BioPharma Media

Метка: рак

  • «Оджемда»: новое лечение глиомы низкой степени злокачественности

    «Оджемда»: новое лечение глиомы низкой степени злокачественности

    РЕЗЮМЕ

    • Глиома низкой степени злокачественности (ГНСЗ) — наиболее часто встречающаяся опухоль центральной нервной системы у детей.
    • Хирургическая резекция — верный способ полного излечения ГНСЗ.
    • Однако оперативное вмешательство подходит далеко не всем пациентам с ГНСЗ, и потому им приходится следовать курсом хронической терапии, обременяющей, изматывающей, токсичной.
    • «Оджемда» (Ojemda, товорафениб) — новый препарат, который должен стать стандартом первоочередного фармакологического лечения ГНСЗ.
    • Назначение товорафениба (tovorafenib) приводит к быстрому уменьшению опухоли в размерах и характеризуется хорошей переносимостью.

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Оджемда» (Ojemda, товорафениб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения рецидивирующей или рефрактерной глиомы низкой степени злокачественности (ГНСЗ) у пациентов в возрасте 6 месяцев и старше.

    «Оджемда» показан только в том случае, если глиома характеризуется наличием слияния или перестройки гена BRAF либо мутации BRAF V600.

    Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Оджемда» в конце апреля 2024 года в условном порядке, то есть препарату предстоит окончательно подтвердить свою эффективность [1].

    «Оджемда», сделанный в виде таблеток и суспензии, назначается один раз в неделю.

    Товорафениб (tovorafenib), пероральный ингибитор RAF-киназ, разработан «Дей Уан байофармасьютикалс» (Day One Biopharmaceuticals).

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Глиома низкой степени злокачественности (ГНСЗ) — наиболее часто встречающаяся у детей опухоль центральной нервной системы: на ее долю выпадает приблизительно 30% всех таковых. ГНСЗ считается индолентной (вялотекущей), с прекрасным прогнозом (показатель 10-летней выживаемости превышает 90%) и потенциально излечимой путем полной хирургической резекции [1].

    Однако 70% пациентов с ГНСЗ нуждаются в системной терапии, поскольку либо опухоль находится в критической области головного мозга, и потому не поддается оперативному вмешательству, либо в связи с прогрессированием заболевания [1] [2] [3] [4] [5].

    Хроническая терапия ГНСЗ, представленная химиотерапией и облучением, накладывает существенное бремя на пациента. Так, требуются еженедельные визиты в учреждение здравоохранения, нередко необходима установка катетера. Три четверти пациентов сталкиваются с тяжелой гематологической токсичностью, а в каждом пятом случае — с периферической нейропатией. Велики риски вторичных злокачественных новообразований и злокачественной трансформации. Хроническое лечение ГНСЗ ассоциировано с такими серьезными нежелательными явлениями, как снижение когнитивных способностей, эндокринная недостаточность, повреждение сосудов, аномалии роста [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12].

    До сих пор не предложено лекарственных препаратов и стандартной терапии при рецидивирующей или прогрессирующей ГНСЗ, которые бы обеспечивали регресс и стабилизацию заболевания, были бы в максимальной степени избавлены от острых и долгосрочных токсических эффектов (особенно ограничивающих когнитивные функции), предоставляли бы пациентам возможность для беспроблемной повседневной деятельности [13].

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Серин-треониновые RAF-киназы (ARAF, BRAF и CRAF) являются компонентами сигнальных путей MAPK и PI3K/AKT/mTOR — ключевых регуляторов клеточной пролиферации, дифференцировки, миграции, выживаемости и ангиогенеза [1] [2].

    Глиома низкой степени злокачественности (ГНСЗ) характеризуется альтерациями гена BRAF в 70% случаев, из которых в 85% случаев выявляются слияния BRAF и в 15% — мутации BRAF V600E [3] [4] [5] [6].

    Соответственно в целях лечения ГНСЗ имеет смысл блокировать нарушенную онкогенную сигнализацию.

    Ряд ингибиторов сигнального пути RAS/MAPK, включая вемурафениб (vemurafenib) и дабрафениб (dabrafenib) [ингибиторы BRAF], траметиниб (trametinib) и селуметиниб (selumetinib) [ингибиторы MEK1/MEK2], продемонстрировали свою эффективность в лечении ГНСЗ [7].

    Для пациентов с BRAF-слияниями предпочтительнее назначение ингибиторов MEK1/MEK2 из-за риска парадоксальной активации MAPK-пути при применении ингибиторов BRAF, однако в условиях повышенной RTK-экспрессии существует большая вероятность развития резистентности к лечению. Вот почему необходимы новые лекарственные молекулы [8] [9] [10].

    Товорафениб (tovorafenib, DAY101, TAK-580, MLN2480, BIIB024) — пероральный низкомолекулярный селективный ингибитор пан-RAF, способный проникать в центральную нервную систему [11] [12] [13] [14].

    Товорафениб относится к RAF-ингибиторам II типа: в отличие от существующих BRAF-ингибиторов I типа он не индуцирует RAS-зависимую парадоксальную активацию сигнального пути MAPK в условиях RAF дикого типа, которая увеличивает риск роста опухоли при BRAF-слияниях.

    Товорафениб ингибирует как онкогенные RAF-слияния, сигнализирующие как RAS-независимые димеры, так и V600E-мутантный BRAF, сигнализирующий как RAS-независимый мономер.

     

    ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ

    Опорное клиническое исследование FIREFLY-1 (NCT04775485) фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) охватило пациентов (n=76) в возрасте от 6 месяцев до 25 лет с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой низкой степени злокачественности (ГНСЗ) с активирующей BRAF-альтерацией. Участники должны были пройти не менее одной линии системной терапии.

    Испытуемым еженедельно перорально назначали «Оджемда» (Ojemda, товорафениб) — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

    Результаты лечения получились следующими (для каждого показателя указаны три значения сообразно использованным критериям оценки ответа — RAPNO-LGG, RANO-LGG и RANO-HGG) [1]:

    • частота общего ответа (ORR): 51%, 53%, 67%;
      • полный ответ (CR): 0%, 0%, 17%;
      • частичный ответ (PR): 37%, 26%, 49%;
      • малый ответ (MR): 14%, 26%, н/п.
    • частота клинической пользы (CBR): 82%, 83%, 93%
    • медиана длительности ответа (DOR), месяцы: 13,8; 14,4; 16,6;
    • медиана времени до ответа (TTR), месяцы: 5,3; 5,5; 3,0.

    Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ), которые носили главным образом легко-умеренную степень выраженности: сыпь, изменение цвета волос, сухость кожи, акнеформный (угревидный) дерматит, зуд, усталость, пирексия, отеки, инфекции, желудочно-кишечные расстройства, головная боль, кровоизлияния, отклонения лабораторных показателей.

    Из-за НЯ были вынуждены полностью прекратить лечение 7% пациентов, сделать перерыв — 57%, снизить дозу препарата — 24%.

     

    СУТЬ

    Назначение «Оджемда» (Ojemda, товорафениб) в ходе лечения рецидивирующей или рефрактерной BRAF-альтерированной глиомы низкой степени злокачественности (ГНСЗ) у детей и молодых взрослых пациентов привело к клинически значимому, быстрому и стойкому противоопухолевому эффекту.

    Что примечательно, товорафениб (tovorafenib) проявил мощную клиническую активность без оглядки на тот факт, что пациенты ранее прошли в среднем три линии системной терапии, а более половины уже получали ингибиторы RAF и/или MEK.

    Анализ терапевтической эффективности «Оджемда» проводился с использованием трех различных радиологических критериев оценки ответа, как то: оценка ответа в педиатрической нейроонкологии при ГНСЗ (RAPNO-LGG), оценка ответа в нейроонкологии при ГНСЗ (RANO-LGG), оценка ответа в нейроонкологии при глиоме высокой степени злокачественности (RANO-HGG).

    Критерии RAPNO-LGG и RANO-LGG оценивают ответ опухоли на лечение по отсутствию ухудшения заболевания в первую очередь на T2-взвешенных МРТ-изображениях с режимом подавления сигналов свободной жидкости (FLAIR), тогда как критерии RANO-HGG — на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастным усилением гадолинием.

    Согласно дизайну исследования FIREFLY-1 (NCT04775485), первичная конечная точка эффективности лечения была установлена частотой общего ответа (ORR) по критериям RANO-HGG. Однако уменьшение размеров усиленной контрастом опухоли может не всегда отражать все аспекты противоопухолевой активности терапии, тем более что ГНСЗ у детей характеризуется несколько иными клиническими и биологическими особенностями, чем у взрослых. Вот почему в виде вторичных конечных точек для ORR были подключены оценочные критерии RAPNO-LGG и RANO-LGG, принимающие во внимание дополнительные детали, такие как изменения в опухоль-ассоциированных кистах, малый ответ (уменьшение опухоли на 25–49%), изменения в затронутых опухолью зрительном тракте и гипоталамусе.

    Хотя ответ на «Оджемда» обычно наступал быстро, у некоторых пациентов он был отсроченным: после первоначального увеличения размеров опухоли (из-за преходящей инфильтрации иммунными клетками) впоследствии наблюдалось ее заметное уменьшение. Другими словами, в случае раннего рентгенологического прогрессирования заболевания, но без соответствующих клинических признаков рекомендовано проводить повторное МРТ-сканирование через 8–12 недель.

    Профиль безопасности и переносимости «Оджемда» получился весьма приемлемым: нежелательные явления (НЯ) в тяжелой форме были редки. Не зарегистрировано признаков офтальмологической токсичности, негативного влияния на сердечную деятельность, аномального набора веса — НЯ, расхожих при использовании ингибиторов MEK.

     

    ИТОГИ

    «Оджемда» (Ojemda, товорафениб) однозначно опередил традиционные ингибиторы MEK и BRAF: высокая клиническая активность, способность проникать в центральную нервную систему, низкий риск развития резистентности к лечению, редкое еженедельное дозирование, поддающиеся контролю нежелательные явления.

    Однако для окончательного подтверждения терапевтической состоятельности «Оджемда» при глиоме низкой степени злокачественности (ГНСЗ) требуются продолжительные наблюдения наряду с проведением прямого клинического сравнения с существующими лекарственными препаратами. Немаловажен также вопрос с токсичностью долгосрочной терапии.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Дей Уан байофармасьютикалс» (Day One Biopharmaceuticals) не оставляет попыток расширить спектр пациентов, пригодных для назначения «Оджемда» (Ojemda, товорафениб).

    Так, продолжается клиническое исследование FIREFLY-2 (NCT05566795) фазы III, сравнивающее назначение товорафениба (tovorafenib) со стандартной химиотерапией (либо винкристин + карбоплатин, либо винбластин) в первоочередном лечении такой же популяции пациентов, как в FIREFLY-1 (NCT04775485), то есть с RAF-альтерированной глиомой низкой степени злокачественности (ГНСЗ).

    Продолжается набор участников с рецидивирующими, прогрессирующими или рефрактерными солидными опухолями с аберрациями сигнального пути MAPK (геномными альтерациями RAS, RAF, MEK или NF1) в клиническое исследование FIRELIGHT-1 (NCT04985604) фазы Ib/II. Оценивается комбинация из товорафениба и пимасертиба (pimasertib) — лицензированного у «Мерк КГаА» (Merck KGaA) в феврале 2021 года перорального низкомолекулярного селективного ингибитора MEK1/2, который характеризуется почти втрое большей способностью проникать в ЦНС, чем другие MEK-ингибиторы, такие как траметиниб (trametinib) или селуметиниб (selumetinib) [1] [2] [3] [4].

     

    НЕЛЕГКИЙ ПУТЬ

    Судьба у товорафениба (tovorafenib) непростая. За годы своего существования молекула переходила от одного разработчика к другому, попутно меняя кодовые обозначения.

    Так, вначале товорафенибом (BIIB024) занимались «Байоджен» (Biogen) и «Санесис фармасьютикалс» (Sunesis Pharmaceuticals), объединившие усилия в сентябре 2004 года [1] [2]. Последняя в феврале 2021 года слилась с «Виракта фармасьютикалс» (Viracta Pharmaceuticals) [3].

    После того как в ноябре 2010 года «Байоджен» переключилась на нейронауки, по сути отказавшись от прочих направлений деятельности [4], товорафениб (MLN2480) в апреле 2011 года сменил владельца, которым стала «Миллениум фармасьютикалс» (Millennium Pharmaceuticals) [2], с мая 2008 года принадлежащая «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical), которая купила ее за 8,8 млрд долларов [5]. Японский фармацевтический гигант по факту отложил экспериментальный препарат (TAK-580) в сторону, хотя и пробовал закрепить его в том числе в лечении меланомы [6].

    «Дей Уан байофармасьютикалс» (Day One Biopharmaceuticals), вышедшая на сцену в мае 2020 года с запасом венчурных денег в размере 60 млн долларов [7], смело заявила о светлом будущем товорафениба (DAY-101), который она лицензировала у «Такеда» в сентябре 2019 года [8]. В конце мая 2021 года предприятие, ставшее публичной компанией, провело первичное размещение акций (IPO) на 184 млн долларов [8]. В июне 2022 года положительные результаты клинической проверки товорафениба фазы II привели к скачку биржевых котировок на 125% [9], а в июне 2023-го, когда были представлены еще более обнадеживающие результаты, инвесторы полностью поверили в успех товорафениба [10].

  • Аутоген цевумеран: мРНК-вакцина против рака поджелудочной железы

    Аутоген цевумеран: мРНК-вакцина против рака поджелудочной железы

    РЕЗЮМЕ

    • Рак поджелудочной железы — онкологическое заболевание, очень плохо поддающееся лечению.
    • Хирургическую резекцию опухолей может пройти лишь одна пятая пациентов.
    • Даже после успешного устранения опухолей почти всегда наступает рецидив, быстро ведущий к смерти.
    • Персонализированная противораковая вакцина на три года отсрочила рецидив и смерть у трети пациентов.
    • Открытыми остаются вопросы с доступностью такого прорывного метода лечения и его стоимостью.

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Немецкая «Байонтек» (BioNTech) разрабатывает терапевтическую персонализированную противораковую вакцину, предназначенную для лечения онкологических заболеваний.

    На данном этапе мРНК-онковакцина аутоген цевумеран (autogene cevumeran) зарекомендовала себя в успешном лечении рака поджелудочной железы, прошедшего полную резекцию.

    По прошествии трех лет после ее применения приблизительно треть пациентов остаются в статусе полной ремиссии.

    Это невероятное достижение, учитывая высочайшую агрессивность протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, которая неминуемо возвращается даже после успешной хирургической операции.

    Безоговорочные оптимистичные выводы делать преждевременно. Но уже понятно, что наметились предпосылки для выхода из стагнации, которая тянется вот уже шесть десятков лет кряду: при абсолютно любых методах лечения рака поджелудочной железы исходы весьма неблагоприятны.

    Параллельно аутоген цевумеран проверяется в терапии других онкологических заболеваний, включая меланому и колоректальный рак.

    Усилия «Байонтек» поддерживаются «Дженентек» (Genentech) в составе «Рош» (Roche). В конце сентября 2016 года партнеры договорились о совместной разработке персонализированных РНК-вакцин против рака. Швейцарский фармацевтический гигант пообещал заплатить 310 млн долларов авансом и последующими выплатами по мере реализации задуманного. Расходы и доходы делятся пополам [1].

    Тем временем схожую работу проворачивают «Модерна» (Moderna) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.), экспериментальная мРНК-онковакцина mRNA-4157 которых весьма неплохо справилась с лечением меланомы и рака органов головы и шеи.

    Moderna mRNA-4157: персонализированная противораковая вакцина, которая работает

    мРНК-технологии рисуют оптимистичное будущее в лечении онкологических заболеваний.

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    В более чем 95% случаев рака поджелудочной железы речь идет о ее протоковой аденокарциноме. На момент постановки диагноза у большинства пациентов отмечаются отдаленные метастазы или местнораспространенное неоперабельное заболевание, и только 20% больных характеризуются локализованной операбельной опухолью [1].

    Рак поджелудочной железы является седьмой причиной смерти от онкологических заболеваний во всём мире [2]. С учетом роста заболеваемости [3] и почти неизменившейся за последние 60 лет выживаемостью на скромном уровне 12% [4] считается, что к 2025 году рак поджелудочной железы станет причиной еще большего числа смертей [3] [5].

    Хирургия — единственный метод излечения рака поджелудочной железы. Однако у приблизительно 90% пациентов наблюдается рецидив заболевания в период медианных 7–9 месяцев после полной резекции, а пятилетняя общая выживаемость (OS) оказывается справедливой всего лишь для 8–10% человек [6] [7].

    Хотя адъювантная мультилекарственная химиотерапия, являющаяся стандартом послеоперационного лечения, приводит к отсрочке рецидива, он всё равно возникает где-то через 14 месяцев [8]. Пятилетняя OS не превышает 30% [9]. Лучевая, биологическая и таргетная терапия неэффективны [8].

     

    ГИПОТЕЗА

    Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы практически полностью нечувствительна к ингибиторам иммунных контрольных точек, таким как блокаторы PD-L(1): частота ответа на лечение не превышает 5% [1] [2].

    Частично это объясняется тем, что опухоль характеризуется низким уровнем мутаций, то есть образует мало неоантигенов [2]. Последние представляют собой уникальные белковые последовательности, появляющиеся в результате процесса мутации опухоли, и маркируют опухолевые клетки как чужеродные для T-клеток. Другими словами, малое количество неоантигенов делает рак поджелудочной железы слабо антигенным с небольшим количеством инфильтрирующих T-клеток, которые уничтожают опухолевые клетки.

    Однако недавние наблюдения установили, что неоантигенов при протоковой аденокарциноме [3] [4] [5] всё же больше, чем ранее предполагалось [6].

    Исследования долгожителей при раке поджелудочной железы [7] [8] засвидетельствовали, что неоантигены способны стимулировать T-клетки в протоковой аденокарциноме. Первичные опухоли, обогащенные иммуногенными неоантигенами, содержали приблизительно в 12 раз более высокую плотность активированных Т-клеток CD8+, что коррелирует с замедлением рецидива заболевания и более продолжительной выживаемостью пациентов.

    Таким образом, поскольку в большинстве случаев протоковой аденокарциномы ее опухоли содержат неоантигены, способные стимулировать Т-клетки, выдвинута гипотеза о стратегии доставки в организм неоантигенов, индуцирующих неоантиген-специфические Т-клетки с целью улучшения исходов лечения, включая устранение микрометастазов и сдерживание рецидива.

    Терапевтические мРНК-вакцины, подкрепленные адъювантами, оптимально подходят для проверки этой гипотезы [9].

    Необходимая мРНК-последовательность, кодирующая множество неоантигенов, быстро изготавливается в виде персонализированных под каждого пациента вакцин [10], которые активируют антигенпрезентирующие клетки [11] [12] [13] [14]. Эффективная доставка мРНК-вакцины в организм отлажена в ходе разработанных клинических препаратов [15].

    Рак печени: персонализированная вакцина для полной ремиссии

    Geneos Therapeutics придумала, как вылечить распространенную гепатоцеллюлярную карциному.

     

    ДОКАЗАТЕЛЬСТВО

    Клиническое исследование NCT04161755 фазы I (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=16) с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы (T1–3, N0–2, M0), прошедших полную хирургическую резекцию. Макроскопическая полнота (R0 и R1) последней подтверждалась гистологически.

    Испытуемые получали следующее последовательное лечение:

    • «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб): блокатор PD-L1 авторства «Рош» (Roche) — по прошествии 6 недель после резекции, одна 1200-мг доза.
    • Аутоген цевумеран (autogene cevumeran, BNT122, RO7198457): индивидуализированная мРНК-онковакцина, подготовленная на фирменной биотехнологической платформе iNeST (individualized Neoantigen Specific Therapies), заключенная в наночастицы липоплекса и содержащая до 20 иммунодоминантных неоантигенов, высокоаффинных главным комплексам гистосовместимости класса I (MHC-I) и MHC класса II (MHC-II) [1] [2], — по прошествии 9 недель после резекции, еженедельно по 25 мкг (8 примирующих доз и 1 бустерная доза).
    • Химиотерапевтическая схема mFOLFIRINOX: модифицированная схема из четырех препаратов (фолиниевая кислота, фторурацил, иринотекан, оксалиплатин) — по прошествии 21 недели после резекции, 12 циклов.

    Идея состояла, во-первых, в амплификации неоантиген-специфических Т-клеток, подавленных сигнализацией PD-1, во-вторых, в примировании наивных Т-клеток к вакцинным неоантигенам, в-третьих, синергичном эффекте системных химиопрепаратов.

    По истечении медианных 18 месяцев наблюдений результаты получились следующими [3].

    В когорте пациентов (n=19), среди которых оценивалась безопасность лечения, медианы общей выживаемости (OS) и безрецидивной выживаемости (RFS) достигнуты не были.

    Что касается когорты пациентов (n=16), среди которых оценивались биомаркеры, то у 8 человек, ответивших на терапию аутогеном цевумераном (респондентов), медиана RFS достигнута не была, тогда как у 8 неответивших на лечение (нереспондентов) она вышла к 13,4 месяца: отношение риска (hazard ratio [HR]) 0,08 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,01–0,40; p=0,003).

    Другими словами, назначение терапевтической персонализированной противораковой мРНК-онковакцины на 92% снизило риск рецидива или смертельного исхода при раке поджелудочной железы.

    Ландмарк-анализ, который был необходим для исключения систематической ошибки, связанной со временем до ответа, и который соотнёс RFS с ответом у пациентов, которые не столкнулись с рецидивом на протяжении получения всех 8 доз аутогена цевумерана, также установил отсутствие медианы RFS среди респондентов — против 11,0 месяца среди нереспондентов: HR 0,06 (0,008–0,4; p=0,008).

    У респондентов уровень CA19-9 в сыворотке крови — наиболее широко используемый клинический биомаркер рака поджелудочной железы [4] — был стабильно ниже, если сравнивать с нереспондентами.

    Для исключения вероятности того, что респонденты были просто пациентами с лучшим прогнозом, было подтверждено, что ответ на атезолизумаб (atezolizumab), позитивность по лимфатическим узлам, позитивность по краям среза, размер первичной опухоли, количество доз химиотерапии и плотность внутриопухолевых T-клеток CD8+ никак не коррелировали с ответом на мРНК-вакцину.

    Респонденты и нереспонденты характеризовались сопоставимой иммунологической пригодностью, поскольку они выдали эквивалентные гуморальные и клеточные ответы на другую мРНК-вакцину (против коронавируса SARS-CoV-2), которая вводилась одновременно с аутогеном цевумераном.

    У респондентов и нереспондентов были эквивалентные частоты всех основных циркулирующий клеток врожденного и адаптивного иммунитета, а также сходные соматические и зародышевые генеративные характеристики.

    Таким образом, T-клеточный ответ, усиленный аутогеном цевумераном, не только коррелировал с отсроченным рецидивом рака поджелудочной железы, но и не был связан с различиями в отборе пациентов, частотах внутриопухолевых T-клеток или T-клеток периферической крови, общей пригодности для лечения.

     

    ОБНОВЛЕНИЕ

    По прошествии медианных 3 лет (2,3–3,8) наблюдений респонденты продолжали демонстрировать продление RFS (ее медиана достигнута не была), тогда как этот показатель для нереспондентов остановился на медианных 13,4 месяца: HR 0,14 (0,03–0,60; p=0,007) [1] [2]. То есть риск рецидива или смерти снизился на 86%.

    Два респондента столкнулись с рецидивом: у них было выявлено меньше совокупных T-клеток, индуцированных вакциной, по сравнению с респондентами без рецидива.

    По итогам 75% (n=6/8) респондентов продолжали оставаться в статусе ремиссии, тогда как 88% (n=7/8) нереспондентов столкнулись с рецидивом.

    Согласно секвенированию вариабельных регионов бета-цепей T-клеточных рецепторов (TCRVβ), осуществленному до вакцинации и после нее, аутоген цевумеран (autogene cevumeran) индуцировал 79 различных неоантиген-специфических клонов T-клеток CD8+ с предполагаемой продолжительностью жизни медианных 5,5 года (1,3–70,2): медианных 8 (2–28) клонов на пациента. Поскольку 98% таких клонов отсутствовали до вакцинации, предполагается, что терапевтическая персонализированная противораковая вакцина индуцировала их de novo.

    По прошествии 3 лет большинство (85%) новых T-клеточных клонов продолжали персистировать в организме респондентов, что, скорее всего, и определило продление их безрецидивной выживаемости в сравнении с нереспондентами.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Байонтек» продолжает изучать стратегии повышения уровня и глубины терапевтического ответа на применение терапевтической персонализированной противораковой вакцины аутоген цемуверан (autogene cevumeran). Это включает дальнейшую оптимизацию ее потенциала и расширение пространства идентификации неоантигенов для включения в состав мРНК-онковакцины генетических аберраций за пределами однонуклеотидных полиморфизмов (вариаций, инсерций, делеций): например, слияний.

    Пока не закрыт вопрос с тем, вносит ли вакциноиндуцированное клональное разнообразие T-клеток вклад в устойчивый контроль над заболеванием [1] [2]. Тем не менее отмечено, что опухоли у ответивших на вакцину были более клональными, представляя собой, возможно, опухоли в иммуноопосредованном развитии — как это наблюдалось у долгожителей с раком поджелудочной железы [3].

    Предположительно, более клональная первичная опухоль отражает способность иммунной системы распознать опухоль, то есть ответить на вакцину. Опять же, факты того, что качество неоантигенов [3] [4] [5] — маркер опухолей с наиболее иммунодоминантными неоантигенами — коррелирует с иммуногенными вакцинными неоантигенами, дополнительно поддерживают концепцию о необходимости оптимального выбора неоантигенов.

    Проверка терапевтической персонализированной противораковой вакцины аутоген цемуверан была осуществлена в адъювантных (послеоперационных) условиях потому, что исторически вакцины против каких-либо инфекционных патогенов демонстрировали наибольшую эффективность в профилактических задачах, а не терапевтических. Связано это, вероятно, с тем, что эффективность вакцин требует оптимально функционирующей иммунной системы хозяина.

    Активная опухоль, патологическая сигнализация которой нарушает должную работу иммунной системы, и недостаточность информации о гетерогенности неоантигенов между опухолями могут препятствовать ответам на противораковую вакцинацию. Вот почему «Байонтек» целенаправленно придерживается подхода клинической проверки аутогена цемуверана среди пациентов с минимально остаточной болезнью, чтобы вакцина смогла по-максимуму отсрочить рецидив или смерть.

    В случае пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы, прошедших ее полную резекцию, находящихся в статусе без каких-либо признаков остаточного заболевания и еще не получавших первоочередное системное лечение, проводится клиническое исследование IMCODE003 (NCT05968326) фазы II, в котором назначение тройной комбинации из аутогена цемуверана, «Тецентрика» и mFOLFIRINOX сравнивается с применением стандарта в лице mFOLFIRINOX.

    Параллельно осуществляется клиническое исследование NCT04486378 фазы II среди пациентов с высокорисковым колоректальным раком (стадия II–III), которые прошли полную резекцию и у которых обнаруживается циркулирующая опухолевая ДНК (ctDNA), то есть они могут столкнуться с рецидивом в течение двух–трех лет после хирургического вмешательства. Назначение аутогена цемуверана сравнивается со стандартной в данном случае тактикой «наблюдения и ожидания».

    Особняком стоит клиническое исследование IMCODE001 (NCT03815058) фазы II, изучающее первоочередное лечение метастатической (рецидивирующей или de novo на стадии IV) или неоперабельной местнораспространенной (стадия IIIC–D) меланомы сочетанием аутогена цемуверана с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.). Группа контроля получает только стандартный пембролизумаб (pembrolizumab).

  • Рак печени: персонализированная вакцина для полной ремиссии

    Рак печени: персонализированная вакцина для полной ремиссии

    РЕЗЮМЕ

    • Рак печени по-прежнему остается очень смертоносным.
    • Все существующие лекарства лишь незначительно продлевают жизнь при неоперабельном раке печени.
    • Персонализированная противораковая вакцина предоставляет шансы на полную ремиссию, то есть излечение рака печени.
    • Основная проблема: онковакцина изготавливается индивидуально под каждого пациента.
    • Важен также вопрос конечной цены подобного лечения.

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Биотехнологический стартап «Джинеос терапьютикс» (Geneos Therapeutics) разрабатывает терапевтические персонализированные противораковые вакцины.

    Ведущей экспериментальной онкологической вакциной является GT-30, изучаемая в иммуноонкологическом лечении распространенного рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы).

    Терапия второй линии, осуществленная после первоочередного назначения стандартных «Нексавара» (Nexavar, сорафениб) или «Ленвимы» (Lenvima, ленватиниб), вывела приличную пропорцию пациентов с неоперабельным или метастатическим раком печени к статусу ремиссии, тем самым открыв возможность для проведения потенциально излечивающего хирургического вмешательства наряду с облучением.

    С позиции продления жизни пациентов клиническая результативность онковакцины GT-30 превзошла все одобренные фармакологические подходы к лечению распространенного рака печени.

    В целом ситуация медленно, но верно улучшается. Так, если четыре десятка лет назад пятилетняя относительная выживаемость при раке печени в США составляла крошечных 3%, сейчас этот показатель подрос до 22% [1]. Но этого решительно недостаточно: данный показатель идет вслед за относительной выживаемостью в ничтожных 13% при раке поджелудочной железы [2].

    Как бы то ни было, несмотря на впечатляющий прогресс медицинской науки, говорить о победе над раком печени еще очень и очень рано.

    «Нексавар» (Nexavar, сорафениб).
    Рак печени: все лекарства практически бесполезны

    В реальности нет смысла лечить неоперабельный рак печени препаратами.

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Гепатоцеллюлярная карцинома, будучи наиболее распространенной формой первичного рака печени [1], является одной из основных причин смерти от онкологических заболеваний во всём мире [2]. Ежегодно ставится свыше 860 тыс. диагнозов рака печени и умирает более чем 760 тыс. человек [3] [4]. В большинстве случаев гепатоцеллюлярная карцинома возникает на фоне цирроза печени и связана с определенными факторами риска, такими как вирусный гепатит B или C, чрезмерное употребление алкоголя, а также неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), ассоциированная с метаболическим синдромом и сахарным диабетом [5] [6] [7] [8]. Рак печени в 60% случаев выявляется не на ранней стадии, не подходящей для проведения оперативного вмешательства, которое в теории способно его вылечить [9] [10] [11] [12]. Существующие лекарственные препараты против распространенной гепатоцеллюлярной карциномы характеризуются весьма скромной терапевтической эффективностью, по сути не предоставляющей пациентам какого-либо ощутимого шанса остаться в живых [13] [14] [15] [16].

     

    ПОДХОД

    «Джинеос терапьютикс» (Geneos Therapeutics), будучи дочерним биотехнологическим стартапом «Иноувио фармасьютикалс» (Inovio Pharmaceuticals), официально появилась в поле зрения инвесторов в феврале 2019 года. На сегодня «Джинеос» привлекла стороннее финансирование в размере 44,5 млн долларов [1] [2].

    Если материнская «Иноувио» погружена в «популярные» заболевания вроде дисплазий, вызванных вирусом папилломы человека (ВПЧ), или коронавирусной инфекции COVID-19, то «Джинеос» сделала ставку на те патологии, к которым весьма трудно подобраться ввиду явных сложностей с лечением. Сейчас стартап сосредоточен на лечении двух онкологических состояний: распространенной гепатоцеллюлярной карциномы и впервые диагностированной глиобластомы с неметилированным промотором MGMT.

    «Джинеос» лицензировала у «Иноувио» фирменные технологии создания ДНК-вакцин и их доставки в организм.

    В рамках процесса SynCon генерируется ДНК-последовательность, несущая отобранные антигены и оптимизированная в целях улучшения стабильности мРНК, загрузки рибосом и экспрессии антигенных белков. Вакцинный препарат, представляющий собой плазмиды, в которые встроена готовая ДНК-последовательность, внутрикожно или внутримышечно вводится в организм.

    Для того чтобы плазмиды проникли в клетки используется устройство «Селлектра» (Cellectra), организующее электропорацию, когда ряд кратковременных электрических импульсов заставляет клеточные мембраны открываться. Через несколько часов или дней клетки начинают синтезировать антигены — их презентирование иммунной системе запускает продуцирование антител и T-киллерных клеток, «заряжая» организм возможностью борьбы с опухолевыми клетками.

    «Джинеос» объединила эти технологии в лице персонализированной иммунотерапевтической платформы GT-EPIC, на рельсах которой организовано создание специфичной для каждого пациента вакцинной ДНК-плазмиды, кодирующей неоантигены (ненормальные мутации или вариации генома, продуцируемые раковыми клетками), полученные из РНК опухолевых биоптатов.

    Онковакцина затем сочетается с другой ДНК-плазмидой, кодирующей цитокин интерлейкин 12 (IL-12), в данном случае выступающий адъювантом. Комбинированная молекула внутрикожно доставляется в организм электропорационным устройством «Селлектра». Иммуноонкологический терапевтический коктейль активирует неоантигеноспецифические T-хелперы CD4+ и киллерные T-клетки CD8+, целенаправленно уничтожающие опухолевые клетки.

    Аутоген цевумеран: мРНК-вакцина против рака поджелудочной железы

    Персонализированная иммунотерапия обеспечила уверенное продление жизни для трети пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы.

     

    СИЛЬНЫЕ СТОРОНЫ

    «Джинеос» уверена, что платформа GT-EPIC располагает рядом преимуществ перед решениями конкурентов, занимающихся персонализированным противораковым лечением, таким как неоантигенные вакцины и клеточная терапия.

    Во-первых, плазмиды стимулируют ответы со стороны T-клеток CD4+ и CD8+, что характерно для вакцин на основе вирусных векторов, но уже сложнее для вакцин на базе белков или пептидов. Связано это с тем, что и плазмиды, и вирусные векторы вызывают экспрессию антигена внутри клеток: для генерации устойчивого и сильного T-клеточного CD8+ ответа антигенам требуется быть презентированными на молекулах класса I главного комплекса гистосовместимости (MHC-I), то есть процессинг и презентирование должно происходить внутриклеточно.

    Во-вторых, плазмиды способны нести относительно высокую полезную нагрузку: их емкость позволяет кодировать существенно большее число различных антигенов в сравнении с вирусными векторами. В продолжающихся клинических испытаниях «Джинеос» использует до 40 неоантигенов для каждого пациента, но, согласно доклиническим исследованиям, без особых проблем можно закодировать гораздо больше таковых (даже 80). Концепция состоит в том, чтобы демонстрировать иммунной системе пациента как можно большее число неоантигенов-мишеней — она сама разберется, какие из них будут лучше стимулировать иммунный ответ, по итогам отразившийся должной клинической эффективностью.

    В отрасли ведутся дебаты, могут ли неоантигены с неоптимальным противоопухолевым эффектом блокировать более продуктивные неоантигенные ответы посредством иммунодоминирования. «Джинеос», опирающаяся на клинические данные, придерживается позиции, что пациенты, получившее большее количество неоантигенов, отвечают на лечение лучше, чем получившее меньшее их число.

    Если сравнивать ДНК-вакцины с мРНК-вакцинами, последние всё же оптимальнее с позиций доставки полезной нагрузки: им необходимо лишь пересечь плазматическую мембрану, дабы запустить производство белковых антигенов, тогда как первые должны дополнительно миновать ядерную оболочку, что снижает итоговую эффективность. Тем не менее преимущество ДНК-вакцин состоит в их большей стабильности (они могут годами храниться при температуре 2–8 ℃), то есть они практичнее с точки зрения дистрибуции в развивающихся странах и сельской местности, не располагающих должной холодовой инфраструктурой хранения готовых препаратов.

    В-третьих, важным преимуществом платформы GT-EPIC является относительно низкая себестоимость продукции и более короткие сроки изготовления плазмид, если сравнивать с вакцинами на основе аденовирусных векторов или мРНК либо CAR-T-клеточной терапией. Ценовой аспект позволит по-настоящему демократизировать персонализированное лечение рака.

    Опять же, высокая скорость создания готовых плазмид, укладывающаяся в 6–8 недель (впоследствии процесс ужмется до 3–4 недель), важна для пациентов с раком на поздних стадиях: такие больные, ввиду стремительного прогрессирования онкологического заболевания, не в силах ждать 4–6 месяцев, когда будет готов индивидуализированный лекарственный препарат. Оперативность подготовки плазмид также открывает возможность для лечения онкопатологии на ранних стадиях, не прибегая к хирургическому вмешательству.

     

    НАЧАЛО

    GT-30, ведущая экспериментальная противораковая вакцинная программа «Джинеос», ориентирована на лечение распространенной гепатоцеллюлярной карциномы посредством вышеописанной иммунотерапии, сочетанной с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.).

    Рак печени был выбран по той причине, что в его «холодных» опухолях отсутствуют инфильтрирующие лимфоциты, то есть опухолевые клетки решительно недостаточно отвечают на назначение только ингибиторов PD-(L)1.

    Применение GT-30 превращает опухоли в «горячие» иммуногенные путем примирования (запуска) ответа T-клеток на периферии, вдали от опухоли. Терапия преодолевает определенные ключевые механизмы резистентности, задействованные при раке печени, фактически «загоняя» T-клетки в опухолевые клетки.

    В ноябре 2022 года «Джинеос» продемонстрировала, что применение GT-30 обеспечило частоту контроля над заболеванием (DCR) у 54% (n=13/24) пациентов, причем 13% (n=3/24) человек достигли полного ответа (CR), то есть вышли к ремиссии [1].

    Для сравнения: CR при лечении рака печени только «Китрудой» не превышает 4%.

    Согласно анализу репертуара T-клеточных рецепторов (TCR) в периферической крови и опухолевой ткани, осуществленному до и после иммуноонкологической вакцинации, у всех пациентов выявлены новые или размножившиеся клоны T-клеток, преимуществено с активированным фенотипом CD8+. К 9-й неделе лечения они проникали в микроокружение опухоли (TME), что, скорее всего, способствовало ее регрессии.

     

    СЕЙЧАС

    Клиническое исследование GT-30 (NCT04251117) фазы Ib/IIa (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) охватило взрослых пациентов (n=36) с гепатоцеллюлярной карциномой, которые ранее получили первоочередное лечение тирозинкиназными ингибиторами «Нексаваром» (Nexavar, сорафениб) или «Ленвимой» (Lenvima, ленватиниб), в ответ на которое либо заболевание прогрессировало, либо развилась непереносимость.

    Неоперабельная гепатоцеллюлярная карцинома испытуемых должна была находиться, согласно Барселонской системе стадирования рака печени (BCLC), либо на стадии C (распространенная стадия), либо на стадии B (промежуточная стадия), не подходящей для проведения локорегионарной терапии или рефрактерной к ней.

    Участникам назначали комбинированное иммуноонкологическое лечение, представленное тройкой лекарственных препаратов: персонализированной неоантигенной ДНК-вакциной GNOS-PV02, кодирующей интерлейкин 12 (IL-12) плазмидой INO-9012, PD-1-блокатором «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб).

    На момент анализа данных, который состоялся по прошествии наблюдений в течение медианных 21,5 месяца, 34 из 36 пациентов прошли хотя бы одно повторное сканирование, то есть для них имелась возможность оценить ответ на лечение в соответствии с критериями RECIST 1.1.

    • Два пациента прекратили терапию по причине несвязанных с ней тяжелых нежелательных явлений (НЯ), но были включены в полный анализ данных в качестве нереспондентов.

    Частота общего ответа (ORR) составила 31% (n=11/36). К полному ответу (CR), то есть к статусу ремиссии рака печени, вышли 8% (n=3/36) испытуемых [1] [2] [3].

    Дополнительно четвертому больному, заболевание которого изначально было неоперабельным, удалось полностью избавиться от всех опухолевых поражений (первичных в печени и метастазных в легких) — после пятой дозы терапевтической персонализированной противораковой вакцины, что открыло для него возможность пройти потенциально излечивающую хирургическую резекцию вкупе с облучением.

    Частичный ответ (PR) был получен у 22% (n=8/36) человек, стабилизация заболевания (SD) была зафиксирована у 25% (n=9/36) испытуемых, с прогрессированием рака печени столкнулись 39% (n=14/36) участников.

    Таким образом, частота контроля заболевания (DCR), как сумма CR, PR и SD, составила 56% (n=20/36).

    Подтверждена оправданность использования ультрачувствительного анализа третьего поколения, оценивающего уровень циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) и позволяющего относительно надежно установить текущий статус заболевания (прогрессирование или регрессирование).

    • Анализ ctDNA характеризуется высокой прогностической значимостью: снижение уровня ctDNA при раке печени обычно предшествует улучшению результатов на МРТ, тем более что очаги гепатоцеллюлярной карциномы, если судить по МРТ, зачастую не разрешаются полностью, несмотря на отсутствие клинических признаков остаточного заболевания.

    Медиана длительности ответа (DOR) не достигнута, медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 4,2 месяца, медиана общей выживаемости (OS) получилась равной 19,9 месяца.

    Экспериментальное лечение характеризовалось приемлемым профилем безопасности, в целом не отличающимся от применения только пембролизумаба. Серьезных НЯ после назначения противораковой вакцины зарегистрировано не было. Наиболее частыми НЯ были реакции по месту инъекций, которые носили преходящий характер легкой степени тяжести. 

    Moderna mRNA-4157: персонализированная противораковая вакцина, которая работает

    мРНК-технологии рисуют оптимистичное будущее в лечении онкологических заболеваний.

     

    СУТЬ

    Наблюдаемый в настоящее время научный прогресс в области разработки и клинической противораковых мРНК-вакцин характеризуется тем, что такие препараты применяются почти исключительно в адъювантном режиме: для предотвращения рецидива после хирургического удаления опухоли. И потому складывается мнение, будто терапевтические персонализированные онковакцины эффективны лишь после резекции, но никак не до ее проведения, то есть они якобы не работают при лечении распространенных, неоперабельных или метастатических опухолей. Но это ошибочно, если судить по обнадеживающим результатам применения ДНК-вакцины GT-30 авторства «Джинеос», которая наделила полными ответами пациентов с поздними стадиями прогрессирующего рака печени, который хирургическое вмешательство не проходил.

     

    ИТОГИ

    Лечение распространенной гепатоцеллюлярной карциномы при помощи GT-30, терапевтической персонализированной противораковой вакцины, нашло ответ у трети пациентов (ORR 31%), и это весьма приличный показатель.

    Согласно ряду клинических испытаний моноприменения блокаторов PD-(L)1, таких как «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) и «Тевимбра» (Tevimbra, тислелизумаб), изученных в первоочередном и второлинейном лечении распространенного рака печени, выдаваемая ими ORR укладывалась в пределы 12–18% [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8].

    Более того, GT-30 обеспечила полный ответ в 8% случаев и медиану общей выживаемости на уровне 19,9 месяца, тогда как указанные ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ) вывели эти показатели к более скромным диапазонам в 2–4% и 13,2–16,6 месяца. Однако онковакцина не смогла существенным образом сдержать прогрессирование заболевания.

    Моноприменение блокаторов PD-(L)1 практически не в силах выдать какой-либо полный ответ при гепатоцеллюлярной карциноме ввиду иммунной резистентности, обусловленной спецификой опухолевого микроокружения, и низкой опухолевой мутационной нагрузки (TMB) [9].

    Зато персонализированная иммунотерапия, благодаря своей способности индуцировать опухолеспецифические T-клеточные ответы, сенсибилизирует опухоли к назначению ИИКТ, которые, «снимая тормоза» с иммунной системы, начинают работать должным образом [10] [11] [12] [13] [14] [15].

    В целом состоятельность подхода, организованного «Джинеос», неоднократно подтверждалась разработчиками других терапевтических персонализированных противораковых вакцин: как в доклинических исследованиях [16] [17] [18] [19], так и в клинических испытаниях при меланоме, глиобластоме, раке поджелудочной железы, немелкоклеточном раке легкого, рак мочевого пузыря [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26]. Однако именно «Джинеос» одной из первых уверенно доказала, что метод эффективно работает в случае гораздо менее чувствительных к иммунотерапии типах опухолей, таких как гепатоцеллюлярная карцинома.

    Монотерапия моноклональными антителами против PD-(L)1, как известно, обращает вспять дисфункцию T-клеток в существующих неоантиген-специфических T-клеточных клонах, но не может индуцировать новые неоантиген-специфические T-клеточные клоны [27] [28].

    Согласно иммунологическому анализу, добавление онковакцины GT-30 устранило это досадное ограничение, обеспечив как индукцию новых Т-клеточных ответов на кодируемые ею неоантигены, так и расширение репертуара T-клеточных рецепторов (TCR) в периферической крови и опухоли. Согласно анализу секвенирования отдельных клеток, основной вклад в рост T-клеточного пула был сделан со стороны эффекторных T-клеток памяти CD8+.

    «Джинеос» не устает подчеркивать оправданность включения в терапевтическую онковакцину как можно большего числа различных целевых неоантигенов, не обходя стороной драйверные (driver) и пассажирские (passenger), основные (truncal) и дополнительные (branch), общие (shared) и частные (private) мутации, а также неоантигенные эпитопы с более широким диапазоном прогнозируемой аффинности связывания с молекулами I класса человеческого лейкоцитарного антигена (HLA). Максимально развернутый репертуар неоантигенов, доставляемых онковакциной, приводит к задействованию более широкого набора иммунных реакций, тем самым улучшая шансы на успешное лечение.

    Попутно высказана гипотеза, что сопутствующие факторы, такие как микроокружение опухоли и иммунная приспособленность, могут играть определяющую роль в характере клинического ответа [29].

    Ограничением онковакцины GT-30 является возможное раннее приобретение резистентности к ней вследствие неоантигенной потери и гетерогенности опухоли. Решением может стать сбор образцов опухолевой ДНК из нескольких очагов в сочетании с быстрым синтезом новых версий персонализированной вакцины в целях возвращения контроля над очагами, не реагирующими на терапию.

     

    ПЕРСПЕКТИВЫ

    Методы лечения неоперабельного рака печени стремительно развиваются, и потому, очевидно, в обозримом будущем появятся такие, которые обеспечат улучшенные клинические исходы, чем онковакцина GT-30.

    Так, например, уже одобрены иммунотерапевтические комбинации из атезолизумаба (atezolizumab) и бевацизумаба (bevacizumab), дурвалумаба (durvalumab) и тремелимумаба (tremelimumab), камрелизумаба (camrelizumab) и ривоцераниба (rivoceranib), на которые пациенты весьма неплохо отвечают [1] [2] [3].

    Однако у персонализированного лечения гепатоцеллюлярной карциномы, предложенного «Джинеос», есть неоспоримое преимущество, связанное с высокой безопасностью. Конкурирующие терапевтические подходы, напротив, характеризуются повышенным риском развития тяжелых или серьезных иммуноопосредованных нежелательных явлений, то есть для их применения подходят далеко не все пациенты. Вот почему онковакцина GT-30 непременно займет должное место в арсенале лечения рака печени.

     

    БУДУЩЕЕ

    Как и любое новое направление медицины, терапевтические персонализированные противораковые вакцины проходят длинный путь разработки и развития, сопровождающийся своими падениями и взлетами.

    Эволюция в этой области напоминает историю нынешней иммунотерапии онкологических заболеваний, которая, без оглядки на обилие неудач в ходе экспериментов, в итоге всё же подарила надежду пациентам с солидными и гематонкологическими опухолями. Так, на протяжении почти 20 лет многочисленные клинические испытания моноклональных антител не демонстрировали воспроизводимой эффективности, прежде чем в 1997 году на сцену не вышел ритуксимаб (rituximab) [1]. Долгие годы блокаторы PD-(L)1 не показывали ощутимой клинической результативности — пока в 2008 году не были опубликованы первые результаты применения ниволумаба (nivolumab) [2]. В течение многих лет у CAR-T-клеток не получалось встать на рельсы успешной терапевтической модальности [3].

    Онковакцины, индивидуализированные с учетом опухолевой специфики конкретного пациента, засвидетельствовали равно как собственное механистическое обоснование, так и убедительные клинические результаты. Они вплотную подошли к тому этапу становления, когда можно смело утверждать, что вскоре они примкнут к методам стандартной противораковой терапии.

    Особенно преуспели «Модерна» (Moderna) и «Байонтек» (BioNTech), мРНК-онковакцины которых успешно прошли клиническую проверку лечения меланомы и рака поджелудочной железы соответственно.

    Важнейшей темой для обсуждения остается выбор сроков проведения иммунотерапевтической вакцинации. Большинство персонализированных онковакцин исследуются на поздних стадиях заболевания и после применения ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ), однако, есть мнение, что они могут принести гораздо больше пользы, если будут подключаться на более ранних этапах терапии: например, в неоадъювантном периоде (до хирургического вмешательств), когда пациент еще не столкнулся с феноменом иммуноредактирования, истощением Т-клеток, дальнейшим ослаблением иммунной системы [4].

  • «Датровэй» / «Датверзо»: принципиально новый способ лечения рака легкого

    «Датровэй» / «Датверзо»: принципиально новый способ лечения рака легкого

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Датровэй» / «Датверзо» (Datroway / Datverzo, датопотамаб дерукстекан) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения местнораспространенного или метастатическогого неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) у взрослых пациентов, ранее прошедших системную терапию.

    К концу 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) примет решение относительно одобрения «Датровэй» / «Датверзо» [1].

    Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) также рассматривает регистрационное досье «Датровэй» / «Датверзо»: для лечения местнораспространенного или метастатическогого неплоскоклеточного НМРЛ у взрослых пациентов, которым необходима системная терапия вслед за предшествовавшим лечением [2].

    За разработкой датопотамаба дерукстекана (datopotamab deruxtecan) стоят «АстраЗенека» (AstraZeneca) и японская «Даичи Санкё» (Daiichi Sankyo): первая отвечает за коммерциализацию препарата во всём мире, кроме Японии, где делами заведует вторая.

    «Датровэй» — гипотетическое брендовое название датопотамаба дерукстекана. Предполагаемое альтернативное торговое наименование — «Датверзо» (Datverzo). Вариантов развития событий несколько:

    • в разных регионах датопотамаб дерукстекан будет продвигаться под разными брендами;
    • если в какой-либо стране не удастся зарегистрировать одно брендовое название для датопотамаба дерукстекана, на помощь придет второе;
    • поскольку датопотамаб дерукстекан также рассчитывает заручиться регуляторным разрешением для лечения HR+/HER2− рака молочной железы, при этом показании он может проходить под торговым наименованием, отличным от выбранного в случае НМРЛ.
    «Датровэй» (Datroway, датопотамаб дерукстекан)

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Рак легкого — одно из самых частых онкологических заболеваний и причина смерти номер один от злокачественных новообразований во всём мире [1] [2] [3]. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) встречается в 85–90% случаев рака легкого, причем не менее чем половина диагнозов ставится, когда заболевание уже находится на распространенной или метастатической стадии [4] [5] [6] [7] [8]. Приблизительно в 70–75% случаев НМРЛ его опухоли характеризуются неплоскоклеточной гистологией [9] [10] [11] [12].

    Несмотря на то что иммунотерапия (с опциональной химиотерапией) и таргетная терапия существенно улучшили клинические исходы в ходе первоочередного лечения НМРЛ, большинство пациентов рано или поздно сталкиваются с прогрессированием заболевания. Даже если диагноз НМРЛ был поставлен на ранних стадиях и лечение было осуществлено вовремя, половина пациентов в течение пяти лет всё равно прогрессирует до метастатической стадии. Химиотерапии, назначаемой в рамках второй и последующих линий терапии, свойственна ограниченная эффективность наряду с токсичностью [13] [14] [15] [16] [17] [18]. Вот почему необходимы новые лекарственные препараты.

     

    ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ

    Продолжающееся клиническое исследование TROPION-Lung01 (NCT04656652) фазы III (рандомизированное, открытое, с активным контролем, многоцентровое, международное) оценивает эффективность и безопасность датопотамаба дерукстекана (datopotamab deruxtecan) в сравнении с доцетакселом в ходе лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) вне зависимости от наличия или отсутствия геномных альтераций (EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF, MET или RET) у взрослых пациентов, ранее прошедших хотя бы один курс системной терапии.

    Согласно промежуточным результатам, назначение датопотамаба дерукстекана обеспечило снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 25% относительно применения доцетаксела: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,75 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,62–0,91; p=0,004). Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 4,4 месяца (4,2–5,6) — против 3,7 месяца (2,9–4,2) [1].

    Частота общего ответа (ORR) составила 26% (22–32), включая 1,3% полных ответов (CR) и 25% частичных ответов (PR), — против 13% (9–17), в том числе 0% CR и 13% PR. Медиана длительности ответа (DoR) получилась равной 7,1 месяца (5,6–10,9) — против 5,6 месяца (5,4–8,1).

    Медиана общей выживаемости (OS) еще не созрела, но уже численно превзошла: HR 0,90 (0,72–1,13).

    Испытуемые с неплоскоклеточной гистологией отметились лучшими клиническими исходами, чем с плоскоклеточной: PFS HR 0,63 (0,51–0,78) против 0,71 (0,56–0,91), ORR 31% против 9%, DoR 7,7 месяца против 5,9 месяца, OS HR 0,77 (0,59–1,01) против 1,32 (0,87–2,00).

    Применение датопотамаба дерукстекана сопровождалось интерстициальной болезнью легких — известным при использовании конъюгатов антитела с лекарственным средством нежелательным явлением (НЯ), представляющим особый интерес [2]. С ней, проявившейся как минимум в тяжелой форме, столкнулись 3% пациентов.

     

    СУТЬ

    Как видим, терапевтическая эффективность «Датровэй» / «Датверзо» (Datroway / Datverzo, датопотамаб дерукстекан) весьма слабая: в сравнении с доцетакселом улучшение клинических исходов лишь незначительно. Да, относительное расхождение показателей получилось статистически значимым, но абсолютное продление той же выживаемости без прогрессирования (PFS) совсем крошечное.

    Датопотамаб дерукстекан (datopotamab deruxtecan) не предоставил того рывка вперед, на которое хотелось бы рассчитывать. И потому есть сомнения, оправдано ли его одобрение в лечении местнораспространенного или метастатического НМРЛ, ведь этот препарат однозначно будет стоить гораздо дороже расхожего доцетаксела, давным давно перешедшего в разряд генерических лекарств (патентную защиту он потерял в 2010 году).

    Не все онкопрепараты одинаково полезны

    Обман по неведению, или Ловкость рук и никакого мошенничества (в клинических испытаниях).

    Следует, впрочем, дождаться окончательных результатов клинической проверки: не исключено, данные по общей выживаемости (OS) изменят пессимистичную точку зрения, особенно если некоторые субпопуляции пациентов извлекут однозначное и явное преимущество.

    Опять же, необходимо понимать, что доцетаксел (с опциональным рамуцирумабом), который долгими годами остается фактически единственным препаратом для второй линии терапии прогрессирующего распространенного НМРЛ [1] [2], пытались превзойти многие лекарства, но у них ничего не вышло.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Датопотамаб дерукстекан (datopotamab deruxtecan, Dato-DXd) — конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC), составленный из гуманизированного моноклонального IgG1-антитела против TROP2 и цитотоксической лекарственной нагрузки DXd, связанных между собой стабильным линкером.

    Белок 2 поверхности клеток трофобласта (TROP2), также известный как опухолеассоциированный трансдуктор кальциевого сигнала 2 (TACSTD2), сверхэкспрессирован при многих типах эпителиального рака и ассоциирован с повышенной агрессивностью опухоли, метастазированием, лекарственной устойчивостью и продлением выживаемости опухолевых клеток [1] [2] [3].

    После того как TROP2-экспрессирующие опухолевые клетки интернализировали датопотамаб дерукстекан, их лизосомальные энзимы расщепляют тетрапептидный ковалентный линкер, что приводит к цитоплазматическому высвобождению DXd — производного эксатекана (exatecan, DX-8951), ингибитора топоизомеразы I. После попадания в ядро клетки DXd повреждает ДНК, тем самым вызывая клеточную гибель (апоптоз). После лизиса погибшей опухолевой клетки DXd, характеризующийся высокой проницаемостью через клеточную стенку, проникает в соседние опухолевые клетки, по итогам уничтожая их, причем вне зависимости от наличия экспрессии TROP2. Благодаря короткому периоду полувыведения DXd риск системной токсичности снижен [4] [5] [6] [7] [8].

    Датопотамаб дерукстекан фактически представляет собой кардинальным образом усовершенствованный вариант привычной химиотерапии, и потому его уместно позиционировать как биологически таргетированную химиотерапию.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Датровэй» / «Датверзо» (Datroway / Datverzo, датопотамаб дерукстекан) предполагает со временем существенно расширить популяцию пригодных пациентов с НМРЛ. Для этого «АстраЗенека» и «Даичи Санкё» осуществляют масштабную клиническую программу фазы III применения датопотамаба дерукстекана в ходе первоочередного лечения местнораспространенного или метастатического НМРЛ.

    Дизайн клинических испытаний отталкивается от ряда положений. Так, согласно доклиническим данным, комбинация из датопотамаба дерукстекана и блокатора PD-(L)1 характеризуется усиленной противоопухолевой активностью, нежели по отдельности [1]. Использование блокаторов PD-(L)1 с опциональной химиотерапией продлевает выживаемость, однако 5-летняя выживаемость всё равно остается низкой [2] [3] [4], особенно при недостаточном уровне экспрессии PD-L1 [5] [6] [7] [8], и подобный расклад обусловлен развитием резистентности к лечению этими ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ) [9]. Как бы то ни было, необходимо выяснить, какой субпопуляции пациентов лучше всего подходит сочетание иммунотерапии с датопотамабом дерукстеканом.

    • AVANZAR (NCT05687266), плоскоклеточный и неплоскоклеточный НМРЛ без геномных альтераций, TROP2-положительный: «Датровэй» / «Датверзо» + «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) + карбоплатин — против «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) + химиотерапия.
    • TROPION-Lung07 (NCT05555732), неплоскоклеточный НМРЛ без геномных альтераций, экспрессия PD-L1 < 50%: «Датровэй» / «Датверзо» + «Китруда» ± платиносодержащая химиотерапия — против «Китруда» + пеметрексед + платиносодержащая химиотерапия.
    • TROPION-Lung08 (NCT05215340), плоскоклеточный и неплоскоклеточный НМРЛ без геномных альтераций, экспрессия PD-L1 ≥ 50%: «Датровэй» / «Датверзо» + «Китруда» — против «Китруда».

    Вообще же поставлена глобальная задача: «Датровэй» / «Датверзо» должен заменить собой привычную химиотерапию при как можно большем числе разных типов рака.

     

    ПАРАЛЛЕЛЬНО

    «Датровэй» / «Датверзо» (Datroway / Datverzo, датопотамаб дерукстекан) также надеется заручиться регуляторным одобрением в лечении рака молочной железы.

    Клиническое исследование TROPION-Breast01 (NCT05104866) фазы III (рандомизированное, открытое, с активным контролем, многоцентровое, международное) продемонстрировало, что датопотамаб дерукстекан улучшил, в сравнении с химиотерапией, исходы лечения неоперабельного или метастатического рака груди, гормон-рецептор-положительного (HR+) и с низким или отсутствующим уровнем экспрессии HER2 (HER2–) [IHC 0, IHC 1+ или IHC 2+/ISH–], у взрослых пациентов, ранее прошедших эндокринную терапию и хотя бы одну линию системной терапии.

    Назначение датопотамаба дерукстекана снизило риск прогрессирования заболевания или смерти на 37% относительно химиотерапии: HR 0,63 (0,52–0,76; p<0,0001). Медиана PFS составила 6,9 месяца (5,7–7,4) против 4,9 месяца (4,2–5,5), показатель ORR — 36% против 23%. Медиана OS еще не созрела, но уже численно превзошла: HR 0,84 (0,62–1,14) [1].

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

    «Датровэй» / «Датверзо» (Datroway / Datverzo, датопотамаб дерукстекан) — не первый лекарственный препарат, таргетированный на TROP2.

    В конце апреля 2020 года «Имьюномедикс» (Immunomedics), в конце октября того же года купленная «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) за 21 млрд долларов [1], предложила «Троделви» (Trodelvy, сацитузумаб говитекан), конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC) в точности с аналогичным механизмом действия, предназначенный для лечения трижды негативного рака молочной железы [2] [3]. Позже сацитузумаб говитекан (sacituzumab govitecan) подключил лечение HR+/HER2− рака молочной железы и уротелиального рака [4] [5].

    «Троделви» (Trodelvy, сацитузумаб говитекан).
    «Троделви»: лекарство против неоперабельного трижды негативного рака молочной железы

    Сацитузумаб говитекан получил полноценное регуляторное одобрение, потому что подтвердил собственную эффективность.

    В конце января 2024 года «Гилеад» уведомила, что «Троделви» не смог статистически значимом образом превзойти доцетаксел в задаче улучшения общей выживаемости (OS) в ходе клинической проверки второлинейного лечения метастатического НМРЛ. Необходимо дождаться публикации результатов, но, скорее всего, они окажутся такими же слабыми, как в случае с «Датровэй» / «Датверзо». Однако клиническая разработка продолжается: возможно, сацитузумаб говитекан зарекомендует себя среди определенных субпопуляций пациентов [6].

    Терапевтическая эффективность «Троделви» в борьбе с неоперабельным или метастатическим HR+/HER2− раком молочной железы идентична таковой у «Датровэй» / «Датверзо»: столь же низкая, но это вполне ожидаемо с учетом неизлечимости заболевания на данной стадии.

  • «Энхерту»: для лечения любых HER2-положительных солидных опухолей

    «Энхерту»: для лечения любых HER2-положительных солидных опухолей

    Главное

    «Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан) — лекарственный препарат, предназначенный для лечения неоперабельных или метастатических HER2-положительных солидных опухолей у взрослых пациентов, которые ранее прошли системную терапию и для которых отсутствуют иные удовлетворительные варианты лечения.

    «Энхерту» подойдет для лечения любых солидных опухолей, раковые клетки которых характеризуются наличием подтвержденной HER2-сверхэкспрессии: балл 3+ при иммуногистохимическом (IHC) анализе.

    Во всяком случае «Энхерту» успешно справился с лечением HER2-положительных метастатических солидных опухолей эндометрия, шейки матки, яичника, мочевого пузыря, желчевыводящих путей, толстой и прямой кишок и других локализаций.

    Соответствующий вердикт со стороны Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) вынесен в начале апреля 2024 года [1].

    Регуляторное одобрение получено в условном порядке, то есть «Энхерту» предстоит окончательно подтвердить свою терапевтическую эффективность.

    Трастузумаб дерукстекан (trastuzumab deruxtecan), за которым стоят «АстраЗенека» (AstraZeneca) и японская «Даичи Санкё» (Daiichi Sankyo), представляет собой конъюгат моноклонального антитела против рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), к которому прилинкован цитотоксический эксатекан (exatecan, DXd).

    «Энхерту» дебютировал в конце декабря 2019 года для лечения неоперабельного или метастатического HER2-положительного рака молочной железы после двух и более линий анти-HER2-терапии по метастатическому показанию. Впоследствии препарат перешел в разряд препаратов для более раннего лечения HER2-положительного рака груди, а затем подключил пациентов с низкой опухолевой HER2-экспрессией.

    «Энхерту» также разрешен для лечения немелкоклеточного рака легкого с активирующими HER2-мутациями и HER2-положительного рака желудка или желудочно-пищеводного соединения.

    «Энхерту»: мощнейший препарат для лечения рака молочной железы

    Трастузумаб дерукстекан спасет, когда «Герцептин», «Перьета» и «Кадсила» не сработали.

     

    Лечение солидных опухолей с HER2-экспрессией

    Рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) — тирозинкиназный рецептор, экспрессирующий на поверхности различных клеток по всему организму и участвующий в процессах их нормального роста [1] [2].

    При некоторых видах рака отмечается либо усиление экспрессии HER2, либо наличие активирующих HER2-мутаций [3] [4]. Сверхэкспрессия белка HER2, случающаяся в результате амплификации гена HER2, ассоциирована с агрессивным течением заболевания, повышенной вероятностью рецидивов, ограниченной эффективностью химиотерапии и плохим прогнозом [1] [5] [6] [7] [8].

    На рынке доступно множество HER2-ингибиторов, продлевающих жизнь и улучшающих исходы [9]:

    • низкомолекулярные: «Тайкерб» / «Тайверб» (Tykerb / Tyverb, лапатиниб), «Нерлинкс» (Nerlynx, нератиниб), «Айрин» (Irene, пиротиниб), «Тукиса» (Tukysa, тукатаниб);
    • моноклональные антитела: «Герцептин» (Herceptin, трастузумаб), «Перьета» (Perjeta, пертузумаб), «Фесго» (Phesgo, трастузумаб + пертузумаб + гиалорунидаза), «Маргенза» (Margenza, маргетуксимаб), «Циптербин» (Cipterbin, инететамаб);
    • конъюгаты моноклональных антител: «Кадсила» (Kadcyla, трастузумаб эмтанзин), «Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан), «Айдикси» (Aidixi, диситамаб ведотин).

    Эти препараты применяются в лечении отдельных HER2-положительных онкологических заболеваний, таких как рак молочной железы, рак желудка или желудочно-пищеводного соединения, немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак [10] [11] [12] [13].

    HER2-экспрессия отмечается и при других типах рака, в том числе затрагивающего желчевыводящие пути, мочевой пузырь, шейку матки, эндометрий, яичники, поджелудочную железу [4], — и она встречается с частотой от 1% до 28% [3] [14].

    Существует неудовлетворенная медицинская потребность в эффективных методах лечения любых HER2-экспрессирующих солидных опухолей, причем особенно тех, которые прогрессируют или рефрактерны к стандартным методам терапии [2] [8] [15] [16] [17] [18] [19].

    Успех лечения HER2-положительного рака молочной железы повторить при других типах опухолей получается далеко не всегда. Одной из насущных проблем является выраженная гетерогенность HER2-статуса [8].

    «Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан).
    «Энхерту»: эффективное лечение рака желудка

    Трастузумаб дерукстекан для лечения HER2-положительной аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного соустья.

     

    Клинические подробности

    Пригодность «Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан) для лечения любых солидных опухолей с наличием HER2-экспрессии была подтверждена в трех клинических испытаниях.

     

    DESTINY-PanTumor02

    Клиническое исследование DESTINY-PanTumor02 (NCT04482309) фазы II проверило «Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан) в лечении взрослых пациентов (n=267) с HER2-положительными солидными опухолями (местнораспространенными, неоперабельными или метастатическими).

    Участники должны были ранее пройти терапию анти-HER2-препаратами, после которой их заболевание прогрессировало.

    Среди охваченных испытанием онкопатологий: рак эндометрия, рак шейки матки, рак яичника, рак мочевого пузыря, рак желчевыводящих путей, рак поджелудочной железы, экстрамамиллярная болезнь Педжета, рак органов головы и шеи, орофарингеальные новообразования, рак слюнной железы и др.

    По прошествии наблюдений в течение медианных 12,8 месяца (0,4–31,6), частота общего ответа (ORR) составила 37% (95% ДИ [здесь и далее]: 31–43), а медианы выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS) вышли к 6,9 месяца (5,6–8,0) и 13,4 месяца (11,9–15,5).

    На лечение лучше всего ответили пациенты с надежно подтвержденной опухолевой HER2-сверхэкспрессией (балл 3+, согласно иммуногистохимическому [ICH] анализу), если сравнивать с пациентами с неопределенной (сомнительной) экспрессией HER2 (ICH 2+).

    С наибольшей эффективностью «Энхерту» проявил себя в лечении рака эндометрия, с наихудшей — рака поджелудочной железы.

     

    DESTINY-Lung01

    На базе результатов клинического исследования DESTINY-Lung01 (NCT03505710) фазы II среди взрослых пациентов (n=181) с ранее леченным неоперабельным или метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с HER2-сверхэкспрессией или активирующими HER2-мутациями «Энхерту» уже получил соответствующее регуляторное одобрение.

    «Энхерту»: лечение немелкоклеточного рака легкого с HER2-мутациями

    Трастузумаб дерукстекан — первое лекарство, таргетированное на HER2-мутантный НМРЛ.

     

    DESTINY-CRC02

    Клиническое исследование DESTINY-CRC02 (NCT04744831) фазы II охватило взрослых пациентов (n=122) с местнораспространенным, неоперабельным или метастатическим HER2-положительным колоректальным раком, в том числе RAS-мутантным.

    По прошествии медианных 8,9 месяца (0,5–17,1) и 10,3 месяца (0,7–16,4) наблюдений за группами «Энхерту», получавшими его в низкой (5,4 мг/кг) или высокой дозе (6,4 мг/кг) соответственно, была продемонстрирована должная противоопухолевая активность лечения.

  • «Тевимбра»: иммуноонкологическое лечение рака пищевода

    «Тевимбра»: иммуноонкологическое лечение рака пищевода

    ЧТО ПРОИЗОШЛО. «Тевимбра» (Tevimbra, тислелизумаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения неоперабельной или метастатической плоскоклеточной карциномы пищевода у взрослых после предшествовавшей системной химиотерапии, которая проводилась без блокатора PD-(L)1.

    «Тевимбра», разработанный китайской «Бейджин» (BeiGene), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине марта 2024 года [1].

    Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выдало «Тевимбра» аналогичное маркетинговое разрешение чуть раньше — в середине сентября 2023 года [2].

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО. Рак пищевода является восьмым по распространенности онкологическим заболеванием в мире и шестой причиной смерти от онкопатологий [1]. Плоскоклеточная карцинома пищевода — самый распространенный подтип рака пищевода: на его долю приходится 85% случаев [2] [3]. Согласно прогнозам, в 2040 году число новых случаев рака пищевода составит 957 тыс., что на 60% больше, чем было зарегистрировано в 2020 году, свидетельствуя о необходимости дополнительных методов лечения [1]. На момент постановки диагноза рака пищевода у свыше двух третей пациентов он имеет прогрессирующий или метастатический характер. Ожидаемая пятилетняя выживаемость при раке пищевода с отдаленными метастазами не превышает 6% [4].

     

    ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ. Клиническое исследование RATIONALE 302 (NCT03430843) фазы III (рандомизированное, открытое, с группой активного сравнения, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=512) с неоперабельной, местнораспространенной или метастатической плоскоклеточной карциномой пищевода, которая прогрессировала в ходе первоочередного лечения или после него.

    Назначение тислелизумаба привело к улучшению исходов по сравнению с применением химиотерапии (паклитаксела, доцетаксела или иринотекана) [1]:

    • Медиана общей выживаемости (OS): 8,6 месяца — против 6,3 месяца. Риск смерти снизился на относительных 30%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,70 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,57–0,85; p=0,0001).
    • Вероятность остаться в живых на протяжении 12 месяцев: 37% — против 24%.
    • Частота общего ответа (ORR): 20%, включая 2% полных ответов (CR) и 18% частичных ответов (PR), — против 9,8%, включая 0,4% CR и 9,4% PR.
    • Медиана длительности ответа (DoR): 7,1 месяца — против 4,0 месяца.

    У пациентов с показателем PD-L1-позитивности опухолевой площади (TAP) ≥ 10% медиана OS составила 10,3 месяца — против 6,8 месяца: HR 0,54 (0,36–0,79; p=0,0006).

    С нежелательными явлениями (НЯ), вызванными лечением и протекавшими в тяжелой форме, столкнулись 19% пациентов в группе тислелизумаба — против 56% в группе химиотерапии.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ. Тислелизумаб (tislelizumab, BGB-A317) — гуманизированное моноклональное IgG4-антитело, которое связывает PD-1 на T-клетках, тем самым препятствуя его взаимодействию со своими лигандами, PD-L1 и PD-L2. В итоге разблокируются противоопухолевый иммунный ответ, пролиферация T-клеток и выработка цитокинов. Некоторые опухоли характеризуются повышенной регуляцией лигандов PD-1, что способствует подавлению активного T-клеточного иммунного надзора [1].

    Тислелизумаб спроектирован так, чтобы минимально связывать Fc-гамма-рецептор 1 (FcγRI) на макрофагах — в целях ограничения антителозависимого клеточного фагоцитоза (ADCP) T-клеток макрофагами как потенциального механизма резистентности к анти-PD-1-терапии [2] [3] [4].

    Тислелизумаб обладает более высоким сродством к PD-1, чем «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) и «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), блокаторы PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), что может быть частично объяснено различными механизмами связывания с PD-1 [5] [6] [7].

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ. «Тевимбра» готовится расширить список показаний, подключив первоочередное лечение неоперабельной, рецидивирующей, местнораспространенной или метастатической плоскоклеточной карциномы пищевода и местнораспространенной неоперабельной или метастатической аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного соустья. К июлю и декабрю 2024 года FDA должно вынести соответствующие вердикты [1] [2].

    EMA собирается выдать маркетинговое разрешение «Тизвени» (Tizveni, тислелизумаб) для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) по трем показаниям: в рамках первочередной терапии неплоскоклеточного и плоскоклеточного НМРЛ в сочетании с химиопрепаратами и в ходе монотерапии второй линии после провала платиносодержащей химиотерапии [3].

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ. Дебют тислелизумаба в родном Китае состоялся в конце декабря 2019 года: «Байдзеань» (Baizean) предназначен для лечения рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомы Ходжкина после провала как минимум двух линий химиотерапии [1] [2]. Впоследствии тислелизумаб прилично расширил список показаний, выступая своего рода местным аналогом «Китруды», который сейчас охватывает 35 показаний (17 типов опухолей и 2 показания вне привязки к анатомической локализации опухоли) и не собирается на этом останавливаться [3] [4]. На конец 2023 года тислелизумаб был одобрен для применения при 12 показаниях, в 2024 году ожидается добавление еще трех [5].

     

    ОБРАТНАЯ СТОРОНА. Идея фикс тислелизумаба, который целиком и полностью придуман в Китае, состоит в том, чтобы избавить эту коммунистическую страну от кабалы дорогостоящих западных блокаторов PD-(L)1 [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14]. Рано или поздно, но это обязательно случится, тем паче эффективность тислелизумаба не уступает американским лекарствам [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29].

    Китай буквально в приказном порядке вынуждает иностранных и местных фармпроизводителей резко сбрасывать ценники на лекарства, чтобы они имели хождение и страховое медицинское покрытие на столь лакомом ввиду своей масштабности рынке сбыта. И, что примечательно, на правительством уровне поощряет бурное развитие биотехнологий для разработки оригинальных препаратов, а не дженериков. Нет никак сомнений в серьезности, и главное, оправданности намерений: одних только блокаторов PD-(L)1 появилось 15 наименований за минувшие шесть лет, при этом самый дешевый стоит в 16 раз меньше, чем «Китруда» [30].

    Могло бы показаться, что появление тислелизумаба на высокоприбыльных Западных рынках наделит «Бейджин» внушительным заработком. Но это не так, ведь в тех же США уже доступны девять блокаторов PD-(L)1. Китайскому фармпредприятию было бы правильным либо придерживаться стратегии сниженных цен, либо выбирать те показания, для которых препараты этого класса еще не одобрены. К примеру, «Кохерус байосайенсиз» (Coherus BioSciences) и «Шанхай Цзюньши байосайенсиз» (Shanghai Junshi Biosciences) выставили стоимость PD-1-блокатора «Локторзи» (Loqtorzi, торипалимаб) на 20% ниже, чем цена «Китруды» [31], и сориентировали его на лечение карциномы носоглотки, для которой прежде не было предложено иммунотерапии [32].

  • «Амтагви»: клеточная терапия запущенной меланомы

    «Амтагви»: клеточная терапия запущенной меланомы

    Главное

    «Амтагви» (Amtagvi, лифилейцел) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения неоперабельной или метастатической меланомы у взрослых, ранее прошедших терапию блокатором PD-1 и, при наличии мутации BRAF V600, ингибитором BRAF (вкупе с ингибитором MEK или без него).

    «Амтагви», который вводится однократно, одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине февраля 2024 года.

    Регуляторный вердикт вынесен в условном порядке: препарату предстоит окончательно подтвердить свою терапевтическую эффективность.

    При данном показании, когда меланома прогрессировала во время или после назначения блокаторов PD-(L)1 и таргетных лекарственных средств, консенсусно утвержденных протоколов лечения не существует. «Амтагви» призван восполнить этот пробел.

    Препарат лифилейцел (lifileucel), разработанный «Айованс байотерапьютикс» (Iovance Biotherapeutics), представляет собой адоптивную T-клеточную терапию с использованием инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL), поликлональных и индивидуализированных под неоантигенную опухолевую специфику заболевания конкретного пациента.

    «Амтагви» появился спустя приблизительно 35 лет после того, как в ходе экспериментального лечения был впервые продемонстрирован терапевтический потенциал TIL в борьбе с онкологическими заболеваниями. «Амтагви» в США — первая аутологичная TIL-клеточная терапия для коммерческого применения и первая однократная персонализированная T-клеточная терапия для лечения солидных опухолей.

    Поскольку «Амтагви» не является коробочным препаратом, а требует персонализированного производственного процесса, стоимость лечения установлена высокой. Американским пациентам аутологичная клеточная терапия лифилейцел обойдется в 515 тыс. долларов. Цена находится приблизительно на одном уровне со стоимостью CAR-T-лекарств.

    В первой половине 2024 года регистрационное досье лифилейцела отправится в адрес Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA).

     

    «Амтагви»: механизм действия лифилейцела

    В 2020 году меланома была диагностирована оценочно у 325 тыс. человек во всём мире, что повлекло за собой приблизительно 57 тыс. смертельных исходов [1].

    Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ) и таргетная терапия произвели революцию в лечении меланомы на поздних стадиях. И всё же значительная часть пациентов не отвечает на лечение, в конечном итоге сталкиваясь с рецидивом, притом что фармакологический арсенал после прогрессирования заболевания весьма ограничен.

    Многие пациенты, получающие ИИКТ (одиночные или в комбинации с другими ИИКТ) в рамках первоочередного лечения меланомы, прогрессируют к 12–18 месяцам терапии [2] [3] [4]. Первичная резистентность к ИИКТ отмечается в 40–65% случаев [2] [5] [6], а приобретенная — в 30–40% [6] [7] [8]. Клинической проблемой является возникновение иммуноопосредованных нежелательных явлений (НЯ) с последующим прекращением ИИКТ-терапии [4] [5] [9].

    Ингибиторы BRAF/MEK эффективны для лечения распространенной меланомы [10] [11] [12], но соответствующие мутации, на которые можно таргетно воздействовать, обнаруживаются лишь у 35–50% пациентов [10] [13], ответы на терапию зачастую не являются стойкими, а при рецидиве заболевание весьма быстро прогрессирует [10] [11] [14].

    Лечение после прогрессирования меланомы на фоне ИИКТ и таргетной терапии ингибиторами BRAF/MEK продемонстрировало ограниченную пользу. Так, частота общего ответа (ORR) на цитотоксическую химиотерапию составила 4–12% [15] [16] [17], а медиана общей выживаемости (OS) вышла к приблизительно 7 месяцам [17].

    Повторное применение ИИКТ является распространенной практикой, хотя Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) такой подход не одобрило, а Национальная всеобщая онкологическая сеть США (NCCN) рекомендует сменить класс препаратов, выбрав другой механизм действия, чем был у предыдущего лечения [18].

    Повторное назначение ИИКТ в лице блокатора PD-1 и/или блокатора CTLA-4 после предшествовавшего терапевтического провала ИИКТ обеспечило ORR на уровне 8–29% [19] [20] [21] [22] [23] [24], OS в пределах 5–29 месяцев [19] [20] [21] [22] [24] [25], выживаемость без прогресирования (PFS) в диапазоне 3–5 месяцев [19] [20] [21] [22] и ограниченную продолжительность ответа (DoR) [20] [21] [22]. Аналогичным образом более новая комбинация из блокаторов LAG-3 и PD-1 также показала скромный результат ORR в 11,5% в более запущенных случаях меланомы [26].

    Беспокойство вызывают рецидивы иммуноопосредованных НЯ после повторного использования ИИКТ [27] [28]: при возобновлении лечения блокатором PD-1 после предшествовавшей терапии сочетанием из блокаторов PD-1 и CTLA-4, которой сопутствовали тяжелые иммуноопосредованные НЯ, последние, протекавшие с любой степенью тяжести, были зарегистрированы у 50% пациентов, и 30% прекратили лечение по их причине [28].

    Подводя итоги, существует высокая неудовлетворенная медицинская потребность в новых эффективных и безопасных вариантах лечения меланомы после провала ИИКТ-терапии.

    Адоптивная клеточная терапия с использованием инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) продемонстрировала многообещающую противоопухолевую активность у пациентов с распространенными солидными опухолями [29] [30] [31], включая меланому, рефрактерную к ИИКТ и ингибиторам BRAF/MEK [32] [33] [34] [35] [36].

    Микроокружение опухоли изобилует иммуносупрессивными метаболитами (например, аденозином, лактатом), цитокинами (трансформирующим фактором роста бета [TGF-β]) и клетками (регуляторными Т-клетками [Treg], опухоль-ассоциированными макрофагами [TAM], супрессорными клетками миелоидного происхождения [MDSC]). Все они в совокупности снижают эффекторные функции раковых неоантиген-специфических Т-клеток CD4+ и CD8+ — инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) [37] [38] [39]. Есть мнение, что без достаточного количества и качества эндогенных TIL вызов противоопухолевого иммунного ответа характеризуется неэффективностью и неустойчивостью.

    Изоляция, экспансия ex vivo и активация TIL у пациентов с рефрактерным заболеванием придает новый импульс Т-клеткам, улучшая их фенотипический, функциональный и опухолереактивный профиль [40] [41]. Применение подобного поликлонального TIL-препарата способно преодолеть иммуносупрессивные барьеры и вызвать устойчивую иммуноопосредованную регрессию опухоли [42] [43], при этом минимизируя селективное давление, характерное для стратегий клеточной терапии с использованием одного антигена-мишени [44].

    Лифилейцел (lifileucel, LN-144), разработанный «Айованс байотерапьютикс» (Iovance Biotherapeutics), представляет собой однократную аутологичную клеточную терапию, которая обращается к инфильтрирующим опухоль лимфоцитам, извлеченнным из опухолевой ткани пациента, а затем прошедшим через 22-дневный (впоследствии он будет сокращен до 16 дней) централизованный производственный процесс выпуска миллиардов специфических для пациента поликлональных TIL [33] [40].

    Инфильтрирующие опухоль лимфоциты представляют собой смесь T-клеток CD8+ и CD4+ [45] с преимущественно эффекторным фенотипом памяти, что связано с цитотоксической функцией [40] [45]. После однократной инфузии лифилейцела TIL мигрируют в опухолевые очаги по всему организму, где распознают и нацеливаются на множество индивидуализированных опухолеассоциированных неоантигенов и опосредуют лизис опухолевых клеток [33].

    Перед вливанием лифилейцела пациент проходит процедуру немиелоабляционного кондиционирования (NMA-LD) для подавления иммуносупрессивного опухолевого микроокружения, а после — короткий курс высокодозного интерлейкина 2 (IL-2) для поддержания T-клеточной активности.

     

    Лифилейцел: клиническая проверка

    Клиническое исследование C-144-01 (NCT02360579) фазы II (нерандомизированное, открытое, международное) пригласило взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой (на стадии IIIc или IV).

    Среди основных требований к участникам: рентгенографически подтвержденное прогрессирование заболевания после как минимум одной линии системной терапии, включавшей применение блокатора PD-1 и, в случае наличия опухолевой мутации BRAF V600, ингибитора BRAF (мононазначением или в комбинации с ингибитором MEK).

    Испытуемые, предварительно прошедшие немиелоабляционную лимфодеплецию циклофосфамидом и флударабином, получили одну инфузию лифилейцела (lifileucel) [в дозе 1×109–150×109 клеток], а затем короткий курс болюсного высокодозного интерлейкина 2 (600 тыс. МЕ/кг, каждые 8–12 часов, максимум 6 доз).

    По прошествии медианных 18,7 месяца (0,2–34,1) наблюдений за пациентами (n=66) частота общего ответа (ORR) составила 36% (95% ДИ [здесь и далее]: 25–49), включая 3% полных ответов (CR) и 33% частичных ответов (33%). Стабилизация заболевания (SD) была зарегистрирована у 44% пациентов.

    Частота контроля заболевания (DCR) вышла к 80% (69–89).

    Медиана длительности ответа (DoR) достигнута не была (11,8–NR), ответ на протяжении как минимум 1 года фиксировался у 69% больных (46–84).

    Медиана общей выживаемости (OS) получилась равной 17,4 месяца (11,0–NR). Показатель OS в течение хотя бы 1 года среди пациентов со статусом CR/PR или SD составил 92% и 38% соответственно.

    По истечении медианных 36,6 месяца наблюдений за этими же пациентами результаты получились следующими:

    • ORR 35% (24–48), в том числе CR 8% и PR 27%;
    • SD: 36%;
    • медиана DoR: не достигнута (1,4+ — 45,0+).

    Ответ на терапию лифилейцелом не зависел от возраста пациентов, предшествовавшего применения блокатора CTLA-4, мутационного статуса BRAF, уровня экспрессии PD-L1.

    При добавлении еще одной когорты испытуемых (n=87) с последующим анализом клинических исходов в совокупной выборке пациентов (n=153) результаты, зарегистрированные через медианных 27,6 месяца наблюдений после лечения лифилейцела, таковы:

    • ORR 31% (24–39), в том числе CR 6% и PR 26%;
    • SD: 46%;
    • медиана DoR: не достигнута (1,4+ — 45,0+), у 42% длительность ответа была не менее чем 18 месяцев;
    • медиана OS: 13,9 месяца (10,6–17,8), частота 12-месячной OS — 54% (46–62).
    • медиана выживаемости без прогрессирования (PFS): 4,1 месяца (2,8–4,4), частота 12-месячной PFS — 28% (21–36).

    Продолжительное наблюдение (медианных 48,1 месяца) выявило следующие тенденции в отношении вероятности остаться в живых на протяжении 4 лет после однократного вливания лифилейцела:

    • все ответившие на лечение пациенты (n=48): 47% (33–61);
    • пациенты с ранним ответом (n=39), то есть в статусе CR или PR на 42-й день: 48% (32–63);
    • пациенты с поздним ответом (n=9), то есть в статусе CR или PR после 42-го дня: 42% (11–71);
    • пациенты с улучшившимся ответом (n=16), то есть у которых при дальнейшем наблюдении изначальный статус SD улучшился до PR либо исходный статус PR углубился до CR: 68% (40–85);
    • пациенты без улучшившегося ответа (n=32): 37% (21–54).

    Лифилейцел также успешно справился с лечением распространенной мукозальной меланомой — редким ее подтипом, весьма плохо реагирующим на иммунотерапию блокатором PD-1, если сравнивать с немукозальной меланомой: ввиду более низкой опухолевой мутационной нагрузки (TMB).

    Анализ подгруппы пациентов с прежде леченной мукозальной меланомой (n=12), за которыми наблюдали в течение медианных 35,7 месяца, установил показатель ORR на уровне 50% (21–79), включая CR 8% и PR 42%. Медианы DoR и PFS достигнуты не были NR (12,5–NR) и NR (1,4–NR). Медиана OS составила 19,4 месяца (7,9–NR).

    Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Амтагви» (Amtagvi, лифилейцела) снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках длительной тяжелой цитопении, тяжелых инфекций, кардиопульмональных и почечных нарушений.

     

    Лифилейцел: что дальше

    «Айованс байотерапьютикс» (Iovance Biotherapeutics) продолжает клиническое испытание TILVANCE-301 (NCT05727904) фазы III (рандомизированное, открытое, с активным препаратом сравнения, многоцентровое, международное). Адоптивная клеточная терапия изучается в ходе первоочередного лечения неоперабельной или метастатической меланомы (на стадии IIIC/D или IV): сравниваются исходы назначения комбинации из лифилейцела (lifileucel) и «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб), блокатора PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), с применением только последнего. Результаты будут готовы к весне 2028 года.

    Это исследование является подтверждающим для полноценного регуляторного одобрения лифилейцела со стороны Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

    Лифилейцел проверяется при метастатической меланоме с асимптоматическим метастазированием в головной мозг (NCT05640193 фазы I), метастатической увеальной меланоме (NCT05607095 фазы I), в ходе неоадъювантного лечения (в сочетании с пембролизумабом) местнораспространенной или метастатической меланомы (NCT05176470 фазы I).

    Параллельно лифилейцел тестируется при других онкологических заболеваниях. Для полноты картины: помимо оригинального лифилейцела (LN-144) изучаются его усовершенствованные версии, такие как LN-145 (производится за 16 дней вместо 22-х) и LN-145-S1 (производится из TIL, отобранных по наличию экспрессии PD-1).

    Так, клиническое исследование IOV-COM-202 (NCT03645928) фазы II оценивает применимость адоптивной TIL-клеточной терапии в борьбе против распространенной, рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномы органов головы и шеи — в сочетании с пембролизумабом, а также против местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) — мононазначением либо в комбинации с «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), PD-1-блокатором «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) и опциональным «Ервоеем» (Yervoy, ипилимумаб), ее же блокатором CTLA-4.

    Клиническое исследование C-145-04 (NCT03108495) фазы II изучает пригодность лифилейцела с опциональным пембролизумабом в лечении рака шейки матки: рецидивирующей, метастатической или персистирующей плоскоклеточной карциномы, аденосквамозной карциномы или аденокарциномы шейки матки, не пригодной для хирургического вмешательства и/или облучения.

    В конце декабря 2023 года FDA поставило на паузу опорное клиническое испытание IOV-LUN-202 (NCT04614103) фазы II экспериментального лечения лифилейцелом распространенного (неоперабельного или метастатического) НМРЛ без геномных мутаций EGFR, ROS или ALK, прогрессировавшего во время или после первоочередного лечения ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ) и платиносодержащими химиопрепаратами и ранее прошедшего как минимум один курс таргетной терапии в случае наличия какой-либо иной опухолевой мутации. Регулятор выказал обеспокоенность одним смертельным случаем, который мог наступить по-видимому из-за немиелоабляционной лимфодеплеции.

    Согласно промежуточному анализу данных, частота общего ответа (ORR) составила 26% (95% ДИ: 10–48), включая 4% полных ответов (CR) и 22% частичных ответов (PR). Медиана длительности ответа (DoR) достигнута не была (1,4+ — 9,7+).

    Обнаружились также весомые предпосылки для добавления лифилейцела к пембролизумабу и платиносодержащим химиопрепаратам в рамках терапии первой линии прежде нелеченного НМРЛ без оглядки на статус PD-L1: здесь показатель ORR вышел к внушительным 80%.

    «Айованс» разрабатывает IOV-4001 — генетически модифицированный препарат аутологичных TIL, который обладает усиленной противоопухолевой активностью благодаря инактивации гена PDCD1, кодирующего PD-1. Другими словами, речь идет об объединении в одном лекарстве TIL с блокатором PD-1. Для этого у «Селлектис» (Cellectis) была лицензирована технология генного редактирования на базе подобных активаторам транскрипции эффекторных нуклеаз (TALEN). Клиническое исследование IOV-GM1-201 (NCT05361174) фазы I/II пробует лечить неоперабельную или метастатическую меланому либо распространенный НМРЛ.

     

    «Амтагви»: из истории разработки лифилейцела

    В конце мая 2023 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) приняло регистрационное досье лифилейцела (lifileucel), вердикт по которому должен был быть вынесен в приоритетном порядке за шесть месяцев — до конца ноября.

    В середине сентября 2023 года FDA уведомило о продлении рассмотрения заявки до конца февраля 2024 года — ввиду ограниченных ресурсов американского регулятора.

    Изначально «Айованс байотерапьютикс» (Iovance Biotherapeutics) предполагала подать заявку на регистрацию лифилейцела еще во второй половине 2020 года, но не смогла договориться с регулятором об оценочных критериях эффективности клеточной терапии. По итогам было решено перенести отправку досье на первую половину 2022 года. Однако процесс начался лишь в конце августа.

    В списке предполагаемых брендовых названий адоптивной клеточной терапии лифилейцел присутствуют следующие торговые наименования: «Тилзелиос» (Tilzelios), «Тилванс» (Tilvance), «Иоватил» (Iovatil), «Магнитил» (Magnitil), «Тилвантидж» (Tilvantage), «Индалифо» (Indalifo), «Неомьюн» (Neomune). Возможно, они будут использованы для следующих клеточных препаратов авторства «Айованс».

    Базовый протокол клеточной терапии был разработан Стивеном Розенбергом (Steven Rosenberg) из Национального онкологического института США (NCI) еще в 1990-х годах. В августе 2011 года «Айованс», тогда называвшаяся «Лайон байотекнолоджис» (Lion Biotechnologies), подписала с ним соглашение о сотрудничестве в области исследований и разработок (CRADA).

    Что касается интерлейкина 2 (IL-2), добавляемого к лифилейцелу, в конце января 2023 года «Айованс» купила у британской «Клиниджен» (Clinigen) мировые права на «Пролейкин» (Proleukin, алдеслейкин), рекомбинантный IL-2. Авансом заплачено 167 млн фунтов, обещано 42 млн фунтов после первого одобрения лифилейцела, плюс двузначное роялти от реализации «Пролейкина».

     

    Лифилейцел: конкурентная обстановка

    Разработкой противораковой клеточной терапии на базе инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) занимаются и другие игроки фармотрасли.

    Так, «Тёрнстоун байолоджикс» (Turnstone Biologics) обратилась к дифференцированному подходу, который предполагает тщательный отбор наиболее мощных и опехолерактивных аутологичных T-клеток в целях улучшения клинических исходов лечения солидных опухолей (неоперабельных или рефрактерных к стандартной терапии), таких как рак молочной железы, колоректальный рак, кожная и увеальная меланома, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак органов головы и шеи.

    Вдобавок к TIL-терапии «Тёрнстоун» предлагает использовать онколитические вирусы, превращающие иммунологически невосприимчивое «холодное» микрокружение опухоли в более реактивное «горячее».

    Британская «Акилиз терапьютикс» (Achilles Therapeutics) пробует усовершенствовать TIL-клеточную терапию путем отбора только клональных неоантиген-реактивных T-клеток (cNeT), которые активнее обычных TIL. Подход изучается в лечении неоперабельных НМРЛ и меланомы.

    «Обсидиан терапьютикс» (Obsidian Therapeutics) поставила на TIL-терапию без необходимости в поддерживающей добавке в лице высокодозного интерлейкина 2 (IL-2). Для этого TIL генетически модифицируются так, чтобы они могли продуцировать интерлейкин 15 (IL-15), причем мембраносвязанный, а не секретируемый. Среди преимуществ IL-15 перед IL-2: стимуляция антигенонезависимой экспансии и персистенции TIL, подпитывание экспансии и активности близлежащих естественных киллеров (NK), сдвиг фенотипа в сторону T-клеток CD8+ и T-клеток памяти. IL-15 в отличие от IL-2 подавляет индуцированную активацией клеточную смерть, не увеличивает количество иммуносупрессивных T-регуляторных клеток (Treg), не вызывает токсичность, связанную с синдромом повышенной проницаемости капилляров. Концепция тестируется в лечении неоперабельной меланомы.

  • «Онивайд»: продление жизни при метастатическом раке поджелудочной железы

    «Онивайд»: продление жизни при метастатическом раке поджелудочной железы

    Главное

    «Онивайд» (Onivyde, иринотекан в пегилированной липосомальной рецептуре) отныне можно применять для первоочередного лечения метастатической протоковой аденокарциномы поджелудочной железы у взрослых пациентов. Препарат назначается в комбинации с оксалиплатином, фторурацилом и лейковорином (схема NALIRIFOX).

    Соответствующее разрешение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине февраля 2024 года.

    Химиотерапевтическое лекарственное сочетание продлевает общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования по сравнению с применением наб-паклитаксела с гемцитабином.

    Следует понимать, что рак поджелудочной железы по-прежнему остается фактически недосягаемым ни для какого фармакологического лечения, и потому продление жизни при назначении «Онивайда» получилось относительно скромным. Тем не менее любые успехи в лечении этого очень агрессивного онкологического заболевания следует воспринимать с воодушевлением.

    «Онивайд» дебютировал в конце октября 2015 года для лечения метастатической аденокарциномы поджелудочной железы, которая прогрессировала после терапии с использованием гемцитабина. Препарат применяется в комбинации с фторурацилом и лейковорином (схема NALIRIFOX).

    Французская «Ипсен» (Ipsen) занимается коммерциализацией «Онивайда» в США, «Лаборатории Сервье» (Les Laboratoires Servier) торгует им в остальных странах, кроме Тайваня, где реализация препарата отдана «Фармаэнджин» (PharmaEngine).

    «Онивайд» (Onivyde, липосомальный иринотекан)

     

    «Онивайд»: механизм действия

    Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы, самый распространенный тип рака поджелудочной железы, остается одной из самых смертоносных злокачественных опухолей: пятилетняя выживаемость при заболевании с отдаленными метастазами составляет всего 3% [1] [2].

    В последнее десятилетие две комбинированные химиотерапевтические схемы — квадруплет фторурацила (fluorouracil), лейковорина (leucovorin), иринотекана и оксалиплатина (oxaliplatin) [FOLFIRINOX] и дублет наб-паклитаксела (nab-paclitaxel) и гемцитабина (gemcitabine) — стали стандартом первой линии лечения протоковой аденокарциномы поджелудочной железы [3] [4] [5]. Однако эти схемы никогда не сравнивались напрямую, что оставляет неопределенность в отношении выбора оптимального варианта терапии.

    Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ) продемонстрировали лишь частичную пользу (за исключением рака поджелудочной железы с высокой микросателлитной нестабильностью [MSI-H/dMMR]), и несмотря на большой интерес к использованию геномного профилирования для улучшения клинических исходов, относительно небольшое количество пациентов пригодны для молекулярно-таргетированного лечения [6] [7] [8].

    Плохой прогноз и решительно недостаточное количество вариантов лечения, которые были бы доступны большинству пациентов с раком поджелудочной железы, подчеркивают необходимость дальнейших исследований для сравнения эффективных и переносимых новых подходов к лечению, а также для максимизации преимуществ цитотоксических химиотерапевтических схем.

    Иринотекан (irinotecan, CPT-11), полусинтетический аналог цитотоксического алколоида камптотецина (camptothecin) с противоопухолевой активностью, является хорошо зарекомендовавшим себя лекарственным средством при раке поджелудочной железы [9] [10] [11] [12].

    Во время S-фазы клеточного цикла иринотекан избирательно стабилизирует ковалентные комплексы топоизомеразы I — ДНК, ингибируя рециклирование одноцепочечных разрывов ДНК, опосредованных топоизомеразой I, и вызывая летальные двухцепочечные разрывы ДНК, когда комплексы попадают в механизм репликации ДНК. В итоге иринотекан препятствует процессу репликации клеток, сдерживая рост опухоли [13] [14].

    В организме иринотекан метаболизируется с образованием активного метаболита SN−38, который по своей активности многократно превосходит исходную молекулу [15].

    Химиотерапевтический лекарственный препарат «Онивайд» (Onivyde, MM-398, PEP02) представляет собой изотоническую дисперсию липосом. Каждая из липосом, будучи однослойным сферическим пузырьком диаметром около 110 нм с липидным бислоем, заключает в себе водное пространство, содержащее приблизительно 80 тыс. молекул иринотекана в гелеобразном или осажденном состоянии в виде октасульфатной соли сахарозы. Липосомальная инкапсуляция защищает иринотекан от раннего превращения в активный метаболит (SN-38), а пегилирование предотвращает быстрое выведение липосом из организма. Всё это способствует эффективной доставке химиотерапевтического соединения в цитозоль из эндосомного отдела клетки [22] [23] [24] [20].

    Опухоли поджелудочной железы окружены плотной стромой, которая почти непроницаема. Строма регулирует среду вокруг опухоли, стимулирует ее рост и защищает от проникновения лекарственных молекул. Относительное отсутствие большого количества кровеносных сосудов препятствует должному поступлению противораковых препаратов к злокачественным клеткам [16] [21].

    Благодаря макромолекулярному липосомальному носителю «Онивайда» указанная проблема частично преодолевается. Липосомы характеризуются преимущественным накоплением в опухолях в результате эффекта повышенной проницаемости и удержания (ERP), — который объясняется аномальной негерметичной сосудистой сетью опухоли, допускающей экстравазацию макромолекул, и дефектным лимфатическим дренажем, который способствует удержанию этих молекул в микроокружении опухоли [17], — тем самым обеспечивая устойчивое высвобождение в месте опухоли, имитирующее метрономическое дозирование. Создается большое депо иринотекана только в опухоли, приводящее к продолжительной экспозиции SN−38 [18] [19] [20].

    Фармакокинетические характеристики липосомальной формуляции иринотекана существенно улучшены в сравнении с таковыми у обычного иринотекана. Так, если клиренс иринотекана из плазмы происходит в течение 8 часов, то «Онивайд» остается в циркуляторном русле свыше 50 часов. Клиренс иринотекана из опухоли осуществляется в течение 24 часов, «Онивайда» — 168 часов. В итоге доза «Онивайда» может быть снижена в 5 раз при сохранении такого же уровня экспозиции, как у иринотекана, что приводит к уменьшению токсичного действия последнего [18].

    Французская «Ипсен» (Ipsen) завладела «Онивайдом», после того как в начале 2017 года купила его у «Мерримак фармасьютикалс» (Merrimack Pharmaceuticals), испытывающей трудности с бизнесом.

     

    Клинические подробности

    Клиническое исследование NAPOLI 3 (NCT04083235) фазы III (рандомизированное, открытое, с группой активного сравнения, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=770) с прежде нелеченной метастатической протоковой аденокарциномой поджелудочной железы.

    Участникам назначали либо пегилированный липосомальный иринотекан на фоне химиотерапевтического режима FOLFOX (фторурацил + лейковорин + оксалиплатин) — схема NALIRIFOX, либо «Абраксан» (Abraxane, наб-паклитаксел) с гемцитабином — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

    Первичная конечная точка эффективности лечения метастатической протоковой аденокарциномы поджелудочной железы была установлена общей выживаемостью (OS). Среди вторичных конечных точек: выживаемость без прогрессирования (PFS) и частота общего ответа (ORR).

    По прошествии медианных 16,1 месяца (13,4–19,1) наблюдений показатель OS вышел к медианным 11,1 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 10,0–12,1) в группе «Онивайда» — против 9,2 месяца (8,3–10,6) в группе наб-паклитаксела с гемцитабином. Риск смерти снизился на относительных 17%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,83 (0,70–0,99; p=0,036).

    Общая выживаемость на протяжении 12 месяцев составила 46% (41–51) против 40% (35–44), в течение 18 месяцев — 26% (21–32) против 19% (15–24).

    Показатель PFS получился равным медианных 7,4 месяца (6,0–7,7) — против 5,6 месяца (5,3–5,8). Риск прогрессирования заболевания или смертельного исхода снизился на 31%: HR 0,69 (0,58–0,83; p<0,0001).

    Выживаемость без прогрессирования на протяжении 12 месяцев составила 27% (22–33) против 14% (10–19), в течение 18 месяцев — 11% (11–17) против 4% (0,5–12).

    Показатель ORR определился на уровне 42% (37–47) — против 36% (31–41). Медианная продолжительность ответа (DoR): 7,3 месяца (5,8–7,6) — против 5,0 месяца (3,8–5,6).

    Терапевтическая схема NALIRIFOX характеризовалась известными нежелательными явлениями (НЯ) со стороны отдельных лекарственных компонентов.

    Среди наиболее распространенных НЯ тяжелой или жизнеугрожающей степени выраженности, развившихся на фоне лечения: диарея (у 20% пациентов в группе «Онивайда» — против 5% в контрольной группе), гипокалиемия (15% против 4%), нейтропения (14% против 25%), тошнота (12% против 3%), анемия (11% против 17%), снижение количества нейтрофилов (10% против 14%).

    По причине НЯ лечение прекратили 25% пациентов, получавших «Онивайд», — против 23% в контрольной группе, снизили дозу 54% против 49%.

    Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Онивайд» снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках тяжелой, жизнеугрожающей или летальной нейтропении (нейтропеническая лихорадка или сепсис) и тяжелой диареи.

    В предшествовавшем клиническом исследовании NCT02551991 фазы I/II первоочередное применение схемы NALIRIFOX для лечения метастатического рака поджелудочной железы вывело OS и PFS к медианным 12,6 месяца (8,7–18,7) и 9,2 месяца (7,7–12,0).

    Согласно регистрационному клиническому исследованию MPACT (NCT00844649) фазы III, первоочередное назначение наб-паклитаксела с гемцитабином обеспечило OS и PFS на уровне медианных 8,5 месяца (7,9–9,5) и 5,5 месяца (4,5–5,9). Долгосрочные наблюдения установили, что в живых на протяжении 3 и более лет остались лишь 4% пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы. 

    ☆∘☆∘☆

  • Русфертид: новая парадигма лечения истинной полицитемии

    Русфертид: новая парадигма лечения истинной полицитемии

    Главное

    «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical) и «Протагонист терапьютикс» (Protagonist Therapeutics) подписали соглашение о совместной разработке и коммерциализации русфертида (rusfertide) — экспериментального инъекционного препарата, предназначенного для лечения истинной полицитемии.

    Японский фармацевтический гигант заплатит «Протагонист», стоящей за русфертидом, авансовых 300 млн долларов и пообещал дополнительные выплаты до 330 млн долларов по мере выполнения проекта, плюс двузначное роялти от продаж готового лекарства за пределами США. После появления русфертида в США «Протагонист» может либо получать половину доходов от его реализации, либо рассчитывать на последующие выплаты до 975 млн долларов вместе с двузначным роялти.

    Русфертид, пептидный миметик гепцидина, проходит регистрационную клиническую проверку фазы III.

    Среди предполагаемых брендовых названий русфертида: «Мимрелса» (Mimrelsa), «Зитреди» / «Зайтреди» (Zytredi), «Релинифи» / «Релинифай» (Relinify).

     

    Русфертид: механизм действия

    Терапевтические кровопускания (флеботомия) лежат в основе лечения истинной полицитемии. За счет уменьшения объема циркулирующей крови снижается количество эритроцитов, число которых патологически избыточно при этом заболевании.

    Кровопускания также приводят к снижению уровня циркулирующего железа: его ограниченная доступность снижает синтез гемоглобина, тем самым тормозя злокачественный эритропоэз. Впрочем, со временем злокачественные стволовые клетки развивают механизмы, снижающие чувствительность к дефициту железа, что позволяет эритробластам выживать в условиях недостаточности железа [1].

    Терапевтические кровопускания, осуществляемые в целях поддержания уровня гематокрита ниже 45%, ассоциированы с уменьшением риска сердечно-сосудистых осложнений, в том числе тромботических событий [2].

    На момент постановки диагноза истинной полицитемии у большинства пациентов отмечается дефицит железа, а терапевтические кровопускания еще больше снижают его уровень [3] [4]. Хронический дефицит железа — недостаточность запасов железа для удовлетворения потребностей клеточного гомеостаза — вызывает негематологические симптомы, такие как слабость, утомляемость, хейлоз, рвота, мышечная дисфункция, когнитивные нарушения [5]. Он также усугубляет симптомы, связанные с истинной полицитемией: например, зуд [6].

    Гепцидин — пептидный гормон, вырабатываемый гепатоцитами и участвующий в гомеостазе железа главным образом путем ингибирования выведения железа.  Гепцидин связывает ферропортин, имеющийся в эритроцитах, гепатоцитах и энтероцитах трансмембранный канал для транспорта клеточного железа. Гепцидин индуцирует эндоцитоз и протеолиз ферропортина, тем самым снижая доставку железа в плазму [7].

    Гепцидин снижает уровень гемоглобина в плазме, уменьшая кишечную абсорбцию поступающего с пищей железа, способствуя секвестрации железа макрофагами и препятствуя высвобождению железа, хранящегося в гепатоцитах. Повышенная эритропоэтическая активность стимулирует подавление гепцидина, что в норме приводит к увеличению всасывания железа в кишечнике и мобилизации железа из печеночных запасов, тем самым обеспечивая гомеостаз железа.

    При истинной полицитемии в регуляции гепцидина участвуют два конкурирующих фактора: усиленный эритропоэз, который снижает уровень гепцидина, и воспаление, которое повышает уровень гепцидин. В целом у пациентов с истинной полицитемией гепцидин подавлен, однако по неясным причинам этого недостаточно для коррекции дефицита железа [1].

    Проводятся исследования агонистов гепцидина для лечения различных заболеваний крови, включая истинную полицитемию [8]. Экспериментальные агонисты гепцидина представлены по-разному, включая полноразмерный экзогенный гепцидин, усеченные формы гепцидина (мини-гепцидины), стимуляторы эндогенного гепцидина, ингибиторы ферропортина, антагонисты эритроферрона. Цель всех этих экспериментальных лекарственных препаратов — ограничить системный метаболизм железа.

    Согласно доклиническим исследованиям на мышиных моделях с V617F-мутацией Янус-киназы 2 (JAK2), основной причины развития истинной полицитемии, применение экзогенного гепцидина привело к нормализации уровня гематокрита и уменьшению спленомегалии с увеличением секвестрации железа в селезеночных макрофагах [9].

    В случае пациентов с истинной полицитемией, которым необходимы терапевтические кровопускания, высказана следующая гипотеза [10]. Как дефицит железа, так и усиленный эритропоэз, отмечаемые при этом заболевании, приводят к подавлению гепцидина — главного отрицательного регулятора гомеостаза железа в организме [11]. Подавление гепцидина, в свою очередь, способствует усиленному всасыванию железа с последующим увеличением его доступности для усиленного эритропоэза [1].

    Поскольку непосредственно гепцидин склонен к агрегации и его трудно синтезировать, «Протагонист терапьютикс» (Protagonist Therapeutics) пошла иным путем, разработав русфертид (rusfertide, PTG-300) — миметик гепцидина, выступающий своего рода «химическим кровопусканием», которое препятствует чрезмерному эритропоэзу и предотвращает системный дефицит железа [10].

    По сути русфертид представляет собой пептидный каркас, который соответствует ключевым фармакофорам гепцидина.

     

    Русфертид: эффективность и безопасность

    Клиническое исследование REVIVE (NCT04057040) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=53) с истинной полицитемией, которым требовались терапевтические кровопускания (не менее трех процедур за шесть месяцев).

    Участникам еженедельно назначали подкожные инъекции русфертида или плацебо — поверх существующей схемы лечения истинной полицитемии.

    Первичная конечная точка эффективности была установлена пропорцией пациентов, ответивших на лечение. Респондентом считался испытуемый, который на протяжении 12 недель сохранял должный контроль над гематокритом (ниже 45%) и ему не требовались кровопускания.

    В группе русфертида таковых насчиталось 69% пациентов — против 19% в группе плацебо (p=0,0003).

    Подавляющему большинству испытуемых (92%), получавших русфертид, флеботомия не потребовалась, — против 44% в контрольной группе.

    Применение русфертида отсрочило время до потери ответа, необходимости в терапевтическом кровопускании, подъема гематокрита выше 45%.

    Последующий открытый период наблюдений (n=21) на протяжении медианных 2,1 года подтвердил долгосрочную эффективность еженедельно назначаемого русфертида, который обеспечил явное снижение частоты терапевтических кровопусканий.

    Среди прочих исходов при длительном применении русфертида:

    • стабильное поддержание уровня гематокрита ниже 45%;
    • стабилизация уровня гемоглобина;
    • непрерывное и постепенное снижение количества эритроцитов;
    • стабилизация уровней лейкоцитов и тромбоцитов;
    • непрерывный и постепенный выход к нормальным показателям сывороточного уровня ферритина, отражающего статус системного дефицита железа;
    • улучшение симптомов, таких как усталость, чувство быстрого насыщения, ночная потливость, нарушенная концентрация внимания, вялость, зуд.

    Русфертид характеризовался приемлемой переносимостью. Профиль его безопасности не включал каких-либо серьезных нежелательных явлений (НЯ), на которые следовало бы обращать внимание: такие события в основном были связаны с сопутствующими заболеваниями, расхожими при истинной полицитемии. Редкие тромботические события оказались справедливыми для высокорисковых пациентов: возраст старше 60 лет и/или такие события в анамнезе.

    Продолжается опорное клиническое испытание VERIFY (NCT05210790) фазы III (многоцентровое, международное) среди взрослых пациентов (n=250) с истинной полицитемией. 32-недельный период (рандомизированный, двойной слепой) сравнивает русфертид с плацебо, последующий 20-недельный этап (открытый) оценивает устойчивость терапевтического ответа на русфертид, наконец собираются долгосрочные 6-месячные данные безопасности русфертида. Первичной конечной точки эффективности лечения выбрана пропорция пациентов, которым не требовались терапевтические кровопускания.

  • «Китруда»: для сдерживания рецидива мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря после его резекции

    «Китруда»: для сдерживания рецидива мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря после его резекции

    Главное

    «Мерк и Ко» (Merck & Co.) уведомила об успешной опорной клинической проверке адъювантного назначения «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) пациентам, прошедшим хирургическую резекцию локализованной мышечно-инвазивной уротелиальной карциномы или местнораспространенной уротелиальной карциномы.

    Применение пембролизумаба (pembrolizumab), блокатора PD-1, оказалось эффективнее, чем просто наблюдение, в задаче сдерживания рецидива заболевания.

    В конце августа 2021 года «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), блокатор PD-1 авторства «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для адъювантного лечения уротелиальной карциномы у взрослых пациентов в группе высокого риска рецидива заболевания после радикальной резекции.

    cancer cell
    «Падцев» + «Китруда»: более чем эффективное первоочередное лечение рака мочевого пузыря

    Комбинация из энфортумаба ведотина и пембролизумаба продлит жизнь при неоперабельной уротелиальной карциноме.

     

    Клинические подробности

    Клиническое исследование AMBASSADOR/KEYNOTE-123 (NCT03244384) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=702), которые прошли хирургическую резекцию локализованной мышечно-инвазивной уротелиальной карциномы и местнораспространенной уротелиальной карциномы.

    Участникам либо назначали пембролизумаб (pembrolizumab) каждые три недели сроком до 18 циклов (до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности), либо за ними активно наблюдали.

    Первичные конечные точки эффективности адъювантной терапии были установлены общей выживаемостью (OS) и безрецидивной выживаемостью (DFS).

    Согласно промежуточному анализу собранных данных, после наблюдений в течение медианных 22,3 месяца применение «Китруды» обеспечило статистически и клинически значимое продление DFS: медиана этого показателя вышла к 29,0 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 21,8–NE) — против 14,0 месяца в группе контроля.

    Снижение риска рецидива заболевания или смерти составило 31%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,69 (0,54–0,87; p=0,001).

    Продление DFS оказалось справедливым вне зависимости от статуса экспрессии PD-L1.

    На данном этапе пембролизумаб не смог вывести OS к статистически значимому расхождению с группой сравнения: после наблюдений на протяжении медианных 36,9 месяца медиана OS получилась равной 50,9 месяца (43,8–NE) — против 55,8 месяца (53,3–NE). Риск смерти снизился на 2%: HR 0,98 (0,76–1,26; p=0,88.

     

    Экспертные комментарии

    Радикальная хирургическая операция, включающая цистэктомию при опухолях мочевого пузыря или нефроуретерэктомию при опухолях верхних мочевых путей, является стандартом лечения пациентов с мышечно-инвазивной уротелиальной карциномой [1] [2].

    Несмотря на то что хирургическое вмешательство осуществляется в целях полного излечения, более половины пациентов с патологическими признаками инвазии рака через мышечную оболочку или с вовлечением регионарных лимфатических узлов сталкиваются с летальным метастатическим рецидивом [1] [2] [3] [4].

    Адъювантная химиотерапия продлевает безрецидивную выживаемость пациентов с местнораспространенной уротелиальной карциномой верхних путей [5], однако консенсуса относительно рутинной адъювантной химиотерапии цисплатином не выработано, а некоторые пациенты с уротелиальной карциномой не подходят или отказываются от неоадъювантной химиотерапии цисплатином [1] [2] [6] [7] [8] [9].

    Опять же, несмотря на высокий риск метастатического рецидива, не было продемонстрировано, что стандартная адъювантная системная терапия улучшает исходы у пациентов с патологическими признаками резидуальной (остаточной) болезни после неоадъювантной химиотерапии цисплатином [10] [11] [12].

    «Адстиладрин»: генная терапия рака мочевого пузыря

    Надофараген фираденовек позволит избежать радикальной цистэктомии.

    «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) решила исправить ситуацию, и по итогам ее PD-1-блокатор «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) в конце августа 2021 года был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для адъювантного лечения уротелиальной карциномы у взрослых пациентов в группе высокого риска рецидива заболевания после радикальной резекции.

    «Мерк и Ко» (Merck & Co.) для усиления позиций «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) в противостоянии с «Опдиво» необходимо обойти те результаты, которые сгенерировал последний. Если согласовать периоды наблюдений, то клинические исходы, похоже, в целом не отличаются. Во всяком случае продемонстрировано, что и пембролизумаб (pembrolizumab), ниволумаб (nivolumab) приблизительно вдвое продлевают выживаемость без рецидива. В популяции пациентов с наличием опухолевой экспрессии PD-L1 (≥ 1%) улучшения оказались лучше, чем без данного биомаркера.

    При этом, однако, следует отметить явную проблему с тем, что подразумевается под положительной экспрессией PD-L1. Разработчики лекарств по-разному подходят к этой оценке. Так, «Мерк и Ко» определяет уровень экспрессии PD-L1 по комбинированному показателю позитивности (CPS), который отталкивается от PD-L1-экспрессии на опухолевых и инфильтрирующих иммунных клетках (включая лимфоциты и макрофаги). «Бристол-Майерс Сквибб» исходит из PD-L1-экспрессии только на опухолевых клетках (TC). «АстраЗенека» (AstraZeneca) со своим PD-L1-блокатором «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) обращается к иммуногистохимической PD-L1-экспрессии на инфильтрирующих опухоль иммунных клетках (TIIC).

    Таким образом, ассоциации, наблюдаемые между экспрессией PD-L1 и клиническими исходами, различаются в исследованиях блокаторов PD-(L)1, проводимых разными фармкомпаниями. К примеру, в ходе лечения одинакового онкологического заболевания может получаться так, что при назначении дурвалумаба (durvalumab) повышенный уровень экспрессии PD-L1 коррелирует с углубленным ответом на терапию, тогда как при применении пембролизумаба или ниволумаба их клиническая активность не зависит от этого уровня.

    Регистрационное клиническое исследование CheckMate 274 (NCT02632409) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) установило, что адъювантное назначение ниволумаба обеспечило следующие исходы, зафиксированные по прошествии наблюдений в течение медианных 20,9 месяца (0,1–48,3) и 19,5 месяца (0,0–50,0) в группе «Опдиво» и плацебо соответственно:

    • медиана безрецидивной выживаемости (DFS): 20,8 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 16,5–27,6) — против 10,8 месяца (8,3–13,9) в группе плацебо, отношение риска (hazard ratio, HR) 0,70 (98,22% ДИ: 0,55–0,90; p<0,001);
      • медиана DFS при экспрессии PD-L1 ≥ 1%: HR 0,56 (0,40–0,80);
      • медиана DFS при экспрессии PD-L1 < 1%: HR 0,82 (0,63–1,06).
    • медиана выживаемости без рецидивов за пределами уротелиального тракта (NUTRFS; без рецидивов в мягких тканях таза или с вовлечением тазовых узлов ниже бифуркации аорты): 22,9 месяца (19,2–33,4) — против 13,7 месяца (8,4–20,3), HR 0,72 (0,59–0,89);
    • медиана выживаемости без отдаленных метастазов (DMFS): 40,5 месяца (22,4–NE) — против 29,5 месяца (16,7–NE), HR 0,75 (0,59–0,94).

    Дальнейшие наблюдения в течение 3 лет (медианных 36,1 месяца) зарегистрировали улучшение показателей в группе «Опдиво»:

    • медиана DFS: 25,6 месяца (19,2–41,8) — против 8,5 месяца (7,3–13,7), HR 0,63 (0,51–0,78);
      • медиана DFS при экспрессии PD-L1 ≥ 1%: 52,6 месяца (39,5–NE) — против 8,3 месяца (4,7–15,2), HR 0,44 (0,30–0,63);
      • медиана DFS при экспрессии PD-L1 < 1%: 18,3 месяца (14,1–22,4) — против 9,7 месяца (7,4–16,6), HR 0,74 (0,56–0,97).
    • медиана NUTRFS: 25,8 месяца (19,2–44,0) — против 9,6 месяца (7,6–13,8), HR 0,64 (0,52–0,80);
      • медиана NUTRFS при экспрессии PD-L1 ≥ 1%: 52,6 месяца — против 8,4 месяца, HR 0,53 (0,38–0,74).
    • медиана DMFS: 41,8 месяца (25,6–55,3) — против 19,4 месяца (11,4–34,4), HR 0,70 (0,55–0,89);
      • медиана DMFS при экспрессии PD-L1 ≥ 1%: NR — против 20,7 месяца, HR 0,58 (0,40–0,84).
    • медиана времени от рандомизации до прогрессирования заболевания после системной противоопухолевой терапии следующей линии, начала второй системной противоопухолевой терапии следующей линии или смертельного исхода (PFS2): 61,2 месяца (44,0–NE) — против 47,1 месяца (29,4–65,2), HR 0,79 (0,63–0,98);
    • медиана общей выживаемости (OS) еще не созрела.

    Результаты в популяции пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря следующие:

    • медиана DFS: 25,6 месяца (19,2–41,8) — против 8,5 месяца (7,3–13,7), HR 0,63 (0,51–0,78);
    • медиана NUTRFS: 25,8 месяца (19,2–44,0) — против 9,6 месяца (7,6–13,8), HR 0,64 (0,52–0,80);
    • медиана DMFS: 41,8 месяца (25,6–55,3) — против 19,4 месяца (11,4–34,4), HR 0,70 (0,55–0,89);
    • медиана PFS2: 55,4 месяца (40,1–NE) — против 30,0 месяца (24,8–47,1), HR 0,70 (0,55–0,89).