«Анлоксит» (Unloxcyt, косибелимаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения плоскоклеточного рака кожи.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Анлоксит» ориентирован на лечение взрослых пациентов с плоскоклеточной карциномой кожи: либо метастатической, либо местнораспространенной и неподходящей для радикальных хирургии или облучения.
Косибелимаб (cosibelimab), разработанный «Чекпойнт терапьютикс» (Checkpoint Therapeutics), представляет собой блокатор PD-L1.
«Анлоксит» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине ноября 2024 года [1].
Косибелимаб — прямой конкурент PD-1-блокаторов «Либтайо» (Libtayo, цемиплимаб) и «Китруда» (Keytruda, #пембролизумаб) авторства «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) / «Санофи» (Sanofi) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.), которые уже применяются в лечении плоскоклеточного рака кожи.
Эффективность косибелимаба не уступает таковой у цемиплимаба (cemiplimab) и пембролизумаба (pembrolizumab), зато профиль безопасности всё же лучше.
СУТЬ ВОПРОСА
Плоскоклеточная карцинома кожи (ПККК), или плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) — вторая по распространенности форма рака кожи: на него приходится приблизительно 20% эпителиальных раков кожи [1] [2] [3].
Заболеваемость ПКРК быстро растет во всём мире в связи со старением населения планеты и усилением воздействия факторов риска, таких как ультрафиолетовое излучение [1] [4] [5]. Так, согласно исследованию образца 2020 года, в период 2017–2027 гг. уровень заболеваемости плоскоклеточным раком кожи в Европе вырастет на 23% и 29% — соответственно среди мужчин и женщин [4]. Аналогичным образом растет число случаев ПКРК в США, Великобритании, Австралии [1] [6] [7]. Всё это отразится соответствующим увеличением смертности и усилением бремени на системы общественного здравоохранения [3].
Тем не менее плоскоклеточный рак кожи остается недостаточно признанным заболеванием, поскольку исключен из большинства национальных онкологических регистров [8].
У пациентов с ПКРК обычно отмечается благоприятный прогноз с высокой вероятностью долгосрочного выживания после хирургического иссечения, которое остается стандартным методом лечения локализованного плоскоклеточного рака кожи [3].
Приблизительно 17% иммунокомпетентных пациентов сталкиваются с локорегионарным рецидивом в течение пяти лет после хирургического вмешательства и послеоперационной лучевой терапии [9]. В случаях рецидива, агрессивного прогрессирования или развития местнораспространенной или метастатической плоскоклеточной карциномы кожи, ассоциированных со значительной заболеваемостью и смертностью, вариантов лечения не так много [1] [3] [10], притом что метастазирование сокращает до 10–20% шансы выжить на протяжении десяти лет [11] [12].
Парадигма лечения плоскоклеточного рака кожи кардинальным образом поменялась с появлением иммунотерапии.
В конце сентября 2018 года на сцену вышел Либтайо» (Libtayo, цемиплимаб) — первый специфический препарат для первоочередной терапии метастатической или местнораспространенной плоскоклеточной карциномы кожи. В конце января 2020-го лечение рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака кожи подключил «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), в начале июля 2021 года добавивший терапию местнораспространенного заболевания.
Эти блокаторы PD-1, разработанные соответственно «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) / «Санофи» и «Мерк и Ко» (Merck & Co.), прекрасно справляются с поставленной задачей благодаря тому, что плоскоклеточная карцинома кожи характеризуется исключительно высоким опухолевым мутационным бременем ввиду ультрафиолетового излучения как основного фактора риска заболевания [13].
PD-L1, который высоко экспрессирован на опухолевых клетках плоскоклеточной карциномы кожи, является основным лигандом для PD-1 [14]. Активация PD-1 на Т-клетках, индуцированная PD-L1 на раковых клетках, приводит к подавлению выработки цитокинов и цитолитической активности инфильтрирующих опухоль Т-клеток PD-1+ — опухолевые клетки избегают уничтожения иммунной системой [10] [14] [15] [16]. Кроме того, повышенная опухолевая экспрессия PD-L1 ассоциирована с риском метастазирования [17]. Терапевтическое ингибирование взаимодействия между PD-1 и PD-L1 активирует иммунный ответ и приводит к противоопухолевой активности [10].
И хотя моноклональные антитела, блокирующие PD-1, высокоэффективны в лечении плоскоклеточного рака кожи, их применение несет за собой риск серьезных нежелательных явлений (НЯ), что указывает на необходимость поиска новых препаратов с улучшенным профилем безопасности [18].
Отмечены различия между блокаторами PD-1 и блокаторами PD-L1 в частоте возникновения связанных с лечением НЯ (TRAE), проявляющихся в тяжелой или жизнеугрожающей форме, включая иммуноопосредованные НЯ (irAE), причем частота их возникновения ниже у блокаторов PD-L1 [18] [19] [20].
Существует гипотеза, что при применении антител против PD-L1 частота TRAE и irAE может быть ниже, поскольку взаимодействие между PD-1 и PD-L2 остается неизменным: при более слабом подавлении отрицательного ингибирующего сигнала (благодаря сохранению сигнализации PD-L2) блокаторы PD-L1 могут вызывать меньший аутоиммунитет по сравнению с антителами против PD-1 [18] [20]. Кроме того, PD-L2 также связывается с молекулой отталкивающего наведения b (RGMb, DRAGON), которая регулирует респираторный иммунитет; этот факт, возможно, объясняет, почему частота некоторых irAE, таких как пневмонит, выше при использовании блокаторов PD-1, чем блокаторов PD-L1 [21] [22].
«Анлоксит» (Unloxcyt, косибелимаб) стал первым блокатором PD-L1, одобренным в лечении плоскоклеточного рака кожи.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование NCT03212404 фазы I (нерандомизированное, открытое, многокогортное, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=109) с плоскоклеточной карциномой кожи, либо метастатической, либо местнораспространенной и неподходящей для радикальных хирургии или облучения.
Участникам назначали внутривенные инфузии косибелимаба каждые две недели — до момента подтвержденного полного ответа, прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
По прошествии медианных 15,4 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 12–21) наблюдений результаты получились следующими [1]:
частота полного ответа (ORR): для метастатического заболевания — 47% (36–59), включая 8% полных ответов (CR) и 40% частичных ответов (PR), для местнораспространенного — 48% (30–67), в том числе CR 10% и PR 39%;
медиана длительности ответа (DOR): не достигнута (1,4+ — 34,1+) и 17,7 месяца (3,7+ — 17,7+);
пропорция пациентов с DOR на протяжении 6 месяцев: 84% и 87%;
пропорция пациентов с DOR на протяжении 12 месяцев: 54% и 20%.
После наблюдений на протяжении медианных 33 и 24 месяцев за пациентами с метастатическим или местнораспространенным плоскоклеточным раком кожи результаты лечения улучшились: частоты ORR выросли до соответствующих 50% (39–62%) и 55% (36–73), включая CR 13% и 26%. Медиана DOR всё еще достигнута не была.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
«Анлоксит» (Unloxcyt, косибелимаб) авторства «Чекпойнт терапьютикс» (Checkpoint Therapeutics), будучи блокатором PD-L1, вошел в прямое противостояние с двумя блокаторами PD-1: «Либтайо» (Libtayo, цемиплимаб) и «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), продвигаемых соответственно «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) / «Санофи» (Sanofi) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и одобренных при таких же показаниях лечения метастатического или местнораспространенного плоскоклеточного рака кожи.
Если сравнивать терапевтическую эффективность косибелимаба (cosibelimab) с цемиплимабом (cemiplimab) и пембролизумабом (pembrolizumab), хотя это методологически неверно, картина рисуется следующей.
Назначение цемиплимаба (n=193) при метастатическом заболевании обеспечило ORR 46% (CR 20% и PR 27%), медиану DOR 41 месяц и 12-месячную DOR у 88% пациентов, при местнораспространенном — ORR 45% (CR 13% и PR 32%), медиану DOR 42 месяца и 12-месячную DOR у 69% больных [1] [2] [3].
Применение пембролизумаба при рецидивирующем или метастатическом заболевании (n=150) привело к ORR 36% (CR 12% и PR 23%), без достижения медианы DOR, 12-месячной DOR у 68% человек, а при местнораспространенном заболевании (n=54) — ORR 52% (CR 22% и PR 30%), медиане DOR 47,2 месяца, 12-месячной DOR у 75% испытуемых [4].
Таким образом, блокада PD-L1 или PD-1 одинаково эффективно справляется с лечением плоскоклеточной карциномы кожи.
Что касается связанных с лечением нежелательных явлений (TRAE), профиль безопасности явно складывается в пользу косибелимаба. Так, использование препарата привело в основном к легко-умеренным TRAE: только у 10% пациентов были зарегистрированы TRAE в тяжелой форме, случаев жизнеугрожащих или летальных TRAE не зафиксировано. С иммуноопосредованными нежелательными явлениями (irAE) столкнулись 23% испытуемых, причем в тяжелой форме они были отмечены лишь у 3% человек. Всё это выглядит лучше, чем ситуация с TRAE и irAE в аналогичных клинических испытаниях блокаторов PD-1 — цемиплимаба и пембролизумаба [1] [2] [3] [4].
Продолжается разработка генно-терапевтического лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД).
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Нынешний стандарт лечения влажной (неоваскулярной) ВМД предполагает хроническое назначение внутриглазных инъекций ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).
Фармацевтическая отрасль предложила избавить пациентов от подобных обременительных процедур путем однократной генной терапии.
Продолжительные наблюдения за пациентами, прошедшими экспериментальное генно-терапевтическое лечение влажной ВМД, подтвердили состоятельность подхода. Нельзя сказать, что результаты впечатляют (эффективность сравнима с VEGF-ингибиторами), но весьма примечательно, что резко снизилось бремя необходимости постоянного применения анти-VEGF-препаратов.
«Ридженексбайо» (Regenxbio) совместно с «ЭббВи» (AbbVie), «4D Молекьюлар терапьютикс» (4D Molecular Therapeutics, 4DMT), «Адверум байотекнолоджис» (Adverum Biotechnologies) — вот три ведущих разработчика, пожелавших вывести на рынок генную терапию влажной возрастной макулярной дегенерации.
Первое такое лечение появится, судя по ожиданиям, в 2027 году.
Возрастная макулярная дегенерация, или дистрофия, (ВМД) — дегенеративное заболевание фоторецепторов центральной части сетчатки (макулы) и поддерживающего ее пигментного эпителия [1] [2] [3].
ВМД — наиболее распространенная причина серьезной потери центрального зрения и гражданской (частичной, неполной) слепоты среди взрослых в западном мире [4].
Распространенность ВМД в мире оценивается в 8–9%, от нее страдают приблизительно 190 млн человек [5] [6] [7] [8].
В клинических целях ВМД классифицируется на сухую и влажную, причем более распространенной формой является первая (приблизительно 75% случаев), также известная как атрофическая или неэкссудативная. Реже встречается влажная форма ВМД, также известная как неоваскулярная или экссудативная.
Большинству пациентов с влажной возрастной макулярной дегенерацией рекомендовано начинать лечение ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который играет ключевую роль в развитии заболевания.
VEGF-ингибиторы произвели революцию в лечении влажной ВМД благодаря своей способности ограничивать прогрессирование заболевания и стабилизировать или обращать вспять потерю зрения [3] [9].
Лечение VEGF-ингибиторами должно быть начато сразу же после постановки диагноза влажной ВМД.
Пациенты, которым назначали VEGF-ингибиторы, в более чем 4 раза чаще демонстрировали улучшение остроты зрения через год — по сравнению с теми, кто не получал эти препараты [9].
Афлиберцепт можно назначать существенно реже: один раз в три или четыре месяца.
Однако не всё так благостно. Согласно ретроспективному анализу реальной клинической практики применения VEGF-ингибиторов для лечения влажной ВМД, пациенты всё равно продолжают сталкиваться с непрерывным ухудшением остроты зрения на фоне получения терапии. После одного года, трех и пяти лет лечения, когда было проведено в среднем 8, 20 и 32 инъекций этих препаратов, изменение остроты зрения составило +3,1, −0,2 и −2,2 буквы. Установлена прямая корреляция: чем чаще проводится назначение VEGF-ингибиторов, тем лучше сдерживается падение остроты зрения, обусловленное главным образом макулярной атрофией [10].
VEGF-ингибиторы представлены следующими лекарственными препаратами:
«Эйлеа» (Eylea, афлиберцепт) и «Эйлеа HD» (Eylea HD, афлиберцепт), продвигаемые «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Байер» (Bayer);
«Луцентис» (Lucentis, ранибизумаб) разработки «Рош» (Roche);
Кроме того, вне инструкции (офф-лейбл) применяют противоопухолевый «Авастин» (Avastin, бевацизумаб) всё той же «Рош».
Доступен также «Сасвимо» (Susvimo) — внутриглазной имплантат авторства «Рош», который однократно устанавливается в глаз хирургическим путем в амбулаторных условиях и затем пополняется ранибизумабом каждые 6 месяцев.
VEGF-ингибиторы должны применяться регулярно. Вначале лечения влажной ВМД препарат назначается ежемесячно (например, в течение первых 3–4 месяцев), затем частота снижается (например, до одной дозы раз в 2–4 месяца).
В целом оптимальная частота применения VEGF-ингибиторов неизвестна: после первоначальной стабилизации заболевания осуществляется корректировка интервалов между последующими дозами — в зависимости от клинической картины.
Как бы то ни было, с учетом того, что VEGF-ингибиторы вводятся интравитреально (в полость стекловидного тела), такой путь их назначения в любом случае оказывает травмирующее действие на органы зрения. Соответственно пациенты, невольно стремящиеся к менее частым внутриглазным инъекциям, без особой охоты придерживаются должного курса лечения ВМД. Это оказывает неблагоприятный эффект на сдерживание прогрессирования заболевания.
После того как пациенты приступили к анти-VEGF-терапии, в последующие 2 года ей продолжают следовать не более 60%, а в течение 5 лет от нее отказываются до 57% больных. Среди основных причин прекращения лечения влажной ВМД: удаленное расположение медицинского учреждения, субъективная неудовлетворенность результатами терапии, обременительность частых визитов для оценки течения болезни [11] [12].
Кардинальным подходом к решению вопроса лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД) является генная терапия, предполагающая однократное применение препарата, содержащего аденоассоциированные вирусные (AAV) векторы, которые несут трансгены с закодированными лекарственными соединениями.
Генно-терапевтическое лечение влажной ВМД обеспечивает, во-первых, резкое снижение бремени внутриглазных инъекций стандартных ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — за счет существенного сокращения их числа. Подобный поддерживающий режим после проведения генной терапии обязательным не является, но по клиническим показаниям или при запущенном заболевании всё же необходим.
Во-вторых, можно надеяться на долгосрочную стабилизацию остроты зрения — ну или хотя бы явное замедление процесса его ухудшения.
В-третьих, благодаря стабильности фармакокинетических параметров генно-терапевтического лечения, избавленных от резких всплесков или падений, отсутствуют выраженные колебания центральной толщины сетчатки, наличие которых, нередко наблюдаемое при стандартной анти-VEGF-терапии, ассоциировано с более сильным ухудшением зрения и повышенным риском развития фиброза и географической атрофии [1] [2].
Открытым остается вопрос с конечной стоимостью генной терапии влажной ВМД. Очевидно, она окажется изрядно дорогостоящим лечением.
Соединенные Штаты открыли новую страницу развития отрасли фармации и биотехнологий.
Продолжающиеся клинические испытания экспериментального генно-терапевтического лечения влажной ВМД уже продемонстрировали впечатляющую эффективность наряду с весьма приемлемым профилем безопасности — на протяжении нескольких лет.
Так, генная терапия влажной ВМД отметилась стабилизацией (или улучшением) таких клинически важных показателей, как острота зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), и центральная толщина сетчатки (в фовеальной зоне — центральной ямке желтого пятна). После однократного применения генной терапии решительно снизилась потребность в продолжении анти-VEGF-терапии стандартными препаратами, притом что внушительная часть пациентов вовсе перестала к ней прибегать.
Глазное воспаление, которое может развиться с легко-умеренной степенью выраженности в ответ на генную терапию, успешно купируется (или предупреждается) коротким курсом кортикостероидов.
Внутриглазные способы введения генно-терапевтических препаратов разнятся.
Три способа внутриглазного введения генно-терапевтических препаратов для лечения влажной возрастной макулодистрофии (ВМД). Изображение: Int J Mol Sci. 2024 Feb 17;25(4):2386. Адаптировано: BioPharma Media.
Одни разработчики обратились к интравитреальному введению препарата — в стекловидное тело. Это хорошо изученный и доступный в амбулаторных условиях способ, но пришлось решать проблему эффективной трансдукции клеток сетчатки, которой мешает в том числе внутренняя пограничная мембрана между стекловидным телом и сетчаткой. На помощь пришла оптимизация AAV-векторов с прицелом на повышение ретинотропности, что было реализовано в том числе путем ослабления связывания векторов с гепарансульфатом как основного компонента этой мембраны и усиления их связывания с сиаловой кислотой на клетках-мишенях сетчатки.
Другие взяли на вооружение субретинальное введение препарата — в область сетчатки между слоями пигментного эпителия и фоторецепторов. Это сложная и высоко инвазивная хирургическая процедура, требующая привлечения квалифицированного персонала в операционных условиях стационара, но зато гарантирующая точную целевую доставку и отсутствие иммунных реакций.
Наконец, было опробовано введение препарата в супрахориоидальное пространство — между сосудистой оболочкой и склерой. Амбулаторная процедура, будучи относительно новой, позволяет трансдуцировать множество типов клеток сетчатки в обширной области без инвазивной витреоретинальной хирургии.
Фарицимаб авторства Roche — сильный конкурент бестселлеру «Эйлеа».
REGENXBIO / ABBVIE
«Ридженексбайо» (Regenxbio) совместно с «ЭббВи» (AbbVie) разрабатывает генно-терапевтический препарат ABBV-RGX-314, кодирующий растворимый фрагмент аналогичного ранибизумабу (ranibizumab) антитела против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), трансген которого доставляется аденоассоциированным вирусным вектором (AAV8) [1] [2].
ABBV-RGX-314 должен предупредить VEGF-опосредованное образование новых протекающих кровеносных сосудов и накопление жидкости в сетчатке за счет наделения клеток глазных структур способностью к самостоятельной выработке фрагмента антитела против VEGF.
ABBV-RGX-314, помимо влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД), изучается в лечении диабетического макулярного отека вследствие диабетической ретинопатии.
Тестируются два способа внутриглазного введения ABBV-RGX-314: субретинальный и супрахориоидальный. Оба характеризуются широкой трансдукцией клеток сетчатки, компартментализованной AAV-доставкой, минимальным воздействием на стекловидное тело и передний сегмент, низкими рисками иммунного ответа и воспаления [3] [4] [5].
Согласно промежуточным результатам продолжающегося долгосрочного наблюдения в рамках клинического исследования NCT03999801 фазы I/IIa, однократное субретинальное введение ABBV-RGX-314 для лечения влажной ВМД обеспечило длительный и стойкий терапевтический эффект на фоне не вызывающей опасения переносимости [6] [7].
Так, в дозовых когортах #3 (низкая доза) и #4 (высокая доза) по прошествии 4 и 3 лет наблюдений усредненное изменение остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), составило +12 и −5 букв.
Прилично снизилась необходимость в поддерживающих интравитреальных инъекциях VEGF-ингибиторов. Если ранее таковых требовалось 6,8 и 10,2 в год, то после генно-терапевтического лечения их количество снизилось до 2,4 и 4,4 в год — снижение на 67% и 58% в пересчете на год.
В фармакодинамическом клиническом исследовании NCT04832724 фазы II, которое сравнило клиническую (одна когорта) и коммерческую (две когорты с высокой и низкой дозой) рецептуры ABBV-RGX-314 для однократного субретинального введения в ходе лечения влажной ВМД, изменение остроты зрения составило +3,2, +8,6 и +2,9 буквы — после 6 месяцев. Центральная толщина сетчатки изменилась на −6,7, −12,6 и −5,5 мкм.
Поддерживающие интравитреальные инъекции VEGF-ингибиторов не потребовались 73%, 60% и 73% испытуемых. Такие пациенты отметились улучшенными клиническими показателями: острота зрения прибавила 4,7, 9,7 и 6,3 буквы, а центральная толщина сетчатки уменьшилась на 8,5, 7,2 и 8,1 мкм.
Продолжается клиническое исследование AAVIATE (NCT04514653) фазы II (рандомизированное, открытое, с активным препаратом сравнения, многоцентровое), изучающее однократное супрахориоидальное введение ABBV-RGX-314 для лечения влажной ВМД.
Согласно промежуточным данным, собранным по истечении 6 месяцев после лечения, острота зрения изменилась на −2,8, −1,0 и −2,2 буквы — соответственно в дозовых когортах #1 (низкая доза), #2 (промежуточная доза) и #3 (высокая доза). В контрольной группе, регулярно получающей ранибизумаб, она изменилась на +4,0 буквы [8].
Центральная толщина сетчатки изменилась на −2,5, −12,0 и +6,5 мкм — против −12,3 мкм.
Частота поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов снизилась на впечатляющих 76%, 68% и 80% в пересчете на год.
Если анализировать данные только тех участников, которые ввиду менее тяжелого течения заболевания не нуждались в дополнительном назначении VEGF-ингибиторов (пропорция таковых составила 29%, 35% и 50%), изменение остроты зрения оказалось более благоприятным: +1,3, +1,7 и +1,0 буквы.
Серьезных вопросов к безопасности ABBV-RGX-314 не возникло.
Продолжается набор пациентов (n=540 и n=660, в возрасте 50 лет и старше) с влажной ВМД в два опорных клинических испытания, ATMOSPHERE (NCT04704921) и ASCENT (NCT05407636), фазы III (рандомизированные, с активным контролем, многоцентровые). Изучаются две разных дозы ABBV-RGX-314, вводимые субретинально. Генно-терапевтическое лечение сравнивается с группами контроля, получающими ранибизумаб раз в месяц или афлиберцепт (aflibercept) раз в два месяца. Как ожидается, регистрационое досье будет отправлено в адрес регуляторов в первой половине 2026 года.
4D MOLECULAR THERAPEUTICS
«4D Молекьюлар терапьютикс» (4D Molecular Therapeutics, 4DMT) занимается генно-терапевтическим препаратом 4D-150, фирменный аденоассоциированный вирусный вектор (R100) которого несет сразу два трансгена: один кодирует афлиберцепт (aflibercept), выступающий рецептором-ловушкой для факторов роста эндотелия сосудов A и B (VEGF-A и VEGF-B) и плацентарного фактора роста (PGF), второй кодирует микроРНК фактора роста эндотелия сосудов C (VEGF-C), которая путем РНК-интерференции нарушает процесс синтеза последнего [1].
Подобное мультинаправленное таргетирование позволяет, в теории, максимально и всесторонне подавить сигнальный путь VEGF, отвечающий за патологический ангиогенез, — посредством организации постоянной выработки анти-VEGF-молекул клетками сетчатки.
Необходимость дополнительного ингибирования VEGF-C объясняется следующим образом.
Применение стандартных VEGF-ингибиторов, например бевацизумаба (bevacizumab) или ранибизумаба (ranibizumab), приводит к должному подавлению VEGF-A, притом что резко вырастает экспрессия VEGF-C [2] [3] [4], который, стимулируя пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, а также проницаемость сосудов [5] [6] [7] [8], широко представлен в хориоидальных неоваскулярных мембранах как характерного патологического признака влажной возрастной макулярной дегенерации (ВМД) [9]. Компенсационный рост экспрессии VEGF-C в ответ на ингибирование VEGF-A, возможно, отвечает за механизм резистентности к назначению анти-VEGF-препаратов при влажной ВМД [10].
4D-150, помимо влажной формы возрастной макулярной дегенерации, изучается в лечении диабетического макулярного отека вследствие диабетической ретинопатии.
Продолжается клиническое исследование PRISM (NCT05197270) фазы I/II, оценивающее однократное интравитреальное введение 4D-150 для лечения влажной ВМД.
Согласно промежуточным данным, собранным по истечении 36 недель наблюдений после применения 4D-150, усредненное изменение остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), составило +2,0 и +0,7 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (объединенные когорты низкой и промежуточной дозы). Центральная толщина сетчатки изменилась на −74 и +6 мкм [11].
Необходимость в поддерживающих интравитреальных инъекциях VEGF-ингибиторов сократилась на 100% и 71%, притом что до генно-терапевтического лечения таковых требовалось 11 и 9 в пересчете на год.
Три пациента, за которыми наблюдали на протяжении 80, 100 и 104 недель соответственно, полностью избавились от бремени дополнительной анти-VEGF-терапии.
Назначение 4D-150 не сопровождалось какими-либо серьезными нежелательными явлениями.
Генная терапия успешно справилась с лечением влажной ВМД с тяжелым ее течением, подтвержденным такими характеристиками, как центральная толщина сетчатки ≥ 325 мкм, наличие жидкости в субретинальном и интраретинальном пространствах, необходимость в частых инъекциях стандартных VEGF-ингибиторов (≥ 6 процедур за год). Среди исходных показателей испытуемых: усредненная центральная толщина сетчатки 442 мкм (295–816), усредненное число анти-VEGF-инъекций 9,6 в год (7–14).
Промежуточный анализ данных, снятых по прошествии 20–24 недель после назначения 4D-150, продемонстрировал, что усредненное изменение остроты зрения составило −1,8 и +1,8 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (низкая доза) относительно применения афлиберцепта в контрольной группе. Центральная толщина сетчатки изменилась на относительных −8,3 и +29,9 мкм [12].
Внушительно ослабло бремя поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов: если ранее таковых требовалось 10,0 и 9,9 в пересчете на год, то после генно-терапевтического лечения их число сократилось на 89% и 85% — до 1,1 и 1,4. Необходимость в дополнительной анти-VEGF-терапии полностью исчезла у 63% и 50% пациентов.
Профиль безопасности 4D-150 каких-либо серьезных претензий не вызвал.
52-недельные наблюдения за участниками PRISM установили следующие результаты, разбитые сообразно популяционной специфики участников — все пациенты (n=30), с тяжелой ВМД (n=24), с ранее нелеченной ВМД (n=15) [12]:
Устойчивый анатомический контроль над центральной толщиной сетчатки с минимальными ее флуктуациями.
Изменение остроты зрения на уровне, сравнимом с афлиберцептом, назначаемым каждые 2 месяца.
Снижение бремени внутриглазных инъекций VEGF-ингибиторов: на 89%, 83% и 98% в пересчете на год.
Необходимость в одной поддерживающей инъекции VEGF-ингибиторов в год или отсутствие такой нужды: 80% испытуемых, 52% и 100%.
Полное избавление от анти-VEGF-терапии: 70% человек, 44% и 87%.
Вся популяция пациентов:
Пациенты с тяжелым заболеванием:
Прежде нелечившиеся пациенты:
С внутриглазным воспалением столкнулись 2,8% больных, что сравнимо с частотой данного нежелательного явления при назначении стандартных VEGF-ингибиторов. При этом 97% участников впоследствии не нуждались в кортикостероидах. Случаев гипотонии, эндофтальмита, васкулита, хориоидального выпота или окклюзии артерий сетчатки не зарегистрировано.
Опорная клиническая программа 4FRONT фазы III намечена к запуску в первом квартале 2025 года. Она охватит 500 человек с прежде нелеченной влажной возрастной макулярной дистрофией. Сравнение будет осуществляться с афлиберцептом.
ADVERUM BIOTECHNOLOGIES
«Адверум байотекнолоджис» (Adverum Biotechnologies) пробует силы с генно-терапевтическим препаратом иксобероген соропарвовек (ixoberogene soroparvovec, ADVM-022), кодирующим эндогенную выработку афлиберцепта (aflibercept), который является рецептором-ловушкой для факторов роста эндотелия сосудов A и B (VEGF-A и VEGF-B) и плацентарного фактора роста (PGF) [1] [2].
Трансген кодирует афлиберцепт в виде рекомбинантного химерного белка, включающего VEGF-A-связывающие части внеклеточных доменов рецепторов 1 и 2 VEGF-A человека и кристаллизующийся фрагмент (Fc) иммуноглобулина G1 (IgG1). Трансген переносится фирменным аденоассоциированным вирусным вектором AAV2.7m8, полученным из AAV2 путем направленной эволюции у грызунов, собак и нечеловекообразных приматов. Он включает 10-аминокислотную вставку в петлю IV структурных шиповидных белков аденовируса в целях облегчения транзита через внутреннюю пограничную мембрану.
Иксобероген соропарвовек, помимо влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД), ранее изучался в лечении диабетического макулярного отека вследствие диабетической ретинопатии. Однако в июле 2021 года эта программа была свернута по причине дозолимитирующей токсичности: как утверждалось, сахарный диабет налагает слишком весомое бремя из множества сопутствующих заболеваний, которые ставят под угрозу безопасность генной терапии [3].
Продолжающееся клиническое исследование OPTIC-EXT (NCT04645212), которое оценивает долгосрочные эффективность и безопасность однократного интравитреального введения иксоберогена соропарвовека для лечения влажной ВМД среди пациентов из OPTIC (NCT03748784) фазы I, зафиксировало устойчивую экспрессию афлиберцепта на терапевтически активном уровне в период наблюдений вплоть до 4,5 лет. Это отразилось стабилизацией остроты зрения и толщины сетчатки [4].
Согласно данным, снятым по прошествии 3 лет после генно-терапевтического лечения, усредненное изменение остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), составило −2,4 и −1,6 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (низкая доза). Центральная толщина сетчатки изменилась на −64,9 и −89,7 мкм.
Бремя поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов ослабло на 98% и 84%: с изначальных 9,8 и 10,0 инъекций в пересчете на год — до 0,2 и 1,6. Дополнительное назначение VEGF-ингибиторов вообще не потребовалось 73% и 53% пациентов.
«Адверум» особо подчеркнула важность колебаний в изменении как объема ретинальной жидкости, так и центральной толщины сетчатки: чем больше эти колебания в ходе стандартной анти-VEGF-терапии, тем сильнее ухудшается острота зрения и чаще развиваются фиброз и макулярная атрофия — несмотря на приемлемую частоту назначения VEGF-ингибиторов [5] [6] [7] [8].
В качестве примера были приведены истории болезни двух пациентов: 90-летней женщины и 81-летнего мужчины, результативность исходов лечения которых даже после должного периодического назначения интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов назвать приемлемыми было нельзя. Стабильность экспрессии афлиберцепта снимает эти вопросы.
Применение иксоберогена соропарвовека не сопровождалось какими-либо серьезными нежелательными явлениями. Отмечена приемлемая переносимость. Даже если фиксировался воспалительный процесс, он не влиял на зрение и отвечал на назначение местных кортикостероидов. У 93% пациентов (n=14/15) вообще не было воспаления в первый год после генно-терапевтического лечения, у 100% — во второй год.
Согласно промежуточным данным продолжающегося клинического исследования LUNA (NCT05536973) фазы II, собранным по прошествии 26 недель после однократного интравитреального назначения иксоберогена соропарвовека для лечения влажной ВМД, усредненное изменение остроты зрения составило −1,7 и +0,5 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (низкая доза). Центральная толщина сетчатки изменилась на −16,4 и −7,9 мкм [9].
Зафиксировано резкое ослабление бремени поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов на 94% и 90%: с прежних 10,2 и 10,1 инъекций в пересчете на год — до 0,6 и 1,0. Дополнительная анти-VEGF-терапия вообще не потребовалось 85% и 68% пациентов; такие испытуемые отметились улучшенными показателями изменения остроты зрения (−1,2 и +2,7 буквы).
Генно-терапевтическое лечение справилось с тяжелыми пациентами. Так, если исходная центральная толщина сетчатки превышала 300 мкм (в реальности среднее значение составляло 417 мкм), то после назначения иксоберогена соропарвовека она уменьшилась на 24,9 мкм. Если ранее требовалось не менее чем 9 инъекций VEGF-ингибиторов в год, эта зависимость сократилась на 93%, притом что 75% испытуемых не нуждались в поддерживающей анти-VEGF-терапии.
Каких-либо серьезных проблем с безопасностью иксоберогена соропарвовека не возникло. Переносимость была приемлемой. Все связанные с лечением нежелательные явления (НЯ) носили легко-умеренную степень выраженность. Среди наиболее распространенных НЯ со стороны передней камеры глаза: дозозависимое воспаление, отвечавшее на местные кортикостероиды, и пигментные изменения, не влияющие на зрение. Подтверждена необходимость усиленной профилактики воспалительного процесса. Не зарегистрировано эписклерита, васкулита, ретинита, хориоидита, окклюзии сосудов, гипотонии.
Запуск опорного клинического испытания фазы III должен состояться в первой половине 2025 года.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Согласно сравнительным данным «Адверум байотекнолоджис» (Adverum Biotechnologies), ее генно-терапевтический иксобероген соропарвовек (ixoberogene soroparvovec) опережает конкурентов в задаче избавления от хронических инъекций VEGF-ингибиторов. Так, по прошествии 6 месяцев и 3 лет после однократного введения препарата это бремя снизилось на соответствующих 86–95% и 84%. В случае применения 4D-150, разрабатываемого «4D Молекьюлар терапьютикс» (4D Molecular Therapeutics, 4DMT), бремя ослабло на 85–89% и 81%. При использовании ABBV-RGX-314, за которым стоят «Ридженексбайо» (Regenxbio) и «ЭббВи» (AbbVie), необходимость в поддерживающей анти-VEGF-терапии сократилась на 68–80% в 6-месячный период наблюдений после лечения.
Иксобероген соропарвовек, если отталкиваться от 6-месячных наблюдений, облегчил участь 73–83% пациентов, полностью устранив нужду в применении VEGF-ингибиторов, тогда как соперничающие генно-терапевтические препараты сделали это для 50–63% и 29–37% человек.
КТО ЕЩЕ
«Экседженесис байо» (Exegenesis Bio), за плечами которой стоит китайская «Ханчжоу Цзяинь байотек» (Hangzhou Jiayin Biotech), трудится над EXG102-031 — субретинальной генной терапией на базе аденоассоциированного вирусного вектора, экспрессирующего слитый белок, составленный из домена ангиопоэтина-2 (ANGPT2) и рецепторной ловушкой для всех представителей семейства факторов роста эндотелия сосудов (VEGF). Клиническое исследование NCT06183814 фазы I/IIa среди пациентов с влажной ВМД должно завершиться к началу 2026 года [1].
Китайская «Фронтера терапьютикс» (Frontera Therapeutics) развивает FT-003 — субретинальное генно-терапевтическое лечение влажной ВМД: мишени, правда, не уточняются [2]. Продолжаются клинические испытания NCT05611424 фазы I и NCT06492863 фазы I/II.
Китайская «Чэнду Ориджен байотекнолоджи» (Chengdu Origen Biotechnology) разработала субретинальный аденоассоциированный вирусный вектор KH631, для эндогенной выработки слитого белка, составленного из домена 2 рецептора 1 и доменов 3 и 4 рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR1 и VEGFR2), к которым добавлен кристаллизующийся фрагмент иммуноглобулина G1 (IgG1). Как утверждается, KH631 эффективно связывает VEGF-A, VEGF-B и PlGF [3]. Результаты клинической проверки NCT05657301 фазы I лечения влажной формы возрастной макулодистрофии ожидаются к готовности в 2027 году.
Корейская «Оликс фармасьютикалс» (OliX Pharmaceuticals) придумала интравитреальный OLX301A (OLX10212) — проникающую в клетки ассиметричную малую интерферирующую РНК (cp-asiRNA), которая действует на воспалительные сигнальные пути, расположенные выше VEGF, путем подавления гена миелоидной дифференцировки первичного ответа 88 (MyD88) [4]. К концу 2024 года завершится клиническое испытание NCT05643118 фазы I.
«Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) занимается интравитреальным JNJ-1887 (JNJ-81201887, HMR59), лицензированным у «Хемера байосайенсиз» (Hemera Biosciences) [5], — генной терапией влажной формы ВМД, реализованной для сдерживания системы комплемента и представленной аденоассоциированным вирусным вектором, предназначенный для усиления эндогенной экспрессии растворимой формы протектина (CD59), который ингибирует образование мембраноатакующего комплекса (MAC) [6] [7].
«Дупиксент» (Dupixent, дупилумаб) стал первым биологическим лекарственным препаратом, разрешенным для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Отныне «Дупиксент», разработанный «Санофи» (Sanofi) и «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals), можно применять в качестве дополнительного препарата к стандартной поддерживающей терапии ХОБЛ, если заболевание, при условии наличия эозинофильного фенотипа, не удается контролировать должным образом.
Соответствующие регуляторные разрешения со стороны Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) и Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) были получены в начале июля и конце сентября 2024 года [1] [2].
И если EMA напрямую указало, что «Дупиксент» назначается поверх стандартного поддерживающего лечения, представленного либо тройной комбинацией из бета-2 агониста длительного действия, мускаринового агониста длительного действия и ингаляционного кортикостероида, либо двойным сочетанием из первых двух, то FDA просто ограничилось упоминанием факта недостаточности контроля над заболеванием при помощи поддерживающей терапии.
Следует понимать, что «Дупиксент» не подходит для облегчения острого бронхоспазма.
Дупилумаб (dupilumab), будучи моноклональным антителом, ингибирует интерлейкин 4 и интерлейкин 13, тем самым сдерживая каскад воспаления, ими индуцируемый.
Препарат вводится подкожными инъекциями по 300 мг каждые 2 недели.
Энсифентрин — ингаляционный препарат с совершенно новым механизмом действия для поддерживающего лечения хронической обструктивной болезни легких.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Люди, живущие с неадекватно контролируемой ХОБЛ, давно ждут новых лекарств, которые помогут справиться с ежедневными страданиями, связанными с одышкой, кашлем, хрипами, истощением и непредсказуемыми госпитализациями. Эти пациенты часто испытывают трудности с повседневной деятельностью, которую многие люди считают само собой разумеющейся, например, с прогулкой или выполнением поручений вне дома».
Джин Райт (Jean Wright), исполнительный директор Фонда ХОБЛ (Майами, шт. Флорида, США).
«ХОБЛ, прогрессирующее и разрушительное заболевание, приводит к тому, что страдающий от одышки человек теряет способность выполнять повседневные действия: к примеру, не может сходить за продуктами или подняться по лестнице. Многие пациенты чувствуют себя обособленными и изолированными из-за физических и психологических последствий болезни. „Дупиксент“ поможет решить эти проблемы».
Тоня Уиндерс (Tonya Winders), президент и исполнительный директор глобальной платформы помощи пациентам с аллергией и заболеваниями дыхательных путей (GAAPP, Вена, Австрия).
«Последствия ХОБЛ выходят далеко за пределы жизни самого пациента. Изнурительная одышка и необратимые повреждения легких затрудняют выполнение больными простых повседневных задач, что ложится тяжелым бременем на членов семьи, являющихся главными помощниками в китайских семьях. „Дупиксент“ восполняет пробел в таргетной терапии этого заболевания, если его не удается контролировать в должной степени».
Кан Цзянь (Kang Jian), председатель отделения ХОБЛ Китайской ассоциации торакальных врачей.
«Одобрение „Дупиксента“ для лечения ХОБЛ — новая надежда для всех людей, которым иногда просто трудно дышать, не говоря уже обо всём остальном. Препарат снизит число обострений заболевания, облегчит дыхание и улучшит качество жизни».
Джордж Янкопулос (George Yancopoulos), соучредитель, сопредседатель совета директоров, президент и директор по науке «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals).
«„Дупиксент“ неоднократно демонстрировал свою революционную значимость в парадигме лечения многих заболеваний, частично обусловленных воспалением 2-го типа, для которых существует высокая неудовлетворенная медицинская потребность. Во всём мире к дупилумабу обращается один миллион пациентов. Сейчас „Дупиксент“ стал первым и единственным биологическим препаратом для поддерживающей терапии ХОБЛ».
Пол Хадсон (Paul Hudson), генеральный директор «Санофи» (Sanofi).
СУТЬ ВОПРОСА
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — респираторное заболевание, которое повреждает легкие и вызывает прогрессирующее снижение их функции [1].
ХОБЛ, будучи гетерогенным состоянием, характеризуется хроническими респираторными симптомами (такими как одышка, кашель и выделение мокроты), которые вызваны аномалиями дыхательных путей и альвеол (бронхит, бронхиолит, эмфизема), приводящими к стойкой и часто прогрессирующей обструкции воздушного потока.
ХОБЛ возникает в результате взаимодействия генов и окружающей среды, которые могут повреждать легкие и/или влиять на нормальное развитие и старение легких.
ХОБЛ является третьей ведущей причиной смерти во всём мире. В странах с высоким уровнем дохода более 70% случаев ХОБЛ связаны с табакокурением [2].
Обострения ХОБЛ являются клинически важными событиями, поскольку они ускоряют прогрессирование заболевания. Обострения характеризуются усилением кашля или одышки, увеличением объема или гнойности мокроты или сочетанием этих симптомов. Они ассоциированы с повышенным риском последующих обострений, ускоренным снижением функции легких и повышенным риском смерти по любой причине [3] [4] [5] [6] [7].
Приблизительно у половины пациентов с ХОБЛ обострения продолжаются, несмотря на максимальную стандартную поддерживающую тройную ингаляционную терапию, представленную глюкокортикоидным препаратом (ICS), мускариновым антагонистом длительного действия (LAMA) и бета-агонистом длительного действия (LABA) [8] [9]. Предотвращение обострений является важной терапевтической целью, притом что весьма желательно улучшить функцию легких и повысить качество жизни.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Хотя хроническая обструктивная болезнь легких уже давно позиционируется болезнью с усиленным врожденным иммунным ответом, всё чаще признается, что у некоторых пациентов с этим заболеванием имеется воспаление 2-го типа. Признаки воспаления 2-го типа присутствуют у 20–40% пациентов с ХОБЛ и связаны с повышенным риском обострений; больные лучше реагируют на глюкокортикоиды, чем пациенты без признаков такого воспаления [1] [2] [3] [4] [5].
Цитокины и иммунные клетки, уровень которых чаще всего повышен при воспалении 2-го типа, представлены интерлейкином 5 (IL-5), интерлейкином 4 (IL-4), интерлейкином 13 (IL-13), врожденными лимфоидными клетками 2-го типа (ILC2) и T-хелперами 2-го типа (Th2). Это может приводить к росту количества эозинофилов в мокроте, бронхиальной ткани и крови или повышенному уровню фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) [6] [7] [8] [9] [10].
Путь IL-5 способствует созреванию и выживанию эозинофилов. Пути IL-4 и IL-13 повышают уровень FeNO и, в более широком масштабе, способствуют развитию инфильтратов эозинофилов и воспалительных клеток 2-го типа в легких. Считается, что эти инфильтраты вовлечены в патологические процессы при ХОБЛ, включая гиперреактивность дыхательных путей, нарушение барьерной функции эпителия, фиброз и ремоделирование дыхательных путей, снижение функции легких, гиперплазию бокаловидных клеток, мукоцилиарную дисфункцию и гиперсекрецию слизи [11] [12] [13].
На сегодняшний день исследования биологических препаратов против IL-5, таких как меполизумаб (mepolizumab) и бенрализумаб (benralizumab), в лечении ХОБЛ дали неоднозначные результаты в отношении снижения числа обострений заболевания и не предоставили доказательств улучшения функции легких, улучшения симптомов или улучшения качества жизни, несмотря на истощение эозинофилов в периферической крови, которое, как известно, наблюдается при применении этих препаратов [14] [15].
Дупилумаб (dupilumab) — полностью человеческое моноклональное IgG4-антитело, блокирующееe альфа-субъединицу рецептора интерлейкина 4 (IL-4Rα), общий компонент для IL-4 и IL-13 [16] [17]. Дупилумаб, широко подавляя воспаление 2-го типа, способен принести клиническую пользу пациентам с ХОБЛ, которые уже получают стандартное лечение.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Регуляторное одобрение «Дупиксента» в контексте неконтролируемой ХОБЛ опиралось на данные, собранные в двух опорных клинических исследованиях фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых, международных), BOREAS (NCT03930732) и NOTUS (NCT04456673), которые оценили эффективность и безопасность дупилумаба в сравнении с плацебо среди взрослых пациентов (n=939 и n=935), уже получающих максимальную стандартную ингаляционную терапию (ICS, LAMA, LABA), но всё равно сталкивающихся с обострениями заболевания. Основным критерием участников было воспаление 2-го типа, на которое указывало количество эозинофилов в крови ≥ 300 кл/мкл.
После 52-недельного лечения, когда дупилумаб или плацебо назначались каждые 2 недели подкожными инъекциями по 300 мг поверх стандартной терапии, установлено, что добавление «Дупиксента» привело к снижению частоты умеренно-тяжелых обострений ХОБЛ в пересчете на год на 30% и 34% относительно плацебо [1] [2].
Указанные частоты составили 0,78 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,64–0,93) и 0,86 (0,70–1,06) — против 1,10 (0,93–1,30) и 1,30 (1,05–1,60). Таким образом, отношение рисков (rate ratio, RR) получилось равным 0,70 (0,58–0,86; p<0,001) и 0,66 (0,54–0,82; p<0,001).
По прошествии 12 недель группы дупилумаба продемонстрировали устойчивое на всём протяжении клинических испытаний увеличение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) до ингаляции бронходилататора (альбутерола, сальбутамола, ипратропия бромида, тербуталина): на 83 мл (42–125) и 82 мл (40–124) больше, чем соответствующие контрольные группы (p<0,001). По истечении 52 недель разница с плацебо составила 83 мл (38–128; p<0,001) и 62 мл (11–113; p=0,02).
Назначение «Дупиксента» улучшило качество жизни, согласно респираторному опроснику больницы Св. Георгия (SGRQ, шкала от 0 до 100 баллов, меньше — лучше): после 52 недель лечения разница с плацебо составила −3,4 балла (−5,5, −1,3; p=0,002) и −3,4 балла (−5,8, −0,9). Дупилумаб повысил на соответствующих 40% и 20% шансы улучшения хотя бы на 4 балла, которые отражают минимальную клинически значимую разницу.
Использование «Дупиксента» привело к облегчению тяжести респираторных симптомов, согласно шкале оценки респираторных симптомов при ХОБЛ (E-RS–COPD, шкала от 0 до 40 баллов, меньше — лучше): после 52 недель лечения разница с плацебо составила −1,1 балла (−1,8, −0,4; p=0,001) и −0,6 балла (−1,4, +0,2).
Специфическими в ответ на применение дупилумаба нежелательными явлениями были конъюнктивит и кератит, опоясывающий лишай (в том числе офтальмологический), эозинофилия, холецистит — они встречались редко и носили легко-умеренную степень выраженности.
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ
«Амджен» (Amgen) и «АстраЗенека» (AstraZeneca) продолжают трудиться над подключением к препарату «Тезспире» (Tezspire, тезепелумаб), одобренному для лечения тяжелой астмы, пациентов с ХОБЛ.
Тезепелумаб (tezepelumab) представляет собой моноклональное антитело против тимусного стромального лимфопоэтина (TSLP), блокирование которого результирует подавлением выработки ряда воспалительных цитокинов и клеток.
В 52-недельном клиническом исследовании COURSE (NCT04039113) фазы IIa, осуществленном среди взрослых (n=337) с умеренно-тяжелой ХОБЛ добавление тезепелумаба, назначаемого подкожными инъекциями один раз в месяц, к тройной стандартной ингаляционной терапии (ICS, LAMA, LABA) привело к снижению частоты умеренно-тяжелых обострений заболевания в пересчете на год на 37% (7–57) и 46% (−15, 75) относительно плацебо — соответственно в популяциях с количеством эозинофилов в крови ≥150 кл/мкл и ≥300 кл/мкл [1].
«Биологические препараты будут, как я считаю, играть важнейшую роль в грядущем лечении ХОБЛ, и клиническое испытание тезепелумаба открывает этот путь для широкой популяции пациентов».
Дейв Сингх (Dave Singh), профессор респираторной фармакологии Манчестерского университета (Оксфорд, Великобритания) и руководитель испытания.
Применение тезепелумаба отразилось ростом ОФВ1 до ингаляции бронходилататора: разница с плацебо составила 63 мл (9–116) и 146 мл (44–248). Улучшилось также качество жизни: разница с плацебо балла SGRQ получилась равной −4,2 пункта (−8,5, 0,1) и −9,5 пункта (−18,1, −1,0).
Таким образом, тезепелумаб, во-первых, опередил дупилумаб в такой же популяции пациентов с ХОБЛ с эозинофильным профилем (≥300 кл/мкл) и, во-вторых, смог расширить охват больных (≥150 кл/мкл).
«Несмотря на успехи в лечении пациентов с ХОБЛ, по-прежнему существует острая необходимость в эффективных препаратах, способных улучшить клинические результаты, особенно у тех, у кого количество эозинофилов в крови превышает 150 кл/мкл».
Джей Бреднер (Jay Bradner), исполнительный вице-президент по исследованиям и разработкам и главный научный сотрудник «Амджен» (Amgen).
Тезепелумаб — противоастматический лекарственный препарат Amgen и AstraZeneca с совершенно новым механизмом действия.
БИЗНЕС
«Дупиксент» дебютировал в конце марта 2017 года, когда получил одобрение FDA для лечения взрослых с умеренно-тяжелой экземой (атопическим дерматитом), которая неадекватно контролируется топическими препаратами или если они не подходят.
Далее «Дупиксент» планомерно расширял спектр показаний, подключая лечение таких заболеваний, как умеренно-тяжелая астма с эозинофильным фенотипом или зависимостью от пероральных кортикостероидов, хронический риносинусит с полипами носа, эозинофильный эзофагит, узловатая почесуха.
Продолжается клиническая проверка дупилумаба в лечении хронической спонтанной крапивницы, эозинофильного гастрита, буллёзной пузырчатки, хронического зуда неизвестного происхождения, язвенного колита.
Рост мировых продаж «Дупиксента» впечатляет: $2,32 млрд, $4,04 млрд, $6,20 млрд, $8,68 млрд и $11,59 млрд — вот как увеличивался спрос в 2019, 2020, 2021, 2022 и 2023 гг. соответственно. В 2024 году реализация дупилумаба должна добраться до $14 млрд.
Согласно отраслевым прогнозам, продажи «Дупиксента» выйдут к годовым $22 млрд к 2030 году — прежде, чем его патентная защита исчезнет и начнут появляться биосимиляры.
«Мерк и Ко» (Merck & Co.) разработала энлицитида хлорид (enlicitide chloride, MK-0616) — новый лекарственный препарат, предназначенный для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в целях лечения и профилактики атеросклероза.
Энлицитид обещает быть бестселлером. Во-первых, он безопасен. Во-вторых, лекарство сделано в удобной для применения пероральной рецептуре. В-третьих, энлицитид снижает уровень «плохого» холестерина существенно сильнее, чем все прочие существующие на рынке таблетки, включая секвестранты желчных кислот, статины, эзетемиб и бемпедоевую кислоту. В-четвертых, эффективность энлицитида не уступает таковой у мощных и дорогостоящих инъекционных препаратов для снижения уровня холестерина ЛПНП, таких как «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб), «Репата» (Repatha, эволокумаб) и «Леквио» / «Сибрава» (Leqvio / Sibrava, инклисиран).
Энлицитиду предстоит пройти масштабную клиническую проверку на сотнях и тысячах пациентов, которая позволит окончательно убедиться в безопасности и эффективности этого лекарственного средства.
Если всё окажется удачным, готовый препарат появится на рынке ориентировочно в 2026 году.
Энлицитид: механизм действия
Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) — одна из пяти основных групп липопротеинов, которые переносят все молекулы жира по организму во внеклеточной воде. ЛПНП доставляют молекулы жира к клеткам и участвуют в развитии атеросклероза — процесса, при котором жир окисляется в стенках артерий [1].
Рецептор липопротеинов низкой плотности представляет собой мозаичный белок, опосредующий эндоцитоз ЛПНП, обогащенных холестерином. ЛПНП-рецепторы являются первичными рецепторами для транспорта ЛПНП из системного кровотока внутрь клеток: каждый переносит 3–6 тыс. молекул жира (включая холестерин) [2].
После того как ЛПНП-рецептор интернализирован, он диссоциирует от своего лиганда и возвращается на поверхность клетки. ЛПНП-рецептор совершает подобное путешествие в клетку и обратно каждые 10 минут, что составляет в общей сложности несколько сотен путешествий за 20 часов его жизни. Поскольку каждая частица ЛПНП содержит приблизительно 1600 молекул холестерина, подобная быстрая рециркуляция ЛПНП-рецепторов обеспечивает эффективный механизм доставки холестерина в клетки [3] [4] [5] [6].
Другими словами, ЛПНП-рецепторы поддерживают гомеостатический уровень ЛПНП в плазме крови. При этом печень отвечает за устранение приблизительно 70% циркулирующих ЛПНП. Чем обширнее доступный пул ЛПНП-рецепторов, тем эффективнее транспорт холестерина и ниже его концентрация в плазме крови.
Согласно липидной гипотезе (также известной как холестериновая гипотеза), снижение уровня холестерина в крови приводит к снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний [7] [8] [9] [10] [11] [12].
Пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) — один из важнейших регуляторов метаболизма холестерина ЛПНП. Этот фермент связывается с находящимися на поверхности гепатоцитов ЛПНП-рецепторами. В итоге последние вместо того, чтобы следовать своим физиологическим путем рециркуляторного возвращения к мембране гепатоцитов, перенаправляются к лизомальному разрушению в печени. Поскольку пул свободных ЛПНП-рецепторов сокращается, растет уровень холестерина ЛПНП в плазме [13] [14] [15].
PCSK9 также ингибирует внутриклеточное разрушение аполипопротеина B (ApoB) — белка, входящего в состав частиц ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) [16] [17] [18]. Высокий уровень ApoB ассоциирован с высокой концентрацией частиц ЛПНП и является надежным индикатором сердечно-сосудистых заболеваний [19] [20] [21].
Терапевтическая блокада PCSK9 должна снизить плазматическую концентрацию ЛПНП-частиц, транспортирующих холестерин [22]. Опять же, согласно генетическим исследованиям, мутации PCSK9 с потерей функции приводят к пожизненно низкому уровню холестерина и заметному снижению риска атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (АССЗ) [23] [24] [25] [26].
«Мерк и Ко» (Merck & Co.) задалась стратегической целью разработки перорального ингибитора PCSK9, который снижал бы холестерин ЛПНП на уровне, эквивалентном тому, который предоставляют одобренные моноклональные антитела — «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб) и «Репата» (Repatha, эволокумаб).
Химическая структура энлицитида (enlicitide). Изображение: C&EN.
Пероральный энлицитида хлорид (enlicitide chloride, MK-0616) представляет собой синтетический макроциклический (трициклический) пептид, который осуществляет ортостерическое блокирование белок-белкового взаимодействия между PCSK9 и рецептором ЛПНП. Энлицитид связывается с крупной плоской связывающей поверхностью на PCSK9, тем самым предотвращая связывание последнего с ЛПНП-рецептором. Итогом становится увеличение пула ЛПНП-рецепторов, доступных для клиренса холестерина ЛПНП [27] [28] [29].
Молекула характеризуется высокой потентностью связывания мишени: аффинность подобна на таковую у моноклональных антител против PCSK9. Желудочно-кишечная абсорбция энлицитида существенно улучшена путем использования усилителя проницаемости капрата натрия (sodium caprate).
Энлицитид разработан благодаря оформленному в апреле 2013 года партнерству между «Мерк и Ко» и «Ра фармасьютикалс» (Ra Pharmaceuticals), которая предоставила доступ к фирменной платформе цикломиметиков (cyclomimetic) и которую в апреле 2020 года купила бельгийская «ЮСиБи» (UCB).
Энлицитид: клиническая проверка
Начальные исследования
Первое клиническое испытание включило здоровых мужчин (n=60), рандомизированных для ежедневного получения энлицитида (enlicitide, MK-0616) в дозе от 10 до 300 мг или плацебо. Назначение экспериментального препарата привело к снижению уровня пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) на более чем 90% от исходного, причем вне зависимости от дозы MK-0616.
Второе клиническое испытание привлекло мужчин и женщин (n=40) с высоким уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), которые уже придерживались статиновой терапии. Участникам ежедневно назначали MK-0616 в дозе 10 или 20 мг либо плацебо. По прошествии 14 дней лечения энлицитид обеспечил снижение уровня холестерина ЛПНП на 65% от исходного. В группе плацебо снижение составило менее чем 5%.
Профиль безопасности энлицитида благоприятствовал: ежедневные дозы препарата вплоть до 300 мг не привели к каким-либо серьезным нежелательным явлениям.
Среднестадийное исследование
Клиническое испытание NCT05261126 фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=380) с гиперхолестеринемией.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Среди основных характеристик участников: медиана возраста 62 года, 49% женщин; усредненный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) составлял 119,5 мг/дл; атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (АСССЗ) в клинической форме у 39%, АСССЗ промежуточного или высокого риска у 56%, АСССЗ пограничного риска у 5%; не принимали статины, проходили статиновую терапию низкой или умеренной интенсивности, получали высокоинтенсивную терапию статинами соответственно 39%, 35% и 26%.
Испытуемым ежедневно назначали либо энлицитид (enlicitide, MK-0616) в дозе 6, 12, 18 или 30 мг, либо плацебо.
Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена процентным изменением уровня холестерина ЛПНП.
По прошествии 8 недель в 6-, 12-, 18 и 30-мг подгруппах энлицитида было зарегистрированоснижение уровня холестерина ЛПНП на 40%, 55%, 58% и 60% — против его роста на 1,2% в группе плацебо.
Соответствующая разница, скорректированная на плацебо, получилась статистически значимой (p<0,001) и равной −41%, −56%, −59% и −61%.
К целевому уровню холестерина ЛПНП, рассчитываемому в зависимости от степени риска АСССЗ, вышли 81%, 86%, 91% и 91% пациентов — против 9% в группе контроля.
Среди прочих благотворных эффектов, оказанных энлицитидом в ходе лечения гиперхолестеринемии и отраженных изменением относительно плацебо уровней других метаболических показателей, выступающих важными предикторами атерогенного риска:
холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП): −2%, +2%, +4%, −1%;
общий холестерин: −27%, −37%, −39%, −42%;
триглицериды: −8%, −14%, −16%, −16%;
холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП): −6%, −14%, −14%, −13%.
Применение энлицитида характеризовалось приемлемой переносимостью. Частоты нежелательных явлений (НЯ) оказались идентичными в подгруппах препарата и контрольной группе: 40–44% против 44%.
Среди наиболее распространенных НЯ, протекавших главным образом с легкой степенью выраженности: коронавирусная инфекция COVID-19 (у 3–8% пациентов, получавших энлицитид, — против 9% в группе плацебо), диарея (1–7% против 9%), диспепсия (0–7% против 1%), усталость (0–4% против 2%), артралгия (0–5% против 2%), тошнота (1–5% против 0%).
Не зафиксировано НЯ, которые проявились бы дозозависимым образом в результате лечения. Из-за НЯ прием энлицитида прекратили 2% пациентов — против 1% в группе плацебо.
[/membership]
Позднестадийные исследования
В конце августа 2023 года «Мерк и Ко» (Merck & Co.) объявила о запуске опорной клинической программы CORALreef, которая охватит приблизительно 17 тыс. человек и проводимые в рамках которой испытания фазы III лягут в основу регистрационного досье энлицитида (enlicitide, MK-0616), предназначенного для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП):
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
CORALreef Lipids (NCT05952856): взрослые пациенты (n=2760) с гиперхолестеринемией, у которых в анамнезе либо уже было серьезное осложнение атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (АССЗ) и уровень холестерина ЛПНП ≥ 55 мг/дл, либо такого осложнения еще не было, но присутствует умеренно-высокий риск его развития, а уровень холестерина ЛПНП ≥ 70 мг/дл. Под серьезным осложнением АССЗ понимают острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, симптоматическая болезнь периферических артерий. Первичная конечная точка эффективности лечения — усредненное процентное изменение уровня холестерина ЛПНП после 24 недель терапии.
CORALreef HeFH (NCT05952869): взрослые пациенты (n=270) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, уровнем холестерина ЛПНП ≥ 55 мг/дл или ≥ 70 мг/дл (в зависимости от истории болезни), придерживающиеся статиновой терапии умеренно-высокой интенсивности. Первичная конечная точка эффективности лечения — усредненное процентное изменение уровня холестерина ЛПНП после 24 недель терапии.
CORALreef Outcomes (NCT06008756): взрослые пациенты (n=14550), придерживающиеся статиновой терапии умеренно-высокой интенсивности и с уровнем холестерина ЛПНП ≥ 70 мг/дл или ≥ 90 мг/дл (в зависимости от истории болезни), либо с серьезным осложнением АССЗ в анамнезе (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, успешная реваскуляризация периферических артерий, большая ампутация по причине атеросклероза), либо с высоким риском развития первого серьезного осложнения АССЗ (возраст ≥ 50 лет и признаки болезни коронарных артерий, болезни периферических артерий или атеросклеротического цереброваскулярного заболевания; возраст ≥ 60 лет и сахарный диабет, а также микрососудистое заболевание, соотношение альбумина к креатинину в моче ≥ 40 мг/ммоль, ежедневная инсулинотерапия или диабет продолжительностью ≥ 10 лет). Первичная конечная точка эффективности лечения — время до наступления первого серьезного сердечно-сосудистого события (MACE), включая болезнь коронарных артерий со смертельным исходом, инфаркт миокарда, летальный и нелетальный ишемический инсульт, острая ишемия конечностей или большая ампутация, срочная артериальная реваскуляризация (коронарная, цереброваскулярная, периферическая).
Результаты клинических исследований CORALreef Lipids и CORALreef HeFH будут готовы к сентябрю 2025 года, тогда как итоги CORALreef Outcomes будут подведены только осенью 2029-го, что объясняется желанием выяснить долгосрочные шестилетние исходы при постоянном назначении энлицитида.
[/membership]
Экспертные комментарии
Терапия пероральными статинами давно является золотым стандартом в лечении гиперхолестеринемии [1] [2]. Однако, несмотря на руководящие принципы, в которых основное внимание уделено использованию высокоинтенсивной статиновой терапии, применение препаратов этого класса в клинической практике остается сложной задачей, что может быть частично связано с нежелательными явлениями и непереносимостью статинов. Кроме того, даже при успешном внедрении статины в высоких дозах часто не способствуют достижению целей лечения, особенно у пациентов с высоким риском [3] [4] [5].
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Добавление нестатиновых препаратов с альтернативными механизмами действия является рекомендованной стратегией, но многие пациенты всё равно остаются недолеченными [6] [7] [8] [9] [10]. Эффективность снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) при помощи дополнительных пероральных лекарственных средств относительно скромная. Так, секвестранты желчных кислот добавляют к снижению уровня холестерина ЛПНП приблизительно 12–18%, эзетемиб (ezetimibe) — 20–25%, бемпедоевая кислота (bempedoic acid) — 18% [2] [11] [12].
Экспериментальный энлицитид (enlicitide, MK-0616), разрабатываемый «Мерк и Ко» (Merck & Co.) пероральный ингибитор пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), обеспечил, в отличие от вышеуказанных пероральных препаратов, существенно более глубокое снижение уровня холестерина ЛПНП — на 41–61% с поправкой на плацебо.
Класс лекарственных средств, таргетированных против PCSK9, существует давно. Его первыми представителями стали моноклональные антитела «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб) и «Репата» (Repatha, эволокумаб), предложенные соответственно «Санофи» (Sanofi) / «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Амджен» (Amgen) летом 2015 года.
Алирокумабу (alirocumab) и эволокумабу (evolocumab) по силам снижать уровень холестерина ЛПНП в среднем на 48–56% относительно плацебо [13] [14]. Несмотря на редкое и удобное для пациента дозирование, реализованное подкожными инъекциями один раз в месяц или каждые две недели, большим спросом «Пралуэнт» и «Репата» не пользуются ввиду их высокой стоимости, покрывать которую поставщики страховых медицинских услуг особым желанием не горят.
И правда: если курс лечения статинами, много лет назад перешедшими в разряд генерических лекарств, обходится в сущие копейки, то за годовой курс лечения «Пралуэнтом» или «Репатой» требовалось заплатить 14 тыс. долларов с гаком. Впрочем, через которое время, когда производители осознали, что спрос катастрофически низок, ценник был резко сброшен на 60% — до без малого 6 тыс. долларов.
В конце декабря 2020 года «Новартис» (Novartis) выпустила «Леквио» (Leqvio, инклисиран) по американской цене 6,5 тыс. долларов в год. Ключевой особенностью инклисирана (inclisiran), построенного на базе РНК-интерференции, является режим дозирования: в поддерживающем режиме он применяется подкожно один раз в шесть месяцев. Терапевтическая эффективность «Леквио» находится в пределах 48–52-процентного снижения уровня холестерина ЛПНП относительно плацебо [15].
Две инъекции инклисирана в год — и о высоком холестерине можно забыть.
Механистическое отличие указанной тройки препаратов состоит в том, что алирокумаб и эволокумаб блокируют циркулирующую PCSK9, тогда как инклисиран подавляет непосредственно синтез PCSK9.
Учитывая высококонкурентную обстановку на рынке PCSK9-ингибиторов, нет никаких сомнений, что привлечь внимание пациентского, врачебного и страхового сообщества к энлицитиду можно лишь одним — ценовой доступностью.
Что говорить, если инклисиран, в середине апреля 2022 года получивший регистрацию в России под брендовым названием «Сибрава» (Sibrava), стоит дорого: от 80 до 130 тыс. рублей за одну инъекцию, то есть 160–260 тыс. рублей в год. В перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) для медицинского применения инклисиран не вошел ни в 2023 году, ни в 2024-м.
Стоимость лечения гиперхолестеринемии при помощи «Пралуэнта» или «Репаты» доходит в России до запредельных значений. Так, годовой курс алирокумаба или эволокумаба встанет в сумму, приблизительно равную 415–460 тыс. рублей в год. И это в лучшем случае, ведь для некоторых пациентов, требующих более интенсивной терапии, лечение может обойти существенно дороже: от 920 тыс. до 1,24 млн рублей в год. Оба препарата включены в список ЖНВЛП.
Инъекционная природа указанной тройки медикаментов против «плохого» холестерина — «Пралуэнта», «Репаты», «Леквио» / «Сибравы», пусть даже вводимых не внутривенно, а подкожно в домашних условиях, всё же не добавляет им притягательности с точки зрения пациентов: куда проще принять пероральный статин и считать, пусть даже совершенно ошибочно, что всё идеально и в порядке.
Многообещающая терапевтическая эффективность энлицитида наряду с его безопасностью и удобством таблеточного применения должны найти подкрепление в продолжительных клинических испытаниях. Короткой 8-недельной проверки никак недостаточно для получения убедительных доказательств, особенно среди различных популяций пациентов.
Если энлицитид будет одобрен, что может произойти ближе к 2026 году, борьба с атеросклерозом, которым страдает половина взрослого населения планеты, выйдет на качественно новый уровень — благодаря эффективности и удобству грядущего медикамента.
Нынешняя ситуация с лечением сердечно-сосудистых заболеваний удручает: до половины пациентов прекращают прием лекарственных препаратов в течение года после начала терапии [16] [17] и столько же людей, которым показаны статины, не принимают их [18], притом что лишь 2% больных, которым рекомендованы PCSK9-ингибиторы, ими лечатся [19].
Можно смело утверждать, что по стоимости энлицитиду никак не получится стать доступным каждому, как это наблюдается с дешевыми статинами. Следует рассчитывать, что цена энлицитида будет не ниже таковой у бемпедоевой кислоты: в США стоимость годового курса препаратом «Некслетол» (Nexletol) составляет 5340 долларов для пациентов без страхового покрытия. Всё зависит от «Мерк и Ко», которая легко может пойти на поводу алчности своих акционеров, запросив за энлицитид много денег, тем самым по сути сведя в могилу бизнес-перспективы этого препарата. Показателен пример «Эсперион терапьютикс» (Esperion Therapeutics), которая заработала на бемпедоевой кислоте скромные суммы в 75,5 и 78,4 млн долларов в 2022 и 2021 гг.
Согласно отраслевым прогнозам, энлицитид на пике продаж способен добраться до 5 млрд долларов. И это весьма оптимистично, учитывая, что весь присутствующий на мировом рынке класс PCSK9-ингибиторов наторговал на 2,3 и 3,1 млрд долларов в 2022 и 2023 гг.
[/membership]
Экспериментальный конвейер PCSK9-ингибиторов
Ряд игроков фармотрасли трудятся над новыми ингибиторами пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), предназначенными для профилактики атеросклеротических сердечно-сосудистых осложнений при дислипидемии — путем снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).
Пероральные препараты
«АстраЗенека» (AstraZeneca) — единственная, кто активно разрабатывает пероральный PCSK9-ингибитор, являющийся прямым конкурентом энлицитида (enlicitide, MK-0616) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.).
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
AZD0780 был куплен у «Догма терапьютикс» (Dogma Therapeutics) в середине сентября 2020 года. Клиническое испытание PURSUIT (NCT06173570) фазы IIb, в котором экспериментальный препарат назначается ежедневно в четырех разных дозах пациентам с дислипидемией, завершится к концу лета 2024 года.
AZD0780 представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (ASO), который связывает комплементарную мРНК гена PCSK9, чтобы заглушить его экспрессию с результирующим подавлением трансляции одноименного белка. Пероральная доставка ASO сопряжена с рядом трудностей, поскольку эти соединения гидрофильны, должны проходить через кислую среду желудка и плохо всасываются в кишечнике. Благодаря модификации ASO капратом натрия (sodium caprate) для повышения кишечной проницаемости и кишечнорастворимой оболочке для защиты от агрессивной кислотной среды желудка проблемы удалось обойти: доклиническая проверка подтвердила клинически значимую биодоступность AZD0780 в печени [1] [2].
Приблизительно этим же занималась «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), но в ноябре 2022 года программа перорального PCSK9-ингибитора NNC0385-0434 (NN6435) была свернута «ввиду коммерческих и портфельных соображений».
NNC0385-0434, будучи низкомолекулярным пептидным ингибитором PCSK9, располагает химической структурой, схожей с рецептором ЛПНП: используется EGF-подобный домен A последнего. И потому молекула конкурентно связывает свободный PCSK9, тем самым как бы оттягивая его внимание от связывания с естественным ЛПНП-рецептором [3].
Вопрос кардинального улучшения пероральной биодоступности NNC0385-0434 был решен добавлением каприлата натрия (caprylate sodium, SNAC) — такого же усилителя всасываемости, который используется в рецептуре перорального семаглутида (semaglutide), агониста рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R) [4].
В клиническом исследовании NCT04992065 фазы II среди пациентов с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АССЗ) или риском его развития ежедневное назначение NNC0385-0434 в дозе 15, 40 или 100 мг привело к снижению уровня холестерина ЛПНП на 32%, 45% и 62% относительно плацебо [3].
Что примечательно, группа активного сравнения, получавшая моноклональное антиа-PCSK9-нтитело «Репата» (Repatha, эволокумаб) подкожными инъекциями каждые две недели, продемонстрировала снижение исходного уровня холестерина ЛПНП на 59,6%, тогда как 100-мг доза NNC0385-0434 обеспечила снижение на 56,2%, то есть разойдясь всего лишь на 3,4%.
Ничего конкретного не слышно об антисмысловом олигонуклеотиде цепадакурсен (cepadacursen, CIVI 007), который открыла датская «Сантарис фарма» (Santaris Pharma), впоследствие поглощенная «Рош» (Roche), и который «Сиви байофарма» (CiVi Biopharma) планирует превратить в пероральное лекарство CIVI 008. Во всяком случае, на четвертый квартал 2023 года была запланирована отправка в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) заявки на проведение клинического испытания фазы I/IIa.
Для реализации пероральной доставки CIVI 008 используется носитель в лице соли N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты (5-CNAC).
Как предполагает «Сиви», стоимость годового курса CIVI 008 для американских пациентов будет находиться в пределах 2–3 тыс. долларов.
Результаты клинических исследований NCT03427710 фазы I и NCT04164888 фазы IIa цепадакурсена среди пациентов с гиперхолестеринемией не опубликованы.
Китайская «Си-ви-ай фармасьютикалс» (CVI Pharmaceuticals) придумала CVI-LM001, пероральный низкомолекулярный PCSK9-модулятор, который повышает экспрессию ЛПНП-рецепторов в печени и ускоряет выведение холестерина ЛПНП из циркуляции посредством двойного механизма действия: препарат ингибирует транскрипцию PCSK9 и предотвращает деградацию мРНК рецептора ЛПНП.
В клиническом исследовании фазы Ib ежедневный прием CVI-LM001 пациентами с гиперлипидемией обеспечил снижение уровня холестерина ЛПНП на 26% относительно плацебо [5]. Впрочем, дальнейшая разработка застопорилась: клиническое испытание NCT04438096 фазы II, начатое в середине августа 2020 года, неактивно.
Китайская «Гуанчжоу Цзоё фарма» (Guangzhou Joyo Pharma) пробует силы с DC371739 — пероральным низкомолекулярным соединением, которое напрямую связывает транскрипционный фактор HNF1A, тем самым препятствуя транскрипции генов PCSK9 и ангиопоэтин-подобного белка 3 (ANGPTL3) [6]. Последний, будучи ингибитором липопротеинлипазы (LPL) и эндотелиальной липазы (LIPG), занимает определяющее место в метаболизме липопротеинов, притом что он модулирует холестерин ЛПНП путем, который не зависит от ЛПНП-рецептора и других известных механизмов, ответственных за клиренс холестерина ЛПНП из плазмы.
В начале февраля 2021 года появился ANGPTL3-ингибитор «Эвкиза» (Evkeeza, эвинакумаб), который «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) предлагает для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии.
Эвинакумаб поможет снизить уровень холестерина, когда бессильны все прочие липидоснижающие препараты.
Разработка DC371739 отталкивалась от молекулярной конструкции тетрагидропротоберберинов, извлеченных из хохлатки обманчивой (Corydalis ambigua) — растения, применяемого в китайской народной медицине.
В клиническом исследовании NCT04927221 фазы I среди пациентов с гиперхолестеринемией ежедневный прием DC371739 снизил уровень холестерина ЛПНП на 19% относительно плацебо [6].
[/membership]
Антисмысловые олигонуклеотиды
В конце сентября 2022 года «АстраЗенека» (AstraZeneca)отказалась от совместного с «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) антисмыслового олигонуклеотида AZD8233 (ION449) против PCSK9, назначаемого ежемесячными подкожными инъекциями. Оригинатор в лице «Айонис» самостоятельно продолжать дорогостоящее развитие препарата не заинтересован.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Сворачивание программы связано с нагнетаемой конкурентной обстановкой. Во-первых, уже есть моноклональные антитела, которые по аналогии применяются подкожно один раз в месяц и которые обеспечивают приличную эффективность. Во-вторых, неминуемо появление перорального энлицитида.
В клиническом исследовании SOLANO (NCT04964557) фазы IIb среди пациентов с гиперлипидемией AZD8233 в дозе 60 мг обеспечил снижение уровня холестерина ЛПНП на 62% относительно плацебо.
В предшествовавшем клиническом исследовании ETESIAN (NCT04641299) фазы IIb среди пациентов с гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском назначение AZD8233 в дозе 50 или 90 мг привело к снижению уровня холестерина ЛПНП на 71% и 77% относительно плацебо [1].
[/membership]
Моноклональные антитела
В середине августа 2023 года китайская «Инновент байолоджикс» (Innovent Biologics) получила одобрение местного регулятора на PCSK9-ингибитор «Синтбило» (Sintbilo, тафолецимаб). Моноклональное антитело тафолецимаб (tafolecimab, IBI306), подкожно назначаемое каждые 4 или 6 недель пациентам с первичной гиперхолестеринемией (включая несемейную и гетерозиготную семейную) и смешанной дислипидемией, обеспечило снижение уровня холестерина ЛПНП в среднем на 61% относительно плацебо.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Другие китайские фармразработчики готовятся предложить свои подкожные PCSK9-ингибиторы: моноклональные антитела эбронуцимаб (ebronucimab, AK102), рекатицимаб (recaticimab, SHR-1209) и онгерицимаб (ongericimab, JS002) разработаны соответственно «Акесо» (Akeso), «Цзянсу Хэнжуй фармасьютикалс» (Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals), «Шанхай Цзюньши байосайенсиз» (Shanghai Junshi Biosciences).
Интерес представляет рекатицимаб, который в режиме применения каждые 2 или 3 месяца, снизил уровень холестерина ЛПНП на 53% и 45% относительно плацебо.
[/membership]
Вакцины
Биотехнологическая экспертиза «Ваксинити» (Vaxxinity), входящей в состав «Юнайтед байомедикал» (United Biomedical), построена вокруг синтетических пептидных вакцин, стимулирующих выработку эндогенных антител против заданных мишеней.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Оптимальное сочетание фирменных синтетических T-хелперных пептидов UBITh, прилинкованных к таргетным эпитопам, определяет избирательную активацию иммунной системы, преодолевает иммунную толерантность к эндогенным белкам в целях индуцирования целевого гуморального B-клеточного ответа, минимизирует риски иммунного уклонения и опосредованной T-клетками цитотоксичности.
Доклиническая проверка вакцинного кандидата VXX-401 на нечеловекообразных приматах продемонстрировала устойчивое подавление PCSK9, что отразилось снижением холестерина ЛПНП на 30–50%. Иммунизация переносилась хорошо и подтвердила факт преодоления иммунной толерантности [1] [2].
Продолжается клиническое исследование NCT05762276 фазы I, которое оценивает безопасность, переносимость, иммуногенность и фармакодинамику VXX-401 среди здоровых добровольцев, а также выясняет оптимальную схему внутримышечного дозирования этого вакцинного препарата-кандидата. Результаты появятся к середине 2024 года.
Австрийская «Аффирис» (Affiris) занимается специфической активной иммунотерапией (SAIT), целью которой является длительное и устойчивое подавление патогенных белков-мишеней путем активации иммунной системы организма, чтобы заставить ее вырабатывать соответствующие антитела. После примирования терапевтической вакциной последующая бустерная иммунизация назначается редко: раз в год, полгода или квартал.
Ноу-хау «Аффирис» построено вокруг биотехнологической платформы AFFITOME. Создаются аминокислотные последовательности (в виде коротких пептидов), имитирующие участки эпитопов белка-мишени в организме. Далее они посредством мутагенеза модифицируются так, чтобы быть максимально «чужеродными» для иммунной системы (для усиления иммунного ответа). Затем эти иммуногенные пептидные «двойники», названные аффитопами (affitope), объединяются с белковым носителем (для доставки в организм) и адъювантным гидроксидом алюминия (для усиления иммунного ответа). После подкожного введения аффитопы распознаются иммунной системой, которая начинает вырабатывать против них антитела, которые параллельно атакуют патогенные белки-мишени.
Вакцинный кандидат AT04 (FB6001), содержащий 10 аминокислотных последовательностей и разработанный для разрушения иммунной толерантности к белку PCSK9, индуцирует специфический ответ олигоклональных антител, которые перекрестно реагируют и ингибируют белок-мишень в лице PCSK9, причем без активации аутоиммунитета.
В ходе клинического исследования NCT02508896 фазы I здоровые добровольцы прошли примирование тремя дозами терапевтической вакцины AT04 (на 0-й, 4-й и 8-й неделе), а затем получили одну бустерную дозу (на 60-й неделе, то есть спустя год). Снижение уровня холестерина ЛПНП относительно плацебо составило 11% и 13% на 20-й и 70-й неделе. На протяжении всего испытания усредненное снижение вышло к 7% относительно плацебо, максимально зарегистрированное — 39% [3].
В конце декабря 2021 года китайская «Фронтир байотекнолоджис» (Frontier Biotechnologies) лицензировала AT04 для лечения гиперхолестеринемии.
Нет сведений, продолжает ли кто-нибудь разработку AT04.
[/membership]
Генное редактирование
Не исключено, в долгосрочной перспективе сектор PCSK9-ингибиторов изменится кардинальным образом, когда станет доступна терапевтическая модальность, предполагающая однократное лечение. Так, VERVE-101 авторства «Верв терапьютикс» (Verve Therapeutics) представляет собой генное редактирование in vivo, когда доставляемые в гепатоциты мРНК-инструкции меняют, обращаясь к технологии CRISPR, одну пару ДНК-оснований гена, кодирующего PCSK9, тем самым нарушая производство соответствующего белка.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
В доклиническом исследовании на нечеловекообразных приматах одна внутривенная инфузия экспериментального препарата VERVE-101 обеспечила отключение PCSK9-гена с 70-процентной эффективность, что отразилось снижением уровня PCSK9-белка в крови на 89% и снижением уровня холестерина ЛПНП на 69%. Результаты сохранялись на всём протяжении наблюдений сроком 1,3 года. Что важно, не выявлено предпосылок для передачи отредактированного PCSK9-гена потомству [1].
Продолжается клиническое исследование HEART-1 (NCT05398029) фазы Ib, тестирующее нокдаун гена PCSK9 среди пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией с развившимися атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АССЗ) и неконтролируемой гиперхолестеринемией.
Согласно промежуточному анализу данных трех пациентов, собранных по прошествии одного месяца после введения VERVE-101, два испытуемых из группы низкой дозы продемонстрировали снижение уровня PCSK9-белка на 59% и 84% при сопутствующем снижении уровня холестерина ЛПНП на 39% и 48%. Один человек из группы высокой дозы показал соответствующие снижения на 47% и 55%, притом что достигнутое падение уровня холестерина ЛПНП сохранялось на протяжении 180 дней.
В первой половине 2024 года «Верв» планирует запуск клинического исследования фазы Ib конструктивно усовершенствованного генного редактирования VERVE-102, которое, как предполагается, повысит эффективность отключения гена PCSK9.
Усилия «Верв» поддерживаются со стороны «Илай Лилли» (Eli Lilly).
«Присижн байосайенсиз» (Precision Biosciences) подтвердила, что целевой эффект снижения уровня холестерина ЛПНП, осуществленный у нечеловекообразных приматов посредством генного вмешательства in vivo в структуру гена PCSK9, сохранился на протяжении 3 лет наблюдений [2].
Генное редактирование авторства «Присижн» реализуется посредством фирменной платформы ARCUS, использующей I-CreI — естественный фермент редактирования генома, обнаруженный в водоросли Chlamydomonas reinhardtii и предназначенный для высокоспецифичных разрезов и вставок в клеточную ДНК. I-CreI относится к более крупному классу ферментов, называемых самонаводящимися эндонуклеазами или мегануклеазами.
Впрочем, в начале января 2023 года «Присижн» поставила на паузу программу PBGENE-PCSK9 ввиду трудностей с получением разрешения FDA на проведение клинических испытаний.
[/membership]
Прочие
В первой половине 2024 года «Эл-ай-би терапьютикс» (LIB Therapeutics) отправит на регистрацию леродалцибеп (lerodalcibep, LIB003) — малый рекомбинантный слитый белок из PCSK9-связывающего домена (аднектина) и человеческого сывороточного альбумина. Леродалцибеп, стабильный при комнатной температуре и подкожно вводимый раз в месяц, привел к снижению уровня холестерина ЛПНП на 59% относительно плацебо [1].
«Акуос» (Akouos) анонсировала первые результаты клинической проверки генно-терапевтического лечения глухоты.
После однократного применения экспериментальной генной терапии слух, утерянный с рождения вследствие генетической мутацией, полностью вернулся.
Предполагается, что терапевтический эффект сохранится пожизненно.
В начале декабря 2022 года «Илай Лилли» (Eli Lilly) купила «Акуос», основанную в 2016 году, за 487 млн долларов наличными, плюс обещание дополнительных выплат по мере достижения определенных клинических и регуляторных этапов. Совокупная сумма составляет максимум 610 млн долларов.
Генной терапией потери слуха занимаются и другие игроки фармотрасли.
Потеря слуха, связанная с мутацией гена OTOF
Потеря слуха, будучи четвертой ведущей причиной инвалидности во всём мире, затрагивает приблизительно 6,8% населения планеты [1]. Каждый 500-й ребенок рождается с нарушением слуха, и где-то в половине случаев наблюдается двусторонняя глухота тяжелой или глубокой степени [2].
Большинство случаев врожденной тугоухости вызвано генетическими отклонениями [2] [3]. Известно более чем 150 генов, свыше 6 тыс. мутаций которых приводят к глухоте [4].
Вариации в аминокислотной последовательности гена OTOF, кодирующего мембраноассоциированный белок отоферлин (otoferlin), ответственны за 1–8% случаев врожденной несиндромальной (изолированной) потери слуха и являются основной причиной заболеваний профиля аудиторных нейропатий (ANSD) [5].
В мире насчитывается приблизительно 200 тыс. человек с отоферлин-ассоциированной потерей слуха.
Отоферлин — кальций-чувствительный белок, участвующий в везикулярном транспорте и экзоцитозе, которые затрагивают внутренние волосковые клетки (ВВК) улитки. Это важнейшие процессы для передачи сигнала от ВВК к волокнам слухового нерва [6]. ВВК и нейроны спирального ганглия образуют специализированные ленточные синапсы для передачи акустических сигналов с высокой временной точностью. Эта точность критична для некоторых аспектов слухового восприятия, включая локализацию звука и понимание речи [7].
Мутации гена OTOF могут приводить к дефициту или нефункциональности белка отоферлина, что нарушает синаптическую передачу и вызывает связанную с отоферлином потерю слуха — аутосомно-рецессивную глухоту-9 (DFNB9). Заболевание обычно проявляется в виде тяжелой или глубокой нейросенсорной потери слуха (SNHL) с врожденным или доречевым началом [5].
Впрочем, в литературе описано множество случаев нетипичных фенотипов слуховых нарушений при OTOF-мутациях, включая легко-умеренные [8] [9] [10] [11] [12], прогрессирующие [9] [13] [14], чувствительные к температуре [15] [16] [17] [18]. Последние возникают, когда слуховой порог изменяется в зависимости от колебаний температуры тела.
Важно отметить, что пороги различения тонов, используемые для определения тяжести потери слуха, не всегда коррелируют с функциональными нарушениями. Как и при других формах ANSD, понимание речи при SNHL, связанной с отоферлином, может быть хуже, чем ожидается, исходя из порогов слышимости при менее тяжелых фенотипах [19] [20].
Богатый фенотипический спектр отоферлин-ассоциированных SNHL является, вероятно, следствием разнообразия мутаций OTOF, которых уже насчитывается свыше двух сотен [20].
На начальном этапе манифестации болезни ВВК, наружные волосковые клетки (НВК) и слуховой нерв развиваются нормально [21] [22] [23] [24] [25]. С течением времени компоненты улитки постепенно отмирают или теряют функциональность [26] [27] [28] [29] [13] [30].
Первоначальное медицинское вмешательство при SNHL предполагает использование слуховых аппаратов [5]. Однако если звукоусиливающие НВК изначально не повреждены, дополнительное усиление звука слуховыми аппаратами может не компенсировать дисрегуляцию экзоцитоза в ленточном синапсе [28] [29] [16] [11]. Была также выдвинута гипотеза, что слуховые аппараты ускоряют гибель НВК посредством механизма акустической травмы [28] [13] [20].
Кохлеарные имплантаты, напротив, приносят клиническую пользу большинству пациентов с отоферлин-ассоциированной SNHL, поскольку они обходят дисфункциональный ленточный синапс и стимулируют слуховой нерв напрямую [28] [31] [25].
И, наоборот, пациенты с фенотипом ANSD (сохраненная отоакустическая эмиссия [ОАЭ]) и аномальные слуховые вызванные потенциалы ствола головного мозга [ABR]), вызванным постсинаптической дисфункцией, с меньшей вероятностью извлекут клиническую пользу от кохлеарной имплантации [32] [33].
Решением всех этих проблем может стать генетическая терапия, восстанавливающая функциональность отоферлина в ВВК. Ее однократное применение должно навсегда вернуть утраченный слух пациентам с OTOF-связанной SNHL [34] [21] [20].
Механизм действия
AK-OTOF (AAVAnc80-hOTOF) — генная терапия на базе аденоассоциированного вирусного (AAV) вектора, предназначенная для восстановления слуховой функции путем переноса трансгена отоферлина (OTOF), закодированного кольцевой ДНК (кДНК), в ядра внутренних волосковых клеток (ВВК) с последующей длительной экспрессией нормального белка отоферлина.
AK-OTOF, разработанный «Акуос» (Akouos), является двойной генной терапией. Поскольку размер трансгена OTOF выходит за пределы емкости AAV, созданы два различных рекомбинантных AAV-вектора: один содержит 5′-участок кДНК отоферлина, второй — ее 3′-участок. Оба вектора, которые вводятся одновременно, попадают в одно и то же ядро ВВК, где проходят межмолекулярную рекомбинацию с итоговым восстановлением полноразмерного трансгена отоферлина.
AK-OTOF обращается к AAVAnc80, капсиду с высокоэффективной трансдукцией ВВК, и сильному универсальному промотору, который обеспечивает экспрессию отоферлина только в целевых ВВК на том уровне, который приводит к восстановлению физиологического слуха высокой остроты.
Однократное применение AK-OTOF обеспечивает пожизненную экспрессию трансгена OTOF, то есть полное излечение заболевания.
Клинические подробности
Продолжающееся клиническое исследование AK-OTOF-101 (NCT05821959) фазы I/II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) изучает эффективность и безопасность генно-терапевтического лечения потери слуха из-за биаллельной мутации гена отоферлина — среди пациентов (n=14) в возрасте 2–17 лет.
Результаты первого пациента (глухого с рождения 11-летнего мальчика) таковы.
В течение 30 дней после двустороннего интракохлеарного введения AK-OTOF зафиксировано фармакологическое восстановление слуха на всех проверенных звуковых частотах и с достижением порогов уровня слышимости в пределах от 65 до 20 дБ. На некоторых частотах диапазон слышимости вернулся к полноценному физиологическому.
Генная терапия и процедура хирургического вмешательства по ее доставке характеризовались приемлемой переносимостью. Серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано.
Что дальше
На экспериментальном конвейере «Акуос» (Akouos) есть и другие генно-терапевтические препараты для лечения нарушений слуха. Они находятся на доклинической стадии разработки.
Так, на волосковые клетки таргетирован AK-CLRN1 против синдрома Ашера типа IIIA, который вызывается мутацией гена CLRN1, кодирующего кларин-1.
Поддерживающие клетки улитки выбраны в качестве мишени для генно-терапевтического лечения аутосомно-рецессивной несиндромальной глухоты (DFNB1), связанной с мутацией гена GJB2, кодирующего коннексин 26.
Изучается генная терапия вестибулярной шванномы (акустической невромы): путем блокирования фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).
Рыночная обстановка
Генно-терапевтическим лечением глухоты занимается ряд игроков фармотрасли.
Так, в конце января 2024 года специалисты Фуданьского университета (Шанхай) и китайской «Рифрешджин терапьютикс» (Refreshgene Therapeutics) совместно с экспертами Массачусетской офтальмологической и отоларингологической больницы (MEE) отчитались об успехах продолжающегося клинического исследования ChiCTR2200063181 генной терапии тяжелой или полной глухоты из-за биаллельной мутации гена отоферлина (OTOF).
По прошествии 26 недель после двустороннего интракохлеарного введения педиатрической популяции (1–18 лет) пациентов экспериментального генно-терапевтического препарата AAV1-hOTOF (RRG-003) у 83% участников (n=5/6), за которыми велись наблюдения, слуховая функция восстановилась. Хотя до лечения они страдали полной глухотой, о чем свидетельствовал порог слуховых вызванных потенциалов ствола головного мозга (ABR) свыше 95 дБ. Один испытуемый на лечение не ответил: возможно, по причине исходно высокого уровня нейтрализующих антител.
Респонденты отметились снижением ABR-порога на 40–57 дБ в звуковом диапазоне 0,5–4,0 кГц, то есть начали слышать обычную беседу. Продемонстрированы значительное улучшение восприятия речи и восстановление способности вести нормальный разговор.
AAV1-hOTOF представляет собой, по аналогии с AK-OTOF авторства «Акуос» (Akouos), двухвекторную генную терапию.
Чуть ранее, в начале января 2024 года, китайская «Отовиа терапьютикс» (Otovia Therapeutics) поделилась положительными результатами лечения OTOF-ассоциированной глухоты при помощи экспериментальной двойной генной терапии OTOV101N + OTOV101, тестируемой в рамках клинического испытания NCT05901480. Через месяц слух двоих детей в возрасте 5 и 8 лет восстановился: у первого до нормального уровня, у второго до способности различать речь.
«Десибел терапьютикс» (Decibel Therapeutics) продолжает клиническое исследование CHORD (NCT05788536) фазы I/II экспериментальной генной терапии DB-OTO потери слуха ввиду биаллельной мутации OTOF среди педиатрической популяции (возраст до 17 лет).
Согласно раскрытым в конце октября 2023 года промежуточным данным, первый пациент (10-месячная девочка с глубокой потерей слуха), интракохлеарно получивший DB-OTO в одно ухо, в течение последующих 6 недель отметился явным улучшением слуховых реакций. После 12 недель порог слышимости опустился до 55 дБ — против исходных 100 дБ.
На доклинических этапах разработки находятся генно-терапевтические препараты AAV.103 и AAV.104, предназначенные для лечения потери слуха, вызванной мутациями соответственно генов GJB2 (кодирует коннексин 26) и STRC (кодирует стереоцилин).
В конце сентября 2023 года «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) купила «Десибел» за авансовых 109 млн долларов наличными, плюс будущие выплаты по мере прохождения определенных этапов разработки и регуляторики. Совокупная сумма составляет максимум 213 млн долларов.
В середине января 2024 года французская «Сенсорион» (Sensorion) приступила к клиническому исследованию Audiogene фазы I/II двухвекторной генной терапии SENS-501 (OTOF-GT) по доставке трансгена отоферлина в улитку детям в возрасте 6–31 месяцев.
В начале июля 2022 года британская «Могрифай» (Mogrify) и японская «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) договорились о совместной разработке регенеративной медицины in vivo для решения проблемы нейросенсорной тугоухости. Сотрудничество направлено на выявление новых комбинаций участвующих в клеточной дифференцировке транскрипционных факторов, чтобы запустить в улитке процесс формирования новых волосковых клеток.
Экспертные комментарии
Генная терапия глухоты, позволяющая полностью вернуть потерянный слух, — невероятно важное достижение медицинской науки. Тем не менее существует ряд проблем как технического, так и социального характеров.
Во-первых, далеко не каждый случай потери слуха поддается генно-терапевтическому лечению. Главным образом речь идет об исправлении генетических мутаций, которые приводят к повреждению и/или потере сенсорных волосковых клеток и ассоциированных с ними слуховых нейронов в улитке и которые вызывают нейросенсорную потерю слуха (SNHL). В случае каких-либо глубоких и необратимых повреждений компонентов внутреннего уха генная терапия вряд ли поможет.
Во-вторых, доставка лекарственного препарата в улитку — спиралевидную полость, расположенную близко к центру черепа, — еще та непростая задача.
В-третьих, если терапевтический эффект со временем вдруг пропадет, генную терапию повторить затруднительно ввиду выработки нейтрализующих антител против аденоассоциированного вирусного (AAV) вектора, несущего лекарство.
Впрочем, выход есть: можно либо перед повторным применением препарата осуществить выведение нейтрализующих антител с помощью IgG-расщепляющей эндопептидазы, либо использовать другой AAV-серотип.
Опять же, поскольку в улитке нет лимфатического дренажа, а кровообращение и микросреда улитки разделены гематолабиринтным барьером, это позволяет предположить, что внутреннее ухо относится к иммунопривилегированным органам, то есть не подвержено иммунному ответу. При этом, однако, тот же глаз, всегда считавшийся наделенным полной иммунной привилегией, таковым, как выяснилось, всё же не является: AAV-вектор индуцирует адаптивный иммунный ответ.
В-четвертых, после постановки диагноза глухоты пациентам зачастую еще во младенчестве вживляют кохлеарный имплантат — медицинское устройство, воздействующее на слуховой нерв в целях компенсации потери слуха. Пусть оно и помогает слышать (на уровне, достаточном хотя бы для понимания речи), но всё равно не обеспечивает полного восприятия богатства звуков. Кохлеарный имплантат по ряду причин препятствует проведению генной терапии, хотя это не факт.
В-пятых, важен возраст пациентов, подходящих для генной терапии. Как бы хорошо она ни работала, есть узкое временное окно, начиная с двух–трех лет, для обучения глухих разговорной речи — после пятилетнего возраста это почти невозможно.
В-шестых, существует сообщество глухих, которые не считают себя нуждающимися в лечении. Так, некоторые глухие родители в буквальном смысле радуются, когда проверка слуха их новорожденного ребенка показывает, что он тоже глухой и может стать частью сообщества.
Здесь можно провести параллель с «гордостью карликов»: многие пациенты с ахондроплазией наотрез отказываются лечить своих детей-карликов, хотя предложен соответствующий препарат — «Воксзого» (Voxzogo, восоритид). По мнению «маленьких людей», они «не поломаны», чтобы их «ремонтировать».
«Дупиксент» (Dupixent, дупилумаб) эффективен в лечении узловатой почесухи. Об этом свидетельствуют результаты двух опорных клинических испытаний фазы III.
Узловатая почесуха — кожное заболевание, характеризующееся появлением сильно зудящих (пруритических) узелков, обычно возникающих на руках или ногах. Узелки дискретные, обычно симметричные, гиперпигментированые или пурпурные, твердые, их размер превышает, в отличие от папул, 0,5 см в ширину и глубину. Часто имеются множественные экскориации (механическое нарушение целостности кожи) в результаты расчесывания. Причина узловатой почесухи неизвестна, хотя ее могут вызывать другие заболевания, в том числе волосяной невус Беккера, линейное IgA-зависимое заболевание, какое-либо аутоиммунное состояние, болезнь печени, T-клеточная патология. Узловатая почесуха очень трудно поддается лечению, которое включает топические стероиды, витамины, криохирургию, талидомид, ультрафиолетовое облучение, системные иммуносупрессанты (азатиоприн, циклоспорин, метотрексат).
«Дупиксент», продвигаемый «Санофи» (Sanofi) и «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals), сейчас применяется для лечения таких заболеваний, как атопический дерматит (экзема), бронхиальная астма, хронический риносинусит с полипами носа.
Дупилумаб (dupilumab) представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело, ингибирующее сигнализацию интерлейкина 4 (IL-4) и интерлейкина 13 (IL-13) — двух цитокинов, играющих немаловажную роль в воспалении 2-го типа.
В первом полугодии партнеры намереваются отправить регистрационное досье для добавления узловатой почесухи к списку показаний «Дупиксента».
«Дупиксент» продолжает проходить клиническую проверку в лечении широкого спектра заболеваний, вызванных воспалением 2-го типа или иными аллергическими процессами, как то: хроническая обструктивная болезнь легких с признаками воспаления 2-го типа, атопических дерматит у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет, эозинофильный эзофагит, буллезная пузырчатка, хроническая спонтанная крапивница, хроническая холодовая крапивница, хронический риносинусит без полипов носа, аллергический грибковый риносинусит, аллергический бронхолегочный аспергиллез, аллергия на арахис.
Подробности
Были проведены два клинических исследования PRIME (NCT04183335) и PRIME2 (NCT04202679) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные), пригласившие взрослых пациентов (n=151 и n=160) с узловатой почесухой, которая либо недостаточно контролируется топическими лекарственными препаратами, либо если применение таковых нецелесообразно.
Испытуемым на протяжении 24 недель назначали плацебо или дупилумаб каждые две недели — вместе с топическими препаратами (кортикостероиды в низкой или средней дозе или ингибиторы кальциневрина), если пациенты их уже применяли, либо без них.
По прошествии 24 недель (PRIME) или 12 недель (PRIME2) соответственно 60% и 37% пациентов в группах «Дупиксента» против 18% и 22% в группах плацебо (p<0,0001 и p=0,0216) вышли к первичной конечной точке эффективности лечения узловатой почесухи, заявленной клинически значимым (хотя бы на 4 пункта) снижением балла по численной рейтинговой шкале максимальной интенсивности зуда (WI-NRS): от 0 (отсутствие зуда) до 10 (самый сильный зуд).
Кроме того, в первом исследовании по истечении 24 недель 48% участников в группе дупилумаба против 18% в контрольной группе (p=0,0004) продемонстрировали чистую или почти чистую кожу.
Во втором исследовании по истечении 24 недель 58% и 45% среди получавших дупилумаб против 20% и 16% в контрольной группе показали соответственно клинически значимое уменьшение зуда (p<0,0001) и чистую или почти чистую кожу (p<0,0001).
