Метка: «Симабей терапьютикс» (CymaBay Therapeutics)

ЧТО ПРОИЗОШЛО

«Ливделзи» (Livdelzi, селаделпар) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения первичного билиарного холангита у взрослых.

 

ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

Первичный билиарный холангит (ПБХ; ранее назывался первичным билиарным циррозом) — редкое прогрессирующее аутоиммунное заболевание печени, приводящее к фиброзу, циррозу и преждевременной смерти.

Не существует способов, позволяющих окончательно вылечить ПБХ.

Селаделпар (seladelpar) — пероральный низкомолекулярный селективный агонист дельта-рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами (PPARδ).

Нормализация биомаркеров холестаза вкупе с ослаблением выраженности зуда, обеспечиваемые селаделпаром, представляют собой явное изменение в парадигме лечения ПБХ.

Селаделпар назначается в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой при недостаточном терапевтическом ответе на нее или самостоятельно в случае непереносимости последней.

Селаделпар не рекомендован к применению при декомпенсированном циррозе (асцит, варикозное кровотечение, печеночная энцефалопатия).

«Ливделзи» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине августа 2024 года [1].

Регуляторное решение вынесено в условном порядке: на базе суррогатного биомаркера, представленного снижением уровня щелочной фосфатазы. Препарату предстоит окончательно подтвердить клиническую пользу.

Селаделпар разработан «Симабей терапьютикс» (CymaBay Therapeutics), которую в конце марта 2024 года купила «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) за $4,3 млрд [2] [3].

Американским пациентам месячный курс лечения первичного билиарного холангита при помощи «Ливделзи» обойдется в $12,6 тыс., что на 10% и 30% дороже, чем «Айкерво» (Iqirvo, элафибранор) и «Окалива» (Ocaliva, обетихолевая кислота), другие препараты против ПБХ.

 

ПРЯМАЯ РЕЧЬ

«Диагноз первичного билиарного холангита ставится всё большему числу людей. Пациенты страдают от непрекращающегося зуда или ощущения мурашек по коже, а также изнурительной усталости, которая усугубляется зудом по ночам. Появление селаделпара — важная веха для всего сообщества».

Кэрол Робертс (Carol Roberts), президент PBCers Organization (США), некоммерческой организации поддержки пациентов с ПБХ.

«Селаделпар выводит лечение ПБХ на качественно новый уровень, поскольку существующие препараты, хронически принимаемые для замедления поражения печени и сдерживания прогрессирования, не помогают в 40% случаев. У многих пациентов сохраняются ненормальные печеночные показатели и не исчезает зуд, один из основных симптомов».

Палак Триведи (Palak Trivedi), ученый-клиницист и гепатолог из Бирмингемского университета (Великобритания).

«Селаделпар — несомненный признак медицинского прогресса, знаменующий наступление новой эры в лечении ПБХ, которое одновременно предоставляет положительные биохимические результаты и улучшает качество жизни, что является весьма желательными совпадением целей клиницистов и пациентов».

Дэвид Ассис (David Assis), гепатолог из Йельского медицинского института (Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США).

«Селаделпар — потенциально лучший в своем классе препарат, который изменяет сложившуюся картину течения ПБХ, не только улучшая и даже нормализуя показатели печеночной функции, но и облегчая кожный зуд как особенно тяжелый симптом».

Тимоти Уоткинс (Timothy Watkins), вице-президент по клинической разработке противовоспалительных лекарств «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).

«Люди, живущие с ПБХ, много лет ждали каких-либо изменений в стандартах лечения. Регуляторное одобрение многообещающего «„Ливделзи“ открыло новую страницу в медицинских подходах к ведению этой обременяющей болезни».

Дэниел О’Дэй (Daniel O’Day), председатель правления и исполнительный директор «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).

 

СУТЬ ВОПРОСА

Первичный билиарный холангит — редкое прогрессирующее аутоиммунное заболевание печени, при котором негнойный холангит (воспаление жёлчных протоков) по неизвестной причине поражает преимущественно междольковые жёлчные протоки, что приводит к портальной гипертензии и циррозу печени [1] [2].

Первичным билиарным холангитом страдают в основном женщины старше 40 лет [3]. Заболеваемость составляет 0,33–5,8 на 100 тыс. человеко-лет, распространенность — 1,91–40,2 на 100 тыс. человек [4].

Патогенез первичного билиарного холангита изучен не до конца и, по-видимому, включает генетическую предрасположенность и факторы окружающей среды [5] [6] [7].

Холестатическое поражение печени характеризуется различной скоростью иммуноопосредованного разрушения внутрипеченочных жёлчных протоков, сопровождающегося портальным воспалением [8] [9] [10] [11] [12]. Дуктопения (потеря жёлчных протоков) приводит к холестазу (нарушению оттока желчи из печени в двенадцатиперстную кишку) и гепатоцеллюлярному повреждению, прогрессирующему поражению печени с развитием фиброза, конечной стадии болезни печени, печеночной недостаточности [13] [12] [14] [15]. Независимо от стадии заболевания многие люди испытывают значительное ухудшение качества жизни, особенно из-за утомляемости и зуда [2] [8] [14].

Первичный билиарный холангит ассоциирован с другими аутоиммунными состояниями, такими как склеродермия, синдром Шегрена, саркоидоз, аутоиммунный гепатит.

В отличие от других причин цирроза, портальная гипертензия и варикозное расширение вен пищевода могут развиваться до появления цирроза [10] [11].

Гистологическое повреждение, характеризующееся гранулематозным лимфоцитарным холангитом, ассоциировано с ненормальными печеночными пробами, включая повышение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (СЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), активности аминотрансфераз и общего билирубина [16]. Эти биохимические показатели болезни коррелируют с тяжестью течения первичного билиарного холангита, эффективностью его лечения и исходами [17] [18] [19] [20] [21].

Уровень СЩФ как минимум в 1,67 раза выше верхней границы нормы (ВГН) и уровень общего билирубина выше ВГН служат суррогатными показателями активности заболевания, ассоциированы с риском прогрессирования болезни, с достаточной вероятностью предсказывают клиническую пользу лечения [18] [22]. Продемонстрировано, что исходы улучшаются при нормализации уровней СЩФ и общего билирубина [20].

Первоочередное лечение первичного билиарного холангита обращается к назначению урсодезоксихолевой кислоты с последующим, если биохимический ответ недостаточен, добавлением обетихолевой кислоты или фибратов (например, безафибрата, фенофибрата) [10] [11] [12] [23]. Терапии усталости не предусмотрено, а зуд лечится с переменным успехом [24]. Многим пациентам в конечном итоге может потребоваться трансплантация печени [25] [12] [14].

 

БОЛЬШИЕ ЧИСЛА

Согласно отраслевым прогнозам, селаделпар выйдет на уровень ежегодного заработка в $650 млн, а пиковых $2,9 млрд достигнет к 2036 году.

Оптимистичные предположения отталкиваются от допущения, что значительная часть пациентов, принимающих препарат «Окалива» (Ocaliva, обетихолевая кислота) авторства «Интерсепт фармасьютикалс» (Intercept Pharmaceuticals), которую в ноябре 2023 года купила итальянская «Альфасигма» (Alfasigma) за $800 млн [1] [2], перейдет на селаделпар или будет использовать его в качестве дополнительного лекарственного средства. Но это непростая задача, ведь обетихолевая кислота (obeticholic acid), агонист фарнезоидного X-рецептора (FXR), в течение ближайших восьми лет лишится патентной защиты, что породит ее недорогие генерические копии.

Тем не менее все предпосылки высокого интереса к селаделпару существуют. Во-первых, неоптимальный ответ на первоочередное назначение урсодезоксихолевой кислоты отмечается у 15–40% пациентов [3] [4], притом что 3–5% сталкиваются с неприемлемыми нежелательными явлениями [4]. Во-вторых, биохимический ответ на применение обетихолевой кислоты регистрируется у менее чем 50% больных [5].

 

КАК ЭТО РАБОТАЕТ

Селаделпар (seladelpar, MBX-8025) — мощный селективный агонист дельта-рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами (PPARδ), снижающий уровень биохимических маркеров холестаза, повреждения печени и ее воспаления [1] [2] [3].

PPARδ, активируемый жирными кислотами транскрипционный фактор, участвует в метаболизме жирных кислот и воспалении [4] [5] [6]. В печени гены, регулируемые PPARδ, экспрессируются в гепатоцитах, холангиоцитах, клетках Купфера и звёздчатых клетках [7] [8]. PPARδ играет критическую роль в гомеостазе жёлчных кислот и оказывает противофиброзное действие [9] [4] [5] [6] [10].

Агонизм PPARδ ассоциирован со снижением синтеза жёлчных кислот, подавлением воспалительных цитокинов, ингибированием пролиферации и активации звёздчатых клеток.

Оригинатором селаделпара является «Орто-МакНил-Янссен фармасьютикалс» (Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals), подразделение «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), которое в августе 2006 года лицензировало молекулу «Симабей терапьютикс» (CymaBay Therapeutics), на тот момент называвшейся «Метаболекс» (Metabolex) [11].

 

КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

Клинические исследования ENHANCE (NCT03602560) и RESPONSE (NCT04620733) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) охватили взрослых пациентов (n=265 и n=193) с первичным билиарным холангитом и недостаточным ответом на назначение урсодезоксихолевой кислоты или с ее непереносимостью.

Среди основных требований к участникам: уровень сывороточной щелочной фосфатазы (СЩФ) как минимум в 1,67 раза выше верхней границы нормы, несмотря на назначение урсодезоксихолевой кислоты на протяжении хотя бы 12 месяцев.

Испытуемые получали ежедневно перорально плацебо или селаделпар в дозе 5 мг (только в ENHANCE) или 10 мг — на протяжении 3 или 12 месяцев в ENHANCE и RESPONSE соответственно.

Композитная первичная конечная точка эффективности лечения ПБХ была установлена пропорцией пациентов, биохимически ответивших на терапию. Ответ фиксировался при удовлетворении всем следующим критериям: снижение уровня СЩФ ниже предела с максимумом в 1,67 раза выше верхней границы нормы (ВГН), не менее чем 15-процентное падение уровня СЩФ, снижение уровня общего билирубина хотя бы до ВГН.

К указанному показателю эффективности вышли 78% (n=43/55) и 62% (n=79/128) пациентов в группах, получавших 10 мг селаделпара, — против 13% (n=7/56) и 20% (n=13/65) в группах плацебо (p<0,0001) [1] [2] [3].

Антихолестатический эффект селаделпара подтвердился нормализацией уровня СЩФ (не выше верхней границы нормы) у 27% (n=15/55) и 25% больных (n=32/128) — против 0% (n=0/56 и n=0/65) в контрольных группах (p<0,0001) [2].

Снижение уровня СЩФ составило 44% и 42% — против 4% (p<0,0001).

Применение селаделпара привело к значительному улучшению сывороточных биомаркеров повреждения печени и липидного профиля, таких как АЛТ, ГГТ, холестерин ЛПНП, триглицериды.

Назначение селаделпара обеспечило ослабление зуда: среди пациентов с зудом умеренно-тяжелой степени выраженности (балл ≥ 4 по числовой рейтинговой шкале, NRS) его снижение составило 3,1 и 3,2 пункта (после 3 и 6 месяцев лечения в ENHANCE и RESPONSE) — против снижения на 1,6 и 1,7 пункта в группах плацебо (p=0,02 и p<0,005).

Профиль безопасности селаделпара не характеризовался какими-либо серьезными нежелательными явлениями (НЯ), на которые следовало бы обратить особое внимание.

 

КОНТРАРГУМЕНТЫ

Селаделпару придется напрямую соперничать с «Айкерво» (Iqirvo), элафибранор), в начале августа 2024 года одобренным FDA с подачи французских «Дженфит» (Genfit) и «Ирсен» (Ipsen) при таком же показании для лечения первичного билиарного холангита.

Если сравнивать терапевтическую эффективность селаделпара и элафибранора (elafibranor), двойного агониста PPARα и PPARδ, хотя методологически это не совсем верно, получается, что выход к композитному биохимическому ответу с коррекцией на плацебо был справедлив для соответственно 42% (95% ДИ [здесь и далее]: 28–53) и 47% (32–57) пациентов, а нормализация СЩФ — для 25% (18–33) и 15% (6–23). Выраженность зуда снизилась на абсолютных 3,2 и 1,9 балла.

Зуд является частым симптомом у пациентов с ПБХ и связан с высокой концентрацией в плазме крови веществ, которые выводятся с желчью. При гепатоцеллюлярной недостаточности зуд, как правило, стихает, что позволяет предположить, что холестатическая печень ответственна за выработку пруритогенных веществ [1].

Почему назначение селаделпара привело к статистически значимому уменьшению зуда, тогда как применение элафибранора этого не обеспечило?

В исследовании селаделпара у 14% пациентов был цирроз печени, а исходная усредненная интенсивность зуда (среди участников с умеренно-тяжелым таковым) составляла 6,1±1,4 балла в группе препарата и 6,6±1,4 балла в группе плацебо, согласно числовой рейтинговой шкале (NRS). В исследовании элафибранора у 43% испытуемых был мостовидный фиброз или цирроз, а изначальная усредненная интенсивность зуда составляла соответственно 3,3±2,8 и 3,2±2,9 балла, согласно числовой рейтинговой шкале наихудшего зуда (WI-NRS). Помимо различий в дизайне исследований уместно задаться вопросом: связано ли отсутствие преимущества в ослаблении зуда при использовании элафибранора с механистическими особенностями препарата или всё же с более высоким процентом пациентов с циррозом?

Что касается внедрения селаделпара и элафибранора в клиническую практику, в дальнейшем уместно рассмотреть возможность их использования в качестве препаратов первой линии, то есть вместо урсодезоксихолевой кислоты, потому что до 40% пациентов к ней рефрактерны [2], а выдаваемая ею частота биохимического ответа (значительное снижение уровня СЩФ на фоне нормализации уровня общего билирубина), который ассоциирован с хорошим долгосрочным прогнозом [3], не сильно отличается от таковой при применении этих новых препаратов.

Не исключено, разумным окажется первоочередное назначение комбинации из урсодезоксихолевой кислоты и селаделпара или элафибранора.

Селаделпар и элафибранор — новые и запатентованные лекарственные соединения, и потому дорогостоящие в приобретении и присутствующие не на любом рынке. Приемлемым решением является добавление фибратов (давно ставших генерическими, и потому доступных по цене) к урсодезоксихолевой кислоте [4] [5]. Это подтверждено рядом исследований и метаанализов, изучивших подобное применение фибратов вне инструкции: агониста PPARα фенофибрата (fenofibrate) [6] [7] [8] [9] и пан-агониста PPAR безафибрата (bezafibrate) [10] [11] [12] [13] [14]. Добавление фибратов также поможет снять зуд [15].

 

ЧТО ДАЛЬШЕ

Селаделпар изучается в ходе долгосрочной проверки безопасности и эффективности лечения первичного билиарного холангита в рамках пятилетнего клинического испытания ASSURE (NCT03301506) фазы III среди пациентов из других исследований, пожелавших продолжить терапию.

Согласно промежуточному анализу, охватившему данные за 2 года применения селаделпара, 70% участников (n=99/179) вышли к вышеописанной композитной конечной точке эффективности лечения. При этом у 42% человек отмечена нормализация СЩФ [1].

Организовано трехлетнее клиническое испытание AFFIRM (NCT06051617) фазы III среди пациентов с ПБХ и компенсированным циррозом. Проверяется гипотеза, способен ли селаделпар отсрочить время до наступления одного из следующих событий: смерть по любой причине, трансплантация печени, балл по шкале MELD (модель для оценки терминальной стадии заболевания печени) ≥ 15, требующий лечения асцит, госпитализация по причине печеночной декомпенсации (кровотечение в местах варикозного расширения вен пищевода или желудка, печеночная энцефалопатия, спонтанный бактериальный перитонит).

Результаты AFFIRM, которые должны быть представлены в FDA до февраля 2030 года, лягут в основу полноценного одобрения «Ливделзи».