Антимонопольный орган Европейского союза (ЕС) оштрафовал «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries) на 462,6 млн евро (502,3 млн долларов) за злоупотребление доминирующим положением с целью задержки конкуренции с ее ключевым препаратом для лечения рассеянного склероза — «Копаксоном» (Copaxone, глатирамера ацетат).
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Европейская комиссия установила, что «Тева», во-первых, искусственно продлевала патентную защиту «Копаксона» и, во-вторых, систематически распространяла вводящую в заблуждение информацию о конкурирующем лекарственном средстве, чтобы воспрепятствовать его выходу на рынок и распространению [1] [2] [3].
Усилия «Тева», продолжавшиеся от четырех до девяти лет в зависимости от государства — члена ЕС, препятствовали снижению цен и нанесли ущерб бюджетам национальных систем здравоохранения. Это подтверждается тем, что как только конкурирующий препарат вышел на рынок, цены снизились вплоть до 80% по отношению к прейскурантным, что привело к значительным экономиям для систем здравоохранения.
Штраф, наложенный на «Тева» за нарушение антимонопольных правил ЕС, поступит в общий бюджет Европейского союза. Эти средства не предназначены для конкретных расходов, однако взносы государств-членов в бюджет ЕС на следующий год уменьшаются соответственно. Таким образом, штрафы помогают финансировать ЕС и снижать налоговую нагрузку на граждан.
В ответ на штрафные санкции «Тева» заявила, что «не согласна с решением Европейской комиссии, основанным на юридических теориях, которые компания считает чрезмерными, непроверенными и не подкрепленными фактами», и поэтому, будучи «хорошо подготовленной в финансовом отношении к защите», намерена «решительно отставить свою позицию посредством апелляции» [4].
В начале октября 2024 года «Тева» согласилась выплатить правительству США сумму в размере 450 млн долларов, чтобы урегулировать разбирательства, касающиеся двух схем откатов, в которых она была уличена и которые были направлены на рост продаж лекарственных препаратов — главным образом «Копаксона».
Две преступных схемы откатов — всё ради мошеннического обогащения.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Сегодняшнее решение по наложению штрафа на „Тева“ за дискредитационные практики и злоупотребление патентной системой вновь подчеркивает важность защиты конкуренции в фармацевтической отрасли. Мы обязаны обеспечивать, чтобы компании не использовали свое доминирующее положение для блокирования выхода на рынок более дешевых и доступных лекарств. Это особенно важно для пациентов и национальных систем здравоохранения, которые зависят от доступности жизненно важных препаратов. Мы продолжаем нашу работу по поддержанию доступности лекарств, расширению выбора для лечения и стимулированию инноваций в интересах пациентов в Европейском союзе».
Маргрете Вестагер (Margrethe Vestager), исполнительный вице-президент, ответственный за политику конкуренции и антимонопольное регулирование Европейского союза.
ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ ПАТЕНТНЫМИ ПРОЦЕДУРАМИ
Когда срок действия основного патента на глатирамера ацетат (glatiramer acetate) подходил к концу (он истек в 2015 году), «Тева» искусственно продлила защиту интеллектуальной собственности «Копаксона» посредством злоупотребления правилами и процедурами Европейского патентного ведомства (European Patent Office, EPO) в отношении выделенных заявок на патент — таких, которые являются производными из более ранней «родительской» заявки на патент и содержат схожую информацию, но могут фокусироваться на различных аспектах изобретения и рассматриваются независимо при оценке их действительности. Выделенная заявка, в свою очередь, может стать «родителем» для других выделенных заявок, что приводит к появлению нескольких поколений очень похожих патентов.
«Тева» так и поступила, поэтапно подав несколько выделенных заявок на патенты, тем самым сформировав сеть вторичных патентов вокруг «Копаксона», сосредоточенных на процессе производства и дозировке глатирамера ацетата. Конкурирующие фармацевтические производители оспаривали эти патенты, чтобы открыть путь на рынок генерическим копиям «Копаксона».
Израильский фармацевтический гигант, в ожидании вердикта со стороны EPO, применял эти патенты против конкурентов для получения временных судебных запретов. Когда казалось, что патенты могут быть аннулированы, «Тева» стратегически отзывала их, чтобы избежать официального признания их недействительными, что могло бы создать прецедент, угрожающий другим выделенным патентам, которые посыпались бы как домино. Таким образом, «Тева» вынуждала конкурентов многократно начинать новые длительные судебные тяжбы.
Подобная тактика, известная как «игра на выделение», позволила компании из Тель-Авива, в течение длительного времени сохранявшей квазимонополию, искусственно продлевать правовую неопределенность в отношении своих патентов и препятствовать выходу на рынок конкурирующих препаратов на основе глатирамера ацетата.
Все выделенные патенты «Тева» в настоящее время аннулированы.
Израильская фармкомпания заведомо незаконным и злонамеренным образом увеличивала и фиксировала цены на дженериковые препараты.
ДИСКРЕДИТИРУЮЩИЕ ПРАКТИКИ
«Тева» развернула систематическую кампанию, направленную на дискредитацию конкурирующего препарата на основе глатирамера ацетата для лечения рассеянного склероза. Единственным дженериком «Копаксона», авторизованным в Европейском союзе, на тот момент являлся производимый нидерландской «Синтон» (Synthon).
«Тева» стремилась сформировать непреложные сомнения в отношении конкурирующего препарата, поскольку истекала патентная защита ее «Копаксона». Для этого израильское фармацевтическое предприятие распространяло информацию, противоречащую заключениям регулирующих органов здравоохранения, чтобы посеять неуверенность в безопасности, эффективности и терапевтической эквивалентности генерической копии и оригинального «Копаксона». Порочащие практики «Тева» были направлены на ключевых заинтересованных лиц, таких как врачи и организации, принимающих решения по вопросам ценообразования и возмещения расходов на лекарства, и преследовали своей целью замедление или блокирование выхода дженерика на рынок нескольких стран — членов ЕС.
В начале октября 2017 года вышеупомянутая «Синтон» получила одобрение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) на генерическую версию «Копаксона» [1] [2]. В середине сентября 2020 года она добилась решения о недействительности патента на оригинальный препарат авторства «Тева»: он был аннулирован во всей Европе [3] [4].
И тогда же заявила, что «Майлан» (Mylan), партнер по разработке, «в очередной раз преодолела попытки „Тева“ ограничить доступ пациентов с рассеянным склерозом к безопасным и доступным альтернативам». Было сказано, что «Майлан» за 11 лет успешно преодолела четыре волны патентных споров с «Тева» в США, восемь гражданских петиций, судебный запрет в Индии и свыше 15 регуляторных проблем, патентных споров и коммерческих исков в Европе.
Сейчас дженериковые копии глатирамера ацетата реализуются во всех странах ЕС под разными торговыми наименованиями, включая «Брабио» (Brabio), «Глаксатон» (Glataxon), «Глатимил» (Glatimyl), «Глатирамеро Виатрис» (Glatiramero Viatris), «Глатирамил» (Glatiramyl), «Клифт» (Clift), «Копаксобен» (Copaxobene), «Копемил» (Copemyl), «Копемилтри» (Copemyltri), «Марцито» (Marcyto), «Ремурел» (Remurel), «Склертон» (Sclerthon) [5].
РАНЕЕ
Штраф, наложенный на «Тева», — не первый, когда израильское фармацевтическое предприятие подвергается наказанию со стороны антимонопольных органов Европейского союза.
Так, в конце ноября 2020 года «Тева» была оштрафована на 60,5 млн евро (72 млн долларов) за незаконное соглашение с «Сефалон» (Cephalon), которую она в 2011 году купила за 6,8 млрд долларов [1], о задержке вывода на рынок генерической копии аналептика «Провигил» (Provigil, модафинил) для борьбы с чрезмерной дневной сонливостью [2]. «Тева» всё еще продолжает обжаловать штрафные санкции в высшем суде ЕС.
К слову, в США за это же дело «Тева» получила куда более серьезные взыскания в совокупном размере 1,7 млрд долларов [3] [4]. И ведь недаром: считается, что пауза с появлением дженерика модафинила (modafinil) помогла заработать дополнительных 3,5–5,6 млрд долларов.
В начале июля 2014 года Европейский союз оштрафовал «Тева» на 15,6 млн евро (21,3 млн долларов) за препятствование появлению дженерика периндоприла (perindopril) для лечения гипертонии [5].
Фрексалимаб (frexalimab) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Фрексалимаб, разрабатываемый «Санофи» (Sanofi), обращается к совершенно иному механизму действия, чем все нынешние препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС).
Фрексалимаб, таргетированный на сигнальную ось CD40–CD40L, устраняет как острое, так и хроническое нейровоспаление при рассеянном склерозе, и при этом не вызывает истощения пула B-лимфоцитов, несущее за собой риск тяжелых инфекций и иногда наблюдаемое при применении современных мощных ПИТРС, нацеленных на CD20, таких как «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб), «Кесимпта» / «Бонспри» (Kesimpta / Bonspri, офатумумаб) и «Бриумви» (Briumvi, ублитуксимаб).
Успешно пройдена среднестадийная клиническая проверка, продолжаются длительные регистрационные клинические испытания фазы III.
При благоприятном раскладе «Санофи» в 2027 году отправит в адрес регуляторов досье на регистрацию фрексалимаба.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«По мере развития науки и диагностических инструментов менялось и наше понимание рассеянного склероза. Теперь мы точно знаем, что ингибирование CD40L приводит к сдерживанию процесса повреждения нервных клеток у людей с рассеянным склерозом. Наша вера в высокоэффективный потенциал фрексалимаба всё больше укрепляется: препарат поможет замедлить или даже остановить прогрессирование этого заболевания».
Патрик Вермерш (Patrick Vermersch), главный автор исследования, вице-президент по исследованиям в области биологии и здоровья в Университете Лилля (Université de Lille, Лилль, Франция).
«Фрексалимаб обладает уникальным механизмом действия, блокируя костимуляционный путь CD40/CD40L, который регулирует активацию и функционирование как адаптивных, так и врожденных иммунных клеток — путь, играющий ключевую роль в патогенезе рассеянного склероза. Та эффективность и скорость, с которой фрексалимаб взял заболевание под контроль, причем без истощения пула лимфоцитов, поразительна».
Гэвин Джованнони (Gavin Giovannoni), заведующий кафедры неврологии в Институте Близарда (Blizard Institute) при Школе медицины и стоматологии Бартса и Лондона (Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Barts) в составе Лондонского университета королевы Марии (Queen Mary University of London, QMUL, Лондон, Великобритания).
«Люди с рассеянным склерозом нуждаются в новых высокоэффективных методах лечения, направленных на борьбу с прогрессированием инвалидизации — проблемой, которая по-прежнему остается одним из самых больших незакрытых медицинских вопросов. Результаты клинической проверки фрексалимаба убедительно доказали, что препарат, располагающий новым механизмом действия, способен обеспечить значимые улучшения для пациентов, страдающих этим хроническим и изнурительным заболеванием».
Эрик Вальстрём (Erik Wallström), руководитель глобального подразделения развития неврологии «Санофи» (Sanofi).
СУТЬ ВОПРОСА
CD40 и CD40L (CD154) — костимулирующий белок на поверхности антигенпрезентирующих клеток и его лиганд — играют центральную роль в регуляции гуморального и клеточно-опосредованного иммунитета: взаимодействие CD40 с CD40L на иммунных клетках участвует в активации костимулирующего сигнального пути, контролирующего «перекрестное взаимодействие» между адаптивной и врожденной иммунными системами [1].
Блокада CD40L оказалась эффективной в задаче улучшения экспериментальных аутоиммунных состояний на животных моделях, и поэтому рассматривается привлекательной терапевтической мишенью [2] [3] [4] [5] [6].
Так, на нескольких животных моделях с пептид-индуцированным аутоиммунным энцефаломиелитом (EAE) продемонстрирована функциональная роль сигнального пути CD40–CD40L: короткое профилактическое лечение антителом против CD40L (αCD40L) привело к остановке болезни [5] [7] [8] [9]. Как выяснилось, в центральной нервной системе (ЦНС) взаимодействие CD40–CD40L является критической детерминантой развития и прогрессирования заболевания [10]. Отсутствие экспрессии CD40 клетками, резидентными для ЦНС, уменьшает интенсивность и продолжительность EAE, индуцированного миелиновым олигодендроцитарным гликопротеином, и снижает степень инфильтрации воспалительных клеток в ЦНС. Энцефалитогенные Т-клетки, попадающие в ЦНС, в паренхиматозной микроглии которой CD40 отсутствует, не могут вызвать экспрессию хемокинов в ЦНС.
Клинические и патологические наблюдения за людьми c рассеянным склерозом указали на участие сигнального пути CD40–CD40L в развитии и прогрессировании заболевания [11] [12] [13] [14] [15] [16], причем с возможной связью с периферической иммунной толерантностью [17] и инфекцией вирусом Эпштейна — Барр, которая, как было уточнено, индуцирует экспрессию CD40L [18].
При рассеянном склерозе отмечается повышенный уровень экспрессии CD40L на активированных Т-клетках, что приводит к высокому уровню растворимого CD40L, и это в целом коррелирует с клиническим статусом, оцениваемым по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) [12] [14] [16].
Повышенные концентрации интерферона гамма (IFNγ), обнаруженные у пациентов с рассеянным склерозом, связаны, возможно, с индуцированной CD40L усиленной выработкой интерлейкина 12 (IL-12) или, вероятно, интерлейкина 23 (IL-23) [19] [20] [21].
Выявлены генетические связи между однонуклеотидными полиморфизмами CD40 и риском развития рассеянного склероза [22] [23] [24].
Инфильтрирующие Т-клетки CD40L+ выступают в качестве движущей силы CD40-опосредованного воспалительного ответа и активируют CD40+ моноциты, макрофаги, В-клетки, эндотелиальные клетки и иммунные клетки, обитающие в ЦНС, усиливая поражение рассеянным склерозом и прогрессирование заболевания [25] [26].
Собранные данные подтверждают концепцию, что терапевтическое блокирование взаимодействия CD40–CD40L может быть эффективным подходом к лечению рассеянного склероза.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Гуманизированное моноклональное IgG1-антитело фрексалимаб (frexalimab, SAR441344, INX-021) связывает CD40L, который экспрессирует на различных клетках, включая активированные T-клетки. Это приводит к ингибированию связывания CD40L с CD40, экспрессирующим на поверхности антигенпрезентирующих клеток (APC). Итогом нарушения сигнального пути CD40–CD40L становится предотвращение T-клеточно-опосредованного иммунного ответа.
Если активированные T-клетки распознают пептид, презентированный B-клетками, CD40L на T-клетках связывается с CD40 на B-клетках, приводя к активации последних. Это влечет за собой деление B-клеток, переключение изотипа антител, дифференцировку в плазматические клетки, вырабатывающие антитела против антигена-мишени. Фрексалимабу по силам сдержать этот каскад.
Выбор лиганда (CD40L), а не рецептора (CD40) в качестве мишени обусловлен рядом моментов. Во-первых, блокируется как непосредственно сигнальная ось CD40–CD40L, так и CD11, костимулирующий рецептор на APC, что приводит к сдерживанию провоспалительной поляризации цитотоксических T-клеток CD8+. Во-вторых, поляризация лимфоцитов CD4+ смещается от провоспалительной сигнализации к анергии и апоптозу T-клеток и насыщенной среде регуляторных T-клеток FoxP3+, тем самым формируя более толерогенную среду. В-третьих, CD40L экспрессирует более избирательно, чем CD40, что усиливает потенциальную безопасность и способствует фармакокинетическим, фармакодинамическим и дозировочным преимуществам.
Важно отметить, что нацеливание на сигнальную ось CD40–CD40L не приводит к истощению пула B-лимфоцитов, то есть нет рисков лимфопении — значит, нивелируются риски ослабления иммунной системы, обычно приводящего к инфекционным заболеваниям.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование NCT04879628 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых (18–55 лет) пациентов (n=129) с рецидивирующими формами рассеянного склероза (RMS) —рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (RRMS) или вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (SPMS) с рецидивами.
Среди основных требований к испытуемым: либо как минимум один рецидив в течение предыдущего года, либо два и более рецидива в период двух последних лет, либо не менее одного активного очага поражения головного мозга (на МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием) в период последних 6 месяцев до скрининга.
Среди основных характеристик участников: средний возраст 37 лет, 66% женщин, RRMS у 94%, продолжительность заболевания в среднем 7,7 года, балл по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) медианных 2,5 пункта (2,0–3,5).
Пациентам назначали инъекции либо фрексалимаба в высокой дозе (1200 мг внутривенно каждые 4 недели, плюс 1800-мг нагрузочная доза в первый день) или низкой дозе (300 мг подкожно каждые 2 недели, плюс 600-мг нагрузочная доза в первый день), либо плацебо (по такой же схеме).
По прошествии 12 недель лечения число новых гиперинтенсивных очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием, как мера активного нейровоспаления, относительно их числа на 8-й неделе составило в среднем 0,2 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,1–0,4) и 0,3 (0,1–0,6) в группах высокой и низкой дозы фрексалимаба — против 1,4 (0,6–3,0) в объединенной группе плацебо [1] [2].
Таким образом, применение фрексалимаба снизило вероятность появления новых вышеуказанных очагов на 89% (62–97; p=0,0004) и 79% (44–92; p=0,0021) относительно плацебо: скорректированный относительный риск (risk ratio, RR) 0,11 (0,03–0,38) и 0,21 (0,08–0,56).
При этом 85% и 84% пациентов вообще не отметились появлением новых вышеобозначенных очагов — против 50% в контрольной группе.
Назначение фрексалимаба привело к снижению вероятности появления новых или разрастающихся очагов поражения головного мозга на T2-взвешенных МРТ-изображениях, как мера бремени заболевания, на 92% (74–97) и 86% (59–95): скорректированный RR 0,08 (0,03–0,26) и 0,14 (0,05–0,41). Если в группах фрексалимаба таковых было зарегистрировано 0,3 (0,1–0,6) и 0,5 (0,2–1,0), то в группе плацебо — 3,5 (1,6–7,9).
Схожая картина по сдерживанию T1- и T2-очагов сохранялась и по прошествии 24 недель лечения.
В группах фрексалимаба отмечено снижение уровня циркулирующих биомаркеров нейроаксонального повреждения и воспалительной активности — легкого полипептида нейрофиламента (NfL) и CXC-хемокина 13 (CXCL13). Плазматический уровень первого снизился на 24% и 18%, второго — на 21% и 30%, тогда как в группе плацебо, напротив, отметился подъем этих биомаркеров.
Фрексалимаб характеризовался приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ), редких и с легко-умеренной степенью тяжести: коронавирусная инфекция COVID-19 и головная боль. Тромбоэмболических событий не зафиксировано.
По завершении заслепленного периода NCT04879628 испытуемым было предложено перейти к открытому этапу исследования, когда все пациенты получают фрексалимаб, — и 97% участников (n=125/129) на это согласились.
По прошествии 36 недель (всего 48 недель с начала исследования) результаты, собранные среди оставшихся 87% людей (n=112/129), получились следующими [3] [4]:
96% и 87% пациентов, которым продолжили назначать соответственно высокую и низкую дозу фрексалимаба, были избавлены от появления новых T1-взвешенных очагов с контрастированием гадолинием.
Число таких очагов поражения оставалось низким: в среднем 0,0 и 0,2.
Число и изменение объема новых или разрастающихся T2-взвешенных очагов оставалось низким во всех группах лечения фрексалимабом.
Количество лимфоцитов было стабильным, уровни иммуноглобулина G (IgG) и иммуноглобулина M (IgM) также были стабильными или чуть снизились.
В группе высокой дозы фрексалимаба частота рецидивов в пересчете на год (ARR) были низкой, составив 0,04 (0,01–0,18), и 96% пациентов были вообще избавлены от рецидивов, чего не скажешь о группе низкой дозы, в которой ARR вышла к 0,22. Изначально, в предшествовавшем лечению году, число рецидивов было на уровне 1,3±0,6 и 1,2±0,5.
С начала исследования плазматический уровень NfL продолжал снижаться, и по окончании 48 недель его падение составило 41% и 35%.
Применение фрексалимаба характеризовалось приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных НЯ: назофарингит, головная боль, ковид.
После того как прошли 72 недели (18 месяцев или 1,5 года) с начала исследования, в котором оставались 86% испытуемых (n=111/129), результаты получились следующими:
Совокупное число T1-взвешенных очагов с контрастированием гадолинием: 0,1 и 0,4 — соответственно в группах высокой и низкой дозы фрексалимаба.
Число новых или разрастающихся T2-взвешенных очагов: 0,1 и 0,4.
ARR: 0,07 (0,03–0,20) и 0,24, притом что 94% пациентов в группе высокой дозы фрексалимаба не столкнулись с рецидивом.
Усредненный балл EDSS оставался низким и стабильным.
Количество лимфоцитов и уровни иммуноглобулина почти не менялись.
Профиль безопасности фрексалимаба опасений не вызывал.
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Санофи» продолжает клиническую проверку фрексалимаба в ходе опорных клинических исследований FREXALT (NCT06141473) и FREVIVA (NCT06141486) фазы III среди пациентов (n=1400 и n=858) соответственно с RMS и SPMS без рецидивов. Первое 3-летнее испытание, которое завершится к середине 2027 года, сравнивает фрексалимаб с «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид), второе 4-летнее исследование, результаты которого будут готовы к концу 2026 года, — с плацебо.
ЧТО ЕЩЕ
Фрексалимаб параллельно изучается в лечении других аутоиммунных состояний — первичного синдрома Шегрена и активной системной красной волчанки: в соответствующих клинических испытаниях phaethuSA (NCT04572841) и APATURA (NCT05039840) фазы II.
Фрексалимаб проверяется в FABULINUS (NCT06111586) фазы II на предмет его способности к сохранению функции бета-клеток поджелудочной железы (эндогенной секреции инсулина) при недавно диагностированном сахарном диабете 1-го типа.
Клиническое исследование RESULT (NCT06500702) фазы II сравнивает фрексалимаб с SAR442970, нанотелом против фактора некроза опухоли (TNF) и лиганда OX40 (OX40L), и рилзабрутинибом (rilzabrutinib), обратимым ковалентным ингибитором тирозинкиназы Брутона (BTK), — в ходе лечения первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза или первичной болезни минимальных изменений (липоидный нефроз, болезнь Нила).
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Лечение фрексалимабом рецидивирующих форм рассеянного склероза привело к благоприятным эффектам, которые отразились сдерживанием как появления новых очагов поражения головного мозга, так и разрастания существующих, а также снижением плазматических уровней релевантных биомаркеров. Всё это свидетельствует о благотворном влиянии фрексалимаба, которое проявляется торможением процессов нейроаксонального повреждения и активного нейровоспаления [1] [2] [3] [4] [5] [6].
Поисковый анализ биомаркеров подтвердил состоятельность механизма действия фрексалимаба у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом: препарат оказывает мощное иммуномодулирующее действие как на врожденные, так и на адаптивные иммунные клетки без истощения лимфоцитов.
Во-первых, анализ иммунофенотипов мононуклеарных клеток периферической крови показал, что после 12 недель лечения фрексалимабом уровень плазмобластов значительно снизился, в то время как общий уровень других популяций иммунных клеток остался неизменным. Во-вторых, препарат снизил уровень циркулирующих белков, участвующих в активации и созревании В-клеток и выработке ими антител, а также белков, экспрессируемых клетками врожденного иммунитета, участвующих в дифференцировке Т-клеток и их миграции через гематоэнцефалический барьер. В-третьих, транскриптомный анализ указал на влияние фрексалимаба на хемокиновую сигнализацию, дифференцировку Т-клеток и сигнальные пути В/Т-клеточных рецепторов.
Ввиду непродолжительности и малого пациентского охвата клинического испытания фрексалимаба нельзя что-либо наверняка утверждать об улучшении клинических исходов. Так, после 12 недель терапии с рецидивом рассеянного склероза столкнулись 0% (n=0/52) и 4% (n=2/51) человек в группах высокой и низкой дозы препарата — против 4% (n=1/26) при назначении плацебо. Изменений балла по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) не было ни в одной из групп. Отмечены положительные изменения по шкале влияния рассеянного склероза (MSIS-29).
Впрочем, результаты полуторагодичного применения фрексалимаба в высокой дозе, хотя и осуществленные среди очень скромной выборки из 50 пациентов, всё же позволяют сделать достаточно уверенное предположение о его высокой эффективности, если исходить из стабилизации балла EDSS и низкой среднегодовой частоте рецидивов (ARR).
Известные риски, связанные с блокированием CD40L, включают тромбоэмболические события (согласно данным о препаратах первого поколения) [7] [8], повышенную восприимчивость к инфекциям (в том числе оппортунистическим) и реакции гиперчувствительности.
В ходе применения фрексалимаба, при разработке которого был учтен опыт других молекул, несущих риск тромбоэмболических событий, таковых зарегистрировано не было.
Согласно небольшому иммунологическому исследованию торализумаба (toralizumab), моноклонального анти-CD40L-антитела первого поколения, среди пациентов с RRMS, истощения основных подмножеств лимфоцитов периферической крови не выявлено. Напротив, наблюдалось увеличение количества регуляторных Т-клеток и сдвиг в сторону противовоспалительного цитокинового ответа, что указывало на потенциальную индукцию механизмов иммунной толерантности [9].
Клиническая проверка фрексалимаба не зафиксировала истощения B-лимфоцитарного пула. В группе фрексалимаба было зарегистрировано больше инфекций по сравнению с группой плацебо, но серьезных не было. Все случаи коронавирусной инфекции COVID-19 были неосложненными, с легко-умеренной степенью тяжести.
Напротив, лечение рассеянного склероза тем же «Окревусом», моноклональным антителом против CD20, вызывающим деплецию лимфоцитов, приводит к росту риска более тяжелого течения ковида, требующего госпитализации [10], а также серьезных инфекций [11].
БИЗНЕС
«Санофи», занимающаяся фрексалимабом, лицензировала его у «Имьюнекст» (ImmuNext) в рамках соглашения, оформленного в начале января 2017 года. Французский фармацевтический гигант обязался выплатить сумму до $500 млн по мере развития лекарственного актива, плюс роялти от реализации готового препарата [1].
Впрочем, в начале мая 2024 года «Имьюнекст» продала «Роялти фарма» (Royalty Pharma), крупнейшему в отрасли бизнес-аккумулятору роялти, свои права на денежные выплаты от продаж фрексалимаба, взамен получив вознаграждение в размере $525 млн [2].
Согласно отраслевым прогнозам, фрексалимаб, если дополнительно подключит к спектру своих терапевтических показаний лечение системной красной волчанки и сахарного диабета 1-го типа, способен выйти на уровень более чем $5 млрд продаж ежегодно, из которых свыше $3 млрд будут поступать со стороны терапии рассеянного склероза.
Для «Санофи» повышенное внимание к направлению рассеянного склероза важно по ряду причин. Во-первых, «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид) начнет терять патентную защиту после 2026 года, хотя первые дженерики, согласно договоренностям, стали появляться уже в марте 2023-го.
Так и случилось: если в период с 2020 года по 2022-й продажи «Абаджио» шли более-менее стабильно, вращаясь вокруг ежегодных €2 млрд, то в 2023 году реализация препарата упала вдвое — до €955 млн.
Во-вторых, терапевтическая эффективность терифлуномида (teriflunomide) серьезно уступает современным ПИТРС, таргетированным на CD20. Речь идет о таких лекарствах, как окрелизумаб (ocrelizumab), офатумумаб (ofatumumab) и ублитуксимаб (ublituximab).
Немецкие врачи проанализировали окрелизумаб. Его безоговорочная эффективность имеет рамки.
В-третьих, безопасность «Лемтрады» (Lemtrada, алемтузумаб) находится под большим вопросом: существуют риски серьезных сердечно-сосудистых событий, в том числе инсульта и расслоения артерий. Вот почему спрос на «Лемтраду» неуклонно падает: если в 2017 году продажи алемтузумаба (alemtuzumab) вышли к €450 млн, то в 2022-м они снизились до €80 млн, а в 2023-м «Санофи» вообще не включила в финансовый отчет сведения о реализации этого препарата.
Если «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб) назначать сразу после постановки диагноза рассеянного склероза, можно добиться лучших клинических результатов, чем если это делать позже — после применения других препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС).
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Раннее начало лечения рассеянного склероза «Окревусом» ассоциировано с более благоприятными клиническими исходами, нежели в случае его отложенного назначения — после иных ПИТРС.
Так, первоочередное использование окрелизумаба (ocrelizumab) привело к значительной отсрочке времени до подтвержденного ухудшения заболевания и потере способности передвигаться самостоятельно без вспомогательных приспособлений вроде трости.
Терапия первой линии рассеянного склероза окрелизумабом, если сравнивать с его применением в рамках второй и последующих линий, характеризовалась меньшим числом событий, часто ассоциирующихся с рецидивом, и сниженной вероятностью госпитализации по любой причине.
Наконец, люди, начавшие пользоваться «Окревусом», очень редко отказывались от него.
Окрелизумаб — моноклональное антитело против CD20, разработанное «Рош» (Roche) и дебютировавшее в марте 2017 года для терапии рецидивирующих форм рассеянного склероза (RMS), включая клинически изолированный синдром (CIS), рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS), активный вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS). Окрелизумаб также применяется в терапии первично-прогрессирующего рассеянного склероза (PPMS).
Вслед за «Окревусом» родились другие моноклональные антитела против CD20: в августе 2020 года на сцену вышел «Кесимпта» / «Бонспри» (Kesimpta / Bonspri, офатумумаб) авторства «Новартис» (Novartis), а в декабре 2022-го родился «Бриумви» (Briumvi, ублитуксимаб) идей «ТиДжи терапьютикс» (TG Therapeutics).
В России помимо окрелизумаба и офатумумаба (ofatumumab) также доступен «Ивлизи» (Ivlizi, дивозилимаб).
Все вышеуказанные препараты разрешены в терапии RMS, и только «Окревус» дозволен при PPMS, что связано, очевидно, с высокой затратностью соответствующих клинических испытаний. Однако, учитывая аналогичный механизм действия, который исповедуют лекарства конкурентов, можно смело утверждать, что данные эффективности, относящиеся к окрелизумабу, вполне применимы и к ним.
В конце июня 2024 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) и в середине сентября того же года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрили «Окревус Зуново» (Ocrevus Zunovo, окрелизумаб + гиалуронидаза) — версию окрелизумаба для подкожного введения. Новинка, которая, как и оригинальный препарат, одобрена против RMS и PPMS и назначается два раза в год, характеризуется повышенным удобством применения: 10-минутная 920-мг инъекция вместо 600-мг внутривенной инфузии длительностью не менее двух часов [1] [2].
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«У всех пациентов с рассеянным склерозом, независимо от его формы, болезнь прогрессирует с самого начала. Вот почему мы воодушевлены новыми данными, которые свидетельствуют, что раннее лечение „Окревусом“ приводит к существенному улучшению контроля над заболеванием, причем как при рецидивирующем, так и первично-прогрессирующем рассеянном склерозе. Обретаемый при должной терапии окрелизумабом контроль позволяет людям дольше сохранять мобильность и сдерживает ухудшение неминуемой инвалидизации».
Леви Гаррауэй (Levi Garraway), медицинский директор и глава подразделения глобального развития продукции «Рош» (Roche).
СУТЬ ВОПРОСА
Сейчас существуют две парадигмы лечения людей с рецидивирующим рассеянным склерозом [1]:
Эскалационный подход: после постановки диагноза назначается ПИТРС с низкой или умеренной эффективностью — переход к ПИТРС с высокой эффективностью осуществляется при регистрации активности заболевания или ухудшении состояния.
Ранний интенсивный подход: лечение сразу начинается с применения высокоэффективного ПИТРС, чтобы безотлагательно отсрочить ухудшение течения заболевания или добиться незамедлительного улучшения клинических исходов.
Напомним: к ПИТРС с низкой эффективностью (по степени снижения частоты рецидивов) относят интерферон бета (interferon beta), глатирамера ацетат (glatiramer acetate), терифлуномид (teriflunomide), к ПИТРС с умеренной эффективностью —диметилфумарат (dimethyl fumarate), дироксимела фумарат (diroximel fumarate), монометилфумарат (monomethyl fumarate), финголимод (fingolimod), озанимод (ozanimod), сипонимод (siponimod), понесимод (ponesimod), к ПИТРС с высокой эффективностью — натализумаб (natalizumab), алемтузумаб (alemtuzumab), митоксантрон (mitoxantrone), кладрибин (cladribine), даклизумаб (daclizumab), ритуксимаб (rituximab), окрелизумаб (ocrelizumab), офатумумаб (ofatumumab), ублитуксимаб (ublituximab).
Согласно результатам ряда исследований, ранний интенсивный подход действительно снижает число рецидивов и сдерживает ухудшение течения заболевания [1] [2] [3]. Однако отсутствовал достаточный массив данных, который бы надежно подтвердил, что указанное справедливо для окрелизумаба, если сравнивать его первоочередное назначение с отложенным применением.
БОЛЬШИЕ ЧИСЛА
«Окревус» — топовый лекарственный препарат в портфеле «Рош», ежегодно зарабатывающий для нее много денег. Вот почему швейцарский фармацевтический гигант весьма старается подчеркнуть все мыслимые преимущества окрелизумаба, которые должны стимулировать рост продаж путем наращивания и без того обширной пациентской базы: «Окревусом» пользуются более чем 350 тыс. человек по всему миру.
В период с дебютной весны 2017 года по вторую половину 2024-го включительно «Окревус» собрал для «Рош» 34,4 млрд долларов.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Исследование (ретроспективное, неинтервенционное, обсервационное) охватило взрослых пациентов (n=258) с рецидивирующими формами рассеянного склероза (n=198) или первично-прогрессирующим рассеянным склерозом (n=60), проходивших лечение в четырех центрах США.
Участники были разнесены на две взаимоисключающие когорты, подобранные в зависимости от начала назначения «Окревуса»: либо сразу после постановки диагноза (первая линия терапии, 1L) [n=190], либо после провала или недостаточной эффективности применения других ПИТРС (вторая или последующая линия терапии, 2L+) [n=68].
По прошествии 5 лет наблюдений выяснилось, что 25,8% пациентов (n=49/190) в когорте первоочередного применения окрелизумаба столкнулись с ухудшением течения рассеянного склероза — против 42,6% (n=29/68) в когорте его отсроченного назначения. Риск такого ухудшения среди сразу получивших лечение «Окревусом» был снижен на относительных 58%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,42 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,19–0,94; p=0,03).
Конечная точка фиксировалась временем до подтвержденного ухудшения состояния, согласно шкале этапов болезни, определяемых пациентом (Patient-Determined Disease Steps, PDDS): ухудшение состояния, которое, по мнению самого пациента, отражает степень инвалидизации и которое подтверждается через 6 месяцев или позже после первого ухудшения, причем без улучшений в промежутке. Шкала PDDS имеет девять уровней — от 0 (нормальный статус) до 8 (прикованный к постели) — и предоставляет возможность оценить легкую, умеренную и выраженную степень инвалидизации.
В когорте 1L к использованию вспомогательных средств для ходьбы пришлось обратиться 6,5% пациентов (n=10/153) — против 27,4% (n=17/62) в когорте 2L+. Риск был снижен на относительных 84%: HR 0,16 (0,05–0,53; p<0,01).
Конечная точка была установлена временем до начала использования вспомогательных средств для ходьбы (трости, костыли, ходунки, коляски, трехколесные электроскутеры): подтвержденное ухудшение состояния пациента при достижении оценки PDDS < 4 баллов.
Безотлагательное после постановки диагноза назначение «Окревуса» обеспечило численно меньшую частоту рецидивов в пересчете на год (ARR) при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе, но без статистически значимого расхождения с когортой сравнения (p=0,73): 0,814 — против 0,863; коэффициент заболеваемости (incidence rate ratio, IRR) 1,08 (0,69–1,70).
Следует понимать, что, если сравнивать исходы применения окрелизумаба с другими ПИТРС не в рамках длительного пятилетнего срока, а только в период назначения либо «Окревуса», либо иного ПИТРС, то вышеуказанные показатели терапевтической пользы препарата «Рош» оказываются много лучше.
Предшествовавшее исследование реальной клинической практики применения окрелизумаба среди американских пациентов с рассеянным склерозом (n=694), аналогично разнесенных по двум когортам 1L (n=347) и 2L+ (n=347), сделало весьма схожие выводы [1].
Так, по прошествии 5,5 лет наблюдений в когорте 1L частота событий, часто ассоциирующихся с рецидивом (EOAR), в пересчете на год была существенно ниже, чем в когорте 2L+: 0,37 против 0,56 — разница 0,20 (0,08–0,32; p<0,001); притом что времени до наступления первого EOAR проходило существенно больше (p<0,001). Когорта 1L также засвидетельствовала существенно сниженную вероятность госпитализации по любой причине в первый год лечения: 0,021 против 0,050 (p<0,001).
Согласно другому 5-летнему исследованию применения «Окревуса» в реальной клинической практике среди итальянских пациентов с рассеянным склерозом (n=3371), первоочередное назначение окрелизумаба было ассоциировано с очень низким риском прекращения терапии по любой причине, тогда как такой же риск в случае первоочередного применения других ПИТРС был выше в 7–13 раз относительно окрелизумаба [2].
В течение шести лет «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries) будет выплачивать правительству США сумму в размере 450 млн долларов, чтобы урегулировать разбирательства, касающиеся двух схем откатов, в которых она была уличена и которые были направлены на рост продаж лекарственных препаратов [1].
В первом деле, начатом в августе 2020 года, речь велась о том, что в период с 2006 по 2017 гг. «Тева» оплачивала дополнительные расходы пациентов на приобретение «Копаксона» (Copaxone, глатирамера ацетат) для лечения рассеянного склероза, но при этом постоянно повышала на него цену, которая продолжала ложиться всё более тяжелым бременем на Medicare, национальную программу медицинского страхования для лиц 65 лет и старше. Израильский фармацевтический гигант вступил в сговор со множеством третьих сторон, в том числе с сетью специализированных аптек и двумя якобы независимыми фондами помощи в покрытии доплат; последние она сама же и финансировала.
Производителям лекарств законодательно запрещено субсидировать платежи пациентов по программе Medicare. Но фармацевтические компании могут жертвовать средства некоммерческим и, что важно, независимым организациям, берущим на себя возмещение пациентских трат. Подобная лазейка слишком лакомая, чтобы ею не воспользоваться: в указанный период времени «Тева» пожертвовала двум таким благотворительным фондам, Chronic Disease Fund и The Assistance Fund, свыше 350 млн долларов, по сути превратив эти организации в источники выплат откатов пациентам за использование ее препарата. Попутно цена «Копаксона» выросла в пять раз: с 17 тыс. долларов в год до 85 тыс. долларов. На этом лекарства «Тева» зарабатывала неприлично много: к примеру, в 2015, 2016 и 2017 гг. «Копаксон» принес ей соответственно 4,9 млрд, 4,1 млрд и 3,8 млрд долларов дохода [2].
«Откаты, направленные на привлечение к сотрудничеству или покупке медицинских товаров или услуг, искажают решения врачей и пациентов, препятствуют конкуренции и обходят механизмы контроля, установленные для защиты федеральных программ здравоохранения. Министерство юстиции намерено преследовать всех, кто совершает нарушения, связанные с коммерческими подкупами, включая производителей лекарств, во имя гарантий, что закон продолжает служить интересам налогоплательщиков и бенефициаров».
Брайан Бойнтон, главный заместитель помощника генерального прокурора, руководитель отдела по гражданским делам Министерства юстиции США.
«Тева» каких-либо правонарушений не признала, продолжая утверждать, что ее пожертвования благотворительным организациям «способствовали доступу пациентов с рассеянным склерозом к важнейшим лекарствам».
Второе дело, инициированное тогда же, касалось преступного монопольного сговора «Тева» с другими производителями дженериков о фиксировании цен на правастатин (pravastatin), клотримазол (clotrimazole) и тобрамицин (tobramycin), что привело к росту расходов на их приобретение на федеральном уровне.
Заговорщики планомерно и систематически заключали секретные сделки, оформляли тайные соглашения и плели корыстную сеть, преследуя цели необоснованного ограничения торговли, искусственного фиксирования, подъема, стабилизирования и поддержания высоких цен, а также устранения справедливой конкуренции на рынке лекарств-копий. Производители дженериков, которые де факто должны были реализовываться по сниженным ценам, отдавали приоритет росту прибыли, а не интересам общественного здравоохранения, тем самым мошенническим образом обогащаясь и лишая миллионы потребителей доступа к лекарственным средствам по справедливой цене.
«Слишком долго Teva обманывала… Откаты подрывали цели Medicare и нарушали закон. Мы боремся с этими высокоприбыльными схемами, которые приводят к росту стоимости жизненно важных лекарств. Мы продолжим разбирательства, чтобы заставить фармацевтические компании работать по правилам».
Джошуа Леви (Joshua Levy), и. о. прокурора округа Массачусетс.
В августе 2023 года «Тева» согласилась на поэтапную выплату 225 млн долларов по второму разбирательству, чтобы погасить уголовное преследование — иначе ее бы исключили из участия в государственных программах здравоохранения [3].
Тогда фармкомпания из Петах-Тиквы всю вину переложила на одного сотрудника, который уже уволился, и заверила, что «стремится вести бизнес честно и добросовестно», поскольку располагает «надежными и эффективными механизмами за соблюдением законодательства» и «всеми возможностями для защиты от гражданских исков» [4].
Израильская фармкомпания заведомо незаконным и злонамеренным образом увеличивала и фиксировала цены на дженериковые препараты.
В сентябре 2024 года стало известно, что в ближайшее время Европейская комиссия намерена оштрафовать «Тева» за антиконкурентные практики, препятствующие появлению дженериков «Копаксона». Максимальный размер наказания составляет 10% от глобального годового оборота, хотя взыскания подобного уровня случаются редко [5]. Суть нарушений традиционна: путем злоупотребления патентной системой фармкомпания искусственным образом продлевала защиту интеллектуальной собственности на этот препарат [6].
Игроки фармацевтического бизнеса, сколько бы их ни наказывали, продолжают нарушать антимонопольный закон, обманывать пациентов, подкупать врачей, давать взятки чиновникам, жульничать с ценами, лгать на медицинских конференциях, мошенничать с документацией, фальсифицировать результаты клинических испытаний.
И каждый раз, когда фармкомпании оказываются прижатыми грузом доказанных преступлений, они клятвенно обещают больше так никогда не делать. Подобные заверения следует, впрочем, воспринимать не более чем формальностью и пустым звуком, ведь их легко оспорить тем фактом, что начиная с 2000 года, фармкомпании были признаны виновными по обвинениям из почти 1300 судебных дел, по которым им пришлось откупиться перед законом на сумму в 120 млрд долларов; общая сумма штрафных выплат со стороны «Тева» составила без малого 11 млрд долларов. И это далеко не конец [7].
Бизнес на лекарствах обогащает неимоверно — никому не удается устоять перед стяжательством и алчностью.
Биотехнологический стартап «Кайвёрна терапьютикс» (Kyverna Therapeutics) собирается осуществить процедуру выхода на фондовой рынок (IPO).
«Кайвёрна» разрабатывает клеточную терапию для лечения аутоиммунных заболеваний. Первоначальный фокус направлен на ревматологию (волчаночный нефрит, системный склероз) и неврологию (миастения гравис, рассеянный склероз).
Основным препаратом-кандидатом является KYV-101 — аутологичная CAR-T-терапия против B-лимфоцитарного антигена CD19, истощающая пул патологических B-лимфоцитов.
Совместно с «Интеллиа терапьютикс» (Intellia Therapeutics) ведутся работы над KYV-201, аллогенным CAR-T-препаратом против CD19, который, опираясь на конструкцию KYV-101, проходит генное редактирование CRISPR-Cas9.
Попутно исследуется лечение других аутоиммунных состояний, включая воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит). Предприятие также занимается регуляторными T-клетками и гуманизированными CAR-конструкциями следующего поколения.
«Кайвёрна», основанная в июне 2018 году под именем «Бейт терапьютикс» (Bait Therapeutics), уже привлекла 170 млн долларов инвестиционного капитала.
Системная красная волчанка, идиопатический воспалительный миозит, системный склероз — все эти и другие аутоиммунные патологии можно полностью вылечить.
Теория
Аутоиммунные заболевания возникают в результате иммунного ответа, направленного не против патогенных клеток, а против собственных клеток и тканей организма. У здорового человека иммунные клетки, такие как В-клетки и Т-клетки, распознающие нормальные клетки и ткани и способные причинить вред, либо уничтожаются до своего созревания, либо их активность подавляется другими механизмами. Однако у пациентов с аутоиммунными состояниями подобные упреждающие меры не срабатывают из-за сочетания генетических особенностей и воздействия определенных антигенов, вызванных инфекциями или окружающей средой.
Свыше 80 заболеваний классифицированы как аутоиммунные, и, к примеру, в США ими страдает до 8% населения. Распространенность аутоиммунных заболеваний продолжает расти. Так, за минувшие 25 лет в американской популяции отмечен 44-процентный рост наличия антинуклеарных антител (AAN), специфичных при системной красной волчанке. Такие аутоантитела являются ранним признаком аутоиммунной патологии, которая клинически манифестирует приблизительно в 30% случаев в течение пяти–десяти лет.
Оценочно, в 2021 году мировой объем продаж препаратов для лечения аутоиммунных заболеваний превысит 80 млрд долларов. Однако по-прежнему велика медицинская потребность в новых лекарственных средствах, поскольку существующий терапевтический арсенал помогает далеко не всегда.
Показателен пример ритуксимаба (rituximab), моноклональнального антитела против B-лимфоцитарного антигена CD20, работающего посредством истощения B-клеточного пула. Ритуксимаб неплохо справляется с ревматоидным артритом, пузырчаткой обыкновенной, АНЦА-ассоциированным васкулитом, однако это происходит не с каждым аутоиммунным заболеванием: системная красная волчанка, воспалительный миозит, аутоиммунный гепатит — контролю не поддаются. Это связано, возможно, с недостаточной эффективностью анти-CD20-антител ввиду их слабого проникновения в ткани.
Хотя специфичность как аутоантигенов, так и ткани или органа с наиболее выраженной патологией различны при разных аутоиммунных заболеваниях, выработка аутоантител B-клетками является общей чертой для многих из них. Подобная схожесть открывает возможность универсального лечения путем воздействия на аутореактивные B-клетки.
«Кайвёрна терапьютикс» (Kyverna Therapeutics) взяла на вооружение клеточную терапию в лице аутологичного CAR-T-препарата KYV-101, таргетированного на B-лимфоцитарный антиген CD19.
CD19 — хорошо изученная мишень: одобрен ряд соответствующих CAR-T-препаратов, предназначенных для лечения гематоонкологических заболеваний. Вот эти лекарства: «Кимрая» (Kymriah, тисагенлеклейцел), «Йескарта» (Yescarta, аксикабтаген цилолейцел), «Текартус» (Tecartus, брексукабтаген аутолейцел), «Бреянзи» (Breyanzi, лисокабтаген маралейцел). Они успешно справляются с весьма запущенными онкопатологиями, не отвечающими на стандартную терапию: путем деплеции B-клеток, экспрессирующих CD19, причем как злокачественных, так и здоровых.
KYV-101, истощающий B-лимфоцитарный пул, лицензирован в конце мая 2021 года у Национальных институтов здравоохранения США (NIH). В ходе создания этого препарата был сделан упор на улучшение переносимости в целях снижения частоты серьезных нежелательных явлений (НЯ), включая неврологическую токсичность (энцефалопатия, тремор, дисфазия) и синдром выброса цитокинов (CRS), — расхожих для любой CAR-T-терапии.
Для этого конструкция KYV-101, закодированная самоинактивирующимся лентивирусным вектором (LSIN), собрана из полностью человеческих компонентов, таких как CD19-связывающий домен одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv) моноклонального антитела, шарнирный и трансмембранный домен CD8α, костимулирующий домен CD28, активирующий домен CD3ζ.
Клиническое исследование NCT02659943 фазы I, осуществленное NIH, изучило KYV-101 (Hu19-CD828Z) в лечении взрослых пациентов (n=20) с B-клеточной лимфомой. При сохранении мощной и стойкой терапевтической эффективности подтверждено резкое снижение иммуногенности, нейротоксичности и выработки воспалительных цитокинов — по сравнению с другими CAR-T-препаратами.
Практика
Волчаночный нефрит
«Кайвёрна терапьютикс» (Kyverna Therapeutics) остановилась на волчаночном нефрите (ВН) в качестве первого терапевтического показания для KYV-101 по причине хорошо идентифицируемой популяции пациентов и возможности выбора объективных клинических конечных точек эффективности лечения, необходимых для получения регуляторного одобрения.
Хотя между пациентами с системной красной волчанкой (СКВ) и ВН существует значительное совпадение, учитывая, что в 50–75% случаев СКВ по ходу течения болезни развивается ВН, общеизвестно, что СКВ и связанные с ней показатели индекса активности системной красной волчанки (SLEDAI-2K) характеризуются вариабельностью в оценках, сделанных врачом. С другой стороны, протеинурия служит биологическим маркером активности ВН и потенциального повреждения почек, а также представляет собой более объективную конечную точку, с помощью которой можно оценить потенциальные клинические преимущества KYV-101.
Продолжаются два клинических исследования, KYSA-1 (NCT05938725) фазы I (нерандомизированное, открытое) и KYSA-3 фазы I/II, в которых KYV-101 проверяется в лечении рефрактерного волчаночного нефрита среди взрослых пациентов (n=12 и n≈32). Одной из конечных точек выбрана частота полного почечного ответа (CRR): расчетная скорость клубочковой фильтрации eGFR > 20 мл/мин/1,73 м2 и соотношение белка и креатинина в моче (UPCR) < 0,2 мг/мг.
На дату конца 2023 года, согласно результатам первых трех человек, назначение KYV-101 обеспечило быструю и глубокую деплецию B-клеток CD19+, что отразилось улучшением UPCR: до 0,5, 0,6 и 1,1 мг/мг — по прошествии соответственно 120, 30 и 27 дней. Со временем B-клеточный пул начинал восстанавливаться: у пациента #1 к 56-му дню.
Пациент #1, у которого СКВ была диагностирована девять лет назад, а ВН класса IV характеризовался персистирующей протеинурией, не поддававшейся коррекции микофенолатом мофетилом, циклофосфамидом, такролимусом, сиролимусом, ритуксимабом, белимумабом и глюкокортикоидами, по итогам отказался от всей иммуносупрессивной терапии — за исключением 10-мг преднизона, прием которого также был прекращен на 31-й день.
KYV-101 характеризовался приемлемой переносимостью. Синдром выброса цитокинов (CRS) в легкой форме, с которым столкнулись два испытуемых, был успешно купирован парацетамолом. Случаев синдрома нейротоксичности, связанной с иммунными эффекторными клетками (ICANS), или других серьезных нежелательных явлений (НЯ) не зарегистрировано.
Системный склероз
Поскольку считается, что патогенез системного склероза (системной склеродермии) обусловлен B-клетками, было выдвинуто предположение, что ритуксимаб (rituximab), моноклональное антитело против B-лимфоцитарного антигена CD20, предоставит должный терапевтический эффект. Однако клинические результаты применения ритуксимаба оказались неоднозначными: одни отчеты свидетельствовали о значительном эффекте, другие заключали, что он не лучше, чем стандартное лечение [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13].
Как полагает «Кайвёрна», слабая активность анти-CD20-терапии моноклональными антителами является результатом недостаточного истощения B-клеточного пула.
Согласно одному опубликованному отчету, пациент с рефрактерным к лечению системным склерозом, сопровождающимся фиброзом кожи, легких и сердца, а также запястным артритом, был пролечен экспериментальными CAR-T-клетками против CD19. Через три месяца уровень аутоантител определяться перестал, фиброз легких и сердца и их функция оставались стабильными, число пораженных артритом болезненных суставов уменьшилось с 22 до трех [14].
Положено начало клиническому исследованию KYSA-5 фазы I/II (нерандомизированному, открытому, многоцентровому), которое тестирует KYV-101 среди взрослых пациентов (≈21) с диффузным кожным системным склерозом. Одна из конечных точек эффективности лечения заявлена изменением пересмотренного индекса составного ответа при системном склерозе (rCRISS) по прошествии 52 недель.
Миастения гравис
Лечение миастении гравис представлено широким ассортиментом препаратов, включая ингибиторы ацетилхолинэстеразы, кортикостероиды, иммуносупрессоры (циклоспорин, микофенолат, азатиоприн). Их назначение связано с риском серьезных нежелательных явлений (НЯ).
При тяжелых обострениях миастении гравис обращаются к внутривенным иммуноглобулинам (IVIG) и плазмаферезу.
По мнению «Кайвёрна», разумно отойти от хронического лечения миастении гравис, обратившись к однократному вливанию CAR-T-клеток против CD19.
Так, согласно результатам одной пролеченной при помощи KYV-101 пациентки, заболевание которой было тяжелым и рефрактерным к разнообразной терапии (экулизумабу, бортезомибу, даратумумабу, эфгартимоду), а сама она испытывала трудности с глотанием и дыханием, не могла самостоятельно ходить и неоднократно попадала в отделение интенсивной терапии, по прошествии 62 дней уровень патогенных аутоантител снизился на 70% при сохранении защитных титров иммуноглобулина G (IgG), полученных в результате вакцинации против столбняка, ветряной оспы, краснухи, паротита и кори. Серологические результаты сопровождались улучшением мышечной силы и ослаблением утомляемости, пациентка начала самостоятельно ходить [1].
Другой случай лечения миастении гравис еще более показателен. В течение двух месяцев после применения KYV-101 пациентка с миастенией гравис, прежде прикованная к инвалидному креслу, стала ездить на велосипеде, а через четыре месяца — заниматься горным туризмом [2].
Ожидается запуск клинического исследования KYSA-6 фазы II (нерандомизированного, открытого, многоцентрового) среди взрослых пациентов (n≈20) с миастенией гравис.
Примечательны результаты стороннего клинического испытания MG-001 (NCT04146051) фазы Ib/II, организованного «Картижен терапьютикс» (Cartesian Therapeutics), которая разработала аутологичную CAR-T-терапию, нацеленную на B-клеточный антиген созревания (BCMA) и ориентированную на лечение миастении гравис. Экспериментальный препарат Descartes-08 построен на базе мРНК (rCAR-T), а не ДНК: он не требует предварительного химиотерапевтического кондиционирования для лимфодеплеции, характеризуется предсказуемой и контролируемой фармакокинетикой, избавлен от риска геномной интеграции [3].
Рассеянный склероз
Препарат «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб), моноклональное антитело против В-лимфоцитарного антигена CD20 авторства «Рош» (Roche), кардинальным образом обновил парадигму лечения рассеянного склероза (РС). Тем не менее приблизительно 18% пациентов, проходящих терапию окрелизумабом (ocrelizumab), по-прежнему сталкиваются с рецидивами, а 10% — с прогрессированием РС.
В любом случае таргетирование на CD20, осуществляемое этим препаратом, изменяющим течение рассеянного склероза (ПИТРС), однозначно подтвердило ключевую роль истощения пула B-лимфоцитов.
Немецкие врачи проанализировали окрелизумаб. Его безоговорочная эффективность имеет рамки.
«Кайвёрна» считает, что применение KYV-101 отразится должным терапевтическим ответом при РС: благодаря способности CAR-T-клеток к более глубокому, чем моноклональные антител, проникновению в ткани, что способствует росту потенциала перезагрузки иммунной системы и уничтожения патогенных B-клеток.
Согласно доклиническим исследованиям, CAR-T-клетки против CD19 в мышиной B-клеточно-зависимой модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), который реагирует на истощение B-клеток аналогичным образом, наблюдаемым при применении анти-CD20-антител при РС, основательно истощали B-клеточный пул в периферических тканях и центральной нервной системе [1].
На дату конца 2023 года два пациента с РС прошли лечение при помощи KYV-101. Не зафиксировано случаев ICANS, один человек столкнулся с CRS в легкой форме.
В феврале 2024 года будет запущено организованное Стэнфордским университетом клиническое исследование NCT06138132 фазы I (нерандомизированное, открытое), которое проверит KYV-101 в лечении нерецидивирующего и прогрессирующего РС у взрослых пациентов (n=12).
«Кайвёрна» готовится к старту клинического испытания KYSA-7 фазы II (нерандомизированного, открытого, многоцентрового), которое изучит KYV-101 среди взрослых пациентов (n≈120) с РС. Первичная конечная точка установлена подтвержденным прогрессированием инвалидизации (CDP).
Биотехнологический стартап «Майробалан терапьютикс» (Myrobalan Therapeutics) разрабатывает новые препараты, предназначенные для устранения повреждений и восстановления нейронных функций при дегенеративных заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС), значительно обременяющих общественное здравоохранение.
Экспериментальные лекарственные соединения «Майробалан» ориентированы на широкий спектр заболеваний, характеризующихся демиелинизацией и нейровоспалением, как то: рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона, инсульт.
Исследования на животных подтвердили способность пробных молекул «Майробалан» проникать в головной мозг и должным образом распространяться в ЦНС.
«Майробалан», основанная в 2021 году, в середине января 2024 года закрыла инвестиционный раунд A привлечением финансирования в размере 24 млн долларов.
Деньги пойдут на запуск клинических испытаний. Однако велика потребность в стратегическом партнерстве с другими фармацевтическими компаниями.
Подробности
«Майробалан терапьютикс» (Myrobalan Therapeutics) остановилась на трех задачах: ремиелинизации, противодействии нейровоспалению, модуляции синапсов.
На экспериментальном конвейере лекарственных средств «Майробалан» собраны три пероральных низкомолекулярных нейрорепаративных соединения, высокоселективных и легко проникающих в головной мозг:
Антагонист рецептора 17, сопряженного с G-белком (GPR17). Последний действует как внутренний тормоз дифференциации и созревания олигодендроцитов (миелинизирующих клеток). Антагонист GPR17 способствует ремиелинизации в патологической или поврежденной центральной нервной системы (ЦНС), восстанавливая здоровье нейронов. Противовоспалительная и ремиелинизационная функции антагониста GPR17 востребованы в ходе лечения рассеянного склероза (РС), болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза (БАС).
Ингибитор рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R). Сигнализация, опосредованная CSF1R, имеет решающее значение для микроглии. При заболеваниях дезадаптивная микроглия вызывает нейровоспаление, блокаду ремиелинизации и дегенерацию аксонов. Интермиттирующее ингибирование CSF1R истощает дезадаптивную микроглию, тем самым открывая путь для спонтанного заселения новой микроглии в целях восстановления гомеостатической среды ЦНС. Ремиелинизация, индуцируемая ингибитором CSF1R, пригодится в лечении РС и инсульта.
Аллостерический ингибитор тирозинкиназы 2 (TYK2). Сигнализация, опосредованная TYK2, поддерживает адаптацию наивных Т-клеток и сохранение фенотипов T-хелперов 1 (Th1) и 17 (Th17). Последние, проникая в ЦНС, содействуют воспалению. Ингибирование TYK2 блокирует этот процесс на периферии и в ЦНС, защищая нормальное функционирование нейронов. Противовоспалительный характер подавления активности TYK2 актуален в лечении РС, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона.
На раннем этапе разработки находится лекарственная молекула, ориентирующаяся на лечении шизофрении.
Если говорить о механистической состоятельности антагонизма GPR17, она состоит в следующем.
Функциональный дефицит, вызванный травмой ЦНС, в значительной степени объясняется разрывом аксонов, расположенных на большом расстоянии друг от друга. Несмотря на огромный прогресс в разработке стратегий, способствующих регенерации аксонов, поведенческие и функциональные улучшения, достигнутые с помощью этих методик, всё еще ограничены даже в экспериментальных моделях [1] [2] [3].
Даже если аксоны успешно регенерировали [4] [5], они всё равно остаются немиелинизированными, то есть неэффективными [6]. В свете ключевой роли миелина в обеспечении проводимости аксонов необходимо обеспечить запуск должных механизмов регуляции миелинизации после травмы ЦНС.
Миелинизацию в ЦНС взрослого человека обеспечивается резидентными клетками-предшественниками олигодендроцитов (OPC), которые пролиферируют, а затем проходят малоизученный многоступенчатый процесс дифференцировки, прежде чем в конечном итоге превратиться в олигодендроциты, способные к миелинизации [7] [8] [9].
Демиелинизация и неспособность к ремиелинизации лежат в основе ряда неврологических заболеваний, таких как РС и болезнь Альцгеймера [10]. На поздней стадии прогрессирующего РС некоторые пролиферирующие OPC остаются в очагах поражения, но не дифференцируются в зрелые олигодендроциты [11] [12].
Были предприняты многочисленные усилия по разработке стратегий, способствующих пролиферации и дифференцировке OPC [13]. Однако в большинстве доступных моделей демиелинизации ремиелинизация происходит спонтанно, что препятствует точному изучению промиелинизирующих методов лечения, которые инициируют миелинизацию de novo.
И только недавно удалось механистически показать, что внутренняя для OPC сигнализация GPR17 и устойчивая активация микроглии подавляют различные стадии дифференцировки OPC. Установлено, что совместное воздействие на GPR17 и микроглию привело к обширной миелинизации de novo регенерированных аксонов [14].
Человеческий разум относится к новой идее так же, как тело относится к странному белку: он отвергает ее.
Питер Медавар, биолог, нобелевский лауреат
Новая научная истина торжествует не потому, что ее противники признают свою неправоту, просто ее оппоненты со временем вымирают, а подрастающее поколение знакомо с нею с самого начала.
Макс Планк, физик, нобелевский лауреат
Суть проблемы
Прогрессирующий рассеянный склероз (PMS), как тяжелая форма этого демиелинизирующего заболевания, классифицируется на первично-прогрессирующий рассеянный склероз (PPMS) и вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS). Первый справедлив при непрестанном ухудшении течения заболевания к моменту постановки его диагноза (15% случаев). Второй начинается как рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS), который в конечном итоге превращается в SPMS у 80% пациентов.
Предлагаемые фармотраслью лекарственные препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС), в своем подавляющем большинстве направлены на терапию RRMS как самой распространенной его формы (85% первичных диагнозов). Так, «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб), продвигаемый «Рош» (Roche), декларирует, что подходит для терапии пациентов как с RRMS, так и PPMS. И если при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе окрелизумаб и правда является высокоэффективным ПИТРС (хотя отнюдь не безоговорочно), то в случае первично-прогрессирующего рассеянного склероза назвать «Окревус» действительно работающим пока не получается. Даже Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило окрелизумаб против PPMS с огромной натяжкой — очевидно, ввиду отсутствия каких-либо иных вариантов терапии. Впрочем, швейцарский фармгигант продолжает искать доказательства, что его моноклональное антитело против CD20 справляется и с PPMS.
«Новартис» (Novartis) предлагает «Майзент» (Mayzent, сипонимод), который подходит пациентам с SPMS, но только в активной форме, то есть когда неумолимо прогрессирующее заболевание продолжает характеризоваться периодами рецидивов. Увы, столь же приемлемой эффективности, как при RRMS, сипонимод для пациентов с SPMS организовать не смог.
«Окревус» и «Майзент» всего лишь незначительно сдерживают ухудшение инвалидизации при прогрессирующем рассеянном склерозе: крошечную 6-процентную разницу с плацебо никто и никогда не сможет назвать свидетельствующей о фундаментальном изменении течения заболевания.
Согласно глобальной статистике, мировая популяция пациентов с рассеянным склерозом разбивается следующим образом: на долю RRMS приходится 57% больных, тогда как PMS охватывает 43%, включая 15% пациентов с PPMS и 28% с SPMS.
Медицинская потребность в новых прорывных и, главное, высокоэффективных лекарственных препаратах для терапии прогрессирующего рассеянного склероза по-прежнему остается незакрытой. Сообщество врачей и пациентов мечтает либо об обращении инвалидизации вспять с последующим устойчивым поддержанием достигнутых успехов, либо о хотя бы стабильной остановке прогрессирования рассеянного склероза.
Гипотеза, нашедшая ответ
«Атара байотерапьютикс» (Atara Biotherapeutics) занимается проработкой теории, что вирус Эпштейна — Барр вплотную связан с развитием рассеянного склероза. И для этого она разрабатывает терапию на основе T-клеток, как критически важных компонентов иммунной системы организма, которые избирательно нацелены на специфические вирусные антигены. Таргетированные T-клетки распознают и устраняют из центральной нервной системы B-лимфоциты и плазматические клетки, инфицированные вирусом Эпштейна — Барр. Итогом модулирования патофизиологии рассеянного склероза становится предотвращение последующих аутоиммунных атак и открытие возможности для восстановления центральной нервной системы за счет механизмов ремиелинизации, дендритного и аксонального спраутинга (разрастания), синаптического ремоделирования.
Достижения «Атара», подкрепленные данными клинических испытаний, подтверждают, что ее гипотеза верна. Более того, продемонстрированная клиническая результативность экспериментального лечения прогрессирующего рассеянного склероза невероятна, ведь удалось не всего лишь приостановить ухудшение течения и без того серьезного заболевания, но и развернуть его в обратную сторону.
«Атара» осуществляет клиническую проверку ATA188 — T-клеточного иммунопрепарата, содержащего цитотоксические T-лимфоциты против специфических белковых антигенов вируса Эпштейна — Барр (EBV). Экспериментальный ATA188 является аллогенным и производится загодя культивацией in vitro:
У EBV-положительных иммунологически разнообразных и со здоровой иммунной системой доноров (не больных рассеянным склерозом) лейкоферезом собирают мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC). Из них выделяют T-клетки и B-клетки, которые затем культивируют и размножают.
B-клетки трансформируют в антигенпрезентирующие клетки (APC) путем их трансфектирования рекомбинантным аденовирусным вектором AdE1-LMPpoly, который кодирует CD8+ T-клеточные эпитопы, имеющие отношение к антигенам вируса Эпштейна — Барр — ядерному EBV-антигену 1 (EBNA1), латентному мембранному белку 1 (LMP1), латентному мембранному белку 2A (LMP2A).
T-клетки подвергаются воздействию APC, которые экспрессируют указанные EBV-антигены. Итогом становится стимуляция и размножение EBV-специфических CD8+ T-клеток — таргетированных цитотоксических T-лимфоцитов (CTL).
При внутривенном введении CTL пациентам с рассеянным склерозом они уничтожают персистирующие в центральной нервной системе EBV-инфицированные B-клетки, которые несут искомые EBV-антигены.
Поскольку ATA188 является HLA-совместимым только частично, создается обширная библиотека криоконсервированных ATA188-препаратов: нужный отбирается для каждого пациента сообразно соответствию хотя бы по двум HLA-аллелям, общим для ATA188 и конкретного больного.
Ранее «Атара» пробовала силы с аутологичным T-клеточным иммунопрепаратом ATA190, но в дальнейшем от него отказалась, поскольку производство осуществлялось отдельно под специфику каждого пациента, что весьма трудоемко и затратно.
Возможная победа над прогрессирующим рассеянным склерозом
Клиническое исследование EMBOLD (NCT03283826) фазы I/II проверяет безопасность и эффективность ATA188, назначаемого монотерапевтически один раз в год (несколькими циклами) на протяжении пяти лет взрослым EBV-положительным пациентам с прогрессирующими формами рассеянного склероза — первично-прогрессирующим или вторично-прогрессирующим.
Испытание состоит из двух частей. Среди критериев включения: возраст 18–66 и 18–56 лет, балл по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) 3,0–7,0 и 3,0–6,5 — соответственно для первой и второй частей.
В первой части исследования (открытого, с эскалацией дозы) осуществлялась идентификация эффективной дозы ATA188: экспериментальный препарат назначался в четырех различных дозах — 5×106 клеток (когорта 1, n=6), 1×107 клеток (когорта 2, n=6), 2×107 клеток (когорта 3, n=6), 4×107 клеток (когорта 4, n=7). Исходный балл EDSS участников (n=25) составлял медианных 6,0 (4,0–6,5).
Во второй части исследования (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого), набор в которое стартовал в июне 2020 года, будут определены изменения следующих конечных точек: EDSS, тест на время прохождения 25 футов (T25-FW), тест с девятью отверстиями и стержнями (9-HPT), МРТ-объемы шейного отдела спинного мозга и всего головного мозга, число очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием и число новых или увеличивающихся очагов на T2-взвешенных МРТ-изображениях.
Начало положено
«Атара» поделилась собранными за 6 и 12 месяцев данными изучения ATA188 в первой части испытания. Для этого был установлен композитный показатель терапевтической эффективности как стабильное улучшение статуса инвалидизации (SDI). Выход к SDI подтверждался при минимально клинически значимом улучшении балла EDSS или времени T25-FW, фиксируемом за период двух последовательных оценок: например, по прошествии трех, а затем шести месяцев.
Заявлено, что с увеличением дозы ATA188 ответ на лечение углублялся. Так, по одному пациенту в когортах 1 и 2 и два пациента в когорте 3 показали SDI за период 6 месяцев, который сохранялся и по истечении 12 месяцев. Два участника в когорте 4 максимальной дозы также продемонстрировали SDI за 6 месяцев, но их 12-месячные данные еще не собраны. Основной вклад в достижение SDI поступил со стороны улучшения балла EDSS.
«Атара» провела еще одну оценку терапевтической результативности ATA188 при помощи композитной конечной точки, разработанной так, чтобы выявлять ранние признаки эффективности. Речь идет об априорной классификации клинических исходов, оцениваемых по семи шкалам, справедливым для симптомов, функциональных возможностей и степени инвалидизации пациентов с рассеянным склерозом. От лечения требовался выход к статусу клинического улучшения, который подтверждался, если за период двух и более последовательных оценок фиксировались улучшения, продолжающие сохраняться хотя бы на минимальном для клинической значимости уровне.
Шкалы следующие:
шкала тяжести усталости (FSS): минимальное клиническое улучшение составляло −0,7 балла;
шкала влияния рассеянного склероза (MSIS-29) [домен физических возможностей]: −8 баллов;
T25-FW: −20%;
9-HPT: −20%;
субъективный опросник способности передвигаться (MSWS-12): −8 баллов;
EDSS: −1 балл (при исходном EDSS 3–5 баллов) и −0,5 балла (EDSS 5,5–7,0);
острота зрения (VA) [по шкале LogMAR]: изменение минимум на −0,1 в каждом глазу.
Подтверждено, что длительно сохраняющаяся заявленная терапевтическая эффективность ATA188 напрямую коррелирует с увеличением дозы препарата.
По итогам «Атара» отобрала дозовую когорту 3 для изучения в части 2 клинического испытания. Не исключено, впоследствии подключатся участники из когорты 4 максимальной дозы — как только будут готовы их 12-месячные данные.
Профиль безопасности ATA188 характеризуется отсутствием дозолимитирующей токсичности и фатальных побочных реакций. Все отрицательные явления, связанные с терапией, носили легко-умеренную степень выраженности. И хотя один пациент столкнулся с тяжелой побочной реакцией, приведшей к выходу из клинического исследования, она проявилась на фоне продолжающихся симптомов инфекции верхних дыхательных путей и возможной стоматологической инфекции. Насморк — единственная побочная реакция, зафиксированная у более чем одного испытуемого.
ATA188 не оказал клинически значимого эффекта на выработку цитокинов, в том числе не привел к синдрому выброса цитокинов.
Клиническая проверка ATA188 против рассеянного склероза: обновленные данные #1 [август 2020 года]
«Атара», продолжающая сбор клинических данных ATA188, нашла подтверждение, что повышенные дозы экспериментального препарата отражаются более высокой пропорцией пациентов, демонстрирующих стабильное улучшение статуса инвалидизации.
Среди ответивших на лечение подобные улучшения проистекают главным образом за счет снижения балла по шкале EDSS: с течением времени терапевтическая эффективность отражается улучшением результатов прохождения тестов T25-FW и 9-HPT.
Отмечаются благотворные тенденции к улучшению результатов тестов FSS, MSIS-29, MSWS-12.
Данные еще более длительных наблюдений за 6 пациентами засвидетельствовали следующее:
3 участника (из достигших статуса SDI после 6 и 12 месяцев) сохранили его и по прошествии 15 месяцев;
1 пациент добрался до SDI по истечении 24 месяцев;
1 испытуемый оставался в статусе SDI в период 6–18 месяцев.
Выводы, сделанные «Атара», таковы:
накопленные данные клинической проверки ATA188 подтвердили безопасность подобного экспериментального лечения прогрессирующих форм рассеянного склероза;
эффективность терапии напрямую коррелирует с ростом дозы препарата;
пациенты, по прошествии 12 месяцев продемонстрировавшие стабильное улучшение статуса инвалидизации, характеризуются улучшениями показателей усталости, физических функций и способности передвигаться, если сравнивать с теми испытуемыми, которые не достигли указанного статуса SDI;
если пациент зафиксировался в статусе SDI на каком-то определенном временном этапе терапии, он в нем остается и дальше;
несмотря на клинические успехи ATA188, экспериментальная терапия прогрессирующих форм рассеянного склероза всё равно нуждается в более тщательной проверке, охватывающей большее число пациентов.
Клиническая проверка ATA188 против рассеянного склероза: обновленные данные #2 [октябрь 2020 года]
Дальнейшие наблюдения за испытуемыми доказали, что решающее терапевтическое значение имеет повышенная доза ATA188. Так, выход к статусу SDI в двух когортах высоких доз (когорты 3 и 4) оказался справедливым для 42% (n=5/12) и 50% (n=6/12) участников — по прошествии соответственно 12 и 15 месяцев.
Часть 2 клинического исследования изначально ориентировалась на дозовую когорту 3, однако после того как когорта 4 (наивысшая доза) отметилась сходной или даже лучшей результативностью лечения, принято решение переключить всех участников именно на нее.
Клиническая проверка ATA188 против рассеянного склероза: обновленные данные #3 [август 2021 года]
Обновленные результаты лечения прогрессирующих форм рассеянного склероза при помощи ATA188 среди пациентов, наблюдения за которым велись вплоть до 39 месяцев кряду, позволили сделать следующие выводы.
Во-первых, большинство пациентов, достигших SDI в любой временной точке, в последующим сохранили этот статус. Выход к SDI обусловлен, как правило, устойчивым улучшением балла EDSS.
Во-вторых, получены доказательства возможной ремиелинизации. Так, пациенты с устойчивым улучшением балла EDSS продемонстрировали большее (по сравнению с теми, у кого не было явных улучшений балла EDSS) увеличение отношения переноса намагниченности (MTR) как ключевого биомаркера статуса миелинизации. Другими словами, структурные изменения тканей головного мозга, свидетельствующие о ремиелинизации, вполне могут быть той самой движущей силой, которая благотворно проявляется ослаблением степени инвалидизации при прогрессирующем рассеянном склерозом.
В-третьих, по мере лечения пациенты показали устойчивое улучшение балла EDSS, что позволяет смело говорить не только о замедлении прогрессирования рассеянного склероза, но и о обращении заболевания вспять.
В-четвертых, не выявлено каких-либо серьезных проблем с безопасностью и переносимостью ATA188.
Как бы то ни было, несмотря на обнадеживающие результаты экспериментального лечения прогрессирующих форм рассеянного склероза, их необходимо подтвердить в рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом испытании. Этим «Атара» и занимается: соответствующие промежуточные данные из части 2 исследования EMBOLD будут получены в первой половине 2022 года.
«Атара» запланировала два опорных клинических испытания фазы III, которые изучат ATA188 среди двух популяций пациентов: с неактивным вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом и неактивным первично-прогрессирующим рассеянным склерозом. Для первой популяции одобренной терапии не существует, для второй — таковая характеризуется весьма слабой эффективностью.
Более чем надежда
И хотя развитие рассеянного склероза, вероятно, подталкивается не одним причинным фактором, вирус Эпштейна — Барр является единственным известным на сегодняшний день фактором риска, в обязательном порядке необходимым для манифестации заболевания. Доказано, что 100% пациентов с рассеянным склерозом подверглись воздействию EBV. При этом EBV-инфицированные клетки, особенно B-клетки памяти, ставшие ввиду вирусного заражения бессмертными, играют, есть мнение, важнейшую роль в иммунном каскаде, ответственном за рецидивирующие и прогрессирующие формы рассеянного склероза. Успехи существующей фармакотерапии, которая истощает пул всех периферических B-клеток, лишний раз свидетельствует о ключевой позиции этих клеток в патофизиологии рассеянного склероза. Показана оправданность продолжения экспериментов с терапией рассеянного склероза при помощи ATA188 — цитотоксическими T-клетками, селективно таргетированными против EBV-инфицированных B-клеток и плазматических клеток, как циркулирующих в организме, так и персистирующих в центральной нервной системе.
Некоторые наблюдения таковы, что эффективность ATA188 в отношении улучшения статуса инвалидизации зависит, кажется, от исходного балла по шкале EDSS: чем запущеннее заболевание, тем меньше (или медленнее) проявляется целебная сила лечения. И всё же улучшение показателя EDSS даже на один балл — уже примечательно. Ведь если пациент, к примеру, изначально передвигался с тростью, то после терапии ATA188 он обрел способность самостоятельной ходьбы.
Клинические испытания аутологичного ATA190, от которого «Атара» отказалась ввиду производственных сложностей, в своей время указали на тот факт, что у пациентов с тяжелой неврологической инвалидностью (исходный балл EDSS 8,0) необратимые аксональная дегенерация и потеря нейронов ограничивают терапевтические возможности для улучшений, даже если аутоиммунные атаки на центральную нервную систему предотвращены при помощи EBV-специфической T-клеточной терапии. Тем не менее и у таких запущенных больных лечение благоприятно отразилось на общем состоянии, физических и когнитивных способностях, а также в физиологической плоскости, включая работу мочевого пузыря, остроту зрения, спастичность.
Имеющиеся лекарственные препараты способны лишь слегка придержать ухудшение прогрессирующего рассеянного склероза — им не по силам остановить или обратить заболевание вспять. Если ATA188 добьется этого в ходе строго контролируемой части 2 клинического испытания, нас ждет эволюция в парадигме лечения прогрессирующей и других форм рассеянного склероза.
Рассеянный склероз и вирус Эпштейна — Барр
Считается, что генетические и внешние факторы вносят определенный вклад в риск развития рассеянного склероза — хронического воспалительного демиелинизирующего заболевания центральной нервной системы, вызывающего прогрессирующую инвалидизацию. За последние четыре десятка лет появилось всё больше доказательств, что вирус Эпштейна — Барр (EBV) играет существенную роль в развитии рассеянного склероза. Предположение подкреплено рядом независимых исследований, указывающих на поголовное присутствие инфекции у пациентов и наличие высоких титров сывороточных антител против EBV как в ходе клинического течения рассеянного склероза, так и до его манифестации.
Вирус Эпштейна — Барр, или вирус герпеса человека 4 типа (HHV-4), во многих отношениях является уникальным. Так, в целях колонизации организма он заражает B-лимфоциты, активирует и способствует их клональному размножению, а затем на протяжении всей жизни человека персистирует латентной инфекцией в B-клетках памяти, несущих фенотип покоящихся клеток. Вирус, переключаясь с латентной (спящей) на литическую (репликационную) форму посредством модуляции своих ядерных генов, латентных мембранных белков (LMP) 1, 2A и 2B и вирусного предраннего белка BZLF1 (ZEBRA), реактивируется в плазматических клетках и эпителиальных клетках миндалин, организуя собственную передачу другим организмам через слюну и генитальные выделения. Несмотря на то что этим ДНК-двухцепочечным гамма-герпесвирусом заражено приблизительно 95% взрослого населения планеты, число EBV-инфицированных клеток в организме удерживается под строгим иммунным контролем, в том числе EBV-специфическими цитотоксическими T-лимфоцитами CD8+, которые уничтожают пролиферирующие и литически инфицированные клетки.
В ряде случаев иммунологический надзор над EBV ослабевает, что отражается развитием различных болезней. Известно, что вирус Эпштейна — Барр является причиной инфекционного мононуклеоза. Он ассоциирован с определенными онкологическими заболеваниями, включая лимфому Ходжкина, лимфому Беркитта, рак желудка, карциному носоглотки. Вирус Эпштейна — Барр связан с детскими расстройствами вроде синдрома Алисы в стране чудес и острой мозжечковой атаксии. Есть мнение, что он усиливает риски развития аутоиммунных патологий, в том числе дерматомиозита, системной красной волчанки, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена.
Касательно рассеянного склероза, считается, что у восприимчивых хозяев EBV-инфекция наделяет зараженные аутореактивные B-клетки аномальной способностью к выживаемости и пролиферации. Такие латентно инфицированные клетки аккумулируются в лимфоидных структурах и органах-мишенях, затрагиваемых при этом заболевании. Если речь идет о головном мозге, это приводит к постоянному синтезу аутоантител, которые атакуют и повреждают олигодендроциты, миелин и нейроны.
Анализ посмертных образцов головного мозга пациентов с рассеянным склерозом и здоровых лиц (без неврологических заболеваний), проведенный «Атара», выявил, что, несмотря на признаки инфицирования вирусом Эпштейна — Барр в обеих группах, EBV-положительные иммунные клетки более распространены и густо населяют головной мозг именно больных рассеянным склерозом.
Специалисты «Атара», обратившиеся к иммуногистохимии, гибридизации in situ, оптической микроскопии и полуколичественному анализу, изучили посмертные биоптаты головного мозга больных рассеянным склерозом (n=17) и здоровых лиц (n=9). Наличие LMP-1 было установлено в 93% биоптатов группы рассеянного склероза и 78% контрольной группы, притом что в первой отмечено существенно большее присутствие плазматических клеток CD138+ и LMP-1-обогащенных клеточных популяций.
Что примечательно, 78% хронических областей мозгового поражения при рассеянном склерозе и только 33,3% образцов здорового мозга содержали плазматические клетки CD138+ в паренхиме, где быть их не должно. Не исключено, EBV-инфекция ответственна за экстравазацию последних из сосудистой сети головного мозга, наделяя воспалительный процесс постоянством.
В 46% и 44% тканях соответственно был найден белок BZLF1, притом что в случае биоптатов с рассеянным склерозом он находился преимущественно в связке с областями хронического поражения головного мозга. Считается, что BZLF1 способен подавлять выработку интерлейкина 2 (IL-2) и интерлейкина 6 (IL-6). Помимо участия в B-клеточном созревании IL-6 важен для нейро- и генеза олигодендроглии в нормальных условиях и после повреждения.
Кроме того, в 85% образцах головного мозга пациентов с рассеянным склерозом отмечалось куда более выраженное присутствие иммунных клеток с EBV-кодируемыми малыми РНК-1 (EBER1), нежели в биоптатах здоровых лиц.
Дополнительные свидетельства
Антивирусную терапию рассеянного склероза исповедует швейцарско-французская «Джинейро» (GeNeuro) со своим экспериментальным темелимабом (temelimab). Согласно одной из гипотез, некоторые вирусы способны дать толчок к развитию рассеянного склероза.
Так, ассоциированный с рассеянным склерозом ретровирус (MSRV), относящийся к патогенному W-семейству эндогенных вирусов человека (pHERV-W), может трансактивироваться внешними факторами, например вирусом герпеса человека 6-го типа (HHV-6) или вирусом Эпштейна — Барр. Итогом становится генерация патогенного оболочечного белка MSRV-Env, который, сверхактивируя эндогенный толл-подобный рецептор 4 (TLR4), запускает провоспалительный каскад и подавление ремиелинизации.
Темелимаб (GNbAC1) — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, избирательно таргетированное на внеклеточный домен MSRV-Env в целях его нейтрализации.
Дополнительные материалы
Phase I study of ATA188, an off-the-shelf, allogeneic Epstein-Barr virus-targeted T-cell immunotherapy for progressive forms of multiple sclerosis. [PDF]
Atara Biotherapeutics. Investor Presentation. March 1, 2021. [PDF]
Corporate and ATA188 Data Update September 11, 2020. [PDF]
