BioPharma Media

Метка: синдром обструктивного апноэ сна

  • Эффект «Оземпика». Тирзепатид: первое лекарство против обструктивного апноэ во сне

    Эффект «Оземпика». Тирзепатид: первое лекарство против обструктивного апноэ во сне

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Тирзепатид, популярный препарат для похудения и гликемического контроля, стал первым лекарственным средством, разрешенным для лечения обструктивного апноэ во сне.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    С обструктивным апноэ во сне сталкивается великое множество людей во всём мире: 900 млн человек.

    Основная рекомендация его лечения обращается к снижению лишнего веса как первопричины.

    Поскольку агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA) с прежде невиданной эффективностью способствуют избавлению от избыточной массы тела, их успех в лечении апноэ сна был предрешен. Но требовалась должная клиническая проверка.

    Назначение тирзепатида (tirzepatide), за которым стоит «Илай Лилли» (Eli Lilly), на протяжении одного года действительно привело к тому, что у большинства пациентов заболевание перешло в легкую форму, а половина больных вообще избавилась от сонного апноэ.

    В конце декабря 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило применение тирзепатида в лечении умеренно-тяжелого обструктивного апноэ во сне у взрослых с ожирением [1].

    В середине декабря 2024 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) высказалось одобрительно по вопросу использования тирзепатида в лечении обструктивного апноэ во сне, однако отказалось соответствующим образом расширять список его показаний: достаточно того, что этот GLP1RA-препарат назначается для снижения веса [2].

    В России тирзепатид пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка проводится; не исключено, он появится в виде недорогого дженерика.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Клиническая проверка показала, что люди с умеренно-тяжелым обструктивным апноэ во сне, получавшие тирзепатид, ежечасно испытывали приблизительно на 30 событий апноэ и гипопноэ меньше, причем половина пациентов вообще избавилась от данного патологического состояния. Если не лечить сонное апноэ, в долгосрочной перспективе это приведет к серьезным кардиометаболическим осложнениям».

    Атул Малхотра (Atul Malhotra), директор по исследованиям в области пульмонологии, реаниматологии, медицины сна и физиологии в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего (UCSD, Сан-Диего, шт. Калифорния, США), бывший президент Американского торакального общества (ATS).

    «От обструктивного апноэ во сне страдает огромное число людей, причем у многих оно выражено в умеренно-тяжелой форме, нарушающей повседневную жизнь. В 85% случаев это состояние остается недиагностированным, и, следовательно, не проходит лечения. В то время как существуют лекарственные препараты для лечения чрезмерной дневной сонливости по причине сонного апноэ, для непосредственного последнего фармакотерапии нет. Тирзепатид должен стать первым лекарством, причем эффективность лечения такова, что вспомогательную вентиляцию дыхательных путей можно отменить».

    Джефф Эммик (Jeff Emmick), старший вице-президент по разработке продукции «Илай Лилли» (Eli Lilly).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Обструктивное апноэ во сне характеризуется повторяющимся коллапсом глотки во время сна, приводящим к апноэ (остановка дыхательных движений) и гипопноэ (неполный вариант апноэ), с последующей гипоксемией (снижение кислорода в крови), гиперкапнией (повышение углекислого газа в крови) и повторяющимися пробуждениями [1].

    Обструктивное апноэ во сне сопровождается клинически значимыми симптомами, такими как чрезмерная дневная сонливость, и является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [1] [2]. Это заболевание распространено и имеет значительные медицинские и экономические последствия. Свыше 900 млн человек в мире страдают от обструктивного апноэ во сне, и у 40% заболевание протекает в умеренной или тяжелой форме [3].

    Лечение пациентов с обструктивным апноэ во сне исторически было сосредоточено на механической поддержке во время сна. Вентиляционная терапия положительным давлением в дыхательных путях (PAP) улучшает индекс апноэ–гипопноэ (AHI, число событий апноэ и гипопноэ в течение часа сна) и уменьшает симптомы, связанные с обструктивным апноэ во сне, но на общую эффективность лечения влияет различная приверженность терапии. Рандомизированные контролируемые испытания не продемонстрировали, что PAP-терапия снижает частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и смертности [4] [5] [6].

    Мандибулярная терапия (фиксирование нижней челюсти в выдвинутом положении специальным внутриротовым приспособлением) преимущественно используется для пациентов, которые не могут или не хотят следовать PAP-терапии, но она не является универсально эффективной [7]. Хирургия верхних дыхательных путей, включая стимуляцию подъязычного нерва, может быть эффективной, но, будучи инвазивным вмешательством, уместна лишь для отдельных пациентов.

    Сейчас не существует одобренного фармакологического лечения обструктивного апноэ во сне.

    Избыточная жировая масса является основным обратимым этиологическим фактором риска развития обструктивного апноэ во сне и его осложнений [8] [9]. Польза значительного снижения веса при лечении пациентов с обструктивным апноэ во сне хорошо известна, и клинические руководства настоятельно рекомендуют проводить лечение ожирения у таких пациентов [9]. Таким образом, фармакологическое вмешательство, направленное на борьбу с ожирением и его последующим влиянием на обструктивное апноэ во сне, симптомы, артериальное давление и системное воспаление низкого уровня, должно способствовать целостному подходу, который не может быть полностью достигнут при использовании вышеупомянутых механических методов терапии [10] [11] [12].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Клиническое испытание SURMOUNT-OSA (NCT05412004) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) изучило еженедельные подкожные инъекции тирзепатида (в максимально переносимой дозе 15 или 10 мг) среди взрослых пациентов (n=469) с умеренно-тяжелым обструктивным апноэ во сне (AHI ≥ 15 на полисомнографии) и ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 30 кг/м2), которые либо не могли или не хотели обращаться к PAP-терапии (исследование #1), либо уже следовали PAP-терапии и планировали ей придерживаться на всём протяжении экспериментального лечения (исследование #2).

    Среди исходных характеристик участников: мужчин 67% и 72% в исследовании #1 и исследовании #2 соответственно, в среднем 52 и 50 событий AHI в час, средний вес 115 и 116 кг, средний ИМТ 39,1 и 38,7 кг/м2, преддиабет у 65% и 57%.

    По прошествии 52 недель лечения группы тирзепатида продемонстрировали статистически значимое (p<0,001) превосходство над группами плацебо, снизив AHI на 25 (95% ДИ [здесь и далее]: −29, −21) и 29 (−33, −25) события в час — против снижения на 5 (−9, −1) и 6 (−10, −1) события в час. Таким образом, разница с плацебо составила −20 (−26, −14) и −24 (−30, −18) события в час [1].

    Если принимать во внимание данные только тех пациентов, которые полностью и строго прошли весь курс лечения, эффективность тирзепатида оказалась еще лучше: разница с плацебо составила −23 (−29, −16) и −24 (−30, −19) события в час.

    У 61% и 72% испытуемых, получавших тирзепатид, число AHI-событий в час снизилось не менее чем наполовину, что является клинически значимым изменением, — против 19% и 23% в контрольных группах.

    Статус ремиссии обструктивного апноэ во сне или его протекания в легкой бессимптомной форме был установлен для 42% и 50% участников в группах тирзепатида — против 16% и 14% в группах плацебо. Данный статус подтверждался выходом либо к числу AHI-событий в час < 5, либо к их количеству в пределах 5–14 и баллу ≤ 10 по Эпвортской шкале сонливости (ESS; диапазон от 0 до 24, больше — хуже), отражающей степень чрезмерной дневной сонливости.

    Среди прочих показателей эффективности лечения синдрома обструктивного апноэ при помощи тирзепатида:

    • изменение гипоксической нагрузки, специфической для сонного апноэ (SASHB), % мин/ч: −95 (−103, −87) в исследовании #1 и −103 (−110, −96) в исследовании #2 — против −25 (−44, −6) и −42 (−64, −20) в группах плацебо;
    • изменение балла в пациентском опроснике PROMIS о нарушении сна (меньше — лучше): −6,6 (−8,2, −4,9) и −8,2 (−10,0, −6,3) — против −3,1 (−4,7, −1,6) и −3,9 (−5,9, −1,9);
    • изменение балла в пациентском опроснике PROMIS о расстройстве сна (меньше — лучше): −4,5 (−5,8, −3,1) и −7,0 (−8,6, −5,4) — против −2,4 (−3,8, −1,1) и −3,1 (−4,8, −1,4);
    • изменение массы тела, %: −18 (−19, −16) и −20 (−21, −18) — против −2 (−3, −0) и −2 (−4, −1);
    • изменение уровня высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP), мг/л: −1,4 (−1,7, −1,1) и −1,4 (−1,6, −1,1) — против −0,7 (−1,1, −0,3) и −0,3 (−0,8, +0,1);
    • изменение систолического артериального давления, мм рт. ст.: −10 (−12, −8) и −8 (−10, −6) — против −2 (−4, +0) и −4 (−6, −2);
    • изменение диастолического артериального давления, мм рт. ст: −5 (−6, −4) и −3 (−5, −2) — против −2 (−4, −1) и −2 (−4, −1).

    Нежелательные явления (НЯ), возникавшие в ходе применения тирзепатида, в основном были связаны с желудочно-кишечным трактом (диарея, тошнота, рвота, запор), носили легко-умеренную степень тяжести, чаще возникали на этапе эскалации дозы.

    Что касается серьезных НЯ, в группе тирзепатида в исследовании #2 были зарегистрированы два случая острого панкреатита. Случаев медуллярного рака щитовидной железы не зафиксировано. Пять участников (два в группах тирзепатида, три в группах плацебо) столкнулись с тяжелыми или серьезными депрессивными расстройствами, суицидальными мыслями или поведением.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Назначение тирзепатида привело к тому, что число AHI-событий в час снизилось в среднем на 29, или на 59% относительно их исходного количества. Такое изменение считается клинически значимым: согласно Американской академии медицины сна, порог клинической значимости для данного показателя составляет 15 и более событий в час [1], тогда как, согласно другим источникам, к клинически значимым относится хотя бы 50-процентное снижение этого показателя [2] [3].

    Учитывая, что значительная пропорция участников продемонстрировала статус ремиссии обструктивного апноэ во сне или его протекания в легкой форме, им можно было смело рекомендовать отказываться от PAP-терапии [4] [5] [6] [7].

    Поскольку существенное снижение AHI-событий в час сопровождалось значимым улучшением гипоксического бремени, можно смело говорить об ожидаемом уменьшении риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти [8] [9]. Что примечательно, данное снижение оказалось справедливым вне зависимости от использования или нет PAP-терапии.

    Симптомы обструктивного апноэ во сне не только являются обременительными, но и несут за собой повышенный риск травматизма, в том числе связанный с автомобильными авариями и производственными травмами [10]. Тяжесть симптомов также служит предиктором повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений [11]. Вот почему клинически значимым является факт улучшения качества сна, согласно опроснику PROMIS.

    Сонное апное и ожирение — два разных, но тесно связанных заболевания, и оба они играют независимую этиологическую роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений [12]. Согласно современным рекомендациям, пациентам с обструктивным апноэ во сне следует снизить вес хотя бы на 7–11% [13] [14], хотя недавний метаанализ установил, что оптимальным для дополнительного снижения AHI-событий в час является еще большее уменьшение массы тела [15]. Поскольку бариатрическая хирургия является инвазивной процедурой, вряд ли ее можно назвать целесообразной или подходящей для всех, а вот фармакотерапия тирзепатидом вполне себе подходит. Более того, тирзепатид принес дополнительную пользу в виде снижения артериального давления и воспаления.

  • Новое японское лекарство от дневной сонливости

    Новое японское лекарство от дневной сонливости

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical) разработала препарат, предназначенный для противодействия чрезмерной дневной сонливости, вызванной нарколепсией.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Препарат-кандидат TAK-861, пероральный агонист рецептора 2 орексина (OX2R), прошел среднестадийную клиническую проверку, справившись с поставленной задачей при нарколепсии типа 1 (с катаплексией), но провалил ее при нарколепсии типа 2 (без катаплексии).

    Согласно собранным данным, TAK-861 обещает предоставить качественно новый уровень лечения чрезмерной дневной сонливости, избавляя большинство пациентов от ее эпизодов.

    Нынешнее лечение нарколепсии назвать эффективным и полностью безопасным нельзя.

    Организовано итоговое клиническое испытание TAK-861 в лечении нарколепсии типа 1. Его результаты, ожидаемые к готовности к весне 2026 года, лягут в основу регистрационного досье.

    Если всё пройдет успешно, появление на рынке нового стандарта лечения нарколепсии типа 1 следует ожидать в конце 2026 года — начале 2027-го.

    «Суноси» (Sunosi, солриамфетол).
    «Суноси»: новое лекарство против чрезмерной дневной сонливости

    …вызванной нарколепсией или синдромом обструктивного апноэ сна.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Убедительные результаты клинического исследования ТАК-861 подтвердили, что экспериментальный препарат действует на основной патофизиологический механизм нарколепсии типа 1. Сбалансированное сочетание эффективности и безопасности позволяет говорить о грядущем новом стандарте лечения».

    Сара Шейх (Sarah Sheikh), руководитель терапевтического направления неврологии и руководитель глобальных разработок «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Нарколепсия — редкое хроническое расстройство центральной нервной системы, характеризующееся чрезмерной дневной сонливостью, которая может сопровождаться катаплексией, гипнагогическими или гипнопомпическими галлюцинациями, сонным параличом и нарушением ночного сна [1] [2].

    В лечении нарколепсии применяют три группы препаратов. Во-первых, стимулирующие бодрствование, такие как модафинил (modafinil), армодафинил (armodafinil), солриамфетол (solriamfetol), метилфенидат (methylphenidate), амфетамины.

    Во-вторых, противодействующие чрезмерной дневной сонливости путем воздействия преимущественно на транспортеры дофамина, норадреналина или обоих нейромедиаторов.

    В-третьих, противостоящие катаплексии, такие как ингибиторы адренергического и серотонинергического обратного захвата.

    В лечении чрезмерной дневной сонливости и катаплексии используются также питолизант (pitolisant), антагонист и обратный агонист H3-гистаминового рецептора (HRH3), γ-гидроксимасляная кислота (в виде оксибутирата натрия или лития), воздействующая на ГАМК-рецепторы.

    Все эти лекарственные средства приводят лишь к частичному облегчению симптомов нарколепсии [3].

     

    НЕБОЛЬШИЕ ЧИСЛА

    Нарколепсией страдает свыше 3 млн человек в мире, поэтому назвать ее распространенным заболеванием нельзя: частота составляет где-то 20–67 человек на 100 тыс. населения.

    Оценки отраслевых экспертов, касающиеся объемов и роста рынка лекарственных препаратов против нарколепсии, варьируют. Так, согласно прогнозам десяти ведущих аналитических и консалтинговых агенств, в 2023 году он составлял от $2,43 млрд до $3,66 млрд, а к 2030 году должен достичь от $5,61 до $7,14 млрд.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Существуют два основных типа нарколепсии: нарколепсия типа 1 и нарколепсия типа 2, — первый из которых характеризуется симптомами катаплексии и потерей орексин-продуцирующих нейронов в латеральном гипоталамусе [1]. Низкий или отсутствующий уровень орексина (также называется гипокретином) в спинномозговой жидкости является подтверждающим для диагноза нарколепсии типа 1 [1] [2]. Хотя у некоторых пациентов с нарколепсией типа 2 отмечается частичная потеря орексиновых нейронов [3] [4], уровень орексина в спинномозговой жидкости находится у них в пределах нормы [1], притом что патофизиология нарколепсии типа 2 еще не выяснена.

    Орексины действуют через два рецептора, сопряженных с G-белком (GPCR): рецептор 1 орексина (OX1R) и рецептор 2 орексина (OX2R) [5] [6]. Эти рецепторы, широко экспрессированные в головном мозге, участвуют во множестве физиологических процессов, включая регуляцию сна и бодрствования, энергетический гомеостаз, эндокринные функции и работу системы вознаграждения (системы внутреннего подкрепления) [7] [8] [9], причем OX2R играет важную роль в поддержании бодрствования и наступлении фазы быстрого сна [8].

    Согласно доклиническим и клиническим данным, подтверждена состоятельность применения селективных агонистов OX2R в терапии нарколепсии [10].

    Так, данаворекстон (danavorexton, TAK-925), экспериментальный инъекционный низкомолекулярный OX2R-агонист авторства «Такеда», способствовал бодрствованию мышей дикого типа, но не мышей с нокаутом OX2R [11], а также устранял катаплексические эпизоды в мышиной модели нарколепсии [12].

    В краткосрочных клинических исследованиях 9-часовая непрерывная инфузия данаворекстона стимулировала бодрствование у здоровых людей, лишенных сна, и у пациентов с нарколепсией типа 1 или 2 [13] [14] [15].

    TAK-861 — пероральный низкомолекулярный OX2R-агонист, способный преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Клинические исследования NCT05687903 и NCT05687916 фазы II (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) изучили эффективность и безопасность TAK-861 в лечении пациентов (n=112 и n=60) в возрасте 16 лет и старше, страдающих соответственно нарколепсией типа 1 (с каталепсией) и нарколепсией типа 2 (без каталепсии).

    Среди основных требований к участию в исследовании нарколепсии типа 1: балл ESS > 12, не менее 4 частичных и/или полных эпизодов катаплексии в неделю, положительный HLA-генотип HLA-DQB1*06:02 или концентрация орексина (гипокретина) в спинномозговой жидкости < 110 пг/мл.

    Проверка TAK-861, назначаемого перорально ежедневно (разными дозами и разными схемами) на протяжении 8 недель, прошла благополучно в ходе лечения нарколепсии типа 1. Экспериментальная терапия продемонстрировала статистически и клинически значимое превосходство над плацебо в том, что касается улучшения объективных и субъективных показателей бодрствования. Однако TAK-861 с лечением нарколепсии типа 2 не справился [1] [2].

    Результативность лечения нарколепсии типа 1 оценивалась тестом поддержания бодрствования (MWT), изменением балла по Эпвортской шкале сонливости (ESS) и недельной частотой катаплексии (WCR).

    Тест поддержания бодрствования оценивает способность человека не спать в дневное время в темной, тихой, усыпляющей обстановке. Пациентов инструктируют не спать как можно дольше в ходе четырех 40-минутных сеансов тестирования, проводимых в течение дня с интервалом в 2 часа между ними. В промежутках между сеансами следует оставаться в состоянии бодрствования. Поскольку биологических показателей бодрствования не существует, оно измеряется косвенно: по неспособности заснуть или отсроченной тенденции к засыпанию, согласно латентности ко сну на электроэнцефалографии.

    В четырех группах, получавших TAK-861 по 0,5 мг два раза в день (с промежутком в 3 часа), по 2 мг два раза в день (с промежутком в 3 часа), вначале 2 мг, а затем 5 мг (с промежутком в 3 часа), по 7 мг один раз в день, продемонстрировано статистически (p≤0,001) и клинически значимое продление латентности ко сну:

    • по прошествии 4 недель терапии: +20, +27, +29 и +24 минуты — против +4 минут в группе плацебо;
    • по истечении 8 недель лечения: +17, +28, +31 и +20 минут — против +5 минут.

    Эпвортская шкала сонливости предполагает субъективную оценку самим пациентом вероятности засыпания в восьми различных ситуациях привычной повседневной жизни (от 0 до 24 баллов, больше — хуже).

    После 8 недель терапии 67%, 95%, 82% и 74% пациентов в группах TAK-861 вышли к баллу ESS ≤ 10, считающемуся нормальным, — против 19% испытуемых в группе плацебо.

    Назначение TAK-861 привело к существенному снижению числа эпизодов катаплексии в неделю: до медианных 1,4; 0,7; 0,7 и 4,3 — коэффициент заболеваемости (incidence rate ratio, IRR) относительно плацебо составил 0,48 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,25–0,93, p=0,250), 0,36 (0,16–0,79, p=0,034), 0,28 (0,13–0,60, p=0,003) и 0,67 (0,35–1,29, p=0,250).

    Если говорить об изменениях по ориентированной на клинические испытания шкале тяжести нарколепсии (NSS-CT), оценивающей тяжесть, частоту и влияние основных пяти симптомов нарколепсии, то во всех дозовых группах TAK-861 произошли статистически и клинически значимые изменения. После лечения большинство пациентов оценили свое заболевание, как протекающее в легкой форме.

    Применение TAK-861 отразилось положительными изменениями по шкале общего клинического впечатления об улучшении (CGI-I) и шкале общего впечатления пациента об улучшении (PGI-I): в большинстве случаев эти улучшения были «сильными» и «очень сильными».

    Профиль безопасности TAK-861 не характеризовался наличием каких-либо серьезных нежелательных явлений (НЯ), вызывающих опасение. Случаев гепатотоксичности или нарушения зрения не зарегистрировано. Среди наиболее распространенных НЯ, носивших легко-умеренную степень выраженности, проявляющихся в начале лечения, а затем самостоятельно разрешавшихся: бессонница, учащенное мочеиспускание, увеличение частоты мочеиспускания, гиперсекреция слюны.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Запущена международная клиническая проверка NCT06470828 фазы III, результаты которой лягут в основу регистрационного досье TAK-861.

    Продолжается клиническое исследование NCT05816382 фазы II/III, оценивающее долгосрочные безопасность и эффективность TAK-861, принимаемого на постоянной основе длительное время (до 5 лет).

     

    ЧТО ЕЩЕ

    «Такеда» продолжает клиническое исследование NCT05814016 фазы II, проверяющее внутривенный OX2R-агонист данаворекстон (danavorexton, TAK-925) для улучшения стабильности дыхательной функции при умеренно-тяжелом обструктивном апноэ во сне у пациентов после абдоминального хирургического вмешательства под общей анестезией.

    Идет клиническое исследование фазы I перорального OX2R-агониста TAK-360, тестируемого в лечении нарколепсии типа 2 и идиопатической гиперсомнии.

     

    ОДНАКО

    TAK-861 — не первый пероральный низкомолекулярный OX2R-агонист, который «Такеда» изучает в лечении нарколепсии.

    В конце июля 2023 года японский фармпроизводитель свернул разработку перорального TAK-994, который удачно прошел клиническое исследование NCT04096560 фазы II в лечении нарколепсии типа 1, но ввиду гепатотоксичности (индуцированной, как предполагается, реактивными метаболитами молекулы) более не может рассматриваться приемлемым препаратом-кандидатом [1] [2].

    Если сравнивать фармакологические характеристики TAK-861 и TAK-994, на клеточных линиях первый активирует OX2R с полумаксимальной эффективной концентрацией (EC50) на уровне 2,5 нМ и 3000-кратной селективностью по отношению к OX1R, тогда у второго эти показатели составляют 19 нМ и 740. Потентность TAK-861 у мышей и обезьян 10-кратно превосходит таковую у TAK-994, притом что эффективная доза в 10 раз ниже.

     

    ПАЙПЛАЙН

    Тем временем швейцарская «Эн-эл-эс фармасьютикс» (NLS Pharmaceutics), основанная в июне 2015 года, пока не нашла финансовых возможностей (или партнеров) для запуска регистрационного 8-недельного клинического испытания AMAZE (NCT05914194) фазы III (а затем и еще одного), которое проверило бы мазиндол (mazindol) в рецептуре замедленного высвобождения (ER) для лечения нарколепсии типа 1. Есть планы на применимость мазиндола в лечении нарколепсии типа 2, идиопатической гиперсомнии, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). Ну а пока фармкомпании грозит делистинг [1] [2] [3] [4].

    Фирменная пероральная ER-формуляция мазиндола (NLS-2), известная под брендовым названием «Квилиенс» (Quilience), успешно прошла клиническую проверку фазы II, реализованную 4-недельным NCT04923594 и 6-месячным NCT05055024 исследованиями, доказав свою состоятельность в безопасном и эффективном лечении нарколепсии типа 1 [5] [6] [7] [8].

    Мазиндол представляет собой симпатомиметический амин, оказывающий подобное амфетамину стимулирующие действие на центральную нервную систему. Следует отметить, что мазиндол не относится к строго контролируемым и ограниченным к обороту веществам, поскольку характеризуется низким потенциалом злоупотребления и низким риском формирования зависимости.

    В задаче лечения нарколепсии мазиндол, принимаемый один раз в день (утром), работает как частичный агонист OX2R и тройной ингибитор обратного захвата нейромедиаторов (серотонина, ноадреналина и дофамина), что представляется оптимальным сочетанием в противодействии чрезмерной дневной сонливости и катаплексии [9].

    Мазиндол в рецептуре немедленного высвобождения (SR), оригинатором которого является «Сандоз» (Sandoz), дебютировал в середине июня 1973 года в качестве анорексигенного средства (подавителя аппетита) для краткосрочного лечения экзогенного ожирения. В 1999 году «Санорекс» (Sanorex, мазиндол) был изъят из американской и европейской продажи по воле производителя (проблем с его безопасностью или эффективностью не обнаружено). Всё время, пока был доступен мазиндол в SR-рецептуре, он с успехом применялся в лечении нарколепсии вне инструкции (офф-лейбл) [10] [11].

    OX2R-агонистами занимаются многие другие фармпроизводители, включая «Алкермес» (Alkermes), «Джаз фармасьютикалс» (Jazz Pharmaceuticals), «Мерк и Ко» (Merck & Co.), «Эйсай» (Eisai), «Сентесса фармасьютикалс» (Centessa Pharmaceuticals), «Сумитомо фарма» (Sumitomo Pharma) и др.

    Особняком стоит «Аксам терапьютикс» (Axsome Therapeutics), которая изучает ребоксетин (reboxetine, AXS-12), высокоселективный ингибитор обратного захвата норадреналина и кортикальный модулятор дофамина. Пероральный ребоксетин, коммерциализированный «Пфайзер» (Pfizer) в качестве антидепрессанта, успешно прошел клиническое исследование CONCERT (NCT03881852) фазы II лечения нарколепсии типа 1, обеспечив явное ослабление дневной сонливости, снижение частоты катаплексии, улучшение способности к концентрации [12]. В конце марта 2024 года удачно завершилось клиническое исследование SYMPHONY (NCT05059223) фазы III [13].