BioPharma Media

Метка: «Рош» (Roche)

  • Лечение болезни Паркинсона: ставка на альфа-синуклеин

    Лечение болезни Паркинсона: ставка на альфа-синуклеин

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Фармакологические усилия борьбы с болезнью Паркинсона путем избавления от нейротоксичного альфа-синуклеина выглядят не особо впечатляющими с точки зрения терапевтической эффективности — тем не менее игроки фармотрасли не сдаются.

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Болезнью Паркинсона, вторым после болезни Альцгеймера самым распространенным нейродегенеративным возрастным заболеванием, страдают свыше 10 млн человек в мире. К 2040 году число больных, как ожидается, достигнет 17 млн человек, приобретя форму пандемии [1] . Несмотря на многочисленные исследовательские усилия, болезнь Паркинсона по-прежнему остается неизлечимой [2].

    Отличительными патологическими особенностями болезни Паркинсона являются дегенерация дофаминергических нейронов и отложения телец Леви, состоящих в основном из нерастворимых агрегатов, образованных неправильно свернутым альфа-синуклеином (синуклеопатия) — небольшим белком, состоящий из 140 аминокислот.

    В последние годы гипотеза агрегации альфа-синуклеина привлекает большое внимание. Она постулирует, что в патологических условиях альфа-синуклеин подвергается мисфолдингу (неправильному сворачиванию), что приводит к его конформационным изменениям, вызывающим аномальную агрегацию. В ходе этого процесса образуются различные виды агрегатов альфа-синуклеина, включая олигомеры, протофибриллы и фибриллы, все из которых цитотоксичны для нейронов и способствуют их гибели. Особенно губительны промежуточные олигомеры и протофибриллы, причем растворимые протофибриллы обладают большей нейротоксичностью, чем нерастворимые зрелые фибриллы [3] [4].

    Токсичные промежуточные продукты ответственны за запуск каскада событий, включая дисфункцию митохондрий, нейровоспаление, деформацию нейронов и ферроптоз, которые тесно связаны с патогенезом болезни Паркинсона. Они нарушают синаптическую передачу, функции органелл и целостность цитоскелета, структуру мембран и гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [5] [6].

    Если говорить о митохондриях, которые являются основным источником реактивных форм кислорода (ROS) в клетках, то они особенно уязвимы для агрегатов альфа-синуклеина. Последние задействуют механизмы связывания с комплексами митохондриальной дыхательной цепи, взаимодействия с митохондриальными порами переходной проницаемости, вмешательства в импорт митохондриальных белков, нарушения контроля качества митохондрий [7].

    Агрегация альфа-синуклеина нарушает работу аутофагического лизосомального пути (ALP) и убиквитин-протеасомной системы (UPS) — двух основных механизмов деградации неправильно свернутых и агрегированных белков, — что отражается изменениями внутриклеточного транспорта и снижением скорости клиренса поврежденных белков [8] [9].

    В физиологических условиях микроглия и астроциты функционируют как соответственно ключевые иммунные и опорные клетки центральной нервной системы (ЦНС). Однако в присутствии патологического альфа-синуклеина пролиферация микроглии стимулируется такими механизмами, как активация толл-подобных рецепторов (TLR) и сигнальных путей p38/ATF2 и ядерного фактора κB (NF-κB). Всё это результирует выработкой различных факторов воспаления и ROS, способствуя дисфункции и гибели дофаминергических нейронов [10]. Альфа-синуклеиновые агрегаты активируют микроглию, которая дифференцируется в провоспалительный фенотип (фенотип M1) и вырабатывает провоспалительные факторы, хемокины и нейротоксические факторы, которые побуждают астроциты трансформироваться в нейротоксический фенотип (фенотип A1) [11], еще больше усиливающий активацию микроглии [12].

    Альфа-синуклеиновые агрегаты распространяются по организму в первую очередь «прионоподобным» образом. Они также могут распространяться через туннелирующие нанотрубки (нанотуннели между клетками) [13], экзосомы [14] и посредством иных механизмов, что приводит к повсеместному отложению этих патологических белков по всему головному мозгу, особенно в неокортексе, гиппокампе, стриатуме, таламусе и мозжечке [6]. Аномальная агрегация альфа-синуклеина не ограничивается мозгом: она наблюдается в спинном мозге и периферической нервной системе, включая симпатические ганглии, блуждающий нерв, сердечные нервы и желудочно-кишечную систему [15].

    Согласно гипотезе «кишечник — мозг», при болезни Паркинсона патологические процессы зарождаются в кишечнике и впоследствии распространяться на головной мозг [16]. Альфа-синуклеин вызывает изменения в составе микробиоты кишечника и кишечное воспаление, что приводит к дисфункции иммунной системы кишечника, энтеральной нервной системы и кишечного барьера. Активация глиальных клеток кишечника, повышенная кишечная проницаемость и окислительный стресс повышают уровень экспрессии альфа-синуклеина в кишечнике, что отражается мисфолдингом и аномальной агрегацией этого белка. Хроническое периферическое воспаление нарушает целостность ГЭБ, способствуя переносу альфа-синуклеина из кишечника в ЦНС [17] [18].

    Эффект «Оземпика». Лечение болезни Паркинсона препаратами от диабета и ожирения

    GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.

     

    ПРАСИНЕЗУМАБ: PROTHENA / ROCHE

    Ирландская «Проутина» (Prothena) совместно с «Рош» (Roche) доводит до ума гуманизированное моноклональное антитело прасинезумаб (prasinezumab, RG7935, PRX002, NEOD002) против агрегированного альфа-синуклеина. Но результаты пока не впечатляют.

    Прасинезумаб, оригинатором которого является, «Неотоуп байосайенсиз» (Neotope Biosciences), связывается с человеческим агрегированным альфа-синуклеином с высоким сродством и авидностью. На мышиных моделях болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви прасинезумаб снижал уровень C-концевой усеченной формы альфа-синуклеина, которая считается нейротоксичной, а также сдерживал распространение альфа-синуклеина от клетки к клетке [1] [2] [3].

    Клиническое исследование PASADENA (NCT03100149) фазы II, организованное среди пациентов (n=316) с недавно диагностированной болезнью Паркинсона (длительность заболевания не дольше 2 лет) и не придерживающихся заместительной дофаминой терапии, не смогло обеспечить выход к первичной конечной точке, заявленной улучшением общего балла по унифицированной рейтинговой шкале оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS), которая оценивает тяжесть и прогрессирование этого заболевания [4] [5].

    Однако затем выяснилось, что улучшения всё же есть, и они связаны с моторными функциями: годичный курс терапии из ежемесячных вливаний прасинезумаба привел к 35-процентному относительно плацебо сдерживанию прогрессирования моторных нарушений, такие как замедленность движений (брадикинезия), тремор, ригидность, нестабильность походки — согласно изменению балла части III шкалы MDS-UPDRS [6] [7]. При этом благотворный эффект замедления ухудшений, оказавшийся справедливым главным образом среди лиц с быстрым прогрессированием болезни Паркинсона, продолжал усиливаться в ходе продолжения лечения сроком максимум 4 года [8].

    В мае 2021 года было запущено клиническое исследование PADOVA (NCT04777331) фазы IIb, проверяющее, насколько хорошо прасинезумаб сдерживает процесс ухудшения моторных функций у пациентов (n=586) с болезнью Паркинсона в более запущенной, чем в PASADENA, форме. Результаты будут раскрыты к концу 2024 года.

    • В середине декабря 2024 года стало известно о провале PADOVA: прасинезумаб не смог статистически значимым образом опередить плацебо, хотя численно (номинально) превзошел, на 16% отсрочив время до подтвержденного прогрессирования ухудшения двигательных функций — отношение риска (hazard ratio, HR) 0,84 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,69–1,01; p=0,0657). В популяции пациентов, получавших терапию леводопой (75% испытуемых), эффект был более выраженным: HR 0,79 (0,63–0,99; p=0,0431). Отмечены устойчивые положительные тенденции по множеству вторичных и эксплоративных конечных точек [9] [10].

    Согласно анализу данных, скорректированных по ряду ковариат (включая возраст, пол, стадию по Хён и Яру, применение фоновых медикаментов), терапевтический эффект прасинезумаба оказался номинально значимым: соответственно HR 0,81 (0,67–0,98; p=0,0334) и HR 0,76 (0,61–0,95; p=0,0175).

     

    МИНЗАСОЛМИН И UCB7853: UCB / NOVARTIS

    В декабре 2021 года бельгийская «ЮСиБи» (UCB) договорились с «Новартис» (Novartis) о совместной разработке и коммерциализации двух лекарственных активов, предназначенных для лечения болезни Паркинсона [1].

    По условиям соглашения,«ЮСиБи» получит от «Новартис» авансом $150 млн и последующие выплаты на сумму до $1,5 млрд долларов по мере прохождения определенных этапов развития экспериментальных проектов. В случае коммерциализации готовых лекарств доходы будут делиться территориально: «ЮСиБи» займется их реализацией в Европе и Японии, «Новартис» — в США и других странах.

    Партнерство касается двух препаратов-кандидатов, нацеленных на альфа-синуклеин.

    Минзасолмин (minzasolmin, UCB0599,NPT200-11, DLX-313), который «ЮСиБи» в 2014 году лицензировала у «Ньюропор терапис» (Neuropore Therapies), ингибирует внутриклеточную агрегацию альфа-синуклеина. Низкомолекулярный минзасолмин, будучи циклической пептидомиметической молекулой, является соединением второго поколения, оптимизированным для пероральной биодоступности и прохождения через гематоэнцефалический барьер.

    Минзасолмин, который взаимодействует с C-концевым доменом альфа-синуклеина и предотвращает его связывание с мембранами с дальнейшей олигомеризацией в них, in vitro сдерживает агрегацию альфа-синуклеина, а на трансгенных мышиных моделях нормализует нейронные и воспалительные маркеры, устраняет моторный дефицит, ослабляет кортикальную альфа-синуклеиновую патологию и астроглиоз, нормализует уровень стриарного дофаминового транспортера [2] [3].

    В декабре 2020 года «ЮСиБи» приступила к 18-месячному клиническому исследованию ORCHESTRA (NCT04658186) фазы IIa (рандомизированному, двойному слепому, плацебо-контролируемому, многоцентровому, международному), проверяющему терапевтическую эффективность минзасолмина среди пациентов (n=496) с болезнью Паркинсона на ранней стадии (стадия паркинсонизма ≤ 2,5 по Хён и Яру, длительность заболевания не дольше 2 лет). Результаты должны быть собраны ближе к концу 2024 года.

    • В середине декабря 2024 года стало известно о провале ORCHESTRA: минзасолмин не смог обеспечить выход ни к первичной конечной точке эффективности лечения болезни Паркинсона (изменение суммарного балла частей I–III шкалы MDS-UPDRS), ни к вторичным (изменения баллов отдельных частей этой шкалы) — экспериментальное лечение не замедлило прогрессирование заболевания [4].

    Продолжается клиническое испытание NCT05543252 фазы II, изучающее долгосрочные безопасность, переносимость и эффективность минзасолмина при впервые поставленном диагнозе болезни Паркинсона пациентам (n=428) из других исследований этого экспериментального препарата. Оно завершится в 2027 году.

    • Отсутствие доказательств клинической пользы минзасолмина привело к прекращению NCT05543252.

    UCB7853 — моноклональное антитело против альфа-синуклеина, подавляющее его внеклеточное распространение.

    В декабре 2020 года было запущено клиническое исследование NCT04651153 фазы I, оценивающее различные внутривенные дозы UCB7853 с позиций безопасности, переносимости и фармакокинетики — среди здоровых добровольцев и пациентов с болезнью Паркинсона на легко-умеренной стадии. Испытание завершено, дальнейших шагов по развитию проекта пока не предпринималось.

    • В середине декабря 2024 года, после клинической неудачи минзасолмина, «ЮСиБи» подтвердила свою приверженность продолжению разработки UCB7853 [4].

    В свое время утверждалось, что UCB0599 и UCB7853 органично дополняют друг друга в задаче замедления прогрессирования болезни Паркинсона: первый препарат показан на ранних ее стадиях, второй подходит при более запущенных состояниях.

    Тавападон: новое лечение болезни Паркинсона

    Дофаминомиметик тавападон предназначен для улучшения моторных функций при паркинсонизме без обременяющих побочных эффектов.

     

    ЭКСИДАВНЕМАБ: BIOARCTIC / ABBVIE

    В руках «ЭббВи» (AbbVie) было гуманизированное моноклональное антитело эксидавнемаб (exidavnemab, ABBV-0805, BAN0805), в декабре 2018 года лицензированное у шведской «Байоарктик» (BioArctic) и связывающее олигомерные и протофибриллярные формы альфа-синуклеина различных конформаций с пикомолярной аффинностью [1] [2].

    Эксидавнемаб характеризуется очень высокой (100 тыс. раз) селективностью связывания агрегированного альфа-синуклеина относительно его мономерных форм. Для сравнения: сродство прасинезумаба (prasinezumab, RG7935, PRX002) и цинпанемаба (cinpanemab, BIIB054), за которыми стоят «Рош» (Roche) / «Проутина» (Prothena) и «Байоджен» (Biogen) / «Ньюримьюн» (Neurimmune), к агрегированному альфа-синуклеину соответственно в 400 и 800 раз выше, чем к мономерному.

    Учитывая высокий уровень физиологических мономеров альфа-синуклеина в крови, важно минимизировать его связывание, во-первых, во избежание периферической секвестрации антитела в плазме, чтобы его большее количество достигло своих мишеней в головном мозге, и, во-вторых, для улучшенного профиля безопасности и сниженной терапевтической дозы.

    Согласно клинической проверке среди здоровых добровольцев (n=95), эксидавнемаб, назначаемый однократно внутривенно по 300–6000 мг или подкожно по 300 мг, сохраняет свою активность продолжительное время: период полувыведения составляет приблизительно 30 дней. Установлено дозозависимое снижение плазматической концентрации свободного альфа-синуклеина. Каких-либо проблем с безопасностью не выявлено [3].

    Будущее эксидавнемаба казалось туманным, поскольку в июле 2020 года «ЭббВи» по стратегическим причинам остановила соответствующее клиническое испытание NCT04127695 фазы I. Впоследствии компания вышла из партнерства с «Байоарктик», которая стала самостоятельно развивать этот препарат-кандидат [4].

    В ноябре 2024 года было организовано клиническое исследование EXIST (NCT06671938) фазы IIa среди пациентов (n=24) с легко-умеренной болезнью Паркинсона, следующих стабильным курсом симптоматической терапии. Завершение запланировано на 2026 год. По результатам «Байоарктик» примет окончательное решение, что делать с эксидавнемабом: сворачивать проект либо продолжать им заниматься в целях лечения болезни Паркинсона, деменции болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви или множественной системной атрофии.

     

    PD01A: AC IMMUNE

    Несмотря на скудные успехи игроков «Большой фармы», швейцарская «ЭйСи имьюн» (AC Immune) верит в разумность гипотезы альфа-синуклеина: для этого в июле 2021 года у австрийской «Аффирис» (AFFiRiS) была куплена PD01A — активная вакцина против альфа-синуклеина [1].

    Иммуноген в составе PD01A представляет собой пептид из восьми аминокислот (PD01), который имитирует эпитоп в C-концевой области человеческого альфа-синуклеина, но с другой аминокислотной последовательностью. Пептид конъюгирован с белком-носителем гемоцианином лимфы улитки (KLH) и адсорбирован на адъювантном гидроксиде алюминия. Вакцина PD01A разработана таким образом, чтобы стимулировать В-клеточный антительный ответ, но обходить аутореактивную мобилизацию Т-клеток, которая может вызвать ненужные нейровоспалительные реакции.

    Активная иммунизация при помощи PD01A генерирует антитела, которые избирательно распознают агрегаты альфа-синуклеина с гораздо меньшим сродством к его мономерным формам и без реактивности к бета-синуклеину. Белок-носитель обеспечивает необходимые эпитопы Т-хелперов для индукции длительного и усиленного ответа антител, тогда как антигенный компонент (PD01) действует исключительно как В-клеточный эпитоп и отвечает за специфичность гуморального иммунного ответа [2].

    В июле 2023 года «ЭйСи» запустила клиническое испытание VacSYn (NCT06015841) фазы II, которое изучает экспериментальную вакцину ACI-7104.056, представляющую собой PD01 в оптимизированной рецептуре, среди пациентов (n=150) с болезнью Паркинсона на начальной стадии. К концу 2024 года будет предоставлен первый промежуточный отчет о безопасности и иммуногенности вакцины. Срок окончания исследования — начало 2028 года.

    Бемданепроцел: клеточная терапия болезни Паркинсона

    Однократная имплантация предшественников дофаминергических нейронов в головной мозг облегчит симптомы нейродегенеративного заболевания.

     

    ЦИНПАНЕМАБ: NEURIMMUNE / BIOGEN

    Ничего не получилось у «Байоджен» (Biogen) с моноклональным антителом цинпанемаб (cinpanemab, BIIB054), лицензированным у швейцарской «Ньюримьюн» (Neurimmune) и таргетированным против агрегатов альфа-синуклеина. Хотя в отрасли считалось, что этот препарат наиболее совершенный с технической точки зрения. В клиническом испытании SPARK (NCT03318523) фазы II цинпанемаб не обеспечил каких-либо значимых улучшений по шкале MDS-UPDRS. В феврале 2021 года дальнейшая разработка цинпанемаба была прекращена [1].

     

    ABL301: ABL BIO / SANOFI

    В середине января 2022 года «Санофи» (Sanofi) приобрела у корейской «Эй-би-эл байо» (ABL Bio) мировую лицензию на экспериментальный препарат ABL301 (SAR446159), предназначенный для лечения болезни Паркинсона [1].

    Сделка предполагает выплату $75 млн авансом и последующей суммы до $985 млн по мере развития проекта, а также роялти от продаж готового лекарства.

    ABL301 представляет собой биспецифическое моноклональное антитело, таргетированное на альфа-синуклеин и рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1R) [2] [3].

    ABL301 с высокой аффинностью распознаёт патологические агрегаты альфа-синуклеина, обходя стороной его мономерные формы. Нацеливание на IGF1R, сделанное в рамках технологической платформы Grabody-B, позволяет ABL301 без проблем миновать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Поскольку IGF1R высоко и относительно специфично экспрессирует на эндотелиальных клетках головного мозга, ABL301 проникает в мозг посредством рецептор-опосредованного трансцитоза (RMT).

    Как утверждает «Эй-би-эл», ее ABL301 характеризуется рядом выгодных преимуществ перед другими моноклональными антителами, которые разрабатывают игроки фармотрасли. Во-первых, биологические лекарственные препараты конкурентов весьма плохо проникают через ГЭБ: в головном мозге обнаруживается приблизительно 0,1–0,2% таких антител.

    Во-вторых, биопрепараты соперников фактически без особого разбора связывают агрегированные и мономерные формы альфа-синуклеина, хотя именно первые вовлечены в патофизиологические каскады при болезни Паркинсона.

    В-третьих, ABL301 располагает двойным механизмом действия: содействие фагоцитозу внеклеточного альфа-синуклеина микроглиальными клетками и подавление прионоподобного распространения альфа-синуклеина от клетки к клетке. Антитела конкурентов в основном осуществляют только второе.

    Продолжается клиническое испытание NCT05756920 фазы I среди здоровых добровольцев (n=86). Его завершение намечено к началу 2025 года.

     

    БУНТАНЕТАП: ANNOVIS BIO

    Интересным видится подход «Анновис байо» (Annovis Bio): ее низкомолекулярный препарат-кандидат бунтанетап (buntanetap, ANVS401), также известный как посифен (posiphen), нацелен сразу на три нейротоксичных белка — бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок. Все они нарушают аксональный транспорт нейромедиаторов и нейротрофических факторов и замедляют синаптическую передачу, тем самым ухудшая нервную деятельность в целом. Подобные нарушения приводят к активации иммунной системы, которая атакует нервные клетки, что приводит к нейровоспалению, дегенерации и смерти нервных клеток. Итогом становится ухудшение когнитивной и моторной деятельности.

    Бунтанетап: прорыв в лечении болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона

    Бунтанетап действует сразу на три нейротоксичных белка, ответственных за нейродегенеративные нарушения, — бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок.

     

    ЭМРУСОЛМИН: MODAG / TEVA

    Немецкая «Модаг» (Modag) обкатывает низкомолекулярный эмрусолмин (emrusolmin, anle138b, TEV-56286), связывающий олигомерный альфа-синуклеин.

    Клиническое исследование NCT04208152 фазы I протестировано эмрусолмин среди взрослых добровольцев (n=68), установив его приемлемые безопасность и переносимость [1].

    Клиническое испытание NCT04685265 фазы Ib проверило назначение различных доз эмрусолмина пациентам с легко-умеренной болезнью Паркинсона. Исследование, завершившееся в конце 2022 года, результатов так и не предоставило.

    В конце октября 2021 года к проекту эмрусолмина подключилась «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries), пожелавшая обзавестись мировыми правами на этот препарат-кандидат [2]. Партнерство также касается sery433 — пролекарства эмрусолмина, разработанного с прицелом повышения его биодоступности [3].

    «Тева» осуществляет 56-недельное клиническое испытание TOPAS-MSA (NCT06568237) фазы II, изучающее эмрусолмин в лечении множественной системной атрофии. Результаты будут собраны к середине 2027 года.

    Пероральный низкомолекулярный эмрусолмин, эффективно преодолевающий гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), специфически и с наномолярной аффинностью связывает токсичные олигомерные структуры внутриклеточного альфа-синуклеина, что приводит к их растворению и предотвращению образования новых олигомеров.

    Поскольку эмрусолмин разрушает преамилоидные олигомеры и нарушает рост фибрилл, это приводит, в сочетании с механизмами клеточного клиренса, к уменьшению количества отложенных амилоидных фибрилл. Эмрусолмин не является разрушителем фибрилл, что важно, так как их фрагментация усиливает прионоподобное распространение токсичных белков и прогрессирование болезни за счет образования большего количества частиц, способных привлекать мономеры путем неправильного фолдинга.

    Эмрусолмин, будучи дифенилпиразольным соединением, подавляет образование олигомеров альфа-синуклеина и прионного белка. На различных мышиных моделях синуклеопатий и болезни Паркинсона эмрусолмин препятствовал накоплению олигомеров и дегенерации нейронов [4], улучшил функцию дофаминовых нейронов и моторные функции [5], сдержал прогрессирование заболевания, причем даже после клинической манифестации болезни Паркинсона [6].

    Утверждается также, что поскольку патологические олигомеры при нейродегенеративных заболеваниях имеют общие структурные особенности, хотя основной белковый компонент специфичен для каждой болезни, а эмрусолмин модулирует образование олигомеров путем воздействия на структурно-зависимые эпитопы, эта молекула, не исключено, может найти себя в лечении различных патологий, связанных с агрегацией белков [4].

    На мышиных моделях множественной системной атрофии эмрусолмин снизил количество олигомеров альфа-синуклеина, сохранил дофаминергические нейроны и улучшил ходьбу [7], сдержал нейродегенерацию в черном веществе и уменьшил микроглиальную активацию [8]. На модели, имитирующей более тяжелой форму этого заболевания, эмрусолмин несколько улучшил двигательные навыки, но существенно не повлиял на нейродегенерацию или накопление альфа-синуклеина [9].

    На мышиных моделях тау-патологии эмрусолмин уменьшил потерю нейронов, улучшил когнитивные способности и продлил выживаемость [10], причем даже у старых мышей он смог обратить вспять нарушения конечного метаболизма глюкозы в головном мозге [11].

    На мышиной модели болезни Альцгеймера эмрусолмин восстановил синаптическую пластичность гиппокампа и память [12].

     

    АМБРОКСОЛ

    Амброксол (ambroxol) —муколитическое лекарственное средство и основной ингредиент ряда безрецептурных противокашлевых препаратов. В США и Канаде амброксол не зарегистрирован.

    Интерес к изучению амброксола в лечении болезни Паркинсона обусловлен его активностью в качестве молекулярного шаперона для лизосомального фермента бета-глюкоцереброзидазы (GCase): мутации с потерей функции в гене GCase (GBA1) ассоциированы с повышенным в 20–30 раз риском развития болезни Паркинсона, причем с более ранним началом и ускоренными когнитивными и моторными ухудшениями [1] [2].

    Активность бета-глюкоцереброзидазы и альфа-синуклеина связаны между собой: дефицит GCase вызывает патологическое накопление альфа-синуклеина в клеточных культурах [3], а сверхэкспрессия GCase в головном мозге ослабляет патологию и дефицит памяти в мышиной модели синуклеинопатии [4]. Активность GCase снижена при идиопатической болезни Паркинсона без мутаций GBA1 [5], снижение активности GCase коррелирует с более ранним началом заболевания и ухудшением когнитивных и немоторных симптомов [6]. Мутации GBA1 были первоначально идентифицированы [7] как причина [8] паркинсонизма при болезни Гоше — лизосомальном заболевании, характеризующемся накоплением сфинголипидов и в некоторых случаях патологией альфа-синуклеина.

    В клетках, полученных от пациентов с болезнью Гоше или болезнью Паркинсона, амброксол стабилизировал мутантную GCase [9] и способствовал ее перемещению из эндоплазматического ретикулума (ER) в лизосомы [10], повышая уровень белка, активность фермента и функцию лизосом. У мух с мутациями GCH1 амброксол усиливал активность GCase, снижал стресс ER и защищал двигательную функцию [11].

    У мышей дикого типа и мышей с мутацией GCH1 амброксол индуцировал активность GCase в головном мозге, а у мышей, сверхэкспрессирующих человеческий альфа-синуклеин, снижал общее количество и уровень фосфорилированного альфа-синуклеина [12]. В мышиной модели бокового амиотрофического склероза амброксол улучшал двигательную функцию и продлевал выживаемость [13].

    У здоровых нечеловекообразных приматов ежедневный прием амброксола усиливал активность GCase в головном мозге [14].

    Клиническое испытание AiM-PD (NCT02941822) фазы II, проведенное Университетским колледжем Лондона (University College London, UCL, Лондон, Великобритания), продемонстрировало, что ежедневные 1260 мг амброксола (многократно увеличенная доза, применяемая при кашле), назначаемые в течение пяти месяцев, способствовали улучшению показателей по шкале MDS-UPDRS (в особенности моторных функций) у пациентов с болезнью Паркинсона умеренной тяжести [15].

    Лоусоновский научно-исследовательский институт здоровья (Lawson Health Research Institute, London, Онтарио, Канада) осуществляет клиническую проверку NCT02914366 фазы II на предмет того, сможет ли амброксол улучшить когнитивные и моторные симптомы при деменции на фоне болезни Паркинсона. Сроки завершения установлены на конец 2025 года [16].

    Анализ реальных данных пациентов с болезнь Гоше, в том числе страдающих болезнью Паркинсона на ее фоне, которые принимали амброксол, подтвердил оказываемые им благотворные эффекты, проявляющиеся стабилизацией или улучшением неврологического статуса, увеличением физической активности, снижением утомляемости [17].

     

    ВЕКТОРИЗИРОВАННЫЕ АНТИТЕЛА: VOYAGER THERAPEUTICS

    Интересную идею продвигает «Вояджер терапьютикс» (Voyager Therapeutics), придумавшая решение проблемы доставки в головной мозг необходимого количества антител, связывающих патологические белки, в том числе альфа-синуклеин. «Вояджер» занялась вопросом обхождения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), препятствующего проникновению крупных лекарственных молекул. Да, можно осуществлять частые системные инъекции антител, но это не выход, поскольку высока вероятность побочных реакций.

    Принцип так называемых векторизированных антител следующий: конструируется аденоассоциированный вирусный вектор (AAV), который несет определенные генетические инструкции, кодирующие нужное моноклональное антитело, синтез которого осуществляется самим организмом прямиком в головном мозге. Заявлено, что однократной внутривенной инъекции AAV-препарата окажется достаточно для оказания должного терапевтического эффекта очень продолжительное время — возможно, пожизненно. Объясняется это тем, что клетками-мишенями в центральной нервной системы в данном случае являются нейроны, долгоживущие и неделящиеся [1].

    Всё бы ничего, но в августе 2020 года «ЭббВи» (AbbVie) разорвала с «Вояджер» мощное партнерское соглашение по векторизированным антителам против нейродегенеративных заболеваний.

     

    ПРИРОДНЫЕ ВЕЩЕСТВА

    Природные вещества (ПВ) — это соединения, полученные из природных источников, таких как растения, животные и микроорганизмы. С развитием современной химии и фармакологии выделение и характеристика ПВ становятся всё более сложными, открывая новые возможности для поиска лекарств. Многие ПВ обладают значительной биологической активностью и проявляют многообещающие терапевтические эффекты при широком спектре заболеваний.

    Определенные природные вещества обладают способностью подавлять агрегацию альфа-синуклеина [1], однако клинических исследований, которые бы безговорочно подтвердили это чрезвычайно мало. Поэтому приходится полагаться либо на теоретические изыскания, либо на ограниченные данные применения ПВ при болезни Паркинсона.

    Большую группу среди таких противопаркинсонических ПВ занимают полифенольные соединения: куркумин (curcumin) и его аналоги и производные, ресвератрол (resveratrol), пицеатаннол (piceatannol), катехины зеленого чая, гесперетин (hesperetin) и гесперидин (hesperidin), дигидромирицетин (dihydromyricetin, DHM) и сальвианоловая кислота B (salvianolic acid B, Sal B), рутин (rutin), текторигенин (tectorigenin), байкалеин (baicalein).

    Способностью противодействовать нейротоксичным альфа-синуклеиновым агрегатам обладают следующие природные вещества: нафтохиноны (шиконин [shikonin], витамин K), таншиноны, экстракты грибов Ganoderma spp. («Линчжи», «Рейши», «Гриб бессмертия»), экстракты центеллы азиатской (Centella asiatica), производные коричной кислоты (cinnamic acid), экстракты гравилата городского (Geum urbanum), (+)-десдиметилпинорезинол [(+)-desdimethylpinoresinol], алкалоиды (хинолины и индолы, никотин, кофеин, скваламин [squalamine], тродускумин [trodusquemine]), а также пирролохинолинхинон (pyrroloquinoline quinone).

  • Генная терапия влажной возрастной макулярной дегенерации

    Генная терапия влажной возрастной макулярной дегенерации

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Продолжается разработка генно-терапевтического лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД).

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Нынешний стандарт лечения влажной (неоваскулярной) ВМД предполагает хроническое назначение внутриглазных инъекций ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

    Фармацевтическая отрасль предложила избавить пациентов от подобных обременительных процедур путем однократной генной терапии.

    Продолжительные наблюдения за пациентами, прошедшими экспериментальное генно-терапевтическое лечение влажной ВМД, подтвердили состоятельность подхода. Нельзя сказать, что результаты впечатляют (эффективность сравнима с VEGF-ингибиторами), но весьма примечательно, что резко снизилось бремя необходимости постоянного применения анти-VEGF-препаратов.

    «Ридженексбайо» (Regenxbio) совместно с «ЭббВи» (AbbVie), «4D Молекьюлар терапьютикс» (4D Molecular Therapeutics, 4DMT), «Адверум байотекнолоджис» (Adverum Biotechnologies) — вот три ведущих разработчика, пожелавших вывести на рынок генную терапию влажной возрастной макулярной дегенерации.

    Первое такое лечение появится, судя по ожиданиям, в 2027 году.

    «Беову» (Beovu, бролуцизумаб).
    «Беову»: новое лекарство против возрастной макулодистрофии

    Бролуцизумаб удобнее и эффективнее, чем «Эйлеа».

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Возрастная макулярная дегенерация, или дистрофия, (ВМД) — дегенеративное заболевание фоторецепторов центральной части сетчатки (макулы) и поддерживающего ее пигментного эпителия [1] [2] [3].

    ВМД — наиболее распространенная причина серьезной потери центрального зрения и гражданской (частичной, неполной) слепоты среди взрослых в западном мире [4].

    Распространенность ВМД в мире оценивается в 8–9%, от нее страдают приблизительно 190 млн человек [5] [6] [7] [8].

    В клинических целях ВМД классифицируется на сухую и влажную, причем более распространенной формой является первая (приблизительно 75% случаев), также известная как атрофическая или неэкссудативная. Реже встречается влажная форма ВМД, также известная как неоваскулярная или экссудативная.

    Большинству пациентов с влажной возрастной макулярной дегенерацией рекомендовано начинать лечение ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который играет ключевую роль в развитии заболевания.

    VEGF-ингибиторы произвели революцию в лечении влажной ВМД благодаря своей способности ограничивать прогрессирование заболевания и стабилизировать или обращать вспять потерю зрения [3] [9].

    Лечение VEGF-ингибиторами должно быть начато сразу же после постановки диагноза влажной ВМД.

    Пациенты, которым назначали VEGF-ингибиторы, в более чем 4 раза чаще демонстрировали улучшение остроты зрения через год — по сравнению с теми, кто не получал эти препараты [9].

    eye
    «Эйлеа HD»: успешное лечение влажной возрастной макулодистрофии, диабетического макулярного отека и диабетической ретинопатии

    Афлиберцепт можно назначать существенно реже: один раз в три или четыре месяца.

    Однако не всё так благостно. Согласно ретроспективному анализу реальной клинической практики применения VEGF-ингибиторов для лечения влажной ВМД, пациенты всё равно продолжают сталкиваться с непрерывным ухудшением остроты зрения на фоне получения терапии. После одного года, трех и пяти лет лечения, когда было проведено в среднем 8, 20 и 32 инъекций этих препаратов, изменение остроты зрения составило +3,1, −0,2 и −2,2 буквы. Установлена прямая корреляция: чем чаще проводится назначение VEGF-ингибиторов, тем лучше сдерживается падение остроты зрения, обусловленное главным образом макулярной атрофией [10].

    VEGF-ингибиторы представлены следующими лекарственными препаратами:

    • «Эйлеа» (Eylea, афлиберцепт) и «Эйлеа HD» (Eylea HD, афлиберцепт), продвигаемые «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Байер» (Bayer);
    • «Луцентис» (Lucentis, ранибизумаб) разработки «Рош» (Roche);
    • «Беову» / «Визкью» (Beovu / Vizkyu, бролуцизумаб), предложенный «Новартис» (Novartis);
    • «Вабисмо» (Vabysmo, фарицимаб), созданный «Рош».

    Кроме того, вне инструкции (офф-лейбл) применяют противоопухолевый «Авастин» (Avastin, бевацизумаб) всё той же «Рош».

    Доступен также «Сасвимо» (Susvimo) — внутриглазной имплантат авторства «Рош», который однократно устанавливается в глаз хирургическим путем в амбулаторных условиях и затем пополняется ранибизумабом каждые 6 месяцев.

    VEGF-ингибиторы должны применяться регулярно. Вначале лечения влажной ВМД препарат назначается ежемесячно (например, в течение первых 3–4 месяцев), затем частота снижается (например, до одной дозы раз в 2–4 месяца).

    В целом оптимальная частота применения VEGF-ингибиторов неизвестна: после первоначальной стабилизации заболевания осуществляется корректировка интервалов между последующими дозами — в зависимости от клинической картины.

    Как бы то ни было, с учетом того, что VEGF-ингибиторы вводятся интравитреально (в полость стекловидного тела), такой путь их назначения в любом случае оказывает травмирующее действие на органы зрения. Соответственно пациенты, невольно стремящиеся к менее частым внутриглазным инъекциям, без особой охоты придерживаются должного курса лечения ВМД. Это оказывает неблагоприятный эффект на сдерживание прогрессирования заболевания.

    После того как пациенты приступили к анти-VEGF-терапии, в последующие 2 года ей продолжают следовать не более 60%, а в течение 5 лет от нее отказываются до 57% больных. Среди основных причин прекращения лечения влажной ВМД: удаленное расположение медицинского учреждения, субъективная неудовлетворенность результатами терапии, обременительность частых визитов для оценки течения болезни [11] [12].

    «Сасвимо»: новаторский имплантат для лечения влажной возрастной макулодистрофии

    Roche предложила удобную замену традиционному «Луцентису».

     

    ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ

    Кардинальным подходом к решению вопроса лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД) является генная терапия, предполагающая однократное применение препарата, содержащего аденоассоциированные вирусные (AAV) векторы, которые несут трансгены с закодированными лекарственными соединениями.

    Генно-терапевтическое лечение влажной ВМД обеспечивает, во-первых, резкое снижение бремени внутриглазных инъекций стандартных ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — за счет существенного сокращения их числа. Подобный поддерживающий режим после проведения генной терапии обязательным не является, но по клиническим показаниям или при запущенном заболевании всё же необходим.

    Во-вторых, можно надеяться на долгосрочную стабилизацию остроты зрения — ну или хотя бы явное замедление процесса его ухудшения.

    В-третьих, благодаря стабильности фармакокинетических параметров генно-терапевтического лечения, избавленных от резких всплесков или падений, отсутствуют выраженные колебания центральной толщины сетчатки, наличие которых, нередко наблюдаемое при стандартной анти-VEGF-терапии, ассоциировано с более сильным ухудшением зрения и повышенным риском развития фиброза и географической атрофии [1] [2].

    Открытым остается вопрос с конечной стоимостью генной терапии влажной ВМД. Очевидно, она окажется изрядно дорогостоящим лечением.

    «Лукстурна» (Luxturna, воретиген непарвовек).
    «Лукстурна»: первая настоящая генотерапия

    Соединенные Штаты открыли новую страницу развития отрасли фармации и биотехнологий.

    Продолжающиеся клинические испытания экспериментального генно-терапевтического лечения влажной ВМД уже продемонстрировали впечатляющую эффективность наряду с весьма приемлемым профилем безопасности — на протяжении нескольких лет.

    Так, генная терапия влажной ВМД отметилась стабилизацией (или улучшением) таких клинически важных показателей, как острота зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), и центральная толщина сетчатки (в фовеальной зоне — центральной ямке желтого пятна). После однократного применения генной терапии решительно снизилась потребность в продолжении анти-VEGF-терапии стандартными препаратами, притом что внушительная часть пациентов вовсе перестала к ней прибегать.

    Глазное воспаление, которое может развиться с легко-умеренной степенью выраженности в ответ на генную терапию, успешно купируется (или предупреждается) коротким курсом кортикостероидов.

    Внутриглазные способы введения генно-терапевтических препаратов разнятся.

    Три способа внутриглазного введения генно-терапевтических препаратов для лечения влажной возрастной макулодистрофии (ВМД). Изображение: Int J Mol Sci. 2024 Feb 17;25(4):2386. Адаптировано: BioPharma Media.

    Одни разработчики обратились к интравитреальному введению препарата — в стекловидное тело. Это хорошо изученный и доступный в амбулаторных условиях способ, но пришлось решать проблему эффективной трансдукции клеток сетчатки, которой мешает в том числе внутренняя пограничная мембрана между стекловидным телом и сетчаткой. На помощь пришла оптимизация AAV-векторов с прицелом на повышение ретинотропности, что было реализовано в том числе путем ослабления связывания векторов с гепарансульфатом как основного компонента этой мембраны и усиления их связывания с сиаловой кислотой на клетках-мишенях сетчатки.

    Другие взяли на вооружение субретинальное введение препарата — в область сетчатки между слоями пигментного эпителия и фоторецепторов. Это сложная и высоко инвазивная хирургическая процедура, требующая привлечения квалифицированного персонала в операционных условиях стационара, но зато гарантирующая точную целевую доставку и отсутствие иммунных реакций.

    Наконец, было опробовано введение препарата в супрахориоидальное пространство — между сосудистой оболочкой и склерой. Амбулаторная процедура, будучи относительно новой, позволяет трансдуцировать множество типов клеток сетчатки в обширной области без инвазивной витреоретинальной хирургии.

    «Вабисмо»: новое лекарство против влажной возрастной макулодистрофии и диабетического макулярного отека

    Фарицимаб авторства Roche — сильный конкурент бестселлеру «Эйлеа».

     

    REGENXBIO / ABBVIE

    «Ридженексбайо» (Regenxbio) совместно с «ЭббВи» (AbbVie) разрабатывает генно-терапевтический препарат ABBV-RGX-314, кодирующий растворимый фрагмент аналогичного ранибизумабу (ranibizumab) антитела против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), трансген которого доставляется аденоассоциированным вирусным вектором (AAV8) [1] [2].

    ABBV-RGX-314 должен предупредить VEGF-опосредованное образование новых протекающих кровеносных сосудов и накопление жидкости в сетчатке за счет наделения клеток глазных структур способностью к самостоятельной выработке фрагмента антитела против VEGF.

    ABBV-RGX-314, помимо влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД), изучается в лечении диабетического макулярного отека вследствие диабетической ретинопатии.

    Тестируются два способа внутриглазного введения ABBV-RGX-314: субретинальный и супрахориоидальный. Оба характеризуются широкой трансдукцией клеток сетчатки, компартментализованной AAV-доставкой, минимальным воздействием на стекловидное тело и передний сегмент, низкими рисками иммунного ответа и воспаления [3] [4] [5].

    Согласно промежуточным результатам продолжающегося долгосрочного наблюдения в рамках клинического исследования NCT03999801 фазы I/IIa, однократное субретинальное введение ABBV-RGX-314 для лечения влажной ВМД обеспечило длительный и стойкий терапевтический эффект на фоне не вызывающей опасения переносимости [6] [7].

    Так, в дозовых когортах #3 (низкая доза) и #4 (высокая доза) по прошествии 4 и 3 лет наблюдений усредненное изменение остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), составило +12 и −5 букв.

    Прилично снизилась необходимость в поддерживающих интравитреальных инъекциях VEGF-ингибиторов. Если ранее таковых требовалось 6,8 и 10,2 в год, то после генно-терапевтического лечения их количество снизилось до 2,4 и 4,4 в год — снижение на 67% и 58% в пересчете на год.

    В фармакодинамическом клиническом исследовании NCT04832724 фазы II, которое сравнило клиническую (одна когорта) и коммерческую (две когорты с высокой и низкой дозой) рецептуры ABBV-RGX-314 для однократного субретинального введения в ходе лечения влажной ВМД, изменение остроты зрения составило +3,2, +8,6 и +2,9 буквы — после 6 месяцев. Центральная толщина сетчатки изменилась на −6,7, −12,6 и −5,5 мкм.

    Поддерживающие интравитреальные инъекции VEGF-ингибиторов не потребовались 73%, 60% и 73% испытуемых. Такие пациенты отметились улучшенными клиническими показателями: острота зрения прибавила 4,7, 9,7 и 6,3 буквы, а центральная толщина сетчатки уменьшилась на 8,5, 7,2 и 8,1 мкм.

    Продолжается клиническое исследование AAVIATE (NCT04514653) фазы II (рандомизированное, открытое, с активным препаратом сравнения, многоцентровое), изучающее однократное супрахориоидальное введение ABBV-RGX-314 для лечения влажной ВМД.

    Согласно промежуточным данным, собранным по истечении 6 месяцев после лечения, острота зрения изменилась на −2,8, −1,0 и −2,2 буквы — соответственно в дозовых когортах #1 (низкая доза), #2 (промежуточная доза) и #3 (высокая доза). В контрольной группе, регулярно получающей ранибизумаб, она изменилась на +4,0 буквы [8].

    Центральная толщина сетчатки изменилась на −2,5, −12,0 и +6,5 мкм — против −12,3 мкм.

    Частота поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов снизилась на впечатляющих 76%, 68% и 80% в пересчете на год.

    Если анализировать данные только тех участников, которые ввиду менее тяжелого течения заболевания не нуждались в дополнительном назначении VEGF-ингибиторов (пропорция таковых составила 29%, 35% и 50%), изменение остроты зрения оказалось более благоприятным: +1,3, +1,7 и +1,0 буквы.

    Серьезных вопросов к безопасности ABBV-RGX-314 не возникло.

    Продолжается набор пациентов (n=540 и n=660, в возрасте 50 лет и старше) с влажной ВМД в два опорных клинических испытания, ATMOSPHERE (NCT04704921) и ASCENT (NCT05407636), фазы III (рандомизированные, с активным контролем, многоцентровые). Изучаются две разных дозы ABBV-RGX-314, вводимые субретинально. Генно-терапевтическое лечение сравнивается с группами контроля, получающими ранибизумаб раз в месяц или афлиберцепт (aflibercept) раз в два месяца. Как ожидается, регистрационое досье будет отправлено в адрес регуляторов в первой половине 2026 года.

     

    4D MOLECULAR THERAPEUTICS

    «4D Молекьюлар терапьютикс» (4D Molecular Therapeutics, 4DMT) занимается генно-терапевтическим препаратом 4D-150, фирменный аденоассоциированный вирусный вектор (R100) которого несет сразу два трансгена: один кодирует афлиберцепт (aflibercept), выступающий рецептором-ловушкой для факторов роста эндотелия сосудов A и B (VEGF-A и VEGF-B) и плацентарного фактора роста (PGF), второй кодирует микроРНК фактора роста эндотелия сосудов C (VEGF-C), которая путем РНК-интерференции нарушает процесс синтеза последнего [1].

    Подобное мультинаправленное таргетирование позволяет, в теории, максимально и всесторонне подавить сигнальный путь VEGF, отвечающий за патологический ангиогенез, — посредством организации постоянной выработки анти-VEGF-молекул клетками сетчатки.

    Необходимость дополнительного ингибирования VEGF-C объясняется следующим образом.

    Применение стандартных VEGF-ингибиторов, например бевацизумаба (bevacizumab) или ранибизумаба (ranibizumab), приводит к должному подавлению VEGF-A, притом что резко вырастает экспрессия VEGF-C [2] [3] [4], который, стимулируя пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, а также проницаемость сосудов [5] [6] [7] [8], широко представлен в хориоидальных неоваскулярных мембранах как характерного патологического признака влажной возрастной макулярной дегенерации (ВМД) [9]. Компенсационный рост экспрессии VEGF-C в ответ на ингибирование VEGF-A, возможно, отвечает за механизм резистентности к назначению анти-VEGF-препаратов при влажной ВМД [10].

    4D-150, помимо влажной формы возрастной макулярной дегенерации, изучается в лечении диабетического макулярного отека вследствие диабетической ретинопатии.

    Продолжается клиническое исследование PRISM (NCT05197270) фазы I/II, оценивающее однократное интравитреальное введение 4D-150 для лечения влажной ВМД.

    Согласно промежуточным данным, собранным по истечении 36 недель наблюдений после применения 4D-150, усредненное изменение остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), составило +2,0 и +0,7 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (объединенные когорты низкой и промежуточной дозы). Центральная толщина сетчатки изменилась на −74 и +6 мкм [11].

    Необходимость в поддерживающих интравитреальных инъекциях VEGF-ингибиторов сократилась на 100% и 71%, притом что до генно-терапевтического лечения таковых требовалось 11 и 9 в пересчете на год.

    Три пациента, за которыми наблюдали на протяжении 80, 100 и 104 недель соответственно, полностью избавились от бремени дополнительной анти-VEGF-терапии.

    Назначение 4D-150 не сопровождалось какими-либо серьезными нежелательными явлениями.

    Генная терапия успешно справилась с лечением влажной ВМД с тяжелым ее течением, подтвержденным такими характеристиками, как центральная толщина сетчатки ≥ 325 мкм, наличие жидкости в субретинальном и интраретинальном пространствах, необходимость в частых инъекциях стандартных VEGF-ингибиторов (≥ 6 процедур за год). Среди исходных показателей испытуемых: усредненная центральная толщина сетчатки 442 мкм (295–816), усредненное число анти-VEGF-инъекций 9,6 в год (7–14).

    Промежуточный анализ данных, снятых по прошествии 20–24 недель после назначения 4D-150, продемонстрировал, что усредненное изменение остроты зрения составило −1,8 и +1,8 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (низкая доза) относительно применения афлиберцепта в контрольной группе. Центральная толщина сетчатки изменилась на относительных −8,3 и +29,9 мкм [12].

    Внушительно ослабло бремя поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов: если ранее таковых требовалось 10,0 и 9,9 в пересчете на год, то после генно-терапевтического лечения их число сократилось на 89% и 85% — до 1,1 и 1,4. Необходимость в дополнительной анти-VEGF-терапии полностью исчезла у 63% и 50% пациентов.

    Профиль безопасности 4D-150 каких-либо серьезных претензий не вызвал.

    52-недельные наблюдения за участниками PRISM установили следующие результаты, разбитые сообразно популяционной специфики участников — все пациенты (n=30), с тяжелой ВМД (n=24), с ранее нелеченной ВМД (n=15) [12]:

    • Устойчивый анатомический контроль над центральной толщиной сетчатки с минимальными ее флуктуациями.
    • Изменение остроты зрения на уровне, сравнимом с афлиберцептом, назначаемым каждые 2 месяца.
    • Снижение бремени внутриглазных инъекций VEGF-ингибиторов: на 89%, 83% и 98% в пересчете на год.
    • Необходимость в одной поддерживающей инъекции VEGF-ингибиторов в год или отсутствие такой нужды: 80% испытуемых, 52% и 100%.
    • Полное избавление от анти-VEGF-терапии: 70% человек, 44% и 87%.

    Вся популяция пациентов:

    Пациенты с тяжелым заболеванием:

    Прежде нелечившиеся пациенты:

    С внутриглазным воспалением столкнулись 2,8% больных, что сравнимо с частотой данного нежелательного явления при назначении стандартных VEGF-ингибиторов. При этом 97% участников впоследствии не нуждались в кортикостероидах. Случаев гипотонии, эндофтальмита, васкулита, хориоидального выпота или окклюзии артерий сетчатки не зарегистрировано.

    Опорная клиническая программа 4FRONT фазы III намечена к запуску в первом квартале 2025 года. Она охватит 500 человек с прежде нелеченной влажной возрастной макулярной дистрофией. Сравнение будет осуществляться с афлиберцептом.

     

    ADVERUM BIOTECHNOLOGIES

    «Адверум байотекнолоджис» (Adverum Biotechnologies) пробует силы с генно-терапевтическим препаратом иксобероген соропарвовек (ixoberogene soroparvovec, ADVM-022), кодирующим эндогенную выработку афлиберцепта (aflibercept), который является рецептором-ловушкой для факторов роста эндотелия сосудов A и B (VEGF-A и VEGF-B) и плацентарного фактора роста (PGF) [1] [2].

    Трансген кодирует афлиберцепт в виде рекомбинантного химерного белка, включающего VEGF-A-связывающие части внеклеточных доменов рецепторов 1 и 2 VEGF-A человека и кристаллизующийся фрагмент (Fc) иммуноглобулина G1 (IgG1). Трансген переносится фирменным аденоассоциированным вирусным вектором AAV2.7m8, полученным из AAV2 путем направленной эволюции у грызунов, собак и нечеловекообразных приматов. Он включает 10-аминокислотную вставку в петлю IV структурных шиповидных белков аденовируса в целях облегчения транзита через внутреннюю пограничную мембрану.

    Иксобероген соропарвовек, помимо влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД), ранее изучался в лечении диабетического макулярного отека вследствие диабетической ретинопатии. Однако в июле 2021 года эта программа была свернута по причине дозолимитирующей токсичности: как утверждалось, сахарный диабет налагает слишком весомое бремя из множества сопутствующих заболеваний, которые ставят под угрозу безопасность генной терапии [3].

    Продолжающееся клиническое исследование OPTIC-EXT (NCT04645212), которое оценивает долгосрочные эффективность и безопасность однократного интравитреального введения иксоберогена соропарвовека для лечения влажной ВМД среди пациентов из OPTIC (NCT03748784) фазы I, зафиксировало устойчивую экспрессию афлиберцепта на терапевтически активном уровне в период наблюдений вплоть до 4,5 лет. Это отразилось стабилизацией остроты зрения и толщины сетчатки [4].

    Согласно данным, снятым по прошествии 3 лет после генно-терапевтического лечения, усредненное изменение остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), составило −2,4 и −1,6 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (низкая доза). Центральная толщина сетчатки изменилась на −64,9 и −89,7 мкм.

    Бремя поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов ослабло на 98% и 84%: с изначальных 9,8 и 10,0 инъекций в пересчете на год — до 0,2 и 1,6. Дополнительное назначение VEGF-ингибиторов вообще не потребовалось 73% и 53% пациентов.

    «Адверум» особо подчеркнула важность колебаний в изменении как объема ретинальной жидкости, так и центральной толщины сетчатки: чем больше эти колебания в ходе стандартной анти-VEGF-терапии, тем сильнее ухудшается острота зрения и чаще развиваются фиброз и макулярная атрофия — несмотря на приемлемую частоту назначения VEGF-ингибиторов [5] [6] [7] [8].

    В качестве примера были приведены истории болезни двух пациентов: 90-летней женщины и 81-летнего мужчины, результативность исходов лечения которых даже после должного периодического назначения интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов назвать приемлемыми было нельзя. Стабильность экспрессии афлиберцепта снимает эти вопросы.

    Применение иксоберогена соропарвовека не сопровождалось какими-либо серьезными нежелательными явлениями. Отмечена приемлемая переносимость. Даже если фиксировался воспалительный процесс, он не влиял на зрение и отвечал на назначение местных кортикостероидов. У 93% пациентов (n=14/15) вообще не было воспаления в первый год после генно-терапевтического лечения, у 100% — во второй год.

    Согласно промежуточным данным продолжающегося клинического исследования LUNA (NCT05536973) фазы II, собранным по прошествии 26 недель после однократного интравитреального назначения иксоберогена соропарвовека для лечения влажной ВМД, усредненное изменение остроты зрения составило −1,7 и +0,5 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (низкая доза). Центральная толщина сетчатки изменилась на −16,4 и −7,9 мкм [9].

    Зафиксировано резкое ослабление бремени поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов на 94% и 90%: с прежних 10,2 и 10,1 инъекций в пересчете на год — до 0,6 и 1,0. Дополнительная анти-VEGF-терапия вообще не потребовалось 85% и 68% пациентов; такие испытуемые отметились улучшенными показателями изменения остроты зрения (−1,2 и +2,7 буквы).

    Генно-терапевтическое лечение справилось с тяжелыми пациентами. Так, если исходная центральная толщина сетчатки превышала 300 мкм (в реальности среднее значение составляло 417 мкм), то после назначения иксоберогена соропарвовека она уменьшилась на 24,9 мкм. Если ранее требовалось не менее чем 9 инъекций VEGF-ингибиторов в год, эта зависимость сократилась на 93%, притом что 75% испытуемых не нуждались в поддерживающей анти-VEGF-терапии.

    Каких-либо серьезных проблем с безопасностью иксоберогена соропарвовека не возникло. Переносимость была приемлемой. Все связанные с лечением нежелательные явления (НЯ) носили легко-умеренную степень выраженность. Среди наиболее распространенных НЯ со стороны передней камеры глаза: дозозависимое воспаление, отвечавшее на местные кортикостероиды, и пигментные изменения, не влияющие на зрение. Подтверждена необходимость усиленной профилактики воспалительного процесса. Не зарегистрировано эписклерита, васкулита, ретинита, хориоидита, окклюзии сосудов, гипотонии.

    Запуск опорного клинического испытания фазы III должен состояться в первой половине 2025 года.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Согласно сравнительным данным «Адверум байотекнолоджис» (Adverum Biotechnologies), ее генно-терапевтический иксобероген соропарвовек (ixoberogene soroparvovec) опережает конкурентов в задаче избавления от хронических инъекций VEGF-ингибиторов. Так, по прошествии 6 месяцев и 3 лет после однократного введения препарата это бремя снизилось на соответствующих 86–95% и 84%. В случае применения 4D-150, разрабатываемого «4D Молекьюлар терапьютикс» (4D Molecular Therapeutics, 4DMT), бремя ослабло на 85–89% и 81%. При использовании ABBV-RGX-314, за которым стоят «Ридженексбайо» (Regenxbio) и «ЭббВи» (AbbVie), необходимость в поддерживающей анти-VEGF-терапии сократилась на 68–80% в 6-месячный период наблюдений после лечения.

    Иксобероген соропарвовек, если отталкиваться от 6-месячных наблюдений, облегчил участь 73–83% пациентов, полностью устранив нужду в применении VEGF-ингибиторов, тогда как соперничающие генно-терапевтические препараты сделали это для 50–63% и 29–37% человек.

     

    КТО ЕЩЕ

    «Экседженесис байо» (Exegenesis Bio), за плечами которой стоит китайская «Ханчжоу Цзяинь байотек» (Hangzhou Jiayin Biotech), трудится над EXG102-031 — субретинальной генной терапией на базе аденоассоциированного вирусного вектора, экспрессирующего слитый белок, составленный из домена ангиопоэтина-2 (ANGPT2) и рецепторной ловушкой для всех представителей семейства факторов роста эндотелия сосудов (VEGF). Клиническое исследование NCT06183814 фазы I/IIa среди пациентов с влажной ВМД должно завершиться к началу 2026 года [1].

    Китайская «Фронтера терапьютикс» (Frontera Therapeutics) развивает FT-003 — субретинальное генно-терапевтическое лечение влажной ВМД: мишени, правда, не уточняются [2]. Продолжаются клинические испытания NCT05611424 фазы I и NCT06492863 фазы I/II.

    Китайская «Чэнду Ориджен байотекнолоджи» (Chengdu Origen Biotechnology) разработала субретинальный аденоассоциированный вирусный вектор KH631, для эндогенной выработки слитого белка, составленного из домена 2 рецептора 1 и доменов 3 и 4 рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR1 и VEGFR2), к которым добавлен кристаллизующийся фрагмент иммуноглобулина G1 (IgG1). Как утверждается, KH631 эффективно связывает VEGF-A, VEGF-B и PlGF [3]. Результаты клинической проверки NCT05657301 фазы I лечения влажной формы возрастной макулодистрофии ожидаются к готовности в 2027 году.

    Корейская «Оликс фармасьютикалс» (OliX Pharmaceuticals) придумала интравитреальный OLX301A (OLX10212) — проникающую в клетки ассиметричную малую интерферирующую РНК (cp-asiRNA), которая действует на воспалительные сигнальные пути, расположенные выше VEGF, путем подавления гена миелоидной дифференцировки первичного ответа 88 (MyD88) [4]. К концу 2024 года завершится клиническое испытание NCT05643118 фазы I.

    «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) занимается интравитреальным JNJ-1887 (JNJ-81201887, HMR59), лицензированным у «Хемера байосайенсиз» (Hemera Biosciences) [5], — генной терапией влажной формы ВМД, реализованной для сдерживания системы комплемента и представленной аденоассоциированным вирусным вектором, предназначенный для усиления эндогенной экспрессии растворимой формы протектина (CD59), который ингибирует образование мембраноатакующего комплекса (MAC) [6] [7].

  • Zai Lab: обнадеживающее лечение мелкоклеточного рака легкого

    Zai Lab: обнадеживающее лечение мелкоклеточного рака легкого

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Китайская «Зай лаб» (Zai Lab) рассказала о первых успехах экспериментального лечения мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) на распространенной стадии.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Когда весной 2024 года «Амджен» (Amgen) предложила совершенно новое лечение МРЛ в лице препарата «Имделтра» (Imdelltra, тарлатамаб), стало понятно, что отрасль совсем не зря испытывала интерес к таргетному лечению этого агрессивного заболевания.

    Выбор DLL3 в качестве мишени себя оправдал, хотя в свое время «ЭббВи» (AbbVie) потеряла миллиарды долларов, когда сокрушительно провалился ровалпитузумаб тесирин (rovalpituzumab tesirine, Rova-T) — конъюгат моноклонального антитела, нацеленный на DLL3 и несущий цитотоксический пирролобензодиазепин (PBD).

    Успехи тарлатамаба (tarlatamab) пробует не только повторить, но и улучшить китайская «Зай лаб», и у нее, кажется, получается.

    «Имделтра»: тарлатамаб для лечения мелкоклеточного рака легкого

    Новая надежда и продление жизни пациентам с МРЛ.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Предварительные результаты клинической проверки ZL-1310 засвидетельствовали, что этот конъюгат моноклонального антитела следующего поколения обеспечивает противоопухолевый ответ у большинства пациентов с мелкоклеточным раком легкого на распространенной стадии, причем с приемлемой переносимостью».

    Алекс Спира (Alex Spira), исполнительный директор и директор по клиническим исследованиям Виргинского подразделения «Некст онколоджи» (NEXT Oncology, Фэрфакс, шт. Вирджиния, США), осуществляющей клинические испытания фазы I экспериментальных противоопухолевых препаратов.

    «Ранние клинические успехи ZL-1310 заставляют нас прикладывать всё больше усилий, чтобы довести до готовности этот экспериментальный препарат для лечения как мелкоклеточного рака легкого, так и других опухолей с DLL3-экспрессией».

    Рафаэль Амадо (Rafael Amado), президент и руководитель отдела глобальных исследований и разработок «Зай лаб» (Zai Lab, Шанхай / Пекин / Сучжоу, Китай).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), на долю которого выпадает 15% всех случаев рака легкого, — очень агрессивное онкологическое заболевание с плохим прогнозом и ограниченным спектром вариантов лечения. В двух третях случаев диагноз МРЛ ставится на распространенной стадии, при которой вероятность пятилетней выживаемости стремится к нулю, хотя и на ранних этапах МРЛ этот показатель не превышает скромных 5–10% [1] [2] [3] [4].

    Первоочередное лечение МРЛ на распространенной стадии обращается к платиносодержащей химиотерапии (карбоплатин / цисплатин, этопозид) вкупе с блокатором PD-L1 атезолизумабом (atezolizumab) или дурвалумабом (durvalumab) и назначению последних в качестве поддерживающей терапии. Частота объективного ответа (ORR) на терапию составляет 60–70%, медиана продолжительно ответа (DoR) укладывается в диапазон 4–5 месяцев, приблизительно 70% пациентов сталкиваются с токсичными побочными эффектами как минимум тяжелой степени выраженности [5] [6].

    Вторая линии терапии предполагает повторение платиносодержающей химиотерапии, назначение других химиопрепаратов (лурбинектедин, топотекан, иринотекан), применение тарлатамаба (tarlatamab) — привлекающего T-клетки биспецифического активатора (bispecific T cell engager, BiTE), таргетированного на DLL3. Показатели ORR и DoR обычно выходят к 40% и 9,7 месяца, где-то 60% пациентов страдают от как минимум тяжелых токсических эффектов [7] [8].

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Дельта-подобный лиганд 3 (DLL3) — привлекательная опухолеспецифическая мишень благодаря тому, что этот белок характеризуется уникальной сверхэкспрессией на клеточной поверхности клеток мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) и других высокозлокачественных нейроэндокринных образований (НЭО) [1] [2] [3].

    Первым одобренным препаратом, нацеленным на DLL3, стал тарлатамаб (tarlatamab), разработанный «Амджен» (Amgen) и сделанный в рамках модальности привлекающих T-клетки биспецифических активаторов (bispecific T cell engager, BiTE). «Имделтра» (Imdelltra, тарлатамаб), появившийся в середине мая 2024 года, ориентирован на лечение МРЛ на распространенной стадии, который прогрессировал во время или после платиносодержащей химиотерапии.

    Китайская «Зай лаб» (Zai Lab) решила пойти дальше, занявшись ZL-1310 — гуманизированным моноклональным IgG1-антителом против DLL3, несущим цитотоксическую противоопухолевую лекарственную нагрузку в лице C24, производного алкалоида камптотецина (camptothecin), который, будучи ингибитором ДНК-топоизомеразы 1 (TOP1), подавляет репликацию ДНК, останавливает клеточный цикл и приводит к апоптозу злокачественных клеток [4].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Продолжающееся клиническое исследование NCT06179069 фазы Ia/Ib тестирует моноприменение ZL-1310 или его назначение с «Тецентриком» (Tecentriq, атезолизумаб), блокатором PD-L1 авторства «Рош» (Roche), среди взрослых пациентов с мелкоклеточным раком легкого (МРЛ), метастатическим или на распространенной стадии, прогрессировавшем после как минимум одной линии платиносодержащей химиотерапии.

    Наблюдения в течение медианных 2,4 месяца (0,3–6,5) за пациентами в группе монотерапии ZL-1310 установили, что частота общего ответа (ORR) вышла к 74% (95% ДИ [здесь и далее]: 49–91) [n=14/19]; все ответы были частичными (PR). Все пациенты с метастазированием в головной мозг ответили на лечение [1].

    • Для сравнения: тарлатамаб вывел ORR к 40% (29–52) за медианных 10,6 месяца (9,2–11,3) наблюдений, притом что из регистрационного клинического испытания были исключены участники с метастазами в мозге.

    Среди основных исходных характеристик участников: все прошли первоочередную платиносодержащую химиотерапию; 56% получили как минимум два курса системного лечения; 92% прежде были назначены блокаторы PD-L1, один человек ранее лечился тарлатамабом.

    Профиль безопасности ZL-1310 полностью приемлемым назвать нельзя, хотя он всё же лучше, нежели таковой у тарлатамаба, инструкция по медицинскому применению которого снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках синдрома выброса цитокинов (CRS) и неврологической токсичности.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    В 2025 году «Зай лаб» намеревается запустить клиническую проверку первоочередного лечения МРЛ на распространенной стадии при помощи комбинации из платиносодержащей химиотерапии, атезолизумаба и ZL-1310.

    Тогда же, не исключено, будет организовано клиническое испытание ZL-1310 в лечении других DLL3-экспрессирующих опухолей.

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

    Другие игроки фармотрасли выказывают интерес к DLL3. Так, в начале марта 2024 года «Мерк и Ко» (Merck & Co.) за 680 млн долларов купила «Харпун терапьютикс» (Harpoon Therapeutics), поставившую на триспецифические активирующие T-клетки конструкции (Tri-specific T cell-Activating Construct, TriTAC). Одним из клинических активов «Харпун» является HPN328 (MK-6070) против DLL3 [1] [2]. В начале августа 2024 года японская «Даичи Санкё» (Daiichi Sankyo) примкнула к совместной разработке этого перспективного лекарственного препарата [3].

    В середине ноября 2023 года «Новартис» (Novartis) подружилась с «Ледженд байотек» (Legend Biotech), принадлежащей китайскому контрактному производителю биопрепаратов «ДженСкрипт байотек» (GenScript Biotech): первая лицензировала у второй экспериментальные CAR-T-терапевтические наработки, таргетированные на DLL3, включая аутологичный LB2102 [4].

    «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) развивает биспецифический обрикстамиг (obrixtamig, BI 764532), нацеленный против DLL3 и CD3 и сделанный по аналогии с терапевтической BiTE-модальностью «Амджен» [5].

    «Рош» (Roche) тестирует мультиспецифическое антитело RO7616789, таргетированное на DLL3, CD137 и CD3 [6].

    «Фейниз терапьютикс» (Phanes Therapeutics) трудится над биспецифическим антителом PT217, связывающим DLL3 и CD47 [7] [8] [9] [10].

  • «Окревус» против других ПИТРС: окрелизумаб следует назначать в первую очередь

    «Окревус» против других ПИТРС: окрелизумаб следует назначать в первую очередь

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Если «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб) назначать сразу после постановки диагноза рассеянного склероза, можно добиться лучших клинических результатов, чем если это делать позже — после применения других препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС).

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Раннее начало лечения рассеянного склероза «Окревусом» ассоциировано с более благоприятными клиническими исходами, нежели в случае его отложенного назначения — после иных ПИТРС.

    Так, первоочередное использование окрелизумаба (ocrelizumab) привело к значительной отсрочке времени до подтвержденного ухудшения заболевания и потере способности передвигаться самостоятельно без вспомогательных приспособлений вроде трости.

    Терапия первой линии рассеянного склероза окрелизумабом, если сравнивать с его применением в рамках второй и последующих линий, характеризовалась меньшим числом событий, часто ассоциирующихся с рецидивом, и сниженной вероятностью госпитализации по любой причине.

    Наконец, люди, начавшие пользоваться «Окревусом», очень редко отказывались от него.

    Окрелизумаб — моноклональное антитело против CD20, разработанное «Рош» (Roche) и дебютировавшее в марте 2017 года для терапии рецидивирующих форм рассеянного склероза (RMS), включая клинически изолированный синдром (CIS), рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS), активный вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS). Окрелизумаб также применяется в терапии первично-прогрессирующего рассеянного склероза (PPMS).

    Вслед за «Окревусом» родились другие моноклональные антитела против CD20: в августе 2020 года на сцену вышел «Кесимпта» / «Бонспри» (Kesimpta / Bonspri, офатумумаб) авторства «Новартис» (Novartis), а в декабре 2022-го родился «Бриумви» (Briumvi, ублитуксимаб) идей «ТиДжи терапьютикс» (TG Therapeutics).

    В России помимо окрелизумаба и офатумумаба (ofatumumab) также доступен «Ивлизи» (Ivlizi, дивозилимаб).

    Все вышеуказанные препараты разрешены в терапии RMS, и только «Окревус» дозволен при PPMS, что связано, очевидно, с высокой затратностью соответствующих клинических испытаний. Однако, учитывая аналогичный механизм действия, который исповедуют лекарства конкурентов, можно смело утверждать, что данные эффективности, относящиеся к окрелизумабу, вполне применимы и к ним.

    В конце июня 2024 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) и в середине сентября того же года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрили «Окревус Зуново» (Ocrevus Zunovo, окрелизумаб + гиалуронидаза) — версию окрелизумаба для подкожного введения. Новинка, которая, как и оригинальный препарат, одобрена против RMS и PPMS и назначается два раза в год, характеризуется повышенным удобством применения: 10-минутная 920-мг инъекция вместо 600-мг внутривенной инфузии длительностью не менее двух часов [1] [2].

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «У всех пациентов с рассеянным склерозом, независимо от его формы, болезнь прогрессирует с самого начала. Вот почему мы воодушевлены новыми данными, которые свидетельствуют, что раннее лечение „Окревусом“ приводит к существенному улучшению контроля над заболеванием, причем как при рецидивирующем, так и первично-прогрессирующем рассеянном склерозе. Обретаемый при должной терапии окрелизумабом контроль позволяет людям дольше сохранять мобильность и сдерживает ухудшение неминуемой инвалидизации».

    Леви Гаррауэй (Levi Garraway), медицинский директор и глава подразделения глобального развития продукции «Рош» (Roche).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Сейчас существуют две парадигмы лечения людей с рецидивирующим рассеянным склерозом [1]:

    • Эскалационный подход: после постановки диагноза назначается ПИТРС с низкой или умеренной эффективностью — переход к ПИТРС с высокой эффективностью осуществляется при регистрации активности заболевания или ухудшении состояния.
    • Ранний интенсивный подход: лечение сразу начинается с применения высокоэффективного ПИТРС, чтобы безотлагательно отсрочить ухудшение течения заболевания или добиться незамедлительного улучшения клинических исходов.

    Напомним: к ПИТРС с низкой эффективностью (по степени снижения частоты рецидивов) относят интерферон бета (interferon beta), глатирамера ацетат (glatiramer acetate), терифлуномид (teriflunomide), к ПИТРС с умеренной эффективностью —диметилфумарат (dimethyl fumarate), дироксимела фумарат (diroximel fumarate), монометилфумарат (monomethyl fumarate), финголимод (fingolimod), озанимод (ozanimod), сипонимод (siponimod), понесимод (ponesimod), к ПИТРС с высокой эффективностью — натализумаб (natalizumab), алемтузумаб (alemtuzumab), митоксантрон (mitoxantrone), кладрибин (cladribine), даклизумаб (daclizumab), ритуксимаб (rituximab), окрелизумаб (ocrelizumab), офатумумаб (ofatumumab), ублитуксимаб (ublituximab).

    Согласно результатам ряда исследований, ранний интенсивный подход действительно снижает число рецидивов и сдерживает ухудшение течения заболевания [1] [2] [3]. Однако отсутствовал достаточный массив данных, который бы надежно подтвердил, что указанное справедливо для окрелизумаба, если сравнивать его первоочередное назначение с отложенным применением.

     

    БОЛЬШИЕ ЧИСЛА

    «Окревус» — топовый лекарственный препарат в портфеле «Рош», ежегодно зарабатывающий для нее много денег. Вот почему швейцарский фармацевтический гигант весьма старается подчеркнуть все мыслимые преимущества окрелизумаба, которые должны стимулировать рост продаж путем наращивания и без того обширной пациентской базы: «Окревусом» пользуются более чем 350 тыс. человек по всему миру.

    В период с дебютной весны 2017 года по вторую половину 2024-го включительно «Окревус» собрал для «Рош» 34,4 млрд долларов.

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Исследование (ретроспективное, неинтервенционное, обсервационное) охватило взрослых пациентов (n=258) с рецидивирующими формами рассеянного склероза (n=198) или первично-прогрессирующим рассеянным склерозом (n=60), проходивших лечение в четырех центрах США.

    Участники были разнесены на две взаимоисключающие когорты, подобранные в зависимости от начала назначения «Окревуса»: либо сразу после постановки диагноза (первая линия терапии, 1L) [n=190], либо после провала или недостаточной эффективности применения других ПИТРС (вторая или последующая линия терапии, 2L+) [n=68].

    По прошествии 5 лет наблюдений выяснилось, что 25,8% пациентов (n=49/190) в когорте первоочередного применения окрелизумаба столкнулись с ухудшением течения рассеянного склероза — против 42,6% (n=29/68) в когорте его отсроченного назначения. Риск такого ухудшения среди сразу получивших лечение «Окревусом» был снижен на относительных 58%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,42 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,19–0,94; p=0,03).

    • Конечная точка фиксировалась временем до подтвержденного ухудшения состояния, согласно шкале этапов болезни, определяемых пациентом (Patient-Determined Disease Steps, PDDS): ухудшение состояния, которое, по мнению самого пациента, отражает степень инвалидизации и которое подтверждается через 6 месяцев или позже после первого ухудшения, причем без улучшений в промежутке. Шкала PDDS имеет девять уровней — от 0 (нормальный статус) до 8 (прикованный к постели) — и предоставляет возможность оценить легкую, умеренную и выраженную степень инвалидизации.

    В когорте 1L к использованию вспомогательных средств для ходьбы пришлось обратиться 6,5% пациентов (n=10/153) — против 27,4% (n=17/62) в когорте 2L+. Риск был снижен на относительных 84%: HR 0,16 (0,05–0,53; p<0,01).

    • Конечная точка была установлена временем до начала использования вспомогательных средств для ходьбы (трости, костыли, ходунки, коляски, трехколесные электроскутеры): подтвержденное ухудшение состояния пациента при достижении оценки PDDS < 4 баллов.

    Безотлагательное после постановки диагноза назначение «Окревуса» обеспечило численно меньшую частоту рецидивов в пересчете на год (ARR) при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе, но без статистически значимого расхождения с когортой сравнения (p=0,73): 0,814 — против 0,863; коэффициент заболеваемости (incidence rate ratio, IRR) 1,08 (0,69–1,70).

    Следует понимать, что, если сравнивать исходы применения окрелизумаба с другими ПИТРС не в рамках длительного пятилетнего срока, а только в период назначения либо «Окревуса», либо иного ПИТРС, то вышеуказанные показатели терапевтической пользы препарата «Рош» оказываются много лучше.

    Предшествовавшее исследование реальной клинической практики применения окрелизумаба среди американских пациентов с рассеянным склерозом (n=694), аналогично разнесенных по двум когортам 1L (n=347) и 2L+ (n=347), сделало весьма схожие выводы [1].

    Так, по прошествии 5,5 лет наблюдений в когорте 1L частота событий, часто ассоциирующихся с рецидивом (EOAR), в пересчете на год была существенно ниже, чем в когорте 2L+: 0,37 против 0,56 — разница 0,20 (0,08–0,32; p<0,001); притом что времени до наступления первого EOAR проходило существенно больше (p<0,001). Когорта 1L также засвидетельствовала существенно сниженную вероятность госпитализации по любой причине в первый год лечения: 0,021 против 0,050 (p<0,001).

    Согласно другому 5-летнему исследованию применения «Окревуса» в реальной клинической практике среди итальянских пациентов с рассеянным склерозом (n=3371), первоочередное назначение окрелизумаба было ассоциировано с очень низким риском прекращения терапии по любой причине, тогда как такой же риск в случае первоочередного применения других ПИТРС был выше в 7–13 раз относительно окрелизумаба [2].

  • Roche: обыграть всех в борьбе с ожирением

    Roche: обыграть всех в борьбе с ожирением

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Рош» (Roche) всеми силами старается запрыгнуть в стремительно мчащийся экспресс лекарственных препаратов для похудения.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    «Рош» поставила перед собой задачу прямой конкуренции с «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и «Илай Лилли» (Eli Lilly), ведущими игроками на рынке современных лекарственных средств, предназначенных для долгосрочного снижения веса.

    Первые препараты против ожирения выйдут из стен швейцарского фармацевтического гиганта ориентировочно в 2027–2028 гг.

    Их разработка осуществляется благодаря приобретенной в конце января 2024 года «Кармот терапьютикс» (Carmot Therapeutics), за которую было выложено авансовых $2,7 млрд наличными с последующими потенциальными выплатами до $400 млн по мере развития лекарственных программ [1] [2].

    Согласно промежуточным данным, лекарственные проекты «Кармот» характеризуются эффективностью и безопасностью, которые превосходят большинство нынешних препаратов, одобренных и экспериментальных.

    Изучаемые молекулы относятся к классу агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA) и агонистов рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPRA), вокруг которых построены почти все нынешние усилия фармацевтической отрасли, занимающейся вопросами ожирения.

    Благодаря тому, что GLP1RA/GIPRA-препараты «Кармот» являются либо гибридными, сочетающими пептидные и низкомолекулярные фрагменты, либо чисто низкомолекулярными, они проще в исследовании и производстве, нежели полностью пептидные лекарства конкурентов. Однако они также менее предсказуемы, чем только пептидные, в том, что касается неожиданных побочных эффектов.

    Между тем поздний вход «Рош» в бизнес лечения ожирения приведет к тому, что, согласно отраслевым прогнозам, она сможет заработать на этом лишь $4 млрд к 2032 году. И это крохи с учетом предполагаемого размера этого рынка в $150 млрд к 2033 году — против жалких $0,5 млрд в 2020-м.

    Успехи современных препаратов против ожирения, способствующих снижению веса на 15–25% за год-полтора, отражаются безумным спросом на них. Нет никаких сомнений, что «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид), GLP1RA-препараты «Ново Нордиск», и «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид), GLP1RA/GIPRA-препараты «Илай Лилли», еще долгое время будут лидировать, зарабатывая десятки миллиардов долларов.

    Тирзепатид: мощный прорыв в профилактике диабета

    Трехлетний курс лечения тирзепатидом против лишнего веса на 94% снизил риск развития сахарного диабета 2-го типа.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Ожирение — это не просто косметическая проблема, а серьезное недомогание, ассоциированное с диабетом, болезнями сердца и почек, раком».

    Ману Чакраварти (Manu Chakravarthy), старший вице-президент и руководитель глобального подразделения разработки продуктов в области сердечно-сосудистых заболеваний, болезней почек и метаболических расстройств «Рош» (Roche), а до этого — глава исследований и разработок и медицинский директор «Кармот терапьютикс» (Carmot Therapeutics).

    «Мы гордимся своей лекарственной программой по борьбе с ожирением и диабетом и уверены, что она, благодаря различным способам применения и комбинирования, удовлетворит потребности и изменит жизнь пациентов к лучшему».

    Хезер Тернер (Heather Turner), исполнительный директор «Кармот терапьютикс» (Carmot Therapeutics).

    «Эпидемия ожирения — мировой кризис, который продолжает усугубляться, обещая к 2035 году охватить почти половину населения планеты — более 4 миллионов человек. Это создает невероятную нагрузку на общество и системы здравоохранения по всей Земле».

    Тим Куцки (Tim Kutzkey), председатель совета директоров «Кармот терапьютикс» (Carmot Therapeutics).

    «Собранные клинические данные вселяют оптимизм и дают надежду вывести на рынок лучшую в своем классе терапию, предоставляющую стойкое снижение веса и надежный контроль над уровнем глюкозы».

    Леви Гаррауэй (Levi Garraway), исполнительный вице-президент, медицинский директор и руководитель глобального развития продукции «Рош» (Roche).

    «Ожирение — гетерогенное заболевание, которое способствует развитию многих других болезней, и всё это налагает значительное бремя на весь мир».

    Томас Шинекер (Thomas Schinecker), исполнительный директор «Рош» (Roche).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Современные пептидные GLP1RA-препараты разработаны с прицелом на пролонгированную фармакокинетику так, чтобы их терапевтическое назначение осуществлялось редко — один раз в неделю. Для реализации этого пришлось прибегнуть к модификации аминокислотной последовательности для устойчивости к протеолитическим ферментам, конъюгации с жирными кислотами для обратимого связывания с альбумином и предотвращения клубочковой фильтрации, ковалентному связыванию с фрагментами антител [1].

    Пептидные компоненты всех одобренных GLP1RA-препаратов берут начало либо от самого глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1), либо от его паралога эксендина-4 (exendin-4). Оба родоначальника являются агонистами GLP1 (GLP1A) с низкой наномолярной аффинностью и высокой потентностью к выработке циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) [2].

    Сохранение всех этих фармакологических свойств в контексте структурных модификаций, необходимых для улучшения фармакокинетики, было основным принципом изучения взаимосвязи структуры и активности для лираглутида (liraglutide) и семаглутида (semaglutide) [3].

    Однако более широкое признание сложности сигнализации рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), заставило пересмотреть этот подход. Растет интерес к идее создания более эффективных и более переносимых GLP1A за счет тонкой настройки взаимодействия с нижележащими сигнальными путями, что обычно называют смещенным агонизмом [4].

    Стартапы против гигантов: битва за будущее лекарств

    Сейчас большего всего новых лекарств придумывают биотехнологические стартапы, но почти все деньги уходят в карман «Большой фармы».

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    «Кармот», воспользовавшаяся фирменной платформой поиска лекарственных соединений «Эволюция хемотипов» (Chemotype Evolution), провела последовательные итерационные этапы синтеза и скрининга библиотек в целях эффективной оптимизации молекул-кандидатов с должным набором свойств и характеристик, включая сигнализацию, биодоступность, долю активного вещества препарата, период полувыведения. И вот что у нее получилось.

    Когда инкретиновый гормон в лице GLP1 или глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) связывается со своим рецептором, относящимся к GPCR, этот рецептор меняет форму, что приводит к активации комплекса G-белка и нижележащего сигнального пути цАМФ. Попутно происходит рекрутинг бета-аррестина к рецептору, что отражается снижением сигнализации G-белка (частично за счет транспортировки рецептора). Если ослабить или устранить процесс рекрутинга бета-аррестина, можно добиться более мощного терапевтического эффекта в виде более сильного и продолжительного снижения уровня глюкозы и потери веса [1].

    Для этого «Кармот» обратилась к смещенному агонизму рецепторов GLP1 и GIP, спроектировав свои молекулы так, чтобы они активировали цАМФ при минимальном или нулевом рекрутинге бета-аррестина. Избавление от рекрутинга и интернализации (эндоцитоза) бета-аррестина, которые ведут к десенсибилизации (деградации) рецепторов, результировало расширившимся терапевтическим окном с продолжительной фармакологической активностью и улучшенной переносимостью.

    Тирзепатид (tirzepatide), предложенный «Илай Лилли» как «Мунджаро» и «Зепбаунд», — на сегодня единственный одобренный двойной агонист рецепторов GLP1 или GIP. Он обладает смещенным агонизмом только в отношении GLP1 с очень низким рекрутингом бета-аррестина, но не делает этого в отношении GIP.

    Как полагает «Кармот», ее экспериментальные препараты способны оказать больший терапевтический эффект, чем тирзепатид, если говорить о степени контроля над гликемией и снижении массы тела, и характеризуются менее выраженными нежелательными явлениями.

    Ожирение
    «Зепбаунд»: сильнейшее лекарство для похудения

    Еженедельные инъекции тирзепатида — минус 24 килограмма за полтора года.

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Современные GLP1RA-препараты совершили революцию в лечении ожирения: прежде небывалая эффективность снижения веса, по сути не требующая каких-либо решительных мер по изменению образа жизни, заставила миллионы людей вновь поверить в себя.

    Однако применение этих лекарственных средств столкнулось с серьезным дозозависимым ограничением: при увеличении назначаемой дозы растет частота нежелательных явлений (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Вот почему многие не могут воспользоваться всей мощью GLP1RA-препаратов ввиду невозможности выйти к высокой дозе из-за непереносимости таких НЯ, как тошнота, рвота, диарея, запор. Более того, в целях снижения частоты НЯ приходится следовать продолжительному (вплоть до 20 недель) курсу постепенного повышения дозы, чтобы организм адаптировался к GLP1RA-препаратам. Наконец, инъекционные лекарства требуют особых условий хранения при пониженной температуре.

    «Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид) производства «Ново Нордиск», единственный на рынке пероральный GLP1RA-препарат, обязывает принимать себя хотя бы за 30 минут до еды: ввиду низкой биодоступности лекарства существует риск снижения терапевтического эффекта.

    «Рибелсус» (Rybelsus, семаглутид).
    «Ребелсас»: фармакологический прорыв в лечении сахарного диабета

    Novo Nordisk выпустила семаглутид в виде таблеток.

     

    ПАЙПЛАЙН

    CT-388 (RG6640) — пептидно-низкомолекулярный GLP1RA/GIPRA, назначаемый подкожными инъекциями один раз в неделю для терапии ожирения и сахарного диабета 2-го типа (СД2).

    CT-868 (RG6641) — пептидно-низкомолекулярный GLP1RA/GIPRA, применяемый подкожными инъекциями один раз в день в качестве дополнения к инсулинотерапии сахарного диабета 1-го типа при сопутствующем лишнем весе или ожирении.

    CT-996 (RG6652) — пероральный низкомолекулярный GLP1RA, используемый один раз в день для терапии ожирения и СД2. Не исключено, препарат найдет применение для поддерживающего режима после прохождения курса по снижению веса, инициированного инъекционными лекарствами.

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    CT-388

    Клиническое исследование NCT04838405 фазы I изучило еженедельные подкожные инъекции CT-388 (8 или 22 мг) среди взрослых пациентов (n=46), страдающих либо ожирением или избыточной массой тела, либо ожирением и сахарным диабетом 2-го типа (СД2).

    По прошествии 24 недель назначение CT-388 в дозе 22 мг привело к снижению веса на усредненных 18,8% (95% ДИ [здесь и далее]: −23,6, −14,0) среди лиц с ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 30,0 кг/м2) и без СД2 относительно плацебо (p<0,001): −18,9±1,1% против −0,1±2,1% [1] [2].

    Был отмечен дозозависимый эффект: по истечении 12 недель получавшие 8- или 22-мг дозу препарата потеряли абсолютных 10,2±1,3% и 12,4±0,9% веса, или 9,3% (−13,4, −5,2) и 11,5% (−15,1, −7,9) относительно плацебо.

    Похудение минимум на 5%, 10%, 15% и 20% было зарегистрировано для соответственно 100%, 85%, 70% и 45% участников, получавших 22-мг дозу CT-388.

    Зафиксировано снижение уровня (p<0,001) гликированного гемоглобина (HbA1c) и глюкозы натощак: на 0,4% и 10,2 мг/дл относительно плацебо. Все испытуемые, у которых был преддиабет до начала исследования, вышли к нормогликемии.

    Профиль безопасности CT-388 беспокойств не вызвал: спектр и частота нежелательных явлений, носивших в основном легко-умеренную степень выраженности, укладывались в привычные для препаратов инкретинового класса рамки.

     

    CT-868

    Клиническое исследование NCT05110846 фазы II проверило ежедневные подкожные инъекции CT-868 (1,75; 3,25 или 4 мг) среди взрослых пациентов (n=103) с СД2 (HbA1c 7–10%) и сопутствующим ожирением или лишним весом.

    По прошествии 26 недель назначения CT-868 уровень HbA1c снизился на 1,16%, 1,63% и 2,03% — против его роста на 0,30% в группе плацебо. Уровень глюкозы в крови удалось довести до целевого при СД2 (HbA1c ≤ 6,5%) среди 52%, 72% и 69% участников — против 18%. К нормогликемии (HbA1c < 5,7%) вышли 13%, 28% и 24% испытуемых — против 5%. Уровень глюкозы натощак по отношению к плацебо снизился на 53–60 мг/дл [1].

    Улучшился липидный профиль: за счет падения уровней общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), триглицеридов, аполипопротеина B.

    Улучшились печеночные пробы: благодаря снижению уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).

    Применение CT-868 обеспечило уменьшение массы тела на 2,3%, 3,0% и 5,7% — против ее снижения на 2,3% в группе плацебо.

     

    CT-996

    Продолжается клиническое испытание NCT05814107 фазы I, тестирующее ежедневное пероральное назначение CT-996 (в разных дозах) среди взрослых пациентов (n=95) с ожирением или лишним весом, наличием СД2 или без него.

    В части 2 исследования участники (n=25) с ожирением и без СД2 были разнесены на три когорты, следовавших следующим схемам приема CT-996 или плацебо:

    • когорта 1: 10 мг ➞ 30 мг ➞ 60 мг ➞ 90 мг;
    • когорта 2: 10 мг ➞ 30 мг ➞ 60 мг ➞ 90 мг ➞ 120 мг;
    • когорта 3: 10 мг ➞ 30 мг ➞ 50 мг ➞ 80 мг ➞ 120 мг.

    Ступенчатое повышение дозы препарата осуществлялось быстро (на 4-й, 8-й, 15-й и 22-й день), чтобы без промедлений зарегистрировать какие-либо ранее упущенные или неожиданные сигналы, касающиеся безопасности.

    После 4 недель лечения вес уменьшился на 2,3%, 5,8% и 7,3% в когортах CT-996 — против его снижения на 1,2% в группе плацебо (н/з, p<0,01, p<0,001). В когорте 3 разница с плацебо составила 6,1% [1].

    Установлено, что уровень CT-996 в крови почти не зависел от его приема натощак или вместе с пищей с высоким содержанием жира.

    Каких-либо серьезных проблем с безопасностью не выявлено. Ввиду стремительного повышения дозы CT-996 нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта носили частый характер: в дальнейшем, когда прибавка дозы будет проводиться более плавно, их частота снизится. Однако частота пульса выросла на 15 уд./мин (это много, если сравнивать с другими препаратами), а один человек столкнулся с повышением уровня липазы (свидетельствует о проблемах с поджелудочной железой).

     

    Орфорглипрон: таблетка для неспешного похудения

    Девять месяцев каждодневного лечения — и минус 15 килограмм лишнего веса.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Продолжается 48-недельное клиническое исследование NCT06525935 фазы II (n=450), тестирующее CT-868 при либо ожирении, либо лишнем весе с сопутствующим ему заболеванием (преддиабет, гипертония, дислипидемия, обструктивное апноэ сна, сердечно-сосудистое заболевание).

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Если сравнивать эффективность CT-388, инъекционного GLP1RA/GIPRA, с коммерциализированным тирзепатидом и экспериментальным VK2735 авторства соответственно «Илай Лилли» и «Вайкинг терапьютикс» (Viking Therapeutics), которые обращаются к аналогичному двойному агонизму этих инкретинов, расклад получается следующим (приведены приблизительные значения, судя по графикам) [1] [2] [3].

    За 12 и 24 недели лечения препарат-кандидат «Кармот» (22-мг доза) обеспечил уменьшение массы тела на 12,4% и 18,9% в абсолютном исчислении и на 11,5% и 18,8% в сравнении с плацебо. «Мунджаро» (15-мг доза) это сделал на абсолютных 9,1% и 14,8% и относительных 7,2% и 12,5%. За 12 недель лечения экспериментальный VK2735 (15-мг доза) снизил вес на абсолютных 13,9% и относительных 12,3%.

    Таким образом, выходит, тройка инъекционных GLP1RA/GIPRA выстраивается в порядке уменьшения эффективности: VK2735 — CT-388 — тирзепатид.

    Необходимо учитывать, что в случае CT-388 и VK2735 выход к целевой терапевтической дозе был осуществлен, согласно протоколам исследований, намного быстрее, чем при применении тирзепатида: начиная с соответственно 8-й и 10-й недель лечения — против 20-й.

    Впрочем, справедливости ради, подобные сравнения методологически неверны ввиду различий в протоколах исследований и популяциях пациентов.

    Что касается CT-996, перорального GLP1RA, обеспеченная им за 4 недели лечения разница с плацебо в потере веса на 6,1% (абсолютных 7,3%), выглядит конкурентноспособной, если учитывать, что пероральный семаглутид (50-мг доза) «Ново Нордиск» уменьшил массу тела на относительных 12,7% (абсолютных 15,1%) за 68 недель; пероральный орфорглипрон (orforglipron) [45-мг доза], разрабатываемый «Илай Лилли», снизил вес на относительных 10,6% и 12,4% (абсолютных 12,6% и 14,7%) за 26 и 36 недель; пероральный GSBR-1290 (120-мг доза), за которым стоит «Стракча терапьютикс» (Structure Therapeutics), привел к потере относительных 6,9% (абсолютных 6,4%) лишнего веса за 12 недель. Наконец, разрабатываемая «Вайкинг» пероральная рецептура VK2735 (40-мг доза), двойного агониста GLP1R/GIPR, определила похудение на уровне 3,3% относительно плацебо (абсолютных 5,3%) за 4 недели [4].

    Structure Therapeutics: исключительно таблетки против ожирения

    Мощные и безопасные лекарства для похудения — всё только начинается.

     

    БИЗНЕС

    «Кармот», основанная в 2008 году, за всё время своей самостоятельной работы получила инвестиционных вливаний на сумму $385 млн [1].

    Ноу-хау «Кармот» завязано на фирменной платформе поиска лекарств Chemotype Evolution, которая была лицензирована у «Сунисис фармасьютикалс» (Sunesis Pharmaceuticals) в феврале 2010 года [2], а затем усовершенствована.

    Большинство фармацевтических компаний ищут новые лекарства, осуществляя высокопроизводительный скрининг (HTS) библиотек из миллионов химических соединений. Поскольку эти соединения получены в результате предыдущих попыток поиска лекарств, они могут не содержать идеальных соединений для новых, более сложных задач.

    Chemotype Evolution обращается к библиотеке синтетических фрагментов, собираемых вместе и проходящих итерационный процесс улучшения и оптимизации фармакологических характеристик. Получаемые низкомолекулярные или пептидные соединения и их гибриды способны таргетировать мишени, ранее считавшиеся недосягаемыми.

    Процесс начинается с дизайна якорной молекулы, или «приманки», полученной из известных ингибиторов, субстратов, кофакторов, пептидов или хитов, отобранных в результате скрининга фрагментов. Затем «приманка» дериватизируется с помощью линкерного мотива, связывающего ее в индивидуальном порядке с каждым фрагментом из обширной коллекции «Кармот». В результате формируется библиотека из огромного числа гибридов «приманки» и фрагментов. Далее каждый гибрид проходит биофизическую или биохимическую проверку на связывание с мишенью. Наконец, из любых гибридов можно собрать любые другие гибриды, если это представляется релевантным и оптимальным.

    Особую силу Chemotype Evolution придает возможность итераций: в отличие от традиционного HTS, когда статическая библиотека проверяется один раз против определенной мишени, в каждом цикле Chemotype Evolution создается новая библиотека.

    В начале января 2014 года «Кармот» заключила партнерское соглашение с «Амджен» (Amgen) на предмет использования Chemotype Evolution [3] [4]. Итогом стал соторасиб (sotorasib), предназначенный для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с мутацией KRASG12C, которая, как фармакологическая мишень, на протяжении четырех десятилетий считалась недостижимой. В конце мая 2021 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и в начале января 2022 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрили соответственно «Лумакрас» (Lumakras, соторасиб) и «Лумикрас» (Lumykras, соторасиб).

    «Лумакрас» / «Лумикрас»: новое лекарство против рака легкого с KRAS-мутацией

    Соторасиб — таргетный препарат для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с мутацией KRAS G12C.

    В начале января 2023 года «Кармот» выделила Chemotype Evolution в самостоятельное предприятие — «Кимиа терапьютикс» (Kimia Therapeutics), которое пробует найти новые молекулы для лечения онкологических, иммунологических и воспалительных заболеваний [5].

    Активы «Кармот» нужны «Рош» по нескольким причинам. Во-первых, гонка фармпроизводителей в стезе борьбы с ожирением затронула всех игроков отрасли, и было бы неправильным отказываться от соперничества, пусть даже напряженного и тяжелого, ведь это направление бизнеса сулит огромные барыши.

    Во-вторых, наработки «Кармот» могут быть скомбинированы с экспериментами «Рош», касающимися похудения без потери мышечной массы — следующего этапа конкуренции, активно прорабатываемого в индустрии. В руках швейцарской фармкомпании есть экспериментальный RG6237 (RO7204239, GYM329) — разработанное японской «Шугай фармасьютикал» (Chugai Pharmaceutical) антитело, элиминирующее латентный миостатин из плазмы и тканей в целях сохранения и укрепления мышц.

    В-третьих, «Рош» важно диверсифицировать и обновлять свой лекарственный портфель. В 2023 году предприятие заработало 60,44 млрд швейцарских франков (67,16 млрд долларов), из которых ₣44,61 млрд ($49,57 млрд) пришлись на продажи фармацевтической продукции, а ₣14,10 млрд ($15,67 млрд) — диагностической. Почти половина (43%) доходов от торговли лекарствами поступила со стороны онкологических препаратов, а треть (33%) денег принесли лекарства против неврологических и иммунологических расстройств. Всё бы ничего, но патентная защита рано или поздно падет, а продолжать наращивать обороты надо.

     

    ТОЛСТАЯ НЕДАЛЬНОВИДНОСТЬ

    В 2018 году, за три года до того, как «Вегови» вышел из стен «Ново Нордиск», став первым современным и мощным препаратом для лечения ожирения, «Рош» отказалась от сильной таблетки для похудения. Фармкомпания из Базеля не воспользовалась своим «правом преимущественного приобретения» экспериментального OWL833 для терапии СД2, разработанного «Шугай», с которой «Рош» дружит вот уже два десятилетия.

    obesity
    «Вегови»: новое и очень эффективное лекарство для похудения

    Семаглутид поможет сбросить 15% лишнего веса за год. И даже больше.

    Непептидный низкомолекулярный препарат-кандидат OWL833 был готов к началу клинических испытаний фазы I и оценивался лишь в несколько десятков миллионов долларов. В том же году его приобрела «Илай Лилли» (Eli Lilly) за авансовых $50 млн [1] — и в итоге он стал называться орфорглипроном (orforglipron, LY3502970).

    Этот пероральный GLP1RA, успешно проходящий клиническую проверку в лечении ожирения и СД2, ожидается к регуляторному одобрению к 2026 году. Согласно отраслевым оценкам, у орфорглипрона есть потенциал заработать $50 млрд за шесть лет своей коммерческой доступности, а в 2032 году он доберется до отметки в $14,4 млрд годовых продаж.

    Решение «Илай Лилли» поставить на орфорглипрон и профинансировать его доведение до ума наглядно демонстрирует, что крупнейшие игроки на рынке лечения СД2 располагают большим преимуществом в понимании особенностей метаболизма и потери веса, и потому способны принимать верные решения, пусть даже долгосрочные в своей конечной реализации.

    В 2018 году научные знания о GLP-1 были относительно небогатыми, а ажиотажа вокруг снижения веса не было и в помине, равно как плотного изучения инкретинов для коррекции иных расстройств за пределами ожирения — так что расставленные «Рош» приоритеты вполне объяснимы.

    Опять же, после неудавшихся в 2010 году позднестадийных испытаний таспоглутида (taspoglutide), экспериментального инъекционного еженедельного GLP1RA, лицензированного у французской «Ипсен» (Ipsen), — ввиду серьезных реакций гиперчувствительности и побочных ЖКТ-эффектов — «Рош» сократила инвестиции в диабет и ожирение, сосредоточившись на развитии противоракового портфеля [2] [3] [4].

    Недальновидность свойственна всем. Так, «Пфайзер» (Pfizer) в конце 2022 года бесплатно передала «Телевант» (Televant) в составе «Ройвант сайенсиз» (Roivant Sciences) частичную лицензию на RVT-3101 (PF-06480605) — полностью человеческое моноклональное антитело против TNF-подобного лиганда 1A (TL1A), изучаемое в лечении воспалительных заболеваний кишечника. А уже через год «Рош» купила «Телевант» за $7,1 млрд [5].

  • «Опдиво» и «Ервой» для первоочередного лечения рака печени

    «Опдиво» и «Ервой» для первоочередного лечения рака печени

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Клиническая проверка показала, что сочетание препаратов «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) и «Ервой» (Yervoy, ипилимумаб), назначаемое в ходе первоочередного лечения неоперабельного рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы), превосходит эффективность, обеспечиваемую терапией в лице препарата «Ленвима» (Lenvima, ленватиниб) или «Нексавар» (Nexavar, сорафениб).

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) продемонстрировала преимущество сочетания из ниволумаба (nivolumab) и ипилимумаба (ipilimumab), блокаторов PD-1 и CTLA-4, над ленватинибом (lenvatinib) или сорафенибом (sorafenib), тирозинкиназными ингибиторами, продвигаемыми соответственно «Эйсай» (Eisai) / «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и «Байер» (Bayer), в ходе перволинейной терапии рака печени.

    По отношению к препаратам сравнения иммунноонкологический коктейль снизил риск смерти на 21% и снизил риск прогрессирования заболевания или смерти на 13%.

    Этого недостаточно, чтобы опередить нынешний стандарт в лице комбинации из «Тецентрика» (Tecentriq, атезолизумаб) и «Авастина» (Avastin, бевацизумаб) — блокатора PD-L1 и ингибитора VEGF авторства «Рош» (Roche).

    Однако в абсолютном исчислении продление общей выживаемости оказалось превосходным.

    Регистрационное досье отправлено в адрес регуляторов.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Медиана общей выживаемости получилась одной из самых длинных, которые мы когда-либо наблюдали в ходе лечения распространенной гепатоцеллюлярной карциномы. Мы уверены, что разработали новый стандарт лечения».

    Питер Галле (Peter Galle), клинический гепатолог из Медицинского центра при Майнцском университете (земля Рейнланд-Пфальц, Германия).

    «Отмеченная нами частота уменьшения опухоли — одна из самых высоких среди других вариантов лечения рака печени. Высокий уровень ответа на терапию повышает шансы трансформации заболевания из неоперабельного в поддающееся резекции».

    Лаура Гофф (Laura Goff), исполнительный медицинский директор Центра ухода за онкологическими пациентами при Онкологическом центре Вандербильта — Инграма (VICC, шт. Теннесси, США).

    «Несмотря на продолжающееся развитие фармакологической науки, прогноз для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой по-прежнему остается плохим. Вот почему важно предложить им новые способы лечения, которые, возможно, помогут».

    Дана Уолкер (Dana Walker), вице-президент и руководитель глобальной программы по раку желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb).

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Клиническое исследование CheckMate 9DW (NCT04039607) фазы III (рандомизированное, открытое, с активным контролем, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=668) с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой, ранее не проходившей системной терапии.

    Участникам назначали либо комбинацию из ниволумаба и ипилимумаба, либо ленватиниб или сорафениб (на выбор исследователя) — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

    После наблюдений на протяжении медианных 35,2 месяца (26,8–48,9) результаты получились следующими [1] [2] [3].

    Общая выживаемость в группе «Опдиво» с «Ервоем» вышла к 23,7 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 18,8–29,4) — против 20,6 месяца (17,5–22,5) в группе «Ленвимы» или «Нексавара». Риск смерти снизился на относительный 21%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,79 (0,65–0,96); p=0,018.

    Вероятность остаться в живых на протяжении 24 месяцев составила 49% против 39%, 36 месяцев — 38% против 24%.

    Частота общего ответа (ORR) составила 36% (31–42), включая 7% полных ответов (CR), — против 13% (10–17), в том числе 2% CR (p<0,0001).

    Медиана длительности ответа (DoR) получилась равной 30,4 месяца (21,2–NE) — против 12,9 месяца (10,2–31,2).

    Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) обозначилась на уровне 9,1 месяца (6,6–10,5) — против 9,2 месяца (7,9–11,1). Риск прогрессирования заболевания или смерти снизился на относительных 13%: HR 0,87 (0,72–1,06). Статус PFS в течение 18 месяцев оказался справедливым для 34% пациентов против 18%, 24 месяцев — 28% против 12%.

    Назначение иммуноонкологического коктейля привело к снижению риска ухудшения симптомов заболевания на относительных 24%: HR 0,76 (0,62–0,93); p=0,0059.

     

    КОНТРАРГУМЕНТЫ

    Использование ленватиниба или сорафениба в качестве контрольной группы — сомнительный выбор «Бристол-Майерс Сквибб». Разумнее было остановиться на более эффективных схемах, представленных либо сочетанием атезолизумаба (atezolizumab) с бевацизумабом (bevacizumab), за которым стоит «Рош», либо дуэтом «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) с «Имджудо» (Imjudo, тремелимумаб) — блокатора PD-L1 с блокатором CTLA-4, продвигаемым «АстраЗенека» (AstraZeneca). Первая схема является предпочтительной, вторая выступает альтернативной в случае противопоказаний к назначению бевацизумаба или его непереносимости.

    Согласно нынешним рекомендациям Американского общества клинической онкологии (ASCO), атезолизумаб с бевацизумабом лидирует по эффективности первоочередного лечения гепатоцеллюлярной карциномы, улучшая выживаемость и сдерживая прогрессирование заболевания относительно сорафениба: OS HR 0,66 (0,52–0,85) и PFS HR 0,65 (0,53–0,81) [1] [2].

    Применение дурвалумаба (durvalumab) с тремелимумабом (tremelimumab) характеризуется только улучшением выживаемости относительно сорафениба: OS HR 0,78 (0,67–0,92) и PFS HR 0,90 (0,77–1,05) [3] [4].

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Начиная с марта 2020 года, «Опдиво» с «Ервоем» применяются во второлинейной терапии гепатоцеллюлярной карциномы. Но бизнес «Бристол-Майерс Сквибб» требует расширения охвата пригодных пациентов.

    Результаты клинической проверки этого сочетания в перволинейной терапии рака печени получились на первый взгляд идентичными таковым в случае перволинейного использования дурвалумаба с тремелимумабом. Но есть важные отличия.

    Во-первых, «Опдиво» с «Ервоеем» обеспечили более продолжительную общую выживаемость с медианой 20,6 месяца — против 16,4 месяца в случае «Имфинзи» с «Имджудо».

    Во-вторых, они повысили шансы остаться в живых: до 49% и 38% на протяжении 24 и 36 месяцев — против 41% и 31%.

    В-третьих, на лечение ответила большая пропорция пациентов: ORR 36% и CR 7% — против ORR 20% и CR 3%.

    В-четвертых, ответ на лечение продолжался дольше: 30,4 месяца — против 22,3 месяца.

    Однако справиться с прогрессированием заболевания удалось аналогично плохо.

    Осталось разобраться с нежелательными явлениями и их частотой, чтобы понять, насколько новая схема лечения окажется переносимой.

    Перспективность ниволумаба с ипилимумабом в контексте первоочередного лечения гепатоцеллюлярной карциномы сомнений не вызывает, ведь долгосрочные 4-летние наблюдения за пациентами, получавшими дурвалумаб с тремелимумабом, установили прилично высокую пропорцию долгожителей, то есть перешагнувших отметку 36-месячной выживаемости: каждый четвертый (25%) — против 15% в группе сорафениба [1].

    В идеале было бы правильным напрямую сравнить эти две схемы с «Тецентриком» и «Авастином», но гранды фармотрасли на такое вряд ли пойдут.

     

    ОДНАКО

    Списывать сорафениб или ленватиниб со счетов пока рано. Согласно систематическому обзору и метаанализу, сочетание тирозинкиназного ингибитора, блокатора PD-1 и локорегионарной терапии характеризовалось максимальными шансами на конверсию изначально неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы в поддающуюся радикальной резекции, то есть с потенциалом очень длительной выживаемости [1].

  • «Имделтра»: тарлатамаб для лечения мелкоклеточного рака легкого

    «Имделтра»: тарлатамаб для лечения мелкоклеточного рака легкого

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Имделтра» (Imdelltra, тарлатамаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) на распространенной стадии у взрослых пациентов, который прогрессировал во время или после платиносодержащей химиотерапии.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), будучи в целом неизлечимым заболеванием, по-прежнему остро нуждается в новых лекарственных средствах.

    Тарлатамаб (tarlatamab), разработанный «Амджен» (Amgen), таргетирован на дельта-подобный лиганд 3 (DLL3) — привлекательную терапевтическую мишень ввиду ее высокой специфичности при МРЛ.

    Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Имделтра» (Imdelltra, тарлатамаб) в середине мая 2024 года [1].

    Регуляторный вердикт вынесен в условном порядке, то есть препарату предстоит окончательно подтвердить собственную терапевтическую эффективность.

    Тарлатамаб относится к классу лекарственных соединений, называемых привлекающими T-клетки биспецифическими активаторами (bispecific T cell engager, BiTE). Это синтетические биспецифические моноклональные антитела, направляющие T-клеточную цитотоксическую активность иммунной системы организма против раковых клеток.

    Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Имделтра» снабжена чернорамочным предупреждением о рисках развития синдрома выброса цитокинов (CRS) и неврологической токсичности, включая синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS). Эти нежелательные явления могут быть серьезными или жизнеугрожающими.

    Для американских пациентов стоимость лечения препаратом «Имделтра» составляет $31,5 тыс. в первом 28-дневном терапевтическом цикле и $30 тыс. в каждом последующем. В среднем терапия обойдется в $166,5 тыс., если исходить из продолжительности лечения в 5,5 циклов.

    Согласно отраслевым прогнозам, к 2028 году продажи «Имделтра» доберутся до $850 млн. Пиковый спрос, как предполагается, превысит $2 млрд.

    «Имделтра» (Imdelltra, тарлатамаб)

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Распространенный МРЛ — сложное и тяжелое заболевание, и менее 3% пациентов живут дольше пяти лет. Удивительно стойкие ответы на назначение тарлатамаба представляют собой серьезный прорыв в лечении».

    Дэвид Кэрбон (David Carbone), директор Центра торакальной онкологии Джеймса при медицинском центре Университета штата Огайо (США).

    «После десятилетий минимального прогресса в лечении МРЛ на распространенной стадии наконец-то появился эффективный препарат против этого агрессивного заболевания».

    Лори Фентон Амброуз (Laurie Fenton Ambrose), соучредитель, президент и исполнительный директор «Вместе против рака легкого» (GO2 for Lung Cancer).

    «Обеспечиваемое тарлатамабом приблизительно трехкратное увеличение продолжительности выживания — переломный момент для пациентов и их семей».

    Пол Бертон (Paul Burton), медицинский директор «Амджен» (Amgen).

    «Одобрение препарата „Имделтра“ знаменует собой поворотный момент для пациентов с МРЛ на распространенной стадии».

    Джей Брэднер (Jay Bradner), исполнительный вице-президент по исследованиям и разработкам и директор по науке «Амджен» (Amgen).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) — агрессивная высокозлокачественная нейроэндокринная опухоль (НЭО), на долю которой ежегодно приходится 13–15% диагнозов рака легкого [1] [2] [3]. Прогноз для пациентов с МРЛ неутешителен: 5-летняя выживаемость составляет от 27% для пациентов с локализованным заболеванием и до 3 % — с метастатическим [1].

    На момент постановки диагноза мелкоклеточного рака легкого он зачастую находится на поздней стадии и характеризуется быстрым, ускоренным вдвое прогрессированием (по сравнению с немелкоклеточным), склонностью к раннему метастазированию, а также недолгосрочными ответами на существующие стандартные методы лечения, за которыми почти всегда следуют развитие лекарственной устойчивости и рецидив [4] [5].

    В совокупности указанные факторы привели к тому, что МРЛ стали называть не поддающимся лечению раком, ведь подавляющему большинству пациентов не удается достичь долгосрочного контроля над заболеванием с помощью доступных на сегодня способов терапии. Ни одно таргетное лечение против МРЛ не показало себя лучше, чем существующие методы терапии — даже в исследованиях со специально отобранными группами пациентов [6].

    Сейчас первоочередное лечение мелкоклеточного рака легкого осуществляется платиносодержащей химиотерапией (цисплатин с этопозидом или карбоплатин с этопозидом) с сопутствующей лучевой терапией — при МРЛ на локализованной стадии; вслед за этим пациенты с полным ответом проходят профилактическое облучение черепа [7] [8]. При МРЛ на распространенной стадии назначают такую же химиотерапию препаратами платины, дополненную блокатором PD-L1 [8].

    Химиотерапевтический топотекан свыше двух десятилетий был единственным одобренным лекарственным средством для терапии второй линии МРЛ — пока в середине 2020 года ни появился лурбинектедин против рецидивирующего МРЛ [7] [9] [10].

    «Зепзелка»: новое лекарство против мелкоклеточного рака легкого

    Лурбинектедин должен стать новым стандартом терапии второй линии МРЛ вместо топотекана.

    Ни один лекарственный препарат или терапевтическая схема не получили одобрения регуляторов для лечения мелкоклеточного рака легкого, который не отвечает на терапию или рецидивирует после двух или более линий терапии. Скромное улучшение клинических исходов при использовании существующих методов лечения и практически неизбежное развитие резистентности и рецидивы после первоочередной химиотерапии служат мощным стимулом для постоянного поиска более эффективных фармакологических подходов.

    Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ) значительно улучшили результаты лечения пациентов с куда более часто встречающимся немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и многими иными видами солидных опухолей. Несмотря на то что высокий уровень опухолевых мутаций, наблюдаемый при МРЛ, коррелирует с улучшением ответа на назначение ИИКТ [2] [11], добавление последних к первоочередной химиотерапии обеспечило преобразующий эффект лишь у небольшой группы пациентов, причем, согласно раннему ретроспективному анализа, такой эффект, скорее всего, ограничен пациентами с изначально более воспаленными опухолями [12] [13] [14].

    Без оглядки на очевидное отсутствие пользы, установленное в краткосрочных исследованиях применения ИИКТ против МРЛ, следует отметить, что обновленные данные долгосрочных наблюдений за пациентами с прежде нелеченным МРЛ на запущенной стадии из клинических испытаний CASPIAN (NCT03043872) и KEYNOTE-604 (NCT03066778) выявили следующее: длительная поддерживающая терапия (свыше 3 лет в первом исследовании и до 35 циклов лечения во втором) путем назначения ИИКТ и химиопрепаратов привела к значительному улучшению общей выживаемости по сравнению с химиотерапией только этопозидом и платиной — в течение 3 лет в живых осталось втрое больше пациентов [12] [13].

    Резистентность к ИИКТ-терапии при мелкоклеточном раке легкого, есть мнение, обусловлена несколькими факторами, включая снижение регуляции молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC), нарушение презентации антигена, высокую внутриопухолевую гетерогенность [15] [16].

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Одна из стратегий обхода недостаточности канонических путей антиген-презентации заключена в нацеливании на альтернативный белок, находящийся на клеточной поверхности опухолевой клетки. Дельта-подобный лиганд 3 (DLL3) — привлекательная опухолеспецифическая мишень благодаря тому, что этот белок характеризуется уникальной сверхэкспрессией на клеточной поверхности клеток мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) и других высокозлокачественных нейроэндокринных образований (НЭО) [1].

    Ген DLL3 кодирует ингибиторный лиганд, подавляющий Notch-сигнализацию в клетках МРЛ [2]. Сигнальный Notch-путь является эволюционно консервативным, а Notch-сигнализация при МРЛ вовлечена в многочисленные онкогенные клеточные процессы, такие как клеточная пролиферация, пластичность нейроэндокринных клеток, дифференцировка, химиорезистентность и модуляция иммунного микроокружения [3].

    DLL3 — атипичный лиганд Notch, сверхэкспрессия которого способствует росту клеток МРЛ и усиливает их миграционную и инвазивную способность [4]. DLL3 участвует в формировании метастатического и резистентного к лечению фенотипа при НЭО, способствуя пролиферации клеток и приобретению устойчивости к платиносодержащей химиотерапии [5] [6].

    Экспрессия DLL3 в нормальных клетках находится на низком уровне, будучи в основном ограниченной внутриклеточно (аппаратом Гольджи и цитоплазматическими везикулами), тогда как в клетках МРЛ она повышена и перемещается на их поверхность [7]. Считается, что в физиологических условиях трансмембранная область и фланкирующие последовательности в белке DLL3 действуют как сдерживающий сигнал, который не только ограничивает DLL3 внутриклеточной локализацией, но и организует его экспрессию на минимальном или вовсе отсутствующем уровне [8].

    Значительная сверхэкспрессия белка DLL3 приводит к аберрантной экспрессии на клеточной поверхности [8], как это наблюдается при МРЛ, хотя молекулярные механизмы, лежащие в основе сверхэкспрессии DLL3 в трансформированных клетках, еще не до конца определены. До 85–94% опухолей МРЛ экспрессируют белок DLL3 на своей клеточной поверхности [1] [9] [10].

    DLL также широко экспрессирует при других НЭО, таких как легочная нейроэндокринная опухоль, гастроэнтеропанкреатическая, мочевого пузыря, простаты, шейки матки [11]. Высокий уровень экспрессии DLL3 коррелирует с прогрессированием заболевания и плохими исходами по показателю выживаемости [11].

    Тарлатамаб (tarlatamab, AMG 757), разработанный «Амджен» (Amgen), относится к классу лекарственных соединений, называемых привлекающими T-клетки биспецифическими активаторами (bispecific T cell engager, BiTE). Это синтетические биспецифические моноклональные антитела, направляющие T-клеточную цитотоксическую активность иммунной системы организма против раковых клеток [12].

    Тарлатамаб располагает двойным сродством к DLL3 на опухолевых клетках и CD3 на Т-клетках. Молекула тарлатамаба состоит из двух одноцепочечных вариабельных фрагментов (scFv), соединенных коротким гибким линкером, и включает стабильный, не имеющий эффекторных функций домен кристаллизующегося фрагмента (Fc), который необходим для продления периода полувыведения [13] [14].

    Тарлатамаб формирует цитолитический синапс путем одновременного связывания с опухолевыми клетками и Т-клетками, что отражается активацией и пролиферацией Т-клеток, а также транзиторной выработкой цитокинов. Активированные Т-клетки высвобождают порообразующие ферменты, такие как перфорин и гранзим В, которые вызывают апоптоз опухолевых клеток [15] [16]. Пролиферация активированных Т-клеток приводит к росту количества эффекторных Т-клеток вблизи опухоли с последующим усилением противоопухолевого эффекта [17].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Клиническое исследование DeLLphi-301 (NCT05060016) фазы II (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=188) с мелкоклеточным раком легкого (МРЛ) на распространенной стадии, уже прошедшим хотя бы две линии терапии.

    Среди основных требований к участию: прогрессирование или рецидив МРЛ вслед за одной линией платиносодержащей химиотерапии и как минимум одной линией другой терапии.

    Испытуемым назначали тарлатамаб (tarlatamab) внутривенно каждые 2 недели в дозе 10 мг или 100 мг — до момента прогрессирования заболевания.

    Среди основных характеристик пациентов: медиана возраста 66 лет (49–80) и 62 года (34–80), мужчин 71% и 70%; метастатическое заболевание у 94% и 93%, метастазирование в головной мозг у 12% и 36%, в печень у 35% и 34%; медианное число ранее проведенных курсов лечения 2,0 (2–6) и 2,0 (1–8), число предшествовавших линий терапии — 2 (65% и 55%), 3 (18% и 25%), свыше трех (18% и 18%), применение блокатора PD-(L)1 — 82% и 70%.

    По прошествии наблюдений на протяжении медианных 10,6 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 9,2–11,3) и 10,3 месяца (9,2–11,5) в группах 10- и 100-мг дозы тарлатамаба результаты получились следующими [1].

    Частоты объективного ответа (ORR) составили 40% (29–52) и 32% (21–44) — соответственно в вышеуказанных группах. При этом частоты полных ответов (CR) получились равными 1% и 8%, частоты частичных ответов (PR) — 39% и 24%.

    Медианы длительности ответа (DoR) достигнуты не были: NE (5,9–NE) и NE (6,6–NE). Ответ на протяжении как минимум 6 месяцев был зарегистрирован среди 58% и 61% пациентов, хотя бы 9 месяцев — 25% и 36%.

    Частоты контроля заболевания (DCR): 70% (60–79) и 63% (52–73). Медианы длительности контроля заболевания: 6,9 месяца (5,4–9,7) и 6,7 месяца (4,2–NE).

    Медианы выживаемости без прогрессирования (PFS) составили 4,9 месяца (2,9–6,7) и 3,9 месяца (2,6–4,4).

    Оценочные вероятности сохранения статуса PFS на протяжении 6 месяцев: 40% (30–50) и 34% (24–45); на протяжении 9 месяцев: 28% (19–38) и 27% (17–37).

    Оценочные вероятности общей выживаемости (OS) в течение 6 месяцев: 73% (63–81) и 71% (60–80); в течение 9 месяцев: 68% (57–77) и 66% (54–75).

    Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) при назначении 10- и 100-мг дозы тарлатамаба: синдром выброса цитокинов (у 51% и 61% пациентов, в основном с легко-умеренной степенью выраженности), снижение аппетита (29% и 44%), пирексия (35% и 33%), запор (27% и 25%), анемия (26% и 25%).

    Со связанными с лечением НЯ в тяжелой форме (или хуже) столкнулись 26% и 33% испытуемых. По причине таких НЯ пропустить дозу тарлатамаба или снизить ее пришлось 13% и 29% участников, а полностью прекратить лечение — 3% и 3%. Один пациент (1%) в 10-мг группе тарлатамаба умер вследствие НЯ, проявившегося как дыхательная недостаточность, которая развилась по причине лечения.

    Cиндром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS), и связанные неврологические события были зарегистрированы среди 8% и 28% человек.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Амджен» (Amgen) продолжает клиническое изучение тарлатамаба (tarlatamab) в лечении мелкоклеточного рака легкого (МРЛ):

    • DeLLphi-302 (NCT04885998) фазы Ib: тарлатамаб вместе с AMG 404, экспериментальным блокатором PD-1, — терапия МРЛ второй линии или позже;
    • DeLLphi-303 (NCT05361395) фазы Ib: тарлатамаб на фоне стандартной терапии (карбоплатин и этопозид вкупе с атезолизумабом или дурвалумабом) — первоочередное лечение МРЛ на распространенной стадии;
    • DeLLphi-304 (NCT05740566) фазы III: мононазначение тарлатамаба в сравнении со стандартной терапией (лурбинектедин, топотекан, амрубицин) — терапия второй линии МРЛ;
    • DeLLphi-306 (NCT06117774) фазы III: моноприменение тарлатамаба после химиолучевой терапии при МРЛ на ранней стадии.

    Тарлатамаб также тестируется в DeLLpro-300 (NCT04702737) фазы Ib среди пациентов с нейроэндокринным раком предстательной железы, ранее прошедших хотя бы одну линию терапии.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Тарлатамаб (tarlatamab), прошедший клиническое испытание DeLLphi-301 (NCT05060016) фазы II, проявил стойкую противоопухолевую активность у ранее лечившихся пациентов с мелкоклеточным раком легкого (МРЛ).

    Назначение тарлатамаба в более низкой дозе (10 мг) было выбрано для последующих исследований этого препарата, поскольку характеризовалось более благоприятным соотношением пользы и риска, чем 100-мг доза.

    Объективный ответ был достигнут 40% пациентов, и он значительно превысил исторический контрольный показатель в 15% [1] [2]. Медиана длительности ответа (DoR) еще не установилась, медиана общей выживаемости (OS) зафиксировалась на 14,3 месяца. Продемонстрированная терапевтическая эффективность особенно примечательна с учетом того, что до сих пор не предложено одобренных методов лечения МРЛ в рамках терапии, следующей за второй линией.

    Результаты испытания уместно рассматривать в контексте реальных исследований препаратов для третьей и последующих линий терапии, в которых частота объективного ответа (ORR) уложилась в 14–21%, медиана DoR не превысила 3 месяца, а медиана OS ограничилась 6 месяцами [3] [4] [5] [6] [7].

    Более того, клинические исходы, обеспеченные тарлатамабом, выглядят многообещающими при их сравнении с таковыми в ходе второлинейного назначения современных стандартных препаратов: топотекана (ORR 17% и 24%, медиана DoR 3,6 и 4,2 месяца, медиана OS 6,3 и 7,8 месяца [8] [9]) и лурбинектедина (ORR 35%, медиана DoR 5,3 месяца, медиана OS 9,3 месяца [10]).

    Тарлатамаб представляет собой совершенно новый иммунотерапевтический подход к мелкоклеточному раку легкого — типу опухоли, характеризующемуся иммуносупрессивным микроокружением [11] [12]. Хотя блокаторы PD-L1 входят в стандартную схему химиоиммунотерапии МРЛ на распространенной стадии, снижение регуляции белков класса I главного комплекса гистосовместимости (MHC-I) является распространенным механизмом ухода от иммунного надзора [13]. При этом тарлатамаб не полагается на экспрессию MHC-I, то есть его терапевтическое действие не зависит от презентации пептидного антигена и специфичности T-клеточного рецептора (TCR) — вместо этого он приводит Т-клетки в непосредственную близость к опухолевым клеткам МРЛ путем связывания DLL3 и CD3, что отражается образованием цитолитического синапса и лизисом раковой клетки [14] [15].

    Фактически происходит имитация физиологических процессов, наблюдаемых в ходе T-клеточной атаки опухолевых клеток. Такой механизм действия делает тарлатамаб особенно актуальным в лечении мелкоклеточного рака легкого.

    Учитывая особенности механизма действия тарлатамаба, его применение несет риски развития цитокинового шторма, синдрома нейротоксичности, ассоциированного с иммунными эффекторными клетками (ICANS), а также связанных неврологических событий — все они, будучи в целом успешно купируемыми стандартными методами, являются характерными для T-клеточной иммунотерапии.

     

    РЫНОЧНАЯ ОБСТАНОВКА

    Когда в конце августа 2019 года «ЭббВи» (AbbVie) сообщила о полном сворачивании программы сокрушительно провалившегося ровалпитузумаба тесирина (rovalpituzumab tesirine, Rova-T) — конъюгата моноклонального антитела, таргетированного на DLL3 и несущего цитотоксический пирролобензодиазепин (PBD), — можно было подумать, что DLL3 вообще не состоятелен как терапевтическая мишень в задаче лечения мелкоклеточного рака легкого (МРЛ).

    Более того, «ЭббВи» прилично разорилась: за покупку «Стемсентрикс» (Stemcentrx), оригинатора Rova-T, в апреле 2016 года было выложено $5,8 млрд наличными и в акциях.

    Успех тарлатамаба (tarlatamab) вернул уверенность в оправданности DLL3-нацеливания. Впрочем, совсем немногие игроки фармотрасли продолжают обкатывать эту тему.

    Так, «Харпун терапьютикс» (Harpoon Therapeutics) совместно с «Рош» (Roche) развивает HPN328 — лекарственное соединение, относящееся к триспецифическим активирующим T-клетки конструкциям (Tri-specific T cell-Activating Construct, TriTAC). В клиническом испытании NCT04471727 фазы I/II, согласно промежуточным результатам, среди пациентов с МРЛ был получен 48-процентный (n=11/23) объективный ответ и 32-процентный (n=6/19) подтвержденный объективный ответ.

    Harpoon Therapeutics: новая модальность иммуноонкологического лечения

    Триспецифические активирующие T-клетки конструкции (TriTAC) как усовершенствованный вариант BiTE-антител.

    Сама «Рош» исследует мультиспецифическое антитело RO7616789, таргетированное на DLL3, CD137 и CD3.

    «Фейниз терапьютикс» (Phanes Therapeutics) трудится над биспецифическим антителом PT217, связывающим DLL3 и CD47.

    Не забыты биспецифические антитела, по аналогии с тарлатамабом связывающие DLL3/CD3 : «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) пробует силы с BI 764532, а китайская «Чилу фармасьютикал» (Qilu Pharmaceutical) тестирует QLS31904.

    Особняком стоит терапия естественными киллерами (NK-92) — CAR-трансдуцированными вектором, кодирующим scFv-домен против DLL3: ее проверяет Онкологический институт и больница Тяньцзиньского медицинского университета (TMUCIH).

  • Лечение гипертонии одной инъекцией в полгода

    Лечение гипертонии одной инъекцией в полгода

    РЕЗЮМЕ

    •  Гипертония — проблема для 1,3 млрд жителей Земли.
    • Существующие лекарства для снижения артериального давления недостаточно эффективны, со временем к ним развивается привыкание.
    • Блокирование выработки ангиотензиногена в печени — решительно новый действенный способ удержания давления в норме.
    • Предполагается очень редкий режим дозирования грядущих лекарств: один раз в месяц, квартал или даже полгода.
    • Зилебесиран (zilebesiran) и тонламарсен (tonlamarsen) — быстро, надежно, дорого!

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) и «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) разработали новаторские препараты, предназначенные для лечения гипертонии.

    Передовое лечение обещает помочь даже в том случае, если артериальное давление никак не поддается снижению имеющимся арсеналом гипотензивных лекарственных средств.

    Экспериментальные зилебесиран (zilebesiran) и тонламарсен (tonlamarsen) обращаются к совершенно новому механизму действия, прежде не задействовавшемуся в лечении гипертонии и предполагающему подавление выработки ангиотензиногена в печени.

    Существуют весомые предпосылки, что должная терапевтическая эффективность грядущих лекарств сохранится при очень редком режиме дозирования, когда препараты назначаются подкожными инъекциями один раз в три или даже шесть месяцев.

    В дальнейшем эти лекарства могут превратиться в еще более удобные пероральные таблетки или капсулы, принимаемые, к примеру, один раз в неделю или месяц.

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Артериальная гипертензия, или гипертония, — сложное многофакторное заболевание, проявляющееся повышенным артериальным давлением крови.

    Клинический диагноз гипертонии, согласно большинству консенсусных руководств, ставится, когда систолическое артериальное давление превышает 140 мм рт. ст., а диастолическое — 90 мм рт. ст. [1] [2] [3]. При этом, однако, Американская кардиологическая ассоциация (AHA) совместно с Американской коллегией кардиологов (ACC) рекомендуют ставить диагноз артериальной гипертензии при соответствующих показателях выше 130 и 80 мм рт. ст. [4].

    Гипертонией страдает каждый четвертый мужчина и каждая пятая женщина на планете — всего свыше 1,28 млрд жителей Земли в возрасте 30–79 лет [5].

    Гипертония — одна из ведущих причин преждевременной смерти.

    Неконтролируемая гипертония, то есть когда ее терапия не проводится надлежащим образом или она вообще остается без какого-либо лечения, увеличивает риск развития или ухудшения сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений мозгового кровообращения — ишемической болезни сердца и инсульта, а также способствует прогрессированию хронической болезни почек [6] [7] [8] [9].

    Несмотря на наличие эффективных лекарственных препаратов для снижения давления, фармакотерапия гипертонии оставляет желать много лучшего. При этом половине больных, придерживающихся хронического приема гипотензивных лекарственных средств, не удается выйти к целевым показателям артериального давления [10].

    Частично это является следствием, во-первых, неспособности лечащего врача начать или интенсифицировать (усилить) медикаментозную терапию и, во-вторых, плохой приверженности пациентов к ежедневному приему пероральных лекарственных препаратов [11] [12] [13].

    Ситуация осложняется тем, что даже когда артериальное давление кажется хорошо контролируемым на основе периодических измерений, контроль над гипертонией может оставаться неоптимальным из-за выраженной вариабельности артериального давления в течение суточного цикла и в долгосрочной перспективе [14] [15] [16].

     

    РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ

    Хроническая гиперактивность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) считается одним из основных факторов патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний, включая гипертонию, сердечную недостаточность, сердечную гипертрофию, атеросклероз [1] [2].

    Ингибирование сигнального пути РААС ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) — один из наиболее эффективных методов лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HFrEF) [3] [4] [5] [6] [7].

    Однако ключевым препятствием для реализации этого подхода в полную силу является то, что он увеличивает риск целевой токсичности, проявляющейся главным образом гиперкалиемией и нарушением функции почек. Другими словами, приходится прибегать к более низким клиническим дозам, что тем самым ограничивает возможность для оптимального ингибирования РААС, которое иначе предоставило бы более выраженные клинические преимущества в отношении снижения артериального давления [8].

    Фармакологическое ингибирование нисходящего каскада сигнального пути РААС также приводит к формированию компенсаторных путей в вышележащем каскаде, что еще больше снижает терапевтическую эффективность гипотензивных лекарственных препаратов [9] [10] [11].

    Нацеливание на верхний каскад сигнального пути РААС путем сайленсинга (подавления экспресии) вырабатываемого печенью ангиотензиногена (AGT) — принципиально новый подход к сдерживанию активности РААС [12].

    Поскольку ангиотензиноген является единственным предшественником всех пептидов ангиотензина, его сайленсинг характеризуется рядом потенциальных преимуществ по сравнению с большинством существующих способов ингибирования РААС [13] [14] [15] [16] [17] [18].

    Так, тканеспецифическое подавление выработки ангиотензиногена в печени, никак не затрагивающее ингибирование РААС в почках, позволяет надеяться на улучшенный профиль безопасности, потому что сохраняются почечный гомеостаз и механизм обратной канальцево-клубочковой связи. В итоге снижаются риски роста уровня калия и почечной дисфункции.

    К минимуму сведен риск развития компенсаторных механизмов, которые проявляются в ответ на применение АПФ или БРА и которые парадоксальным образом пытаются восстановить уровни ренина, альдостерона и ангиотензина II.

    Более полное ингибирование локальной выработки ангиотензина II в сосудистой или сердечной тканях принесет пользу пациентам с резистентной гипертонией или сердечной недостаточностью.

     

    ALNYLAM PHARMACEUTICALS И НОВАТОРСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРТОНИИ

    «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) разрабатывает экспериментальный препарат зилебесиран (zilebesiran), построенный на терапевтической модальности РНК-интерференции, неоднократно доказавшей собственную медицинскую состоятельность.

    Раннестадийная клиническая проверка зилебесирана оказалась весьма успешной, и потому этот препарат-кандидат приглянулся «Рош» (Roche), которая в конце июля 2024 года оформила с «Алнайлам» партнерское соглашение [1].

    Согласно договоренностям, швейцарский фармацевтический гигант выдаст «Алнайлам» авансом 310 млн долларов, а затем будет выплачивать дополнительные суммы по мере разработки, регуляторного одобрения и продаж готового препарата — совокупно до 2,8 млрд долларов. Реализация зилебесирана в США будет осуществляться совместно на равных условиях извлечения прибыли, во всех других странах продажей будет заниматься «Рош», отчисляя «Алнайлам» определенное роялти.

     

    ЗИЛЕБЕСИРАН: КАК ОН РАБОТАЕТ

    Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) представляет собой сигнальный каскад, который надежно доказал свою определяющую роль в регуляции артериального давление и подавление которого сопровождается хорошо известными гипотензивными эффектами [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7].

    Вопрос о том, блокировать или не блокировать РААС, давно не является актуальным в клинических сценариях сердечной недостаточности, диабетической нефропатии, хронической болезни почек. Усилия фармотрасли направлены на оптимизацию этой блокады.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Зилебесиран (zilebesiran, ALN-AGT) таргетирован против ангиотензиногена (AGT), который является самым ранним предшественником ангиотензина I (проангиотензина), дающего начало ангиотензину II — олигопептидному гормону, который входит в состав РААС и который вызывает сужение сосудов и повышение артериального давления [8].

    Зилебесиран построен на базе РНК-интерференции (RNAi) — естественного механизма сайленсинга генов (подавления их экспрессии) на стадии транскрипции, трансляции, деаденилирования или деградации матричной РНК (мРНК) при помощи малой интерферирующей РНК (миРНК). За открытие RNAi была вручена Нобелевская премия в 2006 году [9].

    Зилебесиран вмешивается в работу мРНК гена AGT, что отражается его сайленсингом. Ингибирование синтеза ангиотензиногена в печени приводит к устойчивому снижению уровня ангиотензина I и в конечном итоге ангиотензина II. В следствии этого снижается артериальное давление, поскольку ангиотензин II равно как самостоятельно оказывает сосудосуживающий эффект, так и делает это посредством стимуляции синтеза вазопрессина.

    Конструктивно зилебесиран состоит из двух частей: химически модифицированной миРНК против AGT и N-ацетилгалактозаминового (GalNAc) лиганда, связывающего асиалогликопротеиновый рецептор 1 (ASGR1) на гепатоцитах в целях таргетной доставки препарата в печень, где эндосомальное накопление миРНК, медленная их утилизация и рециклинг подпитывают нокдаун AGT на протяжении длительного времени.

    Зилебесиран обращается к фирменной технологии GalNAc-конъюгатов Enhanced Stabilization Chemistry Plus (ESC+), которая позволяет осуществлять весьма редкое подкожное введение лекарства, вкупе наделяя его высокой селективностью и широким терапевтическим индексом.

    [/membership]

     

    ЗИЛЕБЕСИРАН: ВСЁ ПОЛУЧИТСЯ

    В пользу того, что технологический подход «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) сработает в задаче лечения гипертонии, свидетельствуют поставленные ею на коммерческие рельсы РНК-интерференционные препараты против редких заболеваний:

    • «Онпаттро» (Onpattro, патисиран) и «Амвуттра» (Amvuttra, вутрисиран): лечение наследственного транстиретинового амилоидоза (hATTR) с полинейропатией (hATTR-PN), ранее известного как семейная амилоидная полинейропатия (FAP) [1] [2].
    • «Гивлаари» (Givlaari, гивосиран): лечение острой печеночной порфирии (AHP) [3].
    • «Окслумо» (Oxlumo, лумасиран): лечение первичной гипероксалурии 1-го типа (PH1) [4] [5].

    Все эти препараты применяются в режиме редкого дозирования. Так, «Онпаттро» требует внутривенных вливаний один раз в три недели, «Гивлаари» необходимо назначать подкожными инъекциями один раз в месяц, а «Окслумо» и «Амвуттра» вводятся подкожно один раз в квартал.

    Кроме того, «Новартис» (Novartis) выпустила «Леквио» / «Сибрава» (Leqvio / Sibrava, инклисиран) — РНК-интерференционный препарат, предназначенный для мощного снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) посредством подкожных инъекций один раз в полгода. За оригинальной идеей «Леквио» / «Сибрава» стоит всё та же «Алнайлам».

    «Леквио» / «Сибрава»: новейшее лекарство от «очень плохого» холестерина

    Две инъекции инклисирана в год — и о высоком холестерине можно забыть.

     

    ЗИЛЕБЕСИРАН: ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ

    NCT03934307

    Клиническое исследование NCT03934307 фазы I (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) привлекло взрослых пациентов с повышенным систолическим давлением (легко-умеренная гипертония: 130–165 мм рт. ст.), не принимающих каких-либо гипотензивных препаратов (либо ранее не лечивших гипертонию, либо отказавшихся от таких лекарств).

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Участники получили по одной подкожной дозе зилебесирана (zilebesiran) в различных дозах или плацебо.

    Результаты в 200-мг подгруппе зилебесирана по прошествии 8 недель следующие [1]:

    • Снижение сывороточного уровня ангиотензиногена (AGT) более чем на 90% сохранялось в течение 3 месяцев.
    • Усредненное снижение систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) составило 11±2 и 8±1 мм рт. ст., причем у некоторых испытуемых максимальное снижение составило 19 и 12 мм рт. ст.

    Результаты по истечении 12 недель таковы [2]:

    • В подгруппах зилебесирана в дозе 100 мг и выше отмечено устойчивое снижение сывороточного уровня AGT более чем на 90%, при этом в 800-мг подгруппе указанное снижение составило 96–98%.
    • Назначение зилебесирана в дозе 100 мг и выше обеспечило снижение САД не менее чем на 10 мм рт. ст., при этом в 800-мг подгруппе снижение САД превысило 15 мм рт. ст.

    После 24 недель продемонстрированы следующие исходы [3]:

    • На 3-й неделе наблюдений применение зилебесирана в дозе 100 мг и выше привело к снижению сывороточного уровня AGT более чем на 90%, которое сохранялось на протяжении 12 недель, причем в 800-мг подгруппе указанное снижение было устойчивым в течение 24 недель.
    • На 8-й неделе наблюдений назначение зилебесирана в дозе 200 мг и выше привело к снижению САД не менее чем на 10 мм рт. ст. и продолжило сохранять свое клинически значимое падение вплоть до 24-й недели.
    • На 24-й неделе наблюдений в 800-мг подгруппе зилебесирана снижение САД превысило 20 мм рт. ст., причем у 6 из 8 пациентов этого удалось добиться без каких-либо дополнительных гипотензивных препаратов.
    • Зилебесиран в дозе 200 мг и выше обеспечил стабильное и устойчивое снижение САД и ДАД в дневное и ночное время, что свидетельствует о возможности достижения тонического контроля над артериальным давлением в течение длительного периода.

    Назначение зилебесирана характеризовалось приемлемой переносимостью, каких-либо серьезных нежелательных явлений (НЯ) в ответ на его назначение не зарегистрировано.

    «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) дополнительно изучила 800-мг дозу зилебесирана на фоне низкосолевой диеты или попутного ежедневного назначения 300 мг ирбесартана (irbesartan), блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА).

    Проверка зилебесирана при рационе с низким содержанием соли, рекомендованной гипертоникам, была необходима для выяснения переносимости лечения ввиду истощения объема жидкости в организме по причине потери натрия, вызванного низкосолевой диетой, что способно привести к гипотензивным событиям.

    Добавление ирбесартана результировало дополнительным снижением САД и ДАД на 6,4 и 3,2 мм рт. ст., причем без клинически значимых изменений сывороточных уровней креатинина и калия.

    Выводы следующие: низкосолевая диета оказывает дополнительный эффект в виде усиленного снижения артериального давления, которое может упасть слишком низко, и потому в задаче предотвращения вероятных гипотензивных событий может пригодиться, напротив, высокосолевая диета.

    «Алнайлам» также протестировала зилебесиран среди пациентов с гипертонией и ожирением II или III степени (индекс массы тела [ИМТ] > 35 кг/м2), но без сахарного диабета. Подтверждено выраженное и устойчивое снижение САД с отражающими механизм действия ростом уровня ренина и снижением уровней ангиотензина II и альдостерона.

    [/membership]

     

    KARDIA-1

    Клиническое исследование KARDIA-1 (NCT04936035) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) проверило мононазначение зилебесирана (zilebesiran) среди взрослых пациентов (n=394) с легко-умеренной гипертонией (усредненное дневное систолическое артериальное давление [САД] в пределах 135–160 мм рт. ст.), ранее не лечивших гипертонию либо следующих стабильным курсом гипотензивных препаратов (в любом случае испытуемые не принимали таковые в ходе исследования) [1].

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    На протяжении 6-месячного двойного слепого периода участники получали либо зилебесиран в дозе 150, 300 или 600 мг каждые 6 месяцев или 300 мг каждые 3 месяца, либо плацебо каждые 3 месяца. В последующем 6-месячном открытом периоде пациенты из группы плацебо переводились на зилебесиран.

    Изменения артериального давления (мм рт. см.) относительно плацебо фиксировались двумя способами: посредством суточного мониторирования артериального давления (СМАД) и однократного измерения артериального давления сфигмоманометром (ОИАДС).

    Результаты получились следующими [2] [3] [4].

    По истечение 3 месяцев изменение САД, согласно СМАД, составило: −14,1 (95% ДИ [здесь и далее]: −19,2, −9,0), −16,7 (−21,2, −12,3) и −15,7 (−20,8, −10,6) — среди испытуемых, получивших зилебесиран в дозе 150 мг (каждые 6 месяцев), 300 мг (каждые 3 или 6 месяцев) и 600 мг (каждые 6 месяцев) [p<0,0001].

    • Изменение САД, согласно ОИАДС: −9,6 (−13,8, −5,3), −12,0 (−15,7, −8,3) и −9,1 (−13,4, −4,8) [p<0,0001].

    По прошествии 6 месяцев изменение САД, согласно СМАД, получилось равным: −11,1 (−15,8, −6,4), −14,5 (−19,1, −9,9), −14,1 (−18,9, −9,4) и −14,2 (−18,9, −9,5) — среди участников, которым назначили зилебесиран в дозе 150 мг (каждые 6 месяц), 300 мг (каждые 6 месяцев), 300 мг (каждые 3 месяца) и 600 мг (каждые 6 месяцев) [p<0,0001].

    • Изменение САД, согласно ОИАДС: −7,5 (−12,4, −2,7), −10,5 (−15,3, −5,7), −12,1 (−17,2, −7,1) и −10,2 (−15,1, −5,3) [p=0,0025, p<0,0001].

    Пропорции пациентов, ответивших на лечение, — то есть, согласно СМАД, достигших САД < 130 мм рт. ст. и/или его снижения на ≥ 20 мм рт. ст. без дополнительных гипотензивных лекарственных препаратов, — по прошествии 6 месяцев составили 7%, 31%, 51%, 39% и 47% — среди участников, получивших плацебо, зилебесиран в дозе 150 мг (каждые 6 месяц), 300 мг (каждые 6 месяцев), 300 мг (каждые 3 месяца) и 600 мг (каждые 6 месяцев). Соответствующие отношения шансов (odds ratio, OR) выйти к ответу для подгрупп зилебесирана составили 6,8 (2,4–19,4), 19,7 (6,8–56,9), 10,7 (3,8–30,6) и 17,9 (6,2–51,5) [p<0,0001].

    Зилебесиран обеспечил непротиворечивое и устойчивое снижение артериального давления на протяжении всего суточного цикла, включая ночное время.

    Назначение зилебесирана характеризовалось приемлемой переносимостью. Нежелательные явления (НЯ), связанные с гиперкалиемией (среди 5% пациентов, получавших зилебесиран, — против 1% в группе плацебо), носили легкую степень выраженности, были преходящими и разрешались самостоятельно. Число случаев гипотонии было небольшим (4% против 1%). Не отмечено клинических значимых изменений почечной или печеночной функций. Были зарегистрированы редкие случаи серьезных НЯ (4% против 7%) и тяжелых НЯ (3% против 4%).

    Дополнительный анализ установил, что зилебесиран обеспечил должное снижение САД вне зависимости от пола, возраста, расы, а также исходных САД и расчетной скорости клубочковой фильтрации (eGFR). Разве что влияла исходная концентрация ренина в плазме у темнокожих пациентов: если она была низкой, то и снижение САД было не столь выраженным [5].

    [/membership]

     

    KARDIA-2

    Клиническое исследование KARDIA-2 (NCT05103332) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) изучило добавление зилебесирана (zilebesiran) к гипотензивной терапии взрослых пациентов (n=800) с резистентной гипертонией, которая адекватно не контролируется лекарственными препаратами.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Среди критериев включения: усредненное дневное систолическое артериальное давление (САД ) в пределах 155–180 мм рт. ст. или 145–180 мм рт. ст. (соответственно при ранее нелеченной гипертонии и леченной одним–двумя препаратами гипертонии), которое должно снизиться до 130–160 мм рт. ст. после вводного периода исследования.

    Вводный 4-недельный открытый период, который был необходим для выравнивания исходных показателей САД, предполагал ежедневный однократный прием какого-либо одного гипотензивного лекарства: 2,5 мг диуретика индапамида (indapamide), 40 мг блокатора рецепторов ангиотензина II олмесартана (olmesartan) или 5 мг блокатора кальциевых каналов амлодипина (amlodipine) [1].

    В последующем 6-месячном двойном слепом периоде участники однократно получили подкожную инъекцию 600 мг зилебесирана или плацебо — на фоне продолжения ежедневного приема ранее выбранного гипотензивного препарата (по прошествии 3 месяцев могли быть добавлены дополнительные лекарства, если гипертония не купировалась).

    Изменения артериального давления (мм рт. см.) относительно плацебо фиксировались двумя способами: посредством суточного мониторирования артериального давления (СМАД) и однократного измерения артериального давления сфигмоманометром (ОИАДС).

    Результаты получились следующими [2] [3].

    По истечение 3 месяцев изменение САД, согласно СМАД, составило: −12,1 (95% ДИ [здесь и далее]: −16,5, −7,6), −9,7 (−12,9, −6,6) и −4,0 (−7,6, −0,3) — среди получивших зилебесиран испытуемых, придерживавшихся ежедневной гипотензивной терапии индапамидом, амлодипином или олмесартаном (p<0,001, p<0,001, p=0,036).

    • Изменение САД, согласно ОИАДС: −18,5 (−22,8, −14,2), −10,2 (−13,5, −6,9) и −7,0 (−10,4, −3,6) [p<0,001].

    По прошествии 6 месяцев изменение САД, согласно СМАД, получилось равным: −11,0 (−14,7, −7,3), −7,9 (−10,6, −5,3) и −1,6 (−4,4, −1,2) [p<0,001, p<0,001, and p=0,26].

    • Изменение САД, согласно ОИАДС: −13,6 (−16,9, −10,3), −8,6 (−10,9, −6,3) и −4,6 (−6,8, −2,4) [p<0,001].

    Пропорции пациентов, ответивших на лечение, — то есть, согласно СМАД, достигших САД < 130 мм рт. ст. и/или его снижения на ≥ 20 мм рт. ст. без дополнительных (к уже назначаемым) гипотензивных лекарственных препаратов, — по прошествии 6 месяцев составили 64%, 40% и 27% — среди участников, получивших зилебесиран, а затем следовавших терапии индапамидом, амлодипином или олмесартантом. В подгруппах плацебо пропорции таковы: 14%, 14% и 17%. Соответствующие отношения шансов (odds ratio, OR) выйти к ответу для подгрупп зилебесирана составили 12,4 (4,6–33,3), 5,1 (2,4–10,6), 1,8 (0,9–3,4) [p<0,001, p<0,001, p=0,077].

    Назначение зилебесирана характеризовалось приемлемой переносимостью. Нежелательные явления (НЯ), в том числе лабораторного характера, носили легкую степень выраженности, были преходящими и разрешались самостоятельно. С гипотонией или ортостатической гипотонией столкнулись 0%, 6% и 5% пациентов, получивших зилебесиран, а затем придерживавших терапии индапамидом, амлодипином или олмесартаном, — против 0%, 3% и 3% в подгруппах плацебо.

    [/membership]

     

    KARDIA-3

    Продолжается клиническое исследование KARDIA-3 (NCT06272487) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое), которое оценивает оправданность назначения зилебесирана (zilebesiran) в качестве дополнительного препарата среди пациентов (n=390) с высоким сердечно-сосудистым риском и резистентной гипертонией (систолическое артериальное давление 130–170 мм рт. ст.), которая адекватно не контролируется 2–4 классами гипотензивных лекарств с разными механизмами действия.

    Среди основных критериев включения (на выбор): сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе, высокий сердечно-сосудистый риск или хроническая болезнь почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] 30–60 мл/мин/1,73 м2).

    Исследование ожидается к завершению весной 2025 года.

     

    ЗИЛЕБЕСИРАН: ОПТИМИСТИЧНЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ

    Согласно консенсусному мнению, снижение артериального давления более чем на 5 мм рт. ст. является клинически значимым, и потому терапевтические показатели, обеспеченные зилебесираном (zilebesiran), выглядят весьма убедительными. Прогнозируемый однозначный коммерческий успех препарата обусловлен главным образом схемой его очень редкого дозирования (один раз в квартал или полгода), поскольку приверженность пациентов фармакотерапии гипертонии решительно недостаточна.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Ввиду того, что зилебесиран селективно таргетирован против выработки ангиотензиногена в печени, оказываемые им альтерирующие эффекты на почечный ангиотензин II минимальны. Другими словами, почечные компенсаторные механизмы не затрагиваются. Это улучшает терапевтический индекс, позволяя назначать зилебесиран в повышенных дозах, не опасаясь развития неблагоприятных событий типа гипотензии, гиперкалиемии или острой почечной недостаточности, с которыми зачастую сталкиваются пациенты, принимающие стандартные гипотензивные препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), поскольку такие лекарства нацелены на нижележащие относительно ангиотензиногена компоненты сигнального пути РААС.

    Опять же, зилебесиран позволит избавиться от избыточности в количестве используемых пациентами гипотензивных препаратов разных классов.

    Следует, разумеется, тщательно изучить ряд важных вопросов, таких как не исключаемая потеря эффективности ввиду возможного появления антител к зилебесирану, его долгосрочная безопасность, более широкие преимущества в контексте сопутствующих заболеваний вроде сахарного диабета 2-го типа и хронической болезни почек.

    Особняком стоит момент с возможностью быстрого отключения зилебесирана, если вдруг возникнет такая необходимость, к примеру, ввиду неожиданно сильного и устойчивого снижения артериального давления. Впрочем, создание малой интерферирующей РНК (миРНК), комплементарной миРНК зилебесирана особых трудностей не представляет.

    Помимо грядущей опорной клинической программы фазы III, которая окончательно установит безопасность и эффективность зилебесирана среди широкой популяции пациентов, «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) задумала проверить его способность снижать риск серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE).

    Предположительно, «Алнайлам» в начале коммерческого пути зилебесирана будет ориентировать его на лечение неконтролируемой гипертонии (она характеризуется скачкообразностью давления, недостаточным его снижением в ночное время, плохой приверженности пациентов терапии), которая устойчива к назначению трех или четырех гипотензивных препаратов разных классов. В дальнейшем, не исключено, будут подключены гипертоники с сердечной недостаточностью или диабетической нефропатией. В целом зилебесиран вполне способен стать новым стандартом лечения первичной (эссенциальной) гипертонии.

    Коммерческий запуск зилебесирана на ключевых фармацевтических рынках планеты (включая США, Европу, Японию) ожидается приблизительно в 2030 году, причем с расширенным спектром терапевтических показаний, включающим в том числе снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

    [/membership]

     

    ЗИЛЕБЕСИРАН: КОЕ ЧТО ЕЩЕ

    В свое время «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) планировала разработку РНК-интерференционного препарата, в одной молекуле сочетающего две малые интерферирующие РНК (миРНК), чтобы одновременно осуществлять сайленсинг двух генов: ангиотензиногена (ANG) и ангиопоэтин-подобного белка 3 (ANGPTL3). Последний является валидированной мишенью в задаче снижения уровня атерогенных липидов.

    Предполагаемый препарат, предназначенный для снижения риска серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE) у высокорисковых пациентов, должен был снижать систолическое артериальное давление как минимум на 10 мм рт. ст. и уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов хотя бы на 40%.

    Параллельный сайленсинг реализовывался на рельсах технологической платформы GEMINI, а чрезвычайно редкое подкожное дозирование (один раз в год) — благодаря технологической платформе IKARIA.

    Идея, высказанная еще в 2021 году, предполагала выбор препарата-кандидата в 2023 году. Однако, приоритеты, похоже, поменялись: ввиду бешеного спроса на препараты для лечения ожирения «Алнайлам» задумала заняться именно ими.

     

    IONIS PHARMACEUTICALS И ПЕРЕДОВОЕ ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРТОНИИ

    Вначале «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) пробовала разобраться с экспериментальным препаратом эвазарсен (evazarsen), который, по аналогии с зилебесираном (zilebesiran) авторства «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals), таргетирован против ангиотензиногена (AGT) в печени и предназначен для лечения резистентной гипертонии, не поддающейся адекватному контролю стандартными гипотензивными препаратами.

    Затем, когда были собраны убедительные доказательства терапевтической состоятельности эвазарсена, «Айонис» переключилась на разработку его усовершенствованной версии в лице тонламарсена (tonlamarsen).

     

    ЭВАЗАРСЕН: МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

    Подкожно назначаемый эвазарсен (evazarsen, IONIS-AGT-LRx) представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (ASO), ингибирующий синтез ангиотензиногена (AGT) в печени.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Эвазарсен, будучи в точности комплементарным матричной РНК (мРНК), кодирующей AGT, связывается с ее нетранслируемым участком, тем самым приводя к ее же разрушению рибонуклеазой. В итоге предотвращается трансляция и останавливается синтез ангиотензиногена.

    Для таргетной доставки эвазарсена в печень его ASO-последовательность ковалентно прилинкована к N-ацетилгалактозаминовому (GalNAc) лиганду, связывающему асиалогликопротеиновый рецептор 1 (ASGR1) на гепатоцитах.

    В доклинических исследованиях эвазарсена на моделях грызунов с гипертонией или острой почечной недостаточностью было продемонстрировано падение уровня циркулирующего AGT на 90% с устойчивым снижением артериального давления [1].

    Предполагалось, что коммерческая версия эвазарсена будет применяться подкожными инъекциями один или два раза в месяц.

    [/membership]

     

    ТОНЛАМАРСЕН: МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

    «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals), внимательно отслеживающая успехи конкурентов, поняла, что следует в срочном порядке оптимизировать режим дозирования эвазарсена (evazarsen), ведь прямой соперник зилебесиран (zilebesiran), которым занимается «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals), продемонстрировал, что эффективно снижает артериальное давление даже при очень редком дозировании подкожными инъекциями один раз в полгода.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Для этого была подготовлена улучшенная версия эвазарсена — тонламарсен (tonlamarsen, ION904, AGT-2.5-LRx).

    Антисмысловой олигонуклеотид (ASO) тонламарсен, во-первых, ингибирует синтез ангиотензиногена (AGT) в печени в более чем 10 раз сильнее, чем эвазарсен, и, во-вторых, может назначаться существенно реже: например, один раз в два или три месяца.

    Не исключено, удастся разработать пероральную рецептуру тонламарсена.

    [/membership]

     

    ЭВАЗАРСЕН: КЛИНИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

    «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) завершила два клинических испытания NCT03714776 и NCT04083222 фазы II (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых), которые оценили эффективность и безопасность эвазарсена (evazarsen) в лечении первичной (эссенциальной) артериальной гипертензии. Эвазарсен применялся соответственно монотерапевтически и в качестве дополнительного препарата к уже назначаемым гипотензивным лекарствам.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Первое исследование охватило взрослых пациентов (n=25) с гипертонией (систолическое артериальное давление [САД] 140–165 мм рт. ст.), придерживающихся стабильной терапии двумя гипотензивными препаратами, один из которых — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатор рецептора ангиотензина II (БРА), а второй — бета-блокатор, блокатор кальциевых каналов или диуретик. Участники должны были прекратить прием всех гипотензивных лекарств.

    Второе исследование пригласило пригласило взрослых пациентов (n=26) с неконтролируемой гипертонией (САД 140–170 мм рт. ст.), следующих стабильным курсом гипотензивной терапии из двух–трех препаратов разных классов, как то: в обязательном порядке иАПФ или БРА, плюс один–два дополнительных лекарства, таких как бета-блокатор, блокатор кальциевых каналов или диуретик (не относящийся к калийсберегающим). Участники должны были продолжать прием гипотензивных лекарств.

    На протяжении 8 недель пациентам назначали 80-мг дозу эвазарсена или плацебо — подкожной инъекцией один раз в неделю.

    Результаты получились следующими [1].

    Уровень сывороточного ангиотензиногена (AGT) в группах эвазарсена снизился на 54±25% и 67±14% в первом и втором исследованиях соответственно — против его роста на 3±18% и 13±23% в группах плацебо (p<0,001). Статистически значимое расхождение начало отмечаться на 8-й день, оставаясь таким вплоть до 92-го и 78-го дня.

    Назначение эвазарсена привело к численно большему относительно плацебо (но статистически незначимому) снижению САД и диастолического артериального давления (ДАД). Так, усредненное изменение САД (мм рт. ст.) составило −8 (95% ДИ [здесь и далее]: −17, +2) и −12 (−21, −4), тогда как ДАД — −1 (−8, +5) и −6 (−11, −1).

    В группах эвазарсена большая пропорция пациентов, чем в контрольных группах, продемонстрировала снижение САД и ДАД не менее чем на 5, 10 или 15 мм рт. ст., а также вышла к целевым показателям ниже 140 и 90 мм рт. ст. соответственно.

    Второе исследование также показало отсутствие существенных различий между исходами в зависимости от того, принимали ли пациенты два (65% испытуемых) или три (35%) гипотензивных препарата.

    Применение эвазарсена характеризовалось приемлемой переносимостью. Не зафиксировано гипотензивных событий, гиперкалиемии или почечных нарушений.

    «Айонис» также запустила пару клинических испытаний фазы IIb (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых), которые проверили еженедельное подкожное назначение эвазарсена в различных дозах и среди различных популяций пациентов.

    Так, ASTRAAS (NCT04714320) изучило эвазарсен при неконтролируемой резистентной гипертонии среди пациентов (n=160), уже принимающих три и более гипотензивных препарата, а ASTRAAS-HF (NCT04836182) протестировало эвазарсен в лечении пациентов (n=72) с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (HFrEF).

    Исследования завершены, однако их результаты не опубликованы.

    [/membership]

     

    ТОНЛАМАРСЕН: КЛИНИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

    «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) провела тонламарсен (tonlamarsen) через клиническое исследование NCT05314439 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) среди взрослых пациентов (n=48) с неконтролируемой первичной (эссенциальной) артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление [САД]) 130–170 мм рт. ст.), стабильно принимающих хотя бы одно гипотензивное лекарственное средство.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Участникам назначали тонламарсен (30, 60 или 90 мг) или плацебо — подкожными инъекциями каждые 4 недели на протяжении 3 месяцев.

    На 15-й неделе снижение уровня сывороточного ангиотензиногена (AGT) составило усредненных 79% и медианных 86% в 90-мг подгруппе тонламарсена — против его снижения на 6% и 5% в группе плацебо (p=0,001), тем самым механистически подтвердив состоятельность дозирования тонламарсена один раз в месяц [1].

    Снижение САД как минимум на 10 мм рт. ст. было отмечено среди 42% пациентов, получавших тонламарсен, — против 30% в группе контроля.

    Применение тонламарсена характеризовалось приемлемой переносимостью. Не зафиксировано ни целевых нежелательных явлений (НЯ), таких как гиперкалиемия, почечная дисфункция, гипотензия, ни внецелевых НЯ, таких как печеночная дисфункция, тромбоцитопения.

    [/membership]

     

    КОНВЕЙЕР

    Сейчас конкуренции «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) и ее зилебесирану (zilebesiran), считай, нет.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    С учетом того, насколько скромна «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) в объявлении клинических успехов, всё идет к тому, что программы эвазарсена (evazarsen) и тонламарсена (tonlamarsen) будут по итогам свернуты. Проблема состоит в том, что эти препараты-кандидаты, должным образом блокируя ангиотензиноген (AGT) в печени, требуют существенно более частого дозирования, чем зилебесиран, то есть не обладают конкурентным преимуществом.

    Экспериментальный конвейер представлен считанными молекулами, таргетированными на AGT и изучаемыми в лечении гипертонии.

    Так, раннестадийную клиническую проверку проходит РНК-интерференционный (RNAi) препарат-кандидат BW-00163 китайской «Арго байофарма» (Argo Biopharma). В начале 2024 года «Новартис» (Novartis) заключила с «Арго» многомиллиардное соглашение: не исключено, договоренности включают BW-00163 [1] [2].

    Китайская «Сучжоу Райбо лайф сайенсиз» (Suzhou Ribo Life Science) занимается доклиническим RNAi-препаратом RBD9079 [3].

    Китайские «Сучжоу Синеджин байо» (Suzhou Senegene Bio) и «Инновент байолоджикс» (Innovent Biologics) пробуют силы с доклиническим RNAi-препаратом SGB-3908 (IBI-3016) [4] [5].

    На доклиническом этапе находятся STP136G и STP237G — RNAi-молекулы авторства «Сирнаомикс» (Sirnaomics) с офисами в США и Китае. Первое лекарственное соединение нацелено на AGT, второе — одновременно на AGT и аполипопротеин C3 (APOC3) [6].

    [/membership]

  • Аутоген цевумеран: мРНК-вакцина против рака поджелудочной железы

    Аутоген цевумеран: мРНК-вакцина против рака поджелудочной железы

    РЕЗЮМЕ

    • Рак поджелудочной железы — онкологическое заболевание, очень плохо поддающееся лечению.
    • Хирургическую резекцию опухолей может пройти лишь одна пятая пациентов.
    • Даже после успешного устранения опухолей почти всегда наступает рецидив, быстро ведущий к смерти.
    • Персонализированная противораковая вакцина на три года отсрочила рецидив и смерть у трети пациентов.
    • Открытыми остаются вопросы с доступностью такого прорывного метода лечения и его стоимостью.

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Немецкая «Байонтек» (BioNTech) разрабатывает терапевтическую персонализированную противораковую вакцину, предназначенную для лечения онкологических заболеваний.

    На данном этапе мРНК-онковакцина аутоген цевумеран (autogene cevumeran) зарекомендовала себя в успешном лечении рака поджелудочной железы, прошедшего полную резекцию.

    По прошествии трех лет после ее применения приблизительно треть пациентов остаются в статусе полной ремиссии.

    Это невероятное достижение, учитывая высочайшую агрессивность протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, которая неминуемо возвращается даже после успешной хирургической операции.

    Безоговорочные оптимистичные выводы делать преждевременно. Но уже понятно, что наметились предпосылки для выхода из стагнации, которая тянется вот уже шесть десятков лет кряду: при абсолютно любых методах лечения рака поджелудочной железы исходы весьма неблагоприятны.

    Параллельно аутоген цевумеран проверяется в терапии других онкологических заболеваний, включая меланому и колоректальный рак.

    Усилия «Байонтек» поддерживаются «Дженентек» (Genentech) в составе «Рош» (Roche). В конце сентября 2016 года партнеры договорились о совместной разработке персонализированных РНК-вакцин против рака. Швейцарский фармацевтический гигант пообещал заплатить 310 млн долларов авансом и последующими выплатами по мере реализации задуманного. Расходы и доходы делятся пополам [1].

    Тем временем схожую работу проворачивают «Модерна» (Moderna) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.), экспериментальная мРНК-онковакцина mRNA-4157 которых весьма неплохо справилась с лечением меланомы и рака органов головы и шеи.

    Moderna mRNA-4157: персонализированная противораковая вакцина, которая работает

    мРНК-технологии рисуют оптимистичное будущее в лечении онкологических заболеваний.

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    В более чем 95% случаев рака поджелудочной железы речь идет о ее протоковой аденокарциноме. На момент постановки диагноза у большинства пациентов отмечаются отдаленные метастазы или местнораспространенное неоперабельное заболевание, и только 20% больных характеризуются локализованной операбельной опухолью [1].

    Рак поджелудочной железы является седьмой причиной смерти от онкологических заболеваний во всём мире [2]. С учетом роста заболеваемости [3] и почти неизменившейся за последние 60 лет выживаемостью на скромном уровне 12% [4] считается, что к 2025 году рак поджелудочной железы станет причиной еще большего числа смертей [3] [5].

    Хирургия — единственный метод излечения рака поджелудочной железы. Однако у приблизительно 90% пациентов наблюдается рецидив заболевания в период медианных 7–9 месяцев после полной резекции, а пятилетняя общая выживаемость (OS) оказывается справедливой всего лишь для 8–10% человек [6] [7].

    Хотя адъювантная мультилекарственная химиотерапия, являющаяся стандартом послеоперационного лечения, приводит к отсрочке рецидива, он всё равно возникает где-то через 14 месяцев [8]. Пятилетняя OS не превышает 30% [9]. Лучевая, биологическая и таргетная терапия неэффективны [8].

     

    ГИПОТЕЗА

    Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы практически полностью нечувствительна к ингибиторам иммунных контрольных точек, таким как блокаторы PD-L(1): частота ответа на лечение не превышает 5% [1] [2].

    Частично это объясняется тем, что опухоль характеризуется низким уровнем мутаций, то есть образует мало неоантигенов [2]. Последние представляют собой уникальные белковые последовательности, появляющиеся в результате процесса мутации опухоли, и маркируют опухолевые клетки как чужеродные для T-клеток. Другими словами, малое количество неоантигенов делает рак поджелудочной железы слабо антигенным с небольшим количеством инфильтрирующих T-клеток, которые уничтожают опухолевые клетки.

    Однако недавние наблюдения установили, что неоантигенов при протоковой аденокарциноме [3] [4] [5] всё же больше, чем ранее предполагалось [6].

    Исследования долгожителей при раке поджелудочной железы [7] [8] засвидетельствовали, что неоантигены способны стимулировать T-клетки в протоковой аденокарциноме. Первичные опухоли, обогащенные иммуногенными неоантигенами, содержали приблизительно в 12 раз более высокую плотность активированных Т-клеток CD8+, что коррелирует с замедлением рецидива заболевания и более продолжительной выживаемостью пациентов.

    Таким образом, поскольку в большинстве случаев протоковой аденокарциномы ее опухоли содержат неоантигены, способные стимулировать Т-клетки, выдвинута гипотеза о стратегии доставки в организм неоантигенов, индуцирующих неоантиген-специфические Т-клетки с целью улучшения исходов лечения, включая устранение микрометастазов и сдерживание рецидива.

    Терапевтические мРНК-вакцины, подкрепленные адъювантами, оптимально подходят для проверки этой гипотезы [9].

    Необходимая мРНК-последовательность, кодирующая множество неоантигенов, быстро изготавливается в виде персонализированных под каждого пациента вакцин [10], которые активируют антигенпрезентирующие клетки [11] [12] [13] [14]. Эффективная доставка мРНК-вакцины в организм отлажена в ходе разработанных клинических препаратов [15].

    Рак печени: персонализированная вакцина для полной ремиссии

    Geneos Therapeutics придумала, как вылечить распространенную гепатоцеллюлярную карциному.

     

    ДОКАЗАТЕЛЬСТВО

    Клиническое исследование NCT04161755 фазы I (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=16) с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы (T1–3, N0–2, M0), прошедших полную хирургическую резекцию. Макроскопическая полнота (R0 и R1) последней подтверждалась гистологически.

    Испытуемые получали следующее последовательное лечение:

    • «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб): блокатор PD-L1 авторства «Рош» (Roche) — по прошествии 6 недель после резекции, одна 1200-мг доза.
    • Аутоген цевумеран (autogene cevumeran, BNT122, RO7198457): индивидуализированная мРНК-онковакцина, подготовленная на фирменной биотехнологической платформе iNeST (individualized Neoantigen Specific Therapies), заключенная в наночастицы липоплекса и содержащая до 20 иммунодоминантных неоантигенов, высокоаффинных главным комплексам гистосовместимости класса I (MHC-I) и MHC класса II (MHC-II) [1] [2], — по прошествии 9 недель после резекции, еженедельно по 25 мкг (8 примирующих доз и 1 бустерная доза).
    • Химиотерапевтическая схема mFOLFIRINOX: модифицированная схема из четырех препаратов (фолиниевая кислота, фторурацил, иринотекан, оксалиплатин) — по прошествии 21 недели после резекции, 12 циклов.

    Идея состояла, во-первых, в амплификации неоантиген-специфических Т-клеток, подавленных сигнализацией PD-1, во-вторых, в примировании наивных Т-клеток к вакцинным неоантигенам, в-третьих, синергичном эффекте системных химиопрепаратов.

    По истечении медианных 18 месяцев наблюдений результаты получились следующими [3].

    В когорте пациентов (n=19), среди которых оценивалась безопасность лечения, медианы общей выживаемости (OS) и безрецидивной выживаемости (RFS) достигнуты не были.

    Что касается когорты пациентов (n=16), среди которых оценивались биомаркеры, то у 8 человек, ответивших на терапию аутогеном цевумераном (респондентов), медиана RFS достигнута не была, тогда как у 8 неответивших на лечение (нереспондентов) она вышла к 13,4 месяца: отношение риска (hazard ratio [HR]) 0,08 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,01–0,40; p=0,003).

    Другими словами, назначение терапевтической персонализированной противораковой мРНК-онковакцины на 92% снизило риск рецидива или смертельного исхода при раке поджелудочной железы.

    Ландмарк-анализ, который был необходим для исключения систематической ошибки, связанной со временем до ответа, и который соотнёс RFS с ответом у пациентов, которые не столкнулись с рецидивом на протяжении получения всех 8 доз аутогена цевумерана, также установил отсутствие медианы RFS среди респондентов — против 11,0 месяца среди нереспондентов: HR 0,06 (0,008–0,4; p=0,008).

    У респондентов уровень CA19-9 в сыворотке крови — наиболее широко используемый клинический биомаркер рака поджелудочной железы [4] — был стабильно ниже, если сравнивать с нереспондентами.

    Для исключения вероятности того, что респонденты были просто пациентами с лучшим прогнозом, было подтверждено, что ответ на атезолизумаб (atezolizumab), позитивность по лимфатическим узлам, позитивность по краям среза, размер первичной опухоли, количество доз химиотерапии и плотность внутриопухолевых T-клеток CD8+ никак не коррелировали с ответом на мРНК-вакцину.

    Респонденты и нереспонденты характеризовались сопоставимой иммунологической пригодностью, поскольку они выдали эквивалентные гуморальные и клеточные ответы на другую мРНК-вакцину (против коронавируса SARS-CoV-2), которая вводилась одновременно с аутогеном цевумераном.

    У респондентов и нереспондентов были эквивалентные частоты всех основных циркулирующий клеток врожденного и адаптивного иммунитета, а также сходные соматические и зародышевые генеративные характеристики.

    Таким образом, T-клеточный ответ, усиленный аутогеном цевумераном, не только коррелировал с отсроченным рецидивом рака поджелудочной железы, но и не был связан с различиями в отборе пациентов, частотах внутриопухолевых T-клеток или T-клеток периферической крови, общей пригодности для лечения.

     

    ОБНОВЛЕНИЕ

    По прошествии медианных 3 лет (2,3–3,8) наблюдений респонденты продолжали демонстрировать продление RFS (ее медиана достигнута не была), тогда как этот показатель для нереспондентов остановился на медианных 13,4 месяца: HR 0,14 (0,03–0,60; p=0,007) [1] [2]. То есть риск рецидива или смерти снизился на 86%.

    Два респондента столкнулись с рецидивом: у них было выявлено меньше совокупных T-клеток, индуцированных вакциной, по сравнению с респондентами без рецидива.

    По итогам 75% (n=6/8) респондентов продолжали оставаться в статусе ремиссии, тогда как 88% (n=7/8) нереспондентов столкнулись с рецидивом.

    Согласно секвенированию вариабельных регионов бета-цепей T-клеточных рецепторов (TCRVβ), осуществленному до вакцинации и после нее, аутоген цевумеран (autogene cevumeran) индуцировал 79 различных неоантиген-специфических клонов T-клеток CD8+ с предполагаемой продолжительностью жизни медианных 5,5 года (1,3–70,2): медианных 8 (2–28) клонов на пациента. Поскольку 98% таких клонов отсутствовали до вакцинации, предполагается, что терапевтическая персонализированная противораковая вакцина индуцировала их de novo.

    По прошествии 3 лет большинство (85%) новых T-клеточных клонов продолжали персистировать в организме респондентов, что, скорее всего, и определило продление их безрецидивной выживаемости в сравнении с нереспондентами.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Байонтек» продолжает изучать стратегии повышения уровня и глубины терапевтического ответа на применение терапевтической персонализированной противораковой вакцины аутоген цемуверан (autogene cevumeran). Это включает дальнейшую оптимизацию ее потенциала и расширение пространства идентификации неоантигенов для включения в состав мРНК-онковакцины генетических аберраций за пределами однонуклеотидных полиморфизмов (вариаций, инсерций, делеций): например, слияний.

    Пока не закрыт вопрос с тем, вносит ли вакциноиндуцированное клональное разнообразие T-клеток вклад в устойчивый контроль над заболеванием [1] [2]. Тем не менее отмечено, что опухоли у ответивших на вакцину были более клональными, представляя собой, возможно, опухоли в иммуноопосредованном развитии — как это наблюдалось у долгожителей с раком поджелудочной железы [3].

    Предположительно, более клональная первичная опухоль отражает способность иммунной системы распознать опухоль, то есть ответить на вакцину. Опять же, факты того, что качество неоантигенов [3] [4] [5] — маркер опухолей с наиболее иммунодоминантными неоантигенами — коррелирует с иммуногенными вакцинными неоантигенами, дополнительно поддерживают концепцию о необходимости оптимального выбора неоантигенов.

    Проверка терапевтической персонализированной противораковой вакцины аутоген цемуверан была осуществлена в адъювантных (послеоперационных) условиях потому, что исторически вакцины против каких-либо инфекционных патогенов демонстрировали наибольшую эффективность в профилактических задачах, а не терапевтических. Связано это, вероятно, с тем, что эффективность вакцин требует оптимально функционирующей иммунной системы хозяина.

    Активная опухоль, патологическая сигнализация которой нарушает должную работу иммунной системы, и недостаточность информации о гетерогенности неоантигенов между опухолями могут препятствовать ответам на противораковую вакцинацию. Вот почему «Байонтек» целенаправленно придерживается подхода клинической проверки аутогена цемуверана среди пациентов с минимально остаточной болезнью, чтобы вакцина смогла по-максимуму отсрочить рецидив или смерть.

    В случае пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы, прошедших ее полную резекцию, находящихся в статусе без каких-либо признаков остаточного заболевания и еще не получавших первоочередное системное лечение, проводится клиническое исследование IMCODE003 (NCT05968326) фазы II, в котором назначение тройной комбинации из аутогена цемуверана, «Тецентрика» и mFOLFIRINOX сравнивается с применением стандарта в лице mFOLFIRINOX.

    Параллельно осуществляется клиническое исследование NCT04486378 фазы II среди пациентов с высокорисковым колоректальным раком (стадия II–III), которые прошли полную резекцию и у которых обнаруживается циркулирующая опухолевая ДНК (ctDNA), то есть они могут столкнуться с рецидивом в течение двух–трех лет после хирургического вмешательства. Назначение аутогена цемуверана сравнивается со стандартной в данном случае тактикой «наблюдения и ожидания».

    Особняком стоит клиническое исследование IMCODE001 (NCT03815058) фазы II, изучающее первоочередное лечение метастатической (рецидивирующей или de novo на стадии IV) или неоперабельной местнораспространенной (стадия IIIC–D) меланомы сочетанием аутогена цемуверана с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.). Группа контроля получает только стандартный пембролизумаб (pembrolizumab).

  • Энлицитид: очень сильная таблетка против «плохого» холестерина

    Энлицитид: очень сильная таблетка против «плохого» холестерина

    Главное

    «Мерк и Ко» (Merck & Co.) разработала энлицитида хлорид (enlicitide chloride, MK-0616) — новый лекарственный препарат, предназначенный для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в целях лечения и профилактики атеросклероза.

    Энлицитид обещает быть бестселлером. Во-первых, он безопасен. Во-вторых, лекарство сделано в удобной для применения пероральной рецептуре. В-третьих, энлицитид снижает уровень «плохого» холестерина существенно сильнее, чем все прочие существующие на рынке таблетки, включая секвестранты желчных кислот, статины, эзетемиб и бемпедоевую кислоту. В-четвертых, эффективность энлицитида не уступает таковой у мощных и дорогостоящих инъекционных препаратов для снижения уровня холестерина ЛПНП, таких как «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб), «Репата» (Repatha, эволокумаб) и «Леквио» / «Сибрава» (Leqvio / Sibrava, инклисиран).

    Энлицитиду предстоит пройти масштабную клиническую проверку на сотнях и тысячах пациентов, которая позволит окончательно убедиться в безопасности и эффективности этого лекарственного средства.

    Если всё окажется удачным, готовый препарат появится на рынке ориентировочно в 2026 году.

     

    Энлицитид: механизм действия

    Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) — одна из пяти основных групп липопротеинов, которые переносят все молекулы жира по организму во внеклеточной воде. ЛПНП доставляют молекулы жира к клеткам и участвуют в развитии атеросклероза — процесса, при котором жир окисляется в стенках артерий [1].

    Рецептор липопротеинов низкой плотности представляет собой мозаичный белок, опосредующий эндоцитоз ЛПНП, обогащенных холестерином. ЛПНП-рецепторы являются первичными рецепторами для транспорта ЛПНП из системного кровотока внутрь клеток: каждый переносит 3–6 тыс. молекул жира (включая холестерин) [2].

    После того как ЛПНП-рецептор интернализирован, он диссоциирует от своего лиганда и возвращается на поверхность клетки. ЛПНП-рецептор совершает подобное путешествие в клетку и обратно каждые 10 минут, что составляет в общей сложности несколько сотен путешествий за 20 часов его жизни. Поскольку каждая частица ЛПНП содержит приблизительно 1600 молекул холестерина, подобная быстрая рециркуляция ЛПНП-рецепторов обеспечивает эффективный механизм доставки холестерина в клетки [3] [4] [5] [6].

    Другими словами, ЛПНП-рецепторы поддерживают гомеостатический уровень ЛПНП в плазме крови. При этом печень отвечает за устранение приблизительно 70% циркулирующих ЛПНП. Чем обширнее доступный пул ЛПНП-рецепторов, тем эффективнее транспорт холестерина и ниже его концентрация в плазме крови.

    Согласно липидной гипотезе (также известной как холестериновая гипотеза), снижение уровня холестерина в крови приводит к снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний [7] [8] [9] [10] [11] [12].

    Пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) — один из важнейших регуляторов метаболизма холестерина ЛПНП. Этот фермент связывается с находящимися на поверхности гепатоцитов ЛПНП-рецепторами. В итоге последние вместо того, чтобы следовать своим физиологическим путем рециркуляторного возвращения к мембране гепатоцитов, перенаправляются к лизомальному разрушению в печени. Поскольку пул свободных ЛПНП-рецепторов сокращается, растет уровень холестерина ЛПНП в плазме [13] [14] [15].

    PCSK9 также ингибирует внутриклеточное разрушение аполипопротеина B (ApoB) — белка, входящего в состав частиц ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) [16] [17] [18]. Высокий уровень ApoB ассоциирован с высокой концентрацией частиц ЛПНП и является надежным индикатором сердечно-сосудистых заболеваний [19] [20] [21].

    Терапевтическая блокада PCSK9 должна снизить плазматическую концентрацию ЛПНП-частиц, транспортирующих холестерин [22]. Опять же, согласно генетическим исследованиям, мутации PCSK9 с потерей функции приводят к пожизненно низкому уровню холестерина и заметному снижению риска атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (АССЗ) [23] [24] [25] [26].

    «Мерк и Ко» (Merck & Co.) задалась стратегической целью разработки перорального ингибитора PCSK9, который снижал бы холестерин ЛПНП на уровне, эквивалентном тому, который предоставляют одобренные моноклональные антитела — «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб) и «Репата» (Repatha, эволокумаб).

    Энлицитид (enlicitide)
    Химическая структура энлицитида (enlicitide). Изображение: C&EN.

    Пероральный энлицитида хлорид (enlicitide chloride, MK-0616) представляет собой синтетический макроциклический (трициклический) пептид, который осуществляет ортостерическое блокирование белок-белкового взаимодействия между PCSK9 и рецептором ЛПНП. Энлицитид связывается с крупной плоской связывающей поверхностью на PCSK9, тем самым предотвращая связывание последнего с ЛПНП-рецептором. Итогом становится увеличение пула ЛПНП-рецепторов, доступных для клиренса холестерина ЛПНП [27] [28] [29].

    Молекула характеризуется высокой потентностью связывания мишени: аффинность подобна на таковую у моноклональных антител против PCSK9. Желудочно-кишечная абсорбция энлицитида существенно улучшена путем использования усилителя проницаемости капрата натрия (sodium caprate).

    Энлицитид разработан благодаря оформленному в апреле 2013 года партнерству между «Мерк и Ко» и «Ра фармасьютикалс» (Ra Pharmaceuticals), которая предоставила доступ к фирменной платформе цикломиметиков (cyclomimetic) и которую в апреле 2020 года купила бельгийская «ЮСиБи» (UCB).

     

    Энлицитид: клиническая проверка

    Начальные исследования

    Первое клиническое испытание включило здоровых мужчин (n=60), рандомизированных для ежедневного получения энлицитида (enlicitide, MK-0616) в дозе от 10 до 300 мг или плацебо. Назначение экспериментального препарата привело к снижению уровня пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) на более чем 90% от исходного, причем вне зависимости от дозы MK-0616.

    Второе клиническое испытание привлекло мужчин и женщин (n=40) с высоким уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), которые уже придерживались статиновой терапии. Участникам ежедневно назначали MK-0616 в дозе 10 или 20 мг либо плацебо. По прошествии 14 дней лечения энлицитид обеспечил снижение уровня холестерина ЛПНП на 65% от исходного. В группе плацебо снижение составило менее чем 5%.

    Профиль безопасности энлицитида благоприятствовал: ежедневные дозы препарата вплоть до 300 мг не привели к каким-либо серьезным нежелательным явлениям.

     

    Среднестадийное исследование

    Клиническое испытание NCT05261126 фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=380) с гиперхолестеринемией.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Среди основных характеристик участников: медиана возраста 62 года, 49% женщин; усредненный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) составлял 119,5 мг/дл; атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (АСССЗ) в клинической форме у 39%, АСССЗ промежуточного или высокого риска у 56%, АСССЗ пограничного риска у 5%; не принимали статины, проходили статиновую терапию низкой или умеренной интенсивности, получали высокоинтенсивную терапию статинами соответственно 39%, 35% и 26%.

    Испытуемым ежедневно назначали либо энлицитид (enlicitide, MK-0616) в дозе 6, 12, 18 или 30 мг, либо плацебо.

    Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена процентным изменением уровня холестерина ЛПНП.

    По прошествии 8 недель в 6-, 12-, 18 и 30-мг подгруппах энлицитида было зарегистрировано снижение уровня холестерина ЛПНП на 40%, 55%, 58% и 60% — против его роста на 1,2% в группе плацебо.

    Соответствующая разница, скорректированная на плацебо, получилась статистически значимой (p<0,001) и равной −41%, −56%, −59% и −61%.

    К целевому уровню холестерина ЛПНП, рассчитываемому в зависимости от степени риска АСССЗ, вышли 81%, 86%, 91% и 91% пациентов — против 9% в группе контроля.

    Среди прочих благотворных эффектов, оказанных энлицитидом в ходе лечения гиперхолестеринемии и отраженных изменением относительно плацебо уровней других метаболических показателей, выступающих важными предикторами атерогенного риска:

    • аполипопротеин B (ApoB): −33%, 46%, −49%, −52%;
    • холестерин липопротеинов невысокой плотности (ЛПНВП): −36%, −51%, −53%, −56%;
    • липопротеин (a) [Lp(a)]: −12%, −21%, −22%, −24%;
    • холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП): −2%, +2%, +4%, −1%;
    • общий холестерин: −27%, −37%, −39%, −42%;
    • триглицериды: −8%, −14%, −16%, −16%;
    • холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП): −6%, −14%, −14%, −13%.

    Применение энлицитида характеризовалось приемлемой переносимостью. Частоты нежелательных явлений (НЯ) оказались идентичными в подгруппах препарата и контрольной группе: 40–44% против 44%.

    Среди наиболее распространенных НЯ, протекавших главным образом с легкой степенью выраженности: коронавирусная инфекция COVID-19 (у 3–8% пациентов, получавших энлицитид, — против 9% в группе плацебо), диарея (1–7% против 9%), диспепсия (0–7% против 1%), усталость (0–4% против 2%), артралгия (0–5% против 2%), тошнота (1–5% против 0%).

    Не зафиксировано НЯ, которые проявились бы дозозависимым образом в результате лечения. Из-за НЯ прием энлицитида прекратили 2% пациентов — против 1% в группе плацебо.

    [/membership]

     

    Позднестадийные исследования

    В конце августа 2023 года «Мерк и Ко» (Merck & Co.) объявила о запуске опорной клинической программы CORALreef, которая охватит приблизительно 17 тыс. человек и проводимые в рамках которой испытания фазы III лягут в основу регистрационного досье энлицитида (enlicitide, MK-0616), предназначенного для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП):

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    • CORALreef Lipids (NCT05952856): взрослые пациенты (n=2760) с гиперхолестеринемией, у которых в анамнезе либо уже было серьезное осложнение атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (АССЗ) и уровень холестерина ЛПНП ≥ 55 мг/дл, либо такого осложнения еще не было, но присутствует умеренно-высокий риск его развития, а уровень холестерина ЛПНП ≥ 70 мг/дл. Под серьезным осложнением АССЗ понимают острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, симптоматическая болезнь периферических артерий. Первичная конечная точка эффективности лечения — усредненное процентное изменение уровня холестерина ЛПНП после 24 недель терапии.
    • CORALreef HeFH (NCT05952869): взрослые пациенты (n=270) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, уровнем холестерина ЛПНП ≥ 55 мг/дл или ≥ 70 мг/дл (в зависимости от истории болезни), придерживающиеся статиновой терапии умеренно-высокой интенсивности. Первичная конечная точка эффективности лечения — усредненное процентное изменение уровня холестерина ЛПНП после 24 недель терапии.
    • CORALreef Outcomes (NCT06008756): взрослые пациенты (n=14550), придерживающиеся статиновой терапии умеренно-высокой интенсивности и с уровнем холестерина ЛПНП ≥ 70 мг/дл или ≥ 90 мг/дл (в зависимости от истории болезни), либо с серьезным осложнением АССЗ в анамнезе (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, успешная реваскуляризация периферических артерий, большая ампутация по причине атеросклероза), либо с высоким риском развития первого серьезного осложнения АССЗ (возраст ≥ 50 лет и признаки болезни коронарных артерий, болезни периферических артерий или атеросклеротического цереброваскулярного заболевания; возраст ≥ 60 лет и сахарный диабет, а также микрососудистое заболевание, соотношение альбумина к креатинину в моче ≥ 40 мг/ммоль, ежедневная инсулинотерапия или диабет продолжительностью ≥ 10 лет). Первичная конечная точка эффективности лечения — время до наступления первого серьезного сердечно-сосудистого события (MACE), включая болезнь коронарных артерий со смертельным исходом, инфаркт миокарда, летальный и нелетальный ишемический инсульт, острая ишемия конечностей или большая ампутация, срочная артериальная реваскуляризация (коронарная, цереброваскулярная, периферическая).

    Результаты клинических исследований CORALreef Lipids и CORALreef HeFH будут готовы к сентябрю 2025 года, тогда как итоги CORALreef Outcomes будут подведены только осенью 2029-го, что объясняется желанием выяснить долгосрочные шестилетние исходы при постоянном назначении энлицитида. 

    [/membership]

     

    Экспертные комментарии

    Терапия пероральными статинами давно является золотым стандартом в лечении гиперхолестеринемии [1] [2]. Однако, несмотря на руководящие принципы, в которых основное внимание уделено использованию высокоинтенсивной статиновой терапии, применение препаратов этого класса в клинической практике остается сложной задачей, что может быть частично связано с нежелательными явлениями и непереносимостью статинов. Кроме того, даже при успешном внедрении статины в высоких дозах часто не способствуют достижению целей лечения, особенно у пациентов с высоким риском [3] [4] [5].

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Добавление нестатиновых препаратов с альтернативными механизмами действия является рекомендованной стратегией, но многие пациенты всё равно остаются недолеченными [6] [7] [8] [9] [10]. Эффективность снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) при помощи дополнительных пероральных лекарственных средств относительно скромная. Так, секвестранты желчных кислот добавляют к снижению уровня холестерина ЛПНП приблизительно 12–18%, эзетемиб (ezetimibe) — 20–25%, бемпедоевая кислота (bempedoic acid) — 18% [2] [11] [12].

    Экспериментальный энлицитид (enlicitide, MK-0616), разрабатываемый «Мерк и Ко» (Merck & Co.) пероральный ингибитор пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), обеспечил, в отличие от вышеуказанных пероральных препаратов, существенно более глубокое снижение уровня холестерина ЛПНП — на 41–61% с поправкой на плацебо.

    Класс лекарственных средств, таргетированных против PCSK9, существует давно. Его первыми представителями стали моноклональные антитела «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб) и «Репата» (Repatha, эволокумаб), предложенные соответственно «Санофи» (Sanofi) / «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Амджен» (Amgen) летом 2015 года.

    Алирокумабу (alirocumab) и эволокумабу (evolocumab) по силам снижать уровень холестерина ЛПНП в среднем на 48–56% относительно плацебо [13] [14]. Несмотря на редкое и удобное для пациента дозирование, реализованное подкожными инъекциями один раз в месяц или каждые две недели, большим спросом «Пралуэнт» и «Репата» не пользуются ввиду их высокой стоимости, покрывать которую поставщики страховых медицинских услуг особым желанием не горят.

    И правда: если курс лечения статинами, много лет назад перешедшими в разряд генерических лекарств, обходится в сущие копейки, то за годовой курс лечения «Пралуэнтом» или «Репатой» требовалось заплатить 14 тыс. долларов с гаком. Впрочем, через которое время, когда производители осознали, что спрос катастрофически низок, ценник был резко сброшен на 60% — до без малого 6 тыс. долларов.

    В конце декабря 2020 года «Новартис» (Novartis) выпустила «Леквио» (Leqvio, инклисиран) по американской цене 6,5 тыс. долларов в год. Ключевой особенностью инклисирана (inclisiran), построенного на базе РНК-интерференции, является режим дозирования: в поддерживающем режиме он применяется подкожно один раз в шесть месяцев. Терапевтическая эффективность «Леквио» находится в пределах 48–52-процентного снижения уровня холестерина ЛПНП относительно плацебо [15].

    «Леквио» / «Сибрава»: новейшее лекарство от «очень плохого» холестерина

    Две инъекции инклисирана в год — и о высоком холестерине можно забыть.

    Механистическое отличие указанной тройки препаратов состоит в том, что алирокумаб и эволокумаб блокируют циркулирующую PCSK9, тогда как инклисиран подавляет непосредственно синтез PCSK9.

    Учитывая высококонкурентную обстановку на рынке PCSK9-ингибиторов, нет никаких сомнений, что привлечь внимание пациентского, врачебного и страхового сообщества к энлицитиду можно лишь одним — ценовой доступностью.

    Что говорить, если инклисиран, в середине апреля 2022 года получивший регистрацию в России под брендовым названием «Сибрава» (Sibrava), стоит дорого: от 80 до 130 тыс. рублей за одну инъекцию, то есть 160–260 тыс. рублей в год. В перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) для медицинского применения инклисиран не вошел ни в 2023 году, ни в 2024-м.

    Стоимость лечения гиперхолестеринемии при помощи «Пралуэнта» или «Репаты» доходит в России до запредельных значений. Так, годовой курс алирокумаба или эволокумаба встанет в сумму, приблизительно равную 415–460 тыс. рублей в год. И это в лучшем случае, ведь для некоторых пациентов, требующих более интенсивной терапии, лечение может обойти существенно дороже: от 920 тыс. до 1,24 млн рублей в год. Оба препарата включены в список ЖНВЛП.

    Инъекционная природа указанной тройки медикаментов против «плохого» холестерина — «Пралуэнта», «Репаты», «Леквио» / «Сибравы», пусть даже вводимых не внутривенно, а подкожно в домашних условиях, всё же не добавляет им притягательности с точки зрения пациентов: куда проще принять пероральный статин и считать, пусть даже совершенно ошибочно, что всё идеально и в порядке.

    Многообещающая терапевтическая эффективность энлицитида наряду с его безопасностью и удобством таблеточного применения должны найти подкрепление в продолжительных клинических испытаниях. Короткой 8-недельной проверки никак недостаточно для получения убедительных доказательств, особенно среди различных популяций пациентов.

    Если энлицитид будет одобрен, что может произойти ближе к 2026 году, борьба с атеросклерозом, которым страдает половина взрослого населения планеты, выйдет на качественно новый уровень — благодаря эффективности и удобству грядущего медикамента.

    Нынешняя ситуация с лечением сердечно-сосудистых заболеваний удручает: до половины пациентов прекращают прием лекарственных препаратов в течение года после начала терапии [16] [17] и столько же людей, которым показаны статины, не принимают их [18], притом что лишь 2% больных, которым рекомендованы PCSK9-ингибиторы, ими лечатся [19].

    Можно смело утверждать, что по стоимости энлицитиду никак не получится стать доступным каждому, как это наблюдается с дешевыми статинами. Следует рассчитывать, что цена энлицитида будет не ниже таковой у бемпедоевой кислоты: в США стоимость годового курса препаратом «Некслетол» (Nexletol) составляет 5340 долларов для пациентов без страхового покрытия. Всё зависит от «Мерк и Ко», которая легко может пойти на поводу алчности своих акционеров, запросив за энлицитид много денег, тем самым по сути сведя в могилу бизнес-перспективы этого препарата. Показателен пример «Эсперион терапьютикс» (Esperion Therapeutics), которая заработала на бемпедоевой кислоте скромные суммы в 75,5 и 78,4 млн долларов в 2022 и 2021 гг.

    Согласно отраслевым прогнозам, энлицитид на пике продаж способен добраться до 5 млрд долларов. И это весьма оптимистично, учитывая, что весь присутствующий на мировом рынке класс PCSK9-ингибиторов наторговал на 2,3 и 3,1 млрд долларов в 2022 и 2023 гг.

    [/membership]

     

    Экспериментальный конвейер PCSK9-ингибиторов

    Ряд игроков фармотрасли трудятся над новыми ингибиторами пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), предназначенными для профилактики атеросклеротических сердечно-сосудистых осложнений при дислипидемии — путем снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

     

    Пероральные препараты

    «АстраЗенека» (AstraZeneca) — единственная, кто активно разрабатывает пероральный PCSK9-ингибитор, являющийся прямым конкурентом энлицитида (enlicitide, MK-0616) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.).

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    AZD0780 был куплен у «Догма терапьютикс» (Dogma Therapeutics) в середине сентября 2020 года. Клиническое испытание PURSUIT (NCT06173570) фазы IIb, в котором экспериментальный препарат назначается ежедневно в четырех разных дозах пациентам с дислипидемией, завершится к концу лета 2024 года.

    AZD0780 представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (ASO), который связывает комплементарную мРНК гена PCSK9, чтобы заглушить его экспрессию с результирующим подавлением трансляции одноименного белка. Пероральная доставка ASO сопряжена с рядом трудностей, поскольку эти соединения гидрофильны, должны проходить через кислую среду желудка и плохо всасываются в кишечнике. Благодаря модификации ASO капратом натрия (sodium caprate) для повышения кишечной проницаемости и кишечнорастворимой оболочке для защиты от агрессивной кислотной среды желудка проблемы удалось обойти: доклиническая проверка подтвердила клинически значимую биодоступность AZD0780 в печени [1] [2].

    Приблизительно этим же занималась «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), но в ноябре 2022 года программа перорального PCSK9-ингибитора NNC0385-0434 (NN6435) была свернута «ввиду коммерческих и портфельных соображений».

    NNC0385-0434, будучи низкомолекулярным пептидным ингибитором PCSK9, располагает химической структурой, схожей с рецептором ЛПНП: используется EGF-подобный домен A последнего. И потому молекула конкурентно связывает свободный PCSK9, тем самым как бы оттягивая его внимание от связывания с естественным ЛПНП-рецептором [3].

    Вопрос кардинального улучшения пероральной биодоступности NNC0385-0434 был решен добавлением каприлата натрия (caprylate sodium, SNAC) — такого же усилителя всасываемости, который используется в рецептуре перорального семаглутида (semaglutide), агониста рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R) [4].

    В клиническом исследовании NCT04992065 фазы II среди пациентов с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АССЗ) или риском его развития ежедневное назначение NNC0385-0434 в дозе 15, 40 или 100 мг привело к снижению уровня холестерина ЛПНП на 32%, 45% и 62% относительно плацебо [3].

    Что примечательно, группа активного сравнения, получавшая моноклональное антиа-PCSK9-нтитело «Репата» (Repatha, эволокумаб) подкожными инъекциями каждые две недели, продемонстрировала снижение исходного уровня холестерина ЛПНП на 59,6%, тогда как 100-мг доза NNC0385-0434 обеспечила снижение на 56,2%, то есть разойдясь всего лишь на 3,4%.

    Ничего конкретного не слышно об антисмысловом олигонуклеотиде цепадакурсен (cepadacursen, CIVI 007), который открыла датская «Сантарис фарма» (Santaris Pharma), впоследствие поглощенная «Рош» (Roche), и который «Сиви байофарма» (CiVi Biopharma) планирует превратить в пероральное лекарство CIVI 008. Во всяком случае, на четвертый квартал 2023 года была запланирована отправка в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) заявки на проведение клинического испытания фазы I/IIa.

    Для реализации пероральной доставки CIVI 008 используется носитель в лице соли N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты (5-CNAC).

    Как предполагает «Сиви», стоимость годового курса CIVI 008 для американских пациентов будет находиться в пределах 2–3 тыс. долларов.

    Результаты клинических исследований NCT03427710 фазы I и NCT04164888 фазы IIa цепадакурсена среди пациентов с гиперхолестеринемией не опубликованы.

    Китайская «Си-ви-ай фармасьютикалс» (CVI Pharmaceuticals) придумала CVI-LM001, пероральный низкомолекулярный PCSK9-модулятор, который повышает экспрессию ЛПНП-рецепторов в печени и ускоряет выведение холестерина ЛПНП из циркуляции посредством двойного механизма действия: препарат ингибирует транскрипцию PCSK9 и предотвращает деградацию мРНК рецептора ЛПНП.

    В клиническом исследовании фазы Ib ежедневный прием CVI-LM001 пациентами с гиперлипидемией обеспечил снижение уровня холестерина ЛПНП на 26% относительно плацебо [5]. Впрочем, дальнейшая разработка застопорилась: клиническое испытание NCT04438096 фазы II, начатое в середине августа 2020 года, неактивно.

    Китайская «Гуанчжоу Цзоё фарма» (Guangzhou Joyo Pharma) пробует силы с DC371739 — пероральным низкомолекулярным соединением, которое напрямую связывает транскрипционный фактор HNF1A, тем самым препятствуя транскрипции генов PCSK9 и ангиопоэтин-подобного белка 3 (ANGPTL3) [6]. Последний, будучи ингибитором липопротеинлипазы (LPL) и эндотелиальной липазы (LIPG), занимает определяющее место в метаболизме липопротеинов, притом что он модулирует холестерин ЛПНП путем, который не зависит от ЛПНП-рецептора и других известных механизмов, ответственных за клиренс холестерина ЛПНП из плазмы.

    В начале февраля 2021 года появился ANGPTL3-ингибитор «Эвкиза» (Evkeeza, эвинакумаб), который «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) предлагает для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии.

    cholesterol
    «Эвкиза»: эффективное лечение семейной гиперхолестеринемии

    Эвинакумаб поможет снизить уровень холестерина, когда бессильны все прочие липидоснижающие препараты.

    Разработка DC371739 отталкивалась от молекулярной конструкции тетрагидропротоберберинов, извлеченных из хохлатки обманчивой (Corydalis ambigua) — растения, применяемого в китайской народной медицине.

    В клиническом исследовании NCT04927221 фазы I среди пациентов с гиперхолестеринемией ежедневный прием DC371739 снизил уровень холестерина ЛПНП на 19% относительно плацебо [6].

    [/membership]

     

    Антисмысловые олигонуклеотиды

    В конце сентября 2022 года «АстраЗенека» (AstraZeneca) отказалась от совместного с «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) антисмыслового олигонуклеотида AZD8233 (ION449) против PCSK9, назначаемого ежемесячными подкожными инъекциями. Оригинатор в лице «Айонис» самостоятельно продолжать дорогостоящее развитие препарата не заинтересован.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Сворачивание программы связано с нагнетаемой конкурентной обстановкой. Во-первых, уже есть моноклональные антитела, которые по аналогии применяются подкожно один раз в месяц и которые обеспечивают приличную эффективность. Во-вторых, неминуемо появление перорального энлицитида.

    В клиническом исследовании SOLANO (NCT04964557) фазы IIb среди пациентов с гиперлипидемией AZD8233 в дозе 60 мг обеспечил снижение уровня холестерина ЛПНП на 62% относительно плацебо.

    В предшествовавшем клиническом исследовании ETESIAN (NCT04641299) фазы IIb среди пациентов с гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском назначение AZD8233 в дозе 50 или 90 мг привело к снижению уровня холестерина ЛПНП на 71% и 77% относительно плацебо [1].

    [/membership]

     

    Моноклональные антитела

    В середине августа 2023 года китайская «Инновент байолоджикс» (Innovent Biologics) получила одобрение местного регулятора на PCSK9-ингибитор «Синтбило» (Sintbilo, тафолецимаб). Моноклональное антитело тафолецимаб (tafolecimab, IBI306), подкожно назначаемое каждые 4 или 6 недель пациентам с первичной гиперхолестеринемией (включая несемейную и гетерозиготную семейную) и смешанной дислипидемией, обеспечило снижение уровня холестерина ЛПНП в среднем на 61% относительно плацебо.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Другие китайские фармразработчики готовятся предложить свои подкожные PCSK9-ингибиторы: моноклональные антитела эбронуцимаб (ebronucimab, AK102), рекатицимаб (recaticimab, SHR-1209) и онгерицимаб (ongericimab, JS002) разработаны соответственно «Акесо» (Akeso), «Цзянсу Хэнжуй фармасьютикалс» (Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals), «Шанхай Цзюньши байосайенсиз» (Shanghai Junshi Biosciences).

    Интерес представляет рекатицимаб, который в режиме применения каждые 2 или 3 месяца, снизил уровень холестерина ЛПНП на 53% и 45% относительно плацебо.

    [/membership]

     

    Вакцины

    Биотехнологическая экспертиза «Ваксинити» (Vaxxinity), входящей в состав «Юнайтед байомедикал» (United Biomedical), построена вокруг синтетических пептидных вакцин, стимулирующих выработку эндогенных антител против заданных мишеней.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Оптимальное сочетание фирменных синтетических T-хелперных пептидов UBITh, прилинкованных к таргетным эпитопам, определяет избирательную активацию иммунной системы, преодолевает иммунную толерантность к эндогенным белкам в целях индуцирования целевого гуморального B-клеточного ответа, минимизирует риски иммунного уклонения и опосредованной T-клетками цитотоксичности.

    Доклиническая проверка вакцинного кандидата VXX-401 на нечеловекообразных приматах продемонстрировала устойчивое подавление PCSK9, что отразилось снижением холестерина ЛПНП на 30–50%. Иммунизация переносилась хорошо и подтвердила факт преодоления иммунной толерантности [1] [2].

    Продолжается клиническое исследование NCT05762276 фазы I, которое оценивает безопасность, переносимость, иммуногенность и фармакодинамику VXX-401 среди здоровых добровольцев, а также выясняет оптимальную схему внутримышечного дозирования этого вакцинного препарата-кандидата. Результаты появятся к середине 2024 года.

    Австрийская «Аффирис» (Affiris) занимается специфической активной иммунотерапией (SAIT), целью которой является длительное и устойчивое подавление патогенных белков-мишеней путем активации иммунной системы организма, чтобы заставить ее вырабатывать соответствующие антитела. После примирования терапевтической вакциной последующая бустерная иммунизация назначается редко: раз в год, полгода или квартал.

    Ноу-хау «Аффирис» построено вокруг биотехнологической платформы AFFITOME. Создаются аминокислотные последовательности (в виде коротких пептидов), имитирующие участки эпитопов белка-мишени в организме. Далее они посредством мутагенеза модифицируются так, чтобы быть максимально «чужеродными» для иммунной системы (для усиления иммунного ответа). Затем эти иммуногенные пептидные «двойники», названные аффитопами (affitope), объединяются с белковым носителем (для доставки в организм) и адъювантным гидроксидом алюминия (для усиления иммунного ответа). После подкожного введения аффитопы распознаются иммунной системой, которая начинает вырабатывать против них антитела, которые параллельно атакуют патогенные белки-мишени.

    Вакцинный кандидат AT04 (FB6001), содержащий 10 аминокислотных последовательностей и разработанный для разрушения иммунной толерантности к белку PCSK9, индуцирует специфический ответ олигоклональных антител, которые перекрестно реагируют и ингибируют белок-мишень в лице PCSK9, причем без активации аутоиммунитета.

    В ходе клинического исследования NCT02508896 фазы I здоровые добровольцы прошли примирование тремя дозами терапевтической вакцины AT04 (на 0-й, 4-й и 8-й неделе), а затем получили одну бустерную дозу (на 60-й неделе, то есть спустя год). Снижение уровня холестерина ЛПНП относительно плацебо составило 11% и 13% на 20-й и 70-й неделе. На протяжении всего испытания усредненное снижение вышло к 7% относительно плацебо, максимально зарегистрированное — 39% [3].

    В конце декабря 2021 года китайская «Фронтир байотекнолоджис» (Frontier Biotechnologies) лицензировала AT04 для лечения гиперхолестеринемии.

    Нет сведений, продолжает ли кто-нибудь разработку AT04.

    [/membership]

     

    Генное редактирование

    Не исключено, в долгосрочной перспективе сектор PCSK9-ингибиторов изменится кардинальным образом, когда станет доступна терапевтическая модальность, предполагающая однократное лечение. Так, VERVE-101 авторства «Верв терапьютикс» (Verve Therapeutics) представляет собой генное редактирование in vivo, когда доставляемые в гепатоциты мРНК-инструкции меняют, обращаясь к технологии CRISPR, одну пару ДНК-оснований гена, кодирующего PCSK9, тем самым нарушая производство соответствующего белка.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    В доклиническом исследовании на нечеловекообразных приматах одна внутривенная инфузия экспериментального препарата VERVE-101 обеспечила отключение PCSK9-гена с 70-процентной эффективность, что отразилось снижением уровня PCSK9-белка в крови на 89% и снижением уровня холестерина ЛПНП на 69%. Результаты сохранялись на всём протяжении наблюдений сроком 1,3 года. Что важно, не выявлено предпосылок для передачи отредактированного PCSK9-гена потомству [1].

    Продолжается клиническое исследование HEART-1 (NCT05398029) фазы Ib, тестирующее нокдаун гена PCSK9 среди пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией с развившимися атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АССЗ) и неконтролируемой гиперхолестеринемией.

    Согласно промежуточному анализу данных трех пациентов, собранных по прошествии одного месяца после введения VERVE-101, два испытуемых из группы низкой дозы продемонстрировали снижение уровня PCSK9-белка на 59% и 84% при сопутствующем снижении уровня холестерина ЛПНП на 39% и 48%. Один человек из группы высокой дозы показал соответствующие снижения на 47% и 55%, притом что достигнутое падение уровня холестерина ЛПНП сохранялось на протяжении 180 дней.

    В первой половине 2024 года «Верв» планирует запуск клинического исследования фазы Ib конструктивно усовершенствованного генного редактирования VERVE-102, которое, как предполагается, повысит эффективность отключения гена PCSK9.

    Усилия «Верв» поддерживаются со стороны «Илай Лилли» (Eli Lilly).

    «Присижн байосайенсиз» (Precision Biosciences) подтвердила, что целевой эффект снижения уровня холестерина ЛПНП, осуществленный у нечеловекообразных приматов посредством генного вмешательства in vivo в структуру гена PCSK9, сохранился на протяжении 3 лет наблюдений [2].

    Генное редактирование авторства «Присижн» реализуется посредством фирменной платформы ARCUS, использующей I-CreI — естественный фермент редактирования генома, обнаруженный в водоросли Chlamydomonas reinhardtii и предназначенный для высокоспецифичных разрезов и вставок в клеточную ДНК. I-CreI относится к более крупному классу ферментов, называемых самонаводящимися эндонуклеазами или мегануклеазами.

    Впрочем, в начале января 2023 года «Присижн» поставила на паузу программу PBGENE-PCSK9 ввиду трудностей с получением разрешения FDA на проведение клинических испытаний.

    [/membership]

     

    Прочие

    В первой половине 2024 года «Эл-ай-би терапьютикс» (LIB Therapeutics) отправит на регистрацию леродалцибеп (lerodalcibep, LIB003) — малый рекомбинантный слитый белок из PCSK9-связывающего домена (аднектина) и человеческого сывороточного альбумина. Леродалцибеп, стабильный при комнатной температуре и подкожно вводимый раз в месяц, привел к снижению уровня холестерина ЛПНП на 59% относительно плацебо [1].