Метка: «Вечнодар» (VechnoDar)

В середине октября 2024 года группа американских ученых объявила о революционном научном прорыве в изучении старения. Многолетнее исследование безоговорочным образом продемонстрировало, что ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) замедляют старение на клеточном уровне, изменяя метаболизм клеток и улучшая функции митохондрий, в итоге существенно увеличивая продолжительность жизни модельных организмов, включая животных. Препараты этого класса уже применяются в онкологии, что ускорит переход к клиническим испытаниям их геропротекторных свойств. Ученые глубоко модифицировали молекулярную структуру PARP-ингибиторов, чтобы адаптировать их механизм действия для задач омоложения и продления жизни. Первые клинические испытания начнутся в 2025 году.

Мы побеседовали с доктором Джонатаном Брайтом (Jonathan Bright), руководителем исследования, биохимиком из Института передовых биомедицинских исследований Эверетта (Everett Institute for Advanced Biomedical Research, EIABR, Бостон, шт. Массачусетс, США).

---

— BioPharma Media: Доктор Брайт, поздравляем вас с недавним открытием! Расскажите, пожалуйста, как вы пришли к идее модификации PARP-ингибиторов?

— Джонатан Брайт: Спасибо! Идея возникла, когда мы анализировали побочные эффекты PARP-ингибиторов в онкологии. Мы заметили, что некоторые пациенты демонстрировали признаки омоложения на клеточном уровне. Это заставило нас задуматься о целенаправленной модификации этих препаратов для борьбы со старением.

— Какие основные трудности вы преодолели в ходе исследования?

— Главной проблемой было найти баланс между эффективностью ингибирования PARP и минимизацией сопутствующих нежелательных явлений. Мы перебрали более десяти тысяч молекулярных структур, прежде чем нашли оптимальные. Определенные сложности возникли с разработкой системы липосомальных наночастиц для таргетной внутриклеточной доставки препарата, поскольку была поставлена задача сделать его пригодным для перорального применения.

— Ваше исследование вызвало большой резонанс в научном мире. Как вы оцениваете перспективы практического применения своего открытия?

— Мы очень оптимистичны. Уже сейчас мы видим, что наши модифицированные PARP-ингибиторы способны увеличить продолжительность жизни лабораторных мышей в полтора раза. Если эти результаты подтвердятся в ходе клинических испытаний на людях, мы сможем говорить о настоящем прорыве в области продления жизни.

— А есть ли какие-то риски или потенциальные негативные последствия?

— Конечно, мы должны быть осторожны. Основной риск связан с возможным накоплением повреждений ДНК при длительном подавлении активности PARP. Именно поэтому мы разработали специальную динамическую схему дозирования и будем очень внимательно следить за участниками клинических испытаний. В любом случае нельзя исключать каких-либо непредвиденных эффектов при долгосрочном применении.

— Доктор Брайт, расскажите подробнее о молекулярной структуре ваших модифицированных PARP-ингибиторов. Чем она отличается от существующих?

— Ключевое отличие в том, что мы открыли ряд совершенно новых изоформ PARP, которые, как оказалось, играют критическую роль в регуляции клеточного старения и метаболизма. Затем мы отказались от традиционного и общего для всех одобренных PARP-ингибиторов бензамидного ядра в пользу определенной и достаточно необычной структурной основы, по сути и ставшей нашим ноу-хау.

Эта новая основа представляет собой гибридную структуру, сочетающую элементы пирролопиримидина и тиазолидиндиона, что обеспечивает уникальный профиль связывания с новыми изоформами PARP. Далее мы осуществили стереоспецифические модификации, введя несколько хиральных центров, что позволило точно «подогнать» молекулу под конформацию активного сайта целевых изоформ.

Затем мы осуществили pH-зависимые модификации путем внедрения морфолиновых и пиперазиновых фрагментов, обеспечивающих селективную активацию ингибитора в определенных клеточных компартментах. Изменение терминальных групп через добавление фторсодержащих алкильных радикалов привело к улучшению фармакокинетических свойств. Введение биоизостеров, таких как замена карбонильной группы на тиокарбонильную в ключевых позициях, позволило тонко настроить электронные свойства молекулы.

Получившийся новый фармакофор избавлен от чрезмерно высокой аффинности к привычным изоформам PARP и характеризуется усиленной специфичностью только к нужным нам.

Наконец, мы провели масштабную работу по «навешиванию» на молекулу целого комплекса из дополнительных компонентов, чтобы сделать ее мультифункциональной.

В результате мы получили селективный и многофункциональный препарат, который одновременно взаимодействует с новыми изоформами PARP и набором ключевых мишеней, вовлеченных в процессы клеточного старения и метаболизма. Реализованный комплексный подход позволил нам создать препарат с беспрецедентной эффективностью в замедлении процессов старения на клеточном уровне.

— А как вам удалось решить проблему накопления повреждений ДНК при длительном применении?

— Мы разработали молекулярную систему «умного» высвобождения препарата. В нее входит наносенсор, реагирующий на уровень γH2AX, маркера двухцепочечных разрывов ДНК. Когда уровень повреждений приближается к критическому, система автоматически снижает дозу препарата или вовсе отключает его высвобождение.

— Впечатляюще! Ходят слухи, что вы установили синергетический эффект с другими веществами. Это так?

— Да, и это, пожалуй, самая ингтригующую находка. Мы случайно выяснили, что комбинация нашего PARP-ингибитора с низкими дозами рапамицина и метформина, назначаемыми в строго заданном соотношении и порядке, дает эффект, превосходящий сумму их отдельных действий. Мы назвали это «триадой долголетия». Предварительные данные показывают увеличение продолжительности жизни мышей в два с половиной — три раза.

— А есть ли у вас данные о влиянии на эпигенетические часы Хорвата?

— Отличный вопрос! Мы взаимодействуем с командой Хорвата и предварительные результаты показывают снижение эпигенетического возраста на 15–20 лет после шести месяцев профилактической терапии. Но самое удивительное — мы обнаружили новые CpG-сайты метилирования, чувствительные именно к нашему препарату. Возможно, это позволит создать более точную модель эпигенетических часов.

— Доктор Брайт, поговаривают, что вы обнаружили неожиданный эффект препаратов на теломеры. Можете прокомментировать?

— (Оглядывается.) Вы очень хорошо информированы. Да, мы наблюдаем удлинение теломер примерно на 20% после трех месяцев ежедневного применения наших модифицированных PARP-ингибиторов. Но, что действительно удивительно, препараты каким-то образом активируют теломеразу в соматических клетках, не вызывая при этом онкогенеза. Мы пока не понимаем механизм, но это может быть ключом к контролируемому бессмертию клеток.

— Потрясающе! А что насчет влияния на стволовые клетки?

— Вот здесь начинается вообще необъяснимое. Мы обнаружили, что препараты значительно увеличивают пул стволовых клеток в различных тканях. Более того, эти клетки демонстрируют повышенную способность к дифференцировке. В экспериментах на мышах мы наблюдали частичную регенерацию поврежденных органов, включая сердце, печень, конечности.

— Словно научная фантастика! Есть ли какие-то данные о влиянии на нейродегенеративные заболевания?

— (Понижает голос.) Вы как будто в воду глядите. Пока это неофициально, но у нас есть весьма обнадеживающие результаты по болезни Альцгеймера. В модели трансгенных мышей APP/PS1 мы наблюдали не только остановку прогрессирования заболевания, но и частичный регресс амилоидных бляшек. Более того, есть признаки восстановления когнитивных функций.

— А были ли другие «чудесные» эффекты?

— Был один случай, который мы до сих пор не можем объяснить. Группа мышей, получавших высокие дозы одного из вариантов препарата, начала демонстрировать признаки повышенного интеллекта. Они решали лабиринты с невероятной скоростью и даже, прежде чем принять верное решение, впадали в какое-то состояние задумчивости, свидетельствующее об усиленной мозговой активности и концентрации внимания.

— Это прорыв! А как обстоят дела с клиническими испытаниями на людях?

— (Нервно.) Официально мы еще не начали, но… У нас есть группа добровольцев из числа терминальных пациентов, которые согласились на экспериментальную терапию. Результаты… ошеломляющие. У людей с очень запущенным метастатическим раком мы продолжаем наблюдать ремиссию, неполную, но тем не менее. А у тяжелого пациента с боковым амиотрофическим склерозом отмечено значительное улучшение моторных функций.

— В научном сообществе ходят слухи, что вы сами принимаете разработанные препараты. Это правда?

— (Смеется.) Вы очень проницательны. Как ученый, я считаю своим долгом лично убедиться в безопасности и эффективности нашей разработки. Я начал принимать оптимизированную версию препарата около года назад, и результаты, честно говоря, превзошли все мои ожидания. Биомаркеры старения показывают снижение биологического возраста приблизительно на 25 лет. Конечно, это лишь данные навскидку, и я не рекомендую никому следовать моему опыту до завершения клинических испытаний.

— Доктор Брайт, а как обстоят дела с патентованием? Есть ли угроза со стороны крупных фармацевтических компаний?

— (Возмущенно.) Ситуация непростая. Мы подали заявки в несколько патентных ведомств, но уже столкнулись с противодействием. Один из гигантов фарминдустрии предложил нам астрономическую сумму за эксклюзивные права, но мы отказались. Теперь этот игрок «Большой фармы» пытается оспорить наш приоритет, утверждая, будто бы похожая молекула была синтезирована в его лабораториях в 2019 году.

— Давайте поговорим о финансовой стороне вопроса. Каков был бюджет ваших исследований и сколько может стоить проведение клинических испытаний?

— За семь лет интенсивных исследований мы инвестировали около 450 миллионов долларов. Эта сумма включает в себя расходы на разработку молекул, обширное тестирование in vitro и in vivo, создание инновационной системы доставки препарата, а также на передовое оборудование для анализа эпигенетических изменений и биомаркеров старения.

Что касается будущих клинических испытаний, мы оцениваем их стоимость в диапазоне от 2,5 до 3 миллиардов долларов. Столь внушительная сумма обусловлена несколькими факторами. Во-первых, мы планируем проводить длительные наблюдения за участниками испытаний, что существенно увеличивает затраты. Во-вторых, оценка эффективности геропротекторной терапии требует сложных и дорогостоящих методов анализа. В-третьих, мы будем использовать новейшие технологии для мониторинга широкого спектра биомаркеров старения.

Кроме того, мы планируем провести испытания в нескольких странах, что повышает логистические расходы, но позволит получить более репрезентативные данные. В эту сумму также входят затраты на разработку персонализированных протоколов для различных групп пациентов.

Но вы должны понимать, что вложения оправданы потенциальным глобальным воздействием нашей технологии. Если результаты подтвердятся, экономический эффект от внедрения наших PARP-ингибиторов может быть колоссальным, не говоря уже о неоценимом влиянии на качество жизни людей во всём мире.

— Разработана ли бизнес-модель для коммерциализации препарата?

— На старте мы планируем выпуск трех версий препарата. Базовая версия будет предложена по условной цене 12 тысяч долларов за годовой курс. Отмечу, цена приведена лишь в качестве примера и ориентира. Эта версия обеспечит замедление старения на 20–30%.

Продвинутая версия, опять же с гипотетической стоимостью 60 тысяч долларов в год, включает дополнительные компоненты для активации аутофагии и эпигенетической модуляции, что должно улучшить геропротекторный эффект.

Наконец, премиальная версия, которая будет реализовываться за воображаемых годовых 100 тысяч долларов, предполагает персонализацию на основе генетического профиля человека и обеспечит максимальный омолаживающий эффект. В данном случае мы хотим индивидуализировать сдерживание возрастных изменений путем внесения динамических изменений в саму молекулярную структуру препарата.

Мы также рассматриваем модель подписки с ежемесячными платежами и регулярным мониторингом состояния здоровья.

— Звучит интригующе, но что делать с доступностью препарата среди менее обеспеченных слоев населения?

— У нас есть долгосрочный и тщательно продуманный многоступенчатый план по справедливому доступу и сокращению неравенства. При поддержке биоэтических комитетов и философов науки мы ведем переговоры с несколькими странами о создании международного консорциума по производству и распространению препарата. Идея фикс в том, чтобы сделать его доступным по цене годового запаса витаминов, то есть демократизировать долголетие. Наша цель — не просто создать технологию, но и обеспечить ее этичное и ответственное использование на благо всего человечества. Но детали пока строго конфиденциальны.

— Но какие-то подробности можно же раскрыть?

— Ну, если только в общих чертах. Во-первых, будет создан благотворительный фонд для предоставления грантов на получение препарата малообеспеченным гражданам. Ежегодно не менее 25% от общего объема производства будет распределяться через эту программу.

Во-вторых, мы продолжаем активную работу над оптимизацией молекулы и технологией производства, что в перспективе приведет к снижению себестоимости выпуска препарата и, соответственно, конечной цены для потребителя.

В-третьих, если будет оформлено государственно-частное партнерство, можно раздумывать о включении нашего препарата в национальные программы здравоохранения, то есть говорить о его распространении через систему медицинского страхования.

— Как вы намереваетесь защищать свое столь прорывное изобретение, ведь его формулу и технологии могут украсть, и никакие законы этому не помешают?

— (Глубоко вздыхает.) Вы затронули действительно серьезную проблему. Мы, конечно, предвидели такой сценарий и разработали многоуровневую стратегию защиты. Во-первых, наш препарат — это не просто одна молекула, а сложный комплекс. Помимо основного действующего вещества, он включает систему направленной доставки на основе наночастиц и «умный» механизм высвобождения. Воспроизвести всё это — задача нетривиальная.

Во-вторых, мы подали свыше двух сотен заявок на патенты, которые охватывают изобретения, касающиеся не только самой молекулы, но и процесса ее синтеза, методов доставки, комбинации с другими веществами и даже на специфические применения. Формирующийся многослойный «патентный зонтик» затрудняет обход наших прав на интеллектуальную собственность.

В-третьих, мы внедрим в коммерческую молекулу своего рода «молекулярную подпись» — уникальную последовательность изотопов, которую можно обнаружить только с помощью специального оборудования. Это позволит отличить оригинальный препарат от нелегальной копии.

В-четвертых, мы разрабатываем блокчейн-систему для отслеживания каждой партии препарата от производства до конечного потребителя.

Наконец, мы непрестанно трудимся над улучшением формулы и технологии производства. К моменту истечения основного патента у нас уже будут новые, куда более эффективные версии препарата.

— Разве это остановит пиратов фармацевтического рынка от копирования и нелегального производства, тем более когда речь идет о продлении жизни — самого ценного, что есть у человека?

— Вы правы, всё это никак не может полностью гарантировать защиту от подделок. Поэтому мы приняли решение пойти нестандартным путем. Мы планируем опубликовать формулу препарата в открытом доступе.

(Видя удивление на лице собеседника.)

Да, вы не ослышались. Но здесь есть нюанс. Мы опубликуем базовую формулу, которая действительно работает и замедляет старение. Но наиболее эффективные компоненты, те самые, что дают максимальный эффект, останутся нашим ноу-хау. Таким образом, мы создадим ситуацию, когда будет доступна работающая формула, которую можно легально воспроизвести. Это снизит стимулы для создания черного рынка. В то же время, наша версия препарата будет значительно эффективнее.

Кроме того, мы делаем ставку на сервис. Препарат — лишь часть системы. Мы предложим комплексный подход: регулярный мониторинг состояния здоровья, персонализированную корректировку дозировок, интеграцию с другими методами продления жизни. А в премиальной версии — тонкую подстройку самой молекулярной структуры препарата. Всё это невозможно получить, просто купив таблетку на черном рынке.

Наконец, мы активно сотрудничаем с правительствами ряда стран, чтобы сделать базовую версию препарата доступной через систему медицинского страхования. Если человек сможет легально получить работающий препарат, зачем ему рисковать с подделкой?

Мы понимаем, что это неординарный подход, но считаем, что в вопросах продления жизни нужно мыслить глобально. Наша цель — не максимизация прибыли, а улучшение качества и продолжительности жизни людей во всём мире.

— Не препятствует ли государство вашим исследованиям?

— Напротив, мы получаем значительную поддержку со стороны правительства. Государство видит в технологиях продления жизни стратегическое преимущество. Нам предоставили особый правовой статус, позволяющий многократно ускорить весь непростой процесс клинических испытаний. Более того, создается специальная экономическая зона для компаний, работающих в сфере геронтологии.

— И?..

— С одной стороны, увеличение продолжительности здоровой жизни может привести к росту производительности труда и снижению затрат на здравоохранение. С другой, возникнут новые вызовы для пенсионной системы и рынка труда. Мы сотрудничаем с экономистами и социологами для моделирования различных сценариев. Предварительные расчеты показывают, что при грамотной адаптации социальных институтов экономический эффект от внедрения нашей технологии может составить до 5–7% роста ВВП ежегодно, причем непрерывно на протяжении первых 15–20 лет. Дальше — больше. И это невероятно!

— Доктор Брайт, а что насчет названия вашего препарата. Как вы подошли к этому вопросу?

— О, это был очень интересный процесс. Мы долго раздумывали над названием, ведь оно должно отражать суть препарата и соответствовать международным стандартам.

— Давайте начнем с международного непатентованного названия (МНН). Какие варианты вы рассматривали?

— Учитывая механизм действия препарата и лишь частично следуя рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по выбору МНН, мы придумали множество их вариантов. Позволю себе рассказать подробно:

• парпостатин (parpostatin): «парп» напрямую указывает на PARP, «статин» можно считать вариацией лат. stativus «постоянный, неподвижный», что рождает мысль о подавлении PARP;

• гераморелин (geramorelin): «гера» является производным от греч. γέρος («пожилой человек»), «море» — от лат. mora («замедление», «задержка»), «релин» — от англ. release («освобождение»), то есть смысл сводится к «замедлению старости и освобождению от нее»;

• этернолимод (eternolimod): «этерно» — от лат. aeternitas («вечность»), «лим» — от лат. limes («граница», «предел»), «мод» — от англ. modulate («модулировать», «регулировать»), что приводит нас к «регулятору границ вечности»;

• геронтомод (gerontomod): к уже известным словесным элементам «геро» и «мод» добавлен «онто» — от греч. όντως («сущность»), что дает нам «регулятор сущности старения»;

• хронолитин (chronolitin): «хроно» — от греч. χρόνος («время»), «литин» — от греч. λύσις («разрушение», «распад»), и мы получаем «разрушитель времени»;

• сенескоптан (senescoptan): «сенес» — от лат. senescere («стареть»), «коптан» — от греч. kόψτε ταχύτητα («снижать, замедлять скорость»), в итоге выходит «замедлитель скорости старения».

— Очень познавательно, а как насчет торгового названия?

— (Улыбается.) С торговым названием мы позволили себе немного больше творчества. Вот наши предварительные варианты, и их множество: «Ювенор» (Juvenor), «Генессия» (Genessia), «Хроносфера» (ChronoSphere), «Этернацел» (EternaCell), «Эклипсия» (Eclipsia), «Метаморфа» (MetaMorpha), «Сеньестор» (Senjestor), «Регенато» (ReGenato), «Ревиталис» (ReVitalis), «Ренувия» (ReNuvia), «Нектеро» (Nectero), «Анимор» (Animor), «Инфинелла» (Infinella), «Витакрон» (VitaChron), «Темпорелин» (TempoRelin), «Сеневита» (SeneVita).

— Все названия звучат привлекательно, а есть ли у вас личный фаворит?

— Мне лично импонирует сочетание этернолимод как МНН и «Хроносфера» как фирменное наименование. Этернолимод точно отражает механизм действия и вполне удовлетворяет правилам ВОЗ, а «Хроносфера» создает мощный образ контроля над временем жизни, манипуляции с самой тканью времени. Но окончательное решение будет принимать наш маркетинговый отдел совместно с регуляторными органами. Не исключено, всё окажется совсем иначе.

— А рассматривали ли вы варианты названий на других языках?

— Конечно! Мы понимаем важность глобального рынка. Например, для китайского рынка мы рассматриваем название 长春 (Changchun), что означает «вечная весна». Для русскоговорящих стран есть вариант «Вечнодар» (VechnoDar). Но это пока идеи-наброски.

— Уверен, что какое бы название вы ни выбрали, препарат будет иметь огромный успех. Но каким же вы видите будущее своего открытия?

— Я надеюсь, что через десять–пятнадцать лет наши препараты будут доступны для широкого применения. Мы работаем над созданием совсем недорогих, «упрощенных» версий на основе природных PARP-ингибиторов, таких как байкалеин, которые всё же придется несколько модифицировать. В перспективе двух–трех десятков лет я вижу комплексный подход к замедлению старения, где PARP-ингибиторы будут играть ключевую роль наряду с другими геропротекторными средствами.

— Действительно, революция в науке! Скажите, как вы оцениваете глобальные последствия вашего открытия?

— (Задумчиво.) Знаете, я думаю, мы стоим на пороге новой эры в истории человечества. Если наши результаты подтвердятся в масштабных исследованиях, мы можем говорить о радикальном продлении жизни, возможно, до 150–200 лет. Это изменит всё: общество, экономику, социальную структуру, даже саму концепцию жизненного цикла человека на Земле. Люди смогут посвящать больше времени саморазвитию, творчеству, решению глобальных проблем. Мы открыли ящик Пандоры, и теперь нам предстоит научиться жить в новом мире.

— Очевидно, это несет какие-то долгосрочные риски…

— (Трепетно.) Честно говоря, никто не знает. Теоретически, мы можем столкнуться с социальными конфликтами между «омоложенными» и обычными людьми. Но самый пугающий сценарий — это возможность бессмертия. Представьте, что будет, если люди перестанут умирать от старости?

— И как же тогда быть с потенциальной проблемой перенаселения при увеличении продолжительности жизни?

— Распространенное заблуждение. Исследования демографов показывают, что увеличение продолжительности жизни обычно сопровождается снижением рождаемости. Кроме того, наши технологии нацелены не просто на продление жизни, а на продление здоровой, продуктивной жизни. Это может привести к повышению пенсионного возраста и увеличению экономически активного населения. Мы вплотную взаимодействуем с экологами по вопросу технологий, которые позволят снизить нагрузку на окружающую среду при росте населения.

— Последний вопрос: есть ли у вас какие-то личные мотивы в этом исследовании?

— (Тихо.) Я никому об этом не говорил, но… Я сам пережил очень тяжелую болезнь и знаю, что это значит. Вот почему хочу, чтобы другие не проходили через то, что испытал я. И, кажется, появился шанс.

— Спасибо за интересную беседу, доктор Брайт. Желаем вам дальнейших успехов в исследованиях!

— Благодарю вас. Мы будем продолжать работу и держать общественность в курсе наших достижений.

[su_spoiler title=»Вниманию читателей» class=»ai-spoiler»]

Данная публикация, подготовленная при всестороннем участии искусственного интеллекта (ИИ), сделана исключительно в демонстрационных целях. Она служит наглядным примером потенциальных возможностей и рисков, связанных с продолжающимся развитием технологий ИИ в отсутствие надлежащего регулирования и этического контроля.

Представленная информация, включая, но не ограничиваясь, упоминания лекарственных препаратов, фармацевтических компаний и академических институтов, клинических исследований, статистических данных и медицинских результатов, является полностью вымышленной и не имеет под собой фактологической основы. Данная публикация не отражает реального состояния медицинской науки и фармацевтической индустрии.

Читателям настоятельно рекомендуется воспринимать этот материал только как иллюстрацию возможностей ИИ в создании правдоподобного, но фиктивного контента. Данная публикация не должна использоваться в качестве источника медицинской информации или основания для принятия каких-либо решений, связанных со здоровьем.

Мы призываем к критическому осмыслению роли ИИ в создании и распространении информации, а также пониманию необходимости разработки и внедрения эффективных механизмов верификации контента, генерируемого ИИ.

При подготовке данной публикации были использованы генеративные ИИ-сервисы Anthropic Claude, OpenAI ChatGPT, Google Gemini, Perplexity AI.

[/su_spoiler]