«Бизенгри» (Bizengri, зенокутузумаб) — первый лекарственный препарат, предназначенный для лечения онкологических заболеваний, опухоли которых характеризуются слияниями гена нейрегулина-1 (NRG1).
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
В начале декабря 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Бизенгри» в лечении взрослых пациентов с распространенным, неоперабельным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) или распространенной, неоперабельной или метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, если их опухоли несут NRG1-слияния и прогрессировали во время или после прохождения системной терапии [1].
Регуляторный вердикт вынесен в условном порядке, то есть препарату еще предстоит окончательно подтвердить свою эффективность.
Зенокутузумаб (zenocutuzumab), разработанный нидерландской «Мерус» (Merus), является биспецифическим моноклональным антителом против HER2 и HER3.
«Мерус» не намерена заниматься дальнейшим развитием зенокутузумаба: коммерческие права на лекарственное средство переданы «Патне терапьютикс» (Partner Therapeutics) [2].
В дальнейшем, не исключено, список показаний зенокутузумаба будет расширен за счет лечения других онкологических заболеваний с опухолевыми NRG1-слияниями.
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Таргетное лечение онкологических заболеваний постепенно расширяет свой фармакологический арсенал: когда лекарственному средству есть, за что «зацепиться», нацелившись на специфические онкогенные драйверные мутации, тогда и терапевтические исходы оказываются лучше, нежели в случае стандартной химиотерапии.
Так, в случае НМРЛ сейчас доступны препараты, направленные против активирующих геномных альтераций (мутаций, слияний, перестроек, транслокаций), которые поддерживают трансформацию, рост и прогрессирование опухоли и которые затрагивают гены EGFR, ALK, BRAF, ROS1, NTRK, RET, MET, KRAS или HER2.
При раке поджелудочной железы подобная таргетная терапия представлена лишь нацеливанием на мутации BRCA1/BRCA2.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Белок нейрегулин-1 (NRG1) представляет собой лиганд, который, связываясь с рецептором 3 фактора эпидермального роста человека (HER3), промотирует гетеродимеризацию HER2/HER3 и онкогенез, что приводит к опухолевому росту [1] [2]. Высокая экспрессия NRG1, возникающая в результате аутокринной сигнализации или амплификации одноименного гена, ассоциирована с плохим прогнозом при некоторых видах рака и устойчивостью к стандартным методам лечения [3].
NRG1-слияния встречаются весьма редко: согласно оценкам «Мерус», при НМРЛ их можно обнаружить в 0,3–3% случаев, при раке поджелудочной железы — 0,5–1,5% случаев [4].
Зенокутузумаб (zenocutuzumab, MCLA-128) — биспецифическое моноклональное IgG1-антитело, которое связывается с внеклеточными доменами HER3 и рецептора 2 фактора эпидермального роста человека (HER2). Противораковая активность зенокутузумаба реализуется за счет блокирования связывания NRG1 с HER3 и димеризации HER2/HER3: происходит подавление пролиферации опухолевых клеток и их выживаемости, опосредованных онкогенным сигнальным путем PI3K–AKT–mTOR [5] [6].
Уничтожение опухолевых клеток зенокутузумабом осуществляется путем привлечения естественных киллеров (NK). Зенокутузумаб наделен усиленной антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичностью (ADCC).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Продолжающееся клиническое испытание eNRGy (NCT02912949) фазы II изучает эффективность и безопасность зенокутузумаба в лечении неоперабельных, метастатических или прогрессирующих солидных опухолей с NRG1-слияниями [1].
Проверка зенокутузумаба при NRG1-положительном немелкоклеточном раке легкого (n=64) установила следующие терапевтические исходы [2]:
частота общего ответа (ORR): 33% (95% ДИ [здесь и далее]: 22–46), включая 1,6% полных ответов (CR) и 31% частичных ответов (PR);
длительность ответа (DOR): медианных 7,4 месяца (4,0–16,6);
пропорция пациентов с DOR ≥ 6 месяцев: 43%.
Обновленные данные (n=79) свидетельствуют об улучшении клинической результативности зенокутузумаба [3]:
ORR: 37% (27–49), все ответы частичные;
DOR: медианных 14,9 месяца (7,4–20,4);
пропорция пациентов с DOR ≥ 6 месяцев: 81% (60–92);
пропорция пациентов с DOR ≥ 12 месяцев: 57% (34–75).
Клинические исходы при назначении зенокутузумаба при NRG1-положительной аденокарциноме поджелудочной железы (n=30) оказались следующими [2]:
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Бизенгри» идет с «чернорамочным» предупреждением о риске эмбриофетальной токсичности: в ходе лечения необходимо придерживаться эффективной контрацепции.
Терапия переменным электрическим полем подтвердила свою эффективность в первоочередном лечении неоперабельного рака поджелудочной железы.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Новокьюэ» (Novocure) осуществила успешную клиническую проверку полей для лечения опухолей (TTFields) в задаче терапии первой линии местнораспространенной протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.
Добавление TTFields к стандартному набору из гемцитабина и наб-паклитаксела обеспечило продление общей выживаемости.
«Новокьюэ» собирается отправить в адрес регуляторов соответствующее регистрационное досье.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Терапия переменным электрическим полем, также называемая полями для лечения опухолей (TTFields), обращается к низкоинтенсивным электрическим полям промежуточной частоты (100–500 кГц) в целях лечения раковых заболеваний.
Электрические поля TTFields не оказывают существенного влияния на здоровые клетки, поскольку они обладают иными свойствами (включая скорость деления, морфологию и электрические свойства), чем раковые клетки. Уникальный частотный диапазон позволяет TTFields проникать через клеточную мембрану, а низкая интенсивность — избегать деполяризации нервов или мышц либо значительного нагрева [1] [2].
Механизм действия TTFields обусловлен вмешательством в процесс деления клеток, что приводит к нарушению выравнивания диполей и индукции диэлектрофореза критически важных молекул и органелл во время митоза. Антимитотические эффекты отражаются гибелью опухолевых клеток [3] [4] [5].
TTFields изменяют организацию и динамику цитоскелета, нарушая подвижность и миграцию раковых клеток, которые необходимы для метастазирования [6].
Опосредованное TTFields разрушение клеток активирует иммунную систему и запускает противоопухолевый клеточный ответ. Электрические поля приводят к анеуплоидии, стрессу эндоплазматического ретикулума и низкому уровню внутриклеточного АТФ, стимулируя аутофагический ответ в раковых клетках. Отмечаются характерные признаки иммуногенной клеточной смерти, такие как высвобождение HMGB1, обнажение кальретикулина на поверхности клеток и опосредованное аутофагией высвобождение АТФ [5] [7].
TTFields нарушают механизм репарации повреждений ДНК путем снижения регуляции генов, важных для репликации ДНК и путей ответа на повреждение ДНК в раковых клетках [8] [9].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование PANOVA-3 (NCT03377491) фазы III изучило подключение технологии TTFields к стандартной терапии гемцитабином и наб-паклитакселом взрослых пациентов (n=571) с прежде нелеченной местнораспространенной протоковой аденокарциномой поджелудочной железы.
По прошествии наблюдений на протяжении 18 месяцев экспериментальное лечение снизило риск смерти на 18%, если сравнивать с назначением только гемцитабина и наб-паклитаксела: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,82 (p=0,039) [1].
Медиана общей выживаемости (OS) вышла к 16,2 месяца — против 14,2 месяца в группе контроля.
Частота выживаемости на протяжении 12 и 24 месяцев улучшилась на 13% и 33% соответственно.
Дополнительные клинические данные будут раскрыты позже.
ЧТО ЕЩЕ
Продолжается клиническое испытание PANOVA-4 (NCT06390059) фазы II, в котором технология TTFields проверяется совместно с атезолизумабом, гемцитабином и наб-паклитакселом в первоочередном лечении метастатического рака поджелудочной железы.
РАНЕЕ
Практический дебют технологии TTFields состоялся в середине апреля 2011 года, когда Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило устройство NovoTTF-100A (NovoTTF) для лечения мультиформной глиобластомы после ее рецидива вслед за химиотерапией [1].
В начале октября 2015 года устройство «Оптьюн» (Optune) [сейчас называется «Оптьюн Джио» (Optune Gio)] получило регуляторное разрешение для первоочередной терапии глиобластомы вместе с назначением темозоломида [2].
В конце мая 2019 года устройство NovoTTF-100L [сейчас называется «Оптьюн Луа» (Optune Lua) было дозволено для первоочередного лечения неоперабельной местнораспространенной или метастатической злокачественной плевральной мезотелиомы — в сочетании с пеметрекседом и платиносодержащей химиотерапией [3].
В середине октября 2024 года устройство «Оптьюн Луа» расширило спектр показаний, добавив лечение метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), прогрессировавшего во время или после платиносодержащей химиотерапии, — в комбинации с блокатором PD-(L)1 или доцетакселом [4].
ОДНАКО
Несмотря на регуляторное одобрение, эффективность технологии TTFields остается спорной в медицинском сообществе [1].
«Революшн медисинс» (Revolution Medicines) готовится изменить стандарт терапии второй линии распространенного или метастатического рака поджелудочной железы.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Экспериментальный RMC-6236 — прямой ингибитор всех основных форм онкогенных белков семейства RAS, ключевого драйвера прогрессирования протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.
Пероральный препарат-кандидат, наделенный приемлемой переносимостью, обеспечил существенное продление жизни в сравнении с любым ныне применяемым химиотерапевтическим режимом в условиях терапии второй линии.
Осталось дождаться завершения регистрационной клинической проверки, чтобы вывести новое лечение на рынок.
«Лечение рака поджелудочной железы десятилетиями остается одной из самых незакрытых потребностей медицины. Это самый RAS-мутантный из всех основных видов рака: опухоли с мутацией RAS встречаются у более чем 90% пациентов. Продемонстрированный уровень клинической активности RMC-6236 при его дозах с приемлемой переносимостью весьма примечателен».
Брайан Уолпин (Brian Wolpin), директор Центра по изучению рака желудочно-кишечного тракта (Gastrointestinal Cancer Center) и содиректор Центра по изучению опухолей поджелудочной железы и желчевыводящей системы (Pancreas and Biliary Tumor Center) при Институте рака Дана–Фарбер (Dana–Farber Cancer Institute, DFCI, Бостон, шт. Массачусетс, США), ведущий исследователь.
«Клинические данные RMC-6236 убедительно подтвердили показатели выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости — однозначно важные для пациентов с раком поджелудочной железы, тем самым еще ближе приблизив нас к регуляторному утверждению препарата в качестве нового стандарта лечения при распространенном или метастатическом заболевании».
Марк Голдсмит (Mark Goldsmith), исполнительный директор и председатель правления «Революшн медисинс» (Revolution Medicines).
СУТЬ ВОПРОСА
Рак поджелудочной железы (РПЖ) — одно из самых смертоносных злокачественных новообразований, характеризующееся резистентность к стандартной химиотерапии и высокой летальностью. Пятилетняя выживаемость при отдаленном метастазировании составляет незначительных 3,1% [1].
Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) и ее разновидности — наиболее распространенная форма рака поджелудочной железы: на ее долю выпадает 92% всех случаев последнего. По причине отсутствия ранних симптомов и методов выявления диагноз PDAC ставится на поздней или метастатической стадии 80% пациентов.
В более чем 90% случаев опухоли PDAC несут онкогенные мутации в семействе генов RAS, которые кодируют белки — малые ГТФазы. Самой распространенной при PDAC являются мутации KRASG12X (85%), включая KRASG12D (43%) [2].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
RMC-6236 — пероральный мощный прямой мультиселективный ингибитор RAS-сигнализации, подавляющий активность RAS-белков как дикого типа, так и мутантных вариантов канонических RAS-изоформ (HRAS, NRAS и KRAS). RMC-6236 проявляет противоопухолевую активность в том числе при таких онкогенных RAS-мутациях, как G12X, G13X и Q61X, распространенных при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы, немелкоклеточном раке легкого, колоректальном раке [1] [2] [3].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Продолжающееся клиническое исследование NCT05379985 фазы I/Ib пригласило взрослых пациентов (n=127) с ранее леченой RAS-мутантной протоковой аденокарциномой поджелудочной железы.
Среди основных исходных характеристик испытуемых: медиана возраста 64 года (30–86), мужчин 56%, медианное число предшествовавших линий терапии 2 (1–11), медианное число предшествовавших курсов лечения по метастатическому показанию 0 (1% пациентов), 1 (45%), 2+ (54%), метастазы в печени (у 67%), метастатическое заболевание на стадии IV (у 52%). Генотипическое распределение RAS-мутаций: наиболее частыми были KRASG12X (у 84%), в том числе KRASG12D (32%), KRASG12V (32%) и KRASG12X (20%).
Монотерапия при помощи RMC-6236, назначаемого ежедневно перорально в дозе от 160 до 300 мг, обеспечила следующие исходы в ходе терапии второй линии [1]:
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 8,5 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 5,3–11,7) и 7,6 месяца (5,9–11,1) — соответственно в популяции пациентов с мутацией KRASG12X (n=42) и любой другой RAS-мутацией (n=57).
Медиана общей выживаемости (OS) составила 14,5 месяца (8,8–NE) и 14,5 месяца (8,8–NE), притом что частота 6-месячной OS получилась равной 89% (70–97) и 91% (77–96).
Частота общего ответа (ORR) достигла 29% и 22%, тогда как частота контроля заболевания (DCR) — 91% и 89%
Применение RMC-6236 характеризовалось приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) в ответ на лечение: сыпь (у 98% пациентов), диарея (48%), тошнота (43%), рвота (31%), стоматит (31%), усталость (20%) — они носили главным образом легко-умеренную степень тяжести. Эти НЯ вынудили 35% участников снизить дозу RMC-6236 или временно прервать лечение.
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Революшн» продолжает трехлетнее клиническое испытание RASolute 302 (NCT06625320) фазы III, в котором RMC-6236 (ежедневно по 300 мг) сравнивается со стандартной химиотерапией во второлинейном применении среди взрослых пациентов (n=460) с протоковой адернокарциномой поджелудочной железы, прошедшей один курс лечения по метастатическому показанию. Выбор химиотерапевтического режима отдан на выбор исследователя: гемцитабин + наб-паклитаксел (GnP), оксалиплатин + лейковорин + иринотекан + 5-фторурацил (mFOLFIRINOX), липосомальный иринотекан + 5-фторурацил + лейковорин (Nal-IRI+5-FU/LV) или оксалиплатин + лейковорин + 5-фторурацил (FOLFOX). Готовность результатов ожидается к середине 2026 года.
В долгосрочных планах стоит клиническая проверка RMC-6236 в первоочередном лечении протоковой адернокарциномы поджелудочной железы. Современные химиотерапевтические подходы при этом показании выдают медиану общей выживаемости в диапазоне 8,5–11,1 месяца [1] [2] [3].
ЧТО ЕЩЕ
«Революшн» тестирует RMC-9805, пероральный селективный ковалентный ингибитор мутантного белка KRASG12D, наиболее часто встречающегося при протоковой адернокарциноме поджелудочной железы. Намечено более тщательное клиническое изучение как монотерапии RMC-9805, так и сочетанного назначения вместе с RMC-6236; подобный коктейль призван обойти потенциальную лекарственную резистентность.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Безо всяких сомнений противоопухолевая активность RMC-6236 получилась примечательной, если отталкиваться от клинических исходов лечения протоковой аденокарциномы поджелудочной железы при помощи стандартной химиотерапии, причем независимо от ее специфики.
Так, показатели ORR, PFS и OS, зарегистрированные в ходе клинических испытаний различных химиотерапевтических режимов терапии второй линии рака поджелудочной железы укладываются в пределы 3–17%, 2,0–3,5 месяца и 6,1–6,9 месяца [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7]. Как видим, экспериментальный RMC-6236 с лихвой их превзошел, к примеру, обеспечив более чем двукратное продление жизни.
Рак поджелудочной железы — онкологическое заболевание, очень плохо поддающееся лечению.
Хирургическую резекцию опухолей может пройти лишь одна пятая пациентов.
Даже после успешного устранения опухолей почти всегда наступает рецидив, быстро ведущий к смерти.
Персонализированная противораковая вакцина на три года отсрочила рецидив и смерть у трети пациентов.
Открытыми остаются вопросы с доступностью такого прорывного метода лечения и его стоимостью.
ЧТО ПРОИЗОШЛО
Немецкая «Байонтек» (BioNTech) разрабатывает терапевтическую персонализированную противораковую вакцину, предназначенную для лечения онкологических заболеваний.
На данном этапе мРНК-онковакцина аутоген цевумеран (autogene cevumeran) зарекомендовала себя в успешном лечении рака поджелудочной железы, прошедшего полную резекцию.
По прошествии трех лет после ее применения приблизительно треть пациентов остаются в статусе полной ремиссии.
Это невероятное достижение, учитывая высочайшую агрессивность протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, которая неминуемо возвращается даже после успешной хирургической операции.
Безоговорочные оптимистичные выводы делать преждевременно. Но уже понятно, что наметились предпосылки для выхода из стагнации, которая тянется вот уже шесть десятков лет кряду: при абсолютно любых методах лечения рака поджелудочной железы исходы весьма неблагоприятны.
Параллельно аутоген цевумеран проверяется в терапии других онкологических заболеваний, включая меланому и колоректальный рак.
Усилия «Байонтек» поддерживаются «Дженентек» (Genentech) в составе «Рош» (Roche). В конце сентября 2016 года партнеры договорились о совместной разработке персонализированных РНК-вакцин против рака. Швейцарский фармацевтический гигант пообещал заплатить 310 млн долларов авансом и последующими выплатами по мере реализации задуманного. Расходы и доходы делятся пополам [1].
Тем временем схожую работу проворачивают «Модерна» (Moderna) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.), экспериментальная мРНК-онковакцина mRNA-4157 которых весьма неплохо справилась с лечением меланомы и рака органов головы и шеи.
мРНК-технологии рисуют оптимистичное будущее в лечении онкологических заболеваний.
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
В более чем 95% случаев рака поджелудочной железы речь идет о ее протоковой аденокарциноме. На момент постановки диагноза у большинства пациентов отмечаются отдаленные метастазы или местнораспространенное неоперабельное заболевание, и только 20% больных характеризуются локализованной операбельной опухолью [1].
Рак поджелудочной железы является седьмой причиной смерти от онкологических заболеваний во всём мире [2]. С учетом роста заболеваемости [3] и почти неизменившейся за последние 60 лет выживаемостью на скромном уровне 12% [4] считается, что к 2025 году рак поджелудочной железы станет причиной еще большего числа смертей [3] [5].
Хирургия — единственный метод излечения рака поджелудочной железы. Однако у приблизительно 90% пациентов наблюдается рецидив заболевания в период медианных 7–9 месяцев после полной резекции, а пятилетняя общая выживаемость (OS) оказывается справедливой всего лишь для 8–10% человек [6] [7].
Хотя адъювантная мультилекарственная химиотерапия, являющаяся стандартом послеоперационного лечения, приводит к отсрочке рецидива, он всё равно возникает где-то через 14 месяцев [8]. Пятилетняя OS не превышает 30% [9]. Лучевая, биологическая и таргетная терапия неэффективны [8].
ГИПОТЕЗА
Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы практически полностью нечувствительна к ингибиторам иммунных контрольных точек, таким как блокаторы PD-L(1): частота ответа на лечение не превышает 5% [1] [2].
Частично это объясняется тем, что опухоль характеризуется низким уровнем мутаций, то есть образует мало неоантигенов [2]. Последние представляют собой уникальные белковые последовательности, появляющиеся в результате процесса мутации опухоли, и маркируют опухолевые клетки как чужеродные для T-клеток. Другими словами, малое количество неоантигенов делает рак поджелудочной железы слабо антигенным с небольшим количеством инфильтрирующих T-клеток, которые уничтожают опухолевые клетки.
Однако недавние наблюдения установили, что неоантигенов при протоковой аденокарциноме [3] [4] [5] всё же больше, чем ранее предполагалось [6].
Исследования долгожителей при раке поджелудочной железы [7] [8] засвидетельствовали, что неоантигены способны стимулировать T-клетки в протоковой аденокарциноме. Первичные опухоли, обогащенные иммуногенными неоантигенами, содержали приблизительно в 12 раз более высокую плотность активированных Т-клеток CD8+, что коррелирует с замедлением рецидива заболевания и более продолжительной выживаемостью пациентов.
Таким образом, поскольку в большинстве случаев протоковой аденокарциномы ее опухоли содержат неоантигены, способные стимулировать Т-клетки, выдвинута гипотеза о стратегии доставки в организм неоантигенов, индуцирующих неоантиген-специфические Т-клетки с целью улучшения исходов лечения, включая устранение микрометастазов и сдерживание рецидива.
Терапевтические мРНК-вакцины, подкрепленные адъювантами, оптимально подходят для проверки этой гипотезы [9].
Необходимая мРНК-последовательность, кодирующая множество неоантигенов, быстро изготавливается в виде персонализированных под каждого пациента вакцин [10], которые активируют антигенпрезентирующие клетки [11] [12] [13] [14]. Эффективная доставка мРНК-вакцины в организм отлажена в ходе разработанных клинических препаратов [15].
Geneos Therapeutics придумала, как вылечить распространенную гепатоцеллюлярную карциному.
ДОКАЗАТЕЛЬСТВО
Клиническое исследование NCT04161755 фазы I (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=16) с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы (T1–3, N0–2, M0), прошедших полную хирургическую резекцию. Макроскопическая полнота (R0 и R1) последней подтверждалась гистологически.
Испытуемые получали следующее последовательное лечение:
«Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб): блокатор PD-L1 авторства «Рош» (Roche) — по прошествии 6 недель после резекции, одна 1200-мг доза.
Аутоген цевумеран (autogene cevumeran, BNT122, RO7198457): индивидуализированная мРНК-онковакцина, подготовленная на фирменной биотехнологической платформе iNeST (individualized Neoantigen Specific Therapies), заключенная в наночастицы липоплекса и содержащая до 20 иммунодоминантных неоантигенов, высокоаффинных главным комплексам гистосовместимости класса I (MHC-I) и MHC класса II (MHC-II) [1] [2], — по прошествии 9 недель после резекции, еженедельно по 25 мкг (8 примирующих доз и 1 бустерная доза).
Химиотерапевтическая схема mFOLFIRINOX: модифицированная схема из четырех препаратов (фолиниевая кислота, фторурацил, иринотекан, оксалиплатин) — по прошествии 21 недели после резекции, 12 циклов.
Идея состояла, во-первых, в амплификации неоантиген-специфических Т-клеток, подавленных сигнализацией PD-1, во-вторых, в примировании наивных Т-клеток к вакцинным неоантигенам, в-третьих, синергичном эффекте системных химиопрепаратов.
По истечении медианных 18 месяцев наблюдений результаты получились следующими [3].
В когорте пациентов (n=19), среди которых оценивалась безопасность лечения, медианы общей выживаемости (OS) и безрецидивной выживаемости (RFS) достигнуты не были.
Что касается когорты пациентов (n=16), среди которых оценивались биомаркеры, то у 8 человек, ответивших на терапию аутогеном цевумераном (респондентов), медиана RFS достигнута не была, тогда как у 8 неответивших на лечение (нереспондентов) она вышла к 13,4 месяца: отношение риска (hazard ratio [HR]) 0,08 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,01–0,40; p=0,003).
Другими словами, назначение терапевтической персонализированной противораковой мРНК-онковакцины на 92% снизило риск рецидива или смертельного исхода при раке поджелудочной железы.
Ландмарк-анализ, который был необходим для исключения систематической ошибки, связанной со временем до ответа, и который соотнёс RFS с ответом у пациентов, которые не столкнулись с рецидивом на протяжении получения всех 8 доз аутогена цевумерана, также установил отсутствие медианы RFS среди респондентов — против 11,0 месяца среди нереспондентов: HR 0,06 (0,008–0,4; p=0,008).
У респондентов уровень CA19-9 в сыворотке крови — наиболее широко используемый клинический биомаркер рака поджелудочной железы [4] — был стабильно ниже, если сравнивать с нереспондентами.
Для исключения вероятности того, что респонденты были просто пациентами с лучшим прогнозом, было подтверждено, что ответ на атезолизумаб (atezolizumab), позитивность по лимфатическим узлам, позитивность по краям среза, размер первичной опухоли, количество доз химиотерапии и плотность внутриопухолевых T-клеток CD8+ никак не коррелировали с ответом на мРНК-вакцину.
Респонденты и нереспонденты характеризовались сопоставимой иммунологической пригодностью, поскольку они выдали эквивалентные гуморальные и клеточные ответы на другую мРНК-вакцину (против коронавируса SARS-CoV-2), которая вводилась одновременно с аутогеном цевумераном.
У респондентов и нереспондентов были эквивалентные частоты всех основных циркулирующий клеток врожденного и адаптивного иммунитета, а также сходные соматические и зародышевые генеративные характеристики.
Таким образом, T-клеточный ответ, усиленный аутогеном цевумераном, не только коррелировал с отсроченным рецидивом рака поджелудочной железы, но и не был связан с различиями в отборе пациентов, частотах внутриопухолевых T-клеток или T-клеток периферической крови, общей пригодности для лечения.
ОБНОВЛЕНИЕ
По прошествии медианных 3 лет (2,3–3,8) наблюдений респонденты продолжали демонстрировать продление RFS (ее медиана достигнута не была), тогда как этот показатель для нереспондентов остановился на медианных 13,4 месяца: HR 0,14 (0,03–0,60; p=0,007) [1] [2]. То есть риск рецидива или смерти снизился на 86%.
Два респондента столкнулись с рецидивом: у них было выявлено меньше совокупных T-клеток, индуцированных вакциной, по сравнению с респондентами без рецидива.
По итогам 75% (n=6/8) респондентов продолжали оставаться в статусе ремиссии, тогда как 88% (n=7/8) нереспондентов столкнулись с рецидивом.
Согласно секвенированию вариабельных регионов бета-цепей T-клеточных рецепторов (TCRVβ), осуществленному до вакцинации и после нее, аутоген цевумеран (autogene cevumeran) индуцировал 79 различных неоантиген-специфических клонов T-клеток CD8+ с предполагаемой продолжительностью жизни медианных 5,5 года (1,3–70,2): медианных 8 (2–28) клонов на пациента. Поскольку 98% таких клонов отсутствовали до вакцинации, предполагается, что терапевтическая персонализированная противораковая вакцина индуцировала их de novo.
По прошествии 3 лет большинство (85%) новых T-клеточных клонов продолжали персистировать в организме респондентов, что, скорее всего, и определило продление их безрецидивной выживаемости в сравнении с нереспондентами.
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Байонтек» продолжает изучать стратегии повышения уровня и глубины терапевтического ответа на применение терапевтической персонализированной противораковой вакцины аутоген цемуверан (autogene cevumeran). Это включает дальнейшую оптимизацию ее потенциала и расширение пространства идентификации неоантигенов для включения в состав мРНК-онковакцины генетических аберраций за пределами однонуклеотидных полиморфизмов (вариаций, инсерций, делеций): например, слияний.
Пока не закрыт вопрос с тем, вносит ли вакциноиндуцированное клональное разнообразие T-клеток вклад в устойчивый контроль над заболеванием [1] [2]. Тем не менее отмечено, что опухоли у ответивших на вакцину были более клональными, представляя собой, возможно, опухоли в иммуноопосредованном развитии — как это наблюдалось у долгожителей с раком поджелудочной железы [3].
Предположительно, более клональная первичная опухоль отражает способность иммунной системы распознать опухоль, то есть ответить на вакцину. Опять же, факты того, что качество неоантигенов [3] [4] [5] — маркер опухолей с наиболее иммунодоминантными неоантигенами — коррелирует с иммуногенными вакцинными неоантигенами, дополнительно поддерживают концепцию о необходимости оптимального выбора неоантигенов.
Проверка терапевтической персонализированной противораковой вакцины аутоген цемуверан была осуществлена в адъювантных (послеоперационных) условиях потому, что исторически вакцины против каких-либо инфекционных патогенов демонстрировали наибольшую эффективность в профилактических задачах, а не терапевтических. Связано это, вероятно, с тем, что эффективность вакцин требует оптимально функционирующей иммунной системы хозяина.
Активная опухоль, патологическая сигнализация которой нарушает должную работу иммунной системы, и недостаточность информации о гетерогенности неоантигенов между опухолями могут препятствовать ответам на противораковую вакцинацию. Вот почему «Байонтек» целенаправленно придерживается подхода клинической проверки аутогена цемуверана среди пациентов с минимально остаточной болезнью, чтобы вакцина смогла по-максимуму отсрочить рецидив или смерть.
В случае пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы, прошедших ее полную резекцию, находящихся в статусе без каких-либо признаков остаточного заболевания и еще не получавших первоочередное системное лечение, проводится клиническое исследование IMCODE003 (NCT05968326) фазы II, в котором назначение тройной комбинации из аутогена цемуверана, «Тецентрика» и mFOLFIRINOX сравнивается с применением стандарта в лице mFOLFIRINOX.
Параллельно осуществляется клиническое исследование NCT04486378 фазы II среди пациентов с высокорисковым колоректальным раком (стадия II–III), которые прошли полную резекцию и у которых обнаруживается циркулирующая опухолевая ДНК (ctDNA), то есть они могут столкнуться с рецидивом в течение двух–трех лет после хирургического вмешательства. Назначение аутогена цемуверана сравнивается со стандартной в данном случае тактикой «наблюдения и ожидания».
Особняком стоит клиническое исследование IMCODE001 (NCT03815058) фазы II, изучающее первоочередное лечение метастатической (рецидивирующей или de novo на стадии IV) или неоперабельной местнораспространенной (стадия IIIC–D) меланомы сочетанием аутогена цемуверана с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.). Группа контроля получает только стандартный пембролизумаб (pembrolizumab).
«Онивайд» (Onivyde, иринотекан в пегилированной липосомальной рецептуре) отныне можно применять для первоочередного лечения метастатической протоковой аденокарциномы поджелудочной железы у взрослых пациентов. Препарат назначается в комбинации с оксалиплатином, фторурацилом и лейковорином (схема NALIRIFOX).
Соответствующее разрешение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине февраля 2024 года.
Химиотерапевтическое лекарственное сочетание продлевает общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования по сравнению с применением наб-паклитаксела с гемцитабином.
Следует понимать, что рак поджелудочной железы по-прежнему остается фактически недосягаемым ни для какого фармакологического лечения, и потому продление жизни при назначении «Онивайда» получилось относительно скромным. Тем не менее любые успехи в лечении этого очень агрессивного онкологического заболевания следует воспринимать с воодушевлением.
«Онивайд» дебютировал в конце октября 2015 года для лечения метастатической аденокарциномы поджелудочной железы, которая прогрессировала после терапии с использованием гемцитабина. Препарат применяется в комбинации с фторурацилом и лейковорином (схема NALIRIFOX).
Французская «Ипсен» (Ipsen) занимается коммерциализацией «Онивайда» в США, «Лаборатории Сервье» (Les Laboratoires Servier) торгует им в остальных странах, кроме Тайваня, где реализация препарата отдана «Фармаэнджин» (PharmaEngine).
«Онивайд»: механизм действия
Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы, самый распространенный тип рака поджелудочной железы, остается одной из самых смертоносных злокачественных опухолей: пятилетняя выживаемость при заболевании с отдаленными метастазами составляет всего 3% [1] [2].
В последнее десятилетие две комбинированные химиотерапевтические схемы — квадруплет фторурацила (fluorouracil), лейковорина (leucovorin), иринотекана и оксалиплатина (oxaliplatin) [FOLFIRINOX] и дублет наб-паклитаксела (nab-paclitaxel) и гемцитабина (gemcitabine) — стали стандартом первой линии лечения протоковой аденокарциномы поджелудочной железы [3] [4] [5]. Однако эти схемы никогда не сравнивались напрямую, что оставляет неопределенность в отношении выбора оптимального варианта терапии.
Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ) продемонстрировали лишь частичную пользу (за исключением рака поджелудочной железы с высокой микросателлитной нестабильностью [MSI-H/dMMR]), и несмотря на большой интерес к использованию геномного профилирования для улучшения клинических исходов, относительно небольшое количество пациентов пригодны для молекулярно-таргетированного лечения [6] [7] [8].
Плохой прогноз и решительно недостаточное количество вариантов лечения, которые были бы доступны большинству пациентов с раком поджелудочной железы, подчеркивают необходимость дальнейших исследований для сравнения эффективных и переносимых новых подходов к лечению, а также для максимизации преимуществ цитотоксических химиотерапевтических схем.
Иринотекан (irinotecan, CPT-11), полусинтетический аналог цитотоксического алколоида камптотецина (camptothecin) с противоопухолевой активностью, является хорошо зарекомендовавшим себя лекарственным средством при раке поджелудочной железы [9] [10] [11] [12].
Во время S-фазы клеточного цикла иринотекан избирательно стабилизирует ковалентные комплексы топоизомеразы I — ДНК, ингибируя рециклирование одноцепочечных разрывов ДНК, опосредованных топоизомеразой I, и вызывая летальные двухцепочечные разрывы ДНК, когда комплексы попадают в механизм репликации ДНК. В итоге иринотекан препятствует процессу репликации клеток, сдерживая рост опухоли [13] [14].
В организме иринотекан метаболизируется с образованием активного метаболита SN−38, который по своей активности многократно превосходит исходную молекулу [15].
Химиотерапевтический лекарственный препарат «Онивайд» (Onivyde, MM-398, PEP02) представляет собой изотоническую дисперсию липосом. Каждая из липосом, будучи однослойным сферическим пузырьком диаметром около 110 нм с липидным бислоем, заключает в себе водное пространство, содержащее приблизительно 80 тыс. молекул иринотекана в гелеобразном или осажденном состоянии в виде октасульфатной соли сахарозы. Липосомальная инкапсуляция защищает иринотекан от раннего превращения в активный метаболит (SN-38), а пегилирование предотвращает быстрое выведение липосом из организма. Всё это способствует эффективной доставке химиотерапевтического соединения в цитозоль из эндосомного отдела клетки [22] [23] [24] [20].
Опухоли поджелудочной железы окружены плотной стромой, которая почти непроницаема. Строма регулирует среду вокруг опухоли, стимулирует ее рост и защищает от проникновения лекарственных молекул. Относительное отсутствие большого количества кровеносных сосудов препятствует должному поступлению противораковых препаратов к злокачественным клеткам [16] [21].
Благодаря макромолекулярному липосомальному носителю «Онивайда» указанная проблема частично преодолевается. Липосомы характеризуются преимущественным накоплением в опухолях в результате эффекта повышенной проницаемости и удержания (ERP), — который объясняется аномальной негерметичной сосудистой сетью опухоли, допускающей экстравазацию макромолекул, и дефектным лимфатическим дренажем, который способствует удержанию этих молекул в микроокружении опухоли [17], — тем самым обеспечивая устойчивое высвобождение в месте опухоли, имитирующее метрономическое дозирование. Создается большое депо иринотекана только в опухоли, приводящее к продолжительной экспозиции SN−38 [18] [19] [20].
Фармакокинетические характеристики липосомальной формуляции иринотекана существенно улучшены в сравнении с таковыми у обычного иринотекана. Так, если клиренс иринотекана из плазмы происходит в течение 8 часов, то «Онивайд» остается в циркуляторном русле свыше 50 часов. Клиренс иринотекана из опухоли осуществляется в течение 24 часов, «Онивайда» — 168 часов. В итоге доза «Онивайда» может быть снижена в 5 раз при сохранении такого же уровня экспозиции, как у иринотекана, что приводит к уменьшению токсичного действия последнего [18].
Французская «Ипсен» (Ipsen) завладела «Онивайдом», после того как в начале 2017 года купила его у «Мерримак фармасьютикалс» (Merrimack Pharmaceuticals), испытывающей трудности с бизнесом.
Клинические подробности
Клиническое исследование NAPOLI 3 (NCT04083235) фазы III (рандомизированное, открытое, с группой активного сравнения, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=770) с прежде нелеченной метастатической протоковой аденокарциномой поджелудочной железы.
Участникам назначали либо пегилированный липосомальный иринотекан на фоне химиотерапевтического режима FOLFOX (фторурацил + лейковорин + оксалиплатин) — схема NALIRIFOX, либо «Абраксан» (Abraxane, наб-паклитаксел) с гемцитабином — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Первичная конечная точка эффективности лечения метастатической протоковой аденокарциномы поджелудочной железы была установлена общей выживаемостью (OS). Среди вторичных конечных точек: выживаемость без прогрессирования (PFS) и частота общего ответа (ORR).
По прошествии медианных 16,1 месяца (13,4–19,1) наблюдений показатель OS вышел к медианным 11,1 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 10,0–12,1) в группе «Онивайда» — против 9,2 месяца (8,3–10,6) в группе наб-паклитаксела с гемцитабином. Риск смерти снизился на относительных 17%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,83 (0,70–0,99; p=0,036).
Общая выживаемость на протяжении 12 месяцев составила 46% (41–51) против 40% (35–44), в течение 18 месяцев — 26% (21–32) против 19% (15–24).
Показатель PFS получился равным медианных 7,4 месяца (6,0–7,7) — против 5,6 месяца (5,3–5,8). Риск прогрессирования заболевания или смертельного исхода снизился на 31%: HR 0,69 (0,58–0,83; p<0,0001).
Выживаемость без прогрессирования на протяжении 12 месяцев составила 27% (22–33) против 14% (10–19), в течение 18 месяцев — 11% (11–17) против 4% (0,5–12).
Показатель ORR определился на уровне 42% (37–47) — против 36% (31–41). Медианная продолжительность ответа (DoR): 7,3 месяца (5,8–7,6) — против 5,0 месяца (3,8–5,6).
Терапевтическая схема NALIRIFOX характеризовалась известными нежелательными явлениями (НЯ) со стороны отдельных лекарственных компонентов.
Среди наиболее распространенных НЯ тяжелой или жизнеугрожающей степени выраженности, развившихся на фоне лечения: диарея (у 20% пациентов в группе «Онивайда» — против 5% в контрольной группе), гипокалиемия (15% против 4%), нейтропения (14% против 25%), тошнота (12% против 3%), анемия (11% против 17%), снижение количества нейтрофилов (10% против 14%).
По причине НЯ лечение прекратили 25% пациентов, получавших «Онивайд», — против 23% в контрольной группе, снизили дозу 54% против 49%.
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Онивайд» снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках тяжелой, жизнеугрожающей или летальной нейтропении (нейтропеническая лихорадка или сепсис) и тяжелой диареи.
В предшествовавшем клиническом исследовании NCT02551991 фазы I/II первоочередное применение схемы NALIRIFOX для лечения метастатического рака поджелудочной железы вывело OS и PFS к медианным 12,6 месяца (8,7–18,7) и 9,2 месяца (7,7–12,0).
Согласно регистрационному клиническому исследованию MPACT (NCT00844649) фазы III, первоочередное назначение наб-паклитаксела с гемцитабином обеспечило OS и PFS на уровне медианных 8,5 месяца (7,9–9,5) и 5,5 месяца (4,5–5,9). Долгосрочные наблюдения установили, что в живых на протяжении 3 и более лет остались лишь 4% пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы.
