Тирзепатид, популярный препарат для похудения и гликемического контроля, стал первым лекарственным средством, разрешенным для лечения обструктивного апноэ во сне.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
С обструктивным апноэ во сне сталкивается великое множество людей во всём мире: 900 млн человек.
Основная рекомендация его лечения обращается к снижению лишнего веса как первопричины.
Поскольку агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA) с прежде невиданной эффективностью способствуют избавлению от избыточной массы тела, их успех в лечении апноэ сна был предрешен. Но требовалась должная клиническая проверка.
Назначение тирзепатида (tirzepatide), за которым стоит «Илай Лилли» (Eli Lilly), на протяжении одного года действительно привело к тому, что у большинства пациентов заболевание перешло в легкую форму, а половина больных вообще избавилась от сонного апноэ.
В конце декабря 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило применение тирзепатида в лечении умеренно-тяжелого обструктивного апноэ во сне у взрослых с ожирением [1].
В середине декабря 2024 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) высказалось одобрительно по вопросу использования тирзепатида в лечении обструктивного апноэ во сне, однако отказалось соответствующим образом расширять список его показаний: достаточно того, что этот GLP1RA-препарат назначается для снижения веса [2].
В России тирзепатид пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка проводится; не исключено, он появится в виде недорогого дженерика.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Клиническая проверка показала, что люди с умеренно-тяжелым обструктивным апноэ во сне, получавшие тирзепатид, ежечасно испытывали приблизительно на 30 событий апноэ и гипопноэ меньше, причем половина пациентов вообще избавилась от данного патологического состояния. Если не лечить сонное апноэ, в долгосрочной перспективе это приведет к серьезным кардиометаболическим осложнениям».
Атул Малхотра (Atul Malhotra), директор по исследованиям в области пульмонологии, реаниматологии, медицины сна и физиологии в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего (UCSD, Сан-Диего, шт. Калифорния, США), бывший президент Американского торакального общества (ATS).
«От обструктивного апноэ во сне страдает огромное число людей, причем у многих оно выражено в умеренно-тяжелой форме, нарушающей повседневную жизнь. В 85% случаев это состояние остается недиагностированным, и, следовательно, не проходит лечения. В то время как существуют лекарственные препараты для лечения чрезмерной дневной сонливости по причине сонного апноэ, для непосредственного последнего фармакотерапии нет. Тирзепатид должен стать первым лекарством, причем эффективность лечения такова, что вспомогательную вентиляцию дыхательных путей можно отменить».
Джефф Эммик (Jeff Emmick), старший вице-президент по разработке продукции «Илай Лилли» (Eli Lilly).
СУТЬ ВОПРОСА
Обструктивное апноэ во сне характеризуется повторяющимся коллапсом глотки во время сна, приводящим к апноэ (остановка дыхательных движений) и гипопноэ (неполный вариант апноэ), с последующей гипоксемией (снижение кислорода в крови), гиперкапнией (повышение углекислого газа в крови) и повторяющимися пробуждениями [1].
Обструктивное апноэ во сне сопровождается клинически значимыми симптомами, такими как чрезмерная дневная сонливость, и является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [1] [2]. Это заболевание распространено и имеет значительные медицинские и экономические последствия. Свыше 900 млн человек в мире страдают от обструктивного апноэ во сне, и у 40% заболевание протекает в умеренной или тяжелой форме [3].
Лечение пациентов с обструктивным апноэ во сне исторически было сосредоточено на механической поддержке во время сна. Вентиляционная терапия положительным давлением в дыхательных путях (PAP) улучшает индекс апноэ–гипопноэ (AHI, число событий апноэ и гипопноэ в течение часа сна) и уменьшает симптомы, связанные с обструктивным апноэ во сне, но на общую эффективность лечения влияет различная приверженность терапии. Рандомизированные контролируемые испытания не продемонстрировали, что PAP-терапия снижает частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и смертности [4] [5] [6].
Мандибулярная терапия (фиксирование нижней челюсти в выдвинутом положении специальным внутриротовым приспособлением) преимущественно используется для пациентов, которые не могут или не хотят следовать PAP-терапии, но она не является универсально эффективной [7]. Хирургия верхних дыхательных путей, включая стимуляцию подъязычного нерва, может быть эффективной, но, будучи инвазивным вмешательством, уместна лишь для отдельных пациентов.
Сейчас не существует одобренного фармакологического лечения обструктивного апноэ во сне.
Избыточная жировая масса является основным обратимым этиологическим фактором риска развития обструктивного апноэ во сне и его осложнений [8] [9]. Польза значительного снижения веса при лечении пациентов с обструктивным апноэ во сне хорошо известна, и клинические руководства настоятельно рекомендуют проводить лечение ожирения у таких пациентов [9]. Таким образом, фармакологическое вмешательство, направленное на борьбу с ожирением и его последующим влиянием на обструктивное апноэ во сне, симптомы, артериальное давление и системное воспаление низкого уровня, должно способствовать целостному подходу, который не может быть полностью достигнут при использовании вышеупомянутых механических методов терапии [10] [11] [12].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое испытание SURMOUNT-OSA (NCT05412004) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) изучило еженедельные подкожные инъекции тирзепатида (в максимально переносимой дозе 15 или 10 мг) среди взрослых пациентов (n=469) с умеренно-тяжелым обструктивным апноэ во сне (AHI ≥ 15 на полисомнографии) и ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 30 кг/м2), которые либо не могли или не хотели обращаться к PAP-терапии (исследование #1),либо уже следовали PAP-терапии и планировали ей придерживаться на всём протяжении экспериментального лечения (исследование #2).
Среди исходных характеристик участников: мужчин 67% и 72% в исследовании #1 и исследовании #2 соответственно, в среднем 52 и 50 событий AHI в час, средний вес 115 и 116 кг, средний ИМТ 39,1 и 38,7 кг/м2, преддиабет у 65% и 57%.
По прошествии 52 недель лечения группы тирзепатида продемонстрировали статистически значимое (p<0,001) превосходство над группами плацебо, снизив AHI на 25 (95% ДИ [здесь и далее]: −29, −21) и 29 (−33, −25) события в час — против снижения на 5 (−9, −1) и 6 (−10, −1) события в час. Таким образом, разница с плацебо составила −20 (−26, −14) и −24 (−30, −18) события в час [1].
Если принимать во внимание данные только тех пациентов, которые полностью и строго прошли весь курс лечения, эффективность тирзепатида оказалась еще лучше: разница с плацебо составила −23 (−29, −16) и −24 (−30, −19) события в час.
У 61% и 72% испытуемых, получавших тирзепатид, число AHI-событий в час снизилось не менее чем наполовину, что является клинически значимым изменением, — против 19% и 23% в контрольных группах.
Статус ремиссии обструктивного апноэ во сне или его протекания в легкой бессимптомной форме был установлен для 42% и 50% участников в группах тирзепатида — против 16% и 14% в группах плацебо. Данный статус подтверждался выходом либо к числу AHI-событий в час < 5, либо к их количеству в пределах 5–14 и баллу ≤ 10 по Эпвортской шкале сонливости (ESS; диапазон от 0 до 24, больше — хуже), отражающей степень чрезмерной дневной сонливости.
Среди прочих показателей эффективности лечения синдрома обструктивного апноэ при помощи тирзепатида:
изменение гипоксической нагрузки, специфической для сонного апноэ (SASHB), % мин/ч: −95 (−103, −87) в исследовании #1 и −103 (−110, −96) в исследовании #2 — против −25 (−44, −6) и −42 (−64, −20) в группах плацебо;
изменение балла в пациентском опроснике PROMIS о нарушении сна (меньше — лучше): −6,6 (−8,2, −4,9) и −8,2 (−10,0, −6,3) — против −3,1 (−4,7, −1,6) и −3,9 (−5,9, −1,9);
изменение балла в пациентском опроснике PROMIS о расстройстве сна (меньше — лучше): −4,5 (−5,8, −3,1) и −7,0 (−8,6, −5,4) — против −2,4 (−3,8, −1,1) и −3,1 (−4,8, −1,4);
изменение массы тела, %: −18 (−19, −16) и −20 (−21, −18) — против −2 (−3, −0) и −2 (−4, −1);
изменение уровня высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP), мг/л: −1,4 (−1,7, −1,1) и −1,4 (−1,6, −1,1) — против −0,7 (−1,1, −0,3) и −0,3 (−0,8, +0,1);
изменение систолического артериального давления, мм рт. ст.: −10 (−12, −8) и −8 (−10, −6) — против −2 (−4, +0) и −4 (−6, −2);
изменение диастолического артериального давления, мм рт. ст: −5 (−6, −4) и −3 (−5, −2) — против −2 (−4, −1) и −2 (−4, −1).
Нежелательные явления (НЯ), возникавшие в ходе применения тирзепатида, в основном были связаны с желудочно-кишечным трактом (диарея, тошнота, рвота, запор), носили легко-умеренную степень тяжести, чаще возникали на этапе эскалации дозы.
Что касается серьезных НЯ, в группе тирзепатида в исследовании #2 были зарегистрированы два случая острого панкреатита. Случаев медуллярного рака щитовидной железы не зафиксировано. Пять участников (два в группах тирзепатида, три в группах плацебо) столкнулись с тяжелыми или серьезными депрессивными расстройствами, суицидальными мыслями или поведением.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Назначение тирзепатида привело к тому, что число AHI-событий в час снизилось в среднем на 29, или на 59% относительно их исходного количества. Такое изменение считается клинически значимым: согласно Американской академии медицины сна, порог клинической значимости для данного показателя составляет 15 и более событий в час [1], тогда как, согласно другим источникам, к клинически значимым относится хотя бы 50-процентное снижение этого показателя [2] [3].
Учитывая, что значительная пропорция участников продемонстрировала статус ремиссии обструктивного апноэ во сне или его протекания в легкой форме, им можно было смело рекомендовать отказываться от PAP-терапии [4] [5] [6] [7].
Поскольку существенное снижение AHI-событий в час сопровождалось значимым улучшением гипоксического бремени, можно смело говорить об ожидаемом уменьшении риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти [8] [9]. Что примечательно, данное снижение оказалось справедливым вне зависимости от использования или нет PAP-терапии.
Симптомы обструктивного апноэ во сне не только являются обременительными, но и несут за собой повышенный риск травматизма, в том числе связанный с автомобильными авариями и производственными травмами [10]. Тяжесть симптомов также служит предиктором повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений [11]. Вот почему клинически значимым является факт улучшения качества сна, согласно опроснику PROMIS.
Сонное апное и ожирение — два разных, но тесно связанных заболевания, и оба они играют независимую этиологическую роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений [12]. Согласно современным рекомендациям, пациентам с обструктивным апноэ во сне следует снизить вес хотя бы на 7–11% [13] [14], хотя недавний метаанализ установил, что оптимальным для дополнительного снижения AHI-событий в час является еще большее уменьшение массы тела [15]. Поскольку бариатрическая хирургия является инвазивной процедурой, вряд ли ее можно назвать целесообразной или подходящей для всех, а вот фармакотерапия тирзепатидом вполне себе подходит. Более того, тирзепатид принес дополнительную пользу в виде снижения артериального давления и воспаления.
Семаглутид и тирзепатид, популярные лекарства для снижения веса, пригодятся в лечении сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, против которой почти нет никаких препаратов.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Ожирение — ключевой фактор развития сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF).
Семаглутид (semaglutide) и тирзепатид (tirzepatide), агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), продемонстрировали, что им по силам на треть (на 31% и 38% соответственно) снижать риск клинических ухудшений HFpEF, включая госпитализацию и смерть по причине сердечно-сосудистых осложнений.
HFpEF, в отличие от сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HFrEF), для которой доступен относительно широкий ассортимент лекарственных препаратов, таковым не располагает, хотя распространенность этого патологического кардиологического состояния в мире весьма велика.
Сейчас GLP1RA-препараты применяются в ходе терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2), для долгосрочной коррекции веса при ожирении и избыточной массе тела, а также в целях снижения риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (MACE), таких как кардиоваскулярная смерть, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт.
Продолжается пополнение списка благотворных эффектов GLP1RA-препаратов за пределами снижения лишнего веса.
На сегодня самыми современными и пользующимися огромным спросом GLP1RA-препаратами являются «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид) авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид) разработки «Илай Лилли» (Eli Lilly). В каждой паре этих инъекционных лекарств, вводимых подкожно на еженедельной основе, первый препарат предназначен для терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2), второй ориентирован на долгосрочную коррекцию массы тела при лишнем весе или ожирении. Иных различий, кроме дозовых, между ними нет.
В России семаглутид, защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства, выступающие копиями «Оземпика», никак и ничем не уступают брендовому препарату, притом что стоят существенно дешевле.
В конце 2024 года на российский рынок поступили отечественные варианты «Вегови» — «Семавик Некст» (Semavic Next) и «Велгия» (Welgia).
Тирзепатид в России пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка его генерической версии (WRYC12201) проводится. Биоаналог «Мунджаро» станет доступен, как ожидается, в 2025 году.
Эффективное снижение веса при помощи семаглутида сопровождается снижением риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Отчасти благодаря эпидемии ожирения сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) стала наиболее распространенным типом сердечной недостаточности. Пациенты, страдающие ожирением и HFpEF, подвержены высокому риску серьезных осложнений, включая госпитализацию и смерть, и сталкиваются с ограниченными возможностями лечения».
Михаил Косибород (Mikhail Kosiborod), кардиолог из Среднеамериканского института сердца (MAHI) и вице-президент по исследованиям в системе здравоохранения Св. Луки (Канзас-Сити, шт. Миссури, США).
«Мы осуществили самый масштабный анализ влияния GLP1RA-препаратов на пациентов, живущих с HFpEF, изнурительным и прогрессирующим заболеванием. Успехи семаглутида открывают новые возможности терапии».
Мишель Скиннер (Michelle Skinner), вице-президент по медицинским вопросам «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).
«Многие исследования указывают на то, что ожирение вносит основной вклад в развитие и тяжесть сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, поскольку способствует развитию системного и миокардиального воспаления».
Милтон Пакер (Milton Packer), выдающийся ученый в области сердечно-сосудистых наук и всемирно признанный клинический исследователь, внесший значительный вклад как в понимание патофизиологии развития сердечной недостаточности, так и в подходы к ее рациональному лечению.
«Несмотря на постоянный рост числа людей с HFpEF и ожирением, варианты лечения остаются ограниченными. Тирзепатид подтвердил предшествовавшие выводы о благотворном влиянии инкретинов в этой популяции пациентов, у которых кардиометаболические заболевания, такие как сердечная недостаточность и ожирение, тесно связаны между собой и часто сосуществуют».
Джефф Эммик (Jeff Emmick), старший вице-президент по разработке продукции «Илай Лилли» (Eli Lilly).
СУТЬ ВОПРОСА
Сердечная недостаточность (СН) остается одной из основных причин заболеваемости и смертности во всём мире, и риск ее развития в возрасте 40 лет составляет около 20% [1].
Частота СН с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) продолжает расти, что отчасти объясняется повальным ожирением: на ее долю приходится более 50% случаев СН. Исходы HFpEF сопоставимы с таковыми при СН со сниженной фракцией выброса (HFrEF) [2] [3]
У большинства людей, страдающих HFpEF, отмечается избыточный вес или ожирение (у 80%) [4] [5] и у многих есть СД2 (у 40–50%) [6] [7], а пополняемый массив доказательств указывает на то, что висцеральная жировая ткань способствует воспалению, росту объема плазмы и крови, вазоконстрикции и увеличению эпикарда и жировой ткани грудной стенки, тем самым усиливая взаимозависимость желудочков и, в конечном итоге, вызывая развитие и прогрессирование HFpEF [5] [8].
Пациенты с HFpEF, связанной с ожирением или СД2, характеризуются особенно тяжелым бременем симптомов и физических ограничений [9], а также высоким риском сердечно-сосудистой смерти и неблагоприятных событий СН [10]. Однако эффективных вариантов лечения HFpEF решительно недостаточно.
Сейчас нет ни одного утвержденного препарата, ориентированного на лечение HFpEF, связанной с ожирением. Хотя антагонисты минералокортикоидных рецепторов (MRA) часто назначаются пациентам с HFpEF, данные об их влиянии на сердечно-сосудистую смертность или госпитализацию по поводу СН (независимо от индекса массы тела [ИМТ]) до сих пор были в основном неубедительными [11], что отражено в рекомендации уровня 2b Европейского общества кардиологов (ESC) [12] и Американской кардиологической ассоциации (AHA), Американской кардиологической коллегии (ACC) и Американского общества по сердечной недостаточности (HFSA) [13].
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) — на сегодня единственный класс препаратов, снижающих риск сердечно-сосудистой смерти или ухудшения течения СН у людей с HFpEF (включая тех, кто страдает ожирением [10]). Впрочем, влияние SGLT2-ингибиторов на симптомы, связанные с СН, и функцию физической нагрузки было различным и скромным по величине [10] [14]. Важно отметить, что остаточный риск неблагоприятных событий СН высок даже среди пациентов, назначенных для активного лечения в испытаниях HFpEF, в которых исследовались ингибиторы SGLT2, что подчеркивает необходимость в дополнительных эффективных и безопасных методах лечения.
GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Механизм действия семаглутида, тирзепатида и прочих GLP1RA-препаратов в условиях сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) изучен не до конца. Хотя, очевидно, существует потенциальная связь между потерей веса и снижением риска клинических событий, ассоциированных с сердечной недостаточностью (СН). Так, чем больше лишних килограммов уходило, тем масштабнее были улучшения симптомов и физических ограничений, являющихся следствием HFpEF [1].
Однако многочисленные доказательства убедительно свидетельствуют, что преимущества GLP1RA-препаратов при HFpEF объясняются не только похудением. К примеру, у пациентов с более тяжелой СН (с более высоким уровнем N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида [NT-proBNP] и классом по NYHA, наличием фибрилляции предсердий, потребностью в приеме петлевых диуретиков) отмечалось еще большее улучшение состояния здоровья, связанного с СН, хотя величина снижения веса у них была такой же, как у испытуемых с менее тяжелой СН [1] [2] [3] [4].
Кроме того, GLP1RA-препараты значительно снижают уровень биомаркеров воспаления (C-реактивный белок) [5] и NT-proBNP (независимо и не принимая во внимание уменьшение веса), а также приводят к значительному снижению потребности в диуретиках [2] [4].
Более того, когда пациенты без СД2 и пациенты женского пола теряли значительно больше веса при использовании GLP1RA-препаратов, чем участники с СД2 и пациенты мужского пола соответственно, они всё равно демонстрировали сходные улучшения показателей СН [6] [7] [8].
Независимо от снижения веса, агонизм рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) изменяет провоспалительные биологические особенности адипоцитов [9], тем самым уменьшая их способность вызывать разрежение микрососудов и фиброз в миокарде [10] [11] [12].
Эффекты снижения систолического артериального давления и увеличения частоты сердечных сокращений [13] [14], наблюдаемые при назначении GLP1RA-препаратов, приносят дополнительную пользу пациентам с HFpEF [15] [16] [17].
Поскольку рецепторы глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) в изобилии присутствуют в эпикардиальных адипоцитах [18], вполне возможно, что добавление агонизма GIP-рецепторов к агонизму GLP1-рецепторов, реализуемое тирзепатидом, не только приводит к дополнительной потере веса, но и подавляет воспаление в прилегающих тканях сердца [19] [20].
Таким образом, механизмы действия GLP1RA-препаратов при HFpEF включают, вероятно, как модифицирующее заболевание прямое действие на патобиологию СН, так и благоприятный гемодинамический эффект снижения веса.
Трехлетний курс лечения тирзепатидом против лишнего веса на 94% снизил риск развития сахарного диабета 2-го типа.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
СЕМАГЛУТИД
«Ново Нордиск» осуществила ретроспективный post hoc анализ объединенных данных четырех рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний фазы III, SELECT (NCT03574597), STEP-HFpEF (NCT04788511), STEP-HFpEF DM (NCT04916470) и FLOW (NCT03819153), с целью выяснения влияния семаглутида, назначаемого подкожными еженедельными инъекциями (2,4 мг в первых трех исследованиях, 1,0 мг в последнем), на развитие событий сердечной недостаточности (СН) у взрослых пациентов (n=3743).
В STEP-HFpEF и STEP-HFpF DM принимали участие пациенты с HFpEF, связанной с ожирением, в SELECT — с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АСССЗ) и лишним весом или ожирением, в FLOW — с СД2 и хронической болезнь почек (ХБП).
Установлено, что применение семаглутида на 31% снизило риск комбинированной конечной точки, представленной временем до сердечно-сосудистой смерти или до первого ухудшения СН (то есть госпитализации или обращения за неотложной медицинской помощью по поводу СН): отношение риска (hazard ratio, HR) 0,69 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,53–0,89); p=0,0045. С указанными событиями столкнулись 5,4% (n=103/1914) человек, получавших семаглутид, — против 7,5% (n=138/1829) испытуемых, которым назначали плацебо [1] [2].
Семаглутид обеспечил снижение риска событий ухудшения СН на 41%: HR 0,59 (0,41–0,82); p=0,0019. Таковые случились среди 2,8% (n=54) пациентов — против 4,7% (n=86).
Однако семаглутид не оказал статистически значимого эффекта на риск сердечно-сосудистой смерти, снизив его на 18%: HR 0,82 (0,57–1,16); p=0,25. Летальный исход из-за сердечно-сосудистых осложнений настиг 3,1% (n=59) испытуемых — против 3,7% (n=67).
Профиль безопасности семаглутида каких-либо вопросов не вызывал. С серьезными нежелательными явлениями (НЯ) столкнулась меньшая пропорция больных: 29,9% (n=572) — против 38,7% (n=708). Роста частоты серьезных НЯ при приеме семаглутида не зарегистрировано, за исключением гепатобилиарных нарушений: 1,4% (n=26) — против 0,7% (n=13). У 11,1% (n=213) человек наблюдались желудочно-кишечные расстройства, приведшие к прекращению лечения, — против 2,7% (n=49).
ТИРЗЕПАТИД
«Илай Лилли» провела тирзепатид, назначаемый подкожными еженедельными инъекциями (максимальная доза 15 мг; в случае непереносимости — 10 или 5 мг), через клиническое исследование SUMMIT (NCT04847557) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) среди взрослых (40 лет и старше) пациентов (n=731) с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) и ожирением. Участники с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) не исключались.
По прошествии медианных 104 недели (2 года) наблюдений установлено, что применение тирзепатида на 38% снизило риск столкновения с композитной конечной точкой, заявленной либо сердечно-сосудистой смертью, либо усугублением сердечной недостаточности (СН), под которым понималось обострение ее симптомов, повлекшее за собой госпитализацию, внутривенную терапию в условиях неотложной помощи или интенсификацию терапии пероральными диуретиками: HR 0,62 (0,41–0,95); p=0,026 [1] [2].
Основной благотворный вклад тирзепатида на течение СН пришелся на снижение риска ухудшения течения заболевания: на 46% (HR 0,54 [0,34–0,85]).
При этом назначение препарата, напротив, не привело привело к снижению риска кардиоваскулярной смерти: он вырос на 58% (HR 1,58 [0,52–4,83]). В группе тирзепатида были зарегистрированы десять таких случаев, в группе плацебо — пять. При этом только четырем из этих смертей предшествовало ухудшение СН, и это соответствует предположению о том, что смерть от сердечно-сосудистых причин у пациентов с HFpEF может не отражать прогрессирование СН [3].
После 52 недель (одного года) лечения тирзепатидом отмечено улучшение симптомов и физических ограничений при СН, согласно общему клиническому баллу по Канзасскому опроснику для больных кардиомиопатией (KCCQ-CSS) [шкала от 1 до 100 баллов, больше — лучше]: балл повысился на усредненных 24,8 пункта (эффективность до прекращения приема препарата) или 19,5±1,2 пункта (расчетная средняя эффективность независимо от прекращения приема препарата) — против его прибавления на 15,0 или 12,7±1,3 пункта в группе плацебо (p<0,001).
Среди прочих исходов 52-недельного назначения тирзепатида:
улучшение физической работоспособности, согласно тесту на прохождение дистанции в течение 6 минут (6MWT): прибавка 26,0±3,8 м — против прибавки 10,1±3,9 м в группе плацебо (p<0,001);
изменение уровня высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP), биомаркера воспаления: −13,9±0,4% — против −2,2±0,5%;
изменение массы тела: −15,7% (до) или −13,9% (независимо) — против −2,2% или −2,2%.
Среди наиболее распространенных НЯ в ответ на назначение тирзепатида: диарея (у 18% пациентов), тошнота (17%), запор (15%) и рвота (10%). Серьезные НЯ привели к отказу от лечения 6,3% человек — против 1,4% в группе плацебо.
РНК-терапия обращает вспять патологическое ремоделирование сердца, улучшая его работу и продлевая жизнь.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Семаглутид продемонстрировал непротиворечивую пользу при HFpEF вне зависимости от особенностей пациентов, их заболевания и его лечения, включая возраст и пол, NYHA-класс, сохраненную и умеренно сниженную фракцию выброса, применение или неприменение MRA или SGLT2-ингибиторов. При этом, однако, эффект был более выраженным при высоком ИМТ (≥35 кг/м2).
Примечательно, назначение семаглутида сопровождалось более низкой частотой не только кардиологических, но и инфекционных заболеваний. Это объясняется противоспалительным действием GLP1RA-препаратов, уместным в условиях провоспалительных состояний, таких как HFpEF, лишний вес и ожирение, СД2, ХБП, АСССЗ [1] [2] [3] [4] [5], являющихся факторами риска инфекционных осложнений.
Проведенный анализ, вероятно, не обладал достаточной статистической мощностью, чтобы надежно подтвердить способность семаглутида снижать риск сердечно-сосудистой смерти: необходимы более масштабные и продолжительные исследования.
Как бы то ни было, осуществленный «Ново Нордиск» анализ является крупнейшим и наиболее полным в оценке влияния GLP1RA-препаратов в целом и семаглутида в частности на пациентов с HFpEF. Вот почему его результаты имеет смысл адаптировать и внедрить в нынешнюю клиническую практику.
Финеренон — новое лечение сердечной недостаточности с умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса.
ОДНАКО
Могут ли GLP1RA-препараты стать эффективным средством лечения сердечной недостаточности (СН) с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) с сопутствующим ожирением или даже СН со сниженной фракцией выброса (HFrEF) с ожирением или без такового?
В анализе семаглутида ИМТ составил медианных 33,9 кг/м2 в группах препарата и 34,2 кг/м2 в группах плацебо, и только у 1% (n=38) пациентов он был ниже 27 кг/м2. То есть эффект этого GLP1RA-препарата при СН без избыточного веса или ожирения остается неизвестным, требуя проведения отдельных исследований у пациентов со здоровым или низким ИМТ.
Вопрос осложняется тем, что симптоматическое и функциональное улучшение может проявляться еще до значительного снижения веса [1]. Кроме того, благотворное влияние семаглутида отмечено даже на фоне низких уровней NT-proBNP [2]. Поскольку уровень NT-proBNP выше при более низком ИМТ, а бариатрическая хирургия, как оказалось, улучшает симптомы СН [3], но повышает уровень натрийуретических пептидов [4], эти данные свидетельствуют о возможном прямом влиянии семаглутида на СН.
Действительно, рецепторы GLP-1 экспрессируют в кардиомиоцитах [5], но эффект на миокард может быть опосредован и другими многочисленными эффектами агонизма GLP-1: например, благотворным влиянием на метаболизм и воспаление [6] — по аналогии с многочисленными положительными эффектами, предложенными в качестве объяснения для ингибиторов SGLT2/1.
Всё идет к выработке упрощенного консенсуса, что сопутствующие заболевания при HFpEF, такие как ожирение, влияют на метаболизм, воспаление и фиброз, оказывая вторичное воздействие на эндотелиальную функцию микрососудов и постепенное прогрессирование HFpEF [7]. Эта патобиология может быть блокирована ингибиторами SGLT2/1, агонистами рецепторов GLP-1 и другими подходами, направленными на воспаление и метаболизм [8].
Напротив, при HFrEF (с фракцией выброса ≤ 40%) первоначальное повреждение миокарда приводит к компенсаторной, но дезадаптивной нейрогормональной активации, что ведет к прогрессированию СН. Это прогрессирование эффективно блокируется антагонистами нейрогормонов.
Однако в исследованиях лираглутида (liraglutide) и эксенатида (exenatide) [9], ранних GLP1RA-препаратов, их назначение, как выяснилось, приводило к росту числа неблагоприятных событий, связанных с СН. А в одном исследовании семаглутида он оказался нейтральным в отношении госпитализаций по поводу СН у пациентов с HFrEF [10], в то время как проявил свою пользу в отношении снижения числа случаев СН у пациентов с HFpEF [2].
Ожирение встречается и при HFrEF, но его роль в развитии этого заболевания и его исходах является спорной и, не исключено, менее важной, чем нейрогормональный стресс, гемодинамика, застойные явления, дисфункция скелетных мышц и саркопения, при которой, в частности, GLP1RA-препараты могут не помочь [11]. Таким образом, специальные исследования необходимы и при HFrEF.
Еще одной проблемой, связанной со всеми клиническими испытаниями GLP1RA-препаратов, является потеря веса, приводящая к отмене лечения, что потенциально способно повлиять на результаты KCCQ и 6MWD.
Наконец, если GLP1RA-препараты расширят список показаний, получив регуляторное одобрение для лечения HFpEF при ожирении (и, возможно, HFrEF без лишнего веса), это приведет к настоящему коллапсу спроса. Заводы «Ново Нордиск» и «Илай Лилли» работают на полную катушку, но дефицит того же семаглутида, начавшийся в апреле 2022 года [12], и не думает прекращаться. Тирзепатид, аналогично пользующийся большим вниманием потребителей, по-прежнему находится в глубокой нехватке.
«Керендия» / «Фириалта» (Kerendia / Firialta, финеренон) оказал благотворный эффект на течение сердечной недостаточности.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Пероральный финеренон (finerenone), предлагаемый «Байер» (Bayer) нестероидный антагонист минералокортикоидного рецептора, привел к снижению риска ухудшений и осложнений сердечной недостаточности у пациентов с умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса.
Данная популяции больных характеризуется очень ограниченными вариантами лечения — в отличие от пациентов, страдающих сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса, для которых доступен богатый ассортимент лекарственных средств.
«Керендия» / «Фириалта» дебютировал летом 2021 года, получив регуляторное разрешение в лечении хронической болезни почек (ХБП), ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа (СД2), благодаря тому, что он сдерживает прогрессирование ХБП.
«Байер» заинтересована в расширении популяции пригодных пациентов, и потому усердно проверяет финеренон, первый в своем классе, в лечении патологических состояний с высокой незакрытой медицинской потребностью.
Собранные клинические данные будут направлены в адрес регуляторов.
Финеренон для лечения хронической болезни почек, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Лечение пациентов с сердечной недостаточностью с левожелудочковой фракцией выброса ≥ 40% представляет собой медицинскую проблему ввиду значительного риска серьезных сердечно-сосудистых событий, притом что терапевтические варианты в целом ограничены — в отличие от сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, для которой предложено немало препаратов. Финеренон частично закроет этот вопрос».
Скотт Соломон (Scott Solomon), ведущий автор исследования, директор отделения неинвазивной кардиологии в Объединенном бостонском медицинском центре (BWH, США).
«У финеренона есть потенциал стать ценным вариантом лечения сердечной недостаточности с умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса независимо от фоновой терапии и состояния заболевания. В исследование был включен высокий процент госпитализированных или недавно попавших в больничное учреждение пациентов, что означает высокую значимость и достоверность собранных результатов, засвидетельствовавших улучшение сердечно-сосудистых исходов у таких людей».
Кристиан Роммель (Christian Rommel), руководитель исследований и разработок фармацевтического подразделения «Байер» (Bayer).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование FINEARTS-HF (NCT04435626) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило взрослых (40 лет и старше) пациентов (n=6001) с сердечной недостаточностью с умеренно сниженной (HFmrEF) или сохраненной фракцией выброса (HFpEF) левого желудочка (≥ 40%), чтобы выяснить, сможет ли финеренон снизить риск сердечно-сосудистых событий и кардиоваскулярных смертей.
Среди основных требований к участникам:
сердечная недостаточность NYHA-класса II–IV;
терапия диуретиками;
структурные аномалии сердца;
уровень N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) либо ≥ 300 пг/мл при синусовом ритме и отсутствии диагноза пароксизмальной фибрилляции предсердий, либо ≥ 900 пг/мл при фибрилляции предсердий, диагноз которой был поставлен недавно, в том числе в ходе госпитализации по причине осложнений сердечной недостаточности или во время обращения за неотложной медицинской помощью.
Среди основных усредненных характеристик участников [1]:
возраст 72 года;
мужчин 55%;
фракция выброса левого желудочка 53±8%;
у 69% функциональный класс II по NYHA;
20% были включены в исследование во время или в течение 7 дней после развития сердечной недостаточности;
бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА), БРА + ингибитор неприлизина, SGLT2-ингибиторы принимали соответственно 85%, 36%, 35%, 9% и 14%.
Испытуемым назначали ежедневно перорально финеренон (20 или 40 мг) или плацебо — в дополнение к имеющейся терапии.
Первичная конечная точка была установлена композитным показателем, представляющим собой совокупность всех событий, связанных с ухудшением сердечной недостаточности, ведущим к первой или повторной незапланированной госпитализации, обращению за неотложной медицинской помощью или кардиоваскулярной смерти.
По прошествии наблюдений на протяжении медианных 32 месяцев в группе финеренона были зарегистрированы 1083 выхода к первичной конечной точке среди 20,8% (n=624/3003) пациентов — против 1283 выходов среди 24,0% (n=719/2998) участников в контрольной группе. Таким образом, применение финеренона обеспечило снижение риска указанного композитного показателя на 16% в сравнении с плацебо: относительный риск (rate ratio, RR) 0,84 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,74–0,95; p=0,007) [2].
Риск ухудшения непосредственно сердечной недостаточности снизился на относительных 18%: RR 0,82 (0,71–0,94; p=0,006).
Риск сердечно-сосудистой смерти снизился на относительных 7%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,93 (0,78–1,11).
Эффективность финеренона была непротиворечивой среди предварительно заданных подгрупп пациентов, включая тех, у кого фракция выброса была ниже или выше 60%, кто принимал или нет SGLT2-ингибиторы.
Назначение финеренона привело к улучшению состояния здоровья, согласно субъективной оценке пациентов: межгрупповая разница составила 1,6 (0,8–2,3; p<0,0001) пункта по общему баллу симптомов Канзасского опросника пациентов с кардиомиопатией (KCCQ-TSS).
Финеренон не смог обеспечить статистически значимого расхождения с плацебо в том, что касается улучшения класса NYHA (отношение шансов [odds ratio, OR] 1,01 [0,88–1,15]), комбинированного почечного исхода (OR 1,33 [0,94–1,89]), смертности от всех причин (OR 0,93 [0,83–1,06]).
Применение финеренона было ассоциировано с ростом риска гиперкалиемии c последующей госпитализацией: уровень калия выше 6,0 ммоль/л был отмечен у 3,0% пациентов — против 1,4% в группе плацебо.
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Байер» продолжает масштабную клиническую проверку фазы III финеренона, рассчитывая расширить его применимость в лечении сердечной недостаточности:
REDEFINE-HF (NCT06008197) среди взрослых (n=5200), госпитализированных по поводу острой декомпенсированной сердечной недостаточности с умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса: сможет ли финеренон отсрочить ухудшение состояния здоровья;
CONFIRMATION-HF (NCT06024746) среди взрослых (n=1500), госпитализированных по поводу сердечной недостаточности: насколько эффективна комбинация из финеренона и SGLT2-ингибитора «Джардинса» (Jardiance, эмпаглифлозин) в сдерживании прогрессирования сердечной недостаточности;
FINALITY-HF (NCT06033950) среди взрослых (n=2600) с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса, которые не переносят или которым противопоказаны стероидные антагонисты минералокортикоидного рецептора (sMRA): справится ли финеренон с замедлением ухудшения сердечной недостаточности.
«Оземпик», «Вегови», «Мунджаро», «Зепбаунд» — для здоровья сердца.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Применение финеренона среди пациентов с сердечной недостаточностью и умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса привело к значительно более низкой частоте событий, совокупно свидетельствующих об ухудшении сердечной недостаточности, включая смерть.
Финеренон предоставил умеренную пользу, если говорить о субъективном улучшении состояния здоровья, согласно симптоматической шкале KCCQ, — аналогичную тому, которое наблюдалось при иных методах лечения сердечной недостаточности [1] [2] [3].
Напротив, клиническое испытание TOPCAT (NCT00094302), проверившее спиронолактон (spironolactone), стероидный антагонист минералокортикоидного рецептора, среди приблизительно такой же популяции пациентов, не продемонстрировало вышеуказанных терапевтических преимуществ [4].
Результаты среди тех, получал SGLT2-ингибиторы, единственные препараты со строгими рекомендациями в данной популяции, и среди тех, кто не принимал их, в целом не различались, то есть эффект финеренона был аддитивным.
Финеренон не продемонстрировал преимущества в отношении улучшения функционального класса по NYHA (показателя функционального состояния, определяемого врачом), что, возможно, отражает относительную нечувствительность этой классификации к положительным изменениям [5] [6].
Популяция испытуемых характеризовалась низким риском прогрессирования заболевания почек, и финеренон не снизил риск почечных осложнений, повторяя картину, наблюдаемую при назначении ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которые оказывали нефропротекторное действие при наличии ХБП и СД2, но не делали этого при только сердечной недостаточности [7] [8] [9] [10].
«Сайтокинетикс» (Cytokinetics) разработала афикамтен (aficamten) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения симптоматической обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — одно из самых распространенных наследственных заболеваний сердца, вызывающее одышку при нагрузке и снижение физической работоспособности, что ухудшает качество жизни.
Афикамтен, пероральный ингибитор сердечного миозина, успешно прошел итоговую клиническую проверку: он улучшил способность к повседневной физической деятельности и облегчил симптомы обструктивной ГКМП.
В текущем 2024 году «Сайтокинетикс» отправит регистрационное досье афикамтена в адрес регуляторов. На рынок препарат поступит в 2025 году.
Прямым конкурентом афикамтена является «Камзайос» (Camzyos, мавакамтен), в конце апреля 2022 года предложенный «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) и ставший первым в мире препаратом для специфического лечения симптоматической обструктивной ГКМП.
Несмотря на то что афикамтен характеризуется рядом преимуществ перед мавакамтеном (mavacamten), будущий спрос на него упирается в ценовую политику, которую изберет «Сайтокинетикс».
Мавакамтен, разработанный Bristol-Myers Squibb, — новый вздох для всех больных обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Ингибирование сердечного миозина — отличный вариант терапии для пациентов с симптоматической обструктивной гипертрофической кардиомиопатией. Афикамтен, клинически значимым образом улучшающий способность к физической нагрузке, причем без событий с низкой фракцией выброса левого желудочка, когда приходится прерывать лечение, станет желанным дополнением для пациентов и врачей».
Мартин Мэрон (Martin Maron), ведущий автор исследования, директор Центра гипертрофической кардиомиопатии при Больнице и медицинском центре Лэхи (LHMC, Берлингтон, шт. Массачусетс, США).
«Мы убедились, что терапевтический эффект афикамтена охватывает диапазон, связанный с полноценной повседневной активностью. Афикамтен, положительно влияя на сердечную функцию, повышает общую работоспособность при физических нагрузках, что тесно коррелирует с улучшением нескольких важных показателей заболевания, включая структуру и функцию сердца, симптоматику».
Грегори Льюис (Gregory Lewis), соавтор исследования, заведующий кафедрой и секцией сердечной недостаточности, директор лаборатории тестирования сердечно-легочной деятельности, медицинский директор программы трансплантации сердца Центральной больницы Массачусетса (Бостон, шт. Массачусетс, США).
«Фармакологические свойства, заложенные в афикамтене, похоже, воплотились в клинические преимущества, которые до завершения исследования можно было только прогнозировать. Применение афикамтена характеризовалось быстрым выходом к максимальному терапевтическому эффекту у большинства пациентов, а частота нежелательных явлений была схожа с плацебо. Афикамтен — многообещающее лекарственное средство, востребованное при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии».
Кэролайн Коутс (Caroline Coats), соавтор исследования, ведущий клиницист Службы наследственных заболеваний сердца Западной Шотландии (Глазго, Великобритания).
«Результаты исследования полностью оправдали высокие ожидания в отношении эффективности и безопасности, продемонстрировав, что афикамтен, добавленный к стандартной терапии, оказал положительное влияние на физическую работоспособность, а также быстрое и устойчивое воздействие на симптомы и функциональный класс у пациентов с обструктивной гипертрофической кардиомиопатии при сохранении безопасности и переносимости».
Фади Малик (Fady Malik), исполнительный вице-президент разработок и исследований «Сайтокинетикс» (Cytokinetics).
«Афикамтен всецело подтвердил свою способность благотворного влияния на качество жизни при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. В случае низкой левожелудочковой фракции нет никаких проблем с тем, чтобы снизить дозу препарата, тем самым индивидуализировав его назначение в целях нивелирования рисков».
Стюарт Купфер (Stuart Kupfer), старший вице-президент, медицинский директор «Сайтокинетикс» (Cytokinetics).
СУТЬ ВОПРОСА
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — одно из самых распространенных наследственных сердечно-сосудистых заболеваний во всём мире, которым страдает приблизительно каждый второй на тысячу человек [1]. ГКМП, в равной степени поражающая мужчин и женщин, — гетерогенное заболевание с выраженным разнообразием клинических проявлений, естественного течения болезни и ее прогноза [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8].
Гипертрофическая кардиомиопатия характеризуется утолщенным, недилатированным (нерасширенным) левым желудочком [2] [4] [7], часто вызывает одышку при нагрузке и снижение физической работоспособности, тем самым ухудшая качество жизни [4] [7] [9] [10].
У приблизительно 70% пациентов с фенотипической ГКМП выявляется обструкция выходного тракта левого желудочка (ВТЛЖ) [15]. Механизмы развития обструкции определены и включают в себя сложное взаимодействие во время систолы между изменениями желудочкового кровотока и асимметричной гипертрофией межжелудочковой перегородки и створками митрального клапана. Именно обструкция является одним из основных факторов, определяющих связанные с ГКМП осложнения, и поэтому выступает важной целью лечения [11] [12] [13].
Гиперконтрактильность (усиленная сократимость) сердца, которая возникает из-за чрезмерного количества актин-миозиновых поперечных мостиков в саркомерах миокарда, является ключевым механизмом, способствующим обструкции оттока. Другие факторы включают удлинение створок митрального клапана, апикальное смещение папиллярных мышц и выпячивание гипертрофированной межжелудочковой перегородки в ВТЛЖ [12] [14]. Препятствие кровотоку создает градиент давления в ВТЛЖ, который может быть надежно определен с помощью эхокардиографии [2] [4] [7] [11] [13].
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Лечение обструктивной гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) осуществляется как медикаментозно, так и инвазивно.
Фармакологические препараты для лечения обструктивной ГКМП представлены бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, дизопирамидом (disopyramide). Однако их эффективность ограничена, включая субоптимальное снижение градиента давления в выходном тракте левого желудочка (ВТЛЖ) и недостаточное облегчение симптомов. Не доказано, что данные лекарственные средства улучшают объективные показатели физической нагрузки. Их назначение приводит к определенным побочным эффектам, недопустимым у некоторых пациентов [1] [2] [3] [4] [5] [6].
Инвазивные методы лечения обструктивной ГКМП, показанные лицам с выраженными симптомами или функциональным дефицитом, такие как хирургическая миоэктомия и чрескожная спиртовая абляция межжелудочковой перегородки, эффективны для уменьшения градиента давления в ВТЛЖ и благоприятно влияют на клиническое течение, включая длительное облегчение ограничивающих физическую активность симптомов [7]. Однако эти вмешательства связаны с риском и обычно проводятся только в отдельных крупных хирургических центрах [8].
Современные стратегии лечения обструктивной ГКМП привели к тому, что большинство пациентов достигают продолжительности жизни, нормальной или близкой к ней, а показатели заболеваемости улучшились. Тем не менее по-прежнему высока потребность в новых лекарственных препаратах, которые были бы безопасными и надежно улучшали самочувствие и функционирование пациентов с минимальными побочными эффектами [2] [5].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) возникает в результате патогенных генетических мутаций, затрагивающих гены, кодирующие белки сердечного саркомера, такие как миозин [1] [2]. Такие мутации, есть мнение, механистически увеличивают чистое производство энергии в саркомере in vitro [3] [4] [5] [6]. Результаты исследований согласуются с основной патофизиологией миокарда левого желудочка у пациентов с ГКМП: он характеризуется гиперконтрактильностью (сильным сокращением) со сниженным комплаенсом (растяжимостью) [7]. Всё это расширило понимание молекулярного патогенеза ГКМП и стимулировало усилия по поиску модуляторов сердечного миозина (моторного белка, управляющего сокращениями сердечной мышцы), способных воздействовать на основной механизм гиперконтрактильности при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии [8].
Афикамтен (aficamten, CK-3773274, CK-274), разработанный «Сайтокинетикс» (Cytokinetics), представляет собой низкомолекулярный селективный обратимый аллостерический ингибитор сердечного миозина нового поколения. Афикамтен, посредством ингибирования активированной актином АТФазы в миозине с одной головкой и миозине с двумя головками, стабилизирует миозин в освобожденном состоянии после эффективного удара, делая невозможной гидролизацию АТФ [9] [10].
Афикамтен уменьшает количество активных актин-миозиновых поперечных мостиков во время каждого сердечного цикла, тем самым подавляя гиперконтрактильность миокарда, лежащей в основе патофизиологии гипертрофической кардиомиопатии. Предполагаемый фармакологический эффект афикамтена заключен в снижении силы, создаваемой саркомерами, что отражается уменьшением обструкции выходного тракта левого желудочка (ВТЛЖ) и улучшением диастолической функции. Снижение сократительной силы сердца должно облегчить обструкцию ВТЛЖ за счет противодействия чрезмерному утолщению левожелудочковой стенки в этом тракте [11] [12] [13].
Прямое ингибирование сердечного миозина для снятия гиперконтрактильности и обструкции ВТЛЖ при обструктивной ГКМП — это таргетный фармакологический подход, направленный на улучшение функциональных возможностей пациентов и симптомов их заболевания.
Весной 2022 года «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) предложила первое такое лекарство в лице препарата «Камзайос» (Camzyos, мавакамтен), который улучшает способность к физической нагрузке и облегчает симптомы у пациентов с обструктивной ГКМП. Мавакамтен (mavacamten) является низкомолекулярным селективным аллостерическим ингибитором сердечной миозиновой АТФазы [14] [15] [16] [17].
Несмотря на схожий механизм действия, фармакокинетический профиль афикамтена несколько отличается от такового у мавакамтена. Так, период полувыведения мавакамтена составляет 7–9 дней, а равновесное состояние в плазме достигается приблизительно через 6 недель [14] [18]. У афикамтена существенно более короткий период полувыведения (где-то 3,4 дня), а на выход к равновесному состоянию уходит 2 недели, что позволяет быстрее подбирать его терапевтическую дозу и, в случае необходимости, быстрее отменять его действие путем снижения дозы [11].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Опорное клиническое исследование SEQUOIA-HCM (NCT05186818) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=282) с симптоматической гипертрофической кардиомиопатией и обструкцией выходного тракта левого желудочка.
Среди основных требований к участникам:
диагноз гипертрофической кардиомиопатии, подтвержденный левожелудочковой гипертрофией без расширения (дилатации) камеры левого желудочка при отсутствии другого кардиологического заболевания, с конечно-диастолической толщиной стенки левого желудочка либо ≥ 15 мм в как минимум одном миокардиальном сегменте, либо ≥ 13 мм в как минимум одном сегменте стенки и с известной генетической мутацией, вызывающей гипертрофическую кардиомиопатию, или семейным анамнезом последней;
пиковый градиент давления выходного тракта левого желудочка (LVOT-G) в покое ≥ 30 мм рт. ст. и LVOT-G после пробы Вальсальвы ≥ 50 мм рт. ст.;
фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥ 60%;
хроническая сердечная недостаточность II или III функционального класса по NYHA;
На протяжении 24 недель испытуемые ежедневно перорально получали плацебо или афикамтен (в дозе 5, 10, 15 или 20 мг). Разрешался фоновый прием уже назначенных кардиологических препаратов, таких как бета-блокаторы, верапамил, дилтиазем, дизопирамид.
Первичная конечная точка эффективности лечения обструктивной гипертрофической кардиомиопатии была установлена изменением пикового потребления кислорода (pVO2), согласно кардиопульмональному нагрузочному тесту (CPET).
Применение афикамтена привело к росту этого показателя на усредненных 1,8 (95% ДИ [здесь и далее]: 1,2–2,3) мл/кг/мин — против изменения на 0,0 (−0,5, 0,5) мл/кг/мин в группе плацебо. Расхождение получилось статистически значимым: среднеквадратичная средняя разница составила 1,7 (1,0–2,4) мл/кг/мин (p<0,001) [1].
Афикамтен обеспечил статистически значимые (p<0,0001) и клинически значимые улучшения всех десяти вторичных конечных точек, включая:
суммарный балл клинических симптомов по Канзасскому опроснику для больных кардиомиопатией (KCCQ-CSS) после 12 и 24 недель терапии (W12 и W24): +11 в группе афикамтена — против +5 в группе плацебо;
снижение функционального NYHA-класса хотя бы на один (W12 и W24): у 49% и 59% пациентов — против 18% и 24%;
LVOT-G после выполнения физических упражнений (W12 и W24): −44,8 и −47,6 мм рт. ст. — против +2,8 и +1,8 мм рт. ст.;
пропорцию пациентов с LVOT-G < 30 мм рт. ст. (W12 и W24): 52% и 49% — 6% и 4%;
продолжительность статуса пригодности к септальной редукционной терапии на протяжении 24-недельного периода лечения: +37 дней — против +114 дней;
изменение общей рабочей нагрузки, согласно CPET на 24-й неделе терапии: + 14 Вт — против +1 Вт.
Уровень N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) после 24 недель лечения изменился на среднегеометрических пропорциональных +0,20 (0,17–0,22) пг/мл — против +1,00 (0,91–1,07) пг/мл.
Афикамтен характеризовался приемлемой переносимостью: профиль нежелательных явлений (НЯ) был сравним с таковым у плацебо. Серьезные НЯ, вызванные лечением, были зарегистрированы у 5,6% пациентов в группе афикамтена — против 9,3% в группе плацебо.
ЧТО ЕЩЕ
Согласно промежуточным 48-недельным результатам непрерывного назначения афикамтена в FOREST-HCM (NCT04848506) обеспечило следующие терапевтически благотворные изменения в ходе лечения обструктивной гипертрофической кардиомиопатии (n=46) [1]:
LVOT-G в покое −39,6 мм рт. ст.;
LVOT-G по Вальсальве −53,2 мм рт. ст.;
улучшение функционального NYHA-класса на ≥1 у 82%;
снижение уровня NT-proBNP на 63%;
улучшение показателей структуры и функции сердца, включая уменьшение максимальной толщины стенок, снижение индекса объема левого предсердия, уменьшение соотношения E/e′;
снижение на 94% риска пригодности для септальной редукционной терапии.
Безопасность афикамтена не вызывала каких-либо претензий. Наблюдалось умеренной снижение левожелудочковой фракции выброса (−5,1 мг). Ввиду ее уменьшения ниже 50% трем пациентам потребовалась коррекция дозы афикамтена: у двух всё протекало бессимптомно, у третьего случился рецидив фибрилляции предсердий из-за алкоголя.
ЧТО ДАЛЬШЕ
В рамках клинической программы афикамтена «Сайтокинетикс» оценивает его потенциал как лекарственного средства, улучшающего способность к физической нагрузке и облегчающего симптомы у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией, а также его долгосрочное влияние на структуру и функцию сердца. Для этого осуществляются следующие клинические испытания фазы II/III и III:
MAPLE-HCM (NCT05767346): лечение афикамтеном симптоматической обструктивной гипертрофической кардиомиопатии у взрослых — сравнение с метопрололом;
ACACIA-HCM (NCT06081894): лечение афикамтеном симптоматической необструктивной гипертрофической кардиомиопатии у взрослых;
FOREST-HCM (NCT04848506): продолжение назначения афикамтена сроком до 5 лет в целях выяснения его долгосрочных безопасности и эффективности среди участников других испытаний.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Обеспеченное афикамтеном улучшение пикового потребления кислорода, согласно кардиопульмональному нагрузочному тесту, оказалось больше в сравнении с результатами применения препарата «Камзайос» (Camzyos, мавакамтен), продвигаемого «Бристол-Майерс Сквибб»: соответствующие разницы с плацебо составили 1,74 (1,04–2,44) мл/кг/мин и 1,4 (0,6–2,1) мл/кг/мин.
Благотворное действие афикамтена проявилось во всех предварительно заданных подгруппах пациентов, включая тех, кто следовал или нет фоновой терапии бета-блокаторами: соответствующие разницы с плацебо составили 1,6 (0,7–2,5) мл/кг/мин и 1,9 (0,8–3,1) мл/кг/мин — это открывает для афикамтена двери для монотерапевтического использования.
Поскольку период полувыведения у афикамтена укорочен по сравнению с таковым у мавакамтена, существуют весомые предпосылки, что подбор адекватной для пациента терапевтической дозы будет происходить быстрее.
Профиль безопасности афикамтена выглядит более приемлемым, нежели таковой у мавакамтена. Так, снижение фракции выброса левого желудочка до менее чем 50% было зарегистрировано у 3,5% пациентов, принимавших афикамтен (притом что никто не прекратил лечения по этой причине), — против 6% при назначении мавакамтена.
Более того, инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Камзайос» снабжена «чернорамочным» предупреждением относительно рисков развития сердечной недостаточности или полной блокады функции желудочков, так как мавакамтен уменьшает систолическое сокращение.
БИЗНЕС
Когда в конце 2023 года «Сайтокинетикс» объявила об успешной итоговой клинической проверке афикамтена, на волне благостных известий ее биржевые котировки прибавили свыше 80%: рыночная капитализация фармацевтического предприятия превысила 8 млрд долларов [1].
Приблизительно тогда же витали слухи, будто игроки «Большой фармы» присматриваются к покупке «Сайтокинетикс»: приобретение якобы было интересно «АстраЗенека» (AstraZeneca), «Новартис» (Novartis) и «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson). Затем, впрочем, это желание якобы пропало [2] [3] [4].
Согласно отраслевым прогнозам, афикамтен, если будет одобрен, способен выйти на уровень ежегодных продаж $3 млрд долларов к 2035 году.
«Камзайос» (Camzyos, мавакамтен), который «Бристол-Майерс Сквибб» получила благодаря поглощению «Майокардиа» (MyoKardia) в ноябре 2020 года за $13,1 млрд наличными [5], заработал в 2022 и 2023 гг. $24 млн и $231 млн. За первую половину 2024-го он принес $223 млн.
С учетом того, что для незастрахованных американских пациентов стоимость годового курса лечения обструктивной гипертрофической кардиомиопатии препаратом «Камзайос» составляет без малого $100 тыс. (без учета скидок и дисконтов) [6], «Сайтокинетикс», возможно, разумно сыграть на большей ценовой доступности афикамтена.
ПАЙПЛАЙН
ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) вызывается мутациями в генах, кодирующих белки сократительного аппарата кардиомиоцитов, что приводит к дезорганизации, фиброзу и утолщению миоцитов, в результате чего возникает дисфункция желудочков. Выявлено свыше 450 мутаций в 20 белках, связанных с саркомерами и миофиламентами, с различной фенотипической выраженностью и тяжестью заболевания. Подавляющее большинство мутаций, определяющих развитие ГКМП, происходит либо в гене MYH7, который кодирует тяжелую цепь бета-миозина, либо в гене миозин-связывающего белка C (MYBPC3), что в совокупности составляет приблизительно две трети известных патологических мутаций [1] [2] [3].
На это и рассчитывает «Теная терапьютикс» (Tenaya Therapeutics), разрабатывающая генную терапию TN-201 для лечения взрослых и детей с ГКМП по причине мутаций в гене MYBPC3. Однократно внутривенно вводимый аденоассоциированный генно-терапевтический препарат доставляет в организм функциональную копию MYBPC3 в целях остановки прогрессирования заболевания и обращения вспять его последствий [4] [5] [6] [7] [8].
Запущено клиническое исследование MyPEAK-1 (NCT05836259) фазы Ib, изучающее TN-201 среди взрослых (n=15) с симптоматической необструктивной ГКМП. Первые результаты будут получены ближе к концу 2024 года.
«Ингибиторы сердечного миозина дали новую надежду пациентам, но они не воздействуют на основную причину гипертрофической кардиомиопатии. Однократная генная терапия это делает, причем она работает как при обструктивных, так и необструктивных формах заболевания; в случае последних пока не доказано, что ингибиторы сердечного миозина помогают».
Фараз Али (Faraz Ali), исполнительный директор « терапьютикс» (Tenaya Therapeutics).
МОДУЛЯЦИЯ САРКОМЕРА МИОКАРДА
«Эджвайз терапьютикс» (Edgewise Therapeutics) занимается EDG-7500 — первым в своем классе пероральным низкомолекулярным селективным модулятором саркомера миокарда, предназначенным для замедления скорости раннего сокращения, снижения диастолического напряжения, улучшения диастолического наполнения и устранения нарушений расслабления сердца, связанных с гипертрофической кардиомиопатией и другими заболеваниями диастолической дисфункции. Мишень EDG-7500, который не оказывает прямого ингибирующего воздействия на моторную головку сердечного миозина, пока остается загадкой [1].
Согласно доклиническим данных на животных моделях обструктивной и необструктивной ГКМП, экспериментальный EDG-7500 вызывает благоприятный ответ при низком риске снижения фракции выброса левого желудочка ниже нормы при всех испытанных дозах. EDG-7500 характеризуется самоограничивающимся эффектом на систолическое сокращение, что позволяет применять его в фиксированной дозе без интенсивного мониторинга безопасности пациентов [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8].
Продолжается клиническое исследование CIRRUS-HCM (NCT06347159) фазы II среди взрослых (n=55) с обструктивной и необструктивной ГКМП [9].
«Мы предполагаем, что EDG-7500 продемонстрирует мощное снижение градиента давления выходного тракта левого желудочка при сохранении его нормальной сократимости, а также обеспечит улучшение наполнения желудочков и диастолическую функцию».
Марк Семигран (Marc Semigran), директор по развитию «Эджвайз терапьютикс» (Edgewise Therapeutics).
ВОССТАНОВЛЕНИЕ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ГОМЕОСТАЗА МИОКАРДА
«Имбрия терапьютикс» (Imbria Pharmaceuticals) успешно провела препарат-кандидат нинерафаксстат (ninerafaxstat, IMB-101, IMB-1018972) через клиническое исследование IMPROVE-HCM (NCT04826185) фазы II среди взрослых (n=67) с симптоматической необструктивной гипертрофической кардиомиопатией и готовится к запуску FORTITUDE-HCM фазы III [1] [2] [3].
Нинерафаксстат — пероральный низкомолекулярный сердечный митотроп, предназначенный для восстановления энергетического гомеостаза миокарда [4] [5] [6]. Основной механизм действия нинерафаксстата заключен в частичном ингибировании окисления жирных кислот путем прямого конкурентного ингибирования тиолазы I (3-кетоацил-коэнзим-А-тиолаза, 3-KAT) — последнего фермента в митохондриальном пути бета-окисления длинноцепочечных жирных кислот [4] [5] [7]. Это приводит к смещению энергетического метаболизма сердца с окисления свободных жирных кислот на окисление глюкозы, уменьшая количество кислорода, необходимого на моль вырабатываемого аденозинтрифосфата (АТФ), и тем самым повышая эффективность работы сердца, особенно при ограниченном поступлении кислорода. Способность нинерафаксстата оптимизировать энергетическую эффективность сердца может привести к улучшению функции при физической нагрузке за счет улучшения расслабления, наполнения и ударного объема миокарда во время нагрузки [6].
«Улучшения, наблюдаемые при использовании нинерафаксстата как в отношении симптомов, так и функциональных возможностей пациентов с необструктивной гипертрофической кардиомиопатией, для которых нет одобренных вариантов лечения, явно поддерживает дальнейшую клиническую оценку этого препарата».
Мартин Мэрон (Martin Maron), ведущий автор исследования, директор Центра гипертрофической кардиомиопатии при Больнице и медицинском центре Лэхи (LHMC, Берлингтон, шт. Массачусетс, США).
ВОССТАНОВЛЕНИЕ ГОМЕОСТАЗА МЕДИ
Академические учреждения, возглавляемые Манчестерским университетом (Великобритания), пробуют, на рельсах клинического испытания TEMPEST (NCT04706429) фазы II, перепрофилировать триентин (trientine), используемый в лечении болезни Вильсона хелатирующий медь II агент, направив его против гипертрофической кардиомиопатии у взрослых (n=154) [1] [2]
Идея состоит в том, что при ГКМП нарушен гомеостаз меди (повышен уровень меди и церулоплазмина в сыворотке крови), а несвязанные и слабосвязанные тканевые ионы меди II являются мощными катализаторами реактивных форм кислорода (ROS) и окислительного стресса, а также ингибиторами ферментативных антиоксидантов, таких как внеклеточная супероксиддисмутаза (SOD). Триентин, удаляющий ионы меди II из тканей, ассоциирован с восстановлением ультраструктуры митохондрий и нормализацией экспрессии и ферментативной активности белков, участвующих в энергетическом обмене, компонентов митохондриальной дыхательной цепи и ферментов, участвующих в окислении жирных кислот [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11].
Это потенциально очень важно в случае ГКМП, поскольку широко распространена гипотеза, что энергетическое истощение является механизмом, посредством которого генные мутации приводят к фенотипу заболевания [12]. У носителей генов с мутациями саркомеров наблюдается значительно ухудшенная энергетика миокарда еще до развития левожелудочковой гипертрофии, то есть, как предполагается, дефицит энергии является первичным событием [13]. Нарушение энергетики миокарда при ГКМП связано с прогрессирующим фиброзом миокарда [14]. Более того, наследственные дефекты в производстве энергии митохондриями и окислении жирных кислот приводят к фенотипам, имитирующим ГКМП [15]. Триентин также нормализует внеклеточную SOD, что подавляет ROS-опосредованную активацию тканевого фактора роста бета (TGF-β) и обращает фиброз миокарда [4] [5] [6].
Ввиду определенных проблемы с безопасностью хелаторов тяжелых металлов, включая нейротоксичность и гепатотоксичность, некоторые склоняются к использованию природных хелатирующих агентов, например куркумина [16].
«Керендия» / «Фириалта» (Kerendia / Firialta, финеренон) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения диабетической болезни почек.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Пероральный финеренон (finerenone), разработанный «Байер» (Bayer), представляет собой первый в своем классе нестероидный антагонист минералокортикоидного рецептора.
«Керендия» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале июля 2021 года. Финеренон, назначаемый взрослым пациентам с хронической болезнью почек (ХБП), ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа (СД2), показан для снижения рисков стойкого снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации, развития терминальной стадии болезни почек, сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда, госпитализации по поводу сердечной недостаточности [1].
В середине февраля 2022 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выдало маркетинговое разрешение «Керендия» для лечения взрослых пациентов с ХБП (на стадии 3 и 4 с альбуминурией), ассоциированной с СД2. Через год европейский регулятор расширил инструкцию по применению финеренона, дозволив его применение в лечении ХБП (с альбуминурией), ассоциированной с СД2 [2].
В России финеренон получил регистрацию в конце марта 2023 года под брендом «Фириалта» (Firialta) для лечения ХБП (с альбуминурией) у взрослых с СД2 [3].
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Пациенты, среди которых проводилось исследование финеренона, подвергались риску прогрессирования хронической болезни почек, несмотря на стандартное лечение, направленное на контроль над артериальным давлением и уровнем глюкозы в крови. Теперь у них есть новый метод лечения, обеспечивающий защиту почек».
Джордж Бакрис (George Bakris), ведущий автор исследования, основатель и директор комплексного центра гипертонии при Медицинском центре Чикагского университета (Чикаго, шт. Иллинойс, США).
«Пациенты с хронической болезнью почек сталкиваются с повышенным риском сердечно-сосудистых событий. И поскольку она прогрессирует незаметно и на ранних стадиях зачастую не сопровождается симптомами, пациенты с сахарным диабетом 2-го типа должны регулярно наблюдаться у врача в целях выявления первых признаков заболевания почек, после постановки диагноза которого им следует проходить комплексное лечение для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти».
Петер Россинг (Peter Rossing), соавтор исследования и руководитель направления осложнений в Центре имени Стено (Копенгаген, Дания).
«Хроническая болезнь почек, ассоциированная с сахарным диабетом 2-го типа, оказывает весьма изнурительное влияние на жизнь пациентов. Эта болезнь имеет далеко идущие последствия, вот почему важно иметь новые варианты лечения, которые замедляют ее прогрессирование».
Кевин Лонгино (Kevin Longino), исполнительный директор Национального нефрологического фонда США (NKF, Нью-Йорк, США) — некоммерческой организации, занимающаяся информированием, профилактикой и лечением заболеваний почек.
«Финеренон — первый и единственный нестероидный антагонист минералокортикоидных рецепторов, доказавший свою способность значительно замедлять прогрессирование хронической болезни почек и снижать сердечно-сосудистый риск у людей с хронической болезнью почек, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа».
Амит Шарма (Amit Sharma), вице-президент по сердечно-сосудистым и почечным медицинским вопросам «Байер» (Bayer).
«Даже когда уровень глюкозы в крови и артериальное давление хорошо контролируются, риск прогрессирования заболевания почек и сердечно-сосудистых событий остается высоким у пациентов с хронической болезнью почек и сахарным диабетом 2-го типа. Финеренон устраняет ключевую причину прогрессирования заболевания, на которую не воздействуют другие препараты. Финеренон предлагает особый способ защиты пациентов от дальнейшего повреждения почек и сердечно-сосудистых событий».
Майкл Девой (Michael Devoy), медицинский директор фармацевтического подразделения «Байер» (Bayer).
СУТЬ ВОПРОСА
СД2 является основной причиной ХБП во всём мире [1]. Насчитывается свыше 200 млн пациентов, которые одновременно страдают ХБП и диабетом [2] [3] [4], и в паре эти заболевания сокращают продолжительность жизни на 16 лет [5]. До 40% диабетиков в конечном итоге заболевают ХБП [6].
Международные рекомендации по лечению ХБП у пациентов с СД2 рекомендуют контролировать гипертонию и гипергликемию, а также использовать блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), такие как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА). Недавно добавились рекомендации по применению ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) [7] [8]. Тем не менее, несмотря на рекомендованное лечение, риск прогрессирования ХБП сохраняется [9], и потому необходимы новые методы лечения.
Данные свидетельствуют о патофизиологической роли чрезмерной активации минералокортикоидных рецепторов при кардиоренальных заболеваниях, включая ХБП и диабет: опосредованные ею воспаление и фиброз приводят к прогрессирующей дисфункции почек и сердечно-сосудистой системы [1] [2] [3] [4].
Подавление сверхактивности MR, вызванной альдостероном и кортизолом, приводит к сдерживанию патологических процессов воспаления, фиброза, роста артериального давления, желудочковой гипертрофии.
Финеренон — в отличие от всех существующих MR-блокаторов, таких как спиронолактон (spironolactone), эплеренон (eplerenone) или канренон (canrenone) — характеризуется уникальным фармакологическим профилем [5].
Во-первых, финеренон никак не затрагивает глюкокортикоидные, андрогеновые, прогестероновые и эстрогеновые рецепторы, тем самым избавляя от расхожих при назначении MR-антагонистов нежелательных явлений вроде гинекомастии, импотенции, снижения либидо.
Во-вторых, финеренон не относится к стероидным средствам (он является производным дигидропиридина), что позволяет ему с высокой аффинностью связываться с MR и более эффективно подавлять транскрипционные коактиваторы, участвующие в экспрессии гипертрофических и профибротических генов.
В-третьих, финеренон относительно равномерно распределяется между сердечной и почечной тканями.
В доклинических моделях финеренон оказывал более мощное противовоспалительное и антифибротическое действие, чем стероидные MR-антагонисты [6] [7] [8] [9].
Финеренон снижал соотношение альбумина и креатинина в моче у пациентов с ХБП, получающих РААС-блокаторы, при этом он оказывал меньшее влияние на уровень калия в сыворотке крови, чем спиронолактон [10] [11].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
«Байер» осуществила две масштабных клинических проверки финеренона при диабетической нефропатии. Одно клиническое испытание изучило препарат «Керендия» / «Фириалта» среди страдающих СД2 с запущенной ХБП (главным образом на стадии 3 или 4 и с тяжелой альбуминурией). Второе исследование протестировало «Керендия» / «Фириалта» среди диабетиков с ХБП в менее тяжелой форме (либо на стадии 2–4 и с умеренной альбуминурией, либо на стадии 1–2 и с тяжелой альбуминурией).
FIDELIO-DKD
Клиническое исследование FIDELIO-DKD (NCT02540993) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=5674) с диабетической нефропатией, характеризующейся персистирующей высокой альбуминурией.
Среди основных критериев включения:
сахарный диабет 2-го типа;
хроническая болезнь почек;
либо стойкая высокая альбуминурия (соотношение альбумина и креатинина в моче [UACR] в пределах 30–300 мг/г), расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) в диапазоне 25–60 мл/мин/1,73 м2 и диабетическая ретинопатия, либо стойкая очень высокая альбуминурия (UACR ≥ 300 мг/г) и eGFR в диапазоне 25–75 мл/мин/1,73 м2;
у 46% атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе;
99,8% получали иАПФ или БРА;
97% проходили противодиабетическую терапию: 64% получали инсулин, 44% метформин, 7% агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), 5% ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2);
74% принимали статины, 57% антиагреганты.
Участники ежедневно получали плацебо или финеренон поверх стандартной терапии, предполагавшей назначение гипогликемических лекарственных средств и максимально переносимой дозы иАПФ или БРА.
В ходе наблюдений медианных 2,6 года финеренон замедлил прогрессирование хронической болезни почек, обеспечив статистически значимую отсрочку времени до наступления первого случая почечной недостаточности, стабильного снижения eGFR (на 40% и более за период минимум 4 недель подряд) или смерти из-за отказа почек. Уменьшение вероятности указанного композитного риска составило 18% по сравнению с плацебо: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,82 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,73–0,93; p=0,001) [1].
Если говорить об уменьшении рисков отдельных событий, то для почечной недостаточности оно получилось равным 13% (HR 0,87 [0,72–1,05]), а для стабильного снижения eGFR — 19% (HR 0,81 [0,72–0,92]).
«Керендия» / «Фириалта» статистически значимым образом ослабил композитный риск сердечно-сосудистых событий: кардиоваскулярной смерти, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта или госпитализации по причине сердечной недостаточности: на 14% относительно плацебо (HR 0,86 [0,75–0,99; p=0,034]).
При этом частота отдельных событий была ниже при применении финеренона, чем плацебо, за исключением нелетального инсульта, частота которого была одинаковой в обеих группах. Так, отношение риска для сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта и госпитализации по причине сердечной недостаточности вышло к следующим показателям: 0,86 (0,68–1,08), 0,80 (0,58–1,09), 1,03 (0,76–1,38) и 0,86 (0,68–1,08).
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) в ответ на назначение препарата «Керендия» / «Фириалта»: гиперкалиемия (у 18,3% пациентов — против 9,0% в группе плацебо), гипотония (4,8% против 3,4%), гипонатриемия (1,4% против 0,7%). Гиперкалиемия обусловила полное прекращение лечения 2,3% испытуемых — против 0,9%. С госпитализацией по причине гиперкалиемии столкнулись 1,4% участников, получавших финеренон, — против 0,3% в контрольной группе.
FIGARO-DKD
Клиническое исследование FIGARO-DKD (NCT02545049) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=7352) с диабетической нефропатией, характеризующейся персистирующей высокой альбуминурией.
Основные критерии включения идентичны таковым в FIDELIO-DKD, разве что было одно отличие:
либо стойкая высокая альбуминурия (UACR в пределах 30–300 мг/г) и eGFR в диапазоне 25–90 мл/мин/1,73 м2, либо стойкая очень высокая альбуминурия (UACR ≥ 300 мг/г) и eGFR минимум 60 мл/мин/1,73 м2.
Среди основных характеристик испытуемых:
средний возраст 64 года, 69% мужчин;
средняя eGFR 68 мл/мин/1,73 м2, у 62% eGFR ≥ 60 мл/мин/1,73 м2, у 83% eGFR ≥ 45 мл/мин/1,73 м2;
медиана UACR 308 мг/г (IQR 108–740);
99,9% получали иАПФ или БРА;
98% проходили противодиабетическую терапию: 54% получали инсулин, 8% агонисты GLP-1, 8% ингибиторы SGLT2;
71% принимали статины, 48% диуретики.
Участники ежедневно получали плацебо или финеренон поверх стандартной терапии, предполагавшей назначение гипогликемических лекарственных средств и максимально переносимой дозы иАПФ или БРА.
В ходе наблюдений медианных 3,4 года финеренон статистически значимым образом снизил риск выхода к композитной конечной точке, представленной одним из сердечно-сосудистых событий, таких как сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, госпитализация по причине сердечной недостаточности. Уменьшение вероятности указанного композитного риска составило 13% по сравнению с плацебо: HR 0,87 (0,76–0,98; p=0,03) [1].
Частота отдельных событий была ниже при применении финеренона, чем плацебо: отношение риска для сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта и госпитализации по причине сердечной недостаточности вышло к следующим показателям: 0,90 (0,74–1,09), 0,99 (0,76–1,31), 0,97 (0,74–1,26) и 0,71 (0,56–0,90).
«Керендия» / «Фириалта» на 13% уменьшил вероятность композитного риска, составленного из таких событий, как почечная недостаточность, стабильное снижение eGFR (на 40% и более за период минимум 4 недель подряд) или смерть из-за отказа почек: HR 0,87 (0,76–1,01).
Снижение риска (HR) отдельных событий оказалось следующим: почечная недостаточность 0,72 (0,49–1,05), терминальная стадия болезни почек 0,64 (0,41–0,995), стабильное снижение eGFR до < 15 мл/мин/1,73 м2 0,71 (0,43–1,16), стабильное снижение eGFR на ≥ 40% 0,87 (0,75–1,00), стабильное снижение eGFR на ≥ 57% 0,76 (0,58–1,00).
Среди наиболее распространенных НЯ в ответ на назначение препарата «Керендия» / «Фириалта» была гиперкалиемия (у 10,8% пациентов — против 5,3% в группе плацебо). Уровень сывороточного калия выше 5,5 ммоль/л зарегистрирован у 13,5% против 6,4%, выше 6,0 ммоль/л — у 2,3% против 1,2%. Гиперкалиемия обусловила полное прекращение лечения 1,2% испытуемых против 0,4%. С госпитализацией по причине гиперкалиемии столкнулись 0,6% пациентов, получавших финеренон, — против 0,1% в контрольной группе.
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Байер», намеревающаяся расширить популяцию пригодных пациентов, продолжает изучение препарата «Керендия» / «Фириалта» в следующих клинических испытаниях фазы III:
FIND-CKD (NCT05047263) среди взрослых (n=1584) с ХБП, не ассоциированной с СД2: по силам ли финеренону замедлить прогрессирование недиабетической болезни почек;
FINE-ONE (NCT05901831) среди взрослых (n=220) с сахарным диабетом 1-го типа и ХБП: насколько хорошо финеренон оказывает нефропротекторное действие;
FIONA (NCT05196035) среди педиатрических (от 6 месяцев до 17 лет) пациентов (n=219) с ХБП и протеинурией: справится ли финеренон с замедлением прогрессирования ХБП;
FIONA-OLE (NCT05457283) среди педиатрических (от 1 года до 18 лет) пациентов (n=100) с ХБП и протеинурией: долгосрочная оценка безопасности и эффективности финеренона, назначаемого на протяжении полутора лет.
Клиническое исследование CONFIDENCE (NCT05254002) фазы II рассматривает комбинацию финеренона с SGLT2-ингибитором «Джардинсом» (Jardiance, эмпаглифлозин) среди взрослых (n=807): превосходит ли комбинированное лечение СД2-ассоциированной ХБП ее монотерапию финереноном или эмпаглифлозином.
Отдельно «Байер» проверяет финеренон в лечении сердечной недостаточности, и уже достигла определенных успехов.
Финеренон — новое лечение сердечной недостаточности с умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Хроническая болезнь почек (ХБП) усугубляет сердечно-сосудистый риск, ассоциированный с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) [1].
Риск сердечно-сосудистых событий и впервые возникшей сердечной недостаточности возрастает по мере того, как соотношение альбумина и креатинина в моче (UACR) превышает 10 мг/г, а расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) падает ниже 75 мл/мин/1,73 м2 [1] [2] [3] [4]. У большинства пациентов с ХБП риск развития сердечно-сосудистых событий выше, чем риск развития почечной недостаточности [5]. Вот почему важно выявлять и лечить ХБП, чтобы снизить высокое бремя сердечно-сосудистых заболеваний и сердечной недостаточности, связанное с ХБП у пациентов с СД2 [1] [6].
Тем не менее пациенты с высоким показателем UACR, но нормальной eGFR не всегда выявляются из-за того, что анализ UACR не проводится на регулярной основе, хотя и является золотым стандартом для идентифицирования повреждения почек. И это проблема как для больных, которых должным образом не лечат, так и для «Байер», которая заинтересована в продвижении финеренона.
Долгосрочные клинические испытания финеренона, запущенные в 2015 году, проводились в тот момент, когда ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) начали выходить за пределы лечения исключительно диабета. Так, в конце сентября 2019 года «Инвокана» (Invokana, канаглифлозин), за которым стоит «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), был одобрен для снижения рисков развития терминальной стадии болезни почек, удвоения уровня сывороточного креатинина, сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности у взрослых пациентов с СД2 и диабетической нефропатией с альбуминурией.
Затем, в конце апреля 2021 года, «Фарсига» / «Форсига» (Farxiga / Forxiga, дапаглифлозин), предлагаемый «АстраЗенека» (AstraZeneca), был разрешен для снижения рисков стойкого снижения eGFR, смерти от сердечно-сосудистых осложнений на терминальной стадии ХБП и госпитализации по поводу сердечной недостаточности у взрослых пациентов с ХБП и риском ее прогрессирования.
Указанные SGLT2-ингибиторы установили высокую планку терапевтической эффективности при ХБП, и перешагнуть ее финеренон не смог. Если сравнить соответствующие клинические исходы препаратов «Керендия» / «Фириалта», «Инвокана» и «Фарсига» / «Форсига», всё свидетельствует не в пользу финеренона. Следует, впрочем, понимать, что подобные сравнения зачастую методологически некорректны ввиду различий в популяциях пациентов и протоколов клинических испытаний.
Есть мнение, что благодаря различающимся механизмам действия финеренон уместно применять совместно с SGLT2-ингибиторами или GLP1RA-препаратами, к примеру «Оземпиком» (Ozempic, семаглутид) или «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид), которые разработали «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и «Илай Лилли» (Eli Lilly) и которые несут явную сердечно-сосудистую пользу. Предполагалось, что «Байер» вряд ли согласится на клинические исследования подобных комбинаций: нужны огромные ресурсы, чтобы выявить, возможно, не столь значительный аддитивный эффект, притом что патентная защита финеренона истекает в 2029 году. Однако немецкий химико-фармацевтический гигант на это всё же пошел.
«Оземпик», «Вегови», «Мунджаро», «Зепбаунд» — для здоровья сердца.
БИЗНЕС
Согласно отраслевым прогнозам, сделанным до появления финеренона на рынке, к 2026 году он должен выйти на уровень ежегодных продаж в 1,2 млрд долларов: благодаря равно как тому, что «Керендия» / «Фириалта» займет должное место в фармакологическом арсенале борьбы с диабетической болезнью почек, так и расширению списка своих показаний.
Фактический заработок финеренона в 2022 и 2023 гг. составил 107 млн евро ($112 млн) и €270 млн ($292 млн). В первой половине 2024-го «Керендия» / «Фириалта» принес €200 млн ($216 млн).
Существующие лекарства для снижения артериального давления недостаточно эффективны, со временем к ним развивается привыкание.
Блокирование выработки ангиотензиногена в печени — решительно новый действенный способ удержания давления в норме.
Предполагается очень редкий режим дозирования грядущих лекарств: один раз в месяц, квартал или даже полгода.
Зилебесиран (zilebesiran) и тонламарсен (tonlamarsen) — быстро, надежно, дорого!
ЧТО ПРОИЗОШЛО
«Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) и «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) разработали новаторские препараты, предназначенные для лечения гипертонии.
Передовое лечение обещает помочь даже в том случае, если артериальное давление никак не поддается снижению имеющимся арсеналом гипотензивных лекарственных средств.
Экспериментальные зилебесиран (zilebesiran) и тонламарсен (tonlamarsen) обращаются к совершенно новому механизму действия, прежде не задействовавшемуся в лечении гипертонии и предполагающему подавление выработки ангиотензиногена в печени.
Существуют весомые предпосылки, что должная терапевтическая эффективность грядущих лекарств сохранится при очень редком режиме дозирования, когда препараты назначаются подкожными инъекциями один раз в три или даже шесть месяцев.
В дальнейшем эти лекарства могут превратиться в еще более удобные пероральные таблетки или капсулы, принимаемые, к примеру, один раз в неделю или месяц.
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Артериальная гипертензия, или гипертония, — сложное многофакторное заболевание, проявляющееся повышенным артериальным давлением крови.
Клинический диагноз гипертонии, согласно большинству консенсусных руководств, ставится, когда систолическое артериальное давление превышает 140 мм рт. ст., а диастолическое — 90 мм рт. ст. [1] [2] [3]. При этом, однако, Американская кардиологическая ассоциация (AHA) совместно с Американской коллегией кардиологов (ACC) рекомендуют ставить диагноз артериальной гипертензии при соответствующих показателях выше 130 и 80 мм рт. ст. [4].
Гипертонией страдает каждый четвертый мужчина и каждая пятая женщина на планете — всего свыше 1,28 млрд жителей Земли в возрасте 30–79 лет [5].
Гипертония — одна из ведущих причин преждевременной смерти.
Неконтролируемая гипертония, то есть когда ее терапия не проводится надлежащим образом или она вообще остается без какого-либо лечения, увеличивает риск развития или ухудшения сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений мозгового кровообращения — ишемической болезни сердца и инсульта, а также способствует прогрессированию хронической болезни почек [6] [7] [8] [9].
Несмотря на наличие эффективных лекарственных препаратов для снижения давления, фармакотерапия гипертонии оставляет желать много лучшего. При этом половине больных, придерживающихся хронического приема гипотензивных лекарственных средств, не удается выйти к целевым показателям артериального давления [10].
Частично это является следствием, во-первых, неспособности лечащего врача начать или интенсифицировать (усилить) медикаментозную терапию и, во-вторых, плохой приверженности пациентов к ежедневному приему пероральных лекарственных препаратов [11] [12] [13].
Ситуация осложняется тем, что даже когда артериальное давление кажется хорошо контролируемым на основе периодических измерений, контроль над гипертонией может оставаться неоптимальным из-за выраженной вариабельности артериального давления в течение суточного цикла и в долгосрочной перспективе [14] [15] [16].
РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ
Хроническая гиперактивность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) считается одним из основных факторов патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний, включая гипертонию, сердечную недостаточность, сердечную гипертрофию, атеросклероз [1] [2].
Ингибирование сигнального пути РААС ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) — один из наиболее эффективных методов лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HFrEF) [3] [4] [5] [6] [7].
Однако ключевым препятствием для реализации этого подхода в полную силу является то, что он увеличивает риск целевой токсичности, проявляющейся главным образом гиперкалиемией и нарушением функции почек. Другими словами, приходится прибегать к более низким клиническим дозам, что тем самым ограничивает возможность для оптимального ингибирования РААС, которое иначе предоставило бы более выраженные клинические преимущества в отношении снижения артериального давления [8].
Фармакологическое ингибирование нисходящего каскада сигнального пути РААС также приводит к формированию компенсаторных путей в вышележащем каскаде, что еще больше снижает терапевтическую эффективность гипотензивных лекарственных препаратов [9] [10] [11].
Нацеливание на верхний каскад сигнального пути РААС путем сайленсинга (подавления экспресии) вырабатываемого печенью ангиотензиногена (AGT) — принципиально новый подход к сдерживанию активности РААС [12].
Поскольку ангиотензиноген является единственным предшественником всех пептидов ангиотензина, его сайленсинг характеризуется рядом потенциальных преимуществ по сравнению с большинством существующих способов ингибирования РААС [13] [14] [15] [16] [17] [18].
Так, тканеспецифическое подавление выработки ангиотензиногена в печени, никак не затрагивающее ингибирование РААС в почках, позволяет надеяться на улучшенный профиль безопасности, потому что сохраняются почечный гомеостаз и механизм обратной канальцево-клубочковой связи. В итоге снижаются риски роста уровня калия и почечной дисфункции.
К минимуму сведен риск развития компенсаторных механизмов, которые проявляются в ответ на применение АПФ или БРА и которые парадоксальным образом пытаются восстановить уровни ренина, альдостерона и ангиотензина II.
Более полное ингибирование локальной выработки ангиотензина II в сосудистой или сердечной тканях принесет пользу пациентам с резистентной гипертонией или сердечной недостаточностью.
ALNYLAM PHARMACEUTICALS И НОВАТОРСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРТОНИИ
«Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) разрабатывает экспериментальный препарат зилебесиран (zilebesiran), построенный на терапевтической модальности РНК-интерференции, неоднократно доказавшей собственную медицинскую состоятельность.
Раннестадийная клиническая проверка зилебесирана оказалась весьма успешной, и потому этот препарат-кандидат приглянулся «Рош» (Roche), которая в конце июля 2024 года оформила с «Алнайлам» партнерское соглашение [1].
Согласно договоренностям, швейцарский фармацевтический гигант выдаст «Алнайлам» авансом 310 млн долларов, а затем будет выплачивать дополнительные суммы по мере разработки, регуляторного одобрения и продаж готового препарата — совокупно до 2,8 млрд долларов. Реализация зилебесирана в США будет осуществляться совместно на равных условиях извлечения прибыли, во всех других странах продажей будет заниматься «Рош», отчисляя «Алнайлам» определенное роялти.
ЗИЛЕБЕСИРАН: КАК ОН РАБОТАЕТ
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) представляет собой сигнальный каскад, который надежно доказал свою определяющую роль в регуляции артериального давление и подавление которого сопровождается хорошо известными гипотензивными эффектами [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7].
Вопрос о том, блокировать или не блокировать РААС, давно не является актуальным в клинических сценариях сердечной недостаточности, диабетической нефропатии, хронической болезни почек. Усилия фармотрасли направлены на оптимизацию этой блокады.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Зилебесиран (zilebesiran, ALN-AGT) таргетирован против ангиотензиногена (AGT), который является самым ранним предшественником ангиотензина I (проангиотензина), дающего начало ангиотензину II — олигопептидному гормону, который входит в состав РААС и который вызывает сужение сосудов и повышение артериального давления [8].
Зилебесиран построен на базе РНК-интерференции (RNAi) — естественного механизма сайленсинга генов (подавления их экспрессии) на стадии транскрипции, трансляции, деаденилирования или деградации матричной РНК (мРНК) при помощи малой интерферирующей РНК (миРНК). За открытие RNAi была вручена Нобелевская премия в 2006 году [9].
Зилебесиран вмешивается в работу мРНК гена AGT, что отражается его сайленсингом. Ингибирование синтеза ангиотензиногена в печени приводит к устойчивому снижению уровня ангиотензина I и в конечном итоге ангиотензина II. В следствии этого снижается артериальное давление, поскольку ангиотензин II равно как самостоятельно оказывает сосудосуживающий эффект, так и делает это посредством стимуляции синтеза вазопрессина.
Конструктивно зилебесиран состоит из двух частей: химически модифицированной миРНК против AGT и N-ацетилгалактозаминового (GalNAc) лиганда, связывающего асиалогликопротеиновый рецептор 1 (ASGR1) на гепатоцитах в целях таргетной доставки препарата в печень, где эндосомальное накопление миРНК, медленная их утилизация и рециклинг подпитывают нокдаун AGT на протяжении длительного времени.
Зилебесиран обращается к фирменной технологии GalNAc-конъюгатов Enhanced Stabilization Chemistry Plus (ESC+), которая позволяет осуществлять весьма редкое подкожное введение лекарства, вкупе наделяя его высокой селективностью и широким терапевтическим индексом.
[/membership]
ЗИЛЕБЕСИРАН: ВСЁ ПОЛУЧИТСЯ
В пользу того, что технологический подход «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) сработает в задаче лечения гипертонии, свидетельствуют поставленные ею на коммерческие рельсы РНК-интерференционные препараты против редких заболеваний:
«Онпаттро» (Onpattro, патисиран) и «Амвуттра» (Amvuttra, вутрисиран): лечение наследственного транстиретинового амилоидоза (hATTR) с полинейропатией (hATTR-PN), ранее известного как семейная амилоидная полинейропатия (FAP) [1] [2].
«Окслумо» (Oxlumo, лумасиран): лечение первичной гипероксалурии 1-го типа (PH1) [4] [5].
Все эти препараты применяются в режиме редкого дозирования. Так, «Онпаттро» требует внутривенных вливаний один раз в три недели, «Гивлаари» необходимо назначать подкожными инъекциями один раз в месяц, а «Окслумо» и «Амвуттра» вводятся подкожно один раз в квартал.
Кроме того, «Новартис» (Novartis) выпустила«Леквио» / «Сибрава» (Leqvio / Sibrava, инклисиран) — РНК-интерференционный препарат, предназначенный для мощного снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) посредством подкожных инъекций один раз в полгода. За оригинальной идеей «Леквио» / «Сибрава» стоит всё та же «Алнайлам».
Две инъекции инклисирана в год — и о высоком холестерине можно забыть.
ЗИЛЕБЕСИРАН: ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ
NCT03934307
Клиническое исследование NCT03934307 фазы I (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) привлекло взрослых пациентов с повышенным систолическим давлением (легко-умеренная гипертония: 130–165 мм рт. ст.), не принимающих каких-либо гипотензивных препаратов (либо ранее не лечивших гипертонию, либо отказавшихся от таких лекарств).
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Участники получили по одной подкожной дозе зилебесирана (zilebesiran) в различных дозах или плацебо.
Результаты в 200-мг подгруппе зилебесирана по прошествии 8 недель следующие [1]:
Снижение сывороточного уровня ангиотензиногена (AGT) более чем на 90% сохранялось в течение 3 месяцев.
Усредненное снижение систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) составило 11±2 и 8±1 мм рт. ст., причем у некоторых испытуемых максимальное снижение составило 19 и 12 мм рт. ст.
В подгруппах зилебесирана в дозе 100 мг и выше отмечено устойчивое снижение сывороточного уровня AGT более чем на 90%, при этом в 800-мг подгруппе указанное снижение составило 96–98%.
Назначение зилебесирана в дозе 100 мг и выше обеспечило снижение САД не менее чем на 10 мм рт. ст., при этом в 800-мг подгруппе снижение САД превысило 15 мм рт. ст.
После 24 недель продемонстрированы следующие исходы [3]:
На 3-й неделе наблюдений применение зилебесирана в дозе 100 мг и выше привело к снижению сывороточного уровня AGT более чем на 90%, которое сохранялось на протяжении 12 недель, причем в 800-мг подгруппе указанное снижение было устойчивым в течение 24 недель.
На 8-й неделе наблюдений назначение зилебесирана в дозе 200 мг и выше привело к снижению САД не менее чем на 10 мм рт. ст. и продолжило сохранять свое клинически значимое падение вплоть до 24-й недели.
На 24-й неделе наблюдений в 800-мг подгруппе зилебесирана снижение САД превысило 20 мм рт. ст., причем у 6 из 8 пациентов этого удалось добиться без каких-либо дополнительных гипотензивных препаратов.
Зилебесиран в дозе 200 мг и выше обеспечил стабильное и устойчивое снижение САД и ДАД в дневное и ночное время, что свидетельствует о возможности достижения тонического контроля над артериальным давлением в течение длительного периода.
Назначение зилебесирана характеризовалось приемлемой переносимостью, каких-либо серьезных нежелательных явлений (НЯ) в ответ на его назначение не зарегистрировано.
«Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) дополнительно изучила 800-мг дозу зилебесирана на фоне низкосолевой диеты или попутного ежедневного назначения 300 мг ирбесартана (irbesartan), блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА).
Проверка зилебесирана при рационе с низким содержанием соли, рекомендованной гипертоникам, была необходима для выяснения переносимости лечения ввиду истощения объема жидкости в организме по причине потери натрия, вызванного низкосолевой диетой, что способно привести к гипотензивным событиям.
Добавление ирбесартана результировало дополнительным снижением САД и ДАД на 6,4 и 3,2 мм рт. ст., причем без клинически значимых изменений сывороточных уровней креатинина и калия.
Выводы следующие: низкосолевая диета оказывает дополнительный эффект в виде усиленного снижения артериального давления, которое может упасть слишком низко, и потому в задаче предотвращения вероятных гипотензивных событий может пригодиться, напротив, высокосолевая диета.
«Алнайлам» также протестировала зилебесиран среди пациентов с гипертонией и ожирением II или III степени (индекс массы тела [ИМТ] > 35 кг/м2), но без сахарного диабета. Подтверждено выраженное и устойчивое снижение САД с отражающими механизм действия ростом уровня ренина и снижением уровней ангиотензина II и альдостерона.
[/membership]
KARDIA-1
Клиническое исследование KARDIA-1 (NCT04936035) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) проверило мононазначение зилебесирана (zilebesiran) среди взрослых пациентов (n=394) с легко-умеренной гипертонией (усредненное дневное систолическое артериальное давление [САД] в пределах 135–160 мм рт. ст.), ранее не лечивших гипертонию либо следующих стабильным курсом гипотензивных препаратов (в любом случае испытуемые не принимали таковые в ходе исследования) [1].
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
На протяжении 6-месячного двойного слепого периода участники получали либо зилебесиран в дозе 150, 300 или 600 мг каждые 6 месяцев или 300 мг каждые 3 месяца, либо плацебо каждые 3 месяца. В последующем 6-месячном открытом периоде пациенты из группы плацебо переводились на зилебесиран.
Изменения артериального давления (мм рт. см.) относительно плацебо фиксировались двумя способами: посредством суточного мониторирования артериального давления (СМАД) и однократного измерения артериального давления сфигмоманометром (ОИАДС).
По истечение 3 месяцев изменение САД, согласно СМАД, составило: −14,1 (95% ДИ [здесь и далее]: −19,2, −9,0), −16,7 (−21,2, −12,3) и −15,7 (−20,8, −10,6) — среди испытуемых, получивших зилебесиран в дозе 150 мг (каждые 6 месяцев), 300 мг (каждые 3 или 6 месяцев) и 600 мг (каждые 6 месяцев) [p<0,0001].
Изменение САД, согласно ОИАДС: −9,6 (−13,8, −5,3), −12,0 (−15,7, −8,3) и −9,1 (−13,4, −4,8) [p<0,0001].
По прошествии 6 месяцев изменение САД, согласно СМАД, получилось равным: −11,1 (−15,8, −6,4), −14,5 (−19,1, −9,9), −14,1 (−18,9, −9,4) и −14,2 (−18,9, −9,5) — среди участников, которым назначили зилебесиран в дозе 150 мг (каждые 6 месяц), 300 мг (каждые 6 месяцев), 300 мг (каждые 3 месяца) и 600 мг (каждые 6 месяцев) [p<0,0001].
Изменение САД, согласно ОИАДС: −7,5 (−12,4, −2,7), −10,5 (−15,3, −5,7), −12,1 (−17,2, −7,1) и −10,2 (−15,1, −5,3) [p=0,0025, p<0,0001].
Пропорции пациентов, ответивших на лечение, — то есть, согласно СМАД, достигших САД < 130 мм рт. ст. и/или его снижения на ≥ 20 мм рт. ст. без дополнительных гипотензивных лекарственных препаратов, — по прошествии 6 месяцев составили 7%, 31%, 51%, 39% и 47% — среди участников, получивших плацебо, зилебесиран в дозе 150 мг (каждые 6 месяц), 300 мг (каждые 6 месяцев), 300 мг (каждые 3 месяца) и 600 мг (каждые 6 месяцев). Соответствующие отношения шансов (odds ratio, OR) выйти к ответу для подгрупп зилебесирана составили 6,8 (2,4–19,4), 19,7 (6,8–56,9), 10,7 (3,8–30,6) и 17,9 (6,2–51,5) [p<0,0001].
Зилебесиран обеспечил непротиворечивое и устойчивое снижение артериального давления на протяжении всего суточного цикла, включая ночное время.
Назначение зилебесирана характеризовалось приемлемой переносимостью. Нежелательные явления (НЯ), связанные с гиперкалиемией (среди 5% пациентов, получавших зилебесиран, — против 1% в группе плацебо), носили легкую степень выраженности, были преходящими и разрешались самостоятельно. Число случаев гипотонии было небольшим (4% против 1%). Не отмечено клинических значимых изменений почечной или печеночной функций. Были зарегистрированы редкие случаи серьезных НЯ (4% против 7%) и тяжелых НЯ (3% против 4%).
Дополнительный анализ установил, что зилебесиран обеспечил должное снижение САД вне зависимости от пола, возраста, расы, а также исходных САД и расчетной скорости клубочковой фильтрации (eGFR). Разве что влияла исходная концентрация ренина в плазме у темнокожих пациентов: если она была низкой, то и снижение САД было не столь выраженным [5].
[/membership]
KARDIA-2
Клиническое исследование KARDIA-2 (NCT05103332) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) изучило добавление зилебесирана (zilebesiran) к гипотензивной терапии взрослых пациентов (n=800) с резистентной гипертонией, которая адекватно не контролируется лекарственными препаратами.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Среди критериев включения: усредненное дневное систолическое артериальное давление (САД ) в пределах 155–180 мм рт. ст. или 145–180 мм рт. ст. (соответственно при ранее нелеченной гипертонии и леченной одним–двумя препаратами гипертонии), которое должно снизиться до 130–160 мм рт. ст. после вводного периода исследования.
Вводный 4-недельный открытый период, который был необходим для выравнивания исходных показателей САД, предполагал ежедневный однократный прием какого-либо одного гипотензивного лекарства: 2,5 мг диуретика индапамида (indapamide), 40 мг блокатора рецепторов ангиотензина II олмесартана (olmesartan) или 5 мг блокатора кальциевых каналов амлодипина (amlodipine) [1].
В последующем 6-месячном двойном слепом периоде участники однократно получили подкожную инъекцию 600 мг зилебесирана или плацебо — на фоне продолжения ежедневного приема ранее выбранного гипотензивного препарата (по прошествии 3 месяцев могли быть добавлены дополнительные лекарства, если гипертония не купировалась).
Изменения артериального давления (мм рт. см.) относительно плацебо фиксировались двумя способами: посредством суточного мониторирования артериального давления (СМАД) и однократного измерения артериального давления сфигмоманометром (ОИАДС).
По истечение 3 месяцев изменение САД, согласно СМАД, составило: −12,1 (95% ДИ [здесь и далее]: −16,5, −7,6), −9,7 (−12,9, −6,6) и −4,0 (−7,6, −0,3) — среди получивших зилебесиран испытуемых, придерживавшихся ежедневной гипотензивной терапии индапамидом, амлодипином или олмесартаном (p<0,001, p<0,001, p=0,036).
Изменение САД, согласно ОИАДС: −18,5 (−22,8, −14,2), −10,2 (−13,5, −6,9) и −7,0 (−10,4, −3,6) [p<0,001].
По прошествии 6 месяцев изменение САД, согласно СМАД, получилось равным: −11,0 (−14,7, −7,3), −7,9 (−10,6, −5,3) и −1,6 (−4,4, −1,2) [p<0,001, p<0,001, and p=0,26].
Изменение САД, согласно ОИАДС: −13,6 (−16,9, −10,3), −8,6 (−10,9, −6,3) и −4,6 (−6,8, −2,4) [p<0,001].
Пропорции пациентов, ответивших на лечение, — то есть, согласно СМАД, достигших САД < 130 мм рт. ст. и/или его снижения на ≥ 20 мм рт. ст. без дополнительных (к уже назначаемым) гипотензивных лекарственных препаратов, — по прошествии 6 месяцев составили 64%, 40% и 27% — среди участников, получивших зилебесиран, а затем следовавших терапии индапамидом, амлодипином или олмесартантом. В подгруппах плацебо пропорции таковы: 14%, 14% и 17%. Соответствующие отношения шансов (odds ratio, OR) выйти к ответу для подгрупп зилебесирана составили 12,4 (4,6–33,3), 5,1 (2,4–10,6), 1,8 (0,9–3,4) [p<0,001, p<0,001, p=0,077].
Назначение зилебесирана характеризовалось приемлемой переносимостью. Нежелательные явления (НЯ), в том числе лабораторного характера, носили легкую степень выраженности, были преходящими и разрешались самостоятельно. С гипотонией или ортостатической гипотонией столкнулись 0%, 6% и 5% пациентов, получивших зилебесиран, а затем придерживавших терапии индапамидом, амлодипином или олмесартаном, — против 0%, 3% и 3% в подгруппах плацебо.
[/membership]
KARDIA-3
Продолжается клиническое исследование KARDIA-3 (NCT06272487) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое), которое оценивает оправданность назначения зилебесирана (zilebesiran) в качестве дополнительного препарата среди пациентов (n=390) с высоким сердечно-сосудистым риском и резистентной гипертонией (систолическое артериальное давление 130–170 мм рт. ст.), которая адекватно не контролируется 2–4 классами гипотензивных лекарств с разными механизмами действия.
Среди основных критериев включения (на выбор): сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе, высокий сердечно-сосудистый риск или хроническая болезнь почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] 30–60 мл/мин/1,73 м2).
Исследование ожидается к завершению весной 2025 года.
ЗИЛЕБЕСИРАН: ОПТИМИСТИЧНЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ
Согласно консенсусному мнению, снижение артериального давления более чем на 5 мм рт. ст. является клинически значимым, и потому терапевтические показатели, обеспеченные зилебесираном (zilebesiran), выглядят весьма убедительными. Прогнозируемый однозначный коммерческий успех препарата обусловлен главным образом схемой его очень редкого дозирования (один раз в квартал или полгода), поскольку приверженность пациентов фармакотерапии гипертонии решительно недостаточна.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Ввиду того, что зилебесиран селективно таргетирован против выработки ангиотензиногена в печени, оказываемые им альтерирующие эффекты на почечный ангиотензин II минимальны. Другими словами, почечные компенсаторные механизмы не затрагиваются. Это улучшает терапевтический индекс, позволяя назначать зилебесиран в повышенных дозах, не опасаясь развития неблагоприятных событий типа гипотензии, гиперкалиемии или острой почечной недостаточности, с которыми зачастую сталкиваются пациенты, принимающие стандартные гипотензивные препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), поскольку такие лекарства нацелены на нижележащие относительно ангиотензиногена компоненты сигнального пути РААС.
Опять же, зилебесиран позволит избавиться от избыточности в количестве используемых пациентами гипотензивных препаратов разных классов.
Следует, разумеется, тщательно изучить ряд важных вопросов, таких как не исключаемая потеря эффективности ввиду возможного появления антител к зилебесирану, его долгосрочная безопасность, более широкие преимущества в контексте сопутствующих заболеваний вроде сахарного диабета 2-го типа и хронической болезни почек.
Особняком стоит момент с возможностью быстрого отключения зилебесирана, если вдруг возникнет такая необходимость, к примеру, ввиду неожиданно сильного и устойчивого снижения артериального давления. Впрочем, создание малой интерферирующей РНК (миРНК), комплементарной миРНК зилебесирана особых трудностей не представляет.
Помимо грядущей опорной клинической программы фазы III, которая окончательно установит безопасность и эффективность зилебесирана среди широкой популяции пациентов, «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) задумала проверить его способность снижать риск серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE).
Предположительно, «Алнайлам» в начале коммерческого пути зилебесирана будет ориентировать его на лечение неконтролируемой гипертонии (она характеризуется скачкообразностью давления, недостаточным его снижением в ночное время, плохой приверженности пациентов терапии), которая устойчива к назначению трех или четырех гипотензивных препаратов разных классов. В дальнейшем, не исключено, будут подключены гипертоники с сердечной недостаточностью или диабетической нефропатией. В целом зилебесиран вполне способен стать новым стандартом лечения первичной (эссенциальной) гипертонии.
Коммерческий запуск зилебесирана на ключевых фармацевтических рынках планеты (включая США, Европу, Японию) ожидается приблизительно в 2030 году, причем с расширенным спектром терапевтических показаний, включающим в том числе снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.
[/membership]
ЗИЛЕБЕСИРАН: КОЕ ЧТО ЕЩЕ
В свое время «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) планировала разработку РНК-интерференционного препарата, в одной молекуле сочетающего две малые интерферирующие РНК (миРНК), чтобы одновременно осуществлять сайленсинг двух генов: ангиотензиногена (ANG) и ангиопоэтин-подобного белка 3 (ANGPTL3). Последний является валидированной мишенью в задаче снижения уровня атерогенных липидов.
Предполагаемый препарат, предназначенный для снижения риска серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE) у высокорисковых пациентов, должен был снижать систолическое артериальное давление как минимум на 10 мм рт. ст. и уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов хотя бы на 40%.
Параллельный сайленсинг реализовывался на рельсах технологической платформы GEMINI, а чрезвычайно редкое подкожное дозирование (один раз в год) — благодаря технологической платформе IKARIA.
Идея, высказанная еще в 2021 году, предполагала выбор препарата-кандидата в 2023 году. Однако, приоритеты, похоже, поменялись: ввиду бешеного спроса на препараты для лечения ожирения «Алнайлам» задумала заняться именно ими.
IONIS PHARMACEUTICALS И ПЕРЕДОВОЕ ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРТОНИИ
Вначале «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) пробовала разобраться с экспериментальным препаратом эвазарсен (evazarsen), который, по аналогии с зилебесираном (zilebesiran) авторства «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals), таргетирован против ангиотензиногена (AGT) в печени и предназначен для лечения резистентной гипертонии, не поддающейся адекватному контролю стандартными гипотензивными препаратами.
Затем, когда были собраны убедительные доказательства терапевтической состоятельности эвазарсена, «Айонис» переключилась на разработку его усовершенствованной версии в лице тонламарсена (tonlamarsen).
ЭВАЗАРСЕН: МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Подкожно назначаемый эвазарсен (evazarsen, IONIS-AGT-LRx) представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (ASO), ингибирующий синтез ангиотензиногена (AGT) в печени.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Эвазарсен, будучи в точности комплементарным матричной РНК (мРНК), кодирующей AGT, связывается с ее нетранслируемым участком, тем самым приводя к ее же разрушению рибонуклеазой. В итоге предотвращается трансляция и останавливается синтез ангиотензиногена.
Для таргетной доставки эвазарсена в печень его ASO-последовательность ковалентно прилинкована к N-ацетилгалактозаминовому (GalNAc) лиганду, связывающему асиалогликопротеиновый рецептор 1 (ASGR1) на гепатоцитах.
В доклинических исследованиях эвазарсена на моделях грызунов с гипертонией или острой почечной недостаточностью было продемонстрировано падение уровня циркулирующего AGT на 90% с устойчивым снижением артериального давления [1].
Предполагалось, что коммерческая версия эвазарсена будет применяться подкожными инъекциями один или два раза в месяц.
[/membership]
ТОНЛАМАРСЕН: МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
«Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals), внимательно отслеживающая успехи конкурентов, поняла, что следует в срочном порядке оптимизировать режим дозирования эвазарсена (evazarsen), ведь прямой соперник зилебесиран (zilebesiran), которым занимается «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals), продемонстрировал, что эффективно снижает артериальное давление даже при очень редком дозировании подкожными инъекциями один раз в полгода.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Для этого была подготовлена улучшенная версия эвазарсена — тонламарсен (tonlamarsen, ION904, AGT-2.5-LRx).
Антисмысловой олигонуклеотид (ASO) тонламарсен, во-первых, ингибирует синтез ангиотензиногена (AGT) в печени в более чем 10 раз сильнее, чем эвазарсен, и, во-вторых, может назначаться существенно реже: например, один раз в два или три месяца.
Не исключено, удастся разработать пероральную рецептуру тонламарсена.
[/membership]
ЭВАЗАРСЕН: КЛИНИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
«Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) завершила два клинических испытания NCT03714776 и NCT04083222 фазы II (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых), которые оценили эффективность и безопасность эвазарсена (evazarsen) в лечении первичной (эссенциальной) артериальной гипертензии. Эвазарсен применялся соответственно монотерапевтически и в качестве дополнительного препарата к уже назначаемым гипотензивным лекарствам.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Первое исследование охватило взрослых пациентов (n=25) с гипертонией (систолическое артериальное давление [САД] 140–165 мм рт. ст.), придерживающихся стабильной терапии двумя гипотензивными препаратами, один из которых — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатор рецептора ангиотензина II (БРА), а второй — бета-блокатор, блокатор кальциевых каналов или диуретик. Участники должны были прекратить прием всех гипотензивных лекарств.
Второе исследование пригласило пригласило взрослых пациентов (n=26) с неконтролируемой гипертонией (САД 140–170 мм рт. ст.), следующих стабильным курсом гипотензивной терапии из двух–трех препаратов разных классов, как то: в обязательном порядке иАПФ или БРА, плюс один–два дополнительных лекарства, таких как бета-блокатор, блокатор кальциевых каналов или диуретик (не относящийся к калийсберегающим). Участники должны были продолжать прием гипотензивных лекарств.
На протяжении 8 недель пациентам назначали 80-мг дозу эвазарсена или плацебо — подкожной инъекцией один раз в неделю.
Уровень сывороточного ангиотензиногена (AGT) в группах эвазарсена снизился на 54±25% и 67±14% в первом и втором исследованиях соответственно — против его роста на 3±18% и 13±23% в группах плацебо (p<0,001). Статистически значимое расхождение начало отмечаться на 8-й день, оставаясь таким вплоть до 92-го и 78-го дня.
Назначение эвазарсена привело к численно большему относительно плацебо (но статистически незначимому) снижению САД и диастолического артериального давления (ДАД). Так, усредненное изменение САД (мм рт. ст.) составило −8 (95% ДИ [здесь и далее]: −17, +2) и −12 (−21, −4), тогда как ДАД — −1 (−8, +5) и −6 (−11, −1).
В группах эвазарсена большая пропорция пациентов, чем в контрольных группах, продемонстрировала снижение САД и ДАД не менее чем на 5, 10 или 15 мм рт. ст., а также вышла к целевым показателям ниже 140 и 90 мм рт. ст. соответственно.
Второе исследование также показало отсутствие существенных различий между исходами в зависимости от того, принимали ли пациенты два (65% испытуемых) или три (35%) гипотензивных препарата.
Применение эвазарсена характеризовалось приемлемой переносимостью. Не зафиксировано гипотензивных событий, гиперкалиемии или почечных нарушений.
«Айонис» также запустила пару клинических испытаний фазы IIb (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых), которые проверили еженедельное подкожное назначение эвазарсена в различных дозах и среди различных популяций пациентов.
Так, ASTRAAS (NCT04714320) изучило эвазарсен при неконтролируемой резистентной гипертонии среди пациентов (n=160), уже принимающих три и более гипотензивных препарата, а ASTRAAS-HF (NCT04836182) протестировало эвазарсен в лечении пациентов (n=72) с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (HFrEF).
Исследования завершены, однако их результаты не опубликованы.
[/membership]
ТОНЛАМАРСЕН: КЛИНИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
«Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) провела тонламарсен (tonlamarsen) через клиническое исследование NCT05314439 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) среди взрослых пациентов (n=48) с неконтролируемой первичной (эссенциальной) артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление [САД]) 130–170 мм рт. ст.), стабильно принимающих хотя бы одно гипотензивное лекарственное средство.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Участникам назначали тонламарсен (30, 60 или 90 мг) или плацебо — подкожными инъекциями каждые 4 недели на протяжении 3 месяцев.
На 15-й неделе снижение уровня сывороточного ангиотензиногена (AGT) составило усредненных 79% и медианных 86% в 90-мг подгруппе тонламарсена — против его снижения на 6% и 5% в группе плацебо (p=0,001), тем самым механистически подтвердив состоятельность дозирования тонламарсена один раз в месяц [1].
Снижение САД как минимум на 10 мм рт. ст. было отмечено среди 42% пациентов, получавших тонламарсен, — против 30% в группе контроля.
Применение тонламарсена характеризовалось приемлемой переносимостью. Не зафиксировано ни целевых нежелательных явлений (НЯ), таких как гиперкалиемия, почечная дисфункция, гипотензия, ни внецелевых НЯ, таких как печеночная дисфункция, тромбоцитопения.
[/membership]
КОНВЕЙЕР
Сейчас конкуренции «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) и ее зилебесирану (zilebesiran), считай, нет.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
С учетом того, насколько скромна «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) в объявлении клинических успехов, всё идет к тому, что программы эвазарсена (evazarsen) и тонламарсена (tonlamarsen) будут по итогам свернуты. Проблема состоит в том, что эти препараты-кандидаты, должным образом блокируя ангиотензиноген (AGT) в печени, требуют существенно более частого дозирования, чем зилебесиран, то есть не обладают конкурентным преимуществом.
Экспериментальный конвейер представлен считанными молекулами, таргетированными на AGT и изучаемыми в лечении гипертонии.
Так, раннестадийную клиническую проверку проходит РНК-интерференционный (RNAi) препарат-кандидат BW-00163 китайской «Арго байофарма» (Argo Biopharma). В начале 2024 года «Новартис» (Novartis) заключила с «Арго» многомиллиардное соглашение: не исключено, договоренности включают BW-00163 [1] [2].
Китайская «Сучжоу Райбо лайф сайенсиз» (Suzhou Ribo Life Science) занимается доклиническим RNAi-препаратом RBD9079 [3].
Китайские «Сучжоу Синеджин байо» (Suzhou Senegene Bio) и «Инновент байолоджикс» (Innovent Biologics) пробуют силы с доклиническим RNAi-препаратом SGB-3908 (IBI-3016) [4] [5].
На доклиническом этапе находятся STP136G и STP237G — RNAi-молекулы авторства «Сирнаомикс» (Sirnaomics) с офисами в США и Китае. Первое лекарственное соединение нацелено на AGT, второе — одновременно на AGT и аполипопротеин C3 (APOC3) [6].
«Кардиор фармасьютикалс» (Cardior Pharmaceuticals) — немецкий биотехнологический стартап, разрабатывающий лекарственные препараты на основе РНК, предназначенные для профилактики, коррекции и лечения заболеваний сердца.
Основное внимание «Кардиор» сосредоточено на широком спектре патологий, связанных с сердечной недостаточностью, вызванной ишемией, включая сердечную недостаточность после инфаркта миокарда и сердечную недостаточностью с сохраненной фракцией выброса. Фокус деятельности также направлен на борьбу с гипертрофической и дилатационной кардиомиопатией.
Особенность подхода «Кардио» состоит в том, что ее экспериментальные лекарственные средства модулируют патофизиологические процессы на клеточном уровне, тем самым оказывая согласованный терапевтический эффект в разрезе ключевых признаков сердечных заболеваний, таких как гипертрофия сердца, фиброз, нарушенная сократимость, снижение васкуляризации.
В конце марта 2024 года «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) договорилась о покупке «Кардиор». Сделка, которая будет закрыта во втором квартале, предполагает, что датский фармацевтический гигант заплатит максимум 1,025 млрд евро (1,1 млрд долларов), включая аванс и поэтапные платежи по мере развития проектов [1].
«Кардиор», в начале июля 2016 года вышедшая из стен Ганноверской медицинской школы, ранее смогла привлечь 80 млн евро инвестиционного финансирования [2] [3].
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Несмотря на доказанную эффективность фармакотерапии, сердечная недостаточность (СН) по-прежнему очень широко распространена во всём мире: в 2017 году ей страдали оценочно 64,3 млн человек [1] [2]. Скорость распространения СН, по сути пандемийная, несет серьезное бремя для здравоохранения и связана в том числе с тем, что лечение этого прогрессирующего и в целом необратимого кардиологического заболевания остается в основном симптоматическим, направленным главным образом на снижение нагрузки на сердце путем его защиты от вторичных нейрогормональных перегрузок и задержки жидкости [3].
Существует большая неудовлетворенная медицинская потребность в новых методах лечения, направленных на патофизиологию хронической СН на органном уровне и воздействующих на ее ключевые патофизиологические процессы.
Ситуация усугубляется тем, что пациенты с острым инфарктом миокарда (ИМ) подвержены высокому риску развития ранней и прогрессирующей СН или сердечной смерти, особенно если острый ИМ осложнен систолической дисфункцией левого желудочка [4] [5] [6].
СН, развившаяся после ИМ, встречается часто и является мощным предиктором смерти [7] [8]. Частота ранней СН среди пациентов, госпитализированных по поводу ИМ, варьирует от 14% до 36% [6] [9]. Согласно ретроспективному анализу пациентов с острым ИМ, у 31% без СН в анамнезе она развилась во время госпитализации, а показатель летальности в течение одного года после постановки ее диагноза составил 11%, тогда как этот же показатель среди тех, у кого СН не развилась, был вдвое меньше (5%) [10].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
CDR132L представляет собой селективный ингибитор микроРНК-132 (miR-132), чрезмерная активация которой в сердечной ткани результирует прогрессирующим неблагоприятным ремоделированием сердца (изменением его структуры), в итоге рождающим сердечную недостаточность и подпитывающим ее прогрессирование.
Терапевтическое применение CDR132L приостанавливает и частично обращает вспять патологическое нарушения, вызванные сердечной недостаточностью, в долгосрочной перспективе улучшая работу сердца и продлевая жизнь.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
МикроРНК-132 (miR-132) — это некодирующая (регуляторная) рибонуклеиновая кислота (нкРНК), уровень которой повышается в сердечной ткани в ответ на стресс кардиомиоцитов [1] [2].
В кардиомиоцитах микроРНК-132 работает как центральный переключатель, влияющий на экспрессию генов, которые принимают решающее участие в дезадаптивном ремоделировании сердца, трансформации и патологическом росте сердечной мышцы (гипертрофии), способствуя неблагоприятному ремоделированию сердца, развитию и прогрессированию сердечной недостаточности.
Согласно доклиническим исследованиям, микроРНК-132 влияет на сигнальные пути, задействованные в росте кардиомиоцитов, аутофагии, обмене кальция и сократимости [1] [3] [4] [5] [6] [7].
Так, сверхэкспрессия микроРНК-132 приводит к подавлению антигипертрофического и проаутофагического фактора транскрипции FOXO3, что результирует гиперактивацией прогипертрофической сигнализации кальциневрин–NFAT и нарушением аутофагического ответа. Сверхэкспрессия микроРНК-132 отражается подавлением экспрессии гена ATP2A2 (SERCA2), участвующего в обмене внутриклеточного кальция и кинетике сокращений, что способствует ремоделированию сердца.
В доклинических исследованиях на животных моделях подострой и хронической сердечной недостаточности после инфаркта миокарда CDR132L оказал сильное благотворное влияние в виде обратного ремоделирования сердца, улучшения фракции выброса левого желудочка, улучшения систолической и диастолической функции сердца, снижения концентрации NT-proBNP [1] [3] [4] [5].
Таким образом, благодаря кардиомиоцитоспецифическим эффектам CDR132L, который блокирует аберрантно повышенную экспрессию микроРНК-132, причинно связанную с ремоделированием сердца и прогрессированием сердечной недостаточности, представляется возможным обратить вспять ишемическое и неишемическое ремоделирование сердца и восстановить нормальные клеточные функции, по итогам улучшив сердечную деятельность у пациентов с сердечной недостаточностью.
ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ
В клиническом исследовании FiH (NCT04045405) фазы Ib среди взрослых пациентов (n=28) со стабильной хронической сердечной недостаточностью ишемического происхождения (I–III класс NYHA) и сниженной фракцией выброса левого желудочка (фракция выброса левого желудочка [LVEF] < 50%и ≥ 30%) применение CDR132L, который назначался внутривенно двумя дозами с 4-недельным интервалом, отразилось ранними признаками улучшения сердечной функции.
Так, медианное снижение уровня N-концевого прогормона мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), достоверного биомаркера сердечной недостаточности, составило 23% — против его роста на 1% в группе плацебо. Терапия CDR132L отразилась улучшением LVEF, значительным сужением комплекса QRS и обнадеживающей положительной динамикой биомаркеров сердечного фиброза, таких как галектин 3 (LGALS3, MAC-2, GALIG), матричная металлопептидаза 1 (MMP1), липокалин 2 (LCN2, NGAL), белок-супрессор туморогенности 2 (ST2) [1].
Каких-либо серьезных нежелательных явлений, связанных с применением CDR132L, не выявлено.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Продолжается клиническое исследование HF-REVERT (NCT05350969) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное), которое проверяет эффективность и безопасность назначения CDR132L пациентам (n=294) в возрасте 30–80 лет с хронической сердечной недостаточностью (I–III класс NYHA) со сниженной фракцией выброса (LVEF ≤ 45%) после острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) или без подъема сегмента ST (NSTEMI).
Первичная конечная точка эффективности лечения установлена процентным изменением индексированного конечно-систолического объема левого желудочка (LVESVI) по прошествии 6 месяцев, в период которых испытуемые внутривенно получат три дозы CDR132L (5 мг/кг или 10 мг/кг) или плацебо [1].
Результаты будут готовы к концу 2024 года — началу 2025-го.
СУТЬ
Неблагоприятное структурное ремоделирование левого желудочка вследствие инфаркта миокарда является распространенной патологической особенностью, характеризующейся снижением фракции выброса левого желудочка и приводящей к сердечной недостаточности [1]. Среди пациентов с инфарктом миокарда таких больных насчитывается приблизительно 10–15% [2].
Терапевтическое назначение CDR132L, который избирательно ингибирует микроРНК-132, ответственную за пагубное ремоделирование клеток сердца после инфаркта миокарда, приводит к снижению ненормально высокого системного уровня микроРНК-132, что должно отразиться такими положительными эффектами, как антигипертрофическое и противофиброзное действие, улучшение сократительной способности, восстановление плотности капилляров [3].
ЧТО ЕЩЕ
К запуску запланировано клиническое испытание REMOD-REVERT (NCT05953831) фазы II, которое оценит эффект обратного ремоделирования миокарда, оказываемый CDR132L, который назначается внутривенно шестью дозами по 4,52 мг/кг пациентам (n=130) в возрасте 40–85 лет с сердечной недостаточностью с умеренно сниженной фракцией выброса (HFmrEF) [LVEF 45–49%] или сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) [LVEF ≥ 50%], страдающим сердечной гипертрофией.
По прошествии 6 месяцев будут проанализированы десять первичных конечных точек эффективности лечения, такие как масса левого желудочка, максимальный объем левого предсердия, общий внеклеточный объем сердца, деформация левого предсердия, максимальная толщина стенки левого желудочка.
Исследование должно завершиться к началу осени 2025 года.
ВДОБАВОК
«Кардиор» готовится к клиническому испытанию CDR132L для лечения дилатационной кардиомиопатии.
На доклинических этапах разработки находятся два препарата-кандидата, ориентирующиеся на лечение гипертрофической кардиомиопатии: CDR348T и CDR641L, соответственно модулирующий и взаимодействующий с пока не раскрываемыми некодирующими РНК.
СИНЕРГИЯ
«Ново Нордиск» сейчас несется на волне успеха лекарственных препаратов против сахарного диабета и ожирения. Если в 2021 и 2022 гг. они заработали для датского фармацевтического гиганта 19,33 млрд и 22,09 млрд долларов, то в 2023-м уже 31,22 млрд долларов. В этот пакет лекарств входят инсулины и серия препаратов на базе семаглутида (semaglutide): «Оземпик» (Ozempic), «Ребелсас» (Rybelsus) и «Вегови» (Wegovy). Между тем нагнетаемая конкуренция в секторе фармакологической борьбы с лишним весом столь сильна, что приходится заблаговременно заботиться о будущем бизнеса.
Novo Nordisk разработала инсулин икодек — весьма удобную для пациентов еженедельную версию инсулина.
Наработки «Кардиор», призванные диверсифицировать лекарственный портфель «Ново Нордиск», органично примкнут к другим активам из планомерно развиваемого сердечно-сосудистого направления. Не исключено, когда-нибудь будет опробован комбинированный подход, сочетающий нескольких препаратов с разными механизмами действия.
Так, вышеупомянутый семаглутид доказал, что, во-первых, снижает риск неблагоприятных исходов при сердечно-сосудистом заболевании на фоне ожирения и, во-вторых, успешно справляется с лечением сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса среди пациентов с ожирением.
Семаглутид против ожирения попутно ослабит бремя сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса.
На завершающих этапах клинической проверки находится зилтивекимаб (ziltivekimab, NN6018, COR-001), моноклональное антитело против интерлейкина 6 (IL-6), которое изучается в лечении, во-первых, хронической сердечной недостаточности с умеренно сниженной фракцией выброса (HFmrEF) или сохраненной фракцией выброса (HFpEF) [LVEF > 40%] и системным воспалением, и, во-вторых, атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (ASCVD) с хронической болезнью почек (CKD) и системным воспалением. Зилтивекимаб также тестируется в задаче предотвращения неблагоприятных кардиоваскулярных исходов после госпитализации по причине острого инфаркта миокарда.
Зилтивекимаб, полученный в результате приобретения «Корвидиа терапьютикс» (Corvidia Therapeutics) в середине июня 2020 года за авансовых 725 млн долларов с обещанием дополнительных поэтапных выплат до 1,375 млрд долларов, назначается один раз в месяц подкожной инъекцией [1].
Вскоре будет готов оцедуренон (ocedurenone, NN6023, KBP-5074), пероральный низкомолекулярный нестероидный антагонист минералокортикоидного рецептора (nsMRA), в середине октября 2023 года купленный у сингапурской «Кей-би-пи байосайенсиз» (KBP Biosciences) за сумму до 1,3 млрд долларов и изучаемый в лечении неконтролируемой гипертонии у пациентов с умеренно-тяжелой хронической болезнью почек [2].
На ранних этапах клинических испытаний лечения сердечно-сосудистых заболеваний находятся NN6491, моноклональное антитело против ANGPTL3 для профилактики и лечения атеросклероза, и NN9003 (HS-001), изучаемая совместно с японской «Хартсид» (Heartseed) клеточная терапия для восстановления функций сердца при сердечной недостаточности, вызванной ишемической болезнью сердца (ИБС) [3] [4].
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ
Если онкология переживает бум новых лекарств, то кардиология фактически стагнирует, будучи долгие десятки лет по сути лишенной каких-либо новых прорывных медикаментом. Впрочем, в последнее время ситуация изменилась.
Так, в конце 2020 года «Новартис» (Novartis) предложила «Леквио» / «Сибрава» (Leqvio / Sibrava, инклисиран), предназначенный для мощного снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) всего лишь двумя инъекциями в год.
Две инъекции инклисирана в год — и о высоком холестерине можно забыть.
В конце апреля 2022 года «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) выпустила «Камзайос» (Camzyos, мавакамтен) — первый препарат для специфического лечения обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.
Мавакамтен, разработанный Bristol-Myers Squibb, — новый вздох для всех больных обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.
В середине марта 2024 года «Айдорсиа фармасьютикалс» (Idorsia Pharmaceuticals) дала старт «Трайвио» (Tryvio, апроцитентан) для снижения артериального давления с совершенно новым механизмом действия.
Апроцитентан для лечения резистентной артериальной гипертонии.
В конце марта 2024 года «Мерк и Ко» (Merck & Co.) явила миру «Винревэйр» (Winrevair, сотатерцепт) — первое лекарство, которое лечит легочную артериальную гипертензию (ЛАГ) на патофизиологическом уровне, а не симптоматическом как все прочие препараты.
Сотатерцепт — первый лекарственный препарат, реально изменяющий течение ЛАГ.
«Мерк и Ко» продолжает трудиться над энлицитидом (enlicitide), который снижает уровень холестерина ЛПНП не хуже, чем «Леквио» / «Сибрава», но реализован в виде таблеток, и потому будет стоит существенно дешевле. Борьба с атеросклерозом, сейчас поголовно осуществляемая малоэффективными статинами, выйдет на решительно новый уровень.
Пероральный препарат авторства Merck & Co. в пух и прах разбивает всех конкурентов для лечения и профилактики атеросклероза.
«АстраЗенека» (AstraZeneca) разрабатывает баксдростат (baxdrostat), который снижает артериальное давление, даже если оно не поддается фармакологической коррекции ввиду резистентной или рефрактерной к лечению гипертонии.
Селективный ингибитор альдостеронсинтазы для значительного снижения артериального давления.
«Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) и «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) занимаются инновационным лечением гипертонии при помощи инъекционных препаратов зилебесиран (zilebesiran) и тонламарсен (tonlamarsen), которые назначаются раз в квартал или даже полгода.
Биотехнологический стартап «Метаджиноми» (Metagenomi) собирается привлечь до 100 млн долларов в ходе первичного размещений акций (IPO).
«Метаджиноми», основанная в начале 2018 года, разрабатывает лекарственную терапию на базе обширного инструментария метагеномного редактирования генома.
Ранее «Метаджиноми» удалось привлечь 457 млн долларов венчурного капитала.
Метагеномика представляет собой раздел молекулярной генетики, изучающий генетический материал, полученный непосредственно из образцов окружающей среды или клинических образцов методом секвенирования. Метагеномика изучает набор генов всех микроорганизмов, находящихся в образце среды, — метагеном. Эту широкую область также можно назвать геномикой окружающей среды, экогеномикой, геномикой сообществ или микробиомикой.
Благодаря своей способности выявлять ранее скрытое разнообразие микроскопической жизни, метагеномика предлагает мощный способ понимания мира микроорганизмов, который может произвести революцию в понимании биологии.
Теория
«Метаджиноми» (Metagenomi) поставила на метагеномику, преследуя масштабную цель разобраться с четырьмя миллиардами лет эволюции микроорганизмов, чтобы обнаружить и разработать набор новых инструментов редактирования, способных исправить любой тип генетической мутации, обнаруженной в любом месте генома человека.
«Метаджиноми» проанализировала свыше 460 трлн пар оснований и предсказала более 7,4 млрд белков, включая 1,75 млн коротких палиндромных повторов, регулярно расположенных группами (CRISPR), и 322 млн CRISPR-ассоциированных (CAS) белков, что, судя по оценкам, привело к идентификации свыше 20 тыс. новых систем редактирования генома. Одновременно собраны обширные библиотеки из миллионов нуклеаз, дезаминаз, обратных транскриптаз, и CRISPR-ассоциированных транспозаз (CAST).
В распоряжении «Метаджиноми» находится комплексный набор инструментов для редактирования генома, включающий программируемые нуклеазы, редакторы оснований, опосредованные РНК и ДНК системы интеграции, в том числе системы прайм-редактирования и CAST.
Разнообразный и модульный инструментарий в арсенале «Метаджиноми» позволяет получить доступ ко всему геному и выбрать оптимальный инструмент для раскрытия всего потенциала его редактирования в случае конкретной болезни.
Программируемые нуклеазы. Тысячи CRISPR-нуклеаз помогают выбрать идеальную систему для сайт-специфического нацеливания на любую генетическую мишень с преодолением основного ограничения систем CRISPR первого поколения. Для модификации генома программируемые нуклеазы создают целевые геномные разрывы, запускающие пути репарации ДНК. Это позволяет интегрировать ген в целевой участок (нокин) или деактивировать ген (нокдаун).
Ультрамалые нуклеазы способны снять ограничения по размеру доставляемой полезной нагрузки in vivo, характерные для нуклеаз первого поколения. Они в несколько раз меньше по размеру и легко упаковываются в один аденовирусный вектор (AVV), по эффективности доставки обходя традиционные липидные наночастицы (LNP).
Редакторы оснований, будучи самыми маленькими из известных CRISPR-редакторов оснований, ориентированы на однонуклеотидные изменения и совместимы с различными технологиями доставки, в том числе AVV.
РНК-опосредованные интеграционные системы (RIGS) осуществляют программируемые геномные модификации, закодированные в матричных РНК (мРНК). Платформа RIGS позволяет вносить в геном как небольшие правки (прайм-редактирование), так большие, включая вставки, делеции и все типы точечных мутаций.
CRISPR-ассоциированные транспозазы (CAST) для сложных генных интеграций. Направленная интеграция ДНК во многом считается конечной целью корректирующего редактирования генома. Технология пригодна для лечения комплексных генетических заболеваний, вызванных мутациями с потерей функции, когда для устранения всех мутаций потребовались бы вставки размером более 10 тыс. пар оснований.
Все экспериментальные наработки «Метаджиноми» находятся на доклинической стадии. Но это помешало предприятию получить поддержку со стороны таких грандов отрасли, как «Байер» (Bayer), «Модерна» (Moderna), «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals).
Среди широкого спектра заболеваний, на лечение которых направлена экспертиза «Метаджиноми»: гемофилия A, боковой амиотрофический склероз, мышечная дистрофия Дюшенна, муковисцидоз, сердечно-сосудистые нарушения, онкопатологии, аутоиммунные состояния.
Практика
Уместно рассмотреть несколько практических внедрений «Метаджиноми» (Metagenomi), которые позволяют объективно судить об уровне ее биотехнологической экспертизы в области метагеномики.
MG29-1
Нуклеаза spCas9, входящая в состав CRISPR-систем типа II, является основой для многих инструментов редактирования генов. «Метаджиноми» открыла MG29-1 — новую нуклеазу типа V, происходящую из бактериального генома, найденного в глубоководном гидротермальном источнике. MG29-1 располагает более высоким уровнем специфичности и уникальными последовательностями мотивов, примыкающих к протоспейсеру (PAM), что позволяет ей получать доступ к целевым участкам генома, до которых Cas9 добраться не в состоянии.
Продемонстрирована высокая эффективность, с которой MG29-1 редактирует гены в первичных клетках человека in vitro, а также у мышей и нечеловеческих приматов. Доклинически подтверждены безопасность и эффективность терапевтического нокдауна генов. Скрининг in silicon и расщепление in vitro не выявили внецелевых действий MG29-1.
Ультрамалые нуклеазы
Доставка полезной нагрузки в ходе редактирования генома зачастую ограничена емкостью средства доставки. Вот почему необходимы новые нуклеазы, которые значительно меньше существующих систем.
Длина популярных систем CRISPR-Cas9 типа II, производных Streptococcus pyogenes (SpCas9), — приблизительно 1300 аминокислот, тогда как длина некоторых новых нуклеаз, открытых «Метаджиноми», — чуть более 450 аминокислот. Подобная компактность несет ряд неоспоримых преимуществ для доставки, производства и дозирования. Их можно доставлять в органы и ткани, в настоящее время доступные только посредством аденовирусных векторов (AAV). Потенциально открываются показания, выходящие за рамки доставки в печень.
«Метаджиноми» назвала такие нуклеазы, включая Cas типа II и V, SMART-нуклеазами (small arginine-rich systems, малые аргинин-насыщенные системы).
Муковисцидоз
Одной из проблем разработки прецезионного лечения муковисцидоза является большой размер гена муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) и разнообразные мутации в нем, которые приводят к снижению экспрессии белка, потере функции, неправильному фолдингу и некорректной локализации в клетке.
Нынешние терапевтические усилия требуют индивидуальных подходов, адаптированных к определенным CFTR-мутациям. Несмотря на то что ряд таких одобренных препаратов — «Трикафта» / «Кафтрио» (Trikafta / Kaftrio, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор), «Симдеко» / «Симкеви» (Symdeko / Symkevi, тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор), «Оркамби» (Orkambi, лумакафтор + ивакафтор) и «Калидеко» (Kalydeco, ивакафтор) — улучшают функциональные показатели легких, не все пациенты имеют мутации, поддающиеся CFTR-таргетированию. Ни одно из существующих лекарств не дает истинного излечения от мутации CFTR-гена, лежащего в основе заболевания, и пациенты продолжают страдать от заболеваемости и смертности в результате прогрессирования муковисцидоза.
Комбинированное лекарство поможет почти всем пациентам с муковисцидозом.
«Метаджиноми» поставила перед собой цель полного излечения муковисцидоза, одномоментного и подходящего большинству пациентов. Предполагается, что этого можно достичь путем интеграции функциональной версии гена CFTR в геном базальных стволовых клеток легких (бронхиолоальвеолярных стволовых клеток). Редактирование стволовых клеток, являющихся источником постоянного обновления дифференцированных клеток, гарантирует, что внедренный функциональный CFTR-ген не будет со временем потерян из-за отмирания дифференцированных эпителиальных клеток — места экспрессии CFTR, дефектного при муковисцидозе.
Технология Big RIGS и система CAST располагают должным потенциалом для интеграции больших фрагментов ДНК (в данном случае кодирующих ген CFTR) в определенный участок генома. При использовании Big RIGS ген CFTR доставляется в виде РНК, которая подвергается обратной транскрипции в ДНК, чтобы предоставить матрицу ДНК для интеграции. В случае с CAST ген CFTR доставляется в виде двухцепочечной ДНК, которая распознается системой CAST и интегрируется в нужный участок под действием транспозазы. Теоретически доставка в базальные стволовые клетки легких может быть осуществлена путем внутривенного введения, в том числе невирусного.
Преимущество системы Big RIGS состоит в том, что для ее доставки можно использовать только РНК, упакованных в хорошо изученные липидные наночастицы (LNP). Доставка ДНК, необходимая для системы CAST и обращающаяся к невирусным векторам, изучена не слишком, и основным ее препятствием является транзит ДНК в ядро. Впрочем, «Метаджиноми» уже продемонстрировала доставку двуцепочечной ДНК размером 4,6 килобаз в ядра клеток печени мышей с помощью внутривенного введения LNP.
Гемофилия A
Появление генно-терапевтического лечения тяжелой гемофилии A в лице препарата «Роктавиан» (Roctavian, валоктокоген роксапарвовек) предоставило шанс на избавление от утомительного бремени пожизненного лечения. Аденовирусный вектор (AAV) доставляет в организм трансген фактора свертывания крови VIII (FVIII), запускающий эндогенную выработку последнего, который при гемофилии A недостаточно активен или дисфункционален в коагуляционном каскаде.
Одно вливание валоктокогена роксапарвовека может полностью вылечить гемофилию A.
После трансдукции клеток печени трансген FVIII находится в эписомальном состоянии (то есть не интегрирован в геном), где он транскрибируется, начиная с искусственно созданного экзогенного промотора, для производства матричной РНК (мРНК) FVIII, которая транслируется в белок FVIII. Такой подход к генной терапии привлекателен тем, что печень постоянно вырабатывает белок FVIII. Тем не менее уровень последнего со временем падает. Повторное введение валоктокогена роксапарвовека (valoctocogene roxaparvovec) невозможно из-за выработки высоких титров нейтрализующих антител к AAV. Данная генная терапия не подходит для лечения младенцев или детей по причине высокой скорости роста печени в ходе взросления, что приведет к «вымыванию» эписомального трансгена FVIII во время последовательных раундов деления клеток печени. Кроме того, отмечается сайленсинг эписомальной экспрессии FVIII по причине синтетической природы его промотора.
«Метаджиноми» — вместо размещения FVIII в высокорисковой эписомальной локации — предложила вставлять кассету с ДНК трансгена FVIII в «безопасное место» — в интрон гена альбумина; дальнейшая экспрессия FVIII происходит под действием сильного нативного промотора альбумина.
Согласно доклиническим исследованиям другого фактора свертывания крови (фактора IX), подход привел к терапевтически значимой экспрессии с незначительным влиянием на системный уровень циркулирующего альбумина.
Была продемонстрирована осуществимость нокин-подхода к гену FVIII на мышах и нечеловеческих приматах с использованием нескольких различных донорских кассет ДНК FVIII, при этом интеграция гена FVIII обеспечила экспрессию мРНК FVIII и терапевтически значимый уровень белка FVIII в крови.
Программа редактирования генома при гемофилии A состоит из двух компонентов: липосомальных наночастиц (LNP), которые доставляют мРНК вместе с гидовой РНК (гРНК) в печень для производства высокоэффективной и специфической нуклеазы, осуществляющей точный разрез в локусе «безопасной гавани» гена альбумина, и аденовирусных векторов (AAV) для доставки донорской матричной ДНК FVIII, которая вставляется в место разреза нуклеазы в результате естественного процесса восстановления ДНК — негомологичного соединения концов.
Сердечно-сосудистые заболевания
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти во всём мире. И хотя ССЗ не являются генетически обусловленными болезнями, существуют хорошо проверенные гены-мишени и сигнальные пути, таргетирование на которые позволяет создать соответствующее мощное лекарство на базе генного редактирования.
Среди наиболее важных сигнальных путей, оказывающих заметную клиническую пользу как при гипертонии, так и при хронической сердечной недостаточности, следует отметить ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), на которую успешно воздействует ряд важных лекарственных препаратов, включая ингибиторы ренина, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина и антагонисты альдостерона. Пероральные ингибиторы РААС, благотворно влияющие на артериальное давление, полезны также при ишемической болезни сердца (ИБС), диабетической нефропатии и других формах хронической почечной недостаточности. Однако постоянное 24-часовое ингибирование сигнального РААС-пути оказывается не всегда успешным.
Согласно ряду исследований, в качестве лекарственной РААС-мишени для подавления имеет смысл выбрать вырабатываемый печенью ангиотензиноген (AGT). Подход позиционируется безопасным для снижения артериального давления без особых рисков гипотонии, гипокалиемии или острого поражения почек.
«Метаджиноми» собирается осуществить нокдаун экспрессии AGT с помощью программируемых нуклеаз, чтобы добиться стойкого снижения артериального давления, причем после однократного лечения, то есть навсегда.
На гуманизированных мышиных моделях с несколькими копиями человеческого гена AGT, интегрированными в случайные участки генома, было продемонстрировано, что введение экспериментальных препаратов привело к снижению уровней мРНК и белка AGT на 85–91% и 92–93% соответственно.
Боковой амиотрофический склероз
Основная причина бокового амиотрофического склероза (БАС) по-прежнему остается неизвестной. Тем не менее распространенной гистопатологической находкой являются неправильные агрегаты цитоплазматических белков, которые включают TDP-43. Поскольку TDP-43 представляет собой высококонсервативный ядерный РНК- и ДНК-связывающий белок, участвующий в процессинге РНК, клинические проявления БАС могут быть обусловлены как токсичными цитоплазматическими агрегатами TDP-43, так и нарушениями процессинга РНК в результате утраты у TDP-43 нормальных ядерных функций.
Amylyx Pharmaceuticals предложила смесь из натрия фенилбутирата и тауроурсодезоксихолевой кислоты.
Прямое воздействие на TDP-43 не представляется возможным из-за его критической роли в процессинге РНК и других клеточных функциях. Вот почему «Метаджиноми» намерена разработать терапию, направленную на нокдаун гена ATXN2, который кодирует атаксин-2 — белок, являющийся мощным генетическим модификатором TDP-43.
