Метка: «Ребелсас» (Rybelsus)

ЧТО ПРОИЗОШЛО

Пероральный семаглутид (semaglutide) значимым образом снизил риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2).

 

ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

«Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид), единственный на рынке пероральный агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), на 14% относительно плацебо снизил риск сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта.

Соответствующая клиническая проверка, проводившаяся на протяжении пяти лет, была осуществлена среди пациентов с СД2 и каким-либо сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) и/или хронической болезнью почек (ХБП).

Следует понимать, что благотворный эффект GLP1RA-препаратов проистекает не только по причине избавления от лишнего веса, но и ввиду их прямого действия, положительным образом сказывающегося на функции эндотелия и левого желудочка, стабильности атеросклеротических бляшек, снижении агрегации тромбоцитов.

«Ново Нордиск» (Novo Nordisk), стоящая за «Ребелсасом», собирается до конца 2024 года отправить в адрес регуляторов соответствующее досье для расширения списка показаний этого лекарственного препарата.

«Ребелсас» дебютировал в конце октября 2019 года для улучшения гликемического контроля при СД2 у взрослых, которые следуют диете с ограничением калорийности рациона и повышенной физической нагрузке.

Пероральному семаглутиду важно укреплять рыночные позиции, которые ослабевают перед лицом инъекционных GLP1RA-препаратов, в том числе продвигаемых напрямую конкурирующей «Илай Лилли» (Eli Lilly).

 

ПРЯМАЯ РЕЧЬ

«Мы с гордостью объявляем, что пероральный семаглутид снижает риск сердечно-сосудистых событий и что его преимущества перевешивают стандартную терапию. Это важно, учитывая, что у приблизительно каждого третьего человека с сахарным диабетом 2-го типа также присутствует какая-либо сердечно-сосудистая патология. Вот почему важно иметь доступ к терапии, которая помогает одновременно при двух заболеваниях».

Мартин Холст Ланге (Martin Holst Lange), исполнительный вице-президент по развитию «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).

 

СУТЬ ВОПРОСА

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) — распространенная причина заболеваемости и смертности среди людей с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) [1] [2]. У таких людей повышен риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), сердечной недостаточности (СН), инсульта, болезни периферических артерий и фибрилляции предсердий [2] [3].

Интервенционные клинические исследования, оценившие эффективность более или менее интенсивного контроля над уровнем глюкозы в крови, не продемонстрировали убедительных преимуществ в отношении исходов ССЗ при СД2. Хотя, впрочем, интенсивный гликемический контроль всё же обеспечил снижение риска нелетального инфаркта миокарда на 14% [4].

Результаты исследований, специально разработанных для оценки безопасности и/или эффективности гипогликемических препаратов при СД2, установили, что некоторые (хотя и не все) препараты из класса агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA) и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) снижают риск ССЗ. Что важно, обнаруженные благотворные ССЗ-эффекты, считай, не зависели от степени сахароснижающего действия этих лекарств [5] [6].

Так, совокупно эксенатид (exenatide), лираглутид (liraglutide), албиглутид (albiglutide), дулаглутид (dulaglutide), ликсисенатид (lixisenatide), семаглутид (semaglutide) и эфпэгленатид (efpeglenatide) на 14% снизили риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE), то есть риски сердечно-сосудистой смерти (на 13%), инфаркта миокарда (на 10%) или инсульта (на 17%). GLP1RA-препараты также снизили риски смерти по любой причине (на 12%), госпитализации ввиду сердечно-сосудистой недостаточности (на 11%), неблагоприятных почечных исходов (на 21%), ухудшения почечной функции (на 14%).

Совокупно дапаглифлозин (dapagliflozin), канаглифлозин (canagliflozin), эмпаглифлозин (empagliflozin)и эртуглифлозин (ertugliflozin) на 10% снизили риск MACE, включая риски сердечно-сосудистой смерти (на 15%), инфаркта миокарда (на 9%) или инсульта (на 4%). Глифлозины также обеспечили снижение рисков смерти по любой причине (на 13%), госпитализации из-за сердечно-сосудистой недостаточности (на 32%), неблагоприятных почечных исходов (на 38%).

Если говорить об инъекционном семаглутиде, у него получилось снизить риск MACE на 26% и 20% — в зависимости от того, при каком показании его назначали: соответственно «Оземпик» для терапии СД2 и «Вегови» (Wegovy) для долгосрочного снижения лишнего веса. Что касается отдельных исходов, риск сердечно-сосудистой смерти снизился на 2% и 15%, инфаркта миокарда — на 26% и 28%, инсульта — на 39% и 7%. Что примечательно, «Оземпик» не смог снизить риски ни смерти по любой причине, ни госпитализации ввиду сердечной недостаточности (они, напротив, выросли на 5% и 11%), тогда как «Вегови» ослабил их на 19% и 21%. Риск неблагоприятных почечных исходов снизился на 36% и 22%. Вышеуказанные расхождения обусловлены существенными различиями в популяциях пациентов (главным образом, наличием или отсутствием СД2) — без оглядки на то, что все они имели в анамнезе ССЗ либо факторы риска развития таковых [7] [8].

Незакрытым оставался вопрос благотворного влияния перорального семаглутида на профилактику ССЗ при СД2. Да, он смог снизить риск MACE на 21%, включая риски сердечно-сосудистой смерти (на 51%) или инсульта (на 26%), хотя и не справился с задачей предупреждения инфаркта миокарда (риск был выше на 18%). Но исследование, это выяснившее, формально не было предназначено изучить данный вопрос: цель состояла в проверке сердечно-сосудистой безопасности пероральной рецептуры семаглутида [9].

 

КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

Долгосрочное клиническое исследование SOUL (NCT03914326) фазы III, охватившее взрослых (50 лет и старше) пациентов (n=9650) с СД2, проверило, по силам ли семаглутиду, назначаемому перорально каждый день, снизить риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, если сравнивать с плацебо.

Среди основных требований к участию:

• уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) в диапазоне от 6,5% до 10,0%;
• хотя бы одно из следующих заболеваний: ишемическая болезнь сердца (ИБС), цереброваскулярная болезнь, симптоматическое заболевание периферических артерий, хроническая болезнь почек (ХБП).

Испытуемые могли продолжать придерживаться любой привычной им гипотензивной терапии наряду с гипогликемической терапией, представленной такими сахароснижающими препаратами, как метформин, сульфонилмочевина, SGLT2-ингибиторы, DPP4-ингибиторы, пиоглитазон, ингибиторы альфа-глюкозидазы, инсулин.

По прошествии пяти лет группа семаглутида продемонстрировала снижение риска MACE — сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта — на статистически значимых 14%. При этом вклад каждого компонента MACE оказался клинически значимым [1].

Подробности будут раскрыты в 2025 году.

 

РАНЕЕ

В середине июня 2019 года, пероральный семаглутид, на тот момент еще экспериментальный, обеспечил снижение риска MACE на 21% среди высокорисковой популяции пациентов с СД2. Но «Ново Нордиск» осталась недовольна результатами: регуляторы вряд ли приняли бы собранные данные, поскольку они были получены в ходе относительно короткого и по факту для этого не предназначенного клинического испытания PIONEER 6 (NCT02692716) фазы IIIa, продолжавшегося 16 месяцев.

В середине января 2020 года инъекционный противодиабетический «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) пополнил спектр показаний: благодаря своей способности снижать риск MACE на 26% в популяции пациентов с СД2 с сопутствующим ССЗ и/или ХБП; это было установлено в SUSTAIN 6 (NCT01720446) фазы III.

С начала марта 2024 года «Вегови» (Wegovy, семаглутид), предназначенный для долгосрочного снижения веса при ожирении, разрешено применять для снижения риска MACE при наличии ССЗ, сопутствующего избыточной массе тела; в SELECT (NCT03574597) фазы III этот риск снизился на 20%.