BioPharma Media

Метка: «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries)

  • Лечение болезни Паркинсона: ставка на альфа-синуклеин

    Лечение болезни Паркинсона: ставка на альфа-синуклеин

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Фармакологические усилия борьбы с болезнью Паркинсона путем избавления от нейротоксичного альфа-синуклеина выглядят не особо впечатляющими с точки зрения терапевтической эффективности — тем не менее игроки фармотрасли не сдаются.

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Болезнью Паркинсона, вторым после болезни Альцгеймера самым распространенным нейродегенеративным возрастным заболеванием, страдают свыше 10 млн человек в мире. К 2040 году число больных, как ожидается, достигнет 17 млн человек, приобретя форму пандемии [1] . Несмотря на многочисленные исследовательские усилия, болезнь Паркинсона по-прежнему остается неизлечимой [2].

    Отличительными патологическими особенностями болезни Паркинсона являются дегенерация дофаминергических нейронов и отложения телец Леви, состоящих в основном из нерастворимых агрегатов, образованных неправильно свернутым альфа-синуклеином (синуклеопатия) — небольшим белком, состоящий из 140 аминокислот.

    В последние годы гипотеза агрегации альфа-синуклеина привлекает большое внимание. Она постулирует, что в патологических условиях альфа-синуклеин подвергается мисфолдингу (неправильному сворачиванию), что приводит к его конформационным изменениям, вызывающим аномальную агрегацию. В ходе этого процесса образуются различные виды агрегатов альфа-синуклеина, включая олигомеры, протофибриллы и фибриллы, все из которых цитотоксичны для нейронов и способствуют их гибели. Особенно губительны промежуточные олигомеры и протофибриллы, причем растворимые протофибриллы обладают большей нейротоксичностью, чем нерастворимые зрелые фибриллы [3] [4].

    Токсичные промежуточные продукты ответственны за запуск каскада событий, включая дисфункцию митохондрий, нейровоспаление, деформацию нейронов и ферроптоз, которые тесно связаны с патогенезом болезни Паркинсона. Они нарушают синаптическую передачу, функции органелл и целостность цитоскелета, структуру мембран и гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [5] [6].

    Если говорить о митохондриях, которые являются основным источником реактивных форм кислорода (ROS) в клетках, то они особенно уязвимы для агрегатов альфа-синуклеина. Последние задействуют механизмы связывания с комплексами митохондриальной дыхательной цепи, взаимодействия с митохондриальными порами переходной проницаемости, вмешательства в импорт митохондриальных белков, нарушения контроля качества митохондрий [7].

    Агрегация альфа-синуклеина нарушает работу аутофагического лизосомального пути (ALP) и убиквитин-протеасомной системы (UPS) — двух основных механизмов деградации неправильно свернутых и агрегированных белков, — что отражается изменениями внутриклеточного транспорта и снижением скорости клиренса поврежденных белков [8] [9].

    В физиологических условиях микроглия и астроциты функционируют как соответственно ключевые иммунные и опорные клетки центральной нервной системы (ЦНС). Однако в присутствии патологического альфа-синуклеина пролиферация микроглии стимулируется такими механизмами, как активация толл-подобных рецепторов (TLR) и сигнальных путей p38/ATF2 и ядерного фактора κB (NF-κB). Всё это результирует выработкой различных факторов воспаления и ROS, способствуя дисфункции и гибели дофаминергических нейронов [10]. Альфа-синуклеиновые агрегаты активируют микроглию, которая дифференцируется в провоспалительный фенотип (фенотип M1) и вырабатывает провоспалительные факторы, хемокины и нейротоксические факторы, которые побуждают астроциты трансформироваться в нейротоксический фенотип (фенотип A1) [11], еще больше усиливающий активацию микроглии [12].

    Альфа-синуклеиновые агрегаты распространяются по организму в первую очередь «прионоподобным» образом. Они также могут распространяться через туннелирующие нанотрубки (нанотуннели между клетками) [13], экзосомы [14] и посредством иных механизмов, что приводит к повсеместному отложению этих патологических белков по всему головному мозгу, особенно в неокортексе, гиппокампе, стриатуме, таламусе и мозжечке [6]. Аномальная агрегация альфа-синуклеина не ограничивается мозгом: она наблюдается в спинном мозге и периферической нервной системе, включая симпатические ганглии, блуждающий нерв, сердечные нервы и желудочно-кишечную систему [15].

    Согласно гипотезе «кишечник — мозг», при болезни Паркинсона патологические процессы зарождаются в кишечнике и впоследствии распространяться на головной мозг [16]. Альфа-синуклеин вызывает изменения в составе микробиоты кишечника и кишечное воспаление, что приводит к дисфункции иммунной системы кишечника, энтеральной нервной системы и кишечного барьера. Активация глиальных клеток кишечника, повышенная кишечная проницаемость и окислительный стресс повышают уровень экспрессии альфа-синуклеина в кишечнике, что отражается мисфолдингом и аномальной агрегацией этого белка. Хроническое периферическое воспаление нарушает целостность ГЭБ, способствуя переносу альфа-синуклеина из кишечника в ЦНС [17] [18].

    Эффект «Оземпика». Лечение болезни Паркинсона препаратами от диабета и ожирения

    GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.

     

    ПРАСИНЕЗУМАБ: PROTHENA / ROCHE

    Ирландская «Проутина» (Prothena) совместно с «Рош» (Roche) доводит до ума гуманизированное моноклональное антитело прасинезумаб (prasinezumab, RG7935, PRX002, NEOD002) против агрегированного альфа-синуклеина. Но результаты пока не впечатляют.

    Прасинезумаб, оригинатором которого является, «Неотоуп байосайенсиз» (Neotope Biosciences), связывается с человеческим агрегированным альфа-синуклеином с высоким сродством и авидностью. На мышиных моделях болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви прасинезумаб снижал уровень C-концевой усеченной формы альфа-синуклеина, которая считается нейротоксичной, а также сдерживал распространение альфа-синуклеина от клетки к клетке [1] [2] [3].

    Клиническое исследование PASADENA (NCT03100149) фазы II, организованное среди пациентов (n=316) с недавно диагностированной болезнью Паркинсона (длительность заболевания не дольше 2 лет) и не придерживающихся заместительной дофаминой терапии, не смогло обеспечить выход к первичной конечной точке, заявленной улучшением общего балла по унифицированной рейтинговой шкале оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS), которая оценивает тяжесть и прогрессирование этого заболевания [4] [5].

    Однако затем выяснилось, что улучшения всё же есть, и они связаны с моторными функциями: годичный курс терапии из ежемесячных вливаний прасинезумаба привел к 35-процентному относительно плацебо сдерживанию прогрессирования моторных нарушений, такие как замедленность движений (брадикинезия), тремор, ригидность, нестабильность походки — согласно изменению балла части III шкалы MDS-UPDRS [6] [7]. При этом благотворный эффект замедления ухудшений, оказавшийся справедливым главным образом среди лиц с быстрым прогрессированием болезни Паркинсона, продолжал усиливаться в ходе продолжения лечения сроком максимум 4 года [8].

    В мае 2021 года было запущено клиническое исследование PADOVA (NCT04777331) фазы IIb, проверяющее, насколько хорошо прасинезумаб сдерживает процесс ухудшения моторных функций у пациентов (n=586) с болезнью Паркинсона в более запущенной, чем в PASADENA, форме. Результаты будут раскрыты к концу 2024 года.

    • В середине декабря 2024 года стало известно о провале PADOVA: прасинезумаб не смог статистически значимым образом опередить плацебо, хотя численно (номинально) превзошел, на 16% отсрочив время до подтвержденного прогрессирования ухудшения двигательных функций — отношение риска (hazard ratio, HR) 0,84 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,69–1,01; p=0,0657). В популяции пациентов, получавших терапию леводопой (75% испытуемых), эффект был более выраженным: HR 0,79 (0,63–0,99; p=0,0431). Отмечены устойчивые положительные тенденции по множеству вторичных и эксплоративных конечных точек [9] [10].

    Согласно анализу данных, скорректированных по ряду ковариат (включая возраст, пол, стадию по Хён и Яру, применение фоновых медикаментов), терапевтический эффект прасинезумаба оказался номинально значимым: соответственно HR 0,81 (0,67–0,98; p=0,0334) и HR 0,76 (0,61–0,95; p=0,0175).

     

    МИНЗАСОЛМИН И UCB7853: UCB / NOVARTIS

    В декабре 2021 года бельгийская «ЮСиБи» (UCB) договорились с «Новартис» (Novartis) о совместной разработке и коммерциализации двух лекарственных активов, предназначенных для лечения болезни Паркинсона [1].

    По условиям соглашения,«ЮСиБи» получит от «Новартис» авансом $150 млн и последующие выплаты на сумму до $1,5 млрд долларов по мере прохождения определенных этапов развития экспериментальных проектов. В случае коммерциализации готовых лекарств доходы будут делиться территориально: «ЮСиБи» займется их реализацией в Европе и Японии, «Новартис» — в США и других странах.

    Партнерство касается двух препаратов-кандидатов, нацеленных на альфа-синуклеин.

    Минзасолмин (minzasolmin, UCB0599,NPT200-11, DLX-313), который «ЮСиБи» в 2014 году лицензировала у «Ньюропор терапис» (Neuropore Therapies), ингибирует внутриклеточную агрегацию альфа-синуклеина. Низкомолекулярный минзасолмин, будучи циклической пептидомиметической молекулой, является соединением второго поколения, оптимизированным для пероральной биодоступности и прохождения через гематоэнцефалический барьер.

    Минзасолмин, который взаимодействует с C-концевым доменом альфа-синуклеина и предотвращает его связывание с мембранами с дальнейшей олигомеризацией в них, in vitro сдерживает агрегацию альфа-синуклеина, а на трансгенных мышиных моделях нормализует нейронные и воспалительные маркеры, устраняет моторный дефицит, ослабляет кортикальную альфа-синуклеиновую патологию и астроглиоз, нормализует уровень стриарного дофаминового транспортера [2] [3].

    В декабре 2020 года «ЮСиБи» приступила к 18-месячному клиническому исследованию ORCHESTRA (NCT04658186) фазы IIa (рандомизированному, двойному слепому, плацебо-контролируемому, многоцентровому, международному), проверяющему терапевтическую эффективность минзасолмина среди пациентов (n=496) с болезнью Паркинсона на ранней стадии (стадия паркинсонизма ≤ 2,5 по Хён и Яру, длительность заболевания не дольше 2 лет). Результаты должны быть собраны ближе к концу 2024 года.

    • В середине декабря 2024 года стало известно о провале ORCHESTRA: минзасолмин не смог обеспечить выход ни к первичной конечной точке эффективности лечения болезни Паркинсона (изменение суммарного балла частей I–III шкалы MDS-UPDRS), ни к вторичным (изменения баллов отдельных частей этой шкалы) — экспериментальное лечение не замедлило прогрессирование заболевания [4].

    Продолжается клиническое испытание NCT05543252 фазы II, изучающее долгосрочные безопасность, переносимость и эффективность минзасолмина при впервые поставленном диагнозе болезни Паркинсона пациентам (n=428) из других исследований этого экспериментального препарата. Оно завершится в 2027 году.

    • Отсутствие доказательств клинической пользы минзасолмина привело к прекращению NCT05543252.

    UCB7853 — моноклональное антитело против альфа-синуклеина, подавляющее его внеклеточное распространение.

    В декабре 2020 года было запущено клиническое исследование NCT04651153 фазы I, оценивающее различные внутривенные дозы UCB7853 с позиций безопасности, переносимости и фармакокинетики — среди здоровых добровольцев и пациентов с болезнью Паркинсона на легко-умеренной стадии. Испытание завершено, дальнейших шагов по развитию проекта пока не предпринималось.

    • В середине декабря 2024 года, после клинической неудачи минзасолмина, «ЮСиБи» подтвердила свою приверженность продолжению разработки UCB7853 [4].

    В свое время утверждалось, что UCB0599 и UCB7853 органично дополняют друг друга в задаче замедления прогрессирования болезни Паркинсона: первый препарат показан на ранних ее стадиях, второй подходит при более запущенных состояниях.

    Тавападон: новое лечение болезни Паркинсона

    Дофаминомиметик тавападон предназначен для улучшения моторных функций при паркинсонизме без обременяющих побочных эффектов.

     

    ЭКСИДАВНЕМАБ: BIOARCTIC / ABBVIE

    В руках «ЭббВи» (AbbVie) было гуманизированное моноклональное антитело эксидавнемаб (exidavnemab, ABBV-0805, BAN0805), в декабре 2018 года лицензированное у шведской «Байоарктик» (BioArctic) и связывающее олигомерные и протофибриллярные формы альфа-синуклеина различных конформаций с пикомолярной аффинностью [1] [2].

    Эксидавнемаб характеризуется очень высокой (100 тыс. раз) селективностью связывания агрегированного альфа-синуклеина относительно его мономерных форм. Для сравнения: сродство прасинезумаба (prasinezumab, RG7935, PRX002) и цинпанемаба (cinpanemab, BIIB054), за которыми стоят «Рош» (Roche) / «Проутина» (Prothena) и «Байоджен» (Biogen) / «Ньюримьюн» (Neurimmune), к агрегированному альфа-синуклеину соответственно в 400 и 800 раз выше, чем к мономерному.

    Учитывая высокий уровень физиологических мономеров альфа-синуклеина в крови, важно минимизировать его связывание, во-первых, во избежание периферической секвестрации антитела в плазме, чтобы его большее количество достигло своих мишеней в головном мозге, и, во-вторых, для улучшенного профиля безопасности и сниженной терапевтической дозы.

    Согласно клинической проверке среди здоровых добровольцев (n=95), эксидавнемаб, назначаемый однократно внутривенно по 300–6000 мг или подкожно по 300 мг, сохраняет свою активность продолжительное время: период полувыведения составляет приблизительно 30 дней. Установлено дозозависимое снижение плазматической концентрации свободного альфа-синуклеина. Каких-либо проблем с безопасностью не выявлено [3].

    Будущее эксидавнемаба казалось туманным, поскольку в июле 2020 года «ЭббВи» по стратегическим причинам остановила соответствующее клиническое испытание NCT04127695 фазы I. Впоследствии компания вышла из партнерства с «Байоарктик», которая стала самостоятельно развивать этот препарат-кандидат [4].

    В ноябре 2024 года было организовано клиническое исследование EXIST (NCT06671938) фазы IIa среди пациентов (n=24) с легко-умеренной болезнью Паркинсона, следующих стабильным курсом симптоматической терапии. Завершение запланировано на 2026 год. По результатам «Байоарктик» примет окончательное решение, что делать с эксидавнемабом: сворачивать проект либо продолжать им заниматься в целях лечения болезни Паркинсона, деменции болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви или множественной системной атрофии.

     

    PD01A: AC IMMUNE

    Несмотря на скудные успехи игроков «Большой фармы», швейцарская «ЭйСи имьюн» (AC Immune) верит в разумность гипотезы альфа-синуклеина: для этого в июле 2021 года у австрийской «Аффирис» (AFFiRiS) была куплена PD01A — активная вакцина против альфа-синуклеина [1].

    Иммуноген в составе PD01A представляет собой пептид из восьми аминокислот (PD01), который имитирует эпитоп в C-концевой области человеческого альфа-синуклеина, но с другой аминокислотной последовательностью. Пептид конъюгирован с белком-носителем гемоцианином лимфы улитки (KLH) и адсорбирован на адъювантном гидроксиде алюминия. Вакцина PD01A разработана таким образом, чтобы стимулировать В-клеточный антительный ответ, но обходить аутореактивную мобилизацию Т-клеток, которая может вызвать ненужные нейровоспалительные реакции.

    Активная иммунизация при помощи PD01A генерирует антитела, которые избирательно распознают агрегаты альфа-синуклеина с гораздо меньшим сродством к его мономерным формам и без реактивности к бета-синуклеину. Белок-носитель обеспечивает необходимые эпитопы Т-хелперов для индукции длительного и усиленного ответа антител, тогда как антигенный компонент (PD01) действует исключительно как В-клеточный эпитоп и отвечает за специфичность гуморального иммунного ответа [2].

    В июле 2023 года «ЭйСи» запустила клиническое испытание VacSYn (NCT06015841) фазы II, которое изучает экспериментальную вакцину ACI-7104.056, представляющую собой PD01 в оптимизированной рецептуре, среди пациентов (n=150) с болезнью Паркинсона на начальной стадии. К концу 2024 года будет предоставлен первый промежуточный отчет о безопасности и иммуногенности вакцины. Срок окончания исследования — начало 2028 года.

    Бемданепроцел: клеточная терапия болезни Паркинсона

    Однократная имплантация предшественников дофаминергических нейронов в головной мозг облегчит симптомы нейродегенеративного заболевания.

     

    ЦИНПАНЕМАБ: NEURIMMUNE / BIOGEN

    Ничего не получилось у «Байоджен» (Biogen) с моноклональным антителом цинпанемаб (cinpanemab, BIIB054), лицензированным у швейцарской «Ньюримьюн» (Neurimmune) и таргетированным против агрегатов альфа-синуклеина. Хотя в отрасли считалось, что этот препарат наиболее совершенный с технической точки зрения. В клиническом испытании SPARK (NCT03318523) фазы II цинпанемаб не обеспечил каких-либо значимых улучшений по шкале MDS-UPDRS. В феврале 2021 года дальнейшая разработка цинпанемаба была прекращена [1].

     

    ABL301: ABL BIO / SANOFI

    В середине января 2022 года «Санофи» (Sanofi) приобрела у корейской «Эй-би-эл байо» (ABL Bio) мировую лицензию на экспериментальный препарат ABL301 (SAR446159), предназначенный для лечения болезни Паркинсона [1].

    Сделка предполагает выплату $75 млн авансом и последующей суммы до $985 млн по мере развития проекта, а также роялти от продаж готового лекарства.

    ABL301 представляет собой биспецифическое моноклональное антитело, таргетированное на альфа-синуклеин и рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1R) [2] [3].

    ABL301 с высокой аффинностью распознаёт патологические агрегаты альфа-синуклеина, обходя стороной его мономерные формы. Нацеливание на IGF1R, сделанное в рамках технологической платформы Grabody-B, позволяет ABL301 без проблем миновать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Поскольку IGF1R высоко и относительно специфично экспрессирует на эндотелиальных клетках головного мозга, ABL301 проникает в мозг посредством рецептор-опосредованного трансцитоза (RMT).

    Как утверждает «Эй-би-эл», ее ABL301 характеризуется рядом выгодных преимуществ перед другими моноклональными антителами, которые разрабатывают игроки фармотрасли. Во-первых, биологические лекарственные препараты конкурентов весьма плохо проникают через ГЭБ: в головном мозге обнаруживается приблизительно 0,1–0,2% таких антител.

    Во-вторых, биопрепараты соперников фактически без особого разбора связывают агрегированные и мономерные формы альфа-синуклеина, хотя именно первые вовлечены в патофизиологические каскады при болезни Паркинсона.

    В-третьих, ABL301 располагает двойным механизмом действия: содействие фагоцитозу внеклеточного альфа-синуклеина микроглиальными клетками и подавление прионоподобного распространения альфа-синуклеина от клетки к клетке. Антитела конкурентов в основном осуществляют только второе.

    Продолжается клиническое испытание NCT05756920 фазы I среди здоровых добровольцев (n=86). Его завершение намечено к началу 2025 года.

     

    БУНТАНЕТАП: ANNOVIS BIO

    Интересным видится подход «Анновис байо» (Annovis Bio): ее низкомолекулярный препарат-кандидат бунтанетап (buntanetap, ANVS401), также известный как посифен (posiphen), нацелен сразу на три нейротоксичных белка — бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок. Все они нарушают аксональный транспорт нейромедиаторов и нейротрофических факторов и замедляют синаптическую передачу, тем самым ухудшая нервную деятельность в целом. Подобные нарушения приводят к активации иммунной системы, которая атакует нервные клетки, что приводит к нейровоспалению, дегенерации и смерти нервных клеток. Итогом становится ухудшение когнитивной и моторной деятельности.

    Бунтанетап: прорыв в лечении болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона

    Бунтанетап действует сразу на три нейротоксичных белка, ответственных за нейродегенеративные нарушения, — бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок.

     

    ЭМРУСОЛМИН: MODAG / TEVA

    Немецкая «Модаг» (Modag) обкатывает низкомолекулярный эмрусолмин (emrusolmin, anle138b, TEV-56286), связывающий олигомерный альфа-синуклеин.

    Клиническое исследование NCT04208152 фазы I протестировано эмрусолмин среди взрослых добровольцев (n=68), установив его приемлемые безопасность и переносимость [1].

    Клиническое испытание NCT04685265 фазы Ib проверило назначение различных доз эмрусолмина пациентам с легко-умеренной болезнью Паркинсона. Исследование, завершившееся в конце 2022 года, результатов так и не предоставило.

    В конце октября 2021 года к проекту эмрусолмина подключилась «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries), пожелавшая обзавестись мировыми правами на этот препарат-кандидат [2]. Партнерство также касается sery433 — пролекарства эмрусолмина, разработанного с прицелом повышения его биодоступности [3].

    «Тева» осуществляет 56-недельное клиническое испытание TOPAS-MSA (NCT06568237) фазы II, изучающее эмрусолмин в лечении множественной системной атрофии. Результаты будут собраны к середине 2027 года.

    Пероральный низкомолекулярный эмрусолмин, эффективно преодолевающий гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), специфически и с наномолярной аффинностью связывает токсичные олигомерные структуры внутриклеточного альфа-синуклеина, что приводит к их растворению и предотвращению образования новых олигомеров.

    Поскольку эмрусолмин разрушает преамилоидные олигомеры и нарушает рост фибрилл, это приводит, в сочетании с механизмами клеточного клиренса, к уменьшению количества отложенных амилоидных фибрилл. Эмрусолмин не является разрушителем фибрилл, что важно, так как их фрагментация усиливает прионоподобное распространение токсичных белков и прогрессирование болезни за счет образования большего количества частиц, способных привлекать мономеры путем неправильного фолдинга.

    Эмрусолмин, будучи дифенилпиразольным соединением, подавляет образование олигомеров альфа-синуклеина и прионного белка. На различных мышиных моделях синуклеопатий и болезни Паркинсона эмрусолмин препятствовал накоплению олигомеров и дегенерации нейронов [4], улучшил функцию дофаминовых нейронов и моторные функции [5], сдержал прогрессирование заболевания, причем даже после клинической манифестации болезни Паркинсона [6].

    Утверждается также, что поскольку патологические олигомеры при нейродегенеративных заболеваниях имеют общие структурные особенности, хотя основной белковый компонент специфичен для каждой болезни, а эмрусолмин модулирует образование олигомеров путем воздействия на структурно-зависимые эпитопы, эта молекула, не исключено, может найти себя в лечении различных патологий, связанных с агрегацией белков [4].

    На мышиных моделях множественной системной атрофии эмрусолмин снизил количество олигомеров альфа-синуклеина, сохранил дофаминергические нейроны и улучшил ходьбу [7], сдержал нейродегенерацию в черном веществе и уменьшил микроглиальную активацию [8]. На модели, имитирующей более тяжелой форму этого заболевания, эмрусолмин несколько улучшил двигательные навыки, но существенно не повлиял на нейродегенерацию или накопление альфа-синуклеина [9].

    На мышиных моделях тау-патологии эмрусолмин уменьшил потерю нейронов, улучшил когнитивные способности и продлил выживаемость [10], причем даже у старых мышей он смог обратить вспять нарушения конечного метаболизма глюкозы в головном мозге [11].

    На мышиной модели болезни Альцгеймера эмрусолмин восстановил синаптическую пластичность гиппокампа и память [12].

     

    АМБРОКСОЛ

    Амброксол (ambroxol) —муколитическое лекарственное средство и основной ингредиент ряда безрецептурных противокашлевых препаратов. В США и Канаде амброксол не зарегистрирован.

    Интерес к изучению амброксола в лечении болезни Паркинсона обусловлен его активностью в качестве молекулярного шаперона для лизосомального фермента бета-глюкоцереброзидазы (GCase): мутации с потерей функции в гене GCase (GBA1) ассоциированы с повышенным в 20–30 раз риском развития болезни Паркинсона, причем с более ранним началом и ускоренными когнитивными и моторными ухудшениями [1] [2].

    Активность бета-глюкоцереброзидазы и альфа-синуклеина связаны между собой: дефицит GCase вызывает патологическое накопление альфа-синуклеина в клеточных культурах [3], а сверхэкспрессия GCase в головном мозге ослабляет патологию и дефицит памяти в мышиной модели синуклеинопатии [4]. Активность GCase снижена при идиопатической болезни Паркинсона без мутаций GBA1 [5], снижение активности GCase коррелирует с более ранним началом заболевания и ухудшением когнитивных и немоторных симптомов [6]. Мутации GBA1 были первоначально идентифицированы [7] как причина [8] паркинсонизма при болезни Гоше — лизосомальном заболевании, характеризующемся накоплением сфинголипидов и в некоторых случаях патологией альфа-синуклеина.

    В клетках, полученных от пациентов с болезнью Гоше или болезнью Паркинсона, амброксол стабилизировал мутантную GCase [9] и способствовал ее перемещению из эндоплазматического ретикулума (ER) в лизосомы [10], повышая уровень белка, активность фермента и функцию лизосом. У мух с мутациями GCH1 амброксол усиливал активность GCase, снижал стресс ER и защищал двигательную функцию [11].

    У мышей дикого типа и мышей с мутацией GCH1 амброксол индуцировал активность GCase в головном мозге, а у мышей, сверхэкспрессирующих человеческий альфа-синуклеин, снижал общее количество и уровень фосфорилированного альфа-синуклеина [12]. В мышиной модели бокового амиотрофического склероза амброксол улучшал двигательную функцию и продлевал выживаемость [13].

    У здоровых нечеловекообразных приматов ежедневный прием амброксола усиливал активность GCase в головном мозге [14].

    Клиническое испытание AiM-PD (NCT02941822) фазы II, проведенное Университетским колледжем Лондона (University College London, UCL, Лондон, Великобритания), продемонстрировало, что ежедневные 1260 мг амброксола (многократно увеличенная доза, применяемая при кашле), назначаемые в течение пяти месяцев, способствовали улучшению показателей по шкале MDS-UPDRS (в особенности моторных функций) у пациентов с болезнью Паркинсона умеренной тяжести [15].

    Лоусоновский научно-исследовательский институт здоровья (Lawson Health Research Institute, London, Онтарио, Канада) осуществляет клиническую проверку NCT02914366 фазы II на предмет того, сможет ли амброксол улучшить когнитивные и моторные симптомы при деменции на фоне болезни Паркинсона. Сроки завершения установлены на конец 2025 года [16].

    Анализ реальных данных пациентов с болезнь Гоше, в том числе страдающих болезнью Паркинсона на ее фоне, которые принимали амброксол, подтвердил оказываемые им благотворные эффекты, проявляющиеся стабилизацией или улучшением неврологического статуса, увеличением физической активности, снижением утомляемости [17].

     

    ВЕКТОРИЗИРОВАННЫЕ АНТИТЕЛА: VOYAGER THERAPEUTICS

    Интересную идею продвигает «Вояджер терапьютикс» (Voyager Therapeutics), придумавшая решение проблемы доставки в головной мозг необходимого количества антител, связывающих патологические белки, в том числе альфа-синуклеин. «Вояджер» занялась вопросом обхождения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), препятствующего проникновению крупных лекарственных молекул. Да, можно осуществлять частые системные инъекции антител, но это не выход, поскольку высока вероятность побочных реакций.

    Принцип так называемых векторизированных антител следующий: конструируется аденоассоциированный вирусный вектор (AAV), который несет определенные генетические инструкции, кодирующие нужное моноклональное антитело, синтез которого осуществляется самим организмом прямиком в головном мозге. Заявлено, что однократной внутривенной инъекции AAV-препарата окажется достаточно для оказания должного терапевтического эффекта очень продолжительное время — возможно, пожизненно. Объясняется это тем, что клетками-мишенями в центральной нервной системы в данном случае являются нейроны, долгоживущие и неделящиеся [1].

    Всё бы ничего, но в августе 2020 года «ЭббВи» (AbbVie) разорвала с «Вояджер» мощное партнерское соглашение по векторизированным антителам против нейродегенеративных заболеваний.

     

    ПРИРОДНЫЕ ВЕЩЕСТВА

    Природные вещества (ПВ) — это соединения, полученные из природных источников, таких как растения, животные и микроорганизмы. С развитием современной химии и фармакологии выделение и характеристика ПВ становятся всё более сложными, открывая новые возможности для поиска лекарств. Многие ПВ обладают значительной биологической активностью и проявляют многообещающие терапевтические эффекты при широком спектре заболеваний.

    Определенные природные вещества обладают способностью подавлять агрегацию альфа-синуклеина [1], однако клинических исследований, которые бы безговорочно подтвердили это чрезвычайно мало. Поэтому приходится полагаться либо на теоретические изыскания, либо на ограниченные данные применения ПВ при болезни Паркинсона.

    Большую группу среди таких противопаркинсонических ПВ занимают полифенольные соединения: куркумин (curcumin) и его аналоги и производные, ресвератрол (resveratrol), пицеатаннол (piceatannol), катехины зеленого чая, гесперетин (hesperetin) и гесперидин (hesperidin), дигидромирицетин (dihydromyricetin, DHM) и сальвианоловая кислота B (salvianolic acid B, Sal B), рутин (rutin), текторигенин (tectorigenin), байкалеин (baicalein).

    Способностью противодействовать нейротоксичным альфа-синуклеиновым агрегатам обладают следующие природные вещества: нафтохиноны (шиконин [shikonin], витамин K), таншиноны, экстракты грибов Ganoderma spp. («Линчжи», «Рейши», «Гриб бессмертия»), экстракты центеллы азиатской (Centella asiatica), производные коричной кислоты (cinnamic acid), экстракты гравилата городского (Geum urbanum), (+)-десдиметилпинорезинол [(+)-desdimethylpinoresinol], алкалоиды (хинолины и индолы, никотин, кофеин, скваламин [squalamine], тродускумин [trodusquemine]), а также пирролохинолинхинон (pyrroloquinoline quinone).

  • Alto Neuroscience: прецизионное лечение депрессии и шизофрении

    Alto Neuroscience: прецизионное лечение депрессии и шизофрении

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Алтоу нейросайенс» (Alto Neuroscience), специализирующаяся на нейробиологии, разрабатывает лечение депрессивных состояний и шизофрении.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    «Алтоу» использует фирменную платформу Precision Psychiatry Platform (PPP) для обнаружения особых биомаркеров в головном мозге, например когнитивных или электроэнцефалографических: их наличие достоверно предсказывает, что пациенты ответят на терапию.

    На экспериментальном конвейере «Алтоу» находятся препараты-кандидаты, проходящие клиническую проверку лечения большого депрессивного расстройства (клинической депрессии), посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), шизофрении.

    «Алтоу», запущенная в 2009 году, получила инвестиционных вливаний на сумму 293 млн долларов.

    В начале февраля 2024 года биотехнологический стартап «Алтоу нейросайенс» (Alto Neuroscience) стал публичной компанией: в ходе процедуры первичного размещения акций (IPO) было собрано 148 млн долларов, что выше запланированных 100 млн долларов [1] [2] [3].

    Rapport Therapeutics: в попытках поиска прецезионной нейромедицины

    Неврологические заболевания нуждаются в новых лекарствах с очень высокой селективностью.

     

    ТЕОРИЯ

    Нынешнее состояние психиатрической медицины никак не соответствует уровню других клинических дисциплин. Отчасти это связано с тем, как именно определяется болезнь.

    Допустим, в онкологии изучаются образцы опухоли, в них выявляются патогенетические молекулярные пути, а затем разрабатываются соответствующие лекарства, нацеленные на эти пути. В психиатрической медицине, напротив, выявление специфических популяций пациентов с биомаркерами и поиск лекарств, которые вызывают клинический ответ, до сих пор остаются нерешенными проблемами.

    Так, в случае депрессии хотелось бы точно знать, к какому подтипу она относится, чтобы подобрать эффективное лечение. На деле же депрессию пытаются поголовно лечить стандартными антидепрессантами, не обращая внимания на специфику заболевания.

    «Алтоу нейросайенс» (Alto Neuroscience)

    Как полагают в «Алтоу», вопрос кроется в инструментах, позволяющих развивать прецизионную психиатрию, чтобы диагностика заболеваний проводилась с большей детализацией и точностью, отталкивающейся от понимания каждой патологии на уровне биологии. Поставлена задача ухода от произвольных определений заболеваний, данных в «Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам» (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM), которое непрестанно критикуется.

    «DSM принято считать „Библией“ для психиатрии. Но в лучшем случае это всего лишь словарь, где есть перечень понятий и определения для каждого из них. Сильной стороной каждого из изданий DSM была „надежность“. Каждое издание гарантировало, что клиницисты используют одни и те же термины одинаковыми способами. Но DSM не хватает валидности. В отличие от определений ишемической болезни сердца, лимфомы или СПИДа, диагнозы DSM основаны на консенсусе относительно кластеров клинических симптомов, а не на объективных лабораторных показателях. В других областях медицины это было бы равносильно созданию диагностических систем, основанных на характере боли в груди или особенностях лихорадки. Однако давно стало понятно, что одни только симптомы редко указывают на наилучший выбор лечения. Необходим весь набор данных, включающий генетические, визуализационные, физиологические и когнитивные сведения».


    Томас Инсел (Thomas Insel), в 2002–2015 гг. директор Национального института психического здоровья США (National Institute of Mental Health, NIMH, Бетесда, шт. Мэриленд, США).

    «Алтоу» спроектировала систематический и строгий подход к изучению данных, который обращается к машинному обучению в целях анализа высоконадежных, измеримых и значимых биомаркеров в головном мозге пациентов. Под эти критерии подходят лишь несколько вещей, по которым имеются поперечные (одномоментные) и продольные (динамические) данные, полученные при приеме плацебо и лекарств против различных психиатрических расстройств, такие как активность на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), результаты выполнения нейрокогнитивных задач и данные носимых устройств [1] [2] [3] [4] [5].

    Наличие специфических биомаркеров является верным признаком того, что лекарственные препараты, которые разрабатывает «Алтоу», будут справляться с лечением психиатрических заболеваний, включая большое депрессивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, шизофрению. Другими словами, без таких биомаркеров лекарства окажутся бесполезными.

    Все изучаемые лекарственные молекулы «Алтоу» открыла не сама, а лицензировала у оригинаторов, а затем занялась их перенацеливанием.

     

    ПРАКТИКА

    «Алтоу» проводит множество клинических испытаний сразу нескольких экспериментальных молекул, надеясь отыскать что-либо действительно работающее. Веерный замах охватывает три направления, ассоциированных с ключевыми процессами в головном мозге: познанием (внимание, принятие решений, память при обучении, нейропластичность), эмоциями и их регуляцией (тревога, ангедония), сном и активностью (изменения цикла сна и бодрствования и циркадных ритмов).

     

    ALTO-100

    Большое депрессивное расстройство (БДР, клиническая депрессия) — диагноз, характеризующийся значительной неоднородностью, в результате чего антидепрессанты, разработанные для широких популяций пациентов, либо оказываются неэффективными, либо оказывают незначительный эффект. Выявление вероятных респондентов при помощи объективных биологических маркеров способно дать больший эффект за счет направления лечения на нужную субпопуляцию пациентов для применения того или иного препарата.

    Одна из клинически значимых подгрупп при БДР идентифицируется по наличию специфического объективно оцениваемого когнитивного профиля. У приблизительно 25–50% пациентов с БДР имеются явные когнитивные нарушения, причем они проявляются в нескольких сферах. Когнитивный дефицит при БДР ассоциирован с усиленной хронизацией болезни, инвалидностью, социальной и профессиональной дисфункцией, суицидальными мыслями и поведением. Они отмечаются у детей и пациентов с первым эпизодом БДР, связаны с генетическим риском развития расстройства и сохраняются между переключениями настроения. Стандартные антидепрессанты менее эффективны в лечении депрессивных симптомов у пациентов с ослабленными когнитивными способностями.

    Согласно животным моделям, снижение нейропластичности приводит как к когнитивным нарушениям, так и нарушениям настроения. Пероральный низкомолекулярный ALTO-100 — первое в своем классе лекарственное соединение, которое, будучи нацеленным на нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), действует путем усиления гиппокампальных пронейрогенеза и нейропластичности, тем самым облегчая депрессивные симптомы у пациентов с когнитивными нарушениями.

    «Алтоу» лицензировала ALTO-100 у «Ньюралстем» (Neuralstem), впоследствии сменившей название на «Сенека байофарма» (Seneca Biopharma), затем слившейся с «Лидинг байосайенсиз» (Leading BioSciences) с формированием «Палисейд байо» (Palisade Bio).

     

    NCT05117632

    Клиническое исследование NCT05117632 фазы IIa (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) охватило взрослых пациентов (n=243) с БДР и/или посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР).

    Участникам дважды в день назначали ALTO-100 — монотерапевтически или на фоне антидепрессанта, от применения которого ранее должного эффекта не наступало. Среди разрешенных антидепрессантов: селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН), миртазапин, бупропион.

    Был осуществлен анализ исходов среди пациентов (n=123) с умеренно-тяжелым БДР: исходный общий балл по шкале Монтгомери — Осберг для оценки депрессии (MADRS) > 20 и исходный балл по опроснику здоровья пациента (PHQ-9) > 10 [1].

    Испытуемые проходили комплексное компьютерное нейрокогнитивное обследование, в ходе которого оценивались их исполнительные функции, обучение и память, скорость обработки информации и внимание. Анализ проводился путем разработки экспериментального предиктивного биомаркера недостаточного познания в тестовой выборке (training subset) пациентов (n=30) и проспективной проверки его способности предсказывать клинический исход в независимой контрольной выборке (holdout subset) [n=93], которая была заблокирована и недоступна аналитикам исследования во время разработки такого биомаркера. После идентификации специфического биомаркера когнитивных нарушений, который предсказывал более выраженный антидепрессантный ответ на назначение ALTO-100, он был проверен в контрольной выборке.

    Для оценки эффективности ALTO-100 использовались смешанные модели для повторных измерений (MMRM): среди пациентов с биомаркером по сравнению с участниками без биомаркера — в отношении улучшения общего балла MADRS. Воспроизводимость оценивалась на основе размера эффекта, оказываемого ALTO-100 в сравнении с плацебо по критерию Коэна d=0,40 в популяции с биомаркером. Статистическая значимость оценивалась с помощью односторонних p-значений в контрольной выборке с учетом направленных гипотез.

    Анализ тестовой выборки показал, что у пациентов с признаками нарушенной когнитивности (54% выборки) отмечалось большее облегчение депрессивных симптомов при 6-недельном назначении ALTO-100, чем у больных без биомаркера дефицита познания: d=0,96 (p=0,02).

    В контрольной выборке было продемонстрировано успешное воспроизведение прогноза ответа на лечение на основе биомаркера. Так, размеры эффекта на 6-й и 8-й неделе составили d=0,58 (p=0,01) и d=0,61 (p=0,01).

    В общей выборке 47% пациентов были отнесены к участникам с когнитивным дефицитом, и биомаркер одинаково хорошо предсказывал ответ на 6-недельное назначение ALTO-100: при монотерапии (d=0,66, p=0,03) и в качестве дополнения к стандартным антидепрессантам (d=0,56, p=0,01).

    Таким образом, убедительно доказан терапевтический эффект ALTO-100, проявляющийся в ходе лечения клинической депрессии у пациентов с когнитивными нарушениями. Результаты контрастируют со стандартными антидепрессантами, которые менее эффективны в такой популяции.

     

    NCT05712187

    В конце октября 2024 года были подведены итоги клинического испытания NCT05712187 фазы IIb (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового): ALTO-100 не справился с экспериментальным лечением БДР у взрослых (n=301), отобранных по наличию объективного когнитивного биомаркера [1].

    За 6 недель терапии назначаемый дважды в день ALTO-100 не сумел обеспечить статистически значимого расхождения с плацебо в том, что касается улучшений депрессивных симптомов по шкале MADRS. Ему также не удалось обеспечить улучшение других предварительно заданных конечных точек эффективности лечения.

     

    NCT06656416

    Продолжается клиническая проверка NCT06656416 фазы II, тестирующая ALTO-100 в лечении взрослых пациентов (n=200) с биполярным расстройством I или II типа, на момент исследования переживающих большой депрессивный эпизод. На протяжении 6 недель испытуемые получают ALTO-100 дважды в день — поверх стабилизатора настроения: лития, ламотриджина или вальпроевой кислоты либо их комбинаций. Результаты будут готовы к осени 2026 года.

     

    ALTO-300

    Пероральный низкомолекулярный ALTO-300 — агонист мелатониновых рецепторов типа 1A (MTNR1A, MT1) и типа 1B (MTNR1B, MT2) и антагонист серотониновых рецепторов 5-HT2C и 5-HT2B. Лекарственное соединение, придуманное «Лабораториями Сервье» (Les Laboratoires Servier), одобрено в Европе как агомелатин (agomelatine). В США его нет.

    Агомелатин улучшает настроение, действуя на циркадные ритмы и растормаживая высвобождение дофамина и норадреналина (особенно в лобной доле). Агомелатин характеризуется хорошей переносимостью: низки частоты таких нежелательных явлений, традиционных для прочих антидепрессантов, как желудочно-кишечные побочные реакции, тревожность, нарушение сна, сексуальная дисфункция. Агомелатин лучше справляется с симптомами ангедонии, чем СИОЗС и СИОЗСиН.

    В ходе разработки ALTO-300 выяснилось, что активность головного мозга, измеренная с помощью электроэнцефалографии в состоянии покоя (rsEEG), способна предсказать ответ на лечение БДР в ходе широкого диапазона медицинских интервенций, включая назначение СИОЗС и проведение высокочастотной транскраниальной магнитной стимуляции (rTMS).

     

    NCT05118750 и NCT05157945

    Клинические исследования NCT05118750 и NCT05157945 фазы IIa (нерандомизированные, открытые, многоцентровые) среди взрослых пациентов (n=239) с умеренно-тяжелым БДР (общий балл MADRS > 20 и балл PHQ-9 > 10) поставили задачу определения, по силам ли анализу данных rsEEG, осуществляемому на основе машинного обучения, предсказать результат лечения при помощи ALTO-300, если его назначать перорально дважды в день в качестве дополнения к стандартному антидепрессанту (СИОЗС, СИОЗСиН или бупропион), от применения которого ранее должного эффекта не наступало. Затем было проверено, можно ли воспроизвести прогноз, используя соответствующий биомаркер в независимой группе пациентов.

    Методика анализа, проведенного среди прошедших rsEEG пациентов (n=105), повторяла применявшуюся при изучении ALTO-100 [1].

    Перекрестный анализ машинного обучения на тестовой выборке выявил биомаркер rsEEG среди 52% испытуемых, и он предсказал облегчение депрессивных симптомов при приеме ALTO-300: на 6-й неделе лечения d=0,60 (p=0,01).

    Далее биомаркер rsEEG был проспективно применен в слепой и заблокированной контрольной группе, где было продемонстрировано успешное воспроизведение прогноза лечения на основе биомаркера в разные временные точки оценки ответа на антидепрессант. Размеры эффекта на 6-й и 8-й неделе составили d=0,51 (p=0,03) и d=0,63 (p=0,03).

    В общей выборке 52% пациентов были отнесены к группе положительных по биомаркеру rsEEG. На 4-й неделе назначения ALTO-300 он оказался одинаково эффективен среди тех, кто принимал СИОЗС (d=0,42) или СИОЗСиН (d=0,64).

    Если говорить об улучшении общего балла MADRS во всей выборке испытуемых, применение ALTO-300 среди положительных по биомаркеру rsEEG пациентов уже после одной недели лечения снизило его на 8,3 пункта — против снижения на 5,7 пункта среди пациентов отрицательных по биомаркеру rsEEG (d=0,37, p=0,03). После 8 недель терапии расхождение стало более заметным: снижение на 17,0 пункта — против снижения на 12,3 пункта (d=0,59, p=0,002) [2].

    Клинический ответ (как минимум 50-процентное ослабление депрессивных симптомов) был зарегистрирован среди 47%, 58% и 62% участников с биомаркером rsEEG после 4, 6 и 8 недель лечения — против 27%, 34% и 47%.

    Таким образом, было убедительно доказано, что ALTO-300 существенно эффективнее справляется с купированием депрессивных симптомов при БДР у пациентов с биомаркером rsEEG, если сравнивать с больными без такого биомаркера.

     

    NCT05922878

    Продолжается клиническое испытание NCT05922878 фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое), изучающее ежедневное назначение ALTO-300 взрослым пациентам (n=200) с умеренно-тяжелым БДР — поверх стандартной терапии, представленной СИОЗС, СИОЗСиН или бупропионом. Результаты ожидаются в первой половине 2025 года.

     

    ALTO-101

    ALTO-101 представляет собой низкомолекулярный ингибитор фосфодиэстеразы 4 (PDE4), доставляемый трансдермально и способный миновать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Молекула, лицензированная у «Санофи» (Sanofi), разрабатывается для лечения когнитивных нарушений при шизофрении.

    На животных моделях нервно-психических расстройств было установлено, что снижение уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) ассоциировано с ухудшением когнитивных способностей и настроения. Поскольку PDE4 расщепляет цАМФ, блокирование этого процесса приводит к повышению уровня цАМФ, который, накапливаясь в гиппокампе, усиливает нейропластичность и улучшает различные формы памяти.

    Клиническое исследование фазы I (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое) пригласило взрослых здоровых добровольцев (n=40), которые прошли многочисленные нейрокогнитивные тесты, ЭЭГ и измерение событийно-обусловленных потенциалов (ERP) — в целях выявления биомаркеров фармакодинамики ALTO-101

    Анализ биомаркеров, имеющих отношение к шизофрении и другим когнитивным расстройствам, выявил четкий и статистически значимый эффект ALTO-101 в улучшении познания и когнитивных процессов дозозависимым образом [1].

    Так, мощность тета-ритма, повышенная при шизофрении, снизилась. Негативность рассогласования, притупленная при шизофрении, увеличилась. Ранняя блокировка гамма-фазы в ответ на слуховые стимулы, ослабленная при шизофрении, усилилась. ALTO-101 также улучшил скорость обработки информации.

    Продолжается клиническое испытание NCT06502964 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) среди взрослых пациентов (n=72) с шизофренией, которым на протяжении 10 дней назначают ALTO-101 в рецептуре трансдермального пластыря, а затем оценивают изменения ЭЭГ-показателей, отражающих когнитивные процессы. Результаты, свидетельствующие о когнитивных улучшениях при шизофрении, будут собраны к концу 2025 года.

     

    ALTO-203

    ALTO-203 — низкомолекулярный обратный агонист гистаминового H3-рецептора (HRH3), проверяемый в лечении большого депрессивного расстройства с выраженной ангедонией.

    HRH3, в отличие от других гистаминовых рецепторов, локализован преимущественно в головном мозге. HRH3 действует как ключевой регулятор, ингибируя высвобождение ряда основных нейротрансмиттеров, таких как гистамин, дофамин, ацетилхолин и норадреналин. Считается, что благодаря подавлению «тормоза», приводимого в действие тонической активностью HRH3, уровень этих нейротрансмиттеров повышается. Обратный агонист HRH3 блокирует как гистамин-индуцированный, так и базальный уровень активности этого рецептора.

    Согласно доклиническим исследованиям, ALTO-203 обеспечил повышение уровня дофамина в прилежащем ядре (nucleus accumbens) — области головного мозга, которая особенно важна для вознаграждения и мотивации. Нейробиологические изыскания выяснили, что снижение высвобождения дофамина и/или ослабление дофаминовой сигнализации в системе вознаграждения способствует развитию ангедонии — снижению чувства удовольствия и мотивации к участию в деятельности, приносящей удовлетворение.

    В клиническом испытании фазы I, проведенном оригинатором ALTO-203 в лице «Сефалон» (Cephalon), впоследствии поглощенной «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries), было продемонстрировано резкое усиление субъективных положительных эмоций на уровне, эквивалентном обеспечиваемому модафинилом (modafinil), который действует путем высвобождения дофамина.

    Осуществляется клиническое исследование NCT06391593 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) среди взрослых пациентов (n=60) с БДР и симптомами ангедонии, не принимающих антидепрессанты. Готовность результатов намечена на весну 2025 года.

     

    ALTO-202

    ALTO-202 — пероральный низкомолекулярный антагонист субъединицы GluN2B рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) [GRIN2B], лицензированный у «Серекор» (Cerecor). Терапевтическое соединение ориентировано на лечение большого депрессивного расстройства.

    NMDA-рецепторы — рецепторы глутамата, основного возбуждающего нейротрансмиттера в головном мозге, чрезмерное высвобождение которого связано с повреждением мозга, вызванным эксайтотоксичностью. Участие глутаматергической системы в развитии депрессии подтверждается антидепрессантным действием антагонистов NMDA-рецепторов — кетамина (ketamine) и эскетамина (esketamine).

    Существуют предпосылки, что ALTO-202 обладает быстро наступающим антидепрессантным действием. Впрочем, это еще предстоит клинически проверить.

  • Европа впаяла Teva штраф на полмиллиарда долларов

    Европа впаяла Teva штраф на полмиллиарда долларов

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Антимонопольный орган Европейского союза (ЕС) оштрафовал «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries) на 462,6 млн евро (502,3 млн долларов) за злоупотребление доминирующим положением с целью задержки конкуренции с ее ключевым препаратом для лечения рассеянного склероза — «Копаксоном» (Copaxone, глатирамера ацетат).

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Европейская комиссия установила, что «Тева», во-первых, искусственно продлевала патентную защиту «Копаксона» и, во-вторых, систематически распространяла вводящую в заблуждение информацию о конкурирующем лекарственном средстве, чтобы воспрепятствовать его выходу на рынок и распространению [1] [2] [3].

    Усилия «Тева», продолжавшиеся от четырех до девяти лет в зависимости от государства — члена ЕС, препятствовали снижению цен и нанесли ущерб бюджетам национальных систем здравоохранения. Это подтверждается тем, что как только конкурирующий препарат вышел на рынок, цены снизились вплоть до 80% по отношению к прейскурантным, что привело к значительным экономиям для систем здравоохранения.

    Штраф, наложенный на «Тева» за нарушение антимонопольных правил ЕС, поступит в общий бюджет Европейского союза. Эти средства не предназначены для конкретных расходов, однако взносы государств-членов в бюджет ЕС на следующий год уменьшаются соответственно. Таким образом, штрафы помогают финансировать ЕС и снижать налоговую нагрузку на граждан.

    В ответ на штрафные санкции «Тева» заявила, что «не согласна с решением Европейской комиссии, основанным на юридических теориях, которые компания считает чрезмерными, непроверенными и не подкрепленными фактами», и поэтому, будучи «хорошо подготовленной в финансовом отношении к защите», намерена «решительно отставить свою позицию посредством апелляции» [4].

    В начале октября 2024 года «Тева» согласилась выплатить правительству США сумму в размере 450 млн долларов, чтобы урегулировать разбирательства, касающиеся двух схем откатов, в которых она была уличена и которые были направлены на рост продаж лекарственных препаратов — главным образом «Копаксона».

    «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries).
    Teva оштрафована на полмиллиарда долларов

    Две преступных схемы откатов — всё ради мошеннического обогащения.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Сегодняшнее решение по наложению штрафа на „Тева“ за дискредитационные практики и злоупотребление патентной системой вновь подчеркивает важность защиты конкуренции в фармацевтической отрасли. Мы обязаны обеспечивать, чтобы компании не использовали свое доминирующее положение для блокирования выхода на рынок более дешевых и доступных лекарств. Это особенно важно для пациентов и национальных систем здравоохранения, которые зависят от доступности жизненно важных препаратов. Мы продолжаем нашу работу по поддержанию доступности лекарств, расширению выбора для лечения и стимулированию инноваций в интересах пациентов в Европейском союзе».

    Маргрете Вестагер (Margrethe Vestager), исполнительный вице-президент, ответственный за политику конкуренции и антимонопольное регулирование Европейского союза.

     

    ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ ПАТЕНТНЫМИ ПРОЦЕДУРАМИ

    Когда срок действия основного патента на глатирамера ацетат (glatiramer acetate) подходил к концу (он истек в 2015 году), «Тева» искусственно продлила защиту интеллектуальной собственности «Копаксона» посредством злоупотребления правилами и процедурами Европейского патентного ведомства (European Patent Office, EPO) в отношении выделенных заявок на патент — таких, которые являются производными из более ранней «родительской» заявки на патент и содержат схожую информацию, но могут фокусироваться на различных аспектах изобретения и рассматриваются независимо при оценке их действительности. Выделенная заявка, в свою очередь, может стать «родителем» для других выделенных заявок, что приводит к появлению нескольких поколений очень похожих патентов.

    «Тева» так и поступила, поэтапно подав несколько выделенных заявок на патенты, тем самым сформировав сеть вторичных патентов вокруг «Копаксона», сосредоточенных на процессе производства и дозировке глатирамера ацетата. Конкурирующие фармацевтические производители оспаривали эти патенты, чтобы открыть путь на рынок генерическим копиям «Копаксона».

    Израильский фармацевтический гигант, в ожидании вердикта со стороны EPO, применял эти патенты против конкурентов для получения временных судебных запретов. Когда казалось, что патенты могут быть аннулированы, «Тева» стратегически отзывала их, чтобы избежать официального признания их недействительными, что могло бы создать прецедент, угрожающий другим выделенным патентам, которые посыпались бы как домино. Таким образом, «Тева» вынуждала конкурентов многократно начинать новые длительные судебные тяжбы.

    Подобная тактика, известная как «игра на выделение», позволила компании из Тель-Авива, в течение длительного времени сохранявшей квазимонополию, искусственно продлевать правовую неопределенность в отношении своих патентов и препятствовать выходу на рынок конкурирующих препаратов на основе глатирамера ацетата.

    Все выделенные патенты «Тева» в настоящее время аннулированы.

    Уголовные преступления Teva наказаны на четверть миллиарда долларов

    Израильская фармкомпания заведомо незаконным и злонамеренным образом увеличивала и фиксировала цены на дженериковые препараты.

     

    ДИСКРЕДИТИРУЮЩИЕ ПРАКТИКИ

    «Тева» развернула систематическую кампанию, направленную на дискредитацию конкурирующего препарата на основе глатирамера ацетата для лечения рассеянного склероза. Единственным дженериком «Копаксона», авторизованным в Европейском союзе, на тот момент являлся производимый нидерландской «Синтон» (Synthon).

    «Тева» стремилась сформировать непреложные сомнения в отношении конкурирующего препарата, поскольку истекала патентная защита ее «Копаксона». Для этого израильское фармацевтическое предприятие распространяло информацию, противоречащую заключениям регулирующих органов здравоохранения, чтобы посеять неуверенность в безопасности, эффективности и терапевтической эквивалентности генерической копии и оригинального «Копаксона». Порочащие практики «Тева» были направлены на ключевых заинтересованных лиц, таких как врачи и организации, принимающих решения по вопросам ценообразования и возмещения расходов на лекарства, и преследовали своей целью замедление или блокирование выхода дженерика на рынок нескольких стран — членов ЕС.

    Разоблачен самый крупный преступный фармацевтический картель на планете

    Ценовой заговор невообразимой силы.

     

    ДЖЕНЕРИКИ «КОПАКСОНА»

    В начале октября 2017 года вышеупомянутая «Синтон» получила одобрение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) на генерическую версию «Копаксона» [1] [2]. В середине сентября 2020 года она добилась решения о недействительности патента на оригинальный препарат авторства «Тева»: он был аннулирован во всей Европе [3] [4].

    И тогда же заявила, что «Майлан» (Mylan), партнер по разработке, «в очередной раз преодолела попытки „Тева“ ограничить доступ пациентов с рассеянным склерозом к безопасным и доступным альтернативам». Было сказано, что «Майлан» за 11 лет успешно преодолела четыре волны патентных споров с «Тева» в США, восемь гражданских петиций, судебный запрет в Индии и свыше 15 регуляторных проблем, патентных споров и коммерческих исков в Европе.

    Сейчас дженериковые копии глатирамера ацетата реализуются во всех странах ЕС под разными торговыми наименованиями, включая «Брабио» (Brabio), «Глаксатон» (Glataxon), «Глатимил» (Glatimyl), «Глатирамеро Виатрис» (Glatiramero Viatris), «Глатирамил» (Glatiramyl), «Клифт» (Clift), «Копаксобен» (Copaxobene), «Копемил» (Copemyl), «Копемилтри» (Copemyltri), «Марцито» (Marcyto), «Ремурел» (Remurel), «Склертон» (Sclerthon) [5].

     

    РАНЕЕ

    Штраф, наложенный на «Тева», — не первый, когда израильское фармацевтическое предприятие подвергается наказанию со стороны антимонопольных органов Европейского союза.

    Так, в конце ноября 2020 года «Тева» была оштрафована на 60,5 млн евро (72 млн долларов) за незаконное соглашение с «Сефалон» (Cephalon), которую она в 2011 году купила за 6,8 млрд долларов [1], о задержке вывода на рынок генерической копии аналептика «Провигил» (Provigil, модафинил) для борьбы с чрезмерной дневной сонливостью [2]. «Тева» всё еще продолжает обжаловать штрафные санкции в высшем суде ЕС.

    К слову, в США за это же дело «Тева» получила куда более серьезные взыскания в совокупном размере 1,7 млрд долларов [3] [4]. И ведь недаром: считается, что пауза с появлением дженерика модафинила (modafinil) помогла заработать дополнительных 3,5–5,6 млрд долларов.

    В начале июля 2014 года Европейский союз оштрафовал «Тева» на 15,6 млн евро (21,3 млн долларов) за препятствование появлению дженерика периндоприла (perindopril) для лечения гипертонии [5].

  • Teva оштрафована на полмиллиарда долларов

    Teva оштрафована на полмиллиарда долларов

    В течение шести лет «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries) будет выплачивать правительству США сумму в размере 450 млн долларов, чтобы урегулировать разбирательства, касающиеся двух схем откатов, в которых она была уличена и которые были направлены на рост продаж лекарственных препаратов [1].

    В первом деле, начатом в августе 2020 года, речь велась о том, что в период с 2006 по 2017 гг. «Тева» оплачивала дополнительные расходы пациентов на приобретение «Копаксона» (Copaxone, глатирамера ацетат) для лечения рассеянного склероза, но при этом постоянно повышала на него цену, которая продолжала ложиться всё более тяжелым бременем на Medicare, национальную программу медицинского страхования для лиц 65 лет и старше. Израильский фармацевтический гигант вступил в сговор со множеством третьих сторон, в том числе с сетью специализированных аптек и двумя якобы независимыми фондами помощи в покрытии доплат; последние она сама же и финансировала.

    Производителям лекарств законодательно запрещено субсидировать платежи пациентов по программе Medicare. Но фармацевтические компании могут жертвовать средства некоммерческим и, что важно, независимым организациям, берущим на себя возмещение пациентских трат. Подобная лазейка слишком лакомая, чтобы ею не воспользоваться: в указанный период времени «Тева» пожертвовала двум таким благотворительным фондам, Chronic Disease Fund и The Assistance Fund, свыше 350 млн долларов, по сути превратив эти организации в источники выплат откатов пациентам за использование ее препарата. Попутно цена «Копаксона» выросла в пять раз: с 17 тыс. долларов в год до 85 тыс. долларов. На этом лекарства «Тева» зарабатывала неприлично много: к примеру, в 2015, 2016 и 2017 гг. «Копаксон» принес ей соответственно 4,9 млрд, 4,1 млрд и 3,8 млрд долларов дохода [2].

    «Откаты, направленные на привлечение к сотрудничеству или покупке медицинских товаров или услуг, искажают решения врачей и пациентов, препятствуют конкуренции и обходят механизмы контроля, установленные для защиты федеральных программ здравоохранения. Министерство юстиции намерено преследовать всех, кто совершает нарушения, связанные с коммерческими подкупами, включая производителей лекарств, во имя гарантий, что закон продолжает служить интересам налогоплательщиков и бенефициаров».

    Брайан Бойнтон, главный заместитель помощника генерального прокурора, руководитель отдела по гражданским делам Министерства юстиции США.

    «Тева» каких-либо правонарушений не признала, продолжая утверждать, что ее пожертвования благотворительным организациям «способствовали доступу пациентов с рассеянным склерозом к важнейшим лекарствам».

    Второе дело, инициированное тогда же, касалось преступного монопольного сговора «Тева» с другими производителями дженериков о фиксировании цен на правастатин (pravastatin), клотримазол (clotrimazole) и тобрамицин (tobramycin), что привело к росту расходов на их приобретение на федеральном уровне.

    Заговорщики планомерно и систематически заключали секретные сделки, оформляли тайные соглашения и плели корыстную сеть, преследуя цели необоснованного ограничения торговли, искусственного фиксирования, подъема, стабилизирования и поддержания высоких цен, а также устранения справедливой конкуренции на рынке лекарств-копий. Производители дженериков, которые де факто должны были реализовываться по сниженным ценам, отдавали приоритет росту прибыли, а не интересам общественного здравоохранения, тем самым мошенническим образом обогащаясь и лишая миллионы потребителей доступа к лекарственным средствам по справедливой цене.

    «Слишком долго Teva обманывала… Откаты подрывали цели Medicare и нарушали закон. Мы боремся с этими высокоприбыльными схемами, которые приводят к росту стоимости жизненно важных лекарств. Мы продолжим разбирательства, чтобы заставить фармацевтические компании работать по правилам».

    Джошуа Леви (Joshua Levy), и. о. прокурора округа Массачусетс.

    В августе 2023 года «Тева» согласилась на поэтапную выплату 225 млн долларов по второму разбирательству, чтобы погасить уголовное преследование — иначе ее бы исключили из участия в государственных программах здравоохранения [3].

    Тогда фармкомпания из Петах-Тиквы всю вину переложила на одного сотрудника, который уже уволился, и заверила, что «стремится вести бизнес честно и добросовестно», поскольку располагает «надежными и эффективными механизмами за соблюдением законодательства» и «всеми возможностями для защиты от гражданских исков» [4].

    Уголовные преступления Teva наказаны на четверть миллиарда долларов

    Израильская фармкомпания заведомо незаконным и злонамеренным образом увеличивала и фиксировала цены на дженериковые препараты.

    В сентябре 2024 года стало известно, что в ближайшее время Европейская комиссия намерена оштрафовать «Тева» за антиконкурентные практики, препятствующие появлению дженериков «Копаксона». Максимальный размер наказания составляет 10% от глобального годового оборота, хотя взыскания подобного уровня случаются редко [5]. Суть нарушений традиционна: путем злоупотребления патентной системой фармкомпания искусственным образом продлевала защиту интеллектуальной собственности на этот препарат [6].

    Игроки фармацевтического бизнеса, сколько бы их ни наказывали, продолжают нарушать антимонопольный закон, обманывать пациентов, подкупать врачей, давать взятки чиновникам, жульничать с ценами, лгать на медицинских конференциях, мошенничать с документацией, фальсифицировать результаты клинических испытаний.

    И каждый раз, когда фармкомпании оказываются прижатыми грузом доказанных преступлений, они клятвенно обещают больше так никогда не делать. Подобные заверения следует, впрочем, воспринимать не более чем формальностью и пустым звуком, ведь их легко оспорить тем фактом, что начиная с 2000 года, фармкомпании были признаны виновными по обвинениям из почти 1300 судебных дел, по которым им пришлось откупиться перед законом на сумму в 120 млрд долларов; общая сумма штрафных выплат со стороны «Тева» составила без малого 11 млрд долларов. И это далеко не конец [7].

    Бизнес на лекарствах обогащает неимоверно — никому не удается устоять перед стяжательством и алчностью.

    Разоблачен самый крупный преступный фармацевтический картель на планете

    Ценовой заговор невообразимой силы.