BioPharma Media

Метка: семаглутид (semaglutide)

  • Roche: обыграть всех в борьбе с ожирением

    Roche: обыграть всех в борьбе с ожирением

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Рош» (Roche) всеми силами старается запрыгнуть в стремительно мчащийся экспресс лекарственных препаратов для похудения.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    «Рош» поставила перед собой задачу прямой конкуренции с «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и «Илай Лилли» (Eli Lilly), ведущими игроками на рынке современных лекарственных средств, предназначенных для долгосрочного снижения веса.

    Первые препараты против ожирения выйдут из стен швейцарского фармацевтического гиганта ориентировочно в 2027–2028 гг.

    Их разработка осуществляется благодаря приобретенной в конце января 2024 года «Кармот терапьютикс» (Carmot Therapeutics), за которую было выложено авансовых $2,7 млрд наличными с последующими потенциальными выплатами до $400 млн по мере развития лекарственных программ [1] [2].

    Согласно промежуточным данным, лекарственные проекты «Кармот» характеризуются эффективностью и безопасностью, которые превосходят большинство нынешних препаратов, одобренных и экспериментальных.

    Изучаемые молекулы относятся к классу агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA) и агонистов рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPRA), вокруг которых построены почти все нынешние усилия фармацевтической отрасли, занимающейся вопросами ожирения.

    Благодаря тому, что GLP1RA/GIPRA-препараты «Кармот» являются либо гибридными, сочетающими пептидные и низкомолекулярные фрагменты, либо чисто низкомолекулярными, они проще в исследовании и производстве, нежели полностью пептидные лекарства конкурентов. Однако они также менее предсказуемы, чем только пептидные, в том, что касается неожиданных побочных эффектов.

    Между тем поздний вход «Рош» в бизнес лечения ожирения приведет к тому, что, согласно отраслевым прогнозам, она сможет заработать на этом лишь $4 млрд к 2032 году. И это крохи с учетом предполагаемого размера этого рынка в $150 млрд к 2033 году — против жалких $0,5 млрд в 2020-м.

    Успехи современных препаратов против ожирения, способствующих снижению веса на 15–25% за год-полтора, отражаются безумным спросом на них. Нет никаких сомнений, что «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид), GLP1RA-препараты «Ново Нордиск», и «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид), GLP1RA/GIPRA-препараты «Илай Лилли», еще долгое время будут лидировать, зарабатывая десятки миллиардов долларов.

    Тирзепатид: мощный прорыв в профилактике диабета

    Трехлетний курс лечения тирзепатидом против лишнего веса на 94% снизил риск развития сахарного диабета 2-го типа.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Ожирение — это не просто косметическая проблема, а серьезное недомогание, ассоциированное с диабетом, болезнями сердца и почек, раком».

    Ману Чакраварти (Manu Chakravarthy), старший вице-президент и руководитель глобального подразделения разработки продуктов в области сердечно-сосудистых заболеваний, болезней почек и метаболических расстройств «Рош» (Roche), а до этого — глава исследований и разработок и медицинский директор «Кармот терапьютикс» (Carmot Therapeutics).

    «Мы гордимся своей лекарственной программой по борьбе с ожирением и диабетом и уверены, что она, благодаря различным способам применения и комбинирования, удовлетворит потребности и изменит жизнь пациентов к лучшему».

    Хезер Тернер (Heather Turner), исполнительный директор «Кармот терапьютикс» (Carmot Therapeutics).

    «Эпидемия ожирения — мировой кризис, который продолжает усугубляться, обещая к 2035 году охватить почти половину населения планеты — более 4 миллионов человек. Это создает невероятную нагрузку на общество и системы здравоохранения по всей Земле».

    Тим Куцки (Tim Kutzkey), председатель совета директоров «Кармот терапьютикс» (Carmot Therapeutics).

    «Собранные клинические данные вселяют оптимизм и дают надежду вывести на рынок лучшую в своем классе терапию, предоставляющую стойкое снижение веса и надежный контроль над уровнем глюкозы».

    Леви Гаррауэй (Levi Garraway), исполнительный вице-президент, медицинский директор и руководитель глобального развития продукции «Рош» (Roche).

    «Ожирение — гетерогенное заболевание, которое способствует развитию многих других болезней, и всё это налагает значительное бремя на весь мир».

    Томас Шинекер (Thomas Schinecker), исполнительный директор «Рош» (Roche).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Современные пептидные GLP1RA-препараты разработаны с прицелом на пролонгированную фармакокинетику так, чтобы их терапевтическое назначение осуществлялось редко — один раз в неделю. Для реализации этого пришлось прибегнуть к модификации аминокислотной последовательности для устойчивости к протеолитическим ферментам, конъюгации с жирными кислотами для обратимого связывания с альбумином и предотвращения клубочковой фильтрации, ковалентному связыванию с фрагментами антител [1].

    Пептидные компоненты всех одобренных GLP1RA-препаратов берут начало либо от самого глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1), либо от его паралога эксендина-4 (exendin-4). Оба родоначальника являются агонистами GLP1 (GLP1A) с низкой наномолярной аффинностью и высокой потентностью к выработке циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) [2].

    Сохранение всех этих фармакологических свойств в контексте структурных модификаций, необходимых для улучшения фармакокинетики, было основным принципом изучения взаимосвязи структуры и активности для лираглутида (liraglutide) и семаглутида (semaglutide) [3].

    Однако более широкое признание сложности сигнализации рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), заставило пересмотреть этот подход. Растет интерес к идее создания более эффективных и более переносимых GLP1A за счет тонкой настройки взаимодействия с нижележащими сигнальными путями, что обычно называют смещенным агонизмом [4].

    Стартапы против гигантов: битва за будущее лекарств

    Сейчас большего всего новых лекарств придумывают биотехнологические стартапы, но почти все деньги уходят в карман «Большой фармы».

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    «Кармот», воспользовавшаяся фирменной платформой поиска лекарственных соединений «Эволюция хемотипов» (Chemotype Evolution), провела последовательные итерационные этапы синтеза и скрининга библиотек в целях эффективной оптимизации молекул-кандидатов с должным набором свойств и характеристик, включая сигнализацию, биодоступность, долю активного вещества препарата, период полувыведения. И вот что у нее получилось.

    Когда инкретиновый гормон в лице GLP1 или глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) связывается со своим рецептором, относящимся к GPCR, этот рецептор меняет форму, что приводит к активации комплекса G-белка и нижележащего сигнального пути цАМФ. Попутно происходит рекрутинг бета-аррестина к рецептору, что отражается снижением сигнализации G-белка (частично за счет транспортировки рецептора). Если ослабить или устранить процесс рекрутинга бета-аррестина, можно добиться более мощного терапевтического эффекта в виде более сильного и продолжительного снижения уровня глюкозы и потери веса [1].

    Для этого «Кармот» обратилась к смещенному агонизму рецепторов GLP1 и GIP, спроектировав свои молекулы так, чтобы они активировали цАМФ при минимальном или нулевом рекрутинге бета-аррестина. Избавление от рекрутинга и интернализации (эндоцитоза) бета-аррестина, которые ведут к десенсибилизации (деградации) рецепторов, результировало расширившимся терапевтическим окном с продолжительной фармакологической активностью и улучшенной переносимостью.

    Тирзепатид (tirzepatide), предложенный «Илай Лилли» как «Мунджаро» и «Зепбаунд», — на сегодня единственный одобренный двойной агонист рецепторов GLP1 или GIP. Он обладает смещенным агонизмом только в отношении GLP1 с очень низким рекрутингом бета-аррестина, но не делает этого в отношении GIP.

    Как полагает «Кармот», ее экспериментальные препараты способны оказать больший терапевтический эффект, чем тирзепатид, если говорить о степени контроля над гликемией и снижении массы тела, и характеризуются менее выраженными нежелательными явлениями.

    Ожирение
    «Зепбаунд»: сильнейшее лекарство для похудения

    Еженедельные инъекции тирзепатида — минус 24 килограмма за полтора года.

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Современные GLP1RA-препараты совершили революцию в лечении ожирения: прежде небывалая эффективность снижения веса, по сути не требующая каких-либо решительных мер по изменению образа жизни, заставила миллионы людей вновь поверить в себя.

    Однако применение этих лекарственных средств столкнулось с серьезным дозозависимым ограничением: при увеличении назначаемой дозы растет частота нежелательных явлений (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Вот почему многие не могут воспользоваться всей мощью GLP1RA-препаратов ввиду невозможности выйти к высокой дозе из-за непереносимости таких НЯ, как тошнота, рвота, диарея, запор. Более того, в целях снижения частоты НЯ приходится следовать продолжительному (вплоть до 20 недель) курсу постепенного повышения дозы, чтобы организм адаптировался к GLP1RA-препаратам. Наконец, инъекционные лекарства требуют особых условий хранения при пониженной температуре.

    «Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид) производства «Ново Нордиск», единственный на рынке пероральный GLP1RA-препарат, обязывает принимать себя хотя бы за 30 минут до еды: ввиду низкой биодоступности лекарства существует риск снижения терапевтического эффекта.

    «Рибелсус» (Rybelsus, семаглутид).
    «Ребелсас»: фармакологический прорыв в лечении сахарного диабета

    Novo Nordisk выпустила семаглутид в виде таблеток.

     

    ПАЙПЛАЙН

    CT-388 (RG6640) — пептидно-низкомолекулярный GLP1RA/GIPRA, назначаемый подкожными инъекциями один раз в неделю для терапии ожирения и сахарного диабета 2-го типа (СД2).

    CT-868 (RG6641) — пептидно-низкомолекулярный GLP1RA/GIPRA, применяемый подкожными инъекциями один раз в день в качестве дополнения к инсулинотерапии сахарного диабета 1-го типа при сопутствующем лишнем весе или ожирении.

    CT-996 (RG6652) — пероральный низкомолекулярный GLP1RA, используемый один раз в день для терапии ожирения и СД2. Не исключено, препарат найдет применение для поддерживающего режима после прохождения курса по снижению веса, инициированного инъекционными лекарствами.

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    CT-388

    Клиническое исследование NCT04838405 фазы I изучило еженедельные подкожные инъекции CT-388 (8 или 22 мг) среди взрослых пациентов (n=46), страдающих либо ожирением или избыточной массой тела, либо ожирением и сахарным диабетом 2-го типа (СД2).

    По прошествии 24 недель назначение CT-388 в дозе 22 мг привело к снижению веса на усредненных 18,8% (95% ДИ [здесь и далее]: −23,6, −14,0) среди лиц с ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 30,0 кг/м2) и без СД2 относительно плацебо (p<0,001): −18,9±1,1% против −0,1±2,1% [1] [2].

    Был отмечен дозозависимый эффект: по истечении 12 недель получавшие 8- или 22-мг дозу препарата потеряли абсолютных 10,2±1,3% и 12,4±0,9% веса, или 9,3% (−13,4, −5,2) и 11,5% (−15,1, −7,9) относительно плацебо.

    Похудение минимум на 5%, 10%, 15% и 20% было зарегистрировано для соответственно 100%, 85%, 70% и 45% участников, получавших 22-мг дозу CT-388.

    Зафиксировано снижение уровня (p<0,001) гликированного гемоглобина (HbA1c) и глюкозы натощак: на 0,4% и 10,2 мг/дл относительно плацебо. Все испытуемые, у которых был преддиабет до начала исследования, вышли к нормогликемии.

    Профиль безопасности CT-388 беспокойств не вызвал: спектр и частота нежелательных явлений, носивших в основном легко-умеренную степень выраженности, укладывались в привычные для препаратов инкретинового класса рамки.

     

    CT-868

    Клиническое исследование NCT05110846 фазы II проверило ежедневные подкожные инъекции CT-868 (1,75; 3,25 или 4 мг) среди взрослых пациентов (n=103) с СД2 (HbA1c 7–10%) и сопутствующим ожирением или лишним весом.

    По прошествии 26 недель назначения CT-868 уровень HbA1c снизился на 1,16%, 1,63% и 2,03% — против его роста на 0,30% в группе плацебо. Уровень глюкозы в крови удалось довести до целевого при СД2 (HbA1c ≤ 6,5%) среди 52%, 72% и 69% участников — против 18%. К нормогликемии (HbA1c < 5,7%) вышли 13%, 28% и 24% испытуемых — против 5%. Уровень глюкозы натощак по отношению к плацебо снизился на 53–60 мг/дл [1].

    Улучшился липидный профиль: за счет падения уровней общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), триглицеридов, аполипопротеина B.

    Улучшились печеночные пробы: благодаря снижению уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).

    Применение CT-868 обеспечило уменьшение массы тела на 2,3%, 3,0% и 5,7% — против ее снижения на 2,3% в группе плацебо.

     

    CT-996

    Продолжается клиническое испытание NCT05814107 фазы I, тестирующее ежедневное пероральное назначение CT-996 (в разных дозах) среди взрослых пациентов (n=95) с ожирением или лишним весом, наличием СД2 или без него.

    В части 2 исследования участники (n=25) с ожирением и без СД2 были разнесены на три когорты, следовавших следующим схемам приема CT-996 или плацебо:

    • когорта 1: 10 мг ➞ 30 мг ➞ 60 мг ➞ 90 мг;
    • когорта 2: 10 мг ➞ 30 мг ➞ 60 мг ➞ 90 мг ➞ 120 мг;
    • когорта 3: 10 мг ➞ 30 мг ➞ 50 мг ➞ 80 мг ➞ 120 мг.

    Ступенчатое повышение дозы препарата осуществлялось быстро (на 4-й, 8-й, 15-й и 22-й день), чтобы без промедлений зарегистрировать какие-либо ранее упущенные или неожиданные сигналы, касающиеся безопасности.

    После 4 недель лечения вес уменьшился на 2,3%, 5,8% и 7,3% в когортах CT-996 — против его снижения на 1,2% в группе плацебо (н/з, p<0,01, p<0,001). В когорте 3 разница с плацебо составила 6,1% [1].

    Установлено, что уровень CT-996 в крови почти не зависел от его приема натощак или вместе с пищей с высоким содержанием жира.

    Каких-либо серьезных проблем с безопасностью не выявлено. Ввиду стремительного повышения дозы CT-996 нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта носили частый характер: в дальнейшем, когда прибавка дозы будет проводиться более плавно, их частота снизится. Однако частота пульса выросла на 15 уд./мин (это много, если сравнивать с другими препаратами), а один человек столкнулся с повышением уровня липазы (свидетельствует о проблемах с поджелудочной железой).

     

    Орфорглипрон: таблетка для неспешного похудения

    Девять месяцев каждодневного лечения — и минус 15 килограмм лишнего веса.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Продолжается 48-недельное клиническое исследование NCT06525935 фазы II (n=450), тестирующее CT-868 при либо ожирении, либо лишнем весе с сопутствующим ему заболеванием (преддиабет, гипертония, дислипидемия, обструктивное апноэ сна, сердечно-сосудистое заболевание).

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Если сравнивать эффективность CT-388, инъекционного GLP1RA/GIPRA, с коммерциализированным тирзепатидом и экспериментальным VK2735 авторства соответственно «Илай Лилли» и «Вайкинг терапьютикс» (Viking Therapeutics), которые обращаются к аналогичному двойному агонизму этих инкретинов, расклад получается следующим (приведены приблизительные значения, судя по графикам) [1] [2] [3].

    За 12 и 24 недели лечения препарат-кандидат «Кармот» (22-мг доза) обеспечил уменьшение массы тела на 12,4% и 18,9% в абсолютном исчислении и на 11,5% и 18,8% в сравнении с плацебо. «Мунджаро» (15-мг доза) это сделал на абсолютных 9,1% и 14,8% и относительных 7,2% и 12,5%. За 12 недель лечения экспериментальный VK2735 (15-мг доза) снизил вес на абсолютных 13,9% и относительных 12,3%.

    Таким образом, выходит, тройка инъекционных GLP1RA/GIPRA выстраивается в порядке уменьшения эффективности: VK2735 — CT-388 — тирзепатид.

    Необходимо учитывать, что в случае CT-388 и VK2735 выход к целевой терапевтической дозе был осуществлен, согласно протоколам исследований, намного быстрее, чем при применении тирзепатида: начиная с соответственно 8-й и 10-й недель лечения — против 20-й.

    Впрочем, справедливости ради, подобные сравнения методологически неверны ввиду различий в протоколах исследований и популяциях пациентов.

    Что касается CT-996, перорального GLP1RA, обеспеченная им за 4 недели лечения разница с плацебо в потере веса на 6,1% (абсолютных 7,3%), выглядит конкурентноспособной, если учитывать, что пероральный семаглутид (50-мг доза) «Ново Нордиск» уменьшил массу тела на относительных 12,7% (абсолютных 15,1%) за 68 недель; пероральный орфорглипрон (orforglipron) [45-мг доза], разрабатываемый «Илай Лилли», снизил вес на относительных 10,6% и 12,4% (абсолютных 12,6% и 14,7%) за 26 и 36 недель; пероральный GSBR-1290 (120-мг доза), за которым стоит «Стракча терапьютикс» (Structure Therapeutics), привел к потере относительных 6,9% (абсолютных 6,4%) лишнего веса за 12 недель. Наконец, разрабатываемая «Вайкинг» пероральная рецептура VK2735 (40-мг доза), двойного агониста GLP1R/GIPR, определила похудение на уровне 3,3% относительно плацебо (абсолютных 5,3%) за 4 недели [4].

    Structure Therapeutics: исключительно таблетки против ожирения

    Мощные и безопасные лекарства для похудения — всё только начинается.

     

    БИЗНЕС

    «Кармот», основанная в 2008 году, за всё время своей самостоятельной работы получила инвестиционных вливаний на сумму $385 млн [1].

    Ноу-хау «Кармот» завязано на фирменной платформе поиска лекарств Chemotype Evolution, которая была лицензирована у «Сунисис фармасьютикалс» (Sunesis Pharmaceuticals) в феврале 2010 года [2], а затем усовершенствована.

    Большинство фармацевтических компаний ищут новые лекарства, осуществляя высокопроизводительный скрининг (HTS) библиотек из миллионов химических соединений. Поскольку эти соединения получены в результате предыдущих попыток поиска лекарств, они могут не содержать идеальных соединений для новых, более сложных задач.

    Chemotype Evolution обращается к библиотеке синтетических фрагментов, собираемых вместе и проходящих итерационный процесс улучшения и оптимизации фармакологических характеристик. Получаемые низкомолекулярные или пептидные соединения и их гибриды способны таргетировать мишени, ранее считавшиеся недосягаемыми.

    Процесс начинается с дизайна якорной молекулы, или «приманки», полученной из известных ингибиторов, субстратов, кофакторов, пептидов или хитов, отобранных в результате скрининга фрагментов. Затем «приманка» дериватизируется с помощью линкерного мотива, связывающего ее в индивидуальном порядке с каждым фрагментом из обширной коллекции «Кармот». В результате формируется библиотека из огромного числа гибридов «приманки» и фрагментов. Далее каждый гибрид проходит биофизическую или биохимическую проверку на связывание с мишенью. Наконец, из любых гибридов можно собрать любые другие гибриды, если это представляется релевантным и оптимальным.

    Особую силу Chemotype Evolution придает возможность итераций: в отличие от традиционного HTS, когда статическая библиотека проверяется один раз против определенной мишени, в каждом цикле Chemotype Evolution создается новая библиотека.

    В начале января 2014 года «Кармот» заключила партнерское соглашение с «Амджен» (Amgen) на предмет использования Chemotype Evolution [3] [4]. Итогом стал соторасиб (sotorasib), предназначенный для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с мутацией KRASG12C, которая, как фармакологическая мишень, на протяжении четырех десятилетий считалась недостижимой. В конце мая 2021 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и в начале января 2022 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрили соответственно «Лумакрас» (Lumakras, соторасиб) и «Лумикрас» (Lumykras, соторасиб).

    «Лумакрас» / «Лумикрас»: новое лекарство против рака легкого с KRAS-мутацией

    Соторасиб — таргетный препарат для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с мутацией KRAS G12C.

    В начале января 2023 года «Кармот» выделила Chemotype Evolution в самостоятельное предприятие — «Кимиа терапьютикс» (Kimia Therapeutics), которое пробует найти новые молекулы для лечения онкологических, иммунологических и воспалительных заболеваний [5].

    Активы «Кармот» нужны «Рош» по нескольким причинам. Во-первых, гонка фармпроизводителей в стезе борьбы с ожирением затронула всех игроков отрасли, и было бы неправильным отказываться от соперничества, пусть даже напряженного и тяжелого, ведь это направление бизнеса сулит огромные барыши.

    Во-вторых, наработки «Кармот» могут быть скомбинированы с экспериментами «Рош», касающимися похудения без потери мышечной массы — следующего этапа конкуренции, активно прорабатываемого в индустрии. В руках швейцарской фармкомпании есть экспериментальный RG6237 (RO7204239, GYM329) — разработанное японской «Шугай фармасьютикал» (Chugai Pharmaceutical) антитело, элиминирующее латентный миостатин из плазмы и тканей в целях сохранения и укрепления мышц.

    В-третьих, «Рош» важно диверсифицировать и обновлять свой лекарственный портфель. В 2023 году предприятие заработало 60,44 млрд швейцарских франков (67,16 млрд долларов), из которых ₣44,61 млрд ($49,57 млрд) пришлись на продажи фармацевтической продукции, а ₣14,10 млрд ($15,67 млрд) — диагностической. Почти половина (43%) доходов от торговли лекарствами поступила со стороны онкологических препаратов, а треть (33%) денег принесли лекарства против неврологических и иммунологических расстройств. Всё бы ничего, но патентная защита рано или поздно падет, а продолжать наращивать обороты надо.

     

    ТОЛСТАЯ НЕДАЛЬНОВИДНОСТЬ

    В 2018 году, за три года до того, как «Вегови» вышел из стен «Ново Нордиск», став первым современным и мощным препаратом для лечения ожирения, «Рош» отказалась от сильной таблетки для похудения. Фармкомпания из Базеля не воспользовалась своим «правом преимущественного приобретения» экспериментального OWL833 для терапии СД2, разработанного «Шугай», с которой «Рош» дружит вот уже два десятилетия.

    obesity
    «Вегови»: новое и очень эффективное лекарство для похудения

    Семаглутид поможет сбросить 15% лишнего веса за год. И даже больше.

    Непептидный низкомолекулярный препарат-кандидат OWL833 был готов к началу клинических испытаний фазы I и оценивался лишь в несколько десятков миллионов долларов. В том же году его приобрела «Илай Лилли» (Eli Lilly) за авансовых $50 млн [1] — и в итоге он стал называться орфорглипроном (orforglipron, LY3502970).

    Этот пероральный GLP1RA, успешно проходящий клиническую проверку в лечении ожирения и СД2, ожидается к регуляторному одобрению к 2026 году. Согласно отраслевым оценкам, у орфорглипрона есть потенциал заработать $50 млрд за шесть лет своей коммерческой доступности, а в 2032 году он доберется до отметки в $14,4 млрд годовых продаж.

    Решение «Илай Лилли» поставить на орфорглипрон и профинансировать его доведение до ума наглядно демонстрирует, что крупнейшие игроки на рынке лечения СД2 располагают большим преимуществом в понимании особенностей метаболизма и потери веса, и потому способны принимать верные решения, пусть даже долгосрочные в своей конечной реализации.

    В 2018 году научные знания о GLP-1 были относительно небогатыми, а ажиотажа вокруг снижения веса не было и в помине, равно как плотного изучения инкретинов для коррекции иных расстройств за пределами ожирения — так что расставленные «Рош» приоритеты вполне объяснимы.

    Опять же, после неудавшихся в 2010 году позднестадийных испытаний таспоглутида (taspoglutide), экспериментального инъекционного еженедельного GLP1RA, лицензированного у французской «Ипсен» (Ipsen), — ввиду серьезных реакций гиперчувствительности и побочных ЖКТ-эффектов — «Рош» сократила инвестиции в диабет и ожирение, сосредоточившись на развитии противоракового портфеля [2] [3] [4].

    Недальновидность свойственна всем. Так, «Пфайзер» (Pfizer) в конце 2022 года бесплатно передала «Телевант» (Televant) в составе «Ройвант сайенсиз» (Roivant Sciences) частичную лицензию на RVT-3101 (PF-06480605) — полностью человеческое моноклональное антитело против TNF-подобного лиганда 1A (TL1A), изучаемое в лечении воспалительных заболеваний кишечника. А уже через год «Рош» купила «Телевант» за $7,1 млрд [5].

  • Мини-имплантат для лечения ожирения и диабета

    Мини-имплантат для лечения ожирения и диабета

    ГЛАВНОЕ

    «Интарсия терапьютикс» (Intarcia Therapeutics) разработала ITCA 650 — подкожный имплантат, предназначенный для длительной поддерживающей терапии сахарного диабета 2-го типа.

    ITCA 650 представляет собой миниатюрную осмотическую помпу. Крошечное устройство подкожно имплантируется в брюшную стенку, а затем до шести месяцев кряду организует непрерывную доставку в организм микродоз эксенатида (exenatide), агониста рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1RA).

    После установки мини-помпы можно фактически на полгода забыть о том, что необходимо постоянно принимать противодиабетические лекарственные препараты.

    Польза неоспорима: считается, что до 70% диабетиков в какой-то момент времени прекращают хроническую терапию изнуряющего заболевания. Во многом это объясняется тем тяжелым бременем, которое налагают обязательства каждодневного контроля над уровнем глюкозы в крови.

    Всё бы ничего, но Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), начиная с 2017 года, планомерно отклоняет заявки «Интарсия» на регистрацию ITCA 650.

     

    ТЕХНИЧЕСКИЕ МОМЕНТЫ

    Осмотическая мини-помпа ITCA 650, которой занимается «Интарсия», представляет собой медицинское изделие, заключенное в цилиндрический корпус-резервуар из титанового сплава размером со спичку (44×4 мм). После того как в амбулаторных условиях девайс, работающий без каких-либо электронных компонентов, подкожно установлен в брюшную стенку, начинается непрерывная доставка в организм микродоз эксенатида.

    Благодаря солевому градиенту внеклеточная жидкость поступает через полупроницаемую мембрану в осмотическое устройство мини-помпы ITCA 650. Образующееся давление очень медленно и c постоянным усилием толкает поршень, воздействующий на емкость с лекарственным соединением, которое высвобождается из отверстия диффузора.

    Разработка технологии лекарственной доставки Medici Drug Delivery System отняла у специалистов «Интарсия» долгих десять лет: пришлось решать вопросы с оптимизацией рецептуры эксенатида, чтобы его действующее вещество, на которое воздействует температура тела, не только оставалось стабильным как минимум год, но и при этом сохраняло эффективность процесса микродозирования [1].

    Впрочем, основную часть усилий по практическому воплощению непосредственного конструкции ITCA 650 взяла на себя «Алза» (Alza), в марте 2000 года выпустившая «Виадур» (Viadur) — подкожно имплантируемую во внутреннюю часть плеча титановую мини-помпу, сделанную по фирменной технологии доставки DUROS и на протяжении года высвобождавшую лейпрорелин (leuprorelin), также известный как лейпролид (leuprolide), синтетический пептидный аналог гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH). «Виадур» предназначалась для паллиативной терапии распространенного рака предстательной железы [2] [3].

    Коммерциализацией «Виадура» занималась «Байер» (Bayer) — вплоть до конца 2007 года, когда было принято решение прекратить реализацию мини-помпы ввиду изменившихся рыночных условий [4] [5]. В 2001 году «Алза» была поглощена «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) за $10,5 млрд [6] [7]. В августе 2006 года «Интарсия» лицензировала у «Джонсон энд Джонсон» технологию доставки DUROS.

    Удобство мини-помы ITCA 650 для пациентов очевидно: существующие рецептуры эксенатида — «Баета» (Byetta) и «Бидуреон» / «Баета Лонг» (Bydureon / Byetta Long) авторства «АстраЗенека» (AstraZeneca) — требуют подкожного инъекционного введения дважды в день и один раз в неделю соответственно.

    Да и всё прочее множество GLP1RA-препаратов, таких, к примеру, как «Виктоза» (Victoza, лираглутид), «Адликсин» / «Ликсумия» (Adlyxin / Lyxumia, ликсисенатид), «Танзеум» / «Эперзан» (Tanzeum / Eperzan, албиглутид), «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид) и «Оземпик» (Ozempic, семаглутид), представлено в инъекционной форме.

    Особняком стоит «Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид) — первый в мире GLP1RA-препарат в пероральном таблеточном исполнении, разработанный «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и дебютировавший в конце сентября 2019 года.

    «Рибелсус» (Rybelsus, семаглутид).
    «Ребелсас»: фармакологический прорыв в лечении сахарного диабета

    Novo Nordisk выпустила семаглутид в виде таблеток.

    Согласно ряду исследований, менее половины пациентов с сахарным диабетом 2-го типа выходят к целевому уровню глюкозы в крови. Неоптимальный гликемический контроль влечет за собой повышенную заболеваемость и смертность, необходимость заниматься лечением диабетических осложнений, рост расходов системы здравоохранения. В большинстве случаев это объясняется равно как низкой осведомленностью и информированием больных и недостаточным уровнем их доходов, так и сложностью или неудобством противодиабетической терапии [8] [9].

     

    ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ

    Эффективность и безопасность ITCA 650 были подтверждены в опорной клинической программе FREEDOM из четырех испытаний фазы III (рандомизированных, двойных слепых или открытых, плацебо-контролируемых или с активным контролем, многоцентровых, международных) среди взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа:

    • FREEDOM-1 (NCT01455857): пациенты (n=450) с уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) в диапазоне 7,5–10%, придерживающиеся диеты и физических упражнений и принимающие метформин, производные сульфонилмочевины или тиазолидинедион (либо их комбинации), не способные достичь должного гликемического контроля. Сравнение с плацебо.
    • FREEDOM-1 HBL (NCT01785771): вышеуказанная популяция пациентов (n=75), но с высоким HbA1c (>10,0%). Сравнение с плацебо.
    • FREEDOM-2 (NCT01455870): пациенты (n=500) с HbA1c в диапазоне 7,5–10,5%, принимающие метформин и не способные достичь должного гликемического контроля. Сравнение с «Янувией» (Januvia, ситаглиптин), ингибитором дипептидилпептидазы-4 (DPP-4).
    • FREEDOM-CVO (NCT01455896): пациенты (n=4000) с HbA1c > 6,5% и сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе (коронарным, цереброваскулярным или периферических артерий) или факторами риска развития таковых. Сравнение с плацебо.

    Мини-помпа ITCA 650 продемонстрировала статистически значимое превосходство над плацебо и другими противодиабетическими препаратами сравнения в том, что касается снижения уровня HbA1c, веса и риска серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE), таких как кардиоваскулярная смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по причине нестабильной стенокардии [1] [2] [3] [4] [5].

    Семаглутид или тирзепатид: что лучше для похудения?

    Какой из препаратов сильнее снижает вес: «Оземпик» и «Вегови» или «Мунджаро» и «Зепбаунд»?

     

    РЕГУЛЯТОРНЫЕ ОТКАЗЫ

    В феврале 2017 года «Интарсия» отправила в FDA регистрационное досье на противодиабетическую мини-помпу ITCA 650, контролируемым образом высвобождающую эксенатид.

    В сентябре регулятор отказал, сославшись на недочеты в проведенных клинических испытаниях и производственные неполадки, повлиявшие на качество готового изделия.

    В феврале 2018 года стало известно о проблемах в отношении долгосрочных стабильности и стерильности мини-помпы.

    В сентябре 2019 года «Интарсия» отослала заявку повторно [1]. В марте 2020 года FDA во второй раз отклонило регистрационное досье ITCA 650 [2].

     

    В ЧЕМ ПРОБЛЕМА

    По мнению экспертов FDA, установка мини-помпы ITCA 650 ассоциирована с ростом риска острого повреждения почек (ОПП), иногда приводящего к длительной госпитализации с сопутствующими осложнениями, такими как необходимость в диализе или смертельный исход [1].

    • С серьезным нежелательным явлением (НЯ) в лице ОПП столкнулись 14 пациентов (0,6%) с установленным имплантатом ITCA 650 — против 4 человек (0,2%), получивших плацебо. Что примечательно, риск развития ОПП оказался выше, если сравнивать с практикой применения уже одобренных GLP1RA-препаратов. Более того, если в случае последних события ОПП вскрылись лишь в ходе постмаркетинговых наблюдений, то при использовании ITCA 650 они были зарегистрированы во время проведения клинических испытаний, адекватных и строго контролируемых.

    Большинство ОПП, протекавших в серьезной форме, сопровождались рвотой, диареей и обезвоживанием — известными НЯ в ответ на терапию эксенатидом. Это подтверждает причинно-следственную связь между установкой ITCA 650 и развитием ОПП.

    • Предложенные «Интарсия» меры по снижению риска острого повреждения почек не являются оптимальными, поскольку серьезные случаи ОПП произошли у испытуемых без известных факторов риска, таких как почечная недостаточность средней и тяжелой степени или прием определенных лекарственных препаратов.

    Как указали специалисты американского регулятора, «Интарсия» не предоставила надежных доказательств, что действие мини-помпы ITCA 650 не связано с чрезмерным сердечно-сосудистым риском.

    • Метаанализ данных, собранных в клинических испытаниях FREEDOM-1 (NCT01455857), FREEDOM-2 (NCT01455870) и FREEDOM-CVO (NCT01455896), выяснил, что установка мини-помпы ITCA 650 сопровождалась 12-процентным ростом риска серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE), таких как кардиоваскулярная смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по причине нестабильной стенокардии: отношение риска (hazard ratio, HR) 1,12 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,83–1,51). Указанный риск особенно себя проявил в подгруппе возрастных участников (65 лет и старше): HR 1,67 (1,02–2,71). Напротив, применение утвержденных GLP1RA-препаратов характеризуется снижением сердечно-сосудистых рисков.

    Кроме того, вскрылись проблемные места, связанные с конструктивными особенностями мини-помпы ITCA 650.

    • Пристальное изучение фармакологических характеристик ITCA 650 in vitro, обусловленных спецификой ее конструкции, не смогло подтвердить, что заявленные параметры высвобождения лекарственных средств соответствуют предполагаемому медицинскому применению мини-помпы in vivo. Отмечено непостоянство в доставляемой дозировке в течение дня, то есть невозможно утверждать, что ITCA 650 уверенно справится с задачей контролируемого высвобождения. Анализ отказов ITCA 650 в работе не позволил безоговорочно утверждать о достаточной надежности изделия для долгосрочной эксплуатации.

    Инспекция предприятия «Интарсия» выявила недочеты в практике производства мини-помпы ITCA 650.

    • Невозможно подтвердить безоговорочную стерильность ITCA 650, если исходить из оценок, связанных с целостностью упаковочно-укупорочной системы для промежуточного хранения компонентов устройства, контактирующим с изделием оборудованием для розлива, процессом депирогенизации компонентов первичной упаковочно-укупорочной системы, методикой проверки на эндотоксины. Нельзя исключать риск выпуска ITCA 650, лишенных действующего вещества или микробиологически контаминированных.

    Более чем разочарованные инвесторы «Интарсия», которые уже, очевидно, устали ждать положительных исходов, сдаваться, впрочем, не собирались. Предприятие продолжило прилагать максимум усилий, чтобы решить все проблемные вопросы и добиться благосклонности регулятора.

    Roche: обыграть всех в борьбе с ожирением

    К чему изобретать своё, если можно взять готовое? А ты, Eli Lilly, страшись!

     

    ЧТО БЫЛО ДАЛЬШЕ

    Когда-то инвесторы профинансировали деятельность основанной в 1997 году «Интарсия» на $1,7 млрд, оценочная стоимость частной компании превышала $5,5 млрд, а коммерческие прогнозы будущего мини-помпы ITCA 650 витали на оптимистичном уровне многих миллиардов долларов [1] [2].

    «Интарсия» также вынашивала планы выпуска усовершенствованной версии осмотической мини-помпы, способной контролируемо высвобождать лекарственный препарат на протяжении целого года.

    После категорического нежелания FDA включать новаторскому устройству зеленый свет десятки сотрудников «Интарсия» уволились, включая генерального директора, штаб-квартира в Бостоне закрылась, а корпоративный сайт начал перенаправлять на веб-ресурс другой компании — «Ай-ту-оу терапьютикс» (i2o Therapeutics).

    Пришлось свернуть дополнительные клинические испытания фазы III, в том числе сравнивающие ITCA 650 с «Джардинсом» (Jardiance, эмпаглифлозин), ингибитором натрий-глюкозного контранспортера 2-го типа (SGLT-2), или глимепиридом (glimepiride), производным сульфонилмочевины, среди придерживающихся терапии метформином пациентов (NCT03060980).

    В конце августа 2023 стало известно, что активы «Интарсия» отошли в руки «Ай-ту-оу» — биотехнологического стартапа, в который было вложено венчурных $90 млн и который был запущен в 2019 году с целью вывода на рынок кардиометаболических лекарственных средств длительного действия: GLP1RA i2o-105s, агониста рецептора амилина i2o-107, двойного агониста инкретиновых гормонов i2o-120, агониста рецептора глюкагона i2o-130 [3] [4].

    В руках предприятия находится фирменная платформа ионных жидкостей, лицензированная у лаборатории Самира Митраготри (Samir Mitragotri) из Гарвардского университета и предназначенная для производства биологических препаратов и пептидов в пероральном исполнении [5].

    «Ай-ту-оу» возглавил Курт Грейвс (Kurt Graves), руководитель «Интарсия», а заведовать наукой стал Эндрю Юнг (Andrew Young), аналогично пришедший из «Интарсия».

    Тирзепатид: мощный прорыв в профилактике диабета

    Трехлетний курс лечения тирзепатидом против лишнего веса на 94% снизил риск развития сахарного диабета 2-го типа.

     

    ТОЧКА

    Несмотря на затянувшуюся патовую ситуацию, надежда на успешное будущее ITCA 650 всё же оставалась.

    В феврале 2023 года FDA, после продолжительных дебатов с «Интарсия», всё же согласилось провести общественные слушания при участии консультативного комитета по эндокринологическим и метаболическим препаратам, чтобы окончательно разрешить все спорные моменты.

    В конце сентября 2023 года искомые слушания состоялись. Что интересно, регулятор отклонил просьбу о предоставлении «Интарсия» нескольких часов, обычно выделяемых для презентации своего проекта экспертному совету [1] [2] [3].

    В предваряющих заседание комментариях Курт Грейвс напомнил экспертам, что FDA одобрило множество GLP1RA-препаратов, включая «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид), несмотря на риск острого повреждения почек: «Это центральный вопрос для всего класса GLP1RA, и потому следует признать существование такого риска, а также проблем с ЖКТ и обезвоживанием, а затем сделать всё необходимо, чтобы улучшить профиль пользы и безопасности. Учитывая ошеломляющий рост спроса на GLP1RA-препараты, это крайне важно» [4].

    По итогам консультативный комитет единогласно (19 голосов против, 0 голосов за) пришел к выводу о нецелесообразности одобрения ITCA 650, так как ее преимущества не перешивают риски [5].

    В середине августа 2024 года FDA вынесло вердикт, положивший конец многолетним усилиям «Интарсия»: мини-помпа ITCA 650 одобрена не будет, апелляцию подавать запрещено [6].

     

    ИЗ ИСТОРИИ

    В ноябре 2014 года «Интарсия» передала «Лабораториям Сервье» (Servier Laboratories) права на реализацию ITCA 650 за пределами США и Японии — за авансовых $171 млн; с потенциалом совокупных выплат на сумму свыше $1 млрд [1].

    В марте 2015 года «Интарсия» договорилась со швейцарской «Ньюмаб терапьютикс» (Numab Therapeutics) о совместном изучении ITCA 650 в применимости мини-помпы для доставки в организм фрагментов антител: одноцепочечного ND017 и триспецифичного ND016 — соответственно для терапии метаболических расстройств (диабета, ожирения) и аутоиммунных заболеваний [2]. ND016, составленный из трех высокостабильных вариабельных доменов, одновременно блокирует два провоспалительных цитокина, интерлейкин 17A (IL-17A) и фактор некроза опухоли (TNF), и дополнительно связывается с сывороточным альбумином [3].

    В сентябре 2015 года «Интарсия» купила основанный выходцами из «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) биотехнологический стартап «Фаундри фармасьютикалс» (Phoundry Pharmaceuticals) с портфелем оптимизированных пептидов, надеясь, что ITCA 650 пригодится для их доставки в ходе лечения диабета и ожирения [4].

    Идеи «Интарсия» заразили Фонд Билла и Мелинды Гейтс, который в конце 2016 года пообещал вложить в компанию до $140 млн, чтобы та разработала мини-помпу для доконтактной профилактики ВИЧ-инфицирования (PrEP). Речь идет о непрерывной доставке препятствующего распространению вируса по организму лекарственного соединения: например, «Трувады» (Truvada, тенофовир + эмтрицитабин) или каботегравира (cabotegravir).

    В январе 2017 года «Интарсия» подружилась с Калифорнийским институтом биомедицинских исследований (Calibr) при научно-исследовательском институте «Скриппс рисёрч» (Scripps Research): на предмет улучшения фармакологических свойств (потентности и времени полувыведения) эксенатида в составе ITCA 650 — путем включения связывающего мотива сывороточного белка в ковалентную боковую цепь эксенатида в целях усиления его спиральности [5] [6].

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

    Со всех сторон привлекательная концепция подкожно имплантируемой мини-помпы ITCA 650 заставила биотехнологический стартап «Вивани медикал» (Vivani Medical) заняться реализацией проекта схожей направленности.

    Экспертиза «Вивани» обращается к технологии NanoPortal, лежащей в основе биосовместимых, миниатюрных, подкожных имплантатов, предназначенных для доставки лекарственных молекул, включая пептидные, на протяжении длительного периода времени. Имплантаты, не имеющие ни электроники, ни движущихся частей, обращаются к нанопористой мембране из оксида титана, состоящей из миллионов нанотрубок с точным размером, внутренний диаметр которых заранее отрегулирован в соответствии с размером молекул лекарственного вещества.

    Установка имплантата снимает ряд критических вопросов терапии. Во-первых, низкая приверженность лечению ввиду необходимости хронического приема препарата в нужное время и в нужной дозе влечет за собой потенциальные перерывы в терапии, что нежелательным образом сказывается на течении заболевания. Во-вторых, колебания лекарственной концентрации в организме по причине особенностей профиля высвобождения могут отражаться нежелательными явлениями.

    «Вивани», осведомленная о проблемах «Интарсия», полагает, что причиной провала ITCA 650 является нерегулярное и неконтролируемое высвобождение эксенатида, следствием которого были нежелательные явления критического для FDA характера. Предприятие уверено, что решения на базе NanoPortal характеризуются минимальными колебаниями профиля высвобождения. Дополнительным преимуществом является вдвое меньший размер имплантата (2,2×21,5 мм против 4×45 мм), что позволяет устанавливать его менее травмирующим образом.

    Экспериментальный имплантат NPM-115, будучи основным проектом «Вивани», ориентирован на хроническую коррекцию лишнего веса при помощи высокодозного эксенатида, высвобождаемого на протяжении шести месяцев.

    NPM-119 идентичен NPM-115, разве что доза эксенатида снижена, поскольку имплантат предназначен для терапии сахарного диабета 2-го типа.

    NPM-139 содержит семаглутид, который высвобождается в течение целого года и который должен помочь в лечении ожирения.

    Особняком стоит OKV-119 — разрабатываемый в партнерстве с «Окава фармасьютикалс» (Okava Pharmaceuticals) имплантат для лечения преддиабета, ожирения и диабета у кошек.

    Согласно доклиническим исследованиям на мышиных моделях с ожирением, NPM-115 обеспечил снижение веса приблизительно на 20% по сравнению с плацебо по прошествии 28 дней, что соответствует эффективности еженедельных инъекций семаглутида.

    На четвертый квартал 2024 года намечен запуск клинического исследования LIBERATE-1, которое проверит терапевтическую состоятельность и безопасность NPM-115 среди лиц (n=24), страдающих ожирением или избыточной массой тела. Вначале всем участникам будут назначаться еженедельные инъекции семаглутида на протяжении восьми недель. После рандомизации одной группе будет установлен имплантат, тогда как две контрольные группы в течение девяти недель будут получать еженедельные инъекции семаглутида или эксенатида [1].

  • Cardior Pharmaceuticals: передовое лечение сердечной недостаточности

    Cardior Pharmaceuticals: передовое лечение сердечной недостаточности

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Кардиор фармасьютикалс» (Cardior Pharmaceuticals) — немецкий биотехнологический стартап, разрабатывающий лекарственные препараты на основе РНК, предназначенные для профилактики, коррекции и лечения заболеваний сердца.

    Основное внимание «Кардиор» сосредоточено на широком спектре патологий, связанных с сердечной недостаточностью, вызванной ишемией, включая сердечную недостаточность после инфаркта миокарда и сердечную недостаточностью с сохраненной фракцией выброса. Фокус деятельности также направлен на борьбу с гипертрофической и дилатационной кардиомиопатией.

    Особенность подхода «Кардио» состоит в том, что ее экспериментальные лекарственные средства модулируют патофизиологические процессы на клеточном уровне, тем самым оказывая согласованный терапевтический эффект в разрезе ключевых признаков сердечных заболеваний, таких как гипертрофия сердца, фиброз, нарушенная сократимость, снижение васкуляризации.

    В конце марта 2024 года «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) договорилась о покупке «Кардиор». Сделка, которая будет закрыта во втором квартале, предполагает, что датский фармацевтический гигант заплатит максимум 1,025 млрд евро (1,1 млрд долларов), включая аванс и поэтапные платежи по мере развития проектов [1].

    «Кардиор», в начале июля 2016 года вышедшая из стен Ганноверской медицинской школы, ранее смогла привлечь 80 млн евро инвестиционного финансирования [2] [3].

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Несмотря на доказанную эффективность фармакотерапии, сердечная недостаточность (СН) по-прежнему очень широко распространена во всём мире: в 2017 году ей страдали оценочно 64,3 млн человек [1] [2]. Скорость распространения СН, по сути пандемийная, несет серьезное бремя для здравоохранения и связана в том числе с тем, что лечение этого прогрессирующего и в целом необратимого кардиологического заболевания остается в основном симптоматическим, направленным главным образом на снижение нагрузки на сердце путем его защиты от вторичных нейрогормональных перегрузок и задержки жидкости [3].

    Существует большая неудовлетворенная медицинская потребность в новых методах лечения, направленных на патофизиологию хронической СН на органном уровне и воздействующих на ее ключевые патофизиологические процессы.

    Ситуация усугубляется тем, что пациенты с острым инфарктом миокарда (ИМ) подвержены высокому риску развития ранней и прогрессирующей СН или сердечной смерти, особенно если острый ИМ осложнен систолической дисфункцией левого желудочка [4] [5] [6].

    СН, развившаяся после ИМ, встречается часто и является мощным предиктором смерти [7] [8]. Частота ранней СН среди пациентов, госпитализированных по поводу ИМ, варьирует от 14% до 36% [6] [9]. Согласно ретроспективному анализу пациентов с острым ИМ, у 31% без СН в анамнезе она развилась во время госпитализации, а показатель летальности в течение одного года после постановки ее диагноза составил 11%, тогда как этот же показатель среди тех, у кого СН не развилась, был вдвое меньше (5%) [10].

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    CDR132L представляет собой селективный ингибитор микроРНК-132 (miR-132), чрезмерная активация которой в сердечной ткани результирует прогрессирующим неблагоприятным ремоделированием сердца (изменением его структуры), в итоге рождающим сердечную недостаточность и подпитывающим ее прогрессирование.

    Терапевтическое применение CDR132L приостанавливает и частично обращает вспять патологическое нарушения, вызванные сердечной недостаточностью, в долгосрочной перспективе улучшая работу сердца и продлевая жизнь.

     

    МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

    МикроРНК-132 (miR-132) — это некодирующая (регуляторная) рибонуклеиновая кислота (нкРНК), уровень которой повышается в сердечной ткани в ответ на стресс кардиомиоцитов [1] [2].

    В кардиомиоцитах микроРНК-132 работает как центральный переключатель, влияющий на экспрессию генов, которые принимают решающее участие в дезадаптивном ремоделировании сердца, трансформации и патологическом росте сердечной мышцы (гипертрофии), способствуя неблагоприятному ремоделированию сердца, развитию и прогрессированию сердечной недостаточности.

    Согласно доклиническим исследованиям, микроРНК-132 влияет на сигнальные пути, задействованные в росте кардиомиоцитов, аутофагии, обмене кальция и сократимости [1] [3] [4] [5] [6] [7].

    Так, сверхэкспрессия микроРНК-132 приводит к подавлению антигипертрофического и проаутофагического фактора транскрипции FOXO3, что результирует гиперактивацией прогипертрофической сигнализации кальциневрин–NFAT и нарушением аутофагического ответа. Сверхэкспрессия микроРНК-132 отражается подавлением экспрессии гена ATP2A2 (SERCA2), участвующего в обмене внутриклеточного кальция и кинетике сокращений, что способствует ремоделированию сердца.

    CDR132L — синтетический антисмысловой олигонуклеотид (ASO), селективный ингибитор микроРНК-132 [5].

    В доклинических исследованиях на животных моделях подострой и хронической сердечной недостаточности после инфаркта миокарда CDR132L оказал сильное благотворное влияние в виде обратного ремоделирования сердца, улучшения фракции выброса левого желудочка, улучшения систолической и диастолической функции сердца, снижения концентрации NT-proBNP [1] [3] [4] [5].

    Таким образом, благодаря кардиомиоцитоспецифическим эффектам CDR132L, который блокирует аберрантно повышенную экспрессию микроРНК-132, причинно связанную с ремоделированием сердца и прогрессированием сердечной недостаточности, представляется возможным обратить вспять ишемическое и неишемическое ремоделирование сердца и восстановить нормальные клеточные функции, по итогам улучшив сердечную деятельность у пациентов с сердечной недостаточностью.

     

    ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ

    В клиническом исследовании FiH (NCT04045405) фазы Ib среди взрослых пациентов (n=28) со стабильной хронической сердечной недостаточностью ишемического происхождения (I–III класс NYHA) и сниженной фракцией выброса левого желудочка (фракция выброса левого желудочка [LVEF] < 50%и ≥ 30%) применение CDR132L, который назначался внутривенно двумя дозами с 4-недельным интервалом, отразилось ранними признаками улучшения сердечной функции.

    Так, медианное снижение уровня N-концевого прогормона мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), достоверного биомаркера сердечной недостаточности, составило 23% — против его роста на 1% в группе плацебо. Терапия CDR132L отразилась улучшением LVEF, значительным сужением комплекса QRS и обнадеживающей положительной динамикой биомаркеров сердечного фиброза, таких как галектин 3 (LGALS3, MAC-2, GALIG), матричная металлопептидаза 1 (MMP1), липокалин 2 (LCN2, NGAL), белок-супрессор туморогенности 2 (ST2) [1].

    Каких-либо серьезных нежелательных явлений, связанных с применением CDR132L, не выявлено.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Продолжается клиническое исследование HF-REVERT (NCT05350969) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное), которое проверяет эффективность и безопасность назначения CDR132L пациентам (n=294) в возрасте 30–80 лет с хронической сердечной недостаточностью (I–III класс NYHA) со сниженной фракцией выброса (LVEF ≤ 45%) после острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) или без подъема сегмента ST (NSTEMI).

    Первичная конечная точка эффективности лечения установлена процентным изменением индексированного конечно-систолического объема левого желудочка (LVESVI) по прошествии 6 месяцев, в период которых испытуемые внутривенно получат три дозы CDR132L (5 мг/кг или 10 мг/кг) или плацебо [1].

    Результаты будут готовы к концу 2024 года — началу 2025-го.

     

    СУТЬ

    Неблагоприятное структурное ремоделирование левого желудочка вследствие инфаркта миокарда является распространенной патологической особенностью, характеризующейся снижением фракции выброса левого желудочка и приводящей к сердечной недостаточности [1]. Среди пациентов с инфарктом миокарда таких больных насчитывается приблизительно 10–15% [2].

    Терапевтическое назначение CDR132L, который избирательно ингибирует микроРНК-132, ответственную за пагубное ремоделирование клеток сердца после инфаркта миокарда, приводит к снижению ненормально высокого системного уровня микроРНК-132, что должно отразиться такими положительными эффектами, как антигипертрофическое и противофиброзное действие, улучшение сократительной способности, восстановление плотности капилляров [3].

     

    ЧТО ЕЩЕ

    К запуску запланировано клиническое испытание REMOD-REVERT (NCT05953831) фазы II, которое оценит эффект обратного ремоделирования миокарда, оказываемый CDR132L, который назначается внутривенно шестью дозами по 4,52 мг/кг пациентам (n=130) в возрасте 40–85 лет с сердечной недостаточностью с умеренно сниженной фракцией выброса (HFmrEF) [LVEF 45–49%] или сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) [LVEF ≥ 50%], страдающим сердечной гипертрофией.

    По прошествии 6 месяцев будут проанализированы десять первичных конечных точек эффективности лечения, такие как масса левого желудочка, максимальный объем левого предсердия, общий внеклеточный объем сердца, деформация левого предсердия, максимальная толщина стенки левого желудочка.

    Исследование должно завершиться к началу осени 2025 года.

     

    ВДОБАВОК

    «Кардиор» готовится к клиническому испытанию CDR132L для лечения дилатационной кардиомиопатии.

    На доклинических этапах разработки находятся два препарата-кандидата, ориентирующиеся на лечение гипертрофической кардиомиопатии: CDR348T и CDR641L, соответственно модулирующий и взаимодействующий с пока не раскрываемыми некодирующими РНК.

     

    СИНЕРГИЯ

    «Ново Нордиск» сейчас несется на волне успеха лекарственных препаратов против сахарного диабета и ожирения. Если в 2021 и 2022 гг. они заработали для датского фармацевтического гиганта 19,33 млрд и 22,09 млрд долларов, то в 2023-м уже 31,22 млрд долларов. В этот пакет лекарств входят инсулины и серия препаратов на базе семаглутида (semaglutide): «Оземпик» (Ozempic), «Ребелсас» (Rybelsus) и «Вегови» (Wegovy). Между тем нагнетаемая конкуренция в секторе фармакологической борьбы с лишним весом столь сильна, что приходится заблаговременно заботиться о будущем бизнеса.

    «Авикли»: базальный инсулин, который вводится один раз в неделю

    Novo Nordisk разработала инсулин икодек — весьма удобную для пациентов еженедельную версию инсулина.

    Наработки «Кардиор», призванные диверсифицировать лекарственный портфель «Ново Нордиск», органично примкнут к другим активам из планомерно развиваемого сердечно-сосудистого направления. Не исключено, когда-нибудь будет опробован комбинированный подход, сочетающий нескольких препаратов с разными механизмами действия.

    Так, вышеупомянутый семаглутид доказал, что, во-первых, снижает риск неблагоприятных исходов при сердечно-сосудистом заболевании на фоне ожирения и, во-вторых, успешно справляется с лечением сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса среди пациентов с ожирением.

    «Вегови» (Wegovy, семаглутид)
    Семаглутид для похудения: дополнительная польза для сердца

    Эффективное снижение веса при помощи семаглутида сопровождается снижением риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта.

    «Вегови»: лечение сердечной недостаточности при ожирении

    Семаглутид против ожирения попутно ослабит бремя сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса.

    На завершающих этапах клинической проверки находится зилтивекимаб (ziltivekimab, NN6018, COR-001), моноклональное антитело против интерлейкина 6 (IL-6), которое изучается в лечении, во-первых, хронической сердечной недостаточности с умеренно сниженной фракцией выброса (HFmrEF) или сохраненной фракцией выброса (HFpEF) [LVEF > 40%] и системным воспалением, и, во-вторых, атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (ASCVD) с хронической болезнью почек (CKD) и системным воспалением. Зилтивекимаб также тестируется в задаче предотвращения неблагоприятных кардиоваскулярных исходов после госпитализации по причине острого инфаркта миокарда.

    Зилтивекимаб, полученный в результате приобретения «Корвидиа терапьютикс» (Corvidia Therapeutics) в середине июня 2020 года за авансовых 725 млн долларов с обещанием дополнительных поэтапных выплат до 1,375 млрд долларов, назначается один раз в месяц подкожной инъекцией [1].

    Вскоре будет готов оцедуренон (ocedurenone, NN6023, KBP-5074), пероральный низкомолекулярный нестероидный антагонист минералокортикоидного рецептора (nsMRA), в середине октября 2023 года купленный у сингапурской «Кей-би-пи байосайенсиз» (KBP Biosciences) за сумму до 1,3 млрд долларов и изучаемый в лечении неконтролируемой гипертонии у пациентов с умеренно-тяжелой хронической болезнью почек [2].

    На ранних этапах клинических испытаний лечения сердечно-сосудистых заболеваний находятся NN6491, моноклональное антитело против ANGPTL3 для профилактики и лечения атеросклероза, и NN9003 (HS-001), изучаемая совместно с японской «Хартсид» (Heartseed) клеточная терапия для восстановления функций сердца при сердечной недостаточности, вызванной ишемической болезнью сердца (ИБС) [3] [4].

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

    Если онкология переживает бум новых лекарств, то кардиология фактически стагнирует, будучи долгие десятки лет по сути лишенной каких-либо новых прорывных медикаментом. Впрочем, в последнее время ситуация изменилась.

    Так, в конце 2020 года «Новартис» (Novartis) предложила «Леквио» / «Сибрава» (Leqvio / Sibrava, инклисиран), предназначенный для мощного снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) всего лишь двумя инъекциями в год.

    «Леквио» / «Сибрава»: новейшее лекарство от «очень плохого» холестерина

    Две инъекции инклисирана в год — и о высоком холестерине можно забыть.

    В конце апреля 2022 года «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) выпустила «Камзайос» (Camzyos, мавакамтен) — первый препарат для специфического лечения обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.

    heart
    «Камзайос»: первое специфическое лекарство против гипертрофической кардиомиопатии

    Мавакамтен, разработанный Bristol-Myers Squibb, — новый вздох для всех больных обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

    В середине марта 2024 года «Айдорсиа фармасьютикалс» (Idorsia Pharmaceuticals) дала старт «Трайвио» (Tryvio, апроцитентан) для снижения артериального давления с совершенно новым механизмом действия.

    «Трайвио»: совершенно новое лекарство для снижения артериального давления

    Апроцитентан для лечения резистентной артериальной гипертонии.

    В конце марта 2024 года «Мерк и Ко» (Merck & Co.) явила миру «Винревэйр» (Winrevair, сотатерцепт) — первое лекарство, которое лечит легочную артериальную гипертензию (ЛАГ) на патофизиологическом уровне, а не симптоматическом как все прочие препараты.

    heart
    «Винревэйр»: новое слово в лечении легочной артериальной гипертензии

    Сотатерцепт — первый лекарственный препарат, реально изменяющий течение ЛАГ.

    «Мерк и Ко» продолжает трудиться над энлицитидом (enlicitide), который снижает уровень холестерина ЛПНП не хуже, чем «Леквио» / «Сибрава», но реализован в виде таблеток, и потому будет стоит существенно дешевле. Борьба с атеросклерозом, сейчас поголовно осуществляемая малоэффективными статинами, выйдет на решительно новый уровень.

    Энлицитид: очень сильная таблетка против «плохого» холестерина

    Пероральный препарат авторства Merck & Co. в пух и прах разбивает всех конкурентов для лечения и профилактики атеросклероза.

    «АстраЗенека» (AstraZeneca) разрабатывает баксдростат (baxdrostat), который снижает артериальное давление, даже если оно не поддается фармакологической коррекции ввиду резистентной или рефрактерной к лечению гипертонии.

    heart
    Баксдростат: новое лечение резистентной гипертонии

    Селективный ингибитор альдостеронсинтазы для значительного снижения артериального давления.

    «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) и «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) занимаются инновационным лечением гипертонии при помощи инъекционных препаратов зилебесиран (zilebesiran) и тонламарсен (tonlamarsen), которые назначаются раз в квартал или даже полгода.

    Инновационное лечение гипертонии: один укол раз в квартал или полгода

    Артериальную гипертензию ждет серьезный фармакологический удар.

  • «Авикли»: базальный инсулин, который вводится один раз в неделю

    «Авикли»: базальный инсулин, который вводится один раз в неделю

    Главное

    Инсулин с момента своего первого терапевтического применения в 1922 году для спасения пациента с сахарным диабетом стал прекрасным примером научных инноваций. Несмотря на многочисленные достижения, обеспечившие улучшение инсулинотерапии, фармакологический прогресс, направленный на дальнейшее совершенствование инсулина, так и не смог окончательно решить проблему оптимизации лечения.

    За минувшие 100 лет мы узнали, что инсулин представляет собой сложный фармакологический агент с узким терапевтическим окном. В каждом десятилетии были свои новаторские этапы, свидетельствующие об усилиях и достижениях в различных научных дисциплинах, фундаментальных и прикладных. Приходилось решать массу вопросов, связанных с дозированием инсулина для точного соответствия постоянно меняющейся потребности в нем в течение дня, когда быстрое болюсное действие инсулина требуется во время приема пищи, а медленное и стабильное базальное действие инсулина необходимо между приемами пищи и в ночное время.

    На протяжении века наука занималась созданием и разработкой молекулярных аналогов инсулина и его фармацевтической рецептуры, химической инженерии производства и биотехнологий доставки, чтобы как можно точнее имитировать естественные закономерности высвобождения инсулина из бета-клеток поджелудочной железы и сократить время пребывания в состоянии гипер- или гипогликемии.

    Последним достижением инсулинотерапии стало появление аналогов инсулина длительного действия, которые вывели жизнь пациентов на качественно новый уровень. Вводимые один раз в день базальные инсулины «Лантус» (Lantus, инсулин гларгин) и «Левемир» (Levemir, инсулин детемир), впервые предложенные «Санофи» (Sanofi) и «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) в апреле 2000 года и июне 2004-го, а затем «Тресиба» (Tresiba, инсулин деглудек) и «Туджео» (Toujeo, инсулин гларгин), подготовленные этими датской и французской фармкомпаниями в январе 2013 года и феврале 2015-го, позволили равно как снизить бремя инсулиновых инъекций, так и добиться более-менее приемлемого гликемического контроля.

    И всё же общий уровень стабильного гликемического контроля при сахарном диабете 1-го и 2-го типов остается далеким от нормализации.

    В ближайшее время «Ново Нордиск» выпустит «Авикли» (Awiqli, инсулин икодек) — базальный инсулин сверхдлительного действия, который подкожно вводится один раз в неделю.

    Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) должно принять решение по инсулину икодеку (insulin icodec) в апреле 2024 года. Вскоре он также появится в Европе, Китае и Японии.

    Тем временем в середине марта 2024 года «Авикли» был одобрен в Канаде, которая стала первой страной в мире, разрешившей инсулин икодек.

    Еженедельный базальный инсулин, как ожидается, усилит приверженность пациентов инсулинотерапии, что в свою очередь отразится улучшением гликемического контроля при сахарном диабете. С практической точки зрения всё прозрачно: 52 инъекции в год вместо 365 уколов.

    Среди альтернативных брендовых названий инсулина икодека: «Авикли» (Aweeqli), «Симвекли» (Simwekli), «Уанзик» (Wunzeek). Среди других возможных торговых марок инсулина икодека: «Бемрелфи» (Bemrelfy), «Айвелби» (Iwelby), «Онвелби» (Onwelby).

     

    «Авикли»: почему нужен инсулин сверхдлительного действия

    Несмотря на растущий арсенал высокоэффективных сахароснижающих лекарственных препаратов, многим пациентам с сахарным диабетом 2-го типа в конечном итоге требуется инсулинотерапия [1].

    Современные препараты базального инсулина обладают высокой терапевтической эффективностью и сниженным риском гипогликемии по сравнению с инсулинами предыдущих поколений. Однако инсулинотерапия зачастую откладывается даже при наличии показаний. Происходит это из-за клинической инертности и опасений пациентов и медицинских работников [2] [3]. Среди основных причин: страх перед гипогликемией, набором веса, инъекциями, а также ожиданием проблем, связанных со строгим соблюдением режима лечения и предполагаемым снижением качества жизни [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11].

    Даже если инсулинотерапия всё же начинается, плохая приверженность к лечению (комплаентность), когда инсулин необходимо вводить ежедневно, является распространенным явлением и ассоциирована с недостаточным гликемическим контролем и высокими затратами, ложащимися на систему здравоохранения [12] [13]. В ряде случаев базальная инсулинотерапия проводится неоптимально (например, используются неэффективные методы подбора дозы), что приводит к ухудшению клинических результатов и комплаентности [14]. Недостаточная продолжительность лечения инсулином является еще одним препятствием для достижения гликемического контроля [15], и необходимость частых инъекций инсулина — один из важнейших факторов этой проблемы [16] [17] [18] [19].

    Если базальный инсулин можно было бы вводить всего один раз в неделю, это привело бы к ослаблению клинической инертности, усилению комплаентности и улучшению качества жизни пациентов — при условии, что риск гипогликемии останется низким. Подобные оптимистичные предположения экстраполируются на основании исходов, сравнивших еженедельное и ежедневное назначение агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R) в ходе лечения сахарного диабета 2-го типа [20] [21] [22] [23].

     

    «Авикли»: особенности конструкции инсулина икодека

    Аналоги инсулина длительного действия разными способами достигают фармакокинетических профилей, подходящих для подкожных инъекций один раз в день [1] [2].

    Так, инсулин гларгин (insulin glargine) разработан с повышенной изоэлектрической точкой (сдвиг pH с 5,4 к 6,7), что приводит к образованию медленно абсорбирующих преципитатов гексамеров инсулина при физиологическом pH in vivo, тем самым обеспечивая создание подкожного депо инсулина. Впоследствии была создана усовершенствованная версия инсулина гларгина, когда его повышенные дозы доставляются в меньшем объеме, что результирует еще более длительным и ровным эффектом: по причине уменьшения площади поверхности более компактного инъекционного депо [3] [4] [5].

    Инсулин детемир (insulin detemir) ацилирован 14-углеродной жирной кислотой, что способствует замедлению абсорбции за счет димеризации гексамеров инсулина и обратимого связывания с альбумином как в подкожном депо, так и в циркуляторном русле [6] [7].

    Инсулин деглудек (insulin degludec) ацилирован 16-углеродной жирной кислотой. Дигексамеры инсулина деглудека собираются в мультигексамеры в подкожном депо, при этом боковые жирнокислотные цепи связывают гексамеры словно «жемчужины на нитке», тем самым продлевая время пребывания в инъекционном депо. Жирная кислота также способствует обратимому связыванию мономеров инсулина деглудека с альбумином, что приводит к увеличению периода его полувыведения [8].

    Следует понимать, что разработка еженедельного базального инсулина не заключается в исключительно продлении периода его полувыведения. В целях снижения риска гипогликемии профили фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) должны быть более предсказуемыми, чем у существующих ежедневных инсулинов, наряду с меньшими меж- и внутрипациентскими различиями.

    Инсулин икодек (insulin icodec), будучи ацилированным аналогом инсулина, основан на переработанной версии экспериментального перорального базального инсулина OI338. Присоединение 20-углеродной жирной двухосновной кислоты (икозанедиоевоя кислота) к В-цепи молекулы инсулина обеспечило прочное обратимое связывание с альбумином. Три аминокислотные замены (в позициях A14, B16 и B25) повысили стабильность и минимизировали ферментативное расщепление. Указанные модификации также снизили аффинность связывания инсулина икодека с рецептором инсулина и последующий им опосредованный клиренс, что отразилось более продолжительным периодом полувыведения [9] [10] [11].

    Инсулин икодек сконструирован так, чтобы располагать пролонгированным ФК-профилем с медленным и устойчивым эффектом снижения уровня глюкозы в основном за счет уменьшения связывания с рецептором инсулина и снижения скорости клиренса, а не за счет длительного высвобождения из места инъекции [12]. К примеру, сродство инсулина икодека к рецептору инсулина составляет лишь 0,03% сродства у нативного инсулина, но еженедельная доза инсулина икодека снижена на одну четверть от ежедневного инсулина гларгина [13]. Поэтому ФД-профиль инсулина икодека является более клинически значимым, чем его ФК-профиль. Моделирование ФД в стабильном состоянии показало, что эффект снижения уровня глюкозы, опосредованный инсулином икодеком, равномерно распределен в течение однонедельного периода дозирования [14].

     

    «Авикли»: клиническая эффективность и безопасность инсулина икодека

    «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) оценила эффективность и безопасность «Авикли» (Awiqli, инсулин икодек) в рамках масштабной клинической программы ONWARDS фазы IIIa, охватившей взрослых пациентов (n=3765) с сахарным диабетом 2-го типа.

    • ONWARDS 1 (NCT04460885), 78 недель, 984 пациента. Еженедельный инсулин икодек — против ежедневного инсулина гларгина. Оба инсулина на фоне любых неинсулиновых противодиабетических препаратов. Среди прежде не проходивших инсулинотерапию [1].
    • ONWARDS 2 (NCT04770532), 26 недель, 526 пациентов. Еженедельный инсулин икодек — против ежедневного инсулина деглудека. Среди ранее получавших базальный инсулин (нейтральный протамин Хагедорна [изофан-инсулин], инсулин деглудек, инсулин детемир или инсулин гларгин) [2].
    • ONWARDS 3 (NCT04795531), 26 недель, 588 пациентов. Еженедельный инсулин икодек — против ежедневного инсулина деглудека. Среди прежде не проходивших инсулинотерапию [3].
    • ONWARDS 4 (NCT04880850), 26 недель, 582 пациента. Еженедельный инсулин икодек — против ежедневного инсулина деглудека. Оба инсулина на фоне болюсного инсулина аспарта 2–4 раза в день. Среди ранее получавших базальный инсулин (нейтральный протамин Хагедорна [изофан-инсулин], инсулин деглудек, инсулин детемир или инсулин гларгин) и болюсный инсулин (инсулин аспарт, инсулин лизпро или инсулин глулизин) [4].
    • ONWARDS 5 (NCT04760626), 52 недели, 1085 пациентов. Еженедельный инсулин икодек (с мобильным приложением DoseGuide App, рекомендующим дозировку) — против ежедневного инсулина гларгина или инсулина деглудека. Среди прежде не проходивших инсулинотерапию [5].

    «Авикли» был также проверен среди взрослых пациентов (n=582) с сахарным диабетом 1-го типа, ранее получавших базальный и болюсный инсулины. В ходе 26-недельного клинического испытания ONWARDS 6 (NCT04848480) участникам назначали еженедельный инсулин икодек или ежедневный инсулин деглудек, причем оба инсулина на фоне болюсного инсулина аспарта 2–4 раза в день [6].

    [table id=57 responsive=»scroll» /]

     

    Икосема = инсулин икодек + семаглутид

    Параллельно «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) осуществляет клиническую программу COMBINE фазы IIIa, которая должна завершится в 2024 году и которая изучает лечение сахарного диабета 2-го типа сочетанием фиксированных доз инсулина икодека (insulin icodec) и семаглутида (semaglutide), агониста рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA). Еженедельно вводимая лекарственная комбинация с фиксированным соотношением препаратов (700 ЕД/мл и 2 мг/мл) условно названа икосема (IcoSema).

    • COMBINE 1 (NCT05352815), 52 недели, 1290 пациентов. Еженедельный икосема — против еженедельного инсулина икодека. С добавлением ежедневных пероральных противодиабетических препаратов или без таковых. Среди ранее получавших базальный инсулин (нейтральный протамин Хагедорна [изофан-инсулин], инсулин деглудек, инсулин детемир или инсулин гларгин).
    • COMBINE 2 (NCT05259033), 52 недели, 680 пациентов. Еженедельный икосема — против еженедельного 1-мг семаглутида. Среди прежде не проходивших инсулинотерапию, но получавших GLP1RA.
    • COMBINE 3 (NCT05013229), 52 недели, 680 пациентов. Еженедельный икосема — против ежедневного базального инсулина гларгина с болюсным инсулином аспартом 2–4 раза в день. С добавлением ежедневных пероральных противодиабетических препаратов или без таковых. Среди ранее получавших базальный инсулин (нейтральный протамин Хагедорна [изофан-инсулин], инсулин деглудек, инсулин детемир, инсулин гларгин).
    • COMBINE 4 (NCT06269107), 40 недель, 474 пациента. Еженедельный икосема — против ежедневного базального инсулина гларгина. С добавлением ежедневных пероральных противодиабетических препаратов или без таковых. Среди прежде не проходивших инсулинотерапию.

    [table id=65 responsive=»scroll» /]

     

    Экспертные комментарии

    В четырех из шести клинических испытаний фазы IIIa программы ONWARDS инсулин икодек (insulin icodec) — базальный инсулин сверхдлительного действия авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) — статистически значимым образом опередил группу сравнения в задаче снижения гликированного гемоглобина (HbA1c), а в остальных двух оказался не хуже. Другими словами, терапевтическая эффективность «Авикли» (инсулин икодек) безоговорочно доказана.

    Что касается безопасности инсулина икодека, некоторые опасения вызывает вопрос с гипогликемией: получавшие еженедельный инсулин с ней сталкивались чаще, чем придерживавшиеся ежедневной инсулинотерапии. Впрочем, в большинстве случаев разница в частоте клинически значимой гипогликемии (уровень глюкозы в крови ниже 3 ммоль/л [54 мг/дл]) не была статистически значимой. Исключение наблюдалось в клиническом исследовании ONWARDS 6 среди пациентов с сахарным диабетом 1-го типа.

    На данный момент остается неясным, перевесит ли совокупность незначительного преимущества в эффективности контроля над уровнем глюкозы при помощи «Авикли», дополненное более чем явным удобством его применения, те повышенные риски гипогликемии, которые он несет, притом что частота таковых в реальной клинической практике, скорее всего, окажется выше, чем в условиях клинических испытаний.

    Как бы то ни было, появление качественного базального инсулина, применяемого один раз в неделю, — значительный шаг вперед, позволяющий ослабить инъекционное бремя и сгладить фармакокинетические и фармакодинамические флуктуации. Однако необходимо разработать совершенно новые практические стратегии внедрения «Авикли» в клиническую практику, отличающиеся от текущих методов лечения сахарного диабета ежедневным инсулином.

    Следует понимать, что применение еженедельного «Авикли» не отразится мгновенным снижением уровня глюкозы, поскольку для достижения клинически устойчивой постоянной концентрации инсулина потребуется приблизительно три-четыре недели. Частая корректировка дозы при этом невозможна, и потому вначале могут потребоваться нагрузочные дозы, причем даже у инсулинонезависимых пациентов, у которых противодиабетические лекарственные средства не обеспечивают должный гликемический контроль. Нагрузочные дозы также могут пригодиться пациентам, переходящим с ежедневного инсулина. При сахарном диабете 1-го типа понадобится временная адаптация доз болюсного инсулина [1].

    Что касается возможных гипогликемических эпизодов в ходе применения еженедельного «Авикли», они, похоже, не будут длиться дольше, чем при использовании ежедневного инсулина, и могут быть купированы стандартными средствами. Другими словами, лечение еженедельным инсулином не должно сопровождаться какими-либо опасениями на предмет ухудшения степени тяжести потенциальной гипогликемии с точки зрения ее продолжительности и резистентности [2] [3] [4] [5] [6] [7].

    Согласно систематическому обзору и метаанализу, еженедельный инсулин икодек в сравнении с ежедневными аналогами инсулина обеспечил более глубокое снижение уровня HbA1c, позволил большей пропорции пациентов выйти к целевому уровню HbA1c ниже 7% (в том числе без гипогликемии), продлил время нахождения уровня глюкозы в целевом диапазоне (TIR). Назначение инсулина икодека привело, однако, к усиленному набору веса. Статистически значимых расхождений в частоте клинически значимых и тяжелых гипогликемических событий не выявлено [8].

    В более позднем систематическом обзоре и метаанализе клинических испытаний только фазы III сделаны похожие выводы, хотя и указано, что инсулин икодек, напротив, приводит к снижению веса [9].

    Рост массы тела, если таковой присутствует, можно объяснить следующим образом. Сродство инсулина икодека к альбумину в 9,5 раз выше, чем у инсулинов длительного действия, поэтому он значительно медленнее и дольше активирует инсулиновые рецепторы [10]. В итоге он запускает своего рода «базальные» липогенез, адипогенез и гликогенез после достижения равновесного состояния. В частности, инсулин икодек оказывает непрерывную стимуляцию инсулинозависимого поглощения глюкозы [10], которая усиливает липогенез в гепатоцитах и адипоцитах через регуляцию нескольких липогенных путей [11]. Непрерывное инсулинозависимое поглощение глюкозы, обеспечиваемое инсулином икодеком, приводит к непрерывной активации клеточных липогенных и, следовательно, анаболических путей. В то же время поддерживающий эффект инсулина икодека обеспечивает устойчивое инсулинопосредованное подавление липолиза, который является основным эффектом инсулина на жировой обмен [12], что способствует клеточному сдвигу в сторону анаболического состояния, приводящего к набору веса.

     

    Конкурентная обстановка

    «Илай Лилли» (Eli Lilly), которая напрямую соперничает с «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) на рынке лечения сахарного диабета, отстает в создании еженедельного инсулина. Ее инсулин эфситора альфа (insulin efsitora alfa, LY3209590, BIF), базальный инсулин сверхдлительного действия, спроектированный иначе, чем «Авикли» (инсулин икодек), завершит клиническую программу QWINT фазы III весной–летом 2024 года.

    Еженедельный инсулин эфситора альфа сравнивается с ежедневным базальным инсулином гларгином (в том числе дополненным болюсным инсулином лизпро) или инсулином деглудеком — среди пациентов с сахарным диабетом 2-го, ранее не проходивших инсулинотерапию или прежде получавших инсулин. В одно клиническое исследование приглашены пациенты с сахарным диабетом 1-го типа.

    Инсулин эфситора альфа реализован путем связывания одноцепочечного аналога инсулина (с рядом аминокислотных замен) с кристаллизующимся фрагментом (Fc) иммуноглобулина G (IgG) [1] [2].

    Теоретически это увеличивает период полувыведения, поскольку слитый белок получает преимущества от того же пути рециркуляции, который обеспечивает относительно длительный период полувыведения эндогенного IgG [3] [4]. Так, когда IgG попадает в клетки путем микропиноцитоза, Fc-область связывается с мембраносвязанным неонатальным Fc-рецептором (FcRn) в подкисленных эндоцитарных везикулах. Рециркулирующие эндосомы возвращают комплексы FcRn–IgG на поверхность клетки, а физиологический рН внеклеточной среды позволяет высвободить IgG.

    Связывающая аффинность инсулина эфситора альфа к рецептору инсулина на два порядка меньше, чем у нативного гормона, но при этом сохраняется полный агонизм. Инсулин эфситора альфа характеризуется низкой вариабельностью и почти беспиковым фармакокинетическим профилем при однонедельном дозировании [5] [6] [7] [8].

    Клинические испытания фазы II подтвердили терапевтическую состоятельность инсулина эфситора альфа наряду с приемлемостью его безопасности.

    Так, в 32-недельном клиническом исследовании NCT03736785 среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, уже придерживающихся инсулинотерапии, еженедельный инсулин эфситора альфа не уступил ежедневному инсулину деглудеку: снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) составило 0,6% — против снижения на 0,7%. Инсулин эфситора альфа превзошел инсулин деглудек с точки зрения сниженной частоты эпизодов гипогликемии и уменьшенной прибавки массы тела [9] [10].

    В 26-недельном клиническом исследовании NCT04450394 среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, ранее не получавших инсулин, еженедельный инсулин эфситора альфа продемонстрировал нехудшую эффективность, чем ежедневный инсулин деглудек: HbA1c снизился на 1,20% — против снижения на 1,26%. Частоты эпизодов гипогликемии и рост веса статистически значимым образом не разошлись [11].

  • Эффект «Оземпика». Семаглутид для похудения: дополнительная польза для сердца

    Эффект «Оземпика». Семаглутид для похудения: дополнительная польза для сердца

    Главное

    «Вегови» (Wegovy, семаглутид) отныне можно применять для снижения риска серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта) у взрослых пациентов с имеющимся сердечно-сосудистым заболеванием при наличии ожирения или избыточной массы тела.

    Расширение списка показаний «Вегови», за которым стоит «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале марта 2024 года.

    «Вегови», появившийся в начале июня 2021 года, назначается еженедельными подкожными инъекциями для долгосрочной коррекции веса у пациентов в возрасте 12 лет и старше, страдающих либо ожирением, либо избыточной массой тела с сопутствующим лишнему весу заболеванием.

    obesity
    «Вегови»: новое и очень эффективное лекарство для похудения

    Семаглутид поможет сбросить 15% лишнего веса за год. И даже больше.

    Ранее «Ново Нордиск» доказала, что «Вегови» успешно справляется с лечением сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса среди пациентов с ожирением.

    Семаглутид (semaglutide), агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), влияет на широкий спектр метаболических путей, связанных с метаболизмом глюкозы, энергетическим гомеостазом и воспалением.

    Дебют семаглутида состоялся в начале декабря 2017 года в лице препарата «Оземпик» (Ozempic, семаглутид), предназначенного для улучшения гликемического контроля при сахарном диабете 2-го типа. Впоследствии «Оземпик» продемонстрировал, что попутно снижает риск серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий при наличии сердечно-сосудистого заболевания и сдерживает прогрессирование существующей хронической почечной недостаточности.

    «Оземпик» (Ozempic, семаглутид).
    «Оземпик»: мощное оружие против диабета 2-го типа

    Novo Nordisk предложила инъекционный семаглутид — агонист GLP-1, который эффективнее, чем «Трулисити».

     

    Клинические подробности

    Клиническое исследование SELECT (NCT03574597) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) проверило «Вегови» (Wegovy, семаглутид) или плацебо среди пациентов (n=17604) в возрасте 45 лет и старше с лишним весом или ожирением.

    В анамнезе участников должно было быть сердечно-сосудистое заболевание, что подтверждалось хотя бы одним из следующих состояний:

    • перенесенный инфаркт миокарда;
    • перенесенный ишемический или геморрагический инсульт;
    • наличие симптоматической болезни периферических артерий, о которой свидетельствовала перемежающаяся хромота с лодыжечно-плечевым индексом в покое менее 0,85, пройденная процедура реваскуляризации периферических артерий или ампутация по причине атеросклеротического заболевания.

    Композитная первичная конечная точка эффективности лечения была установлена временем до первого столкновения с серьезным сердечно-сосудистым событием (MACE), таким как сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт.

    После наблюдений в течение усредненных (39,8 ± 9,4) месяца, то есть в период приблизительно от 2,5 лет до 4 лет, события MACE были зарегистрированы для 6,5% и 8,0% пациентов в группах семаглутида (semaglutide) и плацебо.

    Применение «Вегови» снизило риск MACE на относительных 20%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,80 (95% [здесь и далее]: 0,72–0,90; p<0,001).

    Если говорить об отдельных компонентах MACE, назначение семаглутида привело к следующим снижениям рисков относительно плацебо:

    • сердечно-сосудистая смерть: на 15% (HR 0,85 [0,71–1,01]);
    • нелетальный инфаркт миокарда: на 28% (HR 0,72 [0,61–0,85]);
    • нелетальный инсульт: на 7% (HR 0,93 [0,74–1,15]).

    Желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота, рвота и диарея, — наиболее распространенные нежелательные явления, которые привели к прекращению лечения семаглутидом.

     

    Экспертные комментарии

    Согласно прогнозам, к 2035 году у более половины населения планеты будет избыточная масса тела или ожирения [1]. В 2015 году высокий индекс массы тела (ИМТ) стал причиной 4 млн смертей, свыше двух третей из которых были вызваны сердечно-сосудистыми заболеваниями [2]. Лишний вес и ожирение ассоциированы с повышенным риском серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE), причем даже после учета влияния метаболических факторов сердечно-сосудистого риска ввиду избыточного веса [3] [4] [5] [6].

    Хотя снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний путем лечения дислипидемии [7], гипертонии [8] и сахарного диабета [9] [10] является стандартной доказательной практикой, концепция лечения ожирения с целью снижения риска MACE сдерживается отсутствием должного набора клинических данных, указывающих на то, что модификация образа жизни или фармакологические вмешательства при избыточной массе тела или ожирении улучшают сердечно-сосудистые исходы [11] [12] [13] [14] [15].

    Механизмы снижения сердечно-сосудистого риска при применении семаглутида (semaglutide) объясняются физиологическими преимуществами, которые получает организм после уменьшения количества избыточного жира

    Во-первых, снижение веса приводит к улучшению уровня глюкозы и ослаблению традиционных факторов промежуточного риска сердечно-сосудистых заболеваний [16].

    Во-вторых, уменьшение эктопических отложений жировой ткани благотворно сказывается на сдерживании прогрессирования атеросклероза и дисфункции миокарда [17], притом что периваскулярная и эпикардиальная жировая ткань оказывает прямое неблагоприятное воздействие на сосудистый эндотелий и миокард [18].

    В-третьих, избавление от лишнего жира в организме улучшает системную провоспалительную и протромботическую картину, ассоциированную с ожирением [19].

    Коррекция избыточной массы тела путем интенсивного изменения образа жизни (путем снижения калорийности рациона и усиленной физической активности) в целом не приводит к улучшению сердечно-сосудистых исходов [11] [14]. Связано это, возможно, с тем, что необходимо добиться снижения веса как минимум на 10% [20], а подобное весьма трудно достижимо без фармакологической поддержки. Напротив, бариатрическая хирургия, предполагающая похудение не менее чем на 20%, обеспечивает существенное снижение частоты MACE [21] [22].

    Назначение семаглутида, изученное в этом клиническом испытании, помогло снизить вес в среднем на 9,4%, то есть не перешагнуло необходимый 10-процентный порог. Тем не менее семаглутид смог улучшить сердечно-сосудистые исходы. Есть мнение, что механизмы семаглутида, защищающие сердечно-сосудистую систему, привлекают множество взаимосвязанных путей, в том числе оказывающих последовательное влияние на кардиометаболические факторы риска.

    Так, препараты класса агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), к которым относится семаглутид, в исследованиях на животных с сахарным диабетом и без него улучшили функции эндотелия и левого желудочка, способствовали стабильности атеросклеротических бляшек, снизили агрегацию тромбоцитов [23].

    В этом клиническом испытании назначение семаглутида отразилось положительным изменением множества хорошо изученных биомаркеров сердечно-сосудистого риска, таких как артериальное давление, окружность талии, гликемический контроль, нефропатия, уровни липидов и C-реактивного белка. Что примечательно, указанные изменения были достигнуты на фоне применения статиновой терапии, гипотензивных лекарственных средств и прочих препаратов, используемых в лечении атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания.

    Следует понимать, что в испытание были включены только пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями, то есть остается неизвестным влияние семаглутида на первичную профилактику сердечно-сосудистых событий у лиц с избыточной массой тела или ожирением, но без атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания.

    Ранее семаглутид подтвердил свою способность снижать риск MACE среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа при наличии сердечно-сосудистого заболевания или сердечно-сосудистых факторов риска: на 26% и 21% — соответственно при назначении семаглутида подкожными инъекциями еженедельно и перорально ежедневно [24] [25]. В этой популяции пациентов, согласно метаанализу, препараты GLP1RA-класса снижают риск MACE на 14% [10].

  • Денифанстат: успешное лекарство против неалкогольного стеатогепатита

    Денифанстат: успешное лекарство против неалкогольного стеатогепатита

    Главное

    Экспериментальный препарат денифанстат (denifanstat) удачно прошел среднестадийную клиническую проверку в лечении неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) с умеренно-тяжелым фиброзом печени.

    Биржевые котировки «Саджимет байосайенсиз» (Sagimet Biosciences), стоящей за денифанстатом, рванули вверх на 170%.

    «Саджимет», запущенная в декабре 2006 года под названием «3-Ви байосайенсиз» (3-V Biosciences), вышла на фондовый рынок (IPO) в июле 2023 года, сумев собрать 85 млн долларов. Общий объем инвестиционного финансирования составил 294 млн долларов.

    Тем временем «Мадригал фармасьютикалс» (Madrigal Pharmaceuticals) дожидается середины марта, когда Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) вынесет вердикт относительно препарата-кандидата ресметиром (resmetirom), разработанного против НАСГ.

    Ресметиром для лечения неалкогольного стеатогепатита

    Madrigal Pharmaceuticals готова явить миру долгожданное лекарство против повсеместно распространенного заболевания печени.

    Сейчас нет какого-либо консенсусно одобренного лечения НАСГ — разве что в Индии продвигается «Липаглин» (Lipaglyn, сароглитазар), разработанный «Зайдес Кадила» (Zydus Cadila) и подключивший данное терапевтическое показание в начале марта 2020 года. Впрочем, вопросов к эффективности и безопасности сароглитазара (saroglitazar) достаточно много, чтобы безоговорочно утверждать о терапевтической состоятельности этого препарата.

    «Липаглин» (Lipaglyn, сароглитазар).
    «Липаглин»: первое в мире лекарство против неалкогольного стеатогепатита

    Сароглитазар распахнул двери новому многомиллиардному сектору фарминдустрии.

     

    Денифанстат: механизм действия

    Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — глобальная эпидемия, связанная с ожирением, сахарным диабетом 2-го типа, инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом. НАЖБП гистологически ассоциирована с накоплением жира (стеатозом) в печени.

    Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) — агрессивная, прогрессирующая форма НАЖБП, при которой происходит повреждение гепатоцитов, инфильтрация их воспалительными клетками и активация фиброгенных звёздчатых клеток печени [1]. Активация звёздчатых клеток, приводящая к фиброзу, повышает риск прогрессирования до цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Фиброз печени является единственным прогностическим гистологическим показателем исходов, связанных с печенью, у пациентов с НАСГ [2] [3] [4].

    Синтаза жирных кислот (FASN) представляет собой фермент на последнем этапе пути липогенеза de novo (DNL), который превращает метаболиты пищевых сахаров, ацетил-коэнзим А (ацетил-КоА) и малонил-коэнзим А (малонил-КоА) в пальмитат — насыщенную жирную кислоту. Печеночный DNL усилен у пациентов с метаболическим синдромом и НАЖБП по сравнению со здоровыми людьми [5] [6], что связано с повышенным потреблением пищевых сахаров. Экспрессия гена FASN повышена в биоптатах печени пациентов с НАЖБП [7].

    В печени пациентов с НАЖБП дальнейшая судьба пальмитата, образующегося под действием FASN, многогранна. Во-первых, в гепатоцитах пальмитат является строительным блоком для синтеза жирных кислот и более сложных липидов, таких как триглицериды, которые приводят к стеатозу.

    Во-вторых, путь DNL необходим для активации звёздчатых клеток печени (ЗКП; клетки Ито, жирозапасающие клетки, липоциты) и фиброгенеза; его подавление приводит к замиранию ЗКП и снижению выработки коллагена [8] [9]. В нормальной печени ЗКП богаты липидными каплями, содержащими ретиниловые эфиры, и находятся в состоянии покоя. Повреждение печени провоцирует трансдифференцировку ЗКП в миофибробластоподобные клетки, которые теряют липиды и приобретают фиброгенный, сократительный и пролиферативный фенотип [10]. Клеточная линия LX-2 представляет собой активированную ЗКП человека, которая обладает ключевыми характеристиками активированных ЗКП [10] [11] и является широко используемой платформой для первичного скрининга противофиброзных препаратов-кандидатов [12].

    В-третьих, пальмитат является субстратом для синтеза провоспалительных и профиброзных липотоксинов, включая церамиды, сфингомиелины и диацилглицерины [13]. Липотоксичность вносит основной вклад в патогенетические механизмы, обуславливающие прогрессирование НАСГ [14]. У пациентов с НАСГ повышен уровень церамидов, что связано с инсулинорезистентностью, воспалением и выработкой реактивных форм кислорода [15] [16] [17]. Увеличение количества внутрипеченочного жира и образование липотоксичных метаболитов способствуют прогрессированию НАЖБП, что отражается повреждением гепатоцитов, стимулированием воспалительных реакций и активацией ЗКП.

    В-четвертых, пальмитат напрямую активирует инфламмасому, содержащую криопирин (NLRP3). Это результирует выработкой провоспалительных цитокинов [18], активацией, пролиферацией и экспрессией профиброгенных генов, таких как αSMA, Col1α1, TIMP1 и TGF-beta [19], а также повреждением печени.

    В-пятых, в мышиных моделях введение пальмитата в рацион приводит к непосредственному повреждению печени и развитию НАСГ [20].

    Кроме того, путь DNL важен для развития провоспалительных Т-хелперов (Th17) [21] [22], популяция которых растет в печени пациентов с НАСГ по сравнению со здоровыми людьми и которые способствуют активации ЗКП и повреждению печени.

    Исходя из особенностей DNL-пути и пальмитата, способствующих прогрессированию НАЖБП, FASN выглядит привлекательной лекарственной мишенью для подавления основных звеньев патогенеза НАСГ, обусловленного гепатоцитами, иммунными клетками и ЗКП.

    Вначале предпринимались попытки развить FASN-ингибиторы, представленные естественными соединениями, такими как церуленин (cerulenin) и платензимицин (platensimycin), но ввиду их внецелевой активности они не подошли для клинической разработки [23].

    Денифанстат (denifanstat, TVB-2640), открытый «Саджимет байосайенсиз» (Sagimet Biosciences), — пероральный низкомолекулярный мощный селективный и обратимый ингибитор FASN [24] [25].

    В мышиной модели с высоким содержанием жиров и фруктозы применение TVB-3664, аналога денифанстата, предотвратило стеатоз печени, воспаление и фиброз [26] [27].

    Терапевтический потенциал денифанстата был подтвержден в коротком 10-дневном клиническом испытании NCT02948569 фазы I среди мужчин с метаболическим синдромом [28].

    12-недельное клиническое исследование FASCINATE-1 (NCT03938246) фазы IIa осуществило успешную проверку денифанстата среди взрослых пациентов с НАСГ и фиброзом печени на стадии F1–F3 [29].

     

    Клинические подробности

    Клиническое исследование FASCINATE-2 (NCT04906421) фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=168) с подтвержденным биопсией неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) и умеренно-тяжелым фиброзом печени (на стадии F2/F3).

    Среди основных критериев включения:

    • общий балл активности НАЖБП (NAS) ≥ 4 (и хотя бы один балл по каждому из таких показателей, как стеатоз, баллонирующая дегенерация, лобулярное воспаление);
    • согласно результатам сканирования аппаратом FibroScan, жесткость печени (LSM) ≥ 8,5 кПа (для оценки стадии фиброза) и контролируемый параметр затухания (CAP) ≥ 280 дБ/м (отражает степень стеатоза);
    • индекс массы тела (ИМТ) ≥ 23 кг/м2 для азиатов и ≥ 25 кг/м2 для других рас.

    На протяжении 52 недель участникам ежедневно перорально назначали плацебо или 50 мг денифанстата (denifanstat).

    К первой первичной конечной точке эффективности лечения, заявленной разрешением НАСГ без ухудшения стадии фиброза и со снижением общего балла NAS минимум на 2 пункта (улучшение баллонирования или воспаления хотя бы на 1 балл), вышли 36% пациентов в группе денифанстата — против 13% в группе плацебо (p=0,002).

    Ко второй первичной конечной точке, установленной снижением общего балла NAS минимум на 2 пункта без ухудшения стадии фиброза, добрались 52% больных — против 20% (p=0,0001).

    Среди прочих исходов:

    • улучшение фиброза хотя бы на одну стадию без ухудшения НАСГ: 41% пациентов, получавших денифанстат, — против 18% в группе контроля (p=0,005);
    • разрешение НАСГ без ухудшения стадии фиброза: 38% пациентов — против 16% (p=0,002);
    • пропорция пациентов, продемонстрировавших как минимум 30-процентное снижение содержания жира в печени согласно протонной плотности жировой фракции печени, оцененной магнитно-резонансной томографией (MRI-PDFF): 65% — против 21% (p<0,0001);
      • Такие респонденты характеризуются благоприятным прогнозом улучшения гистологии печени [1] [2] [3] с тенденцией к тому, что общий балл NAS улучшается на 2 и более пунктов в 7 раз чаще, а разрешение НАСГ и улучшение фиброза отмечается в 5 раз чаще — по сравнению с теми, кто не продемонстрировал подобного ответа [1] [4]. Прогноз, вероятно, еще лучше при снижении MRI-PDFF не менее чем на 50% [5].
      • изменение MRI-PDFF c исходного уровня: −31% (p=0,008) — против −25% (p=0,0036);
    • изменение уровня АЛТ: −31% — против −16% (p=0,030);
    • изменение уровня АСТ: −27% — против −1,2% (p=0,027);
    • изменение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [при исходном уровне > 100 мг/дл]: −19,1 мг/дл — против −9,1 мг/дл (p>0,05);
    • изменение балла FAST: −0,3 — против −0,1 (p<0,0001);
      • Показатель FAST (FibroScan–AST) отражает риск прогрессирования НАСГ, когда общий балл NAS ≥4 и стадия фиброза ≥ F2. Показатель FAST сочетает полученные на аппарате FibroScan результаты LSM и CAP с уровнем АСТ. Разбивка по категориям FAST-риска следующая: низкая вероятность (балл FAST ≤ 0,35), средняя (> 0,35 и < 0,67) и высокая (≥ 0,67) [6] [7].
    • изменение показателя ELF (при исходном уровне ≥ 9): −0,41 — против −0,40 (p>0,05);
      • Анализ Enhanced Liver Fibrosis (ELF), свидетельствующий о тяжести фиброза, количественно измеряет уровень циркулирующих в крови компонентов внеклеточного матрикса (ECM), таких как гиалуроновая кислота, N-терминальный пропептид проколлагена III типа (PIIINP) и тканевой ингибитор 1 металлопротеиназ (TIMP-1) [8].
    • изменение показателя qFibrosis (согласно SHG): −0,3 — против +0,1 (p=0,002);
      • qFibrosis, полностью автоматизированный метод оценки фиброза печени с применением искусственного интеллекта и машинного обучения, сочетает количественную оценку гистопатологических архитектурных особенностей оцифрованных изображений тканевых биоптатов печени при помощи микроскопии с генерацией второй гармоники (SHG) для идентификации коллагена и двухфотонной лазерной микроскопии (TEPF) для идентификации гепатоцитов [9] [10] [11].

    Назначение денифанстата характеризовалось приемлемой переносимостью. Серьезных нежелательных явлений (НЯ), связанных с лечением, не зарегистрировано. Большинство НЯ носили легко-умеренную степень тяжести.

    Среди наиболее распространенных НЯ, разнесенных по классам систем органов: заболевания глаз (у 15% пациентов в группе денифанстата — против 16% в группе плацебо), желудочно-кишечные расстройства (12% против 9%), заболевания кожи и подкожной клетчатки (22% против 7%).

    Лечение по причине НЯ прекратили 20% пациентов в группе денифанстата — против 5% в группе плацебо.

     

    Денифанстат: что дальше

    На вторую половину 2024 года «Саджимет байосайенсиз» (Sagimet Biosciences) запланировала запуск опорной клинической программы фазы III, результаты которой лягут в основу регистрационного досье денифанстата (denifanstat) против неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).

    Параллельно денифанстат изучается в лечении угревой болезни (акне) и рецидивирующей глиобластомы. Партнером здесь выступает китайская «Асклетис фарма» (Ascletis Pharma).

     

    Экспертные комментарии

    Саджимет байосайенсиз» (Sagimet Biosciences) подчеркивает, что денифанстат (denifanstat), действующий как ингибитор синтеза жира, напрямую подавляет накопление жира в печени и сдерживает прогрессирование фиброза, тогда как другие разрабатываемые препараты для лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) просто сжигают жир, полагаясь на то, что этот процесс принесет опосредованную пользу при воспалении и фиброзе.

    Уместно сравнить клиническую результативность денифанстата с другими экспериментальными лекарственными средствами против НАСГ, направленными либо на специфические участки каскадов липотоксичности и фибровоспаления, либо на снижение веса, — чтобы оценить перспективность этого препарата. Следует, впрочем, понимать, что подобные перекрестные сравнения осуществлять методологически неверно, поскольку молекулы проходили разные клинические испытания, разнящиеся как по своим протоколам, так и по особенностям включенных в них популяций пациентов.

    [table id=64 responsive=»scroll» /]

    Как видим, наиболее эффективно себя показал эфруксифермин (efruxifermin) — аналог фактора роста фибробластов 21 (FGF21), разрабатываемый «Акеро терапьютикс» (Akero Therapeutics).

    Эфруксифермин: эффективное лечение неалкогольного стеатогепатита

    Две пятых пациентов избавились от НАСГ.

    Вообще фармакотерапия НАСГ уже давно стала разочаровывающим мероприятием, когда число неудач перевешивает количество успехов, причем даже в клинических испытаниях на поздних стадиях. Сложные патобиологические особенности НАСГ, медленное и изменчивое естественное течение болезни, а также скверный подход к гистологической оценке — всё это способствует тому, что экспериментальное лечение не демонстрирует впечатляющей результативности. Вот почему даже умеренную эффективность терапии НАСГ следует воспринимать с должным энтузиазмом.