специально ориентированный на устранение веса, — всё тот же «Оземпик», но с повышенной дозой семаглутида (semaglutide).

    Далее подключилась «Илай Лилли» (Eli Lilly) с препаратами «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид), предписанными соответственно против диабета и ожирения. Эффект похудения, обеспечиваемый тирзепатидом (tirzepatide), оказался еще более выраженным: благодаря тому, что его молекула не только является GLP1RA, но и дополнительно выступает агонистом рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPRA).

    Семаглутид или тирзепатид: что лучше для похудения?

    Какой из препаратов сильнее снижает вес: «Оземпик» и «Вегови» или «Мунджаро» и «Зепбаунд»?

    В России пока доступен только семаглутид, да и то не оригинальный, хотя и столь же действенный: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Появление отечественного варианта тирзепатида обязательно состоится.

    Всё бы ничего, но если перестать делать еженедельные подкожные инъекции семаглутида или тирзепатида — вес начнет возвращаться. И это катастрофа. Потому что никто не знает, какую стратегию выбрать, чтобы это предотвратить, надежно зафиксировав уже сниженную массу тела. Не существует ни одного научно доказанного метода для безоговорочного удержания на месте с таким трудом потерянного веса.

    «Согласно множеству научных фактов, участки головного мозга, отвечающие за регуляцию массы тела, по мере ожирения становятся невосприимчивыми к ключевым гормонам, которые должны регулировать вес, поэтому настолько трудно похудеть. GLP1RA-препараты имитируют действие этих гормонов, и делают это беспрецедентным образом. Уходят десятки килограммов жира, что попутно облегчает симптомы или даже устраняет диабет, гипертонию, ГЭРБ, артрит и прочие сопутствующие избыточному весу проблемы со здоровьем. Но стоит отменить эти лекарства, вес медленно возвращается к исходному».

    Луи Аронн (Louis Aronne), руководитель Комплексного центра контроля веса (Comprehensive Weight Control Center) при Медицинском колледже Уэйлл Корнелл (Weill Cornell Medicine, Нью-Йорк, США), соучредитель и главный научный консультант онлайновой программы контроля веса FlyteHealth (ранее называлась Intellihealth), бывший президент Общества по борьбе с ожирением (The Obesity Society, TOS).

     

    НОВЫЙ ЖИР

    В ряде исследований было продемонстрировано возвращение сброшенных лишних килограммов после прекращения приема GLP1RA-препаратов.

    Так, в клиническом испытании STEP 1 (NCT03548935) фазы III, охватившем взрослых (n=1961) с избыточным весом или ожирением (без диабета), участники, получавшие семаглутид на протяжении 68 недель (1 год и 4 месяца), потеряли в среднем 14,9% массы тела — по сравнению с похудением на 2,4% при приеме плацебо [1].

    Затем «Ново Нордиск» продолжила долгосрочное наблюдение за пациентами, при этом прекратив всяческое консультирование по вопросам здорового образа жизни и правильного питания. На это согласилась часть испытуемых (n=327), которые в STEP 1 соответственно сбросили 17,3% и 2,0% веса.

    По прошествии 120 недель наблюдений, то есть 2 лет и 4 месяцев, выяснилось, что ранее лечившиеся семаглутидом набрали 11,6% массы тела, тогда как прежде получавшие плацебо прибавили 1,9% веса [2].

    «Нет ничего удивительного в том, что лекарства не продолжают действовать, после того как люди прекращают их принимать. Ведь мы не думаем, что после отмены препаратов против высокого холестерина или кровяного давления что-то изменится к лучшему. Ожирение ничем не отличается».

    Джон Уайлдинг (John Wilding), руководитель клинических исследований в области ожирения, диабета и эндокринологии в Ливерпульском университете (University of Liverpool, Великобритания) и ведущий автор исследования STEP 1.

    В клиническом испытании STEP 4 (NCT03548987) фазы III были изучены последствия отмены семаглутида среди взрослых (n=803) с избыточным весом или ожирением (без диабета). После 20 недель приема семаглутида участники, средняя потеря массы тела которых составила 10,6%, либо продолжили следовать его курсом, либо им стали назначать плацебо. По прошествии 48 недель те, кто непрерывно получал семаглутид, показал дополнительное похудение на 7,9%, тогда как среди переведенных на плацебо вес увеличился на 6,9% [3].

    Клиническое испытание SURMOUNT-4 (NCT04660643) фазы III выяснило, что произойдет в случае прекращения лечения ожирения тирзепатидом взрослых (n=670) с избыточным весом или ожирением (без диабета). Вначале 36-недельная терапия привела к похудению в среднем на 20,9%. Затем, по прошествии 52 недель, те, кто и дальше продолжил его получать, продемонстрировали дополнительное снижение массы тела на 5,5%, а вот те, кто стал принимал плацебо, напротив, потолстели на 14,0% [4].

    «Важно понимать, что люди не знали, продолжают ли они получать препарат либо же уже перешли на плацебо. Другими словами, у всех участников сохранялась сильная мотивация к похудению. Однако несмотря на оптимистичные настроения и веру в собственные силы, группа „пустышки“ начала набирать вес, по итогам вчистую проиграв тирзепатиду. Результаты свидетельствуют о глубинной биологии ожирения как заболевания и о том, насколько важна его медикаментозная терапия».

    Роберт Кушнер (Robert Kushner), эндокринолог из Медицинской школы Файнберга (Feinberg School of Medicine, Чикаго, шт. Иллинойс, США) Северо-Западного университета (Northwestern University, NU, Эванстон, шт. Иллинойс, США) и один из авторов исследования STEP 1.

    К счастью, в реальных условиях отказ от GLP1RA-препарата приводит к менее печальным последствиям. Согласно данным более чем 20 тыс. пациентов, медицинские карты которых были проанализированы Epic Systems, разрабатывающей программное обеспечение для здравоохранения, по прошествии одного года после прекращения приема семаглутида сохранить вес и даже снизить его получилось у 56% человек [5].

    Орфорглипрон: таблетка для неспешного похудения

    Девять месяцев каждодневного лечения — и минус 15 килограмм лишнего веса.

     

    ЭТО НАВСЕГДА

    Впрочем, при длительном применении GLP1RA-препаратов есть свои сложности. И они в целом аналогичным тем, когда пациенту дают наказ строго следовать предписанной терапии при каком-либо ином хроническом заболевании. А ведь люди, к примеру, могут забыть принять очередную дозу лекарства или не взять медикамент с собой в долгосрочную поездку.

    Немаловажен момент с условиями хранения: нынешние инъекционные GLP1RA-препараты требуют прохладной среды холодильника, иначе, ввиду разрушения пептидной структуры молекул, теряются их благотворные свойства.

    Особняком стоит вопрос переносимости лечения: основной проблемой GLP1RA-препаратов являются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота, рвота, диарея, запор, боль в животе. Да, со временем они почти проходят или становятся куда менее выраженными — организм привыкает, но полностью от них не избавиться. В некоторых случаях помогает переход от одного лекарства к другому: допустим, с семаглутида на тирзепатид — переносимость всегда индивидуальна.

    «Люди поголовно и предвзято полагают, что ожирение — это не болезнь, а недостаток характера и отсутствие силы воли. Однако это не личная неудача, а сложнейшее сочетание генетических и биологических факторов. И пытаться обойти их самостоятельно могут совсем немногие, притом что такое сражение с весом больше напоминает пытку».

    Шон Уортон (Sean Wharton), директор медицинской клиники Уортона (Онтарио, Канада), специализирующейся на лечении ожирения.

    Важно также очень тщательно подбирать дозу GLP1RA-препарата, чтобы потеря веса не происходила слишком быстро. Ускоренное похудение несет за собой риски лишиться большого объема мышечной массы или заработать камни в желчном пузыре.

    Наконец, прекращение лечения зачастую негативно отражается на психическом состоянии. Отмена лечения с последующим возвращением «пищевого шума» (непрестанные мысли о еде и сильная тяга к ее потреблению) — и вот, складывается невероятно трагичная и тяжелая для человека ситуация, ведь он уже добился ощутимых результатов по снижению веса. Вот почему для подавляющего большинства сражающихся с лишним весом людей GLP1RA-препараты показаны к приему на постоянной основе.

    Решающее значение, разумеется, имеют моменты, связанные с доступностью современных и мощных лекарств для похудения, их стоимостью и побочными эффектами.

    «Когда мы теряем вес, организм сопротивляется, пытаясь вернуться к максимальной жировой массе. Изменения в нейрогормонах, гормонах кишечника, механизмах насыщения, метаболизме и работе мышц — всё это внутреннее богатство всеми силами старается запустить процесс повторного набора веса. Увеличение жировой массы уместно сравнить с откладыванием денег на сберегательный счет. Когда мы пытаемся сбросить вес, это не так просто, как снять свободные деньги. Это похоже на то, как если бы деньги, которые мы когда-то положили в банк, оказались во что-либо давно инвестированы, и потому вывести их затруднительно».

    Хайме Альмандос (Jaime Almandoz), медицинский директор программы оздоровления веса (Weight Wellness Program) Юго-западного медицинского центра Техасского университета (University of Texas Southwestern Medical Center, Даллас, шт. Техас, США).

    Согласно исследованию степени длительной приверженности пациентов лекарствам для похудения, через год приема семаглутида, пусть даже он решительно сильно помогает сбросить вес, на нем продолжает «сидеть» лишь половина людей. Причина заключена в чересчур высокой стоимости GLP1RA-препаратов: страховые компании отказываются оплачивать их приобретение на постоянной основе, а самостоятельная покупка выходит слишком затратной [1].

    К примеру, В США месячный курс «Оземпика», «Вегови», «Мунджаро» и «Зепбаунда» обходится соответственно в $969, $1349, $1069 и $1060 [2] [3] [4] [5].

    В конце августа 2024 года «Илай Лилли» занялась дисконтированием, предложив вместо многоразовых автоинъекторов «Зепбаунда» наборы из флаконов с тирзепатидом, предполагающие более утомительную процедуру подкожного введения инсулиновым шприцем, но зато по резко сниженной цене: четыре флакона с 2,5- или 5,0-мг дозой тирзепатида каждый обойдутся в $400 и $550 соответственно [6].

    Указанное, впрочем, справедливо исключительно для Западных стран. В России доступны препараты семаглутида по цене, заплатить которую может позволить себе каждый человек, страстно желающий похудеть. Даже если стоимость «Семавика», «Квинсенты» или «Инсудайва» вдруг видится несколько завышенной, следует подумать, сколько денег будет сэкономлено на том, что не придется их тратить впустую на покупку далеко не полезных продуктов — как в былые времена, когда вы были слишком толсты и прожорливы, а пищевое поведение характеризовалось неразборчивостью, непоследовательностью и нерачительностью.

    «После прекращения приема GLP1RA-препаратов существует огромный риск повторного набора веса, потому что аппетит, более не сдерживаемый имитаторами инкретиновых гормонов, возвращается с чудовищной силой. И первым делом будет прибавляться именно жировая масса, но никак не мышечная. Вот почему резко бросать эти лекарства ни в коем случае нельзя. Если очень надо, то разумно это делать постепенно и размеренно: не исключено, по итогам получится обращаться к пресловутому семаглутиду всего один раз в месяц — и этого будет вполне достаточно, чтобы удерживать на привязи внутреннего пищевого монстра».

    Энн Питерс (Anne Peters), директор клинических программ по лечению диабета при Университете Южной Калифорнии (University of Southern California, USC, Лос-Анджелес, шт. Калифорния, США).
    Тирзепатид: мощный прорыв в профилактике диабета

    Трехлетний курс лечения тирзепатидом против лишнего веса на 94% снизил риск развития сахарного диабета 2-го типа.

     

    КАК НЕ СЛОМАТЬСЯ

    Открытым остается вопрос: никто не знает, что делать с теми людьми, кто больше не может по каким-либо причинам принимать GLP1RA-препараты, но не хотел бы вновь толстеть. Ведь появление жировых отложений неизбежно: в течение одного года без лекарств для похудения люди возвращают, как правило, две трети утраченного веса.

    «У нас в руках только один способ убедить организм в том, что вредно носить с собой лишний вес — это препараты, которые действуют на мозг, отключая этот защитный механизм и позволяя килограммам уходить без того, чтобы организм переключался в кризисный режим и думал, что голодает».

    Нейт Вуд (Nate Wood), преподаватель медицины и первый директор кулинарной медицины в Медицинской школе Йельского университета (Yale University) и учебной кухне Ирвинга и Элис Браун (Irving and Alice Brown Teaching Kitchen) в Йельской системе здравоохранения Нью-Хейвен (Yale New Haven Health System, YNHHS).

    Вариантов здесь не так много, и все они предполагают обращение к опыту медицинской борьбы с ожирением в недавнем прошлом. Речь идет о когнитивно-поведенческой терапии с прицелом на кардинальное изменение образа жизни, что включает в себя самоконтроль над калорийностью рациона, типом и частотой потребления пищи, усиленную физическую нагрузку, качественный сон и прочие классические интервенции. Можно прибегнуть к интервальному голоданию или воспользоваться уже устаревшими лекарственными препаратами для похудения.

    «У нас нет данных, касающихся выбора стратегий сдерживания повторного набора веса. Нам неизвестно, в какой момент достигается идеальный индекс массы тела и каковы должны быть дальнейшие шаги».

    Сара Армстронг (Sarah Armstrong), заведующая отделением общей педиатрии и здоровья подростков и руководитель Детской программы здорового образа жизни в Медицинской школе Университета Дьюка (Duke University, Дарем, шт. Северная Каролина, США).

    К наиболее проблемным относятся те пациенты, которые хорошо переносят GLP1RA-препараты, но хотели бы от них отказаться. Подходы в таких случаях носят исключительно индивидуальный характер, сравнимый с медицинским искусством.

    «Единственное, что я могу сказать своим коллегам-клиницистам: есть веские доказательства, что внезапное прекращение приема семаглутида или тирзепатида не является идеальным. Нам об этом хорошо известно, поскольку в соответствующих клинических испытаниях с отменой это было сделано внезапно, без предупреждения, без постепенного снижения дозы».

    Роберт Кушнер (Robert Kushner), эндокринолог из Медицинской школы Файнберга (Feinberg School of Medicine, Чикаго, шт. Иллинойс, США) Северо-Западного университета (Northwestern University, NU, Эванстон, шт. Иллинойс, США) и один из авторов исследования STEP 1.

    Специалисты очень надеются на грядущие данные, касающиеся методик поддержания веса и собираемые в различных исследованиях, включая крупные рандомизированные контролируемые испытания, исследования случай–контроль, анализы историй болезни и даже нарративные обзоры.

    Интересен опыт датских исследователей из цифровой клиники похудения Embla, которые провели эксперимент в реальных условиях. Желающим снизить вес людям (n=2246) на протяжении 64 недель совокупно назначили только треть от той дозы семаглутида (еженедельный максимум 0,77 мг), которую они получили бы при стандартном лечении. Однако участники были постоянно подключены к онлайновой многопрофильной программе (реализована мобильным приложением), которая делала упор на изменении образа жизни и предоставляла консультации врачей, диетологов и психологов по физическим упражнениям и питанию, а также обеспечивала профессиональную поддержку в решении проблем, связанных, например, с эмоциональным перееданием. В итоге люди похудели на усредненных 14,8% и столкнулись с меньшим числом побочных эффектов, степень тяжести которых оставалась низкой [1].

    «Сниженная максимальная доза семаглутида способствует росту потребности пациентов в том, чтобы они искренне участвовали в поддерживающих изменениях образа жизни на протяжении всей программы, а не слепо доверяли лишь одному медикаментозному лечению».

    Хенрик Гудбергсен (Henrik Gudbergsen), ведущий исследователь и медицинский директор Embla.

    После достижения целевого веса начался этап постепенной отмены семаглутида, продолжавшийся 9 недель, — вместо стандартной практики резкого прекращения. Участники получали рекомендации по питанию и физическим упражнениям. В этот период вес продолжал снижаться (в среднем на 2,1%). После того как назначение семаглутида было полностью остановлено, в течение последовавших 26 недель было отмечено дальнейшее уменьшение массы тела (в среднем на 1,5%).

    «После прекращения приема семаглутида у пациентов возвращается аппетит. В случае резкой отмены препарата людям становится очень трудно противостоять пищевой тяге. Однако если человек отказывается от лекарства медленно и попутно расширяет свою осведомленность и понимание здорового образа жизни и привычек питания, его чувства голода и сытости будут более контролируемым, что облегчает весь процесс поддержания нормального веса».

    Хенрик Гудбергсен (Henrik Gudbergsen), ведущий исследователь и медицинский директор Embla.

    Как бы то ни было, похудевшим и уже счастливым людям, однако отказавшимся от GLP1RA-препаратов, можно посоветовать не бросать правое дело борьбы с лишним весом, продолжать встречаться со своим лечащим врачом или диетологом и ни в коем случае не быть уверенным в полном и окончательном излечении от ожирения. Стоит лишь на мгновение упустить контроль — вес обязательно вернется.

    «Ожирение — это сложное, многофакторное заболевание, поэтому важно привлекать специалистов из разных областей. Если у пациента недостаточно знаний о питании, следует направить его дипломированному диетологу. Если пациент сталкивается с чувством вины, низкой самооценкой и эмоциональным перееданием, необходима консультация психолога».

    Роберт Кушнер (Robert Kushner), эндокринолог из Медицинской школы Файнберга (Feinberg School of Medicine, Чикаго, шт. Иллинойс, США) Северо-Западного университета (Northwestern University, NU, Эванстон, шт. Иллинойс, США) и один из авторов исследования STEP 1.

    Согласно исследованию образца 2023 года, люди, сбросившие вес и получившие поддержку от таких специалистов, как тренеры, диетологи и психологи, за два последующих года набрали меньше веса, чем те, кто не получил такой междисциплинарной помощи [2].

    Семаглутид и тирзепатид: эффективное лечение сердечной недостаточности

    «Оземпик», «Вегови», «Мунджаро», «Зепбаунд» — для здоровья сердца.

     

    НАУКА

    Медицинская наука свидетельствует, что у организма есть определенная «заданная точка» той массы жировой ткани, которая, как он полагает, должна быть. И после потери веса запускается секреция контррегуляторных гормонов, задача которых состоит в восстановлении прежнего веса. Кроме того, снижение энергозатрат, вызванное похудением, уже само по себе вносит вклад в трудности удержания веса на месте [1] [2] [3].

    Для борьбы с указанными метаболическими эффектами требуется более высокий уровень физической активности в целях предотвращения повторного набора веса: не менее 300 минут физической активности умеренной интенсивности в неделю, тренировки с сопротивлением и, если речь идет о пожилых людях, диета с повышенным содержанием белка.

    Удручающие данные таковы, что лишь 15% людей, которые еще в недавнем прошлом страдали от избыточной массы тела или ожирения, удается удерживать сниженный хотя бы на 10% вес под контролем после завершения процесса похудения [4].

    После потери веса утрачивается «нормальная» связь между расходом и потреблением энергии, имевшаяся при обычном весе: к примеру, исчезает связь между увеличением расхода энергии и увеличением ее потребления. Похудевшие люди становятся одновременно гипометаболическими и гиперфагическими. Поэтому усилия по поддержанию сниженной массы тела должны быть направлены на то, чтобы обратить вспять или нивелировать непропорционально сниженные энергозатраты на фоне повышенного аппетита [5].

    После потери существенного объема жировой массы происходит сопутствующее снижение уровня циркулирующего лептина, который изменяет афферентные сигналы от адипоцитов, кишечника и эндокринных органов. Эти физиологические реакции на поддержание сниженного веса могут быть ослаблены или отменены введением экзогенного лептина и, возможно, объясняют физиологическую основу высокой вероятности возвращения веса после успешного похудения [6].

    Для людей, успешно сбросивших вес, требуется пожизненное стремление к снижению потребления энергии и увеличению расходов для поддержания сниженной массы тела, притом что энергетический баланс, необходимый для поддержания веса, превышает уровни, требуемые для людей с «естественным» весом. Многие из этих реакций имеют прочную генетическую основу [7] [8].

    Чистым результатом гомеостатических изменений в организме являются изменения в скелетных мышцах (повышение эффективности работы), нейронной сигнализации, связанной с потреблением энергии (повышение пищевой награды и импульсивности, замедление насыщения), и нейроэндокринной функции (снижение циркулирующих концентраций биологически активных гормонов щитовидной железы и лептина).

    Значительные изменения происходят во внешней и внутренней поддержке и подкреплении, когда люди переходят от этапа потери веса к этапу его поддержания. Похудевший человек испытывает большее чувство контроля, которое подкрепляется необходимостью покупать новую одежду, возможностью заниматься новыми видами деятельности и комплиментами от окружающих. Напротив, во время периода поддержания веса эти системы поддержки значительно уменьшаются, а то и вовсе отсутствуют [9].

    Семаглутид для лечения диабетической болезни почек

    Семаглутид — новый стандарт лечения хронической болезни почек при сахарном диабете 2-го типа.

  • Roche: обыграть всех в борьбе с ожирением

    Roche: обыграть всех в борьбе с ожирением

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Рош» (Roche) всеми силами старается запрыгнуть в стремительно мчащийся экспресс лекарственных препаратов для похудения.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    «Рош» поставила перед собой задачу прямой конкуренции с «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и «Илай Лилли» (Eli Lilly), ведущими игроками на рынке современных лекарственных средств, предназначенных для долгосрочного снижения веса.

    Первые препараты против ожирения выйдут из стен швейцарского фармацевтического гиганта ориентировочно в 2027–2028 гг.

    Их разработка осуществляется благодаря приобретенной в конце января 2024 года «Кармот терапьютикс» (Carmot Therapeutics), за которую было выложено авансовых $2,7 млрд наличными с последующими потенциальными выплатами до $400 млн по мере развития лекарственных программ [1] [2].

    Согласно промежуточным данным, лекарственные проекты «Кармот» характеризуются эффективностью и безопасностью, которые превосходят большинство нынешних препаратов, одобренных и экспериментальных.

    Изучаемые молекулы относятся к классу агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA) и агонистов рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPRA), вокруг которых построены почти все нынешние усилия фармацевтической отрасли, занимающейся вопросами ожирения.

    Благодаря тому, что GLP1RA/GIPRA-препараты «Кармот» являются либо гибридными, сочетающими пептидные и низкомолекулярные фрагменты, либо чисто низкомолекулярными, они проще в исследовании и производстве, нежели полностью пептидные лекарства конкурентов. Однако они также менее предсказуемы, чем только пептидные, в том, что касается неожиданных побочных эффектов.

    Между тем поздний вход «Рош» в бизнес лечения ожирения приведет к тому, что, согласно отраслевым прогнозам, она сможет заработать на этом лишь $4 млрд к 2032 году. И это крохи с учетом предполагаемого размера этого рынка в $150 млрд к 2033 году — против жалких $0,5 млрд в 2020-м.

    Успехи современных препаратов против ожирения, способствующих снижению веса на 15–25% за год-полтора, отражаются безумным спросом на них. Нет никаких сомнений, что «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид), GLP1RA-препараты «Ново Нордиск», и «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид), GLP1RA/GIPRA-препараты «Илай Лилли», еще долгое время будут лидировать, зарабатывая десятки миллиардов долларов.

    Тирзепатид: мощный прорыв в профилактике диабета

    Трехлетний курс лечения тирзепатидом против лишнего веса на 94% снизил риск развития сахарного диабета 2-го типа.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Ожирение — это не просто косметическая проблема, а серьезное недомогание, ассоциированное с диабетом, болезнями сердца и почек, раком».

    Ману Чакраварти (Manu Chakravarthy), старший вице-президент и руководитель глобального подразделения разработки продуктов в области сердечно-сосудистых заболеваний, болезней почек и метаболических расстройств «Рош» (Roche), а до этого — глава исследований и разработок и медицинский директор «Кармот терапьютикс» (Carmot Therapeutics).

    «Мы гордимся своей лекарственной программой по борьбе с ожирением и диабетом и уверены, что она, благодаря различным способам применения и комбинирования, удовлетворит потребности и изменит жизнь пациентов к лучшему».

    Хезер Тернер (Heather Turner), исполнительный директор «Кармот терапьютикс» (Carmot Therapeutics).

    «Эпидемия ожирения — мировой кризис, который продолжает усугубляться, обещая к 2035 году охватить почти половину населения планеты — более 4 миллионов человек. Это создает невероятную нагрузку на общество и системы здравоохранения по всей Земле».

    Тим Куцки (Tim Kutzkey), председатель совета директоров «Кармот терапьютикс» (Carmot Therapeutics).

    «Собранные клинические данные вселяют оптимизм и дают надежду вывести на рынок лучшую в своем классе терапию, предоставляющую стойкое снижение веса и надежный контроль над уровнем глюкозы».

    Леви Гаррауэй (Levi Garraway), исполнительный вице-президент, медицинский директор и руководитель глобального развития продукции «Рош» (Roche).

    «Ожирение — гетерогенное заболевание, которое способствует развитию многих других болезней, и всё это налагает значительное бремя на весь мир».

    Томас Шинекер (Thomas Schinecker), исполнительный директор «Рош» (Roche).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Современные пептидные GLP1RA-препараты разработаны с прицелом на пролонгированную фармакокинетику так, чтобы их терапевтическое назначение осуществлялось редко — один раз в неделю. Для реализации этого пришлось прибегнуть к модификации аминокислотной последовательности для устойчивости к протеолитическим ферментам, конъюгации с жирными кислотами для обратимого связывания с альбумином и предотвращения клубочковой фильтрации, ковалентному связыванию с фрагментами антител [1].

    Пептидные компоненты всех одобренных GLP1RA-препаратов берут начало либо от самого глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1), либо от его паралога эксендина-4 (exendin-4). Оба родоначальника являются агонистами GLP1 (GLP1A) с низкой наномолярной аффинностью и высокой потентностью к выработке циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) [2].

    Сохранение всех этих фармакологических свойств в контексте структурных модификаций, необходимых для улучшения фармакокинетики, было основным принципом изучения взаимосвязи структуры и активности для лираглутида (liraglutide) и семаглутида (semaglutide) [3].

    Однако более широкое признание сложности сигнализации рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), заставило пересмотреть этот подход. Растет интерес к идее создания более эффективных и более переносимых GLP1A за счет тонкой настройки взаимодействия с нижележащими сигнальными путями, что обычно называют смещенным агонизмом [4].

    Стартапы против гигантов: битва за будущее лекарств

    Сейчас большего всего новых лекарств придумывают биотехнологические стартапы, но почти все деньги уходят в карман «Большой фармы».

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    «Кармот», воспользовавшаяся фирменной платформой поиска лекарственных соединений «Эволюция хемотипов» (Chemotype Evolution), провела последовательные итерационные этапы синтеза и скрининга библиотек в целях эффективной оптимизации молекул-кандидатов с должным набором свойств и характеристик, включая сигнализацию, биодоступность, долю активного вещества препарата, период полувыведения. И вот что у нее получилось.

    Когда инкретиновый гормон в лице GLP1 или глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) связывается со своим рецептором, относящимся к GPCR, этот рецептор меняет форму, что приводит к активации комплекса G-белка и нижележащего сигнального пути цАМФ. Попутно происходит рекрутинг бета-аррестина к рецептору, что отражается снижением сигнализации G-белка (частично за счет транспортировки рецептора). Если ослабить или устранить процесс рекрутинга бета-аррестина, можно добиться более мощного терапевтического эффекта в виде более сильного и продолжительного снижения уровня глюкозы и потери веса [1].

    Для этого «Кармот» обратилась к смещенному агонизму рецепторов GLP1 и GIP, спроектировав свои молекулы так, чтобы они активировали цАМФ при минимальном или нулевом рекрутинге бета-аррестина. Избавление от рекрутинга и интернализации (эндоцитоза) бета-аррестина, которые ведут к десенсибилизации (деградации) рецепторов, результировало расширившимся терапевтическим окном с продолжительной фармакологической активностью и улучшенной переносимостью.

    Тирзепатид (tirzepatide), предложенный «Илай Лилли» как «Мунджаро» и «Зепбаунд», — на сегодня единственный одобренный двойной агонист рецепторов GLP1 или GIP. Он обладает смещенным агонизмом только в отношении GLP1 с очень низким рекрутингом бета-аррестина, но не делает этого в отношении GIP.

    Как полагает «Кармот», ее экспериментальные препараты способны оказать больший терапевтический эффект, чем тирзепатид, если говорить о степени контроля над гликемией и снижении массы тела, и характеризуются менее выраженными нежелательными явлениями.

    Ожирение
    «Зепбаунд»: сильнейшее лекарство для похудения

    Еженедельные инъекции тирзепатида — минус 24 килограмма за полтора года.

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Современные GLP1RA-препараты совершили революцию в лечении ожирения: прежде небывалая эффективность снижения веса, по сути не требующая каких-либо решительных мер по изменению образа жизни, заставила миллионы людей вновь поверить в себя.

    Однако применение этих лекарственных средств столкнулось с серьезным дозозависимым ограничением: при увеличении назначаемой дозы растет частота нежелательных явлений (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Вот почему многие не могут воспользоваться всей мощью GLP1RA-препаратов ввиду невозможности выйти к высокой дозе из-за непереносимости таких НЯ, как тошнота, рвота, диарея, запор. Более того, в целях снижения частоты НЯ приходится следовать продолжительному (вплоть до 20 недель) курсу постепенного повышения дозы, чтобы организм адаптировался к GLP1RA-препаратам. Наконец, инъекционные лекарства требуют особых условий хранения при пониженной температуре.

    «Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид) производства «Ново Нордиск», единственный на рынке пероральный GLP1RA-препарат, обязывает принимать себя хотя бы за 30 минут до еды: ввиду низкой биодоступности лекарства существует риск снижения терапевтического эффекта.

    «Рибелсус» (Rybelsus, семаглутид).
    «Ребелсас»: фармакологический прорыв в лечении сахарного диабета

    Novo Nordisk выпустила семаглутид в виде таблеток.

     

    ПАЙПЛАЙН

    CT-388 (RG6640) — пептидно-низкомолекулярный GLP1RA/GIPRA, назначаемый подкожными инъекциями один раз в неделю для терапии ожирения и сахарного диабета 2-го типа (СД2).

    CT-868 (RG6641) — пептидно-низкомолекулярный GLP1RA/GIPRA, применяемый подкожными инъекциями один раз в день в качестве дополнения к инсулинотерапии сахарного диабета 1-го типа при сопутствующем лишнем весе или ожирении.

    CT-996 (RG6652) — пероральный низкомолекулярный GLP1RA, используемый один раз в день для терапии ожирения и СД2. Не исключено, препарат найдет применение для поддерживающего режима после прохождения курса по снижению веса, инициированного инъекционными лекарствами.

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    CT-388

    Клиническое исследование NCT04838405 фазы I изучило еженедельные подкожные инъекции CT-388 (8 или 22 мг) среди взрослых пациентов (n=46), страдающих либо ожирением или избыточной массой тела, либо ожирением и сахарным диабетом 2-го типа (СД2).

    По прошествии 24 недель назначение CT-388 в дозе 22 мг привело к снижению веса на усредненных 18,8% (95% ДИ [здесь и далее]: −23,6, −14,0) среди лиц с ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 30,0 кг/м2) и без СД2 относительно плацебо (p<0,001): −18,9±1,1% против −0,1±2,1% [1] [2].

    Был отмечен дозозависимый эффект: по истечении 12 недель получавшие 8- или 22-мг дозу препарата потеряли абсолютных 10,2±1,3% и 12,4±0,9% веса, или 9,3% (−13,4, −5,2) и 11,5% (−15,1, −7,9) относительно плацебо.

    Похудение минимум на 5%, 10%, 15% и 20% было зарегистрировано для соответственно 100%, 85%, 70% и 45% участников, получавших 22-мг дозу CT-388.

    Зафиксировано снижение уровня (p<0,001) гликированного гемоглобина (HbA1c) и глюкозы натощак: на 0,4% и 10,2 мг/дл относительно плацебо. Все испытуемые, у которых был преддиабет до начала исследования, вышли к нормогликемии.

    Профиль безопасности CT-388 беспокойств не вызвал: спектр и частота нежелательных явлений, носивших в основном легко-умеренную степень выраженности, укладывались в привычные для препаратов инкретинового класса рамки.

     

    CT-868

    Клиническое исследование NCT05110846 фазы II проверило ежедневные подкожные инъекции CT-868 (1,75; 3,25 или 4 мг) среди взрослых пациентов (n=103) с СД2 (HbA1c 7–10%) и сопутствующим ожирением или лишним весом.

    По прошествии 26 недель назначения CT-868 уровень HbA1c снизился на 1,16%, 1,63% и 2,03% — против его роста на 0,30% в группе плацебо. Уровень глюкозы в крови удалось довести до целевого при СД2 (HbA1c ≤ 6,5%) среди 52%, 72% и 69% участников — против 18%. К нормогликемии (HbA1c < 5,7%) вышли 13%, 28% и 24% испытуемых — против 5%. Уровень глюкозы натощак по отношению к плацебо снизился на 53–60 мг/дл [1].

    Улучшился липидный профиль: за счет падения уровней общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), триглицеридов, аполипопротеина B.

    Улучшились печеночные пробы: благодаря снижению уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).

    Применение CT-868 обеспечило уменьшение массы тела на 2,3%, 3,0% и 5,7% — против ее снижения на 2,3% в группе плацебо.

     

    CT-996

    Продолжается клиническое испытание NCT05814107 фазы I, тестирующее ежедневное пероральное назначение CT-996 (в разных дозах) среди взрослых пациентов (n=95) с ожирением или лишним весом, наличием СД2 или без него.

    В части 2 исследования участники (n=25) с ожирением и без СД2 были разнесены на три когорты, следовавших следующим схемам приема CT-996 или плацебо:

    • когорта 1: 10 мг ➞ 30 мг ➞ 60 мг ➞ 90 мг;
    • когорта 2: 10 мг ➞ 30 мг ➞ 60 мг ➞ 90 мг ➞ 120 мг;
    • когорта 3: 10 мг ➞ 30 мг ➞ 50 мг ➞ 80 мг ➞ 120 мг.

    Ступенчатое повышение дозы препарата осуществлялось быстро (на 4-й, 8-й, 15-й и 22-й день), чтобы без промедлений зарегистрировать какие-либо ранее упущенные или неожиданные сигналы, касающиеся безопасности.

    После 4 недель лечения вес уменьшился на 2,3%, 5,8% и 7,3% в когортах CT-996 — против его снижения на 1,2% в группе плацебо (н/з, p<0,01, p<0,001). В когорте 3 разница с плацебо составила 6,1% [1].

    Установлено, что уровень CT-996 в крови почти не зависел от его приема натощак или вместе с пищей с высоким содержанием жира.

    Каких-либо серьезных проблем с безопасностью не выявлено. Ввиду стремительного повышения дозы CT-996 нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта носили частый характер: в дальнейшем, когда прибавка дозы будет проводиться более плавно, их частота снизится. Однако частота пульса выросла на 15 уд./мин (это много, если сравнивать с другими препаратами), а один человек столкнулся с повышением уровня липазы (свидетельствует о проблемах с поджелудочной железой).

     

    Орфорглипрон: таблетка для неспешного похудения

    Девять месяцев каждодневного лечения — и минус 15 килограмм лишнего веса.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Продолжается 48-недельное клиническое исследование NCT06525935 фазы II (n=450), тестирующее CT-868 при либо ожирении, либо лишнем весе с сопутствующим ему заболеванием (преддиабет, гипертония, дислипидемия, обструктивное апноэ сна, сердечно-сосудистое заболевание).

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Если сравнивать эффективность CT-388, инъекционного GLP1RA/GIPRA, с коммерциализированным тирзепатидом и экспериментальным VK2735 авторства соответственно «Илай Лилли» и «Вайкинг терапьютикс» (Viking Therapeutics), которые обращаются к аналогичному двойному агонизму этих инкретинов, расклад получается следующим (приведены приблизительные значения, судя по графикам) [1] [2] [3].

    За 12 и 24 недели лечения препарат-кандидат «Кармот» (22-мг доза) обеспечил уменьшение массы тела на 12,4% и 18,9% в абсолютном исчислении и на 11,5% и 18,8% в сравнении с плацебо. «Мунджаро» (15-мг доза) это сделал на абсолютных 9,1% и 14,8% и относительных 7,2% и 12,5%. За 12 недель лечения экспериментальный VK2735 (15-мг доза) снизил вес на абсолютных 13,9% и относительных 12,3%.

    Таким образом, выходит, тройка инъекционных GLP1RA/GIPRA выстраивается в порядке уменьшения эффективности: VK2735 — CT-388 — тирзепатид.

    Необходимо учитывать, что в случае CT-388 и VK2735 выход к целевой терапевтической дозе был осуществлен, согласно протоколам исследований, намного быстрее, чем при применении тирзепатида: начиная с соответственно 8-й и 10-й недель лечения — против 20-й.

    Впрочем, справедливости ради, подобные сравнения методологически неверны ввиду различий в протоколах исследований и популяциях пациентов.

    Что касается CT-996, перорального GLP1RA, обеспеченная им за 4 недели лечения разница с плацебо в потере веса на 6,1% (абсолютных 7,3%), выглядит конкурентноспособной, если учитывать, что пероральный семаглутид (50-мг доза) «Ново Нордиск» уменьшил массу тела на относительных 12,7% (абсолютных 15,1%) за 68 недель; пероральный орфорглипрон (orforglipron) [45-мг доза], разрабатываемый «Илай Лилли», снизил вес на относительных 10,6% и 12,4% (абсолютных 12,6% и 14,7%) за 26 и 36 недель; пероральный GSBR-1290 (120-мг доза), за которым стоит «Стракча терапьютикс» (Structure Therapeutics), привел к потере относительных 6,9% (абсолютных 6,4%) лишнего веса за 12 недель. Наконец, разрабатываемая «Вайкинг» пероральная рецептура VK2735 (40-мг доза), двойного агониста GLP1R/GIPR, определила похудение на уровне 3,3% относительно плацебо (абсолютных 5,3%) за 4 недели [4].

    Structure Therapeutics: исключительно таблетки против ожирения

    Мощные и безопасные лекарства для похудения — всё только начинается.

     

    БИЗНЕС

    «Кармот», основанная в 2008 году, за всё время своей самостоятельной работы получила инвестиционных вливаний на сумму $385 млн [1].

    Ноу-хау «Кармот» завязано на фирменной платформе поиска лекарств Chemotype Evolution, которая была лицензирована у «Сунисис фармасьютикалс» (Sunesis Pharmaceuticals) в феврале 2010 года [2], а затем усовершенствована.

    Большинство фармацевтических компаний ищут новые лекарства, осуществляя высокопроизводительный скрининг (HTS) библиотек из миллионов химических соединений. Поскольку эти соединения получены в результате предыдущих попыток поиска лекарств, они могут не содержать идеальных соединений для новых, более сложных задач.

    Chemotype Evolution обращается к библиотеке синтетических фрагментов, собираемых вместе и проходящих итерационный процесс улучшения и оптимизации фармакологических характеристик. Получаемые низкомолекулярные или пептидные соединения и их гибриды способны таргетировать мишени, ранее считавшиеся недосягаемыми.

    Процесс начинается с дизайна якорной молекулы, или «приманки», полученной из известных ингибиторов, субстратов, кофакторов, пептидов или хитов, отобранных в результате скрининга фрагментов. Затем «приманка» дериватизируется с помощью линкерного мотива, связывающего ее в индивидуальном порядке с каждым фрагментом из обширной коллекции «Кармот». В результате формируется библиотека из огромного числа гибридов «приманки» и фрагментов. Далее каждый гибрид проходит биофизическую или биохимическую проверку на связывание с мишенью. Наконец, из любых гибридов можно собрать любые другие гибриды, если это представляется релевантным и оптимальным.

    Особую силу Chemotype Evolution придает возможность итераций: в отличие от традиционного HTS, когда статическая библиотека проверяется один раз против определенной мишени, в каждом цикле Chemotype Evolution создается новая библиотека.

    В начале января 2014 года «Кармот» заключила партнерское соглашение с «Амджен» (Amgen) на предмет использования Chemotype Evolution [3] [4]. Итогом стал соторасиб (sotorasib), предназначенный для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с мутацией KRASG12C, которая, как фармакологическая мишень, на протяжении четырех десятилетий считалась недостижимой. В конце мая 2021 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и в начале января 2022 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрили соответственно «Лумакрас» (Lumakras, соторасиб) и «Лумикрас» (Lumykras, соторасиб).

    «Лумакрас» / «Лумикрас»: новое лекарство против рака легкого с KRAS-мутацией

    Соторасиб — таргетный препарат для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с мутацией KRAS G12C.

    В начале января 2023 года «Кармот» выделила Chemotype Evolution в самостоятельное предприятие — «Кимиа терапьютикс» (Kimia Therapeutics), которое пробует найти новые молекулы для лечения онкологических, иммунологических и воспалительных заболеваний [5].

    Активы «Кармот» нужны «Рош» по нескольким причинам. Во-первых, гонка фармпроизводителей в стезе борьбы с ожирением затронула всех игроков отрасли, и было бы неправильным отказываться от соперничества, пусть даже напряженного и тяжелого, ведь это направление бизнеса сулит огромные барыши.

    Во-вторых, наработки «Кармот» могут быть скомбинированы с экспериментами «Рош», касающимися похудения без потери мышечной массы — следующего этапа конкуренции, активно прорабатываемого в индустрии. В руках швейцарской фармкомпании есть экспериментальный RG6237 (RO7204239, GYM329) — разработанное японской «Шугай фармасьютикал» (Chugai Pharmaceutical) антитело, элиминирующее латентный миостатин из плазмы и тканей в целях сохранения и укрепления мышц.

    В-третьих, «Рош» важно диверсифицировать и обновлять свой лекарственный портфель. В 2023 году предприятие заработало 60,44 млрд швейцарских франков (67,16 млрд долларов), из которых ₣44,61 млрд ($49,57 млрд) пришлись на продажи фармацевтической продукции, а ₣14,10 млрд ($15,67 млрд) — диагностической. Почти половина (43%) доходов от торговли лекарствами поступила со стороны онкологических препаратов, а треть (33%) денег принесли лекарства против неврологических и иммунологических расстройств. Всё бы ничего, но патентная защита рано или поздно падет, а продолжать наращивать обороты надо.

     

    ТОЛСТАЯ НЕДАЛЬНОВИДНОСТЬ

    В 2018 году, за три года до того, как «Вегови» вышел из стен «Ново Нордиск», став первым современным и мощным препаратом для лечения ожирения, «Рош» отказалась от сильной таблетки для похудения. Фармкомпания из Базеля не воспользовалась своим «правом преимущественного приобретения» экспериментального OWL833 для терапии СД2, разработанного «Шугай», с которой «Рош» дружит вот уже два десятилетия.

    obesity
    «Вегови»: новое и очень эффективное лекарство для похудения

    Семаглутид поможет сбросить 15% лишнего веса за год. И даже больше.

    Непептидный низкомолекулярный препарат-кандидат OWL833 был готов к началу клинических испытаний фазы I и оценивался лишь в несколько десятков миллионов долларов. В том же году его приобрела «Илай Лилли» (Eli Lilly) за авансовых $50 млн [1] — и в итоге он стал называться орфорглипроном (orforglipron, LY3502970).

    Этот пероральный GLP1RA, успешно проходящий клиническую проверку в лечении ожирения и СД2, ожидается к регуляторному одобрению к 2026 году. Согласно отраслевым оценкам, у орфорглипрона есть потенциал заработать $50 млрд за шесть лет своей коммерческой доступности, а в 2032 году он доберется до отметки в $14,4 млрд годовых продаж.

    Решение «Илай Лилли» поставить на орфорглипрон и профинансировать его доведение до ума наглядно демонстрирует, что крупнейшие игроки на рынке лечения СД2 располагают большим преимуществом в понимании особенностей метаболизма и потери веса, и потому способны принимать верные решения, пусть даже долгосрочные в своей конечной реализации.

    В 2018 году научные знания о GLP-1 были относительно небогатыми, а ажиотажа вокруг снижения веса не было и в помине, равно как плотного изучения инкретинов для коррекции иных расстройств за пределами ожирения — так что расставленные «Рош» приоритеты вполне объяснимы.

    Опять же, после неудавшихся в 2010 году позднестадийных испытаний таспоглутида (taspoglutide), экспериментального инъекционного еженедельного GLP1RA, лицензированного у французской «Ипсен» (Ipsen), — ввиду серьезных реакций гиперчувствительности и побочных ЖКТ-эффектов — «Рош» сократила инвестиции в диабет и ожирение, сосредоточившись на развитии противоракового портфеля [2] [3] [4].

    Недальновидность свойственна всем. Так, «Пфайзер» (Pfizer) в конце 2022 года бесплатно передала «Телевант» (Televant) в составе «Ройвант сайенсиз» (Roivant Sciences) частичную лицензию на RVT-3101 (PF-06480605) — полностью человеческое моноклональное антитело против TNF-подобного лиганда 1A (TL1A), изучаемое в лечении воспалительных заболеваний кишечника. А уже через год «Рош» купила «Телевант» за $7,1 млрд [5].

  • Эффект «Оземпика». Семаглутид для похудения: дополнительная польза для сердца

    Эффект «Оземпика». Семаглутид для похудения: дополнительная польза для сердца

    Главное

    «Вегови» (Wegovy, семаглутид) отныне можно применять для снижения риска серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта) у взрослых пациентов с имеющимся сердечно-сосудистым заболеванием при наличии ожирения или избыточной массы тела.

    Расширение списка показаний «Вегови», за которым стоит «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале марта 2024 года.

    «Вегови», появившийся в начале июня 2021 года, назначается еженедельными подкожными инъекциями для долгосрочной коррекции веса у пациентов в возрасте 12 лет и старше, страдающих либо ожирением, либо избыточной массой тела с сопутствующим лишнему весу заболеванием.

    obesity
    «Вегови»: новое и очень эффективное лекарство для похудения

    Семаглутид поможет сбросить 15% лишнего веса за год. И даже больше.

    Ранее «Ново Нордиск» доказала, что «Вегови» успешно справляется с лечением сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса среди пациентов с ожирением.

    Семаглутид (semaglutide), агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), влияет на широкий спектр метаболических путей, связанных с метаболизмом глюкозы, энергетическим гомеостазом и воспалением.

    Дебют семаглутида состоялся в начале декабря 2017 года в лице препарата «Оземпик» (Ozempic, семаглутид), предназначенного для улучшения гликемического контроля при сахарном диабете 2-го типа. Впоследствии «Оземпик» продемонстрировал, что попутно снижает риск серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий при наличии сердечно-сосудистого заболевания и сдерживает прогрессирование существующей хронической почечной недостаточности.

    «Оземпик» (Ozempic, семаглутид).
    «Оземпик»: мощное оружие против диабета 2-го типа

    Novo Nordisk предложила инъекционный семаглутид — агонист GLP-1, который эффективнее, чем «Трулисити».

     

    Клинические подробности

    Клиническое исследование SELECT (NCT03574597) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) проверило «Вегови» (Wegovy, семаглутид) или плацебо среди пациентов (n=17604) в возрасте 45 лет и старше с лишним весом или ожирением.

    В анамнезе участников должно было быть сердечно-сосудистое заболевание, что подтверждалось хотя бы одним из следующих состояний:

    • перенесенный инфаркт миокарда;
    • перенесенный ишемический или геморрагический инсульт;
    • наличие симптоматической болезни периферических артерий, о которой свидетельствовала перемежающаяся хромота с лодыжечно-плечевым индексом в покое менее 0,85, пройденная процедура реваскуляризации периферических артерий или ампутация по причине атеросклеротического заболевания.

    Композитная первичная конечная точка эффективности лечения была установлена временем до первого столкновения с серьезным сердечно-сосудистым событием (MACE), таким как сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт.

    После наблюдений в течение усредненных (39,8 ± 9,4) месяца, то есть в период приблизительно от 2,5 лет до 4 лет, события MACE были зарегистрированы для 6,5% и 8,0% пациентов в группах семаглутида (semaglutide) и плацебо.

    Применение «Вегови» снизило риск MACE на относительных 20%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,80 (95% [здесь и далее]: 0,72–0,90; p<0,001).

    Если говорить об отдельных компонентах MACE, назначение семаглутида привело к следующим снижениям рисков относительно плацебо:

    • сердечно-сосудистая смерть: на 15% (HR 0,85 [0,71–1,01]);
    • нелетальный инфаркт миокарда: на 28% (HR 0,72 [0,61–0,85]);
    • нелетальный инсульт: на 7% (HR 0,93 [0,74–1,15]).

    Желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота, рвота и диарея, — наиболее распространенные нежелательные явления, которые привели к прекращению лечения семаглутидом.

     

    Экспертные комментарии

    Согласно прогнозам, к 2035 году у более половины населения планеты будет избыточная масса тела или ожирения [1]. В 2015 году высокий индекс массы тела (ИМТ) стал причиной 4 млн смертей, свыше двух третей из которых были вызваны сердечно-сосудистыми заболеваниями [2]. Лишний вес и ожирение ассоциированы с повышенным риском серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE), причем даже после учета влияния метаболических факторов сердечно-сосудистого риска ввиду избыточного веса [3] [4] [5] [6].

    Хотя снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний путем лечения дислипидемии [7], гипертонии [8] и сахарного диабета [9] [10] является стандартной доказательной практикой, концепция лечения ожирения с целью снижения риска MACE сдерживается отсутствием должного набора клинических данных, указывающих на то, что модификация образа жизни или фармакологические вмешательства при избыточной массе тела или ожирении улучшают сердечно-сосудистые исходы [11] [12] [13] [14] [15].

    Механизмы снижения сердечно-сосудистого риска при применении семаглутида (semaglutide) объясняются физиологическими преимуществами, которые получает организм после уменьшения количества избыточного жира

    Во-первых, снижение веса приводит к улучшению уровня глюкозы и ослаблению традиционных факторов промежуточного риска сердечно-сосудистых заболеваний [16].

    Во-вторых, уменьшение эктопических отложений жировой ткани благотворно сказывается на сдерживании прогрессирования атеросклероза и дисфункции миокарда [17], притом что периваскулярная и эпикардиальная жировая ткань оказывает прямое неблагоприятное воздействие на сосудистый эндотелий и миокард [18].

    В-третьих, избавление от лишнего жира в организме улучшает системную провоспалительную и протромботическую картину, ассоциированную с ожирением [19].

    Коррекция избыточной массы тела путем интенсивного изменения образа жизни (путем снижения калорийности рациона и усиленной физической активности) в целом не приводит к улучшению сердечно-сосудистых исходов [11] [14]. Связано это, возможно, с тем, что необходимо добиться снижения веса как минимум на 10% [20], а подобное весьма трудно достижимо без фармакологической поддержки. Напротив, бариатрическая хирургия, предполагающая похудение не менее чем на 20%, обеспечивает существенное снижение частоты MACE [21] [22].

    Назначение семаглутида, изученное в этом клиническом испытании, помогло снизить вес в среднем на 9,4%, то есть не перешагнуло необходимый 10-процентный порог. Тем не менее семаглутид смог улучшить сердечно-сосудистые исходы. Есть мнение, что механизмы семаглутида, защищающие сердечно-сосудистую систему, привлекают множество взаимосвязанных путей, в том числе оказывающих последовательное влияние на кардиометаболические факторы риска.

    Так, препараты класса агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), к которым относится семаглутид, в исследованиях на животных с сахарным диабетом и без него улучшили функции эндотелия и левого желудочка, способствовали стабильности атеросклеротических бляшек, снизили агрегацию тромбоцитов [23].

    В этом клиническом испытании назначение семаглутида отразилось положительным изменением множества хорошо изученных биомаркеров сердечно-сосудистого риска, таких как артериальное давление, окружность талии, гликемический контроль, нефропатия, уровни липидов и C-реактивного белка. Что примечательно, указанные изменения были достигнуты на фоне применения статиновой терапии, гипотензивных лекарственных средств и прочих препаратов, используемых в лечении атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания.

    Следует понимать, что в испытание были включены только пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями, то есть остается неизвестным влияние семаглутида на первичную профилактику сердечно-сосудистых событий у лиц с избыточной массой тела или ожирением, но без атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания.

    Ранее семаглутид подтвердил свою способность снижать риск MACE среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа при наличии сердечно-сосудистого заболевания или сердечно-сосудистых факторов риска: на 26% и 21% — соответственно при назначении семаглутида подкожными инъекциями еженедельно и перорально ежедневно [24] [25]. В этой популяции пациентов, согласно метаанализу, препараты GLP1RA-класса снижают риск MACE на 14% [10].