«Ново Нордиск» (Novo Nordisk) осуществила два больших шага к удовлетворению высочайшего общемирового спроса на свои лекарства-бестселлеры на основе семаглутида (semaglutide), агониста рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), — препараты «Оземпик» (Ozempic) против сахарного диабета 2-го типа (СД2) и «Вегови» (Wegovy) для похудения.
Датский фармпроизводитель, во-первых, выделил 8,5 млрд крон ($1,2 млрд) на строительство нового завода в родной Дании [1] и, во-вторых, готов закрыть сделку по покупке за $11,7 млрд трех производственных площадок за рубежом [2].
Новый производственный комплекс и складские помещения, которые к 2027 году будут возведены на окраине Оденсе, третьего по величине города Дании, займут 40 тыс. кв. м. Завод, расположенный в двух часах езды от Копенгагена, проектируется по «модульному и гибкому принцу» и рассчитан на выпуск не только GLP1RA-препаратов, но и прочих инъекционных лекарственных средств.
В середине декабря 2014 года Федеральная торговая комиссия США (FTC) уведомила, что не собирается оспаривать приобретение контрактного производителя «Каталент» (Catalent), о котором «Ново Нордиск» объявила в начале февраля [3]. Ранее, в начале декабря, Европейская комиссия одобрила покупку [4].
Согласно условиям трехсторонней сделки, после того как «Ново Холдингс» (Novo Holdings), крупнейший (контролирует 77% голосов) акционер «Ново Нордиск», закроет покупку «Каталент» за $16,5 млрд, затем три завода (два в Европе и один в США) последней будут проданы «Ново Нордиск» за $11,7 млрд [5].
Поглощение «Каталент» встретило тщетное сопротивление в США: группы защиты потребителей, профсоюзные организации и сенатор Элизабет Уоррен (Elizabeth Warren) выказали опасения, что это приведет к затруднениям у других фармпроизводителей с разработкой и выводом на рынок собственных препаратов для похудения. Как утверждается, такие фармкомпании, как «Амджен» (Amgen), «Пфайзер» (Pfizer), «Рош» (Roche), «АстраЗенека» (AstraZeneca), «Вайкинг терапьютикс» (Viking Therapeutics), «Стракча терапьютикс» (Structure Therapeutics), столкнутся с затруднениями с доступом к фабричным площадкам, необходимым для выпуска инъекционных лекарственных форм, поскольку все заводы оккупирует «Ново Нордиск» [6] [7].
Помимо вышеуказанных приобретений «Ново Нордиск» за минувших полтора года сообщила об инвестициях в размере $14,92 млрд, которые аналогично будут пущены на расширение производственных мощностей: в США, Дании и Франции [8] [9].
Ажиотажный спрос на GLP1RA-препараты для быстрого и относительно беспроблемного снижения лишнего веса вынуждает «Ново Нордиск» вкладывать всё больше средств, чтобы удовлетворить растущие потребности пациентов, тем паче лекарственные средства этого класса продолжают демонстрировать терапевтические преимущества далеко за пределами лечения СД2 и ожирения: к примеру, в терапии метаболически ассоциированного стеатогепатита (МАСГ), алкоголизма, болезни Паркинсона. Датский фармацевтический гигант не жалеет ресурсов на осуществление клинических проверок как семаглутида, так и экспериментального его сочетания с кагрилинтидом (cagrilintide), аналогом амилина длительного действия, — массив испытаний охватывает свыше 45 тыс. человек [10].
В январе 2024 года Алессандро Мазелли (Alessandro Maselli), исполнительный директор «Каталент», сообщил акционерам, что доход предприятия от контрактного выпуска GLP1RA-препаратов превысит $500 млн [11].
Если весной 2023 года отраслевые эксперты прогнозировали, что мировой рынок современных лекарств для похудения доберется до $100 млрд в начале 2030-х гг., то уже через год, весной 2024-го, предсказания оптимистично выросли до $150 млрд [12] [13].
«Ново Нордиск», которая на дату середины декабря 2024 года, оставалась второй крупнейшей в мире фармацевтической компанией с рыночной капитализацией $491 млрд, уступая лишь «Илай Лилли» (Eli Lilly) [$710 млрд], чрезвычайно сильным образом влияет на всю экономику родной Дании, меняя ее традиционные социальные устои и определяя переток рабочей силы [14].
«Илай Лилли», напрямую конкурирующая с «Ново Нордиск» благодаря своим лекарственным препаратам на основе тирзепатида (tirzepatide), одновременно GLP1RA и агониста рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPRA), времени не теряет. На волне такого же сумасшедшего спроса на «Мунджаро» (Mounjaro) против СД2 и «Зепбаунд» (Zepbound) против ожирения американский фармпроизводитель пытается нарастить производственные мощности. В конце мая 2024 года было объявлено об увеличении инвестиций, которые пойдут на расширение фабричных площадей: с $3,7 млрд до $9 млрд [15].
Касательно динамики продаж лекарств на базе семаглутида и тирзепатида, картина такова, что в 2022 и 2023 гг. совокупная реализация «Оземпика» и «Вегови» составила $9,31 млрд и $18,44 млрд, тогда как общая торговля «Мунджаро» и «Зепбаундом» вышла к $483 млн и $5,34 млрд. За первых девять месяцев 2024 года эти препараты «Ново Нордиск» сгенерировали $18,15 млрд, а лекарства «Илай Лилли» — $11,03 млрд.
Получается, что разрыв между объемами продаж сокращается, стремительно и неумолимо: ×19,3 ➞ ×3,5 ➞ ×1,6 — во столько раз заработок датской фармкомпании на семаглутиде превышал заработок американской на тирзепатиде в указанные одинаковые периоды времени. Если тенденция продолжится, продажи препаратов на основе тирзепатида в обозримом будущем опередят таковые для лекарств на базе семаглутида.
Лечение сахарного диабета 2-го типа (СД2) агонистами рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA) ассоциировано со сниженным риском развития тромбоэболических событий.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Назначение GLP1RA-препаратов в ходе терапии СД2 приводит к приблизительно 20-процентному снижению рисков развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), легочной тромбоэмболии или тромбоза глубоких вен, если сравнивать с применением ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (DPP4).
Указанное справедливо как при наличии ожирения, так и при его отсутствии.
Необходимы дальнейшие исследования, которые помогут установить механизмы и причинно-следственные связи, лежащие в основе данной ассоциации.
Пока неизвестно, продемонстрируют ли GLP1RA-препараты схожие эффекты при лечении ожирения без СД2.
Среди GLP1RA-препаратов, одобренных для терапии СД2: эксенатид (exenatide), ликсисенатид (lixisenatide), лираглутид (liraglutide), албиглутид (albiglutide), дулаглутид (dulaglutide), семаглутид (semaglutide), тирзепатид (tirzepatide).
«Оземпик», «Вегови», «Мунджаро», «Зепбаунд» — для здоровья сердца.
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) — распространенное заболевание со значительным бременем болезней ввиду долгосрочных осложнений, таких как посттромботический синдром и посттромбоэмболический синдром [1]. На протяжении последних десятилетий частота ВТЭ не снижается, что, вероятно, объясняется одновременным ростом частоты основных факторов риска ВТЭ, включая старение населения, ожирение, онкологические заболевания, хирургические вмешательства. Профилактика ВТЭ на популяционном уровне является сложной задачей, поскольку более трети ее случаев происходят в отсутствие провоцирующих факторов [2].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Есть мнение, что благотворный эффект GLP1RA-препаратов на сдерживание тромбоэмболических событий обусловлен несколькими причинами.
Во-первых, избыточная масса тела является известным фактором риска тромбоэмболических событий. Так, у лиц с ожирением риск легочной эмболии и тромбоза глубоких вен повышен соответственно в 2,21 раза (2,20–2,23) и 2,50 раза (2,49–2,51) относительно людей без ожирения. При возрасте младше 40 лет эти относительные риски еще выше: в 5,19 раза (5,11–5,28) и 5,20 раза (5,15–5,25) [1].
Во-вторых, согласно некоторым оценкам, именно ожирение ответственно за 10–30% случаев венозной тромбоэмболии [2].
В-третьих, согласно доклиническим исследованиям in vitro, GLP1RA-препараты независимым от своего механизма действия образом снижают агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином, и усиливают подавление оксидом азота агрегации тромбоцитов, вызванной аденозином, коллагеном и арахидоновой кислотой, в нормохолестеринемических состояниях [3].
В-четвертых, согласно клиническим данным, GLP1RA-препараты напрямую ослабляют активацию и агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбоксаном A2 (TXA2), причем независимо от снижения веса или изменений в гликемическом контроле. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и при СД2 отмечается повышенная выработка провоспалительного медиатора TXA2, который секретируют эндотелиальные клетки, активированные тромбоциты и макрофаги [4].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Специалисты из Больницы Маунт-Оберн (Mount Auburn Hospital, MAH, Кембридж, шт. Массачусетс, США) провели ретроспективный многоцентровой анализ базы данных с использованием аналитической сети TriNetX, которая включает деидентифицированные данные электронных медицинских карт более 120 медицинских учреждений по всему миру и охватывает свыше 250 млн пациентов.
В анализ были включены пациенты с СД2 и исключены больные, принимающие пероральные антикоагулянты, ранее перенесших венозную тромбоэмболию (ВТЭ) или имевших в анамнезе фибрилляцию предсердий.
Были сравнены клинические исходы в двух идентичных когортах пациентов (по 168 428 человек в каждой), которые на протяжении одного года получали либо GLP1RA-препараты, либо DPP4-ингибиторы. Лекарственные средства двух этих классов направлены на систему инкретинов и увеличивают выработку инсулина в целях достижения гликемического контроля, причем DPP4-ингибиторы были выбраны в качестве контрольной группы, поскольку не приводят к снижению массы тела.
Как выяснилось, частота ВТЭ составила 11,0 случая на 1000 пациенто-лет в когорте GLP1RA-препаратов и 12,9 случая на 1000 пациенто-лет в когорте DPP4-ингибиторов. Другими словами, у пациентов из первой когорты риск ВТЭ был на 18% ниже, чем из второй: отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,82 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,77–0,88) [1].
Что примечательно, снижение риска ВТЭ наблюдалось вне зависимости присутствовало ли ожирение (HR 0,80 [0,73–0,89]) или его не было (HR 0,82 [0,71–0,96]).
Так, назначение GLP1RA-препаратов привело к снижению риска ВТЭ вне зависимости от исходного индекса массы тела (ИМТ) у пациентов (по 279 064 в каждой когорте) [2]:
18,5–24,9: HR 0,61 (0,42–0,89);
25,0–29,9: HR 0,82 (0,66–1,03);
30,0–34,9: HR 0,77 (0,63–0,94);
35,0–39,9: HR 0,60 (0,47–0,77);
≥ 40,0: HR 0,74 (0,60–0,91).
Кроме того, риски легочной тромбоэмболии и тромбоза глубоких вен оказались на соответствующих 22% и 15% ниже в первой когорте относительно второй: HR 0,78 (0,71–0,86) и HR 0,85 (0,79–0,92).
РАНЕЕ
В национальном исследовании среди жителей Тайваня было установлено, что назначение ингибиторов натрий-глюкозного контранспортера 2-го типа (SGLT2) при терапии СД2 ассоциировано со снижением риска венозной тромбоэмболии на 30% (HR 0,70 [0,59–0,84]; p<0,001) относительно DPP4-ингибиторов, но не GLP1RA-препаратов (HR 1,39 [0,32–5,94]; p=0,66) [1].
Согласно попутно проведенному метаанализу научных публикаций, картина получилась аналогичной: соответственно HR 0,71 (0,62–0,82; p<0,001) и HR 0,91 (0,73–1,15; p=0,43).
Реальная клиническая практика показала, что тирзепатид эффективнее семаглутида в задаче похудения при лишнем весе или ожирении.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Крупное когортное исследование, первое в своем роде, установило, что пациенты, страдающие избыточной массой тела или ожирением, значительно чаще достигали клинически значимой потери веса и большего снижения массы тела при лечении тирзепатидом, а не семаглутидом.
Ключевая разница в их механизме действия состоит в том, что тирзепатид дополнительно является агонистом рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPRA). Активация еще одного инкретинового гормона должна приводить к более интенсивному снижению веса.
Тирзепатид продвигается «Илай Лилли» (Eli Lilly) под брендами «Мунджаро» (Mounjaro) и «Зепбаунд» (Zepbound), семаглутид распространяется «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) под торговыми названиями «Оземпик» (Ozempic) и «Вегови» (Wegovy). В каждой паре этих инъекционных лекарств, вводимых подкожно на еженедельной основе, первый препарат предназначен для терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2), второй ориентирован на долгосрочную коррекцию массы тела при лишнем весе или ожирении. Иных различий между ними нет.
В России семаглутид, защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства, выступающие копиями «Оземпика», никак и ничем не уступают брендовому препарату, притом что стоят существенно дешевле.
В конце 2024 года на российский рынок поступили отечественные варианты «Вегови» — «Семавик Некст» (Semavic Next) и «Велгия» (Welgia).
Тирзепатид в России пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка его генерической версии (WRYC12201) проводится. Биоаналог «Мунджаро» станет доступен, как ожидается, в 2025 году.
Следует понимать, что клиническое превосходство тирзепатида над семаглутидом по сути ничего не значит. Во-первых, одновременное присутствие на рынке двух мощных GLP1RA-препаратов позволяет сглаживать их общемировой дефицит, который завершится еще не скоро. Во-вторых, хроническое применение что тирзепатида, что семаглутида рано или поздно приведет к тому, что вес снижаться перестанет, достигнув своего плато, перешагнуть через которое более чем затруднительно.
Еженедельные инъекции тирзепатида — минус 24 килограмма за полтора года.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Важность собранных данных неоспорима: они пригодятся для обоснованного выбора лечения, притом что его можно сделать уже сегодня, не дожидаясь готовности результатов клинических испытаний, куда меньших по своему масштабу».
Триша Родригес (Tricia Rodriguez), ведущий автор исследования и ведущий прикладной ученый из «Трувета рисёрч» (Truveta Research), занимающейся анализом данных в области здравоохранения.
«Оценка реального влияния семаглутида и тирзепатида, применяемых офф-лейбл для снижение веса, значительно улучшает наше понимание, как эти препараты используются в повседневной практике и какой эффект оказывают».
Тайлер Глакман (Tyler Gluckman), соавтор исследования и медицинский директор Центра сердечно-сосудистой аналитики, исследований и науки о данных (CARDS) в Институте сердца Провиденса (Портланд, шт. Орегон, США).
«Хотя из исследования ясно, что тирзепатид более эффективен, однако оба препарата всё равно хороши, потому что снижают вес лучше, чем все прочие лекарства».
Сьюзан Спратт (Susan Spratt), старший медицинский директор отдела управления здоровьем населения в медицинском центре здоровья Дюка (Дарем, шт. Северная Каролина, США).
«Исследование лишний раз подтвердило, что тирзепатид обеспечивает большее снижение веса, чем семаглутид. Это важная информация для врачей, и наличие двух препаратов позволяет делать рациональный выбор, поскольку пациент не всегда может справиться с побочными эффектами на тирзепатиде, но вполне — на семаглутиде».
Дэниел Маселли (Daniel Maselli), специалист по лечению ожирения из клиники по снижению веса True You Weight Loss (Атланта, шт. Джорджия, США).
«Исследование характеризуется рядом ограничивающих факторов, в том числе за счет включения диабетиков, которым зачастую сложнее сбросить вес. Не приведены данные о дозах, с которых пациенты начинали и до которых доходили. В целом при выборе лечения следует учитывать и другие потребности, а не только эффективность снижения массы тела».
Спикер «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Когда стоит выбор между двумя похожими лекарственными препаратами для снижения веса, оптимальным представляется принять информированное решение, отталкиваясь от их сравнительной эффективности и безопасности.
Кроме того, поскольку реальная клиническая практика зачастую расходится с условиями и критериями строго контролируемых клинических испытаний, поэтому декларируемые производителями лекарств показатели эффективности на деле могут оказаться иными.
ИСХОДНЫЕ ДАННЫЕ
Когортное исследование охватило данные электронных медицинских карт взрослых жителей США (n=18 386) с избыточной массой тела или ожирением, которым назначали семаглутид или тирзепатид в период с мая 2022 года по сентябрь 2023 года.
Основные характеристики пациентов: средний возраст 52 года, 71% женщин, средний вес 110 кг, у 52% был СД2.
Если у пациента не было СД2, то применение того или иного препарата осуществлялось вне инструкции (офф-лейб), то есть в любом случае речь идет об «Оземпике» или «Мунджаро», которые одобрены в терапии СД2, но не ожирения.
ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ
Установлено, что пациенты, получавшие тирзепатид значительно чаще достигали целевого снижения веса, чем люди, которым назначался семаглутид.
Так, среди следовавших курсом тирзепатида или семаглутида сбросили минимум 5% лишнего веса соответственно 88% и 67% пациентов, потеряли не менее чем 10% жировых отложений 62% и 37% больных, лишились хотя бы 15% избыточной массы тела 42% и 18% участников [1] [2].
Усредненное снижение веса, обеспеченное тирзепатидом и семаглутидом за 3 месяца лечения, составило 5,9% (95% ДИ [здесь и далее]: 5,8–6,0) и 3,6% (3,4–3,7), после 6 месяцев лечения — 10,1% (9,9–10,4) и 5,8% (5,5–6,0), после 12 месяцев — 15,3% (14,5–16,0) и 8,3% (7,6–9,0).
Не наблюдалось существенных различий в частоте возникновения представляющих особый интерес серьезных умеренно-тяжелых нежелательных явлений (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), таких как кишечная непроходимость, холецистит, жёлчнокаменная болезнь, гастроэнтерит, гастропарез, панкреатит.
ЧТО ЭТО ЗНАЧИТ
Чем больше и быстрее ненужных килограмм необходимо убрать, тем эффективнее оказывается тирзепатид: соответствующие отношения рисков (hazard ratio, HR) 1,8 (95% ДИ [здесь и далее]: 1,7–1,8), 2,5 (2,4–2,7) и 3,2 (2,9–3,6) — во столько выше вероятность похудеть как минимум на 5%, 10% или 15% при приеме тирзепатида в сравнении с назначением семаглутида.
Тирзепатид не менее чем в полтора раза эффективнее семаглутида, если отталкиваться от процентной потери массы тела за одинаковые промежутки времени, — и чем дольше длится лечение, тем явственнее разрыв в пользу препарата «Илай Лилли».
Разница в снижении веса между тирзепатидом и семаглутидом составила 2,4% (2,2–2,5), 4,3% (4,0–4,7) и 6,9% (5,8–7,9). К примеру, если исходная масса тела составляет 120 кг, то по прошествии 3, 6 и 12 месяцев лечения тирзепатидом он обеспечит потерю дополнительных 2,9; 5,2 и 8,3 кг относительно семаглутида.
Семаглутид поможет сбросить 15% лишнего веса за год. И даже больше.
ЧТО ЕЩЕ
Согласно систематическому обзору и метаанализу, охватившему данные проведенных до середины ноября 2023 года 28 клинических испытаний среди взрослых пациентов (n=23 622) с СД2, тирзепатид характеризуется более выраженным, чем семаглутид, эффектом, оказываемым на снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) и потерю веса [1].
Вот как эти препараты располагаются в порядке убывания степени снижения HbA1c: 15-мг тирзепатид (−1,96%), 10-мг тирзепатид (−1,84%), 2-мг семаглутид (−1,59%), 5-мг тирзепатид (−1,60%), 1-мг семаглутид (−1,39%) и 0,5-мг семаглутид (−1,09%).
Если говорить о выходе к целевому уровню HbA1c ≤ 6,5%, 2-мг семаглутид и 15-мг тирзепатид равнозначны: относительный риск (risk ratio, RR) 7,7 (95% ДИ [здесь и далее]: 5,6–10,6) и 7,0 (5,7–8,6). Такая же история с достижением HbA1c ≤ 7,0%: RR 4,0 (3,2–5,0) и 3,7 (3,3–4,2).
Порядок убывания препаратов по степени снижения массы тела следующий: 15-мг тирзепатид (−9,6 кг), 10-мг тирзепатид (−7,7 кг), 5-мг тирзепатид (−5,3 кг), 2-мг семаглутид (−5,0 кг), 1-мг семаглутид (−4,2 кг) и 0,5-мг семаглутид (−2,5 кг).
За усиленную эффективность 15-мг тирзепатида приходится платить повышенным риском столкновения с НЯ со стороны ЖКТ, такими как тошнота, рвота или диарея, которые могут привести к прекращению лечения.
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ
В начале декабря 2024 года «Илай Лилли» отчиталась по основным результатам 72-недельного клинического исследования SURMOUNT-5 (NCT05822830) фазы IIIb, которое напрямую сравнило «Зепбаунд» и «Вегови» среди недиабетиков (n=751) с избыточной массой тела или ожирением.
Установлено, что назначение тирзепатида привело к похудению на 20,2% (−22,8 кг) — против снижения веса на 13,7% (−15,0 кг) при приеме семаглутида [1].
Другими словами, «Зепбаунд» оказался на относительных 47% эффективнее, чем «Вегови».
Среди получавших тирзепатид потерять не менее чем 25% массы тела удалось 32% пациентов — против 16% в группе семаглутида.
Дополнительные клинические подробности будут раскрыты позже.
«Учитывая повышенный интерес к препаратам для лечения ожирения, мы провели это исследование, чтобы помочь медицинским работникам и пациентам принять обоснованное решение о выборе лечения».
Леонард Гласс (Leonard Glass), старший вице-президент по глобальным медицинским вопросам подразделения кардиометаболического здоровья «Илай Лилли» (Eli Lilly).
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Реальная клиническая практика применения семаглутида и тирзепатида для долгосрочной коррекции массы тела подтвердила выводы несравнительных клинических испытаний, установивших, что препарат «Ново Нордиск» уступает по эффективности лекарству «Илай Лилли»: минус 15% веса за 68 недель на первом и минус 21% за 72 недели на втором [1] [2] [3] [4] [5].
Подтверждено также, что при наличии СД2 наблюдается меньшее снижение веса, чем при отсутствии СД2. Причины неясны. Не исключено, диабетики и недиабетики по-разному мотивированы к похудению, и поэтому по-разному следуют соответствующим курсом лечения, предполагающим рацион со сниженной калорийностью и повышенную физическую нагрузку.
В будущем было бы неплохо сравнить влияние семаглутида и тирзепатида на другие важные исходы: например, на снижение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.
«Тваймиг» (Twymeeg, имеглимин) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения сахарного диабета 2-го типа (СД2) у взрослых.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Имеглимин (imeglimin) — первый представитель совершенно нового класса гипогликемических лекарственных средств, названных глиминами (glimin).
Имеглимин идет с весьма благоприятным профилем безопасности: он лишен каких-либо серьезных нежелательных явлений, которыми характеризуются все без исключения нынешние лекарства, ориентированные на терапию СД2.
Назначение имеглимина не приводит к росту случаев гипогликемии: хотя препарат потенцирует функцию бета-клеток и секрецию инсулина, это лекарственное соединение вызывает выработку инсулина только в ответ на поступление глюкозы с пищей.
«Тваймиг», как и любой иной сахароснижающий лекарственный препарат, показан для применения на фоне соблюдения диеты и усиленной физической нагрузки.
Пероральный «Тваймиг» назначается по 1000 мг (две таблетки) утром и вечером (совокупно 2000 мг в день). В случае почечных нарушений доза корректируется в сторону снижения.
«Тваймиг» применяется как монотерапевтически, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами.
«Тваймиг», разработанный французской «Поксел» (Poxel), одобрен в Японии в конце июня 2021 года под брендом ツイミーグ, и его продвижением занимается «Сумитомо фарма» (Sumitomo Pharma) [1].
В обозримом будущем появление имеглимина в других странах не предполагается.
СУТЬ ВОПРОСА
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) — хроническое заболевание, которое характеризуется дисфункцией островковых бета-клеток поджелудочной железы и периферической инсулинорезистентностью, приводящей к гипергликемии.
Помимо необходимости в глубоком изменении образа жизни, подразумевающем соблюдение низкокалорийной диеты с усиленной физической активностью, для поддержания эффективного гликемического контроля обычно требуется фармакологическое лечение. Последнее, представленное обширным арсеналом лекарственных средств, сопровождается, как правило, рядом нежелательных явлений, особенно выраженных у пожилых. Вот почему по-прежнему не закрыта медицинская потребность в новых противодиабетических препаратах, безопасных и эффективных [1].
На первый взгляд, кажется, что для лечения СД2 предложено достаточно классов (одиннадцать) терапевтических соединений: каждый препарат, которых насчитывается шесть десятков [2], располагает уникальными механизмом действия, профилем безопасности, терапевтической эффективностью и способом применения. Однако чрезвычайно мало медикаментов, которые были бы нацелены на все патологические пути, ассоциированные с СД2. Вот почему, чтобы добиться должного гликемического контроля, обычно требуется комплексный подход, предполагающий назначение сразу нескольких сахароснижающих лекарственных средств.
Так, например, метформин, относящийся к классу бигуанидов и угнетающий образование глюкозы в печени (подавляет глюконеогенез), а также проявляющий множество иных, благоприятных при сахарном диабете эффектов, широко применяется в качестве первоочередной терапии СД2. Он эффективен, не приводит к набору массы тела и риску гипогликемии. Между тем некоторые пациенты вовсе не переносят распространенные желудочно-кишечные нежелательные явления (НЯ) метформина, проявляющиеся диареей, тошнотой, рвотой. Существует также малораспространенный риск лактатацидоза, особенно при нарушении функций печени или почек.
Стимуляторы выработки инсулина, такие как производные сульфонилмочевины и меглитиниды (глиниды), также часто назначают в рамках терапии первой линии СД2. Клиническая эффективность этих секретогенов инсулина не является долгосрочной, а сопутствующие гипогликемия и прибавка веса ограничивают их использование.
Тиазолидиндионам (глитазонам), повышающим чувствительность периферических тканей к инсулину и увеличивающим расход инсулинозависимой глюкозы, свойственны продолжительный сахароснижающий эффект и редкие случаи гипогликемии, но возможные отеки, рост массы тела, риски сердечной недостаточности и переломов костей сводят терапевтические преимущества на нет.
Ингибиторы альфа-глюкозидазы, действующие как конкурентные обратимые ингибиторы ферментов, необходимых для расщепления сложных углеводов, замедляют их всасывание в тонком отделе кишечника. Итоговый сахароснижающий эффект относительно слаб и краткосрочен. Среди наиболее распространенных НЯ: метеоризм, диарея, пневматоз кишечника, гипогликемия.
Относительно новыми классами противодиабетических лекарственных средств являются таргетированные на инкретины — метаболические гормоны, которые стимулируют снижение уровня глюкозы в крови. Так, агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R) редко ассоциированы с гипогликемией, стимулируют рост бета-клеток поджелудочной железы, ингибируют глюкагон, индуцируют уверенное снижение массы тела, подавляют аппетит и замедляют процесс эвакуации желудочного содержимого. Агонисты GLP1R значительно снижают риски сердечно-сосудистых осложнений и прогрессирования диабетической нефропатии. Большинство пациентов сталкиваются с НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнотой, рвотой, диареей, запором, болью в животе — обычно с легко-умеренной степенью выраженности и, как правило, только в начале лечения.
Параллельно агонистам GLP1R идут ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP4), или глиптины, которые подавляют активность одноименного фермента, разрушающего инкретины. Препараты этого класса не характеризуются серьезными НЯ, но не слишком хорошо справляются с задачей снижения уровня глюкозы в крови.
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2), или глифлозины, блокируют обратный захват глюкозы в почечных канальцах, тем самым способствуя ее потере с мочой. Они весьма эффективны, равно как снижая уровень сахара в крови, так и предупреждая сердечно-сосудистые осложнений и сдерживая прогрессирование почечной недостаточности, но могут приводить к развитию кетоацидоза, инфекциям урогенитального тракта, кандидозному вульвовагиниту.
Агонисты рецептора амилина влияют на контроль над уровнем глюкозы посредством замедления опорожнения желудка, подавления постпрандиального подъема глюкагона, снижения потребления пищи. Аналоги амилина, пептида, который секретируется совместно с инсулином из бета-клеток, не оказывают, в отличие от агонистов GLP1R, инсулиносекреторного действия. Среди частых НЯ: тошнота, рвота, головная боль. На фоне инсулинотерапии резко возрастает риск гипогликемии.
«Симлин» (Symlin, прамлинтид).
Агонисты дофаминового D2-рецептора, изначально разработанные для лечения пролактиномы и опухолей гипофиза, применяют в терапии СД2. Их назначение в течение 2 часов после пробуждения приводит к повышению чувствительности к инсулину, росту утилизации глюкозы, а также снижению гипергликемии натощак и после еды в течение дня, причем без повышения уровня инсулина. Среди прочего: уменьшение массы тела и снижение эндогенной выработки глюкозы печенью. Распространенные НЯ включают тошноту, ортостатическую гипотензию, головные боли, рвоту.
«Сиклосет» (Cycloset, бромокриптин).
Секвестранты жёлчных кислот предназначены для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), но благодаря их способности улучшать гликемический контроль иногда их назначают в ходе лечения СД2. Наиболее распространены такие НЯ, как вздутие живота, запор, изжога, боль в животе.
Колесевелам.
Наконец, непосредственно инсулиновая терапия — самая мощная для контроля над уровнем глюкозы — характеризуется существенными рисками гипогликемии и увеличения веса.
БОЛЬШИЕ ЧИСЛА
Согласно оценкам Международной диабетической федерации (IDF), в 2021 году каждый десятый взрослый человек в мире (10,5%, или 537 млн) страдал сахарным диабетом (СД), причем почти половина не были осведомлены о своем состоянии [1].
По подсчетам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), если в 1990 году в мире насчитывалось 200 млн больных СД (7% взрослого населения Земли), то в 2022 году их число выросло до 830 млн человек (14%). Свыше половины (59%) диабетиков в возрасте 30 лет и старше не принимают никаких сахароснижающих лекарственных препаратов [2].
В 2021 году СД стал непосредственной причиной 1,6 млн смертельных исходов, плюс 530 тыс. летальных исходов были обусловлены диабетической нефропатией, а высокий уровень глюкозы в крови был ответственен за 11% смертей от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.
В 90–95% случаев диабета речь идет о сахарном диабете 2-го типа.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Имеглимин (imeglimin, PXL008, EMD-387008, RVT-1501) — первый представитель совершенно новых лекарственных соединений, содержащих тетрагидротриазин (tetrahydrotriazine) и названных глиминами (glimin).
Структурно имеглимин напоминает метформин.
Механизм действия имеглимина отличается от существующих гипогликемических препаратов и направлен на биоэнергетику митохондрий и улучшение их функций. Имеглимин представляет собой пероральный низкомолекулярный блокатор окислительного фосфорилирования, модулирующий деятельность комплекса митохондриальной дыхательной цепи и уменьшающий образование реактивных форм кислорода.
Имеглимин оказывает благотворное влияние на три основных патофизиологических компонента сахарного диабета 2-го типа (СД2), которые проявляются недостаточностью секреции инсулина с усиленным апоптозом бета-клеток поджелудочной железы, чрезмерным глюконеогенезом гепатоцитами, нарушением усвоения глюкозы периферическими инсулиночувствительными тканями (скелетной мускулатурой) [1] [2].
Механизм действия имеглимина представлен двойным эффектом: во-первых, усилением стимулированной глюкозой секреции инсулина и сохранением массы бета-клеток, во-вторых, усилением действия инсулина, включая потенциал для ингибирования печеночной выработки глюкозы и улучшения сигнализации инсулина в печени и скелетных мышцах [3].
На клеточном и молекулярном уровне действие имеглимина реализуется за счет коррекции митохондриальной дисфункции — общего базового элемента патогенеза СД2 [2] [3] [4].
Так, наблюдается восстановление баланса активности дыхательной цепи (частичное ингибирование митохондриального комплекса I и коррекция недостаточной активности митохондриального комплекса III), что приводит к снижению образования реактивных форм кислорода (снижение окислительного стресса) и подавлению открытия митохондриальной поры переходной проницаемости (mPTP) [предотвращение гибели эндотелиальных клеток]. Последний эффект происходит без ингибирования митохондриального дыхания, что свидетельствует о потенциальной возможности защиты конечных органов, например почек и сердца.
К слову, метформин схожим образом подавляет митохондриальный комплекс I [5] [6].
Имеглимин усиливает стимулированное глюкозой производство АТФ и вызывает синтез никотинамидадениндинуклеотида (NAD+) по «пути спасения». Помимо ключевой роли в качестве митохондриального кофактора, метаболиты NAD+ способствуют увеличению стимулированной глюкозой секреции инсулина (посредством усиленной мобилизации Ca2+).
Имеглимин предотвращает потерю функциональной массы бета-клеток: за счет умеренного роста пролиферации бета-клеток и сдерживания их апоптотической гибели, обычно наблюдаемой при глюкотоксичности и липотоксичности в условиях СД2 [7] [8].
Благодаря улучшению митохондриальной функции в гепатоцитах имеглимин снижает стеатоз печени, подавляет апоптоз гепатоцитов, сдерживает развитие фиброза печени, а также подавляет липогенез de novo и усиливает окисление жирных кислот [9] [10].
В целом имеглимин направлен на ключевую первопричину СД2: дефекты клеточного энергетического метаболизма.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Для оценки эффективности и безопасности имеглимина в лечении сахарного диабета 2-го типа (СД2) у взрослых (в возрасте 20 лет и старше) пациентов (>1000) из Японии была осуществлена клиническая программа TIMES из трех опорных исследований фазы III:
TIMES 2 (JapicCTI-173782, jRCT2080223726): 52-недельное клиническое испытание (рандомизированное, открытое, плацебо-контролируемое, многоцентровое), изучившее мононазначение имеглимина или его применение на фоне других противодиабетических препаратов, включая производные сульфонилмочевины, глиниды, метформин, ингибиторы альфа-глюкозидазы, глитазоны, DPP4-ингибиторы, GLP1R-агонисты, SGLT2-ингибиторы;
TIMES 3 (JapicCTI-183846, jRCT2080223790): 16-недельное клиническое испытание (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) с последующим 36-недельным открытым периодом, протестировавшее добавление имеглимина к инсулинотерапии с недостаточным ответом на нее.
TIMES 1
Клиническое исследование TIMES 1 привлекло пациентов (n=212), придерживающихся диеты и физической нагрузки. Исходный уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) находился в пределах 7,0–10%.
Участникам назначали по 1000 мг имеглимина два раза в день или плацебо.
По прошествии 24 недель лечения уровень HbA1c в группе имеглимина снизился на усредненных 0,72% (95% ДИ [здесь и далее]: −0,86,−0,58) — против его роста на 0,15% (+0,01, +0,29) в группе плацебо: разница составила −0,87% (−1,04, −0,69; p<0,0001) [1].
К целевому уровню HbA1c ниже 7% вышли 36% пациентов, получавших имеглимин, — против 8% в контрольной группе (p<0,0001).
Среди испытуемых, ранее не лечивших диабет, уровень HbA1c упал на усредненных 0,81% (−0,96, −0,67) — против его роста на 0,06% (−0,08, +0,20): разница получилась равной −0,87% (−1,07, −0,67; p<0,0001). Среди пациентов, которые прежде лечили диабет, уровень HbA1c снизился на усредненных 0,51% (−0,73, −0,29) — против его подъема на 0,33% (+0,09, +0,56): разница составила −0,84% (−1,16, −0,52; p<0,0001).
Абсолютное снижение уровня HbA1c было больше среди пациентов, которые ранее не придерживались фармакотерапии СД2. Возможно, имеглимин лучше подходит такой категории больных благодаря своей способности улучшать стимулированную глюкозой секрецию инсулина при не слишком масштабной гибели бета-клеток.
Прочие клинические исходы следующие:
Глюкоза в плазме натощак (FGP): изменение на −0,31 ммоль/л в группе имеглимина — против +0,71 ммоль/л в группе плацебо (p<0,0001).
Соотношение проинсулина к инсулину натощак: изменение на −0,0138 — против +0,0036 (p=0,0579). Рост данного соотношения отражает дисфункцию бета-клеток, связанную с возникновением и прогрессированием СД2.
Соотношение проинсулина к C-пептиду натощак: изменение на −0,0003 — против +0,0002 (p=0,0012). Рост данного соотношения считается лучшим индикатором нарушенного состояния бета-клеток, поскольку C-пептид не проходит печеночный клиренс, то есть его концентрация меньше зависит от инсулинорезистентности.
Количественный индекс контроля чувствительности к инсулину (QUICKI): изменение на +0,0017 — против −0,0076 (p=0,0050). Чем ниже данный показатель, определяемый обратной суммой логарифмов инсулина и глюкозы натощак, тем больше инсулинорезистентность.
Индекс инсулинорезистентности согласно модельной оценке гомеостаза (HOMA-IR): изменение на +0,1961 — против +0,1321 (p=0,7325).
Индекс бета-клеточной функции согласно модельной оценке гомеостаза (HOMA-β): изменение на +3,5276 — против −2,7121 (p=0,0002).
Уровень общего холестерина вырос на 3,3% в группе имеглимина по сравнению с группой плацебо (p=0,0439), уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) увеличился на 7,2% (p=0,0051). Различия не имели клинической значимости.
Профиль безопасности имеглимина благоприятствовал. Пропорции испытуемых, столкнувшихся с нежелательными явлениями (НЯ), были схожими в группах препарата и плацебо. Не отмечено серьезных НЯ, которые были бы связаны с лечением. Засвидетельствована приемлемая переносимость имеглимина: очень редкие недомогания со стороны желудочно-кишечного тракта носили легкую степень выраженности.
TIMES 2
Клиническое исследование TIMES 2 пригласило пациентов (n=714), исходный уровень HbA1c которых находился в диапазоне 7,0–10% или 7,5–10,5% — соответственно в случае монотерапии или комбинированного лечения.
Участникам назначали по 1000 мг имеглимина два раза в день или его же на фоне других противодиабетических лекарственных средств.
По истечении 52 недель лечения результаты получились следующими [1]:
моноприменение имеглимина снизило уровень HbA1c на 0,46% (95% ДИ [здесь и далее]: −0,59, −0,33);
сочетание имеглимина с DPP4-ингибиторами: −0,92% (−1,14, −0,71);
сочетание имеглимина с глитазонами: −0,88% (−1,10, −0,67);
сочетание имеглимина с ингибиторами альфа-глюкозидазы: −0,85% (−1,03, −0,67);
сочетание имеглимина с глинидами: −0,70% (−0,95, −0,45);
сочетание имеглимина с метформином: −0,67% (−0,86, −0,48);
сочетание имеглимина с SGLT2-ингибиторами: −0,57% (−0,71, −0,43);
сочетание имеглимина с производными сульфонилмочевины: −0,56% (−0,71, −0,40);
сочетание имеглимина с GLP1R-агонистами: −0,12% (−0,39, −0,15).
TIMES 3
Клиническое исследование TIMES 3 охватило пациентов (n=208), придерживающихся инсулинотерапии. Исходный уровень HbA1c находился в пределах 7,5–11,0%.
В двойной слепой 16-недельный период лечения участникам на фоне привычной им инсулинотерапии назначали по 1000 мг имеглимина два раза в день или плацебо.
В группе имеглимина отмечено снижение уровня HbA1c на усредненных 0,63% (95% ДИ [здесь и далее]: −0,78, −0,49) — против его снижения на 0,03% (−0,18, +0,12) в группе плацебо: разница составила 0,60% (−0,80, −0,40; p<0,0001) [1].
К уровню HbA1c ≤ 7,0% вышли 7,4% человек — против 0,9% (p=0,045).
В последовавшем открытом 36-недельном периоде лечения все испытуемые получали вышеуказанную дозу имеглимина вместе с инсулинотерапией.
Те участники, которые изначально следовали курсом имеглимина, продемонстрировали снижение уровня HbA1c на усредненных 0,64% (−0,82, −0,46) относительно исходного. У пациентов, которым назначили имеглимин после плацебо, данное падение составило усредненных 0,54% (−0,71, −0,38) по отношению к исходному.
Уровень HbA1c ≤ 7,0% был достигнут среди 8,3% пациентов — против 0,9% (p=0,045).
Профиль безопасности имеглимина характеризовался приемлемой переносимостью, серьезных побочных реакций, связанных с лечением, не зарегистрировано. Частоты гипогликемических событий были одинаковыми в двух группах, никакое из них не привело к прекращению лечения. Не зафиксировано никаких клинически значимых изменений в лабораторных показателях, физических параметрах (масса тела), сердечно-сосудистых оценках (артериальное давление).
ЧТО ДАЛЬШЕ
Имеглимин продолжает тщательно изучаться в различных популяциях пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2). Клинические испытания, в основном небольшие по охвату, призваны уточнить и углубить понимание механизма действия препарата, обнаружить его дополнительные полезные свойства, упрочить доказательную базу профиля безопасности:
DIGNITY (jRCTs031210623): пациенты (n=575) с ранее нелеченным СД2 — изучение устойчивости гликемического контроля в ходе трехлетней пероральной терапии имеглимином, метформином или вилдаглиптином;
FAMILIAR (jRCTs061210082): пациенты (n=200) с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на назначение DPP4-ингибитора, — эффект имеглимина на уровень глюкозы в крови;
jRCT1011220005: пациенты (n=70), получающие DPP4-ингибитор и метформин, — эффект имеглимина на гликемический контроль в сравнении с увеличением дозы метформина;
jRCT1041220023: пациенты (n=30) — влияние имеглимина на активность симпатических нервов мышц путем оценки частоты спайков;
Paradime-TIR (jRCTs051220061): пациенты (n=60) — влияние имеглимина на вариабельность уровня глюкозы в крови путем оценки времени в диапазоне (TIR);
jRCTs051220075: пациенты (n=40) — эффективность имеглимина и метформина в отношении секреции инсулина и резистентности к нему;
IMELD (jRCTs051220094): пациенты (n=27) с метаболически ассоциированной стеатозной болезнью печени (МАСБП) — снижение уровня АЛТ;
INFINITY (jRCTs031220489): пациенты (n=30), получающие только ингибитор альфа-глюкозидазы и/или метформин, — клинические маркеры гипогликемии и влияние на эритроциты;
ABCD-TO-SEIZE (jRCTs051220187): пациенты (n=87) с ранее нелеченным СД2 — улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы при пероральном назначении имеглимина, семаглутида или тофоглифлозина, согласно индексу распределения глюкозы;
IMCAP-HF (jRCTs031220712): пациенты (n=44) с сердечной недостаточностью — повышение физической работоспособности на базе изменения пикового потребления кислорода;
jRCT1061230069: пациенты (n=100) — оценка антиоксидантного и ренопротекторного эффектов имеглимина в сравнении с эмпаглифлозином, согласно изменениям уровней 8-OH-дезоксигуанозина (8-OHdG) и белка 1, связывающегося с жирными кислотами (FABP1);
MEGMI-QOL (jRCT1011240025): пациенты (n=36), придерживающиеся инсулинотерапии, — добавление имеглимина к инсулину с одновременным устранением (или снижением) болюсной дозы последнего;
К моменту дебютного внедрения имеглимина в клиническую практику Японии «Сумитомо» исходила, что оно будет осуществляться в виде комбинации этого препарата с другими противодиабетическими лекарствами. И на это есть причины [1]. Во-первых, имеглимин особенно хорошо себя показал в сочетании с DPP4-ингибиторами. Во-вторых, именно DPP4-ингибиторы (а не метформин) более чем популярны в Японии: к ним обращается почти половина прежде нелечившихся пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) [2].
Если говорить о назначении имеглимина в качестве препарата первой линии, для этого есть все шансы, поскольку японцы всё чаще сталкиваются с недостаточной секрецией инсулина и инсулинорезистентностью ввиду продолжающегося проникновения в их рацион пищи, которую обычно едят на Западе (так называемая вестернизация).
Основной маркетинговый упор фармкомпания из Осаки должна была делать на на пожилых пациентов с СД2: ввиду более чем приемлемого профиля безопасности имеглимина, не вызывающего каких-либо серьезных нежелательных явлений (НЯ), критичных для данной популяции возрастных больных.
Сейчас «Тваймиг» официально не рекомендован при умеренно-тяжелой почечной недостаточности (при оценочной скорости клубочковой фильтрации [eGFR] < 45 мл/мин/1,73 м2) ввиду возможного резкого повышения концентрации препарата в крови. Однако фармакокинетическое исследование установило, что снижение дозы имеглимина до 500 мг дважды в день вполне пригодно для лечения пациентов с eGFR в диапазоне 15–45 мл/мин/1,73 м2. Больным с терминальной стадией почечной недостаточности (eGFR < 15 мл/мин/1,73 м2) подойдет доза имеглимина 500 мг через день (или еще реже) [3].
Последовавшая постмаркетинговая проверка TWINKLE (jRCT2041210115) фазы IV сделала заключение о приемлемой безопасности назначения имеглимина в дозе 500 мг два раза в день и 500 мг один раз в день при eGFR от 15 до 40 мл/мин/1,73 м2 и менее 15 мл/мин/1,73 м2 соответственно. Собранные данные отправлены в адрес регулятора в целях дополнения инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата «Тваймиг» [4].
Клиническое испытание TIMES 1 выяснило, что терапевтическая эффективность имеглимина относительно плацебо в целом не зависит от того, лечились ли пациенты от СД2 ранее или нет. Хотя абсолютный уровень снижения глюкозы в крови был более выражен среди прежде не проходивших терапию, что, возможно, объясняется, во-первых, менее запущенной формой диабета у таких пациентов, и, во-вторых, недостаточным по длительности 12-недельным отмывочным периодом среди уже лечившихся.
Ввиду незначительного роста частоты НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта в ответ на назначение имеглимина в дозе 1500 мг дважды в день, было принято решение в дальнейшем уменьшить ее до 1000 мг дважды в день.
Клиническое испытание TIMES 2 показало, что имеглимин оказывает клинически значимый эффект снижения уровня глюкозы в крови независимо от класса препаратов, с которыми он комбинируется. Хотя добавление агонистов GLP1R стало исключением: отмечалась весьма скромная аддитивная эффективность. Это связано, есть мнение, с несколькими факторами.
Во-первых, когорта пациентов, получавших агонисты GLP1R, характеризовалась большей тяжестью заболевания, и потому масса бета-клеток, очевидно, была снижена. Во-вторых, сигнальные пути, опосредованные имеглимином и агонистами GLP1R, в конечном итоге сходятся, что отражается ослабленной способностью имеглимина стимулировать высвобождение инсулина в ответ на поступление глюкозы с пищей.
Напротив, добавление к имеглимину ингибиторов DPP4 оказало наиболее выраженный сахароснижающий эффект. Это стало результатом, скорее всего, удачного с терапевтической точки зрения сочетания разных механизмов действия, дополняющих друг друга без блокирования или пересечения.
Клиническое испытание TIMES 3 подтвердило оправданность добавления имеглимина к инсулинотерапии. Поскольку СД2 является прогрессирующим заболеванием, характеризующимся нарастающим ухудшением функции бета-клеток поджелудочной железы, есть мнение, что включенные в исследование пациенты сохранили остаточную массу бета-клеток (хотя их диабет продолжался в среднем 13,3 года), и это повлекло за собой пользу в виде усиления стимулированной глюкозой секреции инсулина.
Что примечательно, добавление имеглимина улучшило гликемический контроль без необходимости интенсификации инсулинотерапии: либо путем увеличения базальной дозы инсулина, либо посредством добавления прандиальных доз инсулина короткого действия.
Благодаря отсутствию каких-либо серьезных НЯ добавление имеглимина к инсулинотерапии может принести пользу пожилым пациентам, поскольку у возрастных больных зачастую присутствуют функциональные ограничения (к примеру, трудности с точным введением инсулина), сопутствующие заболевания, недостаточная социальная поддержка.
Следует понимать, что результаты TIMES 3 нельзя безоговорочно распространять на мировую популяцию диабетиков. Пациенты азиатского происхождения отличаются от больных СД2 другого этноса: они характеризуются выраженной дисфункцией бета-клеток, уменьшенной адипозностью, сниженной инсулинорезистентностью. Известно, что на азиатов препараты, стимулирующие функцию бета-клеток, такие как ингибиторы DPP4 и агонисты GLP1R, оказывают больший глюкозоснижающий эффект по сравнению с людьми из других этнических групп [5] [6].
БИЗНЕС
Начало интенсивной разработки имеглимина было положено в 2009 году, когда «Поксел» (Poxel) отделилась от немецкой «Мерк КГаА» (Merck KGaA), которая, следуя курсом реструктуризации после поглощения швейцарской «Сероно» (Serono), решила вывести метаболический бизнес в автономное предприятие [1].
Коммерческой реализацией имеглимина в Японии (а также в Китае, Южной Корее и ряде государств Юго-Восточной Азии, если он там будет одобрен) занимается японская «Сумитомо фарма» (Sumitomo Pharma), которая до начала апреля 2022 года называлась «Сумитомо Даиниппон фарма» (Sumitomo Dainippon Pharma).
Соответствующее соглашение между «Поксел» и «Сумитомо», заключенное в конце октября 2017 года, предполагало, что вторая заплатит первой авансом $42 млн плюс потенциальных $257 млн по мере развития проекта и продаж готового препарата, а также будет выдавать двузначное роялти от его реализации [2]. Часть денег отходит оригинатору в лице «Мерк КГаА».
В феврале 2018 года «Ройвант сайенсиз» (Roivant Sciences) лицензировала имеглимин, чтобы продвигать его в США, Европе и других странах, не относящихся к сделке с «Сумитомо». За это «Поксел» получила авансом $50 млн и обещания будущих выплат до $600 млн плюс роялти от продаж.
В ноябре 2020 года «Метавант» (Metavant), которую «Ройвант» специально создала под разработку имеглимина, вернула «Поксел» права на препарат по причине изменившейся стратегии развития [3]. Таким образом, появление имеглимина на Западе пока под большим вопросом: «Поксел» однозначно нуждается в финансово сильных партнерах, чтобы провести должные регистрационные клинические испытания.
Ну а пока объемы торговли имеглимином назвать серьезными не получается. В финансовом 2022 году, закрывшемся в конце марта 2023-го, продажи имеглимина в Японии составили 2,2 млрд иен (€15 млн) [4]. В финансовом 2023 году реализация препарата обозначилась в объеме 4,6 млрд иен (€27,9 млн). В финансовом 2024 году сбыт, как прогнозируется, доберется до 11,3 млрд иен (€69,1 млн) [5].
Отраслевые прогнозы, сделанные на момент рыночного дебюта имеглимина, сводились к выходу на уровень продаж 14,3 млрд иен ($95,5 млн) на 10-й год коммерческой доступности препарата [6].
Если имеглимину всё же удастся выйти на мировую арену, его пиковые продажи могут взлететь до $3 млрд, из которых $600 млн будут поступать со стороны Японии: международный успех препарата подстегнет внутренний спрос.
Медленный, но уверенный рост интереса к имеглимину обусловлен непрекращающимися усилиями «Сумитомо», фармпредставители которой более чем агрессивно продвигают этот препарат среди врачей, которые в свою очередь подталкивают пациентов.
Однако, учитывая всё еще скромный спрос на имеглимин, бизнес-позиции «Поксел» не выглядят устойчивыми. Вот почему в конце сентября 2024 года ей пришлось поделиться частью своего роялти с инвестиционной «Орбимед» (OrbiMed), чтобы закрыть нуждающиеся в погашении долговые обязательства [7].
В конце октября 2022 года имеглимин появился в Индии [8], где местные производители генерических лекарств наладили выпуск его копий под такими, к примеру, названиями, как «Зуглимин» (Zuglimin), «Имег-CKD» (Imeg-CKD), «Имеглимон» (Imeglimon), «Имеглин» (Imeglyn), «Имеземик» (Imezemic), «Имекласс» (Imeclass), «Имекстор» (Imextor), «Именорм» (Imenorm), «Имецин» (Imecin), «Имиглин» (Imiglin), «Имиглинол» (Imiglinol), «Инзобун» (Inzoboon), «Люпимег» (Lupimeg).
Длительный прием тирзепатида (tirzepatide) почти полностью устранил риск развития сахарного диабета 2-го типа у предрасположенных к нему людей.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Применение тирзепатида (tirzepatide) на протяжении трех с лишним лет привело к 94-процентному снижению риска развития сахарного диабета 2-го (СД2) типа у людей с преддиабетом и сопутствующим ожирением или лишним весом.
За это время 99% пациентов, получавших тирзепатид, так и не столкнулись с СД2, а у 95% уровень сахара в крови вернулся к норме.
У тех, кто строго следовал курсу лечения, то есть не пропускал прием препарата, соблюдал диету и уделял время физической нагрузке, масса тела уменьшилась почти на четверть (23%). В среднем люди похудели на 25 кг. Свыше 60% человек потеряли не менее чем 20% веса.
В середине мая 2022 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) для терапии сахарного диабета 2-го типа, а в начале ноября 2023 года разрешило «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид) для долгосрочной коррекции лишнего веса.
Тирзепатид, разработанный «Илай Лилли» (Eli Lilly), назначается подкожными инъекциями один раз в неделю.
В России тирзепатид не зарегистрирован. Продолжается исследование биоэквивалентности аналога тирзепатида, которое, если завершится успешно, приведет, возможно, к появлению соответствующего препарата.
Какой из препаратов сильнее снижает вес: «Оземпик» и «Вегови» или «Мунджаро» и «Зепбаунд»?
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Это просто поразительно, такого еще не было. Возвращение к нормогликемии означает, что люди могут никогда не заболеть диабетом или не столкнуться с его осложнениями. Давно настало время взглянуть на ожирение как на одно из множества хронических заболеваний».
Ли Перро (Leigh Perreault), адъюнкт-профессор кафедры эндокринологии, метаболизма и диабета в Медицинском городке Аншутц Колорадского университета (University of Colorado Anschutz Medical Campus, Орора, шт. Колорадо, США), соавтор исследования.
«Прежде мы никогда не сталкивались с подобными [высокими] показателями [в профилактике метаболических расстройств]. Даже у семаглутида получилось снизить риск развития диабета только на 73% в похожем трехлетнем исследовании».
Эван Сигерман (Evan Seigerman), управляющий директор и старший аналитик инвестиционной «Би-эм-оу капитал маркетс» (BMO Capital Markets).
«Ожирение — хроническое заболевание, которое подвергает почти 900 млн взрослых людей во всём мире повышенному риску развития других осложнений, включая сахарный диабет 2-го типа. Трехлетний прием тирзепатида, помимо существенного снижения веса, почти полностью устранил риск развития диабета у склонных к нему».
Джефф Эммик (Jeff Emmick), старший вице-президент по продуктовому развитию «Илай Лилли» (Eli Lilly).
«Впечатляющие результаты — еще одно напоминание о тех колоссальных затратах, которые понесла „Илай Лилли“ с целью доказательства не только потери веса при использовании тирзепатида, но преимуществ для здоровья вследствие этого».
Дэвид Рикс (David Ricks), исполнительный директор «Илай Лилли» (Eli Lilly).
Тирзепатид, разработанный Eli Lilly, — очень эффективный противодиабетический препарат.
СУТЬ ВОПРОСА
У людей с преддиабетом уровень сахара в крови выше нормы, но он недостаточно высок, чтобы можно было говорить о сахарном диабете 2-го типа (СД2). Преддиабет также называют промежуточной гипергликемией, недиабетической гипергликемией, нарушением толерантности к глюкозе, нарушенной гликемией натощак.
Преддиабет вызывается резистентностью к инсулину — такой же, как в случае СД2, причиной, которая в свою очередь возникает из-за особенностей генетики, избытка жира в организме, большого потребления продуктов питания глубокой переработки, недостаточной физической активности, хронического стресса, недосыпания, длительного приема стероидных препаратов, гормональных нарушений, таких как синдром Кушинга [1].
Хотя преддиабет встречается довольно часто, большинство людей о нем не осведомлены [2]. Связано это с обычно бессимптомным течением преддиабета, хотя у некоторых людей отмечаются его характерные признаки вроде изменений на коже, нарушений зрения, потемнения кожи в области подмышек, спины или шеи.
Преддиабет, будучи серьезной проблемой для здоровья, идет рука об руку с метаболическим синдромом — состоянием, включающим гипертонию, ожирение и высокий уровень холестерина. У преддиабетиков повышен риск сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, рака.
Преддиабет поддается обращению вспять путем изменения образа жизни: например, посредством снижения веса [3].
Семаглутид поможет сбросить 15% лишнего веса за год. И даже больше.
БОЛЬШИЕ ЧИСЛА
По данным Международной федерации диабета (IDF), в 2021 году в мире насчитывалось 541 млн взрослых людей с преддиабетом, то есть он был у каждого десятого (10,6%) жителя Земли. К 2045 году прогнозируемая распространенность преддиабета составит 11,4% населения, или 730 млн взрослых [1].
Согласно оценкам Центров США по контролю и профилактике заболевания (CDC), преддиабетом страдает каждый третий (!) американец, а это 98 млн человек [2].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Тирзепатид (tirzepatide) — двойной агонист рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R) и рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR). Активация двух инкретиновых гормонов, GLP1 и GIP, приводит к выраженному ослаблению аппетита, уменьшению потребления калорий, модуляции утилизации жиров. Дополнительный эффект проявляется стимуляцией секреции инсулина глюкозозависимым образом: клеточная чувствительность к инсулину повышается, что отражается снижением уровня глюкозы в крови.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование SURMOUNT-1 (NCT04184622) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) изучило эффективность и безопасность еженедельного назначения тирзепатида (tirzepatide) людям (n=2539) без сахарного диабета 2-го типа (СД2), но страдающим либо ожирением, либо лишним весом с сопутствующими ему состояниями, такими как гипертония, дислипидемия, обструктивное апноэ во сне или сердечно-сосудистое заболевание [1].
72-недельные результаты испытания легли в основу регистрационного досье тирзепатида, который в начале ноября 2023 года был одобрен под брендом «Зепбаунд» (Zepbound) для долгосрочной коррекции избыточной массы тела.
«Илай Лилли» (Eli Lilly) пошла дальше: участникам (n=1032), у которых на момент начала исследования был преддиабет (в том числе уровень гликированного гемоглобина [HbA1c] 5,7–6,4%), было предложено продолжить прием тирзепатида на дополнительные 104 недели, чтобы оценить его влияние на массу тела и риск прогрессирования до СД2 по прошествии трех с лишним лет следования непрерывным курсом препарата по сравнению с плацебо.
Выяснилось, что за совокупных 176 недель лечения (3 года и 4,5 месяца) назначение тирзепатида обеспечило снижение указанного риска на 94% относительно плацебо (p<0,001): отношение риска (hazard ratio, HR) 0,06 [2].
За это время только 1,2% пациентов, которым назначался тирзепатид, был поставлен диагноз СД2, тогда как с ним столкнулись 12,6% человек в контрольной группе. У 94,5% испытуемых, получавших тирзепатид, была зарегистрирована нормогликемия — против 60,4% в группе плацебо.
Если говорить о результатах сообразно дозам препарата, то СД2 развился у 1,6%, 1,9% и 0,0% среди тех, кто получал соответственно 5-, 10- или 15-мг тирзепатида. В статусе преддиабета оставались 6,5%, 3,8% и 2,8% человек, а к номогликемии вышли 91,9%, 94,3% и 97,2% пациентов.
У принимавших 5, 10 или 15 мг тирзепатида вес уменьшился с исходных 107,4 кг на усредненных 15,4% (16,5 кг), 19,9% (21,4 кг) и 22,9% (24,6 кг) — против его снижения на 2,1% (2,3 кг) в группе плацебо.
При этом похудеть на не менее чем 10%, 15%, 20% и 25% в подгруппе 15-мг дозы тирзепатида удалось 89%, 79%, 63% и 43% пациентов.
Согласно опосредованному анализу, 55,2-процентный вклад в снижение риска развития СД2 внесло уменьшение массы тела.
Среди прочих благотворных кардиометаболических эффектов лечения тирзепатидом: уменьшение окружности талии, снижение систолического и диастолического артериального давления, снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и рост уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), снижение уровней общего холестерина, триглицеридов и свободных жирных кислот, снижение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).
Пациенты, получавшие тирзепатид, сообщили о существенном улучшении связанного со здоровьем качества жизни, согласно опроснику SF-36.
Следует понимать, что всё вышеуказанное справедливо для тех, кто максимально строго выполнял предписания (сниженная калорийность рациона и повышенная физическая нагрузка) и следовал протоколу лечения (без пропуска очередных доз препарата). В том случае, если были какие-то провалы в терапии, результаты получились чуть хуже, но ненамного: риск развития СД2 снизился на 93% (HR 0,07; p<0,001), а уменьшение массы тела составило 12,3%, 18,7% и 19,7% — против 1,3%.
После завершения исследования и наблюдений в течение 17 недель было установлено, что участники начали набирать вес, уровень гликированного гемоглобина (Hb1Ac) прибавил, артериальное давление выросло, а риск прогрессирования до СД2 увеличился, хотя и оставался сниженным на 88% (p<0,0001) относительно плацебо.
«Никто толком не знает, как долго нужно их принимать [GLP1RA-препараты], чтобы добиться устойчивых и долгосрочных результатов».
Валид Джеллад (Walid Gellad), директор Центра фармацевтической политики и рецептурных препаратов при Питтсбургском университете (шт. Пенсильвания, США).
Без GLP1RA-препаратов сброшенные килограммы вернутся, а надежды на устойчивое похудение останутся лишь мечтой.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Мощь тирзепатида (tirzepatide) в предупреждении развития сахарного диабета 2-го типа (СД2) особенно примечательна тем, что никаким иным вмешательствам, включая применение иных гипогликемических противодиабетических лекарственных препаратов, использование лекарств для снижения веса или интенсивное изменение образа жизни, не удалось продемонстрировать столь существенное уменьшение этого риска.
Так, метформин (metformin), акарбоза (acarbose), натеглинид (nateglinide), базальный инсулин гларгин (insulin glargine), росиглитазон (rosiglitazone), пиоглитазон (pioglitazone) и дапаглифлозин (dapagliflozin) обеспечили снижение риска прогрессирования до СД2 у преддиабетических пациентов в широко разбросанном диапазоне: от 18% до 75%; в среднем — на 34% [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11].
Орлистат (orlistat), лоркасерин (lorcaserin), фентермин (phentermine) с топираматом (topiramate), лираглутид (liraglutide), семаглутид (semaglutide) — сделали это более существенным и менее разбросанным образом: риск снизился от 36% до 89%; в среднем — на 64% [12] [13] [14] [15] [16].
Клинические испытания, проведенные среди американских, китайских, шведских, финских, индийских, японских пациентов, установили, что интенсивное изменение образа жизни, предполагающее следование рациону с пониженной калорийностью и усиленной физической нагрузке, может снизить риск развития СД2 на 29–67%; в среднем — на 54% [2] [17] [18] [19] [20].
БИЗНЕС
Поскольку ожирение и лишний вес ассоциированы с рядом серьезных осложнений, включая сахарный диабет 2-го типа (СД2), избавление от избыточного веса должно было по определению привести к снижению риска развития последнего. Однако, ввиду непреложности концепции доказательной медицины, данное умозрительное (хотя и очевидное) предположение было необходимо подтвердить научным образом.
Теперь, когда статистические данные собраны, у «Илай Лилли» (Eli Lilly) есть все возможности для расширения списка показаний тирзепатида (tirzepatide): в качестве средства профилактики диабета. Впрочем, убедить в этом Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) — задача не из простых, хотя фармкомпания строго следовала достоверным рекомендациям Американской диабетологической ассоциации (ADA), когда планировала дизайн клинического испытания.
В свое время «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), затеявшая и по факту совершившая революцию в лечении ожирения, продемонстрировала, что семаглутид (semaglutide) снижает риск развития СД2 на 73% относительно плацебо [1] [2].
Конкуренция между «Илай Лилли» и «Ново Нордиск» в стезе фармакологической борьбы с ожирением продолжает нарастать. Каждый из соперников стремится подчеркнуть преимущества своих препаратов — агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1RA), проявляющиеся в том числе снижением рисков сердечной и почечной недостаточности, инфарктов и инсультов, обструктивного апноэ сна, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и прочих ассоциированных с лишним весом патологических состояний.
На рынке США, ключевом для сбыта любой фармацевтической продукции, чрезвычайно важно убедить работодателей и поставщиков услуг медицинского страхования в полезности GLP1RA-препаратов для здоровья, чтобы они соглашались компенсировать затраты на эти дорогостоящие лекарства, ежемесячная стоимость которых превышает $1 тыс. Фармпроизводители напирают на факты того, что полезные свойства, предоставляемые GLP1RA-препаратами, в будущем обернутся снижением расходов на здравоохранение за счет предотвращения осложнений, связанных с ожирением.
Под кожу устанавливается крошечное устройство, которое шесть месяцев кряду или даже целый год снижает вес и уровень сахара в крови.
Успехи «Илай Лилли» примечательны. Во втором квартале 2024 года продажи «Мунджаро» (Mounjaro) и «Зепбаунда» (Zepbound), идентичных препаратов на основе тирзепатида, но ориентированных на терапию соответственно сахарного диабета 2-го типа и ожирения, составили $3,10 млрд и $1,24 млрд — против $1,81 млрд и $517 млн в первом квартале. Таким образом, за первую половину 2024-го они заработали $6,66 млрд.
«Ново Нордиск» лидирует с большим отрывом, занимая две третьих рынка современных GLP1R-агонистов. «Оземпик» (Ozempic) и «Вегови» (Wegovy), нацеленные против диабета и лишнего веса препараты на базе семаглутида, принесли $4,19 млрд и $1,69 млрд во втором квартале 2024 года и $4,05 млрд и $1,37 млрд — в первом. За первое полугодие они пополнили банковский счет датского фармгиганта на $11,29 млрд.
Впрочем, «Зепбаунду», который стал доступен в декабре 2023 года, удается быстро завоевывать потребителей: на дату середины июля 2024-го он уже захватил 40% всех выписываемых в США рецептов на препараты для лечения ожирения [3].
Однако не всё так гладко, если исходить из пациентской приверженности лечению: только каждый четвертый американец, которому два года назад прописали «Оземпик» или «Вегови» против ожирения, продолжает их принимать [4].
Причина заключается в высокой стоимости лечения, которое, если поставлена задача выйти к устойчивым результатам, необходимо осуществлять на постоянной основе.
Правительство США жутко недовольно ценообразованием GLP1RA-препаратов: если ими будет пользоваться только половина взрослых американцев, страдающих ожирением, это обойдется бюджету в $411 млрд в год, что на $5 млрд больше, чем расходы на все рецептурные препараты в 2022 году. Тем не менее проблема лишнего веса стоит весьма остро, учитывая, что ожирение отмечается у более чем 40% граждан США [5] [6] [7].
«Если „Ново Нордиск“ и другие фармацевтические компании откажутся существенно снизить цены на рецептурные лекарства в нашей стране и покончить со своей жадностью, мы сделаем всё возможное, чтобы положить этому конец. Их возмутительно высокие цены разоряют американский народ и систему здравоохранения».
Президент США Джо Байден (Joe Biden) и сенатор Берни Сандерс (Bernie Sanders).
В США месячный курс «Оземпика», «Вегови», «Мунджаро» и «Зепбаунда» обходится соответственно в $969, $1349, $1069 и $1060 [8] [9] [10] [11].
Согласно отраслевым оценкам, себестоимость производства «Оземпика» не превышает $5 в месяц, и это с учетом сохранения прибыльности [12]. Согласно другому ценовому анализу, минимально приемлемая себестоимость производства «Вегови» составляет $40 в месяц [13].
В начале сентября 2024 года в сенате пройдут слушания, в ходе которых Ларса Фруергора Йёргенсена (Lars Fruergaard Jørgensen), генерального директора «Ново Нордиск», призовут к ответу, почему американцы платят за эти лекарства в десять или пятнадцать раз больше, чем жители других стран [14]. Очевидно, линия защиты будет напирать на то, что в высоких ценах виновата сама американская система здравоохранения, устроенная весьма сложно и вынуждающая добавлять к конечной стоимости большие выплаты посредникам [15].
«GLP-1 для всех — это попросту нерентабельно. Работодатели не против предоставить своим сотрудникам возможность лечить ожирение, но они не хотят разориться».
Реха Кумар (Rekha Kumar), специалист по ожирению в Нью-Йоркском пресвитерианском медицинском центре Вейл Корнелл и главврач Found, онлайновой программы по снижению веса.
На любые обвинения в высоких ценах на лекарства фармкомпании отвечают заученными и давно ставшими классическими фразами, что такие цены необходимы для продолжения исследований и разработок. При этом, однако, никакой конкретики, точных данных и убедительной информации они не предоставляют, ссылаясь на коммерческую тайну.
Цена лекарств постоянно растет, несмотря на отсутствие значимых улучшений. Разбираемся, почему фармацевтическая индустрия превратилась в машину для выкачивания денег.
Принимать GLP1RA-препараты начинает всё больше людей, производственные мощности наращиваются, списки показаний расширяются, число фармпроизводителей, занятых в разработке более совершенных лекарств, увеличивается — всё это ведет к формированию глобального рынка, согласно отраслевым прогнозам, объемом $150 млрд к 2033 году [16].
Еще год назад, когда мировые расходы на лекарства от ожирения составили $24 млрд, предсказания будущего спроса витали вокруг $100 млрд. Сейчас, когда интерес к этим медикаментам бесконечно усиливается, эксперты говорят о $131 млрд к 2028 году.
«Существование потребительского спроса и неудовлетворенных медицинских потребностей [объясняется] почти что миллиардом людей, страдающих ожирением».
Дэвид Сун (David Song), портфельный менеджер биржевого инвестиционного фонда Tema GLP-1, Obesity & Cardiometabolic ETF.
Пероральный семаглутид (semaglutide) значимым образом снизил риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2).
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид), единственный на рынке пероральный агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), на 14% относительно плацебо снизил риск сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта.
Соответствующая клиническая проверка, проводившаяся на протяжении пяти лет, была осуществлена среди пациентов с СД2 и каким-либо сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) и/или хронической болезнью почек (ХБП).
Следует понимать, что благотворный эффект GLP1RA-препаратов проистекает не только по причине избавления от лишнего веса, но и ввиду их прямого действия, положительным образом сказывающегося на функции эндотелия и левого желудочка, стабильности атеросклеротических бляшек, снижении агрегации тромбоцитов.
«Ново Нордиск» (Novo Nordisk), стоящая за «Ребелсасом», собирается до конца 2024 года отправить в адрес регуляторов соответствующее досье для расширения списка показаний этого лекарственного препарата.
«Ребелсас» дебютировал в конце октября 2019 года для улучшения гликемического контроля при СД2 у взрослых, которые следуют диете с ограничением калорийности рациона и повышенной физической нагрузке.
Novo Nordisk выпустила семаглутид в виде таблеток.
Пероральному семаглутиду важно укреплять рыночные позиции, которые ослабевают перед лицом инъекционных GLP1RA-препаратов, в том числе продвигаемых напрямую конкурирующей «Илай Лилли» (Eli Lilly).
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Мы с гордостью объявляем, что пероральный семаглутид снижает риск сердечно-сосудистых событий и что его преимущества перевешивают стандартную терапию. Это важно, учитывая, что у приблизительно каждого третьего человека с сахарным диабетом 2-го типа также присутствует какая-либо сердечно-сосудистая патология. Вот почему важно иметь доступ к терапии, которая помогает одновременно при двух заболеваниях».
Мартин Холст Ланге (Martin Holst Lange), исполнительный вице-президент по развитию «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).
СУТЬ ВОПРОСА
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) — распространенная причина заболеваемости и смертности среди людей с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) [1] [2]. У таких людей повышен риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), сердечной недостаточности (СН), инсульта, болезни периферических артерий и фибрилляции предсердий [2] [3].
Интервенционные клинические исследования, оценившие эффективность более или менее интенсивного контроля над уровнем глюкозы в крови, не продемонстрировали убедительных преимуществ в отношении исходов ССЗ при СД2. Хотя, впрочем, интенсивный гликемический контроль всё же обеспечил снижение риска нелетального инфаркта миокарда на 14% [4].
Результаты исследований, специально разработанных для оценки безопасности и/или эффективности гипогликемических препаратов при СД2, установили, что некоторые (хотя и не все) препараты из класса агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA) и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) снижают риск ССЗ. Что важно, обнаруженные благотворные ССЗ-эффекты, считай, не зависели от степени сахароснижающего действия этих лекарств [5] [6].
Так, совокупно эксенатид (exenatide), лираглутид (liraglutide), албиглутид (albiglutide), дулаглутид (dulaglutide), ликсисенатид (lixisenatide), семаглутид (semaglutide) и эфпэгленатид (efpeglenatide) на 14% снизили риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE), то есть риски сердечно-сосудистой смерти (на 13%), инфаркта миокарда (на 10%) или инсульта (на 17%). GLP1RA-препараты также снизили риски смерти по любой причине (на 12%), госпитализации ввиду сердечно-сосудистой недостаточности (на 11%), неблагоприятных почечных исходов (на 21%), ухудшения почечной функции (на 14%).
Совокупно дапаглифлозин (dapagliflozin), канаглифлозин (canagliflozin), эмпаглифлозин (empagliflozin)и эртуглифлозин (ertugliflozin) на 10% снизили риск MACE, включая риски сердечно-сосудистой смерти (на 15%), инфаркта миокарда (на 9%) или инсульта (на 4%). Глифлозины также обеспечили снижение рисков смерти по любой причине (на 13%), госпитализации из-за сердечно-сосудистой недостаточности (на 32%), неблагоприятных почечных исходов (на 38%).
Если говорить об инъекционном семаглутиде, у него получилось снизить риск MACE на 26% и 20% — в зависимости от того, при каком показании его назначали: соответственно «Оземпик» для терапии СД2 и «Вегови» (Wegovy) для долгосрочного снижения лишнего веса. Что касается отдельных исходов, риск сердечно-сосудистой смерти снизился на 2% и 15%, инфаркта миокарда — на 26% и 28%, инсульта — на 39% и 7%. Что примечательно, «Оземпик» не смог снизить риски ни смерти по любой причине, ни госпитализации ввиду сердечной недостаточности (они, напротив, выросли на 5% и 11%), тогда как «Вегови» ослабил их на 19% и 21%. Риск неблагоприятных почечных исходов снизился на 36% и 22%. Вышеуказанные расхождения обусловлены существенными различиями в популяциях пациентов (главным образом, наличием или отсутствием СД2) — без оглядки на то, что все они имели в анамнезе ССЗ либо факторы риска развития таковых [7] [8].
Незакрытым оставался вопрос благотворного влияния перорального семаглутида на профилактику ССЗ при СД2. Да, он смог снизить риск MACE на 21%, включая риски сердечно-сосудистой смерти (на 51%) или инсульта (на 26%), хотя и не справился с задачей предупреждения инфаркта миокарда (риск был выше на 18%). Но исследование, это выяснившее, формально не было предназначено изучить данный вопрос: цель состояла в проверке сердечно-сосудистой безопасности пероральной рецептуры семаглутида [9].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Долгосрочное клиническое исследование SOUL (NCT03914326) фазы III, охватившее взрослых (50 лет и старше) пациентов (n=9650) с СД2, проверило, по силам ли семаглутиду, назначаемому перорально каждый день, снизить риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, если сравнивать с плацебо.
Среди основных требований к участию:
уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) в диапазоне от 6,5% до 10,0%;
хотя бы одно из следующих заболеваний: ишемическая болезнь сердца (ИБС), цереброваскулярная болезнь, симптоматическое заболевание периферических артерий, хроническая болезнь почек (ХБП).
Испытуемые могли продолжать придерживаться любой привычной им гипотензивной терапии наряду с гипогликемической терапией, представленной такими сахароснижающими препаратами, как метформин, сульфонилмочевина, SGLT2-ингибиторы, DPP4-ингибиторы, пиоглитазон, ингибиторы альфа-глюкозидазы, инсулин.
По прошествии пяти лет группа семаглутида продемонстрировала снижение риска MACE — сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта — на статистически значимых 14%. При этом вклад каждого компонента MACE оказался клинически значимым [1].
Подробности будут раскрыты в 2025 году.
РАНЕЕ
В середине июня 2019 года, пероральный семаглутид, на тот момент еще экспериментальный, обеспечил снижение риска MACE на 21% среди высокорисковой популяции пациентов с СД2. Но «Ново Нордиск» осталась недовольна результатами: регуляторы вряд ли приняли бы собранные данные, поскольку они были получены в ходе относительно короткого и по факту для этого не предназначенного клинического испытания PIONEER 6 (NCT02692716) фазы IIIa, продолжавшегося 16 месяцев.
Экспериментальный инновационный препарат Novo Nordisk вновь доказал свою эффективность.
В середине января 2020 года инъекционный противодиабетический «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) пополнил спектр показаний: благодаря своей способности снижать риск MACE на 26% в популяции пациентов с СД2 с сопутствующим ССЗ и/или ХБП; это было установлено в SUSTAIN 6 (NCT01720446) фазы III.
С начала марта 2024 года «Вегови» (Wegovy, семаглутид), предназначенный для долгосрочного снижения веса при ожирении, разрешено применять для снижения риска MACE при наличии ССЗ, сопутствующего избыточной массе тела; в SELECT (NCT03574597) фазы III этот риск снизился на 20%.
Фрексалимаб (frexalimab) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Фрексалимаб, разрабатываемый «Санофи» (Sanofi), обращается к совершенно иному механизму действия, чем все нынешние препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС).
Фрексалимаб, таргетированный на сигнальную ось CD40–CD40L, устраняет как острое, так и хроническое нейровоспаление при рассеянном склерозе, и при этом не вызывает истощения пула B-лимфоцитов, несущее за собой риск тяжелых инфекций и иногда наблюдаемое при применении современных мощных ПИТРС, нацеленных на CD20, таких как «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб), «Кесимпта» / «Бонспри» (Kesimpta / Bonspri, офатумумаб) и «Бриумви» (Briumvi, ублитуксимаб).
Успешно пройдена среднестадийная клиническая проверка, продолжаются длительные регистрационные клинические испытания фазы III.
При благоприятном раскладе «Санофи» в 2027 году отправит в адрес регуляторов досье на регистрацию фрексалимаба.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«По мере развития науки и диагностических инструментов менялось и наше понимание рассеянного склероза. Теперь мы точно знаем, что ингибирование CD40L приводит к сдерживанию процесса повреждения нервных клеток у людей с рассеянным склерозом. Наша вера в высокоэффективный потенциал фрексалимаба всё больше укрепляется: препарат поможет замедлить или даже остановить прогрессирование этого заболевания».
Патрик Вермерш (Patrick Vermersch), главный автор исследования, вице-президент по исследованиям в области биологии и здоровья в Университете Лилля (Université de Lille, Лилль, Франция).
«Фрексалимаб обладает уникальным механизмом действия, блокируя костимуляционный путь CD40/CD40L, который регулирует активацию и функционирование как адаптивных, так и врожденных иммунных клеток — путь, играющий ключевую роль в патогенезе рассеянного склероза. Та эффективность и скорость, с которой фрексалимаб взял заболевание под контроль, причем без истощения пула лимфоцитов, поразительна».
Гэвин Джованнони (Gavin Giovannoni), заведующий кафедры неврологии в Институте Близарда (Blizard Institute) при Школе медицины и стоматологии Бартса и Лондона (Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Barts) в составе Лондонского университета королевы Марии (Queen Mary University of London, QMUL, Лондон, Великобритания).
«Люди с рассеянным склерозом нуждаются в новых высокоэффективных методах лечения, направленных на борьбу с прогрессированием инвалидизации — проблемой, которая по-прежнему остается одним из самых больших незакрытых медицинских вопросов. Результаты клинической проверки фрексалимаба убедительно доказали, что препарат, располагающий новым механизмом действия, способен обеспечить значимые улучшения для пациентов, страдающих этим хроническим и изнурительным заболеванием».
Эрик Вальстрём (Erik Wallström), руководитель глобального подразделения развития неврологии «Санофи» (Sanofi).
СУТЬ ВОПРОСА
CD40 и CD40L (CD154) — костимулирующий белок на поверхности антигенпрезентирующих клеток и его лиганд — играют центральную роль в регуляции гуморального и клеточно-опосредованного иммунитета: взаимодействие CD40 с CD40L на иммунных клетках участвует в активации костимулирующего сигнального пути, контролирующего «перекрестное взаимодействие» между адаптивной и врожденной иммунными системами [1].
Блокада CD40L оказалась эффективной в задаче улучшения экспериментальных аутоиммунных состояний на животных моделях, и поэтому рассматривается привлекательной терапевтической мишенью [2] [3] [4] [5] [6].
Так, на нескольких животных моделях с пептид-индуцированным аутоиммунным энцефаломиелитом (EAE) продемонстрирована функциональная роль сигнального пути CD40–CD40L: короткое профилактическое лечение антителом против CD40L (αCD40L) привело к остановке болезни [5] [7] [8] [9]. Как выяснилось, в центральной нервной системе (ЦНС) взаимодействие CD40–CD40L является критической детерминантой развития и прогрессирования заболевания [10]. Отсутствие экспрессии CD40 клетками, резидентными для ЦНС, уменьшает интенсивность и продолжительность EAE, индуцированного миелиновым олигодендроцитарным гликопротеином, и снижает степень инфильтрации воспалительных клеток в ЦНС. Энцефалитогенные Т-клетки, попадающие в ЦНС, в паренхиматозной микроглии которой CD40 отсутствует, не могут вызвать экспрессию хемокинов в ЦНС.
Клинические и патологические наблюдения за людьми c рассеянным склерозом указали на участие сигнального пути CD40–CD40L в развитии и прогрессировании заболевания [11] [12] [13] [14] [15] [16], причем с возможной связью с периферической иммунной толерантностью [17] и инфекцией вирусом Эпштейна — Барр, которая, как было уточнено, индуцирует экспрессию CD40L [18].
При рассеянном склерозе отмечается повышенный уровень экспрессии CD40L на активированных Т-клетках, что приводит к высокому уровню растворимого CD40L, и это в целом коррелирует с клиническим статусом, оцениваемым по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) [12] [14] [16].
Повышенные концентрации интерферона гамма (IFNγ), обнаруженные у пациентов с рассеянным склерозом, связаны, возможно, с индуцированной CD40L усиленной выработкой интерлейкина 12 (IL-12) или, вероятно, интерлейкина 23 (IL-23) [19] [20] [21].
Выявлены генетические связи между однонуклеотидными полиморфизмами CD40 и риском развития рассеянного склероза [22] [23] [24].
Инфильтрирующие Т-клетки CD40L+ выступают в качестве движущей силы CD40-опосредованного воспалительного ответа и активируют CD40+ моноциты, макрофаги, В-клетки, эндотелиальные клетки и иммунные клетки, обитающие в ЦНС, усиливая поражение рассеянным склерозом и прогрессирование заболевания [25] [26].
Собранные данные подтверждают концепцию, что терапевтическое блокирование взаимодействия CD40–CD40L может быть эффективным подходом к лечению рассеянного склероза.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Гуманизированное моноклональное IgG1-антитело фрексалимаб (frexalimab, SAR441344, INX-021) связывает CD40L, который экспрессирует на различных клетках, включая активированные T-клетки. Это приводит к ингибированию связывания CD40L с CD40, экспрессирующим на поверхности антигенпрезентирующих клеток (APC). Итогом нарушения сигнального пути CD40–CD40L становится предотвращение T-клеточно-опосредованного иммунного ответа.
Если активированные T-клетки распознают пептид, презентированный B-клетками, CD40L на T-клетках связывается с CD40 на B-клетках, приводя к активации последних. Это влечет за собой деление B-клеток, переключение изотипа антител, дифференцировку в плазматические клетки, вырабатывающие антитела против антигена-мишени. Фрексалимабу по силам сдержать этот каскад.
Выбор лиганда (CD40L), а не рецептора (CD40) в качестве мишени обусловлен рядом моментов. Во-первых, блокируется как непосредственно сигнальная ось CD40–CD40L, так и CD11, костимулирующий рецептор на APC, что приводит к сдерживанию провоспалительной поляризации цитотоксических T-клеток CD8+. Во-вторых, поляризация лимфоцитов CD4+ смещается от провоспалительной сигнализации к анергии и апоптозу T-клеток и насыщенной среде регуляторных T-клеток FoxP3+, тем самым формируя более толерогенную среду. В-третьих, CD40L экспрессирует более избирательно, чем CD40, что усиливает потенциальную безопасность и способствует фармакокинетическим, фармакодинамическим и дозировочным преимуществам.
Важно отметить, что нацеливание на сигнальную ось CD40–CD40L не приводит к истощению пула B-лимфоцитов, то есть нет рисков лимфопении — значит, нивелируются риски ослабления иммунной системы, обычно приводящего к инфекционным заболеваниям.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование NCT04879628 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых (18–55 лет) пациентов (n=129) с рецидивирующими формами рассеянного склероза (RMS) —рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (RRMS) или вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (SPMS) с рецидивами.
Среди основных требований к испытуемым: либо как минимум один рецидив в течение предыдущего года, либо два и более рецидива в период двух последних лет, либо не менее одного активного очага поражения головного мозга (на МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием) в период последних 6 месяцев до скрининга.
Среди основных характеристик участников: средний возраст 37 лет, 66% женщин, RRMS у 94%, продолжительность заболевания в среднем 7,7 года, балл по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) медианных 2,5 пункта (2,0–3,5).
Пациентам назначали инъекции либо фрексалимаба в высокой дозе (1200 мг внутривенно каждые 4 недели, плюс 1800-мг нагрузочная доза в первый день) или низкой дозе (300 мг подкожно каждые 2 недели, плюс 600-мг нагрузочная доза в первый день), либо плацебо (по такой же схеме).
По прошествии 12 недель лечения число новых гиперинтенсивных очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием, как мера активного нейровоспаления, относительно их числа на 8-й неделе составило в среднем 0,2 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,1–0,4) и 0,3 (0,1–0,6) в группах высокой и низкой дозы фрексалимаба — против 1,4 (0,6–3,0) в объединенной группе плацебо [1] [2].
Таким образом, применение фрексалимаба снизило вероятность появления новых вышеуказанных очагов на 89% (62–97; p=0,0004) и 79% (44–92; p=0,0021) относительно плацебо: скорректированный относительный риск (risk ratio, RR) 0,11 (0,03–0,38) и 0,21 (0,08–0,56).
При этом 85% и 84% пациентов вообще не отметились появлением новых вышеобозначенных очагов — против 50% в контрольной группе.
Назначение фрексалимаба привело к снижению вероятности появления новых или разрастающихся очагов поражения головного мозга на T2-взвешенных МРТ-изображениях, как мера бремени заболевания, на 92% (74–97) и 86% (59–95): скорректированный RR 0,08 (0,03–0,26) и 0,14 (0,05–0,41). Если в группах фрексалимаба таковых было зарегистрировано 0,3 (0,1–0,6) и 0,5 (0,2–1,0), то в группе плацебо — 3,5 (1,6–7,9).
Схожая картина по сдерживанию T1- и T2-очагов сохранялась и по прошествии 24 недель лечения.
В группах фрексалимаба отмечено снижение уровня циркулирующих биомаркеров нейроаксонального повреждения и воспалительной активности — легкого полипептида нейрофиламента (NfL) и CXC-хемокина 13 (CXCL13). Плазматический уровень первого снизился на 24% и 18%, второго — на 21% и 30%, тогда как в группе плацебо, напротив, отметился подъем этих биомаркеров.
Фрексалимаб характеризовался приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ), редких и с легко-умеренной степенью тяжести: коронавирусная инфекция COVID-19 и головная боль. Тромбоэмболических событий не зафиксировано.
По завершении заслепленного периода NCT04879628 испытуемым было предложено перейти к открытому этапу исследования, когда все пациенты получают фрексалимаб, — и 97% участников (n=125/129) на это согласились.
По прошествии 36 недель (всего 48 недель с начала исследования) результаты, собранные среди оставшихся 87% людей (n=112/129), получились следующими [3] [4]:
96% и 87% пациентов, которым продолжили назначать соответственно высокую и низкую дозу фрексалимаба, были избавлены от появления новых T1-взвешенных очагов с контрастированием гадолинием.
Число таких очагов поражения оставалось низким: в среднем 0,0 и 0,2.
Число и изменение объема новых или разрастающихся T2-взвешенных очагов оставалось низким во всех группах лечения фрексалимабом.
Количество лимфоцитов было стабильным, уровни иммуноглобулина G (IgG) и иммуноглобулина M (IgM) также были стабильными или чуть снизились.
В группе высокой дозы фрексалимаба частота рецидивов в пересчете на год (ARR) были низкой, составив 0,04 (0,01–0,18), и 96% пациентов были вообще избавлены от рецидивов, чего не скажешь о группе низкой дозы, в которой ARR вышла к 0,22. Изначально, в предшествовавшем лечению году, число рецидивов было на уровне 1,3±0,6 и 1,2±0,5.
С начала исследования плазматический уровень NfL продолжал снижаться, и по окончании 48 недель его падение составило 41% и 35%.
Применение фрексалимаба характеризовалось приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных НЯ: назофарингит, головная боль, ковид.
После того как прошли 72 недели (18 месяцев или 1,5 года) с начала исследования, в котором оставались 86% испытуемых (n=111/129), результаты получились следующими:
Совокупное число T1-взвешенных очагов с контрастированием гадолинием: 0,1 и 0,4 — соответственно в группах высокой и низкой дозы фрексалимаба.
Число новых или разрастающихся T2-взвешенных очагов: 0,1 и 0,4.
ARR: 0,07 (0,03–0,20) и 0,24, притом что 94% пациентов в группе высокой дозы фрексалимаба не столкнулись с рецидивом.
Усредненный балл EDSS оставался низким и стабильным.
Количество лимфоцитов и уровни иммуноглобулина почти не менялись.
Профиль безопасности фрексалимаба опасений не вызывал.
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Санофи» продолжает клиническую проверку фрексалимаба в ходе опорных клинических исследований FREXALT (NCT06141473) и FREVIVA (NCT06141486) фазы III среди пациентов (n=1400 и n=858) соответственно с RMS и SPMS без рецидивов. Первое 3-летнее испытание, которое завершится к середине 2027 года, сравнивает фрексалимаб с «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид), второе 4-летнее исследование, результаты которого будут готовы к концу 2026 года, — с плацебо.
ЧТО ЕЩЕ
Фрексалимаб параллельно изучается в лечении других аутоиммунных состояний — первичного синдрома Шегрена и активной системной красной волчанки: в соответствующих клинических испытаниях phaethuSA (NCT04572841) и APATURA (NCT05039840) фазы II.
Фрексалимаб проверяется в FABULINUS (NCT06111586) фазы II на предмет его способности к сохранению функции бета-клеток поджелудочной железы (эндогенной секреции инсулина) при недавно диагностированном сахарном диабете 1-го типа.
Клиническое исследование RESULT (NCT06500702) фазы II сравнивает фрексалимаб с SAR442970, нанотелом против фактора некроза опухоли (TNF) и лиганда OX40 (OX40L), и рилзабрутинибом (rilzabrutinib), обратимым ковалентным ингибитором тирозинкиназы Брутона (BTK), — в ходе лечения первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза или первичной болезни минимальных изменений (липоидный нефроз, болезнь Нила).
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Лечение фрексалимабом рецидивирующих форм рассеянного склероза привело к благоприятным эффектам, которые отразились сдерживанием как появления новых очагов поражения головного мозга, так и разрастания существующих, а также снижением плазматических уровней релевантных биомаркеров. Всё это свидетельствует о благотворном влиянии фрексалимаба, которое проявляется торможением процессов нейроаксонального повреждения и активного нейровоспаления [1] [2] [3] [4] [5] [6].
Поисковый анализ биомаркеров подтвердил состоятельность механизма действия фрексалимаба у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом: препарат оказывает мощное иммуномодулирующее действие как на врожденные, так и на адаптивные иммунные клетки без истощения лимфоцитов.
Во-первых, анализ иммунофенотипов мононуклеарных клеток периферической крови показал, что после 12 недель лечения фрексалимабом уровень плазмобластов значительно снизился, в то время как общий уровень других популяций иммунных клеток остался неизменным. Во-вторых, препарат снизил уровень циркулирующих белков, участвующих в активации и созревании В-клеток и выработке ими антител, а также белков, экспрессируемых клетками врожденного иммунитета, участвующих в дифференцировке Т-клеток и их миграции через гематоэнцефалический барьер. В-третьих, транскриптомный анализ указал на влияние фрексалимаба на хемокиновую сигнализацию, дифференцировку Т-клеток и сигнальные пути В/Т-клеточных рецепторов.
Ввиду непродолжительности и малого пациентского охвата клинического испытания фрексалимаба нельзя что-либо наверняка утверждать об улучшении клинических исходов. Так, после 12 недель терапии с рецидивом рассеянного склероза столкнулись 0% (n=0/52) и 4% (n=2/51) человек в группах высокой и низкой дозы препарата — против 4% (n=1/26) при назначении плацебо. Изменений балла по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) не было ни в одной из групп. Отмечены положительные изменения по шкале влияния рассеянного склероза (MSIS-29).
Впрочем, результаты полуторагодичного применения фрексалимаба в высокой дозе, хотя и осуществленные среди очень скромной выборки из 50 пациентов, всё же позволяют сделать достаточно уверенное предположение о его высокой эффективности, если исходить из стабилизации балла EDSS и низкой среднегодовой частоте рецидивов (ARR).
Известные риски, связанные с блокированием CD40L, включают тромбоэмболические события (согласно данным о препаратах первого поколения) [7] [8], повышенную восприимчивость к инфекциям (в том числе оппортунистическим) и реакции гиперчувствительности.
В ходе применения фрексалимаба, при разработке которого был учтен опыт других молекул, несущих риск тромбоэмболических событий, таковых зарегистрировано не было.
Согласно небольшому иммунологическому исследованию торализумаба (toralizumab), моноклонального анти-CD40L-антитела первого поколения, среди пациентов с RRMS, истощения основных подмножеств лимфоцитов периферической крови не выявлено. Напротив, наблюдалось увеличение количества регуляторных Т-клеток и сдвиг в сторону противовоспалительного цитокинового ответа, что указывало на потенциальную индукцию механизмов иммунной толерантности [9].
Клиническая проверка фрексалимаба не зафиксировала истощения B-лимфоцитарного пула. В группе фрексалимаба было зарегистрировано больше инфекций по сравнению с группой плацебо, но серьезных не было. Все случаи коронавирусной инфекции COVID-19 были неосложненными, с легко-умеренной степенью тяжести.
Напротив, лечение рассеянного склероза тем же «Окревусом», моноклональным антителом против CD20, вызывающим деплецию лимфоцитов, приводит к росту риска более тяжелого течения ковида, требующего госпитализации [10], а также серьезных инфекций [11].
БИЗНЕС
«Санофи», занимающаяся фрексалимабом, лицензировала его у «Имьюнекст» (ImmuNext) в рамках соглашения, оформленного в начале января 2017 года. Французский фармацевтический гигант обязался выплатить сумму до $500 млн по мере развития лекарственного актива, плюс роялти от реализации готового препарата [1].
Впрочем, в начале мая 2024 года «Имьюнекст» продала «Роялти фарма» (Royalty Pharma), крупнейшему в отрасли бизнес-аккумулятору роялти, свои права на денежные выплаты от продаж фрексалимаба, взамен получив вознаграждение в размере $525 млн [2].
Согласно отраслевым прогнозам, фрексалимаб, если дополнительно подключит к спектру своих терапевтических показаний лечение системной красной волчанки и сахарного диабета 1-го типа, способен выйти на уровень более чем $5 млрд продаж ежегодно, из которых свыше $3 млрд будут поступать со стороны терапии рассеянного склероза.
Для «Санофи» повышенное внимание к направлению рассеянного склероза важно по ряду причин. Во-первых, «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид) начнет терять патентную защиту после 2026 года, хотя первые дженерики, согласно договоренностям, стали появляться уже в марте 2023-го.
Так и случилось: если в период с 2020 года по 2022-й продажи «Абаджио» шли более-менее стабильно, вращаясь вокруг ежегодных €2 млрд, то в 2023 году реализация препарата упала вдвое — до €955 млн.
Во-вторых, терапевтическая эффективность терифлуномида (teriflunomide) серьезно уступает современным ПИТРС, таргетированным на CD20. Речь идет о таких лекарствах, как окрелизумаб (ocrelizumab), офатумумаб (ofatumumab) и ублитуксимаб (ublituximab).
Немецкие врачи проанализировали окрелизумаб. Его безоговорочная эффективность имеет рамки.
В-третьих, безопасность «Лемтрады» (Lemtrada, алемтузумаб) находится под большим вопросом: существуют риски серьезных сердечно-сосудистых событий, в том числе инсульта и расслоения артерий. Вот почему спрос на «Лемтраду» неуклонно падает: если в 2017 году продажи алемтузумаба (alemtuzumab) вышли к €450 млн, то в 2022-м они снизились до €80 млн, а в 2023-м «Санофи» вообще не включила в финансовый отчет сведения о реализации этого препарата.
Современные лекарственные средства, предназначенные для долгосрочной коррекции избыточной массы тела, самым решительным образом меняют пищевое поведение. Но как именно и почему — это по-прежнему большая загадка.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Появление новых препаратов для похудения, относящихся к классу агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), вывело общемировую борьбу с избыточной массой тела и ожирением на качественно новый уровень.
Такие высокоэффективные GLP1RA-препараты, как «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид), разработанные «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), и «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид), придуманные «Илай Лилли» (Eli Lilly), по праву завоевали страстную любовь потребителей по всему миру, которые наконец-то получили свободный доступ к мощным и надежным фармакологическим инструментам контроля над лишним весом.
В России семаглутид (semaglutide), защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства никак и ничем не уступают брендовым препаратам, притом что стоят существенно дешевле. Тирзепатид (tirzepatide) пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка проводится; не исключено, он появится в виде недорогого дженерика.
Механизм действия GLP1RA-препаратов многогранен: он, будучи завязанным на уменьшении потребления пищи, изменении пищевых предпочтений и снижении тяги к еде, способствует уверенному и долгосрочному снижению веса.
Однако, что удивительно, было проведено очень мало исследований, направленных на понимание того, как именно новые препараты для похудения изменяют пищевое поведение (охватывает все виды поведения, связанные с едой и напитками). Подобные исследования осложняются тем, что потребление пищи (потребление пищи в результате определенного поведения) и пищевые предпочтения (выбор пищи на основе желаний и удовольствий субъекта) являются отдельными и потенциально не связанными между собой переменными.
Кроме того, очень мало известно об аппетитном поведении (усилия, которые субъект готов предпринять для получения вознаграждения в виде пищи) и почти ничего не известно о потребляющем поведении (характер самого процесса потребления пищи в виде ее поглощения), особенно на этапе поддержания веса при помощи GLP1RA-препаратов, притом что связь между ними обусловлена поведением, определяющим потребление пищи.
Потребление пищи является результатом поведения, а не самостоятельным поведением. Таким образом, понимание нейробиологических механизмов, которые изменяют поведение, определяющее потребление пищи, является основополагающим для понимания связи между аппетитным поведением и потребляющем поведением. Важно также рассматривать пищевые предпочтения как отдельную переменную, которая описывает выбор субъектом пищи, основанный на его личном удовольствии и удовлетворении. Эти виды поведения могут быть изучены как на людях, так и на животных и могут дать важные сведения, которые помогут врачам управлять ожиданиями пациентов при использовании методов борьбы с ожирением.
Опять же, отсутствие должных данных, что происходит с пищевым поведением во время многомесячного и многолетнего этапа поддержания веса, чревато распространением дезинформации и формированием нереалистичных ожиданий как у врачей, так и у пациентов, что может повлиять на их готовность вообще использовать GLP1RA-препараты.
В ближайшем будущем будут появляться всё более совершенные лекарственные средства, направленные на долгосрочную коррекцию лишнего веса. И точное понимание их влияния на пищевое поведение позволило бы улучшить терапевтические стратегии и адаптировать фармакологические вмешательства под специфику конкретных пациентов, тем самым повысив шансы на успех лечения ожирения.
Какой из препаратов сильнее снижает вес: «Оземпик» и «Вегови» или «Мунджаро» и «Зепбаунд»?
ЧТО ИЗВЕСТНО
Выраженное снижение аппетита (в том числе после приема пищи), усиление чувства сытости и ощущения полноты в желудке, снижение чувства голода и ослабление предполагаемого потребления пищи (мыслей и желаний о будущей еде) — вот основные субъективно описываемые эффекты семаглутида, оказываемые на пищевое поведение [1] [2].
Базовое объяснение состоит в том, что GLP1RA-препараты замедляют эвакуацию содержимого желудка, то есть процесс его опорожнения (опустошения), сдерживая поступление перевариваемой пищи в двенадцатиперстную кишку. Но это лишь верхушка айсберга.
Семаглутид, не проникающий через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), действует на головной мозг через циркумвентрикулярные органы, влияя на контроль над энергетическим равновесием, режим потребления пищи и вкусовые предпочтения посредством связывания с подкорковыми рецепторами глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R), что приводит к взаимодействию с целым рядом систем, работающих сообща и зависимых друг от друга. Среди этих систем и их частей, которые затрагиваются GLP1RA-препаратами [3] [4]:
сигнальный путь лептина: длинная изоформа лептинового рецептора (LepRb);
центральная меланокортиновая система: анорексигенные нейроны, экспрессирующие проопиомеланокортин (POMC), и орексигенные нейроны, экспрессирующие агути-связанный белок (AgRP), — оба подмножества влияют на нижележащие нейроны, экспрессирующие рецептор меланокортина-4 (MC4R);
сигнальная ось фактора роста фибробластов 21 (FGF21): рецепторный комплекс FGFR1c – бета-клото.
Получавшие семаглутид пациенты на этапе снижения веса (первые 12–18 месяцев) рассказывали о меньшей тяге к молочным и мучным продуктам, меньшем желании съесть соленую или острую пищу, меньших трудностях с контролем над приемом пищи и сопротивлением тяге к ней. Утром после голодной ночи, когда обычно разыгрывается аппетит, есть особо не хотелось, а после завтрака, если таковой случался, он мог насыщать вплоть до ужина [1] [5] [6].
Однако затем, в ходе последовавшего этапа поддержания (стабилизации) веса, указанные эффекты ослабевали. По-видимому, после достижения пациентами новой гомеостатической жировой массы биологическое стремление к снижению веса ослабевает, и поэтому исчезает физиологическая потребность в изменении аппетитного поведения.
В ходе применения семаглутида на этапе снижения веса потребление энергии существенно снижается: где-то на четверть или треть (24–35%) [1] [2] [7] [8] [9]. Это объясняется тем, что пациенты стараются уменьшить размер порций и меньше стремятся к высококалорийной пище [1]. Изменяется также макронутриентный профиль (распределение энергии рациона по ее источникам) предпочитаемых продуктов: люди куда сдержаннее относятся к пище с высоким содержанием жиров и несладкой еде [1] [6].
После 20 недель терапии семаглутидом наблюдается значительное снижение стремления к сладким, острым или молочным продуктам [2].
В течение первых 12–24 недель назначения семаглутида отмечается улучшенный контроль над приемом пищи, то есть сходит на нет прежняя прожорливость. Это связано равно как с уменьшением чувства голода ввиду непреходящего ощущения сытости, так и снижением «пищевого шума» — постоянного потока мыслей и размышлений о еде: например, что, сколько и когда съесть [5]. Затем эффект ослабевает и размывается, но приемлемый контроль всё равно сохраняется на уровне, более высоком, чем до начала лечения.
Если говорить о других GLP1RA-препаратах, эффекты, оказываемые ими на пищевое поведение, в целом схожи с таковыми у семаглутида. Так, лираглутид (liraglutide), известный как «Виктоза» (Victoza) и «Саксенда» (Saxenda) и по аналогии работающий через активацию подкорковых GLP1R-рецепторов и прямую стимуляцию POMC, усиливает ощущения сытости и наполненности желудка, снижает чувство голода и ослабляет «пищевой шум», увеличивает энергорасход путем сдвига в сторону увеличения окисления жиров и уменьшения окисления углеводов, снижает мотивацию к потреблению сладких, соленых, острых или жирных продуктов [8] [9] [10] [11] [12].
Одна таблетка в день — минус 18 кг за полтора года.
ЧТО НЕИЗВЕСТНО
Большинство клинических испытаний GLP1RA-препаратов, в частности семаглутида, были сосредоточены на их эффектах только на этапе снижения веса, и потому остается не раскрытым вопрос, какие изменения в пищевом поведении следует ожидать на долгосрочном этапе поддержания веса. Определенные наводки можно получить из данных, собранных в ходе доклинического изучения семаглутида на грызунах.
На этапе поддержания веса, который крысы достигали через 10 дней применения семаглутида, в более чем 2,5 раза увеличилось потребление жидкостей с низким и средним содержанием сахарозы по сравнению с группой плацебо. Крысы требовали столько же пищевой энергии, как в группе контроля, и это неожиданно, поскольку GLP1RA-препараты, как считается, ослабляют вознаграждение и/или усиливают насыщающую способность лакомой пищи. Однако, несмотря на увеличенное потребление сахарозы, значительная разница в массе тела между двумя группами сохранялась [1].
Феномен объясняется несколькими возможными факторами, включая энергетическую плотность стимулов (еды и напитков), текстуру стимулов (жидкие или твердые), изменения вкусовых реакций или нейрогормональных реакций на стимулы.
Стремление к сахарозе, не исключено, обусловлено тем, что жидкие источники энергии менее насыщающие, чем твердые [2] [3], соответственно крысам приходилось потреблять ее больше, чтобы перешагнуть порог насыщения и заодно компенсировать энергозатраты, и делать это на фоне усилившегося под влиянием семаглутида пристрастия к сладкому ввиду, во-первых, усиления периферических вкусовых сигналов, во-вторых, усиления ценности данного типа вознаграждения, в-третьих, сниженного веса.
Последний фактор особенно интересен: по мере похудения рано или поздно достигается плато, когда вес перестает сбрасываться, если не прилагать дополнительных усилий. Выход к плато объясняется, есть мнение, контррегуляторными механизмами компенсации: в ответ на сниженную массу тела усиливается активация областей мозга, связанных с пищевым вознаграждением. Когда сигналы этих областей по сути преодолевают индуцированное GLP1RA-препаратом подавляющее действие на потребление пищи, вознаграждающий потенциал пищи становится столь сильным и непреодолимым, что попросту вынуждает потреблять нездоровые высококалорийные продукты [4].
На этапе снижения веса эффект семаглутида проявлялся главным образом через размеры порций, а не количество приемов пищи. Другими словами, GLP1RA-препарат влиял на процессы, контролирующие завершение процесса приема пищи. Снижение скорости поедания свидетельствует о притуплении общего мотивационного состояния во время еды, а уменьшение размера порций говорит о снижении порога насыщения.
На этапе поддержания веса картина изменилась: скорость проглатывания оставалась сниженной, тогда как размер порций увеличился. Скорее всего, влияние семаглутида на порог насыщения и возбуждающее стремление к приему пищи во время еды может быть разобщено.
Подводя итоги, действие семаглутида на особенности поведения при приеме пищи и питья в ходе долгосрочного фармакотерапевтического поддержания сниженной массы тела зависит от доступных источников калорий. Поскольку продукты с низкой энергетической плотностью содержат меньше калорий на грамм, чем продукты с высокой энергетической плотностью, пристрастие к которым по мере продолжения приема GLP1RA-препаратов может усилиться, но которые, как правило, содержат больше жира, рафинированных углеводов и меньше клетчатки [5], существует нездоровый риск выбора в пользу последних, — если не ограничивать их доступность в принудительном порядке.
«Илай Лилли» (Eli Lilly) надеется к 2026 году вывести на рынок орфорглипрон (orforglipron) — пероральный лекарственный препарат, предназначенный для долгосрочного снижения веса.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Среднестадийная клиническая проверка установила, что ежедневное назначение орфорглипрона привело к похудению на 8,6–12,6% (9,0–13,3 кг) за 26 недель лечения и на 9,4–14,7% (9,8–15,4 кг) — за 36 недель.
Орфорглипрон, прилично снизивший уровень глюкозы в крови, доказал собственную пригодность в терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2).
Орфорглипрон, если справится с масштабными клиническими испытаниями фазы III, поступит в продажу в 2026 году.
Орфорглипрон, будучи непептидным низкомолекулярным соединением, относится к классу агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA) — мегапопулярных препаратов, повсеместно применяемых для борьбы с лишним весом.
Согласно отраслевым прогнозам, орфорглипрон мгновенно станет бестселлером, зарабатывающим многие миллиарды долларов. Грядущий успех обеспечен равно как приемлемой терапевтической эффективностью, так и удобством таблеточной реализации, не зависящей от приема пищи и не требующей холодовой цепи для хранения и логистики.
Для «Илай Лилли», уже располагающей современными инъекционными GLP1RA-препаратами в лице «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунда» (Zepbound, тирзепатид), чрезвычайно важно усилить собственное присутствие на рынке лекарств для похудения. Ведь конкуренция нагнетается со страшной силой: десятки фармкомпаний изобретают всё новые лекарства для желающих сбросить вес.
Не исключено, орфорглипрон займет должное место в хронической поддерживающей терапии, когда лишняя масса тела уже устранена мощным тирзепатидом (tirzepatide), но необходимо придерживаться долгосрочного фармакологического контроля над аппетитом, чтобы вес не вернулся.
Тем временем «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) готовится раскрыть новые результаты применения перорального семаглутида (semaglutide) для похудения. Его регуляторное одобрение ожидается в 2025 году.
К чему изобретать своё, если можно взять готовое? А ты, Eli Lilly, страшись!
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Ожирение, будучи глобальной эпидемией, давно нуждается в различных эффективных препаратах, которые различаются по своему способу применения. Орфорглипрон демонстрирует превосходные результаты, притом что он назначается без каких-либо ограничений по приему пищи или жидкости».
Шон Уортон (Sean Wharton), директор медицинской клиники Уортона (Онтарио, Канада), специализирующей на лечении ожирения.
«Люди, страдающие хроническими заболеваниями, такими как ожирение и сахарный диабет 2-го типа, заслуживают того, чтобы у них были варианты эффективного лечения, в том числе в виде удобных пероральных препаратов».
Джефф Эммик (Jeff Emmick), старший вице-президент по разработке продукции «Илай Лилли» (Eli Lilly).
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
GLP1RA-препараты — нынешний фармакологический стандарт лечения ожирения, а также избыточной массы тела при наличии сопутствующих лишнему весу заболеваний.
GLP1RA-препараты имитируют глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) — инкретиновый гормон, который способствует снижению веса, уменьшая аппетит и задерживая опорожнение желудка, что по итогам приводит к улучшению энергетического баланса [1].
Орфорглипрон (orforglipron, LY3502970, OWL833) представляет собой пероральный непептидный низкомолекулярный GLP1RA. Все одобренные на сегодня GLP1RA-препараты против ожирения реализованы инъекционными пептидными лекарственными средствами.
«Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид), предложенный «Ново Нордиск», является пока единственным на рынке пероральным GLP1RA-препаратом. Он одобрен для терапии СД2, а его повышенные дозы изучаются в задаче снижения веса. Пероральный семаглутид необходимо принимать хотя бы за 30 минут до еды: ввиду низкой биодоступности этого пептидного лекарства, рецептура которого подкреплена усилителем проницаемости салкапрозатом натрия (SNAC) [2], существует риск снижения терапевтического эффекта.
Novo Nordisk выпустила семаглутид в виде таблеток.
Механизм активации рецептора GLP-1, осуществляемый орфорглипроном, таков, что рождающаяся в ответ на его применение сигнализация циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) весьма схожа с сигналом, производимым нативным GLP-1. Благодаря тому, что орфорглипрон не вызывает сильной активации бета-аррестинового сигнального пути, который регулирует интернализацию рецептора, результирующая терапевтическая эффективность получается приемлемой [3].
Подобный смещенный агонизм GLP-1 характерен для тирзепатида, который весьма успешно и превосходящим семаглутид образом снижает вес [4].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
ОЖИРЕНИЕ
Клиническое исследование NCT05051579 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) проверило ежедневное пероральное назначение орфорглипрона (в разных дозах, с постепенным повышением дозы до целевой) среди взрослых пациентов (n=272), страдающих либо ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 30 кг/м2), либо лишним весом (ИМТ ≥ 27 и <30 кг/м2) с сопутствующим ему расстройством (гипертония, дислипидемия или сердечно-сосудистое заболевание).
Испытуемым было рекомендовано придерживаться диеты и повышенной физической нагрузки.
По прошествии 26 недель лечения участники, получавшие орфорглипрон в дозе 12, 24, 36 или 45 мг, продемонстрировали снижение массы тела на 8,6% (95% ДИ [здесь и далее]: 6,9–10,2), 11,2% (9,6–12,8), 12,3% (10,7–13,8) и 12,6% (11,1–14,1) — против уменьшения веса на 2,0% (0,4–3,6) в группе плацебо. Это эквивалентно потери 9,0 (7,2–10,7), 12,3 (10,6–14,0), 12,9 (11,3–14,5) и 13,3 (11,7–14,9) кг — против 2,1 (0,4–3,8) кг [1] [2].
По истечении 36 недель терапии процесс похудения продолжился: вес снизился на 9,4% (7,4–11,5), 12,5% (10,5–14,5), 13,5% (11,6–15,3) и 14,7% (12,8–16,5) — против потери 2,3% (0,4–4,3). В абсолютном выражении уменьшение веса составило 9,8 (7,6–11,9), 13,6 (11,6–15,7), 14,2 (12,3–16,2) и 15,4 (13,5–17,4) кг — против 2,4 (0,4–4,5) кг.
Как минимум 5% лишнего веса сбросили 72%, 90%, 92% и 90% пациентов — против 24%. Не менее чем на 10% похудели 46%, 62%, 75% и 69% испытуемых — против 9%. Избавились хотя бы от 15% веса 22%, 33%, 43% и 48% — против 1%.
Соответственно избавлению от жировых отложений улучшились кардиометаболические показатели, включая уровни гликированного гемоглобина (HbA1C), холестерина, триглицеридов, АЛТ, АСТ, артериального давления.
Назначение орфорглипрона привело к снижению уровней биомаркеров воспаления и сердечно-сосудистого риска, таких как интерлейкин 6 (IL-6), высокочувствительный C-реактивный белок (hsCRP), аполипопротеин B (ApoB), аполипопротеин C3 (ApoCIII), лептин.
Тошнота, запор, рвота, диарея и отрыжка — наиболее частые нежелательные явления (НЯ) в ответ на назначение орфорглипрона. В большинстве случаев эти НЯ носили легко-умеренную степень выраженности, возникали в период постепенного повышения дозы, были преходящими и разрешались самостоятельно.
Еженедельные инъекции тирзепатида — минус 24 килограмма за полтора года.
ДИАБЕТ
Клиническое исследование NCT05048719 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) изучило ежедневное пероральное применение орфорглипрона (в разных дозах, с постепенным повышением дозы до целевой) среди взрослых пациентов (n=383) с СД2.
Среди основных требований к испытуемым: следование диете и повышенной физической нагрузке, опциональный прием метформина, уровень HbA1C 7,0–10,5%.
На протяжении 26 недель участникам назначали перорально орфорглипрон (3, 12, 24, 36 или 45 мг один раз в день), инъекционно дулаглутид (dulaglutide) [1,5 мг еженедельно] или плацебо.
В группах, получавших орфорглипрон, зарегистрировано снижение уровня HbA1C на 1,19%, 1,91%, 1,79%, 2,03% и 2,10% — против его снижения на 1,10% и 0,43% в группах дулаглутида и плацебо [1] [2] [3].
Уровень глюкозы натощак упал на 32,6; 53,7; 52,2; 53,9 и 55,9 мг/дл — против его падения на 33,2 и 11,1 мг/дл.
Масса тела уменьшилась на 3,8% (3,7 кг), 6,5% (6,5 кг), 9,9% (9,7 кг), 9,6% (9,5 кг) и 9,6% (10,1 кг) — против ее уменьшения на 3,9% (3,9 кг) и 2,2% (2,2 кг).
Среди прочих благотворных при СД2 эффектов орфорглипрона: улучшение бета-клеточной функции и чувствительности к инсулину.
Спектр и частота НЯ носили привычный для GLP1RA-препаратов характер.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Орфорглипрон продолжает проходить глобальную регистрационную клиническую программу фазы III, включающую испытания ATTAIN против ожирения и лишнего веса и ACHIEVE — СД2. Исследования, охватывающие свыше 11 тыс. человек, должны завершиться ко второй половине 2025 года.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Максимальная разница с плацебо, которую выдал орфорглипрон в отношении снижения веса, составила 12,4% за 36 недель терапии. Да, эффект уступает результатам применения того же тирзепатида, но весьма приемлем, если сравнивать его с пероральным семаглутидом, ежедневно назначаемым в дозе 50 мг и обеспечившим максимальную разницу с плацебо на уровне 12,7% (или 15,6%, если пациенты безоговорочно следовали протоколу лечения), однако за долгих 68 недель. Опять же, не исключено, процесс похудения на орфорглипроне к своему плато еще не вышел, и дальнейшее неспешное уменьшение массы тела продолжится.
Одна таблетка в день — минус 18 кг за полтора года.
Терапевтический эффект орфорглипрона не зависит от приема пищи, и это уже дополнительный плюс в сравнении с пероральным семаглутидом [1].
Желудочно-кишечные побочные эффекты, расхожие при назначении GLP1RA-препаратов, всё также присутствуют. Возможно, их частоту удастся снизить путем иной, более плавной схемы повышения дозы (начиная с меньшей дозы и следуя медленной ее эскалации) — это станет понятно по завершении клинической проверки фазы III. Впрочем, рассчитывать на какие-то серьезные улучшения переносимости вряд ли стоит, потому что на деле всё упирается в период полувыведения: чем он короче, тем более выражены пики и впадины в фармакокинетике.
Поскольку орфорглипрон является малой молекулой, его выпуск не сопряжен со значительными трудностями и ограничениями мощностей, как в случае нынешних инъекционных GLP1RA-препаратов, которые всё еще не избавились от проблем дефицита ввиду высокого спроса. Нельзя сказать, что себестоимость производства орфорглипрона копеечная, ведь эта структурно сложная молекула требует, есть мнение, не менее трех десятков этапов химического синтеза. Но при любом раскладе затраты не столь велики, если сравнивать с инъекционными лекарствами, требующими стерильных условий производства.
Сможет ли пероральный орфорглипрон составить серьезную конкуренцию инъекционным GLP1RA-препаратам? «Илай Лилли» уходит от прямого и однозначного ответа, ссылаясь на ряд предполагаемых факторов и особенностей рынка, прогнозируемо выгодных, по мнению американской фармкомпании, для бизнеса орфорглипрона [2] [3] [4]. Впрочем, приводимые доводы кажутся весьма натужными и не слишком убедительными для инвесторов.
Так, по собственным данным «Илай Лилли», приблизительно 20% пациентов с ожирением не хотят обращаться к инъекционным препаратам. Здесь, возможно, определенную роль играет страх перед подобным способом введения лекарства. Хотя, учитывая насколько удобной, безопасной и не вызывающей каких-либо неприятных ощущений является современная инъекционная инсулинотерапия, данное утверждение не выдерживает критики.
Фармацевтическое предприятие из Индианаполиса уверено, что на крупных азиатских рынках сбыта, включая Японию и Китай, пациенты отдают предпочтение пероральным способам лечения [5] [6] [7]. Но это зависит от методологии оценки.
Верным является утверждение, что в большинстве стран лечение ожирения не покрывается медицинской страховкой, то есть не бесплатно для конечного потребителя. Это обусловлено, скорее всего, предшествовавшим опытом, когда «старые» препараты для борьбы с лишним весом обеспечивали совсем незначительное его снижение, а их прием сопровождался неприемлемыми НЯ. Современные препараты вывели лечение ожирения на качественно новый уровень, поэтому в перспективе они всё же будут охвачены страховым покрытием, если учитывать ту массу преимуществ для здоровья, которое предоставляет эффективное избавление от жировых отложений. Однако, ввиду того, что процесс принятия данного решения затяжной, имеет смысл предложить пероральный GLP1RA-препарат с более приемлемой для пациентов ценовой доступностью в сравнении с инъекционными лекарствами. Всё, впрочем, упирается в конечную стоимость орфорглипрона.
Наконец, полностью соответствует истине тот факт, что, принимая во внимание огромное число людей в мире, страдающих от лишнего веса и ожирения (соответственно 2,5 млрд и 890 млн человек [8]), инъекционных GLP1RA-препаратов попросту не хватает на всех. Заводы загружены полностью, спрос только растет, ввод в строй новых производственных мощностей занимает продолжительное время. Так что для орфорглипрона обязательно найдется место.
Мощные и безопасные лекарства для похудения — всё только начинается.
ИЗ ИСТОРИИ
В сентябре 2018 года «Илай Лилли» приобрела у японской «Шугай фармасьютикал» (Chugai Pharmaceutical) мировые права на разработку и коммерциализацию орфорглипрона (OWL833). Авансом было выложено $50 млн и обещаны последующие отчисления от продаж готового препарата в размере от 4–6% до 10–13% в зависимости от объемов реализации. По итогам «Шугай» может получить до $140 млн по мере прохождения регуляторных этапов и до $250 млн по ходу продаж [1] [2].
Как видим, суммы решительно незначительные, учитывая будущий статус бестселлера. Но этому есть объяснение.
На момент покупки орфорглипрона он находился на доклинической стадии, а само направление GLP1RA-препаратов было развито очень слабо, равно как и не было абсолютно никакого потребительского ажиотажа вокруг фармакологического лечения ожирения: потому что предлагаемые препараты работали из рук вон плохо.
К слову, у «Рош» (Roche), которая два десятка лет тесно дружит с «Шугай», эксплуатируя ее глубочайшую научно-исследовательскую экспертизу, было «право преимущественного приобретения» орфорглипрона, но швейцарский фармацевтический гигант им не воспользовался, бросив все силы на развитие онкологического бизнеса.
Решение «Илай Лилли» поставить на орфорглипрон и профинансировать его доведение до ума наглядно демонстрирует, что крупнейшие игроки на рынке лечения СД2 располагают большим преимуществом в понимании особенностей метаболизма и потери веса, и потому способны принимать верные решения, пусть даже долгосрочные в своей конечной реализации.
«Рош» (Roche) всеми силами старается запрыгнуть в стремительно мчащийся экспресс лекарственных препаратов для похудения.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Рош» поставила перед собой задачу прямой конкуренции с «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и «Илай Лилли» (Eli Lilly), ведущими игроками на рынке современных лекарственных средств, предназначенных для долгосрочного снижения веса.
Первые препараты против ожирения выйдут из стен швейцарского фармацевтического гиганта ориентировочно в 2027–2028 гг.
Их разработка осуществляется благодаря приобретенной в конце января 2024 года «Кармот терапьютикс» (Carmot Therapeutics), за которую было выложено авансовых $2,7 млрд наличными с последующими потенциальными выплатами до $400 млн по мере развития лекарственных программ [1] [2].
Согласно промежуточным данным, лекарственные проекты «Кармот» характеризуются эффективностью и безопасностью, которые превосходят большинство нынешних препаратов, одобренных и экспериментальных.
Изучаемые молекулы относятся к классу агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA) и агонистов рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPRA), вокруг которых построены почти все нынешние усилия фармацевтической отрасли, занимающейся вопросами ожирения.
Благодаря тому, что GLP1RA/GIPRA-препараты «Кармот» являются либо гибридными, сочетающими пептидные и низкомолекулярные фрагменты, либо чисто низкомолекулярными, они проще в исследовании и производстве, нежели полностью пептидные лекарства конкурентов. Однако они также менее предсказуемы, чем только пептидные, в том, что касается неожиданных побочных эффектов.
Между тем поздний вход «Рош» в бизнес лечения ожирения приведет к тому, что, согласно отраслевым прогнозам, она сможет заработать на этом лишь $4 млрд к 2032 году. И это крохи с учетом предполагаемого размера этого рынка в $150 млрд к 2033 году — против жалких $0,5 млрд в 2020-м.
Успехи современных препаратов против ожирения, способствующих снижению веса на 15–25% за год-полтора, отражаются безумным спросом на них. Нет никаких сомнений, что «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид), GLP1RA-препараты «Ново Нордиск», и «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид), GLP1RA/GIPRA-препараты «Илай Лилли», еще долгое время будут лидировать, зарабатывая десятки миллиардов долларов.
Трехлетний курс лечения тирзепатидом против лишнего веса на 94% снизил риск развития сахарного диабета 2-го типа.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Ожирение — это не просто косметическая проблема, а серьезное недомогание, ассоциированное с диабетом, болезнями сердца и почек, раком».
Ману Чакраварти (Manu Chakravarthy), старший вице-президент и руководитель глобального подразделения разработки продуктов в области сердечно-сосудистых заболеваний, болезней почек и метаболических расстройств «Рош» (Roche), а до этого — глава исследований и разработок и медицинский директор «Кармот терапьютикс» (Carmot Therapeutics).
«Мы гордимся своей лекарственной программой по борьбе с ожирением и диабетом и уверены, что она, благодаря различным способам применения и комбинирования, удовлетворит потребности и изменит жизнь пациентов к лучшему».
Хезер Тернер (Heather Turner), исполнительный директор «Кармот терапьютикс» (Carmot Therapeutics).
«Эпидемия ожирения — мировой кризис, который продолжает усугубляться, обещая к 2035 году охватить почти половину населения планеты — более 4 миллионов человек. Это создает невероятную нагрузку на общество и системы здравоохранения по всей Земле».
Тим Куцки (Tim Kutzkey), председатель совета директоров «Кармот терапьютикс» (Carmot Therapeutics).
«Собранные клинические данные вселяют оптимизм и дают надежду вывести на рынок лучшую в своем классе терапию, предоставляющую стойкое снижение веса и надежный контроль над уровнем глюкозы».
Леви Гаррауэй (Levi Garraway), исполнительный вице-президент, медицинский директор и руководитель глобального развития продукции «Рош» (Roche).
«Ожирение — гетерогенное заболевание, которое способствует развитию многих других болезней, и всё это налагает значительное бремя на весь мир».
Томас Шинекер (Thomas Schinecker), исполнительный директор «Рош» (Roche).
СУТЬ ВОПРОСА
Современные пептидные GLP1RA-препараты разработаны с прицелом на пролонгированную фармакокинетику так, чтобы их терапевтическое назначение осуществлялось редко — один раз в неделю. Для реализации этого пришлось прибегнуть к модификации аминокислотной последовательности для устойчивости к протеолитическим ферментам, конъюгации с жирными кислотами для обратимого связывания с альбумином и предотвращения клубочковой фильтрации, ковалентному связыванию с фрагментами антител [1].
Пептидные компоненты всех одобренных GLP1RA-препаратов берут начало либо от самого глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1), либо от его паралога эксендина-4 (exendin-4). Оба родоначальника являются агонистами GLP1 (GLP1A) с низкой наномолярной аффинностью и высокой потентностью к выработке циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) [2].
Сохранение всех этих фармакологических свойств в контексте структурных модификаций, необходимых для улучшения фармакокинетики, было основным принципом изучения взаимосвязи структуры и активности для лираглутида (liraglutide) и семаглутида (semaglutide) [3].
Однако более широкое признание сложности сигнализации рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), заставило пересмотреть этот подход. Растет интерес к идее создания более эффективных и более переносимых GLP1A за счет тонкой настройки взаимодействия с нижележащими сигнальными путями, что обычно называют смещенным агонизмом [4].
Сейчас большего всего новых лекарств придумывают биотехнологические стартапы, но почти все деньги уходят в карман «Большой фармы».
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
«Кармот», воспользовавшаяся фирменной платформой поиска лекарственных соединений «Эволюция хемотипов» (Chemotype Evolution), провела последовательные итерационные этапы синтеза и скрининга библиотек в целях эффективной оптимизации молекул-кандидатов с должным набором свойств и характеристик, включая сигнализацию, биодоступность, долю активного вещества препарата, период полувыведения. И вот что у нее получилось.
Когда инкретиновый гормон в лице GLP1 или глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) связывается со своим рецептором, относящимся к GPCR, этот рецептор меняет форму, что приводит к активации комплекса G-белка и нижележащего сигнального пути цАМФ. Попутно происходит рекрутинг бета-аррестина к рецептору, что отражается снижением сигнализации G-белка (частично за счет транспортировки рецептора). Если ослабить или устранить процесс рекрутинга бета-аррестина, можно добиться более мощного терапевтического эффекта в виде более сильного и продолжительного снижения уровня глюкозы и потери веса [1].
Для этого «Кармот» обратилась к смещенному агонизму рецепторов GLP1 и GIP, спроектировав свои молекулы так, чтобы они активировали цАМФ при минимальном или нулевом рекрутинге бета-аррестина. Избавление от рекрутинга и интернализации (эндоцитоза) бета-аррестина, которые ведут к десенсибилизации (деградации) рецепторов, результировало расширившимся терапевтическим окном с продолжительной фармакологической активностью и улучшенной переносимостью.
Тирзепатид (tirzepatide), предложенный «Илай Лилли» как «Мунджаро» и «Зепбаунд», — на сегодня единственный одобренный двойной агонист рецепторов GLP1 или GIP. Он обладает смещенным агонизмом только в отношении GLP1 с очень низким рекрутингом бета-аррестина, но не делает этого в отношении GIP.
Как полагает «Кармот», ее экспериментальные препараты способны оказать больший терапевтический эффект, чем тирзепатид, если говорить о степени контроля над гликемией и снижении массы тела, и характеризуются менее выраженными нежелательными явлениями.
Еженедельные инъекции тирзепатида — минус 24 килограмма за полтора года.
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Современные GLP1RA-препараты совершили революцию в лечении ожирения: прежде небывалая эффективность снижения веса, по сути не требующая каких-либо решительных мер по изменению образа жизни, заставила миллионы людей вновь поверить в себя.
Однако применение этих лекарственных средств столкнулось с серьезным дозозависимым ограничением: при увеличении назначаемой дозы растет частота нежелательных явлений (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Вот почему многие не могут воспользоваться всей мощью GLP1RA-препаратов ввиду невозможности выйти к высокой дозе из-за непереносимости таких НЯ, как тошнота, рвота, диарея, запор. Более того, в целях снижения частоты НЯ приходится следовать продолжительному (вплоть до 20 недель) курсу постепенного повышения дозы, чтобы организм адаптировался к GLP1RA-препаратам. Наконец, инъекционные лекарства требуют особых условий хранения при пониженной температуре.
«Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид) производства «Ново Нордиск», единственный на рынке пероральный GLP1RA-препарат, обязывает принимать себя хотя бы за 30 минут до еды: ввиду низкой биодоступности лекарства существует риск снижения терапевтического эффекта.
Novo Nordisk выпустила семаглутид в виде таблеток.
ПАЙПЛАЙН
CT-388 (RG6640) — пептидно-низкомолекулярный GLP1RA/GIPRA, назначаемый подкожными инъекциями один раз в неделю для терапии ожирения и сахарного диабета 2-го типа (СД2).
CT-868 (RG6641) — пептидно-низкомолекулярный GLP1RA/GIPRA, применяемый подкожными инъекциями один раз в день в качестве дополнения к инсулинотерапии сахарного диабета 1-го типа при сопутствующем лишнем весе или ожирении.
CT-996 (RG6652) — пероральный низкомолекулярный GLP1RA, используемый один раз в день для терапии ожирения и СД2. Не исключено, препарат найдет применение для поддерживающего режима после прохождения курса по снижению веса, инициированного инъекционными лекарствами.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
CT-388
Клиническое исследование NCT04838405 фазы I изучило еженедельные подкожные инъекции CT-388 (8 или 22 мг) среди взрослых пациентов (n=46), страдающих либо ожирением или избыточной массой тела, либо ожирением и сахарным диабетом 2-го типа (СД2).
По прошествии 24 недель назначение CT-388 в дозе 22 мг привело к снижению веса на усредненных 18,8% (95% ДИ [здесь и далее]: −23,6, −14,0) среди лиц с ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 30,0 кг/м2) и без СД2 относительно плацебо (p<0,001): −18,9±1,1% против −0,1±2,1% [1] [2].
Был отмечен дозозависимый эффект: по истечении 12 недель получавшие 8- или 22-мг дозу препарата потеряли абсолютных 10,2±1,3% и 12,4±0,9% веса, или 9,3% (−13,4, −5,2) и 11,5% (−15,1, −7,9) относительно плацебо.
Похудение минимум на 5%, 10%, 15% и 20% было зарегистрировано для соответственно 100%, 85%, 70% и 45% участников, получавших 22-мг дозу CT-388.
Зафиксировано снижение уровня (p<0,001) гликированного гемоглобина (HbA1c) и глюкозы натощак: на 0,4% и 10,2 мг/дл относительно плацебо. Все испытуемые, у которых был преддиабет до начала исследования, вышли к нормогликемии.
Профиль безопасности CT-388 беспокойств не вызвал: спектр и частота нежелательных явлений, носивших в основном легко-умеренную степень выраженности, укладывались в привычные для препаратов инкретинового класса рамки.
CT-868
Клиническое исследование NCT05110846 фазы II проверило ежедневные подкожные инъекции CT-868 (1,75; 3,25 или 4 мг) среди взрослых пациентов (n=103) с СД2 (HbA1c 7–10%) и сопутствующим ожирением или лишним весом.
По прошествии 26 недель назначения CT-868 уровень HbA1c снизился на 1,16%, 1,63% и 2,03% — против его роста на 0,30% в группе плацебо. Уровень глюкозы в крови удалось довести до целевого при СД2 (HbA1c ≤ 6,5%) среди 52%, 72% и 69% участников — против 18%. К нормогликемии (HbA1c < 5,7%) вышли 13%, 28% и 24% испытуемых — против 5%. Уровень глюкозы натощак по отношению к плацебо снизился на 53–60 мг/дл [1].
Улучшился липидный профиль: за счет падения уровней общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), триглицеридов, аполипопротеина B.
Применение CT-868 обеспечило уменьшение массы тела на 2,3%, 3,0% и 5,7% — против ее снижения на 2,3% в группе плацебо.
CT-996
Продолжается клиническое испытание NCT05814107 фазы I, тестирующее ежедневное пероральное назначение CT-996 (в разных дозах) среди взрослых пациентов (n=95) с ожирением или лишним весом, наличием СД2 или без него.
В части 2 исследования участники (n=25) с ожирением и без СД2 были разнесены на три когорты, следовавших следующим схемам приема CT-996 или плацебо:
Ступенчатое повышение дозы препарата осуществлялось быстро (на 4-й, 8-й, 15-й и 22-й день), чтобы без промедлений зарегистрировать какие-либо ранее упущенные или неожиданные сигналы, касающиеся безопасности.
После 4 недель лечения вес уменьшился на 2,3%, 5,8% и 7,3% в когортах CT-996 — против его снижения на 1,2% в группе плацебо (н/з, p<0,01, p<0,001). В когорте 3 разница с плацебо составила 6,1% [1].
Установлено, что уровень CT-996 в крови почти не зависел от его приема натощак или вместе с пищей с высоким содержанием жира.
Каких-либо серьезных проблем с безопасностью не выявлено. Ввиду стремительного повышения дозы CT-996 нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта носили частый характер: в дальнейшем, когда прибавка дозы будет проводиться более плавно, их частота снизится. Однако частота пульса выросла на 15 уд./мин (это много, если сравнивать с другими препаратами), а один человек столкнулся с повышением уровня липазы (свидетельствует о проблемах с поджелудочной железой).
Девять месяцев каждодневного лечения — и минус 15 килограмм лишнего веса.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Продолжается 48-недельное клиническое исследование NCT06525935 фазы II (n=450), тестирующее CT-868 при либо ожирении, либо лишнем весе с сопутствующим ему заболеванием (преддиабет, гипертония, дислипидемия, обструктивное апноэ сна, сердечно-сосудистое заболевание).
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Если сравнивать эффективность CT-388, инъекционного GLP1RA/GIPRA, с коммерциализированным тирзепатидом и экспериментальным VK2735 авторства соответственно «Илай Лилли» и «Вайкинг терапьютикс» (Viking Therapeutics), которые обращаются к аналогичному двойному агонизму этих инкретинов, расклад получается следующим (приведены приблизительные значения, судя по графикам) [1] [2] [3].
За 12 и 24 недели лечения препарат-кандидат «Кармот» (22-мг доза) обеспечил уменьшение массы тела на 12,4% и 18,9% в абсолютном исчислении и на 11,5% и 18,8% в сравнении с плацебо. «Мунджаро» (15-мг доза) это сделал на абсолютных 9,1% и 14,8% и относительных 7,2% и 12,5%. За 12 недель лечения экспериментальный VK2735 (15-мг доза) снизил вес на абсолютных 13,9% и относительных 12,3%.
Таким образом, выходит, тройка инъекционных GLP1RA/GIPRA выстраивается в порядке уменьшения эффективности: VK2735 — CT-388 — тирзепатид.
Необходимо учитывать, что в случае CT-388 и VK2735 выход к целевой терапевтической дозе был осуществлен, согласно протоколам исследований, намного быстрее, чем при применении тирзепатида: начиная с соответственно 8-й и 10-й недель лечения — против 20-й.
Впрочем, справедливости ради, подобные сравнения методологически неверны ввиду различий в протоколах исследований и популяциях пациентов.
Что касается CT-996, перорального GLP1RA, обеспеченная им за 4 недели лечения разница с плацебо в потере веса на 6,1% (абсолютных 7,3%), выглядит конкурентноспособной, если учитывать, что пероральный семаглутид (50-мг доза) «Ново Нордиск» уменьшил массу тела на относительных 12,7% (абсолютных 15,1%) за 68 недель; пероральный орфорглипрон (orforglipron) [45-мг доза], разрабатываемый «Илай Лилли», снизил вес на относительных 10,6% и 12,4% (абсолютных 12,6% и 14,7%) за 26 и 36 недель; пероральный GSBR-1290 (120-мг доза), за которым стоит «Стракча терапьютикс» (Structure Therapeutics), привел к потере относительных 6,9% (абсолютных 6,4%) лишнего веса за 12 недель. Наконец, разрабатываемая «Вайкинг» пероральная рецептура VK2735 (40-мг доза), двойного агониста GLP1R/GIPR, определила похудение на уровне 3,3% относительно плацебо (абсолютных 5,3%) за 4 недели [4].
Мощные и безопасные лекарства для похудения — всё только начинается.
БИЗНЕС
«Кармот», основанная в 2008 году, за всё время своей самостоятельной работы получила инвестиционных вливаний на сумму $385 млн [1].
Ноу-хау «Кармот» завязано на фирменной платформе поиска лекарств Chemotype Evolution, которая была лицензирована у «Сунисис фармасьютикалс» (Sunesis Pharmaceuticals) в феврале 2010 года [2], а затем усовершенствована.
Большинство фармацевтических компаний ищут новые лекарства, осуществляя высокопроизводительный скрининг (HTS) библиотек из миллионов химических соединений. Поскольку эти соединения получены в результате предыдущих попыток поиска лекарств, они могут не содержать идеальных соединений для новых, более сложных задач.
Chemotype Evolution обращается к библиотеке синтетических фрагментов, собираемых вместе и проходящих итерационный процесс улучшения и оптимизации фармакологических характеристик. Получаемые низкомолекулярные или пептидные соединения и их гибриды способны таргетировать мишени, ранее считавшиеся недосягаемыми.
Процесс начинается с дизайна якорной молекулы, или «приманки», полученной из известных ингибиторов, субстратов, кофакторов, пептидов или хитов, отобранных в результате скрининга фрагментов. Затем «приманка» дериватизируется с помощью линкерного мотива, связывающего ее в индивидуальном порядке с каждым фрагментом из обширной коллекции «Кармот». В результате формируется библиотека из огромного числа гибридов «приманки» и фрагментов. Далее каждый гибрид проходит биофизическую или биохимическую проверку на связывание с мишенью. Наконец, из любых гибридов можно собрать любые другие гибриды, если это представляется релевантным и оптимальным.
Особую силу Chemotype Evolution придает возможность итераций: в отличие от традиционного HTS, когда статическая библиотека проверяется один раз против определенной мишени, в каждом цикле Chemotype Evolution создается новая библиотека.
В начале января 2014 года «Кармот» заключила партнерское соглашение с «Амджен» (Amgen) на предмет использования Chemotype Evolution [3] [4]. Итогом стал соторасиб (sotorasib), предназначенный для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с мутацией KRASG12C, которая, как фармакологическая мишень, на протяжении четырех десятилетий считалась недостижимой. В конце мая 2021 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и в начале января 2022 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрили соответственно «Лумакрас» (Lumakras, соторасиб) и «Лумикрас» (Lumykras, соторасиб).
Соторасиб — таргетный препарат для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с мутацией KRAS G12C.
В начале января 2023 года «Кармот» выделила Chemotype Evolution в самостоятельное предприятие — «Кимиа терапьютикс» (Kimia Therapeutics), которое пробует найти новые молекулы для лечения онкологических, иммунологических и воспалительных заболеваний [5].
Активы «Кармот» нужны «Рош» по нескольким причинам. Во-первых, гонка фармпроизводителей в стезе борьбы с ожирением затронула всех игроков отрасли, и было бы неправильным отказываться от соперничества, пусть даже напряженного и тяжелого, ведь это направление бизнеса сулит огромные барыши.
Во-вторых, наработки «Кармот» могут быть скомбинированы с экспериментами «Рош», касающимися похудения без потери мышечной массы — следующего этапа конкуренции, активно прорабатываемого в индустрии. В руках швейцарской фармкомпании есть экспериментальный RG6237 (RO7204239, GYM329) — разработанное японской «Шугай фармасьютикал» (Chugai Pharmaceutical) антитело, элиминирующее латентный миостатин из плазмы и тканей в целях сохранения и укрепления мышц.
В-третьих, «Рош» важно диверсифицировать и обновлять свой лекарственный портфель. В 2023 году предприятие заработало 60,44 млрд швейцарских франков (67,16 млрд долларов), из которых ₣44,61 млрд ($49,57 млрд) пришлись на продажи фармацевтической продукции, а ₣14,10 млрд ($15,67 млрд) — диагностической. Почти половина (43%) доходов от торговли лекарствами поступила со стороны онкологических препаратов, а треть (33%) денег принесли лекарства против неврологических и иммунологических расстройств. Всё бы ничего, но патентная защита рано или поздно падет, а продолжать наращивать обороты надо.
ТОЛСТАЯ НЕДАЛЬНОВИДНОСТЬ
В 2018 году, за три года до того, как «Вегови» вышел из стен «Ново Нордиск», став первым современным и мощным препаратом для лечения ожирения, «Рош» отказалась от сильной таблетки для похудения. Фармкомпания из Базеля не воспользовалась своим «правом преимущественного приобретения» экспериментального OWL833 для терапии СД2, разработанного «Шугай», с которой «Рош» дружит вот уже два десятилетия.
Семаглутид поможет сбросить 15% лишнего веса за год. И даже больше.
Непептидный низкомолекулярный препарат-кандидат OWL833 был готов к началу клинических испытаний фазы I и оценивался лишь в несколько десятков миллионов долларов. В том же году его приобрела «Илай Лилли» (Eli Lilly) за авансовых $50 млн [1] — и в итоге он стал называться орфорглипроном (orforglipron, LY3502970).
Этот пероральный GLP1RA, успешно проходящий клиническую проверку в лечении ожирения и СД2, ожидается к регуляторному одобрению к 2026 году. Согласно отраслевым оценкам, у орфорглипрона есть потенциал заработать $50 млрд за шесть лет своей коммерческой доступности, а в 2032 году он доберется до отметки в $14,4 млрд годовых продаж.
Решение «Илай Лилли» поставить на орфорглипрон и профинансировать его доведение до ума наглядно демонстрирует, что крупнейшие игроки на рынке лечения СД2 располагают большим преимуществом в понимании особенностей метаболизма и потери веса, и потому способны принимать верные решения, пусть даже долгосрочные в своей конечной реализации.
В 2018 году научные знания о GLP-1 были относительно небогатыми, а ажиотажа вокруг снижения веса не было и в помине, равно как плотного изучения инкретинов для коррекции иных расстройств за пределами ожирения — так что расставленные «Рош» приоритеты вполне объяснимы.
Опять же, после неудавшихся в 2010 году позднестадийных испытаний таспоглутида (taspoglutide), экспериментального инъекционного еженедельного GLP1RA, лицензированного у французской «Ипсен» (Ipsen), — ввиду серьезных реакций гиперчувствительности и побочных ЖКТ-эффектов — «Рош» сократила инвестиции в диабет и ожирение, сосредоточившись на развитии противоракового портфеля [2] [3] [4].
Недальновидность свойственна всем. Так, «Пфайзер» (Pfizer) в конце 2022 года бесплатно передала «Телевант» (Televant) в составе «Ройвант сайенсиз» (Roivant Sciences) частичную лицензию на RVT-3101 (PF-06480605) — полностью человеческое моноклональное антитело против TNF-подобного лиганда 1A (TL1A), изучаемое в лечении воспалительных заболеваний кишечника. А уже через год «Рош» купила «Телевант» за $7,1 млрд [5].
