Главное
«Амтагви» (Amtagvi, лифилейцел) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения неоперабельной или метастатической меланомы у взрослых, ранее прошедших терапию блокатором PD-1 и, при наличии мутации BRAF V600, ингибитором BRAF (вкупе с ингибитором MEK или без него).
«Амтагви», который вводится однократно, одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине февраля 2024 года.
Регуляторный вердикт вынесен в условном порядке: препарату предстоит окончательно подтвердить свою терапевтическую эффективность.
При данном показании, когда меланома прогрессировала во время или после назначения блокаторов PD-(L)1 и таргетных лекарственных средств, консенсусно утвержденных протоколов лечения не существует. «Амтагви» призван восполнить этот пробел.
Препарат лифилейцел (lifileucel), разработанный «Айованс байотерапьютикс» (Iovance Biotherapeutics), представляет собой адоптивную T-клеточную терапию с использованием инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL), поликлональных и индивидуализированных под неоантигенную опухолевую специфику заболевания конкретного пациента.
«Амтагви» появился спустя приблизительно 35 лет после того, как в ходе экспериментального лечения был впервые продемонстрирован терапевтический потенциал TIL в борьбе с онкологическими заболеваниями. «Амтагви» в США — первая аутологичная TIL-клеточная терапия для коммерческого применения и первая однократная персонализированная T-клеточная терапия для лечения солидных опухолей.
Поскольку «Амтагви» не является коробочным препаратом, а требует персонализированного производственного процесса, стоимость лечения установлена высокой. Американским пациентам аутологичная клеточная терапия лифилейцел обойдется в 515 тыс. долларов. Цена находится приблизительно на одном уровне со стоимостью CAR-T-лекарств.
В первой половине 2024 года регистрационное досье лифилейцела отправится в адрес Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA).
«Амтагви»: механизм действия лифилейцела
В 2020 году меланома была диагностирована оценочно у 325 тыс. человек во всём мире, что повлекло за собой приблизительно 57 тыс. смертельных исходов [1].
Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ) и таргетная терапия произвели революцию в лечении меланомы на поздних стадиях. И всё же значительная часть пациентов не отвечает на лечение, в конечном итоге сталкиваясь с рецидивом, притом что фармакологический арсенал после прогрессирования заболевания весьма ограничен.
Многие пациенты, получающие ИИКТ (одиночные или в комбинации с другими ИИКТ) в рамках первоочередного лечения меланомы, прогрессируют к 12–18 месяцам терапии [2] [3] [4]. Первичная резистентность к ИИКТ отмечается в 40–65% случаев [2] [5] [6], а приобретенная — в 30–40% [6] [7] [8]. Клинической проблемой является возникновение иммуноопосредованных нежелательных явлений (НЯ) с последующим прекращением ИИКТ-терапии [4] [5] [9].
Ингибиторы BRAF/MEK эффективны для лечения распространенной меланомы [10] [11] [12], но соответствующие мутации, на которые можно таргетно воздействовать, обнаруживаются лишь у 35–50% пациентов [10] [13], ответы на терапию зачастую не являются стойкими, а при рецидиве заболевание весьма быстро прогрессирует [10] [11] [14].
Лечение после прогрессирования меланомы на фоне ИИКТ и таргетной терапии ингибиторами BRAF/MEK продемонстрировало ограниченную пользу. Так, частота общего ответа (ORR) на цитотоксическую химиотерапию составила 4–12% [15] [16] [17], а медиана общей выживаемости (OS) вышла к приблизительно 7 месяцам [17].
Повторное применение ИИКТ является распространенной практикой, хотя Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) такой подход не одобрило, а Национальная всеобщая онкологическая сеть США (NCCN) рекомендует сменить класс препаратов, выбрав другой механизм действия, чем был у предыдущего лечения [18].
Повторное назначение ИИКТ в лице блокатора PD-1 и/или блокатора CTLA-4 после предшествовавшего терапевтического провала ИИКТ обеспечило ORR на уровне 8–29% [19] [20] [21] [22] [23] [24], OS в пределах 5–29 месяцев [19] [20] [21] [22] [24] [25], выживаемость без прогресирования (PFS) в диапазоне 3–5 месяцев [19] [20] [21] [22] и ограниченную продолжительность ответа (DoR) [20] [21] [22]. Аналогичным образом более новая комбинация из блокаторов LAG-3 и PD-1 также показала скромный результат ORR в 11,5% в более запущенных случаях меланомы [26].
Беспокойство вызывают рецидивы иммуноопосредованных НЯ после повторного использования ИИКТ [27] [28]: при возобновлении лечения блокатором PD-1 после предшествовавшей терапии сочетанием из блокаторов PD-1 и CTLA-4, которой сопутствовали тяжелые иммуноопосредованные НЯ, последние, протекавшие с любой степенью тяжести, были зарегистрированы у 50% пациентов, и 30% прекратили лечение по их причине [28].
Подводя итоги, существует высокая неудовлетворенная медицинская потребность в новых эффективных и безопасных вариантах лечения меланомы после провала ИИКТ-терапии.
Адоптивная клеточная терапия с использованием инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) продемонстрировала многообещающую противоопухолевую активность у пациентов с распространенными солидными опухолями [29] [30] [31], включая меланому, рефрактерную к ИИКТ и ингибиторам BRAF/MEK [32] [33] [34] [35] [36].
Микроокружение опухоли изобилует иммуносупрессивными метаболитами (например, аденозином, лактатом), цитокинами (трансформирующим фактором роста бета [TGF-β]) и клетками (регуляторными Т-клетками [Treg], опухоль-ассоциированными макрофагами [TAM], супрессорными клетками миелоидного происхождения [MDSC]). Все они в совокупности снижают эффекторные функции раковых неоантиген-специфических Т-клеток CD4+ и CD8+ — инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) [37] [38] [39]. Есть мнение, что без достаточного количества и качества эндогенных TIL вызов противоопухолевого иммунного ответа характеризуется неэффективностью и неустойчивостью.
Изоляция, экспансия ex vivo и активация TIL у пациентов с рефрактерным заболеванием придает новый импульс Т-клеткам, улучшая их фенотипический, функциональный и опухолереактивный профиль [40] [41]. Применение подобного поликлонального TIL-препарата способно преодолеть иммуносупрессивные барьеры и вызвать устойчивую иммуноопосредованную регрессию опухоли [42] [43], при этом минимизируя селективное давление, характерное для стратегий клеточной терапии с использованием одного антигена-мишени [44].
Лифилейцел (lifileucel, LN-144), разработанный «Айованс байотерапьютикс» (Iovance Biotherapeutics), представляет собой однократную аутологичную клеточную терапию, которая обращается к инфильтрирующим опухоль лимфоцитам, извлеченнным из опухолевой ткани пациента, а затем прошедшим через 22-дневный (впоследствии он будет сокращен до 16 дней) централизованный производственный процесс выпуска миллиардов специфических для пациента поликлональных TIL [33] [40].
Инфильтрирующие опухоль лимфоциты представляют собой смесь T-клеток CD8+ и CD4+ [45] с преимущественно эффекторным фенотипом памяти, что связано с цитотоксической функцией [40] [45]. После однократной инфузии лифилейцела TIL мигрируют в опухолевые очаги по всему организму, где распознают и нацеливаются на множество индивидуализированных опухолеассоциированных неоантигенов и опосредуют лизис опухолевых клеток [33].
Перед вливанием лифилейцела пациент проходит процедуру немиелоабляционного кондиционирования (NMA-LD) для подавления иммуносупрессивного опухолевого микроокружения, а после — короткий курс высокодозного интерлейкина 2 (IL-2) для поддержания T-клеточной активности.
Лифилейцел: клиническая проверка
Клиническое исследование C-144-01 (NCT02360579) фазы II (нерандомизированное, открытое, международное) пригласило взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой (на стадии IIIc или IV).
Среди основных требований к участникам: рентгенографически подтвержденное прогрессирование заболевания после как минимум одной линии системной терапии, включавшей применение блокатора PD-1 и, в случае наличия опухолевой мутации BRAF V600, ингибитора BRAF (мононазначением или в комбинации с ингибитором MEK).
Испытуемые, предварительно прошедшие немиелоабляционную лимфодеплецию циклофосфамидом и флударабином, получили одну инфузию лифилейцела (lifileucel) [в дозе 1×109–150×109 клеток], а затем короткий курс болюсного высокодозного интерлейкина 2 (600 тыс. МЕ/кг, каждые 8–12 часов, максимум 6 доз).
По прошествии медианных 18,7 месяца (0,2–34,1) наблюдений за пациентами (n=66) частота общего ответа (ORR) составила 36% (95% ДИ [здесь и далее]: 25–49), включая 3% полных ответов (CR) и 33% частичных ответов (33%). Стабилизация заболевания (SD) была зарегистрирована у 44% пациентов.
Частота контроля заболевания (DCR) вышла к 80% (69–89).
Медиана длительности ответа (DoR) достигнута не была (11,8–NR), ответ на протяжении как минимум 1 года фиксировался у 69% больных (46–84).
Медиана общей выживаемости (OS) получилась равной 17,4 месяца (11,0–NR). Показатель OS в течение хотя бы 1 года среди пациентов со статусом CR/PR или SD составил 92% и 38% соответственно.
По истечении медианных 36,6 месяца наблюдений за этими же пациентами результаты получились следующими:
- ORR 35% (24–48), в том числе CR 8% и PR 27%;
- SD: 36%;
- медиана DoR: не достигнута (1,4+ — 45,0+).
Ответ на терапию лифилейцелом не зависел от возраста пациентов, предшествовавшего применения блокатора CTLA-4, мутационного статуса BRAF, уровня экспрессии PD-L1.
При добавлении еще одной когорты испытуемых (n=87) с последующим анализом клинических исходов в совокупной выборке пациентов (n=153) результаты, зарегистрированные через медианных 27,6 месяца наблюдений после лечения лифилейцела, таковы:
- ORR 31% (24–39), в том числе CR 6% и PR 26%;
- SD: 46%;
- медиана DoR: не достигнута (1,4+ — 45,0+), у 42% длительность ответа была не менее чем 18 месяцев;
- медиана OS: 13,9 месяца (10,6–17,8), частота 12-месячной OS — 54% (46–62).
- медиана выживаемости без прогрессирования (PFS): 4,1 месяца (2,8–4,4), частота 12-месячной PFS — 28% (21–36).
Продолжительное наблюдение (медианных 48,1 месяца) выявило следующие тенденции в отношении вероятности остаться в живых на протяжении 4 лет после однократного вливания лифилейцела:
- все ответившие на лечение пациенты (n=48): 47% (33–61);
- пациенты с ранним ответом (n=39), то есть в статусе CR или PR на 42-й день: 48% (32–63);
- пациенты с поздним ответом (n=9), то есть в статусе CR или PR после 42-го дня: 42% (11–71);
- пациенты с улучшившимся ответом (n=16), то есть у которых при дальнейшем наблюдении изначальный статус SD улучшился до PR либо исходный статус PR углубился до CR: 68% (40–85);
- пациенты без улучшившегося ответа (n=32): 37% (21–54).
Лифилейцел также успешно справился с лечением распространенной мукозальной меланомой — редким ее подтипом, весьма плохо реагирующим на иммунотерапию блокатором PD-1, если сравнивать с немукозальной меланомой: ввиду более низкой опухолевой мутационной нагрузки (TMB).
Анализ подгруппы пациентов с прежде леченной мукозальной меланомой (n=12), за которыми наблюдали в течение медианных 35,7 месяца, установил показатель ORR на уровне 50% (21–79), включая CR 8% и PR 42%. Медианы DoR и PFS достигнуты не были NR (12,5–NR) и NR (1,4–NR). Медиана OS составила 19,4 месяца (7,9–NR).
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Амтагви» (Amtagvi, лифилейцела) снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках длительной тяжелой цитопении, тяжелых инфекций, кардиопульмональных и почечных нарушений.
Лифилейцел: что дальше
«Айованс байотерапьютикс» (Iovance Biotherapeutics) продолжает клиническое испытание TILVANCE-301 (NCT05727904) фазы III (рандомизированное, открытое, с активным препаратом сравнения, многоцентровое, международное). Адоптивная клеточная терапия изучается в ходе первоочередного лечения неоперабельной или метастатической меланомы (на стадии IIIC/D или IV): сравниваются исходы назначения комбинации из лифилейцела (lifileucel) и «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб), блокатора PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), с применением только последнего. Результаты будут готовы к весне 2028 года.
Это исследование является подтверждающим для полноценного регуляторного одобрения лифилейцела со стороны Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
Лифилейцел проверяется при метастатической меланоме с асимптоматическим метастазированием в головной мозг (NCT05640193 фазы I), метастатической увеальной меланоме (NCT05607095 фазы I), в ходе неоадъювантного лечения (в сочетании с пембролизумабом) местнораспространенной или метастатической меланомы (NCT05176470 фазы I).
Параллельно лифилейцел тестируется при других онкологических заболеваниях. Для полноты картины: помимо оригинального лифилейцела (LN-144) изучаются его усовершенствованные версии, такие как LN-145 (производится за 16 дней вместо 22-х) и LN-145-S1 (производится из TIL, отобранных по наличию экспрессии PD-1).
Так, клиническое исследование IOV-COM-202 (NCT03645928) фазы II оценивает применимость адоптивной TIL-клеточной терапии в борьбе против распространенной, рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномы органов головы и шеи — в сочетании с пембролизумабом, а также против местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) — мононазначением либо в комбинации с «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), PD-1-блокатором «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) и опциональным «Ервоеем» (Yervoy, ипилимумаб), ее же блокатором CTLA-4.
Клиническое исследование C-145-04 (NCT03108495) фазы II изучает пригодность лифилейцела с опциональным пембролизумабом в лечении рака шейки матки: рецидивирующей, метастатической или персистирующей плоскоклеточной карциномы, аденосквамозной карциномы или аденокарциномы шейки матки, не пригодной для хирургического вмешательства и/или облучения.
В конце декабря 2023 года FDA поставило на паузу опорное клиническое испытание IOV-LUN-202 (NCT04614103) фазы II экспериментального лечения лифилейцелом распространенного (неоперабельного или метастатического) НМРЛ без геномных мутаций EGFR, ROS или ALK, прогрессировавшего во время или после первоочередного лечения ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ) и платиносодержащими химиопрепаратами и ранее прошедшего как минимум один курс таргетной терапии в случае наличия какой-либо иной опухолевой мутации. Регулятор выказал обеспокоенность одним смертельным случаем, который мог наступить по-видимому из-за немиелоабляционной лимфодеплеции.
Согласно промежуточному анализу данных, частота общего ответа (ORR) составила 26% (95% ДИ: 10–48), включая 4% полных ответов (CR) и 22% частичных ответов (PR). Медиана длительности ответа (DoR) достигнута не была (1,4+ — 9,7+).
Обнаружились также весомые предпосылки для добавления лифилейцела к пембролизумабу и платиносодержащим химиопрепаратам в рамках терапии первой линии прежде нелеченного НМРЛ без оглядки на статус PD-L1: здесь показатель ORR вышел к внушительным 80%.
«Айованс» разрабатывает IOV-4001 — генетически модифицированный препарат аутологичных TIL, который обладает усиленной противоопухолевой активностью благодаря инактивации гена PDCD1, кодирующего PD-1. Другими словами, речь идет об объединении в одном лекарстве TIL с блокатором PD-1. Для этого у «Селлектис» (Cellectis) была лицензирована технология генного редактирования на базе подобных активаторам транскрипции эффекторных нуклеаз (TALEN). Клиническое исследование IOV-GM1-201 (NCT05361174) фазы I/II пробует лечить неоперабельную или метастатическую меланому либо распространенный НМРЛ.
«Амтагви»: из истории разработки лифилейцела
В конце мая 2023 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) приняло регистрационное досье лифилейцела (lifileucel), вердикт по которому должен был быть вынесен в приоритетном порядке за шесть месяцев — до конца ноября.
В середине сентября 2023 года FDA уведомило о продлении рассмотрения заявки до конца февраля 2024 года — ввиду ограниченных ресурсов американского регулятора.
Изначально «Айованс байотерапьютикс» (Iovance Biotherapeutics) предполагала подать заявку на регистрацию лифилейцела еще во второй половине 2020 года, но не смогла договориться с регулятором об оценочных критериях эффективности клеточной терапии. По итогам было решено перенести отправку досье на первую половину 2022 года. Однако процесс начался лишь в конце августа.
В списке предполагаемых брендовых названий адоптивной клеточной терапии лифилейцел присутствуют следующие торговые наименования: «Тилзелиос» (Tilzelios), «Тилванс» (Tilvance), «Иоватил» (Iovatil), «Магнитил» (Magnitil), «Тилвантидж» (Tilvantage), «Индалифо» (Indalifo), «Неомьюн» (Neomune). Возможно, они будут использованы для следующих клеточных препаратов авторства «Айованс».
Базовый протокол клеточной терапии был разработан Стивеном Розенбергом (Steven Rosenberg) из Национального онкологического института США (NCI) еще в 1990-х годах. В августе 2011 года «Айованс», тогда называвшаяся «Лайон байотекнолоджис» (Lion Biotechnologies), подписала с ним соглашение о сотрудничестве в области исследований и разработок (CRADA).
Что касается интерлейкина 2 (IL-2), добавляемого к лифилейцелу, в конце января 2023 года «Айованс» купила у британской «Клиниджен» (Clinigen) мировые права на «Пролейкин» (Proleukin, алдеслейкин), рекомбинантный IL-2. Авансом заплачено 167 млн фунтов, обещано 42 млн фунтов после первого одобрения лифилейцела, плюс двузначное роялти от реализации «Пролейкина».
Лифилейцел: конкурентная обстановка
Разработкой противораковой клеточной терапии на базе инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) занимаются и другие игроки фармотрасли.
Так, «Тёрнстоун байолоджикс» (Turnstone Biologics) обратилась к дифференцированному подходу, который предполагает тщательный отбор наиболее мощных и опехолерактивных аутологичных T-клеток в целях улучшения клинических исходов лечения солидных опухолей (неоперабельных или рефрактерных к стандартной терапии), таких как рак молочной железы, колоректальный рак, кожная и увеальная меланома, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак органов головы и шеи.
Вдобавок к TIL-терапии «Тёрнстоун» предлагает использовать онколитические вирусы, превращающие иммунологически невосприимчивое «холодное» микрокружение опухоли в более реактивное «горячее».
Британская «Акилиз терапьютикс» (Achilles Therapeutics) пробует усовершенствовать TIL-клеточную терапию путем отбора только клональных неоантиген-реактивных T-клеток (cNeT), которые активнее обычных TIL. Подход изучается в лечении неоперабельных НМРЛ и меланомы.
«Обсидиан терапьютикс» (Obsidian Therapeutics) поставила на TIL-терапию без необходимости в поддерживающей добавке в лице высокодозного интерлейкина 2 (IL-2). Для этого TIL генетически модифицируются так, чтобы они могли продуцировать интерлейкин 15 (IL-15), причем мембраносвязанный, а не секретируемый. Среди преимуществ IL-15 перед IL-2: стимуляция антигенонезависимой экспансии и персистенции TIL, подпитывание экспансии и активности близлежащих естественных киллеров (NK), сдвиг фенотипа в сторону T-клеток CD8+ и T-клеток памяти. IL-15 в отличие от IL-2 подавляет индуцированную активацией клеточную смерть, не увеличивает количество иммуносупрессивных T-регуляторных клеток (Treg), не вызывает токсичность, связанную с синдромом повышенной проницаемости капилляров. Концепция тестируется в лечении неоперабельной меланомы.
