«Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) стал первым лекарственным препаратом, разрешенным в лечении мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) на локализованной стадии, который не прогрессировал после одновременного проведения платиносодержащей химиотерапии и лучевой терапии.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Соответствующий регуляторный вердикт вынесен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале декабря 2024 года [1].
«АстраЗенека» (AstraZeneca) доказала уместность длительного 24-месячного назначения дурвалумаба (durvalumab), блокатора PD-L1, в консолидационных целях, то есть для предупреждения прогрессирования или рецидива МРЛ на стадии I–III.
Применение «Имфинзи» существенно продлило важнейшие для пациента клинические показатели — общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования.
Подключение иммунотерапевтического дурвалумаба к лечению МРЛ — еще один шаг к победе над этим агрессивным онкологическим заболеванием, оставляющим в живых не более трети пациентов в течение пяти лет после постановки диагноза.
«Имфинзи» уже используется в первоочередном лечении МРЛ на запущенной (распространенной) стадии.
СУТЬ ВОПРОСА
Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) — агрессивный вид рака, на который приходится приблизительно 15% случаев всех опухолей легких [1]. У трети пациентов с диагнозом МРЛ наблюдается локализованная (ограниченная) стадия заболевания [2], при которой наибольшая выживаемость достигается при одновременном проведении торакальной химиорадиотерапии с использованием этопозида и платиносодержащих препаратов (цисплатина или карбоплатина) и ранней торакальной радиотерапии с последующим профилактическим облучением черепа, если это показано [1] [3] [4].
Однако у большинства пациентов рецидив заболевания возникает в течение 2 лет после начала лечения [5] [6], а общая выживаемость в течение 5 лет не превышает 29–34% [7] [8] [9] [10] [11].
За последние три десятилетия не было достигнуто никаких успехов в системном лечении локализованного МРЛ [2] [12].
Некоторое улучшение выживаемости пациентов с мелкоклеточным раком легкого на локализованной стадии произошло после внедрения одновременной химиорадиотерапии на основе платины и ранней торакальной радиотерапии у пациентов, которые были достаточно здоровы для проведения подобного лечения [13]. И всё же плохие результаты в отдаленной перспективе вынудили искать альтернативные схемы радиотерапии и системной терапии. Торакальная радиотерапия дважды в день вначале казалась передовым методом лечения [14], но метаанализ показал, что общая выживаемость и частота токсических эффектов аналогичны тем, которые регистрировались при радиотерапии один раз в день [15]. Ряд исследований адъювантной и поддерживающей системной терапии также не продемонстрировали значительного улучшения результатов: бевацизумаб (bevacizumab), ниволумаб (nivolumab) с ипилимумабом (ipilimumab), интерферон альфа-2a (interferon alfa-2a), бацилла Кальметта — Герена (БЦЖ) и другая фармакотерапия — ничего не помогло улучшить исходы [16] [17] [18] [19].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование ADRIATIC (NCT03703297) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=) с мелкоклеточным раком легкого на локализованной стадии (неоперабельная стадия I–II, стадия III), заболевание которых не прогрессировало после радикальной химиорадиотерапии [1].
Среди исходных характеристик участников:
медиана возраста: 62 года;
бывших табакокурильщиков: 69%;
заболевание на стадии III: у 87%;
химиорадиотерапию цисплатином с этопозидом прошли 66%, карбоплатином с этопозидом — 34%;
облучение один раз в день прошли 72%, два раза в день — 28%.
Испытуемым назначали либо плацебо, либо дурвалумаб, либо дурвалумаб с тремелимумабом — на протяжении максимум 24 месяцев (в этот период отмечается наибольший риск рецидива), до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Впрочем, позже от тремелимумаба полностью отказались.
После наблюдений в течении медианных 37,2 месяца (0,1–60,9) оценочная медиана общей выживаемости (OS) в группе дурвалумаба составила 55,9 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 37,3–NE) — против 33,4 месяца (25,5–39,9) в группе плацебо. Таким образом, назначение дурвалумаба привело к снижению риска смерти на относительных 27%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,73 (98,3% ДИ: 0,54–0,98; p=0,01) [2].
Вероятность остаться в живых на протяжении 24 и 36 месяцев получилась равной 68% и 57% среди получавших «Имфинзи» — против 59% и 48% в контрольной группе.
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 16,6 месяца (10,2–28,2) — против 9,2 месяца (7,4–12,9), то есть риск прогрессирования заболевания или смерти снизился на относительных 24%: HR 0,76 (97,2% ДИ: 0,59–0,98; p=0,02).
18- и 24- месячные частоты PFS определились на уровне 49% и 46% — против 36% и 34%.
Частота общего ответа (ORR) среди тех, у кого заболевания поддавалось количественной оценке, составила 30% (24–38), включая 3% полных ответов (CR) и 27% частичных ответов (PR), — против 32% (25–40), в том числе CR 2% и PR 30%.
Медиана длительности ответа (DOR) зафиксировалась на 33,0 месяца (22,4–NR)— против 27,7 месяца (9,6–NR). Ответ на протяжении 12 и 18 месяцев сохранялся у 74% (59–84) и 71% пациентов (57–82) — против 60% (44–73) и 55% (39–68).
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Клиническое испытание ADRIATIC (NCT03703297) фазы III подтвердило, что применение адъювантной терапии дурвалумабом после радикальной химиорадиотерапии мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) на локализованной стадии привело к значительному улучшению, если сравнивать с плацебо, общей выживаемости (OS) и выживаемости без прогрессирования (PFS).
При стандартной химиолучевой терапии медиана OS составляет 25–30 месяцев, а 5-летняя OS — 29–34% [1] [2] [3] [4] [5]. Согласно результатам ADRIATIC, OS на протяжении 3 лет вышла к 57%.
Любопытно, в группе плацебо медиана OS и 3-летняя OS получились равными 33,4 месяца и 48%, что превышает показатели предыдущих исследований фазы III [1] [2] [3]. К примеру, в CONVERT (NCT00433563) медиана OS получилась равной 25,4–30,0 [2] [3].
Это, возможно, объясняется тем, что, во-первых, в ADRIATIC были включены только такие пациенты, у которых не было прогрессирования МРЛ после химиорадиотерапии, и исключены те, у кого сохранялись токсические эффекты умеренной и худшей степени выраженности; во-вторых, методы химиолучевой терапии усовершенствовались [1] [6]; в-третьих, появился доступ к схемам химиоиммунотерапии для пациентов, у которых развился отдаленный рецидив [7].
Тем не менее результаты ADRIATIC примечательны, особенно если учитывать, что у большинства пациентов с МРЛ на локализованной стадии рецидив или прогрессирование заболевания происходит в течение 2 лет после начала лечения [1] [2] [3] [4] [5] [8] [9] [10].
Поскольку адъювантный дурвалумаб продлил PFS, а 71% пациентов, его получавшие, демонстрировали ответ на лечение даже после 18 месяцев терапии (против 55% в группе плацебо), имеет смысл придерживаться длительного 24-месячного назначения дурвалумаба, ведь именно в этом периоде больные подвержены наибольшему риску рецидива.
Результаты ADRIATIC согласуются с данными, собранными в PACIFIC (NCT02125461) фазы III, в котором пациенты с местнораспространенным неоперабельным мелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) без прогрессирования после химиолучевой терапии извлекли преимущество в OS [11] и PFS [12], если пользовались адъювантным дурвалумабом [13].
Можно предположить, что химиолучевая терапия оказывает обширное действие, основанное на механизме, при помощи которого микроокружение опухоли легкого становится более чувствительным к последующей иммунотерапии, как это было описано при других опухолях [14]. И потому необходимы дальнейшие исследования биологического влияния химиорадиотерапии на следующую за ней иммунотерапию, в том числе при различных подтипах МРЛ [15], с соответствующим изучением потенциальных биомаркеров.
Продолжается оценка других иммунотерапевтических стратегий в контексте МРЛ на локализованной стадии, как то: PD-L1-блокатор сугемалимаб (sugemalimab), DLL3-таргетированный тарлатамаб (tarlatamab), PD-L1-блокатор атезолизумаб (atezolizumab), PD-1-блокатор пембролизумаб (pembrolizumab) с опциональным PARP-ингибитором олапарибом (olaparib), PD-L1-блокатор адебрелимаб (adebrelimab) [16] [17] [18] [19] [20].
Расширенное применение иммунотерапии, обозначенное в ADRIATIC, повлияет на общую парадигму лечения мелкоклеточного рака легкого на локализованной стадии: ранняя (считай, предупредительная, консолидационная) иммунотерапия отразится на эффективности последующего ее назначения в случае прогрессирования заболевания. Как именно — это еще предстоит выяснить.
«Бизенгри» (Bizengri, зенокутузумаб) — первый лекарственный препарат, предназначенный для лечения онкологических заболеваний, опухоли которых характеризуются слияниями гена нейрегулина-1 (NRG1).
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
В начале декабря 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Бизенгри» в лечении взрослых пациентов с распространенным, неоперабельным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) или распространенной, неоперабельной или метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, если их опухоли несут NRG1-слияния и прогрессировали во время или после прохождения системной терапии [1].
Регуляторный вердикт вынесен в условном порядке, то есть препарату еще предстоит окончательно подтвердить свою эффективность.
Зенокутузумаб (zenocutuzumab), разработанный нидерландской «Мерус» (Merus), является биспецифическим моноклональным антителом против HER2 и HER3.
«Мерус» не намерена заниматься дальнейшим развитием зенокутузумаба: коммерческие права на лекарственное средство переданы «Патне терапьютикс» (Partner Therapeutics) [2].
В дальнейшем, не исключено, список показаний зенокутузумаба будет расширен за счет лечения других онкологических заболеваний с опухолевыми NRG1-слияниями.
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Таргетное лечение онкологических заболеваний постепенно расширяет свой фармакологический арсенал: когда лекарственному средству есть, за что «зацепиться», нацелившись на специфические онкогенные драйверные мутации, тогда и терапевтические исходы оказываются лучше, нежели в случае стандартной химиотерапии.
Так, в случае НМРЛ сейчас доступны препараты, направленные против активирующих геномных альтераций (мутаций, слияний, перестроек, транслокаций), которые поддерживают трансформацию, рост и прогрессирование опухоли и которые затрагивают гены EGFR, ALK, BRAF, ROS1, NTRK, RET, MET, KRAS или HER2.
При раке поджелудочной железы подобная таргетная терапия представлена лишь нацеливанием на мутации BRCA1/BRCA2.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Белок нейрегулин-1 (NRG1) представляет собой лиганд, который, связываясь с рецептором 3 фактора эпидермального роста человека (HER3), промотирует гетеродимеризацию HER2/HER3 и онкогенез, что приводит к опухолевому росту [1] [2]. Высокая экспрессия NRG1, возникающая в результате аутокринной сигнализации или амплификации одноименного гена, ассоциирована с плохим прогнозом при некоторых видах рака и устойчивостью к стандартным методам лечения [3].
NRG1-слияния встречаются весьма редко: согласно оценкам «Мерус», при НМРЛ их можно обнаружить в 0,3–3% случаев, при раке поджелудочной железы — 0,5–1,5% случаев [4].
Зенокутузумаб (zenocutuzumab, MCLA-128) — биспецифическое моноклональное IgG1-антитело, которое связывается с внеклеточными доменами HER3 и рецептора 2 фактора эпидермального роста человека (HER2). Противораковая активность зенокутузумаба реализуется за счет блокирования связывания NRG1 с HER3 и димеризации HER2/HER3: происходит подавление пролиферации опухолевых клеток и их выживаемости, опосредованных онкогенным сигнальным путем PI3K–AKT–mTOR [5] [6].
Уничтожение опухолевых клеток зенокутузумабом осуществляется путем привлечения естественных киллеров (NK). Зенокутузумаб наделен усиленной антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичностью (ADCC).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Продолжающееся клиническое испытание eNRGy (NCT02912949) фазы II изучает эффективность и безопасность зенокутузумаба в лечении неоперабельных, метастатических или прогрессирующих солидных опухолей с NRG1-слияниями [1].
Проверка зенокутузумаба при NRG1-положительном немелкоклеточном раке легкого (n=64) установила следующие терапевтические исходы [2]:
частота общего ответа (ORR): 33% (95% ДИ [здесь и далее]: 22–46), включая 1,6% полных ответов (CR) и 31% частичных ответов (PR);
длительность ответа (DOR): медианных 7,4 месяца (4,0–16,6);
пропорция пациентов с DOR ≥ 6 месяцев: 43%.
Обновленные данные (n=79) свидетельствуют об улучшении клинической результативности зенокутузумаба [3]:
ORR: 37% (27–49), все ответы частичные;
DOR: медианных 14,9 месяца (7,4–20,4);
пропорция пациентов с DOR ≥ 6 месяцев: 81% (60–92);
пропорция пациентов с DOR ≥ 12 месяцев: 57% (34–75).
Клинические исходы при назначении зенокутузумаба при NRG1-положительной аденокарциноме поджелудочной железы (n=30) оказались следующими [2]:
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Бизенгри» идет с «чернорамочным» предупреждением о риске эмбриофетальной токсичности: в ходе лечения необходимо придерживаться эффективной контрацепции.
Китайская «Зай лаб» (Zai Lab) рассказала о первых успехах экспериментального лечения мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) на распространенной стадии.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Когда весной 2024 года «Амджен» (Amgen) предложила совершенно новое лечение МРЛ в лице препарата «Имделтра» (Imdelltra, тарлатамаб), стало понятно, что отрасль совсем не зря испытывала интерес к таргетному лечению этого агрессивного заболевания.
Выбор DLL3 в качестве мишени себя оправдал, хотя в свое время «ЭббВи» (AbbVie) потеряла миллиарды долларов, когда сокрушительно провалился ровалпитузумаб тесирин (rovalpituzumab tesirine, Rova-T) — конъюгат моноклонального антитела, нацеленный на DLL3 и несущий цитотоксический пирролобензодиазепин (PBD).
Успехи тарлатамаба (tarlatamab) пробует не только повторить, но и улучшить китайская «Зай лаб», и у нее, кажется, получается.
«Предварительные результаты клинической проверки ZL-1310 засвидетельствовали, что этот конъюгат моноклонального антитела следующего поколения обеспечивает противоопухолевый ответ у большинства пациентов с мелкоклеточным раком легкого на распространенной стадии, причем с приемлемой переносимостью».
Алекс Спира (Alex Spira), исполнительный директор и директор по клиническим исследованиям Виргинского подразделения «Некст онколоджи» (NEXT Oncology, Фэрфакс, шт. Вирджиния, США), осуществляющей клинические испытания фазы I экспериментальных противоопухолевых препаратов.
«Ранние клинические успехи ZL-1310 заставляют нас прикладывать всё больше усилий, чтобы довести до готовности этот экспериментальный препарат для лечения как мелкоклеточного рака легкого, так и других опухолей с DLL3-экспрессией».
Рафаэль Амадо (Rafael Amado), президент и руководитель отдела глобальных исследований и разработок «Зай лаб» (Zai Lab, Шанхай / Пекин / Сучжоу, Китай).
СУТЬ ВОПРОСА
Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), на долю которого выпадает 15% всех случаев рака легкого, — очень агрессивное онкологическое заболевание с плохим прогнозом и ограниченным спектром вариантов лечения. В двух третях случаев диагноз МРЛ ставится на распространенной стадии, при которой вероятность пятилетней выживаемости стремится к нулю, хотя и на ранних этапах МРЛ этот показатель не превышает скромных 5–10% [1] [2] [3] [4].
Первоочередное лечение МРЛ на распространенной стадии обращается к платиносодержащей химиотерапии (карбоплатин / цисплатин, этопозид) вкупе с блокатором PD-L1 атезолизумабом (atezolizumab) или дурвалумабом (durvalumab) и назначению последних в качестве поддерживающей терапии. Частота объективного ответа (ORR) на терапию составляет 60–70%, медиана продолжительно ответа (DoR) укладывается в диапазон 4–5 месяцев, приблизительно 70% пациентов сталкиваются с токсичными побочными эффектами как минимум тяжелой степени выраженности [5] [6].
Вторая линии терапии предполагает повторение платиносодержающей химиотерапии, назначение других химиопрепаратов (лурбинектедин, топотекан, иринотекан), применение тарлатамаба (tarlatamab) — привлекающего T-клетки биспецифического активатора (bispecific T cell engager, BiTE), таргетированного на DLL3. Показатели ORR и DoR обычно выходят к 40% и 9,7 месяца, где-то 60% пациентов страдают от как минимум тяжелых токсических эффектов [7] [8].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Дельта-подобный лиганд 3 (DLL3) — привлекательная опухолеспецифическая мишень благодаря тому, что этот белок характеризуется уникальной сверхэкспрессией на клеточной поверхности клеток мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) и других высокозлокачественных нейроэндокринных образований (НЭО) [1] [2] [3].
Первым одобренным препаратом, нацеленным на DLL3, стал тарлатамаб (tarlatamab), разработанный «Амджен» (Amgen) и сделанный в рамках модальности привлекающих T-клетки биспецифических активаторов (bispecific T cell engager, BiTE). «Имделтра» (Imdelltra, тарлатамаб), появившийся в середине мая 2024 года, ориентирован на лечение МРЛ на распространенной стадии, который прогрессировал во время или после платиносодержащей химиотерапии.
Китайская «Зай лаб» (Zai Lab) решила пойти дальше, занявшись ZL-1310 — гуманизированным моноклональным IgG1-антителом против DLL3, несущим цитотоксическую противоопухолевую лекарственную нагрузку в лице C24, производного алкалоида камптотецина (camptothecin), который, будучи ингибитором ДНК-топоизомеразы 1 (TOP1), подавляет репликацию ДНК, останавливает клеточный цикл и приводит к апоптозу злокачественных клеток [4].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Продолжающееся клиническое исследование NCT06179069 фазы Ia/Ib тестирует моноприменение ZL-1310 или его назначение с «Тецентриком» (Tecentriq, атезолизумаб), блокатором PD-L1 авторства «Рош» (Roche), среди взрослых пациентов с мелкоклеточным раком легкого (МРЛ), метастатическим или на распространенной стадии, прогрессировавшем после как минимум одной линии платиносодержащей химиотерапии.
Наблюдения в течение медианных 2,4 месяца (0,3–6,5) за пациентами в группе монотерапии ZL-1310 установили, что частота общего ответа (ORR) вышла к 74% (95% ДИ [здесь и далее]: 49–91) [n=14/19]; все ответы были частичными (PR). Все пациенты с метастазированием в головной мозг ответили на лечение [1].
Для сравнения: тарлатамаб вывел ORR к 40% (29–52) за медианных 10,6 месяца (9,2–11,3) наблюдений, притом что из регистрационного клинического испытания были исключены участники с метастазами в мозге.
Среди основных исходных характеристик участников: все прошли первоочередную платиносодержащую химиотерапию; 56% получили как минимум два курса системного лечения; 92% прежде были назначены блокаторы PD-L1, один человек ранее лечился тарлатамабом.
Профиль безопасности ZL-1310 полностью приемлемым назвать нельзя, хотя он всё же лучше, нежели таковой у тарлатамаба, инструкция по медицинскому применению которого снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках синдрома выброса цитокинов (CRS) и неврологической токсичности.
ЧТО ДАЛЬШЕ
В 2025 году «Зай лаб» намеревается запустить клиническую проверку первоочередного лечения МРЛ на распространенной стадии при помощи комбинации из платиносодержащей химиотерапии, атезолизумаба и ZL-1310.
Тогда же, не исключено, будет организовано клиническое испытание ZL-1310 в лечении других DLL3-экспрессирующих опухолей.
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ
Другие игроки фармотрасли выказывают интерес к DLL3. Так, в начале марта 2024 года «Мерк и Ко» (Merck & Co.) за 680 млн долларов купила «Харпун терапьютикс» (Harpoon Therapeutics), поставившую на триспецифические активирующие T-клетки конструкции (Tri-specific T cell-Activating Construct, TriTAC). Одним из клинических активов «Харпун» является HPN328 (MK-6070) против DLL3 [1] [2]. В начале августа 2024 года японская «Даичи Санкё» (Daiichi Sankyo) примкнула к совместной разработке этого перспективного лекарственного препарата [3].
В середине ноября 2023 года «Новартис» (Novartis) подружилась с «Ледженд байотек» (Legend Biotech), принадлежащей китайскому контрактному производителю биопрепаратов «ДженСкрипт байотек» (GenScript Biotech): первая лицензировала у второй экспериментальные CAR-T-терапевтические наработки, таргетированные на DLL3, включая аутологичный LB2102 [4].
«Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) развивает биспецифический обрикстамиг (obrixtamig, BI 764532), нацеленный против DLL3 и CD3 и сделанный по аналогии с терапевтической BiTE-модальностью «Амджен» [5].
«Рош» (Roche) тестирует мультиспецифическое антитело RO7616789, таргетированное на DLL3, CD137 и CD3 [6].
«Фейниз терапьютикс» (Phanes Therapeutics) трудится над биспецифическим антителом PT217, связывающим DLL3 и CD47 [7] [8] [9] [10].
Прямое клиническое сравнение установило, что экспериментальный ивонесцимаб существенно эффективнее, чем пембролизумаб, справился с лечением немелкоклеточного рака легкого.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Ивонесцимаб (ivonescimab) — биспецифическое моноклональное антитело, одновременно направленное на PD-1 и VEGF.
Опорная клиническая проверка показала, что ивонесцимаб оказался без малого вдвое лучше «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб), блокатора PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), если говорить о снижении риска прогрессирования заболевания или смерти.
Что важно, эффективность ивонесцимаба не зависела от уровня опухолевой экспрессии PD-L1 (важного биомаркера, на базе которого принимаются клинические решения), то есть была одинаковой и при низкой, и при высокой его экспрессии. Пембролизумаб (pembrolizumab) таким похвастаться не может.
Ивонесцимаб — первый в мире препарат, у которого в рандомизированном клиническом испытании фазы III получилось значительно обойти пембролизумаб в лечении распространенного НМРЛ.
Всё идет к тому, что ивонесцимаб займет место нового стандарта первоочередного лечения распространенного НМРЛ с наличием экспрессии PD-L1.
Ивонесцимаб разработан китайской «Акесо» (Akeso), которая собирается продвигать его на мировой арене через каналы американской «Саммит терапьютикс» (Summit Therapeutics).
В Китае ивонесцимаб уже одобрен под брендом «Идафанг» (Idafang).
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Это исторический момент для ивонесцимаба и это начало предстоящих изменений в стандартах лечения рака легкого».
Роберт Дагган (Robert Duggan), председатель правления и исполнительный директор «Саммит терапьютикс» (Summit Therapeutics).
«Ивонесцимаб обладает потенциалом стать следующим поколением PD-1-направленной иммуноонкологической терапии, способной существенно изменить жизнь пациентов с раком легкого и, в перспективе, других опухолей».
Маки Зангане (Maky Zanganeh), исполнительный директор и президент «Саммит терапьютикс» (Summit Therapeutics).
« Пембролизумаб — один из наиболее коммерчески успешных инновационных препаратов в мире. Однако клинически и статистически значимые результаты совершенно безоговорочно продемонстрировали превосходство ивонесцимаба над пембролизумабом. Ивонесцимаб ждет большое будущее».
Мишель Ся (Michelle Xia), основатель, председатель правления, президент и исполнительный директор «Акесо» (Akeso).
СУТЬ ВОПРОСА
В 85% случаев опухолей легких речь идет о немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), и он по-прежнему остается основной причиной смерти от онкологических заболеваний во всём мире [1] [2]. На момент постановки диагноза у двух третьих (61%) пациентов заболевание является прогрессирующим (стадия III или IV) [3], что ассоциировано с плохим прогнозом: пятилетняя общая выживаемость составляет 30% для неоперабельной стадии III и 5% для стадии IV [1].
Использование иммунотерапии — неотъемлемая часть лечения НМРЛ без мутаций драйверных опухолевых генов [4] [5] [6] [7] [8]. Препараты, блокирующие белок запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) или его лиганд (PD-L1), — такие как «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб) и «Либтайо» (Libtayo, цемиплимаб), — одобрены для первоочередного лечения НМРЛ в качестве монотерапии или в сочетании с двойной платиносодержащей химиотерапией [9] [10] [11].
Клиническое испытание KEYNOTE-042 (NCT02220894) фазы III установило, что перволинейная монотерапия пембролизумабом (pembrolizumab) распостраненного НМРЛ превосходит химиотерапию в случае наличия опухолевой экспрессии PD-L1 (TPS ≥ 1%). Однако исходы при низком уровне PD-L1 (TPS от 1% до 49%) всё же уступают таковым при высоком уровне PD-L1 (TPS ≥ 50%) [12]. К примеру, за пять лет наблюдений за пациентами с PD-L1 TPS ≥ 50%, ≥ 20% и ≥ 1% вероятность остаться в живых на протяжении этого периода времени составила 21,9%, 19,4% и 16,6% [13]. А если опухолевая PD-L1-экспрессия вообще была очень высокой (TPS ≥ 90%), шансы разительно отличаются [14]. Вот почему при низкой экспрессии PD-L1 рекомендовано всё же сочетать иммунотерапию с химиотерапией [4].
К сожалению, многие пациенты не способны перенести токсичность химиопрепаратов [15], что ограничивает число больных, которые могли бы извлечь пользу от стандартного лечения, усиленного блокадой PD-(L)1. Так что существует незакрытая медицинская потребность в новых схемах лечения НМРЛ без химиотерапии с усиленной противоопухолевой эффективностью и приемлемым профилем безопасности [16] [17].
Согласно доклиническим исследованиям, применяемые одновременно антитела против VEGF и PD-(L)1 характеризуются синергизмом проявляемой противоопухолевой активности. Анти-VEGF-антитела не только ингибируют ангиогенез, но и увеличивают трафик иммунных эффекторных клеток и их инфильтрацию в микроокружение опухоли, а также модулируют T-регуляторные клетки и миелоидные супрессорные клетки, формируя иммунореактивную среду, что приводит к росту эффективности анти-PD-(L)1-антител [18] [19].
Комбинация анти-PD-(L)1-антител с антиангиогенными препаратами показала должную противоопухолевую активность и переносимую безопасность при распространенных солидных опухолях. Это было продемонстрировано в клинических исследованиях лечения НМРЛ при помощи атезолизумаба (atezolizumab), бевацизумаба (bevacizumab) и химиотерапии [20], атезолизумаба и бевацизумаба [21], пембролизумаба и рамуцирумаба (ramucirumab) [22].
Таким образом, сочетанное таргетирование против PD-(L)1 и VEGF(R) клинически оправдано при распространенном НМРЛ без мутаций драйверных онкогенов.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Ивонесцимаб (ivonescimab, AK112, SMT112, evoximab) — первое в своем классе биспецифическое гуманизированное моноклональное антитело, одновременно нацеленное на белок запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), две досконально изученных онкотерапевтических мишени [1] [2] [3].
Одновременное взаимодействие блокаторов PD-1 и VEGF и их кооперативное связывание призваны обеспечить синергетическую противоопухолевую активность и улучшить баланс между противоопухолевой активность и ее безопасностью. Нейтрализация VEGF способствует усилению эффекта иммунотерапии за счет модуляции опухолевого микроокружения, а усиление ингибирования PD-1 индуцирует активацию T-клеток [4] [5] [6] [7].
Тетравалентная молекула ивонесцимаб располагает гетеротетрамерной структурой из двух тяжелых цепей подкласса иммуноглобулина G1 (IgG1) и двух легких цепей подкласса каппа, ковалентно связанных между собой дисфульфидными связями. Привнесенная модификация Fc-области ивонесцимаба устраняет антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (ADCC), антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP) и комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC), что подтверждается приемлемым профилем безопасности [8] [9] [10].
В присутствии VEGF ивонесцимаб образует растворимые комплексы с VEGF-димерами, что приводит к более чем 18-кратному увеличению аффинности связывания (KD) ивонесцимаба с PD-1. Увеличение авидности соответствует снижению экспрессии PD-1 на клеточной поверхности Т-клеточных линий человека, повышению потентности блокады сигнализации PD-1/PD-L1 и последующей усиленной активации Т-клеток in vitro. Аналогичным образом, связывание PD-1 в более чем 4 раза усиливает связывание ивонесцимаба с VEGF, что ассоциировано с усилением блокады VEGF-сигнализации [7].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование HARMONi-2 (NCT05499390) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, с активным контролем) пригласило взрослых пациентов (n=398) из Китая с прежде нелеченным неоперабельным НМРЛ на стадии IIIB/C или IV без опухолевых EGFR-мутаций или ALK-транслокаций и с наличием экспрессии PD-L1 (TPS ≥ 1%).
Испытуемым назначали внутривенно ивонесцимаб или пембролизумаб— до момента прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или достижения максимального двухлетнего срока лечения.
Среди исходных характеристик участников: 54% в возрасте ≥ 65 лет, мужчин 84%, бывших курильщиков 60%, НМРЛ на стадии IV у 92%, неплоскоклеточная гистология у 55%, PD-L1 TPS 1–49% у 58% и PD-L1 TPS ≥ 50% у 42%, метастазы в печени у 13%, метастазы в головном мозге у 18%.
После наблюдений на протяжении медианных 8,67 месяца медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 11,14 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 7,33–NE) в группе ивонесцимаба — против 5,82 месяца (5,03–8,21) в группе пембролизумаба [1].
Назначение ивонесцимаба снизило риск прогрессирования заболевания или смерти на 49% относительно применения пембролизумаба: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,51 (0,38–0,69; p<0,0001).
Вероятность остаться в статусе PFS на протяжении 9 месяцев составила 56% (47–64) — против 40% (32–48).
Эффективность ивонесцимаба, касающаяся PFS, была непротиворечивой в предварительно заданных подгруппах пациентов:
высокий уровень PD-L1-экспрессии (TPS ≥ 50%): HR 0,46 (0,28–0,75);
низкий уровень PD-L1-экспрессии (TPS 1–49%): HR 0,54 (0,37–0,79);
Частота общего ответа (ORR) составила 50,0% (42,8–57,2) — против 38,5% (31,7–45,6). Частота контроля заболевания (DCR) получилась равной 89,9% (84,8–93,7)— против 70,5% (63,7–76,7). Медиана длительности ответа (DoR) пока не зафиксировалась: NR (NE–NE) — против NR (8,28–NE).
Показатели общей выживаемости (OS) еще не созрели.
Ивонесцимаб характеризовался приемлемой переносимостью, каких-либо неожиданных проблем с безопасностью не выявлено. В группе ивонесцимаба по причине связанных с лечением нежелательных явлений (НЯ) терапию прекратили три пациента — против шести в группе пембролизумаба. Серьезные НЯ привели к смерти одного человека, получавшего ивонесцимаб, — против двух участников, которым назначали пембролизумаб. В целом из-за VEGF-ингибирования, дополнительного к PD-1-блокаде, отмечается некоторый перекос в сторону повышенной частоты протеинурии, гипертензии и изменения лабораторных показателей.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
«Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1, дебютировавший в начале сентября 2014 года, — бриллиант в короне «Мерк и Ко» (Merck & Co.), зарабатывающий для нее много денег. Только в 2023 году пембролизумаб принес $25 млрд, а за всё время своей рыночной доступности — почти $116 млрд.
«Китруда» располагает огромным числом одобренных показаний: в июне 2024 года он подключил сороковое по счету. Но без проблем не обходится: почти 230 клинических испытаний пришлось остановить [1] — иммунотерапия эффективно срабатывает далеко не всегда.
Таким образом, ивонесцимабу есть где развернуться: равно как закрепившись в лечении, уже захваченном «Китрудой», так и попробовав силы там, где пембролизумаб провалился. Это сложный и длинный путь, но весьма амбициозный, ведь начиная с октября 2016 года иммуноонкологическое лечение НМРЛ пембролизумабом выставило планку эффективности, которую никто не смог перешагнуть — кроме китайского препарата.
Ивонесцимаб выбил «Китруду» из колеи по всем показателям, и особенно примечательна его терапевтическая активность в случае низкой опухолевой экспрессии PD-L1, при которой пембролизумаб весьма слаб. Частота общего ответа (ORR), обеспеченная ивонесцимабом, отражает его истинную силу по сравнению с PD-1-блокатором «Мерк и Ко», а выживаемость без прогрессирования (PFS) подтверждает устойчивость эффекта.
Критики могут возмутиться: мол, в случае низкой экспрессии PD-L1 клиническое сравнение ивонесцимаба с пембролизумабом следовало проводить на фоне химиотерапии. Однако задача была поставлена иная: показать возможность эффективного лечения без токсичного бремени химиопрепаратов.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) вряд ли одобрит ивонесцимаб только на базе его клинической проверки в Китае: регулятор более чем отрицательно относится к данным, собранным за пределами Америки. Впрочем, всегда случаются исключения.
Тем временем интерес к одновременной блокаде PD-1 и VEGF проявляет «Байонтек» (BioNTech), совместно с китайской «Байотеус» (Biotheus) тестирующая BNT327 (PM8002) — биспецифицическое моноклональное антитело против PD-1 и VEGF-A [2].
ЧТО ДАЛЬШЕ
Продолжается клиническое испытание HARMONi-3 (NCT05899608) фазы III, в котором ивонесцимаб сравнивается с пембролизумабом в ходе терапии первой линии прежде нелеченного метастатического плоскоклеточного НМРЛ. Терапия осуществляется на фоне стандартных химиопрепаратов.
На начало 2025 года намечен запуск клинического исследования HARMONi-7 фазы III, которое сравнит ивонесцимаб с пембролизумабом в ходе монотерапии метастатического НМРЛ с высокой опухолевой экспрессией PD-L1 (TPS ≥ 50%).
ЧТО ЕЩЕ
Ивонесцимабу уготовано более чем светлое будущее, вот почему он вовсю обкатывается не только при НМРЛ, но и на других солидных опухолях, включая рак желудка и пищевода, поджелудочной железы, печени, жёлчевыводящих путей, колоректальный рак, трижды негативный рак молочной железы, рак яичника, рак головы и шеи.
Ивонесцимаб проверяется главным образом в первоочередном назначении. Изучается его моноприменение и сочетание со стандартной химиотерапией, а также комбинирование с экспериментальным лечением. Последнее представлено следующими молекулами: AK104 (PD-1/CTLA-4), AK117 (CD47), AK119 (CD73), AK127 (TIGIT), AK130 (TIGIT/TGF-β).
БИЗНЕС
За созданием ивонесцимаба стоит китайская «Акесо» (Akeso), которая в конце декабря 2022 года лицензировала «Саммит терапьютикс» (Summit Therapeutics) права на разработку и коммерциализацию препарата на территории США, Канады, Европы, Японии и других стран и регионов. Взамен оригинатор получил $500 млн авансом, а также обещание выплат до $5 млрд по мере развития проекта с отчислением роялти от реализации готового лекарства [1].
В конце мая 2024 года ивонесцимаб получил регуляторное одобрение в Китае под брендом «Идафанг» (Idafang) для второлинейного назначения в сочетании с химиотерапией местнораспространенного или метастатического неплоскоклеточного EGFR-мутантного НМРЛ, который прогрессировал после применения тирозинкиназного EGFR-ингибитора [2] [3].
В Китае ивонесцимаб готовится к существенному расширению списка показаний: для первоочередного лечения PD-L1-положительного местнораспространенного или метастатического НМРЛ [4].
С начала 2024 года биржевые котировки «Саммит», летящие на волне благостных известий об успехах ивонесцимаба, выросли на 625%.
Денег у «Саммит» на продвижение ивонесцимаба однозначно хватит. Учитывая многомиллиардное состояние ее руководителя и ключевого инвестора (80% капитала) в лице Роберта Даггана (Robert Duggan), во многом сколоченное благодаря тому, что в 2015 году «ЭббВи» (AbbVie) за $21 млрд купила «Фармасикликс» (Pharmacyclics), которая владела «Имбрувикой» (Imbruvica, ибрутиниб) и в которой у предпринимателя был крупный пакет акций [5].
«Имделтра» (Imdelltra, тарлатамаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) на распространенной стадии у взрослых пациентов, который прогрессировал во время или после платиносодержащей химиотерапии.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), будучи в целом неизлечимым заболеванием, по-прежнему остро нуждается в новых лекарственных средствах.
Тарлатамаб (tarlatamab), разработанный «Амджен» (Amgen), таргетирован на дельта-подобный лиганд 3 (DLL3) — привлекательную терапевтическую мишень ввиду ее высокой специфичности при МРЛ.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Имделтра» (Imdelltra, тарлатамаб) в середине мая 2024 года [1].
Регуляторный вердикт вынесен в условном порядке, то есть препарату предстоит окончательно подтвердить собственную терапевтическую эффективность.
Тарлатамаб относится к классу лекарственных соединений, называемых привлекающими T-клетки биспецифическими активаторами (bispecific T cell engager, BiTE). Это синтетические биспецифические моноклональные антитела, направляющие T-клеточную цитотоксическую активность иммунной системы организма против раковых клеток.
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Имделтра» снабжена чернорамочным предупреждением о рисках развития синдрома выброса цитокинов (CRS) и неврологической токсичности, включая синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS). Эти нежелательные явления могут быть серьезными или жизнеугрожающими.
Для американских пациентов стоимость лечения препаратом «Имделтра» составляет $31,5 тыс. в первом 28-дневном терапевтическом цикле и $30 тыс. в каждом последующем. В среднем терапия обойдется в $166,5 тыс., если исходить из продолжительности лечения в 5,5 циклов.
Согласно отраслевым прогнозам, к 2028 году продажи «Имделтра» доберутся до $850 млн. Пиковый спрос, как предполагается, превысит $2 млрд.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Распространенный МРЛ — сложное и тяжелое заболевание, и менее 3% пациентов живут дольше пяти лет. Удивительно стойкие ответы на назначение тарлатамаба представляют собой серьезный прорыв в лечении».
Дэвид Кэрбон (David Carbone), директор Центра торакальной онкологии Джеймса при медицинском центре Университета штата Огайо (США).
«После десятилетий минимального прогресса в лечении МРЛ на распространенной стадии наконец-то появился эффективный препарат против этого агрессивного заболевания».
Лори Фентон Амброуз (Laurie Fenton Ambrose), соучредитель, президент и исполнительный директор «Вместе против рака легкого» (GO2 for Lung Cancer).
«Обеспечиваемое тарлатамабом приблизительно трехкратное увеличение продолжительности выживания — переломный момент для пациентов и их семей».
Пол Бертон (Paul Burton), медицинский директор «Амджен» (Amgen).
«Одобрение препарата „Имделтра“ знаменует собой поворотный момент для пациентов с МРЛ на распространенной стадии».
Джей Брэднер (Jay Bradner), исполнительный вице-президент по исследованиям и разработкам и директор по науке «Амджен» (Amgen).
СУТЬ ВОПРОСА
Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) — агрессивная высокозлокачественная нейроэндокринная опухоль (НЭО), на долю которой ежегодно приходится 13–15% диагнозов рака легкого [1] [2] [3]. Прогноз для пациентов с МРЛ неутешителен: 5-летняя выживаемость составляет от 27% для пациентов с локализованным заболеванием и до 3 % — с метастатическим [1].
На момент постановки диагноза мелкоклеточного рака легкого он зачастую находится на поздней стадии и характеризуется быстрым, ускоренным вдвое прогрессированием (по сравнению с немелкоклеточным), склонностью к раннему метастазированию, а также недолгосрочными ответами на существующие стандартные методы лечения, за которыми почти всегда следуют развитие лекарственной устойчивости и рецидив [4] [5].
В совокупности указанные факторы привели к тому, что МРЛ стали называть не поддающимся лечению раком, ведь подавляющему большинству пациентов не удается достичь долгосрочного контроля над заболеванием с помощью доступных на сегодня способов терапии. Ни одно таргетное лечение против МРЛ не показало себя лучше, чем существующие методы терапии — даже в исследованиях со специально отобранными группами пациентов [6].
Сейчас первоочередное лечение мелкоклеточного рака легкого осуществляется платиносодержащей химиотерапией (цисплатин с этопозидом или карбоплатин с этопозидом) с сопутствующей лучевой терапией — при МРЛ на локализованной стадии; вслед за этим пациенты с полным ответом проходят профилактическое облучение черепа [7] [8]. При МРЛ на распространенной стадии назначают такую же химиотерапию препаратами платины, дополненную блокатором PD-L1 [8].
Химиотерапевтический топотекан свыше двух десятилетий был единственным одобренным лекарственным средством для терапии второй линии МРЛ — пока в середине 2020 года ни появился лурбинектедин против рецидивирующего МРЛ [7] [9] [10].
Лурбинектедин должен стать новым стандартом терапии второй линии МРЛ вместо топотекана.
Ни один лекарственный препарат или терапевтическая схема не получили одобрения регуляторов для лечения мелкоклеточного рака легкого, который не отвечает на терапию или рецидивирует после двух или более линий терапии. Скромное улучшение клинических исходов при использовании существующих методов лечения и практически неизбежное развитие резистентности и рецидивы после первоочередной химиотерапии служат мощным стимулом для постоянного поиска более эффективных фармакологических подходов.
Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ) значительно улучшили результаты лечения пациентов с куда более часто встречающимся немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и многими иными видами солидных опухолей. Несмотря на то что высокий уровень опухолевых мутаций, наблюдаемый при МРЛ, коррелирует с улучшением ответа на назначение ИИКТ [2] [11], добавление последних к первоочередной химиотерапии обеспечило преобразующий эффект лишь у небольшой группы пациентов, причем, согласно раннему ретроспективному анализа, такой эффект, скорее всего, ограничен пациентами с изначально более воспаленными опухолями [12] [13] [14].
Без оглядки на очевидное отсутствие пользы, установленное в краткосрочных исследованиях применения ИИКТ против МРЛ, следует отметить, что обновленные данные долгосрочных наблюдений за пациентами с прежде нелеченным МРЛ на запущенной стадии из клинических испытаний CASPIAN (NCT03043872) и KEYNOTE-604 (NCT03066778) выявили следующее: длительная поддерживающая терапия (свыше 3 лет в первом исследовании и до 35 циклов лечения во втором) путем назначения ИИКТ и химиопрепаратов привела к значительному улучшению общей выживаемости по сравнению с химиотерапией только этопозидом и платиной — в течение 3 лет в живых осталось втрое больше пациентов [12] [13].
Резистентность к ИИКТ-терапии при мелкоклеточном раке легкого, есть мнение, обусловлена несколькими факторами, включая снижение регуляции молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC), нарушение презентации антигена, высокую внутриопухолевую гетерогенность [15] [16].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Одна из стратегий обхода недостаточности канонических путей антиген-презентации заключена в нацеливании на альтернативный белок, находящийся на клеточной поверхности опухолевой клетки. Дельта-подобный лиганд 3 (DLL3) — привлекательная опухолеспецифическая мишень благодаря тому, что этот белок характеризуется уникальной сверхэкспрессией на клеточной поверхности клеток мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) и других высокозлокачественных нейроэндокринных образований (НЭО) [1].
Ген DLL3 кодирует ингибиторный лиганд, подавляющий Notch-сигнализацию в клетках МРЛ [2]. Сигнальный Notch-путь является эволюционно консервативным, а Notch-сигнализация при МРЛ вовлечена в многочисленные онкогенные клеточные процессы, такие как клеточная пролиферация, пластичность нейроэндокринных клеток, дифференцировка, химиорезистентность и модуляция иммунного микроокружения [3].
DLL3 — атипичный лиганд Notch, сверхэкспрессия которого способствует росту клеток МРЛ и усиливает их миграционную и инвазивную способность [4]. DLL3 участвует в формировании метастатического и резистентного к лечению фенотипа при НЭО, способствуя пролиферации клеток и приобретению устойчивости к платиносодержащей химиотерапии [5] [6].
Экспрессия DLL3 в нормальных клетках находится на низком уровне, будучи в основном ограниченной внутриклеточно (аппаратом Гольджи и цитоплазматическими везикулами), тогда как в клетках МРЛ она повышена и перемещается на их поверхность [7]. Считается, что в физиологических условиях трансмембранная область и фланкирующие последовательности в белке DLL3 действуют как сдерживающий сигнал, который не только ограничивает DLL3 внутриклеточной локализацией, но и организует его экспрессию на минимальном или вовсе отсутствующем уровне [8].
Значительная сверхэкспрессия белка DLL3 приводит к аберрантной экспрессии на клеточной поверхности [8], как это наблюдается при МРЛ, хотя молекулярные механизмы, лежащие в основе сверхэкспрессии DLL3 в трансформированных клетках, еще не до конца определены. До 85–94% опухолей МРЛ экспрессируют белок DLL3 на своей клеточной поверхности [1] [9] [10].
DLL также широко экспрессирует при других НЭО, таких как легочная нейроэндокринная опухоль, гастроэнтеропанкреатическая, мочевого пузыря, простаты, шейки матки [11]. Высокий уровень экспрессии DLL3 коррелирует с прогрессированием заболевания и плохими исходами по показателю выживаемости [11].
Тарлатамаб (tarlatamab, AMG 757), разработанный «Амджен» (Amgen), относится к классу лекарственных соединений, называемых привлекающими T-клетки биспецифическими активаторами (bispecific T cell engager, BiTE). Это синтетические биспецифические моноклональные антитела, направляющие T-клеточную цитотоксическую активность иммунной системы организма против раковых клеток [12].
Тарлатамаб располагает двойным сродством к DLL3 на опухолевых клетках и CD3 на Т-клетках. Молекула тарлатамаба состоит из двух одноцепочечных вариабельных фрагментов (scFv), соединенных коротким гибким линкером, и включает стабильный, не имеющий эффекторных функций домен кристаллизующегося фрагмента (Fc), который необходим для продления периода полувыведения [13] [14].
Тарлатамаб формирует цитолитический синапс путем одновременного связывания с опухолевыми клетками и Т-клетками, что отражается активацией и пролиферацией Т-клеток, а также транзиторной выработкой цитокинов. Активированные Т-клетки высвобождают порообразующие ферменты, такие как перфорин и гранзим В, которые вызывают апоптоз опухолевых клеток [15] [16]. Пролиферация активированных Т-клеток приводит к росту количества эффекторных Т-клеток вблизи опухоли с последующим усилением противоопухолевого эффекта [17].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование DeLLphi-301 (NCT05060016) фазы II (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=188) с мелкоклеточным раком легкого (МРЛ) на распространенной стадии, уже прошедшим хотя бы две линии терапии.
Среди основных требований к участию: прогрессирование или рецидив МРЛ вслед за одной линией платиносодержащей химиотерапии и как минимум одной линией другой терапии.
Испытуемым назначали тарлатамаб (tarlatamab) внутривенно каждые 2 недели в дозе 10 мг или 100 мг — до момента прогрессирования заболевания.
Среди основных характеристик пациентов: медиана возраста 66 лет (49–80) и 62 года (34–80), мужчин 71% и 70%; метастатическое заболевание у 94% и 93%, метастазирование в головной мозг у 12% и 36%, в печень у 35% и 34%; медианное число ранее проведенных курсов лечения 2,0 (2–6) и 2,0 (1–8), число предшествовавших линий терапии — 2 (65% и 55%), 3 (18% и 25%), свыше трех (18% и 18%), применение блокатора PD-(L)1 — 82% и 70%.
По прошествии наблюдений на протяжении медианных 10,6 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 9,2–11,3) и 10,3 месяца (9,2–11,5) в группах 10- и 100-мг дозы тарлатамаба результаты получились следующими [1].
Частоты объективного ответа (ORR) составили 40% (29–52) и 32% (21–44) — соответственно в вышеуказанных группах. При этом частоты полных ответов (CR) получились равными 1% и 8%, частоты частичных ответов (PR) — 39% и 24%.
Медианы длительности ответа (DoR) достигнуты не были: NE (5,9–NE) и NE (6,6–NE). Ответ на протяжении как минимум 6 месяцев был зарегистрирован среди 58% и 61% пациентов, хотя бы 9 месяцев — 25% и 36%.
Частоты контроля заболевания (DCR): 70% (60–79) и 63% (52–73). Медианы длительности контроля заболевания: 6,9 месяца (5,4–9,7) и 6,7 месяца (4,2–NE).
Медианы выживаемости без прогрессирования (PFS) составили 4,9 месяца (2,9–6,7) и 3,9 месяца (2,6–4,4).
Оценочные вероятности сохранения статуса PFS на протяжении 6 месяцев: 40% (30–50) и 34% (24–45); на протяжении 9 месяцев: 28% (19–38) и 27% (17–37).
Оценочные вероятности общей выживаемости (OS) в течение 6 месяцев: 73% (63–81) и 71% (60–80); в течение 9 месяцев: 68% (57–77) и 66% (54–75).
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) при назначении 10- и 100-мг дозы тарлатамаба: синдром выброса цитокинов (у 51% и 61% пациентов, в основном с легко-умеренной степенью выраженности), снижение аппетита (29% и 44%), пирексия (35% и 33%), запор (27% и 25%), анемия (26% и 25%).
Со связанными с лечением НЯ в тяжелой форме (или хуже) столкнулись 26% и 33% испытуемых. По причине таких НЯ пропустить дозу тарлатамаба или снизить ее пришлось 13% и 29% участников, а полностью прекратить лечение — 3% и 3%. Один пациент (1%) в 10-мг группе тарлатамаба умер вследствие НЯ, проявившегося как дыхательная недостаточность, которая развилась по причине лечения.
Cиндром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS), и связанные неврологические события были зарегистрированы среди 8% и 28% человек.
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Амджен» (Amgen) продолжает клиническое изучение тарлатамаба (tarlatamab) в лечении мелкоклеточного рака легкого (МРЛ):
DeLLphi-302 (NCT04885998) фазы Ib: тарлатамаб вместе с AMG 404, экспериментальным блокатором PD-1, — терапия МРЛ второй линии или позже;
DeLLphi-303 (NCT05361395) фазы Ib: тарлатамаб на фоне стандартной терапии (карбоплатин и этопозид вкупе с атезолизумабом или дурвалумабом) — первоочередное лечение МРЛ на распространенной стадии;
DeLLphi-304 (NCT05740566) фазы III: мононазначение тарлатамаба в сравнении со стандартной терапией (лурбинектедин, топотекан, амрубицин) — терапия второй линии МРЛ;
DeLLphi-306 (NCT06117774) фазы III: моноприменение тарлатамаба после химиолучевой терапии при МРЛ на ранней стадии.
Тарлатамаб также тестируется в DeLLpro-300 (NCT04702737) фазы Ib среди пациентов с нейроэндокринным раком предстательной железы, ранее прошедших хотя бы одну линию терапии.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Тарлатамаб (tarlatamab), прошедший клиническое испытание DeLLphi-301 (NCT05060016) фазы II, проявил стойкую противоопухолевую активность у ранее лечившихся пациентов с мелкоклеточным раком легкого (МРЛ).
Назначение тарлатамаба в более низкой дозе (10 мг) было выбрано для последующих исследований этого препарата, поскольку характеризовалось более благоприятным соотношением пользы и риска, чем 100-мг доза.
Объективный ответ был достигнут 40% пациентов, и он значительно превысил исторический контрольный показатель в 15% [1] [2]. Медиана длительности ответа (DoR) еще не установилась, медиана общей выживаемости (OS) зафиксировалась на 14,3 месяца. Продемонстрированная терапевтическая эффективность особенно примечательна с учетом того, что до сих пор не предложено одобренных методов лечения МРЛ в рамках терапии, следующей за второй линией.
Результаты испытания уместно рассматривать в контексте реальных исследований препаратов для третьей и последующих линий терапии, в которых частота объективного ответа (ORR) уложилась в 14–21%, медиана DoR не превысила 3 месяца, а медиана OS ограничилась 6 месяцами [3] [4] [5] [6] [7].
Более того, клинические исходы, обеспеченные тарлатамабом, выглядят многообещающими при их сравнении с таковыми в ходе второлинейного назначения современных стандартных препаратов: топотекана (ORR 17% и 24%, медиана DoR 3,6 и 4,2 месяца, медиана OS 6,3 и 7,8 месяца [8] [9]) и лурбинектедина (ORR 35%, медиана DoR 5,3 месяца, медиана OS 9,3 месяца [10]).
Тарлатамаб представляет собой совершенно новый иммунотерапевтический подход к мелкоклеточному раку легкого — типу опухоли, характеризующемуся иммуносупрессивным микроокружением [11] [12]. Хотя блокаторы PD-L1 входят в стандартную схему химиоиммунотерапии МРЛ на распространенной стадии, снижение регуляции белков класса I главного комплекса гистосовместимости (MHC-I) является распространенным механизмом ухода от иммунного надзора [13]. При этом тарлатамаб не полагается на экспрессию MHC-I, то есть его терапевтическое действие не зависит от презентации пептидного антигена и специфичности T-клеточного рецептора (TCR) — вместо этого он приводит Т-клетки в непосредственную близость к опухолевым клеткам МРЛ путем связывания DLL3 и CD3, что отражается образованием цитолитического синапса и лизисом раковой клетки [14] [15].
Фактически происходит имитация физиологических процессов, наблюдаемых в ходе T-клеточной атаки опухолевых клеток. Такой механизм действия делает тарлатамаб особенно актуальным в лечении мелкоклеточного рака легкого.
Учитывая особенности механизма действия тарлатамаба, его применение несет риски развития цитокинового шторма, синдрома нейротоксичности, ассоциированного с иммунными эффекторными клетками (ICANS), а также связанных неврологических событий — все они, будучи в целом успешно купируемыми стандартными методами, являются характерными для T-клеточной иммунотерапии.
РЫНОЧНАЯ ОБСТАНОВКА
Когда в конце августа 2019 года «ЭббВи» (AbbVie) сообщила о полном сворачивании программы сокрушительно провалившегося ровалпитузумаба тесирина (rovalpituzumab tesirine, Rova-T) — конъюгата моноклонального антитела, таргетированного на DLL3 и несущего цитотоксический пирролобензодиазепин (PBD), — можно было подумать, что DLL3 вообще не состоятелен как терапевтическая мишень в задаче лечения мелкоклеточного рака легкого (МРЛ).
Более того, «ЭббВи» прилично разорилась: за покупку «Стемсентрикс» (Stemcentrx), оригинатора Rova-T, в апреле 2016 года было выложено $5,8 млрд наличными и в акциях.
Успех тарлатамаба (tarlatamab) вернул уверенность в оправданности DLL3-нацеливания. Впрочем, совсем немногие игроки фармотрасли продолжают обкатывать эту тему.
Так, «Харпун терапьютикс» (Harpoon Therapeutics) совместно с «Рош» (Roche) развивает HPN328 — лекарственное соединение, относящееся к триспецифическим активирующим T-клетки конструкциям (Tri-specific T cell-Activating Construct, TriTAC). В клиническом испытании NCT04471727 фазы I/II, согласно промежуточным результатам, среди пациентов с МРЛ был получен 48-процентный (n=11/23) объективный ответ и 32-процентный (n=6/19) подтвержденный объективный ответ.
Триспецифические активирующие T-клетки конструкции (TriTAC) как усовершенствованный вариант BiTE-антител.
Сама «Рош» исследует мультиспецифическое антитело RO7616789, таргетированное на DLL3, CD137 и CD3.
«Фейниз терапьютикс» (Phanes Therapeutics) трудится над биспецифическим антителом PT217, связывающим DLL3 и CD47.
Не забыты биспецифические антитела, по аналогии с тарлатамабом связывающие DLL3/CD3 : «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) пробует силы с BI 764532, а китайская «Чилу фармасьютикал» (Qilu Pharmaceutical) тестирует QLS31904.
Особняком стоит терапия естественными киллерами (NK-92) — CAR-трансдуцированными вектором, кодирующим scFv-домен против DLL3: ее проверяет Онкологический институт и больница Тяньцзиньского медицинского университета (TMUCIH).
«Модерна» (Moderna) в сотрудничестве с «Мерк и Ко» (Merck & Co.) разработала mRNA-4157 (V940) — персонализированную противораковую вакцину, которая производится отдельно под каждого пациента с четким прицелом на специфику его заболевания.
На данном этапе собраны весьма обнадеживающие клинические результаты лечения прошедшей хирургическую резекцию меланомы, превосходящие стандартную терапию.
Продемонстрированы примечательные исходы лечения неоперабельного рака головы и шеи. Продолжается клиническая проверка терапии рака легкого, рака почки, рака мочевого пузыря, немеланомного рака кожи.
Механистическое обоснование концепции персонализированных противораковых вакцин выглядит разумным и состоятельным. Мол, они запускают доселе невиданный мощный противоопухолевый иммунный ответ, причем высокоспецифичный, учитывающий особенности онкопатологии каждого конкретного пациента. Но пока шквал потенциально благотворных T-клеточных реакций не превратится в устойчивую и продолжительную клиническую ремиссию, будущего у противораковых вакцин попросту нет. И здесь обломали зубы десятки и сотни разработчиков. Но у «Модерна», кажется, получилось.
Если всё и дальше будет идти по плану, индивидуализированная неоантигенная мРНК-онковакцина mRNA-4157 (V940) получит ускоренное регуляторное одобрение в 2025 году.
Относительно несложный процесс выпуска и применения mRNA-4157 (V940) идет вразрез с комплексным и дорогостоящим производственным циклом и назначением терапии T-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR), препараты на базе которой стали настоящим прорывом в лечении запущенных онкогематологических заболеваний.
Тем временем явных успехов добилась немецкая «Байонтек» (BioNTech). Персонализированная противораковая мРНК-вакцина аутоген цевумеран (autogene cevumeran), изучаемая совместно с «Дженентек» (Genentech) в составе «Рош» (Roche), весьма достойно показала себя в лечении рака поджелудочной железы.
Персонализированная иммунотерапия обеспечила уверенное продление жизни для трети пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
mRNA-4157 (V940) представляет собой персонализированную противораковую вакцину, которая, следуя концепции прецизионной медицины, должна резко улучшить эффективность лечения онкологических заболеваний.
Из опухолей и образцов крови пациента выделяют только ему свойственные неоантигены — антигены, закодированные мутантными генами, специфичными для раковых клеток в данных новообразованиях (последние развиваясь и прогрессируя, мутируют в обязательном порядке). При этом в состав онковакцины входят равно как эпитопы неоантигенов, которые были обнаружены в ходе ex vivo экспериментов над иммунными клетками пациента, так и эпитопы неоантигенов из всего экзома, которые, согласно прогностическому биоинформационному алгоритму, являются иммуногенными, то есть способными запустить в организме благотворные иммуностимулирующие реакции.
In silico собирается мРНК-последовательность, кодирующая одновременно до 34 эпитопов (неоантигенный конкатемер). Далее мРНК-молекулы инкапсулируются в фирменную оболочку из липидных наночастиц (LPN), которая наделяет готовый онковакцинный препарат толерантностью, минимизирует токсичность при многократном введении, помогает укрыться от надзора иммунной системы и защититься от ферментативного распада.
После внутримышечного введения персонализированной противораковой вакцины в организм антигенпрезентирующие клетки (APC) захватывают и транслируют мРНК-инструкции с дальнейшей экспрессией соответствующих эпитопов на своей поверхности. Итогом становится индуцирование специфических иммунных ответов со стороны цитотоксических T-клеток CD8+ и T-клеток памяти CD4+.
Доставка в организм сразу целого множества опухолеспецифических антигенов (TSA) должна резко повысить вероятность успешных клинических исходов, поскольку иммунная система начинает генерировать многовекторный T-клеточный ответ на неоантигенные пептиды, которые ей были презентированы. Другими словами, иммунная система проходит «обучение», по итогам которого усиливается ее способность распознавать и уничтожать опухолевые клетки.
В терминологии «Модерна» мРНК-вакцина mRNA-4157 (V940) относится к индивидуализированной неоантигенной терапии (Individualized Neoantigen Therapy, INT).
Разработка mRNA-4157 (V940) осуществляется совместно с «Мерк и Ко» (Merck & Co.), с которой «Модерна» в июне 2016 года вошла в стратегическое соглашение: первая выплатила второй 200 млн долларов авансом [1]. В мае 2018 года партнерство было расширено, что повлекло за собой финансовое вливание дополнительных 125 млн долларов [2]. В октябре 2022 года долгосрочный альянс укрепился еще сильнее: «Мерк и Ко» полностью поверила в успех mRNA-4157 (V940) [3].
КЛИНИЧЕСКАЯ ПРОВЕРКА
Продолжающееся клиническое исследование KEYNOTE-603 (NCT03313778) фазы I (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) является основополагающим для дальнейшей разработки персонализированной противораковой вакцины mRNA-4157 (V940), поскольку изучает ее применимость различными схемами для лечения широкого ассортимента солидных опухолей.
Исследование охватывает такие диагнозы, как немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), меланома, уротелиальная карцинома (рак мочевого пузыря), плоскоклеточная карцинома головы и шеи (не индуцированная вирусом папилломы человека), протоковая аденокарциномы поджелудочной железы, а также любые злокачественные новообразования с высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR): например, колоректальный рак, аденокарцинома желудка и пищевода, рак эндометрия.
Параллельно осуществляется клиническое исследование KEYNOTE-942 (NCT03897881) фазы IIb (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) среди пациентов с меланомой кожи (высокорисковой, на стадии IIIB–D или IV), которая метастазировала в лимфоузел и затем прошла полную хирургическую резекцию, но всё еще обладает высоким риском рецидива.
На момент рандомизации заболевание участников должно было быть в состоянии ремиссии, без локорегионарного рецидива, отдаленных метастазов, метастазирования в головной мозг.
Поставлена задача выяснить, оправдано ли добавление персонализированной мРНК-онковакцины mRNA-4157 (V940) к «Китруде» (Keytruda, пембролизумаб), блокатору PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), в целях продления безрецидивной выживаемости (RFS), если сравнивать с назначением только пембролизумаба (pembrolizumab). Предпосылки для этого очевидны: в адъювантных условиях (после резекции) опухоль отсутствует, пациент еще не проходил слишком много курсов химиотерапии, а его иммунная система относительно здорова.
Относительно недавно запущены следующие клинические испытания, оценивающие комбинацию mRNA-4157 (V940) и «Китруды» в задаче продления бессобытийной выживаемости после хирургической резекции, то есть удержания пациента в статусе ремиссии:
INTerpath-001 (V940-001, NCT05933577) фазы III. Меланома кожи (на стадии IIB–C, III или IV) после хирургической резекции, без признаков заболевания, с высоким риском рецидива, ранее не проходившая системную терапию. mRNA-4157 (V940) + пембролизумаб — сравнение с пембролизумабом. Конечные точки: RFS, DMFS, OS.
INTerpath-002 (V940-002, NCT06077760) фазы III. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) [на стадии II, IIIA или IIIB/N2] после хирургической резекции, без признаков заболевания, прошедший хотя бы одну линию адъювантной платиносодержащей химиотерапии. mRNA-4157 (V940) + пембролизумаб — сравнение с пембролизумабом. Конечные точки: DFS, OS, DMFS, LCSS.
V940-004 (NCT06307431) фазы II. Почечно-клеточная карцинома (рак почки) после хирургической резекции, без признаков заболевания, с промежуточно-высоким или высоким риском рецидива, ранее не проходившая какой-либо лечение. mRNA-4157 (V940) + пембролизумаб — сравнение с пембролизумабом. Конечные точки: DFS, OS, DMFS.
V940-005 (NCT06305767) фазы II. Мышечно-инвазивная уротелиальная карцинома (рак мочевого пузыря) после хирургической резекции, с высоким риском рецидива, ранее не проходившая системную терапию. mRNA-4157 (V940) + пембролизумаб — сравнение с пембролизумабом. Конечные точки: DFS, OS, DMFS.
INTerpath-007 (V940-007, NCT06295809) фазы II/III. Плоскоклеточная карцинома кожи (на стадии II–IV без отдаленных метастазов), местнораспространенная, операбельная, ранее не проходившая какую-либо терапию. mRNA-4157 (V940) + пембролизумаб до и после хирургической резекции — сравнение с хирургической резекцией ± пембролизумаб. Конечные точки: EFS, ORR, FFS rate, pCR rate, mPR rate, DFS, DSS, OS.
Сокращения: DFS, выживаемость без признаков заболевания; DMFS, выживаемость без отдаленного метастазирования; DSS, выживаемость с учетом заболевания; EFS, бессобытийная выживаемость; FFS, свобода от хирургического вмешательства; LCSS, выживаемость, специфическая при раке легкого; mPR, большой патоморфологический ответ; ORR, частота общего ответа; OS, общая выживаемость; pCR, полный патоморфологический ответ; RFS, безрецидивная выживаемость.
Geneos Therapeutics придумала, как вылечить распространенную гепатоцеллюлярную карциному.
ЛЕЧЕНИЕ МЕЛАНОМЫ
По прошествии наблюдений на протяжении медианных 2 лет (23–24 месяца) за пациентами с меланомой из KEYNOTE-942 (NCT03897881) фазы IIb, которые получили либо mRNA-4157 (V940) с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), либо только пембролизумаб (pembrolizumab), экспериментальное комбинированное иммунотерапевтическое лечение клинически значимым (но не статистически!) образом улучшило безрецидивную выживаемость (RFS), снизив риск рецидива или смертельного исхода на 44%, если сравнивать с монотерапией пембролизумабом: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,56 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,31–1,02; двусторонний p=0,053) [1] [2] [3].
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
В статусе RFS на протяжении 12 месяцев оказались 83% и 77% пациентов, 18 месяцев — 79% и 62% [4].
Непротиворечивое продление RFS, обеспеченное персонализированной мРНК-онковакциной с блокатором PD-1, было отмечено вне зависимости от уровня опухолевой мутационной нагрузки (TMB), балла опухолевого воспаления (TIS) и статуса PD-L1. Соответствующие показатели HR таковы [5]:
высокая TMB (175 мутаций на экзом, или ≥ 10 мутаций на мегабазу) и невысокая TMB: 0,65 (0,28–1,49) и 0,59 (0,24–1,42);
высокий TIS и невысокий TIS (отсечение 4,56): 0,58 (0,21–1,59) и 0,53 (0,25–1,10);
опухоли, положительные (балл CPS ≥ 1) и отрицательные по PD-L1: 0,49 (0,23–1,04) и 0,16 (0,04–0,69).
По истечении 18 месяцев наблюдений с отдаленным метастазированием меланомы или смертельным исходом столкнулись 8% пациентов в группе комбинированного лечения и 24% — монотерапии «Китрудой». Частоты выживаемости без отдаленного метастазирования (DMFS) на протяжении 12 месяцев составили 93% и 89%, 18 месяцев — 92% и 77% [6] [7] [3].
Таким образом, добавление индивидуализированной противораковой вакцины mRNA-4157 (V940) к блокатору PD-1 пембролизумабу обеспечило клинически значимое улучшение показателя DMFS, снизив риск развития отдаленных метастазов или смерти на 65% в сравнении с лечением только «Китрудой» (HR 0,35 [0,15–0,83]; односторонний p=0,0063).
Установлено, что если до лечения не обнаруживалась циркулирующая опухолевая ДНК (ctDNA), которая отражает наличие минимально остаточной болезни (MRD) после опухолевой резекции и является биомаркером безрецидивной выживаемости при высокорисковой меланоме, прошедшей хирургическую операцию, то и ответ на терапию был лучше [8].
Так, среди пациентов с исходным негативным ctDNA-статусом показатели RFS и DMFS получились лучше при сравнении комбинированного лечения с монотерапией: риск рецидива или смерти и риск отдаленного метастазирования или смерти снизились на соответствующих 77% (HR 0,23 [0,10–0,53]) и 95% (HR 0,05 [0,01–0,38]). Впрочем, и при позитивном ctDNA-статусе были отмечены тенденции к улучшению RFS и DMFS, обеспеченные сочетанной терапией. Однако небольшая пациентская выборка не позволила сделать окончательные выводы, что эффективность терапевтической персонализированной противораковой вакцины mRNA-4157 (V940) в целом не зависит от изначального статуса ctDNA.
Индивидуализированная неоантигенная терапия mRNA-4157 (V940) работала лучше стандартного лечения вне зависимости от статуса BRAF: мутантный или дикого типа.
После медианных 3 лет наблюдений выяснилось, что лечение меланомы при помощи mRNA-4157 (V940) с пембролизумабом, клинически значимым образом улучшило показатели RFS и DMFS, снизив риск рецидива или смерти на 49% (HR 0,51 [0,29–0,91]; односторонний номинальный p=0,0095) и снизив риск развития отдаленных метастазов или смерти на 62% (HR 0,38 [0,17–0,86]; односторонний номинальный p=0,0077), если сравнивать с назначением только пембролизумаба [9].
[/membership]
СУТЬ
Длительное применение блокаторов PD-1 в адъювантном лечении резецированной высокорисковой меланомы в целях предупреждения ее возвращения — стандартная и эффективная клиническая практика [1] [2] [3], хотя и сопровождающаяся высоким риском хронической токсичности [4]. Однако терапевтическая персонализированная противораковая вакцина mRNA-4157 (V940) уже готова, кажется, обновить эту парадигму.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Во всяком случае получены надежные доказательства улучшения RFS и DMFS в сравнении с нынешними терапевтическими подходами.
Так, наблюдения в течение 3,5 лет за пациентами, прошедшими годичный курс пембролизумаба (pembrolizumab), установили, что в статусах RFS и DMFS оставались 60% и 65% человек, а после 5 лет наблюдений — 55% и 61% [5] [6]. В случае годичной терапии ниволумабом (nivolumab) 4-летние показатели RFS и DMFS оказались справедливыми для 52% и 59% пациентов [7].
То есть в долгосрочной перспективе приблизительно половина пациентов сталкиваются с возвращением меланомы (или смертью), что вынуждает переходить к следующим линиям терапии. Таким образом, перед mRNA-4157 (V940) стояла задача как можно более продолжительного по времени сдерживания рецидива (RFS), который может усугубиться метастазированием (DMFS). И мРНК-онковакцина с таким упреждением справилась, хотя, впрочем, пока без подтвержденного статистически значимого расхождения с монотерапией пембролизумабом. Скорее всего, на это повлияла скромная по охвату выборка испытуемых.
Тем временем пембролизумаб засвидетельствовал оправданность своего одновременно назначения в неоадъювантном и адъювантном периодах, то есть равно как до резекции, так и после нее [8]. Сочетание ипилимумаба (ipilimumab) с ниволумабом продемонстрировало собственную пригодность в неоадъюватном периоде при определенных условиях [9] [10]. Гипотеза состоит в том, что еще не удаленная опухоль имеет достаточную массу, чтобы вызвать адекватную активацию и экспансию системного противоопухолевого T-клеточного ответа — такого же по силе, как в случае иммунотерапии рецидивирующей меланомы [11].
Открытым и важным остается вопрос с продлением общей выживаемости (OS): пока нет надежных данных, продлевают ли жизнь блокаторы PD-1, притом что конечные точки RFS и DMFS являются лишь суррогатными для OS, и делать какие-то определяющие заключения на их основе можно лишь с натяжкой [12].
В любом случае «Модерна» надо постараться с развитием mRNA-4157 (V940): в постковидную эпоху больше нет сверхдоходов от продажи вакцин против SARS-CoV-2.
С точки зрения бизнеса «Модерна» поступила чрезвычайно разумно, что потратила длительное время на проведение клинического испытания фазы IIb, прежде чем в конце июля 2023 года запустила решающую фазу III [13], поскольку было слишком много неудачных клинических исследований противораковых вакцин. Не всем нравится подобный промежуточный подход к разработке, но консервативная стратегия оправдана.
Чрезвычайная ситуация, связанная с пандемией коронавирусной инфекции COVID-19, официально прекращена.
[/membership]
ЛЕЧЕНИЕ РАКА ГОЛОВЫ И ШЕИ
Промежуточный анализ клинических исходов KEYNOTE-603 (NCT03313778) фазы I в когорте лечения неоперабельной (метастатической или рецидивирующей) плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC) [ротовой полости, ротоглотки, гортаноглотки, гортани], не индуцированной вирусом папилломы человека (HPV−), ранее не проходившей терапию какими-либо ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ), установил следующие результаты [1].
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
На начало октября 2020 года, комбинация из индивидуализированной мРНК-онковакцины mRNA-4157 (V940) и PD-1-блокатора «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) обеспечила частоту общего ответа (ORR) на уровне 50% (n=5/10): полный ответ (CR) зафиксирован у 20% (n=2/10) пациентов, частичный ответ (PR) — у 30% (n=3/10). Стабилизация заболевания (SD) отмечена у 40% (n=4/10). С прогрессированием (PD) столкнулся один человек. Таким образом, частота контроля заболевания (DCR), как суммы CR, PR и SD, составила 90% (n=9/10).
Медиана длительности ответа (DoR) еще не созрела. Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) — 9,8 месяца.
Что примечательно, 4 из 5 респондентов ответили на лечение после двух доз пембролизумаба (pembrolizumab)— еще до назначения mRNA-4157 (V940). После того как они получили вакцину, ответы углубились: к примеру, два пациента с частичной ремиссией перешли к полной. Еще один человек, заболевание которого прогрессировало на фоне «Китруды», после вливания вакцины наконец-то засвидетельствовал частичный ответ.
Для сравнения: монотерапия пембролизумабом рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномы головы и шеи выводит ORR и медиану PFS к 14,6% и 2,0 месяца. Более того, экспериментальное вакцинное противораковое лечение превзошло стандартную первоочередную терапию, предполагающую назначение «Китруды» вместе с химиопрепаратами и выдающую ORR 36% и медиану PFS 4,9 месяца [2] [3] [4].
Любопытные выводы сделаны сообразно анализу предиктивных биомаркеров. Отмечена тенденция к благоприятному клиническому ответу у пациентов с опухолями, характеризующимися повышенным уровнем воспаления, о котором свидетельствуют баллы GEP (профиль генной экспрессии) и CYT (цитолитическая активность). При этом, однако, корреляции с опухолевой мутационной нагрузкой (TMB) не выявлено.
Балл GEP, во-первых, отражает уровень РНК-экспрессии 18 воспалительных генов, имеющих отношение к антигенной презентации, экспрессии хемокинов, цитолитической активности и адаптивной иммунорезистентности (включая PD-L1), и, во-вторых, указывает на уровень T-клеточного воспаления в опухолевом микроокружении (TME). Балл CYT рассчитывается на основе транскрипционных уровней двух ключевых цитолитических эффекторов — гранзима A и перфорина.
Дальнейший анализ на начало мая 2023 года с медианой наблюдений в течение 9,0 (2,7–45,5) месяца и охвативший больше пациентов, установил следующие исходы: ORR 27% (11–50), включая CR 9% и PR 18%, DCR 64% (41–83), расчетные медианы PFS 3,5 (2,7–9,0) месяца и общей выживаемости (OS) 25,0 (9,0–NE) месяца [5].
[/membership]
СУТЬ
Пациенты с плоскоклеточной карциномой головы и шеи (HNSCC), отрицательной по вирусу папилломы человека (HPV−), характеризуются плохим прогнозом: пятилетняя частота выживаемости не превышает 50% [1].
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Считается, что ограниченный рост стойких клинических ответов на терапевтическую блокаду PD-(L)1 обусловлен снижением эффекторной цитолитической активности и клональным разнообразием [2] [3] [4] [5].
Поскольку индивидуализированная мРНК-онковакцина mRNA-4157 (V940), которая кодирует до 34 опухолевых неоантигенов, вызывает специфическую активацию противоопухолевых T-клеток, что было подтверждено успешным лечением меланомы, имело смысл опробовать ее назначение в связке с PD-1-блокатором пембролизумабом (pembrolizumab).
Иммуноонкологический коктейль продемонстрировал признаки активации иммунных реакций, которые обозначили себя среди ответивших на лечение в том числе снижением уровня циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA). «Более теплые» опухоли, такие как в случае HNSCC (HPV−), располагают более благоприятным опухолевым микроокружением (TME) для генерации T-клеточных ответов, индуцированных сочетанием mRNA-4157 (V940) c пембролизумабом. Кроме того, добавление неоантигенов, принесенных в составе персонализированной противораковой вакцины, снижает планку уровня опухолевой мутационной нагрузки (TMB), необходимого для должного терапевтического ответа на пембролизумаб.
Предварительные выводы таковы: при лечении HNSCC (HPV−) добавление мРНК-вакцины к стандартному пембролизумабу продлит общую выживаемость как минимум вдвое, если сравнивать с использованием только последнего.
[/membership]
ПРОТИВОРАКОВЫЕ ВАКЦИНЫ: ХОРОШО, ДА МАЛО
Несмотря на многообещающий потенциал противораковых вакцин, это направление биотехнологий развивается чрезвычайно медленно. Существует ряд препятствующих проблем: гетерогенность опухолевых антигенов и их мутационный разброс, отсутствие унифицированного сигнального пути распознавания антигенов с последующей активацией иммунного ответа, множество способов ухода раковых клеток от иммунологического надзора, выбор нужного иммуностимулирующего адъюванта, оптимальный путь доставки вакцины в организм.
Тем не менее на клиническом конвейере есть немало перспективных противораковых вакцин, включая персонализированные.
Ну а пока что в мире одобрены только две персонализированные противораковые вакцины: «Онкофаг» (Oncophage, витеспен) и «Провендж» (Provenge, сипьюлейсел-T).
Есть еще тройка противораковых препаратов на основе онколитических вирусов — «Онкорин» (Oncorine), «Имлайджик» (Imlygic, талимоген лагерпарепвек) и «Делитакт» (Delytact, тесерпатурев), применяемых в лечении соответственно карциномы головы и шеи, меланомы и злокачественной глиомы, — но к онковакцинам их можно отнести с натяжкой. Впрочем, механизм действия (хотя их несколько) этих лекарственных средств весьма близок: иммунной системе презентируются опухолевые антигены, накапливающиеся ввиду целенаправленного разрушения раковых клеток, индуцированного онколитическими вирусами.
Особняком стоит противотуберкулезная вакцина БЦЖ (бацилла Кальметта — Герена), которая почти полвека с большим успехом применяется в иммунотерапии рака мочевого пузыря без инвазии в мышечный слой (NMBIC).
«Онкофаг», ранее известная как «Профаг» (Prophage), представляет собой комплекс, включающий белок теплового шока (HSP) gp96 и фрагментов пептидов, полученных из опухолевой ткани пациента. Аутологичный антигенный комплекс витеспен (vitespen, HSPPC-96) стимулирует резидентные дендритные клетки, которые активируют цитотоксические T-лимфоциты (CTL) и T-хелперы — ключевые компоненты каскада противоопухолевого иммунного ответа [1].
«Онкофаг» разработана «Антидженикс» (Antigenics), которая в январе 2011 года сменила название на «Адженус» (Agenus) [2].
«Онкофаг» получила регуляторное разрешение только в России, где была одобрена в апреле 2008 года [3] [4].
В ноябре 2009 года «Антидженикс» отозвала заявку на регистрацию «Онкофага» в Европейском союзе, после того как экспертный комитет при Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA) пришел к заключению, что онковакцина не в силах существенно продлить безрецидивную выживаемость. Кроме того, производитель не предоставил полной информации относительно состава «Онкофага» и его производственного процесса, а также механизма действия при почечно-клеточной карциноме и выбора нужной дозы [5].
Применение «Онкофага» снижает риск прогрессирования заболевания или смерти (PFS) на 41% (HR 0,59 [0,37–0,94]; p=0,026) и риск смерти (OS) на 46% (HR 0,54 [0,30–0,97]; p=0,036) [6] [7].
[/membership]
«ПРОВЕНДЖ»
Персонализированная противораковая вакцина «Провендж» (Provenge, сипулейцел-T) предназначена для лечения бессимптомного или минимально симптоматического метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
«Провендж» производится из собственных мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) пациента, включая антигенпрезентирующие клетки (APC), T- и B-лимфоциты, естественные киллеры (NK), которые затем активируются ex vivo рекомбинантным человеческим белком PAP-GM-CSF. Последний представляет собой композицию из простатической кислой фосфатазы (PAP) — антигена, высокоэкспрессирующего в опухолевых тканях при раке простаты, и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) — активатора иммунных клеток. После внутривенного вливания сипулейцела-T (sipuleucel-T, APC-8015) запускаются процессы гуморального и T-клеточного иммунного противоопухолевого ответа [1] [2].
«Провендж» разработана «Дендрион» (Dendreon), которую в феврале 2015 года за 495 млн долларов купила канадская «Валеант фармасьютикалс интернешнл» (Valeant Pharmaceuticals International), уже в июле 2017-го продавшая ее за 820 млн долларов китайскому конгломерату Sanpower Group [3] [4] [5] [6]. Через год последняя перепродала «Дендрион» за 868 млн долларов китайской Nanjing Cenbest, крупному розничному ретейлеру, решившему заняться биотехнологическим бизнесом. Впрочем, сделка по сути номинальная, ведь Sanpower является крупнейшим акционером Nanjing Cenbest [7].
В апреле 2010 года «Провендж» была одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) [8].
В сентябре 2013 года «Провендж» получила маркетинговое разрешение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA), однако в мае 2015-го регистрация была прекращена по просьбе «Дендрион» ввиду коммерческих соображений [9].
Терапевтическая эффективность «Провендж» весьма скромная: персонализированная противораковая вакцина, снижая риск смерти на 22% (HR 0,78 [0,61–0,98]; p=0,032), продлевает жизнь на медианных 4,1 месяца относительно плацебо [10]. И это притом что за курс лечения из 3 доз необходимо выложить почти 200 тыс. долларов при отсутствии страхового медицинского покрытия [11].
«Датровэй» / «Датверзо» (Datroway / Datverzo, датопотамаб дерукстекан) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения местнораспространенного или метастатическогого неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) у взрослых пациентов, ранее прошедших системную терапию.
К концу 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) примет решение относительно одобрения «Датровэй» / «Датверзо» [1].
Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) также рассматривает регистрационное досье «Датровэй» / «Датверзо»: для лечения местнораспространенного или метастатическогого неплоскоклеточного НМРЛ у взрослых пациентов, которым необходима системная терапия вслед за предшествовавшим лечением [2].
За разработкой датопотамаба дерукстекана (datopotamab deruxtecan) стоят «АстраЗенека» (AstraZeneca) и японская «Даичи Санкё» (Daiichi Sankyo): первая отвечает за коммерциализацию препарата во всём мире, кроме Японии, где делами заведует вторая.
«Датровэй» — гипотетическое брендовое название датопотамаба дерукстекана. Предполагаемое альтернативное торговое наименование — «Датверзо» (Datverzo). Вариантов развития событий несколько:
в разных регионах датопотамаб дерукстекан будет продвигаться под разными брендами;
если в какой-либо стране не удастся зарегистрировать одно брендовое название для датопотамаба дерукстекана, на помощь придет второе;
поскольку датопотамаб дерукстекан также рассчитывает заручиться регуляторным разрешением для лечения HR+/HER2− рака молочной железы, при этом показании он может проходить под торговым наименованием, отличным от выбранного в случае НМРЛ.
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Рак легкого — одно из самых частых онкологических заболеваний и причина смерти номер один от злокачественных новообразований во всём мире [1] [2] [3]. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) встречается в 85–90% случаев рака легкого, причем не менее чем половина диагнозов ставится, когда заболевание уже находится на распространенной или метастатической стадии [4] [5] [6] [7] [8]. Приблизительно в 70–75% случаев НМРЛ его опухоли характеризуются неплоскоклеточной гистологией [9] [10] [11] [12].
Несмотря на то что иммунотерапия (с опциональной химиотерапией) и таргетная терапия существенно улучшили клинические исходы в ходе первоочередного лечения НМРЛ, большинство пациентов рано или поздно сталкиваются с прогрессированием заболевания. Даже если диагноз НМРЛ был поставлен на ранних стадиях и лечение было осуществлено вовремя, половина пациентов в течение пяти лет всё равно прогрессирует до метастатической стадии. Химиотерапии, назначаемой в рамках второй и последующих линий терапии, свойственна ограниченная эффективность наряду с токсичностью [13] [14] [15] [16] [17] [18]. Вот почему необходимы новые лекарственные препараты.
ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ
Продолжающееся клиническое исследование TROPION-Lung01 (NCT04656652) фазы III (рандомизированное, открытое, с активным контролем, многоцентровое, международное) оценивает эффективность и безопасность датопотамаба дерукстекана (datopotamab deruxtecan) в сравнении с доцетакселом в ходе лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) вне зависимости от наличия или отсутствия геномных альтераций (EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF, MET или RET) у взрослых пациентов, ранее прошедших хотя бы один курс системной терапии.
Согласно промежуточным результатам, назначение датопотамаба дерукстекана обеспечило снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 25% относительно применения доцетаксела: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,75 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,62–0,91; p=0,004). Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 4,4 месяца (4,2–5,6) — против 3,7 месяца (2,9–4,2) [1].
Частота общего ответа (ORR) составила 26% (22–32), включая 1,3% полных ответов (CR) и 25% частичных ответов (PR), — против 13% (9–17), в том числе 0% CR и 13% PR. Медиана длительности ответа (DoR) получилась равной 7,1 месяца (5,6–10,9) — против 5,6 месяца (5,4–8,1).
Медиана общей выживаемости (OS) еще не созрела, но уже численно превзошла: HR 0,90 (0,72–1,13).
Испытуемые с неплоскоклеточной гистологией отметились лучшими клиническими исходами, чем с плоскоклеточной: PFS HR 0,63 (0,51–0,78) против 0,71 (0,56–0,91), ORR 31% против 9%, DoR 7,7 месяца против 5,9 месяца, OS HR 0,77 (0,59–1,01) против 1,32 (0,87–2,00).
Применение датопотамаба дерукстекана сопровождалось интерстициальной болезнью легких — известным при использовании конъюгатов антитела с лекарственным средством нежелательным явлением (НЯ), представляющим особый интерес [2]. С ней, проявившейся как минимум в тяжелой форме, столкнулись 3% пациентов.
СУТЬ
Как видим, терапевтическая эффективность «Датровэй» / «Датверзо» (Datroway / Datverzo, датопотамаб дерукстекан) весьма слабая: в сравнении с доцетакселом улучшение клинических исходов лишь незначительно. Да, относительное расхождение показателей получилось статистически значимым, но абсолютное продление той же выживаемости без прогрессирования (PFS) совсем крошечное.
Датопотамаб дерукстекан (datopotamab deruxtecan) не предоставил того рывка вперед, на которое хотелось бы рассчитывать. И потому есть сомнения, оправдано ли его одобрение в лечении местнораспространенного или метастатического НМРЛ, ведь этот препарат однозначно будет стоить гораздо дороже расхожего доцетаксела, давным давно перешедшего в разряд генерических лекарств (патентную защиту он потерял в 2010 году).
Обман по неведению, или Ловкость рук и никакого мошенничества (в клинических испытаниях).
Следует, впрочем, дождаться окончательных результатов клинической проверки: не исключено, данные по общей выживаемости (OS) изменят пессимистичную точку зрения, особенно если некоторые субпопуляции пациентов извлекут однозначное и явное преимущество.
Опять же, необходимо понимать, что доцетаксел (с опциональным рамуцирумабом), который долгими годами остается фактически единственным препаратом для второй линии терапии прогрессирующего распространенного НМРЛ [1] [2], пытались превзойти многие лекарства, но у них ничего не вышло.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Датопотамаб дерукстекан (datopotamab deruxtecan, Dato-DXd) — конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC), составленный из гуманизированного моноклонального IgG1-антитела против TROP2 и цитотоксической лекарственной нагрузки DXd, связанных между собой стабильным линкером.
Белок 2 поверхности клеток трофобласта (TROP2), также известный как опухолеассоциированный трансдуктор кальциевого сигнала 2 (TACSTD2), сверхэкспрессирован при многих типах эпителиального рака и ассоциирован с повышенной агрессивностью опухоли, метастазированием, лекарственной устойчивостью и продлением выживаемости опухолевых клеток [1] [2] [3].
После того как TROP2-экспрессирующие опухолевые клетки интернализировали датопотамаб дерукстекан, их лизосомальные энзимы расщепляют тетрапептидный ковалентный линкер, что приводит к цитоплазматическому высвобождению DXd — производного эксатекана (exatecan, DX-8951), ингибитора топоизомеразы I. После попадания в ядро клетки DXd повреждает ДНК, тем самым вызывая клеточную гибель (апоптоз). После лизиса погибшей опухолевой клетки DXd, характеризующийся высокой проницаемостью через клеточную стенку, проникает в соседние опухолевые клетки, по итогам уничтожая их, причем вне зависимости от наличия экспрессии TROP2. Благодаря короткому периоду полувыведения DXd риск системной токсичности снижен [4] [5] [6] [7] [8].
Датопотамаб дерукстекан фактически представляет собой кардинальным образом усовершенствованный вариант привычной химиотерапии, и потому его уместно позиционировать как биологически таргетированную химиотерапию.
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Датровэй» / «Датверзо» (Datroway / Datverzo, датопотамаб дерукстекан) предполагает со временем существенно расширить популяцию пригодных пациентов с НМРЛ. Для этого «АстраЗенека» и «Даичи Санкё» осуществляют масштабную клиническую программу фазы III применения датопотамаба дерукстекана в ходе первоочередного лечения местнораспространенного или метастатического НМРЛ.
Дизайн клинических испытаний отталкивается от ряда положений. Так, согласно доклиническим данным, комбинация из датопотамаба дерукстекана и блокатора PD-(L)1 характеризуется усиленной противоопухолевой активностью, нежели по отдельности [1]. Использование блокаторов PD-(L)1 с опциональной химиотерапией продлевает выживаемость, однако 5-летняя выживаемость всё равно остается низкой [2] [3] [4], особенно при недостаточном уровне экспрессии PD-L1 [5] [6] [7] [8], и подобный расклад обусловлен развитием резистентности к лечению этими ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ) [9]. Как бы то ни было, необходимо выяснить, какой субпопуляции пациентов лучше всего подходит сочетание иммунотерапии с датопотамабом дерукстеканом.
AVANZAR (NCT05687266), плоскоклеточный и неплоскоклеточный НМРЛ без геномных альтераций, TROP2-положительный: «Датровэй» / «Датверзо» + «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) + карбоплатин — против «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) + химиотерапия.
TROPION-Lung08 (NCT05215340), плоскоклеточный и неплоскоклеточный НМРЛ без геномных альтераций, экспрессия PD-L1 ≥ 50%: «Датровэй» / «Датверзо» + «Китруда» — против «Китруда».
Вообще же поставлена глобальная задача: «Датровэй» / «Датверзо» должен заменить собой привычную химиотерапию при как можно большем числе разных типов рака.
ПАРАЛЛЕЛЬНО
«Датровэй» / «Датверзо» (Datroway / Datverzo, датопотамаб дерукстекан) также надеется заручиться регуляторным одобрением в лечении рака молочной железы.
Клиническое исследование TROPION-Breast01 (NCT05104866) фазы III (рандомизированное, открытое, с активным контролем, многоцентровое, международное) продемонстрировало, что датопотамаб дерукстекан улучшил, в сравнении с химиотерапией, исходы лечения неоперабельного или метастатического рака груди, гормон-рецептор-положительного (HR+) и с низким или отсутствующим уровнем экспрессии HER2 (HER2–) [IHC 0, IHC 1+ или IHC 2+/ISH–], у взрослых пациентов, ранее прошедших эндокринную терапию и хотя бы одну линию системной терапии.
Назначение датопотамаба дерукстекана снизило риск прогрессирования заболевания или смерти на 37% относительно химиотерапии: HR 0,63 (0,52–0,76; p<0,0001). Медиана PFS составила 6,9 месяца (5,7–7,4) против 4,9 месяца (4,2–5,5), показатель ORR — 36% против 23%. Медиана OS еще не созрела, но уже численно превзошла: HR 0,84 (0,62–1,14) [1].
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ
«Датровэй» / «Датверзо» (Datroway / Datverzo, датопотамаб дерукстекан) — не первый лекарственный препарат, таргетированный на TROP2.
В конце апреля 2020 года «Имьюномедикс» (Immunomedics), в конце октября того же года купленная «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) за 21 млрд долларов [1], предложила «Троделви» (Trodelvy, сацитузумаб говитекан), конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC) в точности с аналогичным механизмом действия, предназначенный для лечения трижды негативного рака молочной железы [2] [3]. Позже сацитузумаб говитекан (sacituzumab govitecan) подключил лечение HR+/HER2− рака молочной железы и уротелиального рака [4] [5].
Сацитузумаб говитекан получил полноценное регуляторное одобрение, потому что подтвердил собственную эффективность.
В конце января 2024 года «Гилеад» уведомила, что «Троделви» не смог статистически значимом образом превзойти доцетаксел в задаче улучшения общей выживаемости (OS) в ходе клинической проверки второлинейного лечения метастатического НМРЛ. Необходимо дождаться публикации результатов, но, скорее всего, они окажутся такими же слабыми, как в случае с «Датровэй» / «Датверзо». Однако клиническая разработка продолжается: возможно, сацитузумаб говитекан зарекомендует себя среди определенных субпопуляций пациентов [6].
Терапевтическая эффективность «Троделви» в борьбе с неоперабельным или метастатическим HR+/HER2− раком молочной железы идентична таковой у «Датровэй» / «Датверзо»: столь же низкая, но это вполне ожидаемо с учетом неизлечимости заболевания на данной стадии.
ЧТО ПРОИЗОШЛО. «Тевимбра» (Tevimbra, тислелизумаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения неоперабельной или метастатической плоскоклеточной карциномы пищевода у взрослых после предшествовавшей системной химиотерапии, которая проводилась без блокатора PD-(L)1.
«Тевимбра», разработанный китайской «Бейджин» (BeiGene), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине марта 2024 года [1].
Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выдало «Тевимбра» аналогичное маркетинговое разрешение чуть раньше — в середине сентября 2023 года [2].
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО. Рак пищевода является восьмым по распространенности онкологическим заболеванием в мире и шестой причиной смерти от онкопатологий [1]. Плоскоклеточная карцинома пищевода — самый распространенный подтип рака пищевода: на его долю приходится 85% случаев [2] [3]. Согласно прогнозам, в 2040 году число новых случаев рака пищевода составит 957 тыс., что на 60% больше, чем было зарегистрировано в 2020 году, свидетельствуя о необходимости дополнительных методов лечения [1]. На момент постановки диагноза рака пищевода у свыше двух третей пациентов он имеет прогрессирующий или метастатический характер. Ожидаемая пятилетняя выживаемость при раке пищевода с отдаленными метастазами не превышает 6% [4].
ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ. Клиническое исследование RATIONALE 302 (NCT03430843) фазы III (рандомизированное, открытое, с группой активного сравнения, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=512) с неоперабельной, местнораспространенной или метастатической плоскоклеточной карциномой пищевода, которая прогрессировала в ходе первоочередного лечения или после него.
Назначение тислелизумаба привело к улучшению исходов по сравнению с применением химиотерапии (паклитаксела, доцетаксела или иринотекана) [1]:
Медиана общей выживаемости (OS): 8,6 месяца — против 6,3 месяца. Риск смерти снизился на относительных 30%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,70 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,57–0,85; p=0,0001).
Вероятность остаться в живых на протяжении 12 месяцев: 37% — против 24%.
Частота общего ответа (ORR): 20%, включая 2% полных ответов (CR) и 18% частичных ответов (PR), — против 9,8%, включая 0,4% CR и 9,4% PR.
Медиана длительности ответа (DoR): 7,1 месяца — против 4,0 месяца.
У пациентов с показателем PD-L1-позитивности опухолевой площади (TAP) ≥ 10% медиана OS составила 10,3 месяца — против 6,8 месяца: HR 0,54 (0,36–0,79; p=0,0006).
С нежелательными явлениями (НЯ), вызванными лечением и протекавшими в тяжелой форме, столкнулись 19% пациентов в группе тислелизумаба — против 56% в группе химиотерапии.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ. Тислелизумаб (tislelizumab, BGB-A317) — гуманизированное моноклональное IgG4-антитело, которое связывает PD-1 на T-клетках, тем самым препятствуя его взаимодействию со своими лигандами, PD-L1 и PD-L2. В итоге разблокируются противоопухолевый иммунный ответ, пролиферация T-клеток и выработка цитокинов. Некоторые опухоли характеризуются повышенной регуляцией лигандов PD-1, что способствует подавлению активного T-клеточного иммунного надзора [1].
Тислелизумаб спроектирован так, чтобы минимально связывать Fc-гамма-рецептор 1 (FcγRI) на макрофагах — в целях ограничения антителозависимого клеточного фагоцитоза (ADCP) T-клеток макрофагами как потенциального механизма резистентности к анти-PD-1-терапии [2] [3] [4].
Тислелизумаб обладает более высоким сродством к PD-1, чем «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) и «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), блокаторы PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), что может быть частично объяснено различными механизмами связывания с PD-1 [5] [6] [7].
ЧТО ДАЛЬШЕ. «Тевимбра» готовится расширить список показаний, подключив первоочередное лечение неоперабельной, рецидивирующей, местнораспространенной или метастатической плоскоклеточной карциномы пищевода и местнораспространенной неоперабельной или метастатической аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного соустья. К июлю и декабрю 2024 года FDA должно вынести соответствующие вердикты [1] [2].
EMA собирается выдать маркетинговое разрешение «Тизвени» (Tizveni, тислелизумаб) для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) по трем показаниям: в рамках первочередной терапии неплоскоклеточного и плоскоклеточного НМРЛ в сочетании с химиопрепаратами и в ходе монотерапии второй линии после провала платиносодержащей химиотерапии [3].
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ. Дебют тислелизумаба в родном Китае состоялся в конце декабря 2019 года: «Байдзеань» (Baizean) предназначен для лечения рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомы Ходжкина после провала как минимум двух линий химиотерапии [1] [2]. Впоследствии тислелизумаб прилично расширил список показаний, выступая своего рода местным аналогом «Китруды», который сейчас охватывает 35 показаний (17 типов опухолей и 2 показания вне привязки к анатомической локализации опухоли) и не собирается на этом останавливаться [3] [4]. На конец 2023 года тислелизумаб был одобрен для применения при 12 показаниях, в 2024 году ожидается добавление еще трех [5].
ОБРАТНАЯ СТОРОНА. Идея фикс тислелизумаба, который целиком и полностью придуман в Китае, состоит в том, чтобы избавить эту коммунистическую страну от кабалы дорогостоящих западных блокаторов PD-(L)1 [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14]. Рано или поздно, но это обязательно случится, тем паче эффективность тислелизумаба не уступает американским лекарствам [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29].
Китай буквально в приказном порядке вынуждает иностранных и местных фармпроизводителей резко сбрасывать ценники на лекарства, чтобы они имели хождение и страховое медицинское покрытие на столь лакомом ввиду своей масштабности рынке сбыта. И, что примечательно, на правительством уровне поощряет бурное развитие биотехнологий для разработки оригинальных препаратов, а не дженериков. Нет никак сомнений в серьезности, и главное, оправданности намерений: одних только блокаторов PD-(L)1 появилось 15 наименований за минувшие шесть лет, при этом самый дешевый стоит в 16 раз меньше, чем «Китруда» [30].
Могло бы показаться, что появление тислелизумаба на высокоприбыльных Западных рынках наделит «Бейджин» внушительным заработком. Но это не так, ведь в тех же США уже доступны девять блокаторов PD-(L)1. Китайскому фармпредприятию было бы правильным либо придерживаться стратегии сниженных цен, либо выбирать те показания, для которых препараты этого класса еще не одобрены. К примеру, «Кохерус байосайенсиз» (Coherus BioSciences) и «Шанхай Цзюньши байосайенсиз» (Shanghai Junshi Biosciences) выставили стоимость PD-1-блокатора «Локторзи» (Loqtorzi, торипалимаб) на 20% ниже, чем цена «Китруды» [31], и сориентировали его на лечение карциномы носоглотки, для которой прежде не было предложено иммунотерапии [32].
«Амтагви» (Amtagvi, лифилейцел) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения неоперабельной или метастатической меланомы у взрослых, ранее прошедших терапию блокатором PD-1 и, при наличии мутации BRAF V600, ингибитором BRAF (вкупе с ингибитором MEK или без него).
«Амтагви», который вводится однократно, одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине февраля 2024 года.
Регуляторный вердикт вынесен в условном порядке: препарату предстоит окончательно подтвердить свою терапевтическую эффективность.
При данном показании, когда меланома прогрессировала во время или после назначения блокаторов PD-(L)1 и таргетных лекарственных средств, консенсусно утвержденных протоколов лечения не существует. «Амтагви» призван восполнить этот пробел.
Препарат лифилейцел (lifileucel), разработанный «Айованс байотерапьютикс» (Iovance Biotherapeutics), представляет собой адоптивную T-клеточную терапию с использованием инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL), поликлональных и индивидуализированных под неоантигенную опухолевую специфику заболевания конкретного пациента.
«Амтагви» появился спустя приблизительно 35 лет после того, как в ходе экспериментального лечения был впервые продемонстрирован терапевтический потенциал TIL в борьбе с онкологическими заболеваниями. «Амтагви» в США — первая аутологичная TIL-клеточная терапия для коммерческого применения и первая однократная персонализированная T-клеточная терапия для лечения солидных опухолей.
Поскольку «Амтагви» не является коробочным препаратом, а требует персонализированного производственного процесса, стоимость лечения установлена высокой. Американским пациентам аутологичная клеточная терапия лифилейцел обойдется в 515 тыс. долларов. Цена находится приблизительно на одном уровне со стоимостью CAR-T-лекарств.
В первой половине 2024 года регистрационное досье лифилейцела отправится в адрес Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA).
«Амтагви»: механизм действия лифилейцела
В 2020 году меланома была диагностирована оценочно у 325 тыс. человек во всём мире, что повлекло за собой приблизительно 57 тыс. смертельных исходов [1].
Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ) и таргетная терапия произвели революцию в лечении меланомы на поздних стадиях. И всё же значительная часть пациентов не отвечает на лечение, в конечном итоге сталкиваясь с рецидивом, притом что фармакологический арсенал после прогрессирования заболевания весьма ограничен.
Многие пациенты, получающие ИИКТ (одиночные или в комбинации с другими ИИКТ) в рамках первоочередного лечения меланомы, прогрессируют к 12–18 месяцам терапии [2] [3] [4]. Первичная резистентность к ИИКТ отмечается в 40–65% случаев [2] [5] [6], а приобретенная — в 30–40% [6] [7] [8]. Клинической проблемой является возникновение иммуноопосредованных нежелательных явлений (НЯ) с последующим прекращением ИИКТ-терапии [4] [5] [9].
Ингибиторы BRAF/MEK эффективны для лечения распространенной меланомы [10] [11] [12], но соответствующие мутации, на которые можно таргетно воздействовать, обнаруживаются лишь у 35–50% пациентов [10] [13], ответы на терапию зачастую не являются стойкими, а при рецидиве заболевание весьма быстро прогрессирует [10] [11] [14].
Лечение после прогрессирования меланомы на фоне ИИКТ и таргетной терапии ингибиторами BRAF/MEK продемонстрировало ограниченную пользу. Так, частота общего ответа (ORR) на цитотоксическую химиотерапию составила 4–12% [15] [16] [17], а медиана общей выживаемости (OS) вышла к приблизительно 7 месяцам [17].
Повторное применение ИИКТ является распространенной практикой, хотя Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) такой подход не одобрило, а Национальная всеобщая онкологическая сеть США (NCCN) рекомендует сменить класс препаратов, выбрав другой механизм действия, чем был у предыдущего лечения [18].
Повторное назначение ИИКТ в лице блокатора PD-1 и/или блокатора CTLA-4 после предшествовавшего терапевтического провала ИИКТ обеспечило ORR на уровне 8–29% [19] [20] [21] [22] [23] [24], OS в пределах 5–29 месяцев [19] [20] [21] [22] [24] [25], выживаемость без прогресирования (PFS) в диапазоне 3–5 месяцев [19] [20] [21] [22] и ограниченную продолжительность ответа (DoR) [20] [21] [22]. Аналогичным образом более новая комбинация из блокаторов LAG-3 и PD-1 также показала скромный результат ORR в 11,5% в более запущенных случаях меланомы [26].
Беспокойство вызывают рецидивы иммуноопосредованных НЯ после повторного использования ИИКТ [27] [28]: при возобновлении лечения блокатором PD-1 после предшествовавшей терапии сочетанием из блокаторов PD-1 и CTLA-4, которой сопутствовали тяжелые иммуноопосредованные НЯ, последние, протекавшие с любой степенью тяжести, были зарегистрированы у 50% пациентов, и 30% прекратили лечение по их причине [28].
Подводя итоги, существует высокая неудовлетворенная медицинская потребность в новых эффективных и безопасных вариантах лечения меланомы после провала ИИКТ-терапии.
Адоптивная клеточная терапия с использованием инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) продемонстрировала многообещающую противоопухолевую активность у пациентов с распространенными солидными опухолями [29] [30] [31], включая меланому, рефрактерную к ИИКТ и ингибиторам BRAF/MEK [32] [33] [34] [35] [36].
Микроокружение опухоли изобилует иммуносупрессивными метаболитами (например, аденозином, лактатом), цитокинами (трансформирующим фактором роста бета [TGF-β]) и клетками (регуляторными Т-клетками [Treg], опухоль-ассоциированными макрофагами [TAM], супрессорными клетками миелоидного происхождения [MDSC]). Все они в совокупности снижают эффекторные функции раковых неоантиген-специфических Т-клеток CD4+ и CD8+ — инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) [37] [38] [39]. Есть мнение, что без достаточного количества и качества эндогенных TIL вызов противоопухолевого иммунного ответа характеризуется неэффективностью и неустойчивостью.
Изоляция, экспансия ex vivo и активация TIL у пациентов с рефрактерным заболеванием придает новый импульс Т-клеткам, улучшая их фенотипический, функциональный и опухолереактивный профиль [40] [41]. Применение подобного поликлонального TIL-препарата способно преодолеть иммуносупрессивные барьеры и вызвать устойчивую иммуноопосредованную регрессию опухоли [42] [43], при этом минимизируя селективное давление, характерное для стратегий клеточной терапии с использованием одного антигена-мишени [44].
Лифилейцел (lifileucel, LN-144), разработанный «Айованс байотерапьютикс» (Iovance Biotherapeutics), представляет собой однократную аутологичную клеточную терапию, которая обращается к инфильтрирующим опухоль лимфоцитам, извлеченнным из опухолевой ткани пациента, а затем прошедшим через 22-дневный (впоследствии он будет сокращен до 16 дней) централизованный производственный процесс выпуска миллиардов специфических для пациента поликлональных TIL [33] [40].
Инфильтрирующие опухоль лимфоциты представляют собой смесь T-клеток CD8+ и CD4+ [45] с преимущественно эффекторным фенотипом памяти, что связано с цитотоксической функцией [40] [45]. После однократной инфузии лифилейцела TIL мигрируют в опухолевые очаги по всему организму, где распознают и нацеливаются на множество индивидуализированных опухолеассоциированных неоантигенов и опосредуют лизис опухолевых клеток [33].
Перед вливанием лифилейцела пациент проходит процедуру немиелоабляционного кондиционирования (NMA-LD) для подавления иммуносупрессивного опухолевого микроокружения, а после — короткий курс высокодозного интерлейкина 2 (IL-2) для поддержания T-клеточной активности.
Лифилейцел: клиническая проверка
Клиническое исследование C-144-01 (NCT02360579) фазы II (нерандомизированное, открытое, международное) пригласило взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой (на стадии IIIc или IV).
Среди основных требований к участникам: рентгенографически подтвержденное прогрессирование заболевания после как минимум одной линии системной терапии, включавшей применение блокатора PD-1 и, в случае наличия опухолевой мутации BRAF V600, ингибитора BRAF (мононазначением или в комбинации с ингибитором MEK).
Испытуемые, предварительно прошедшие немиелоабляционную лимфодеплецию циклофосфамидом и флударабином, получили одну инфузию лифилейцела (lifileucel) [в дозе 1×109–150×109 клеток], а затем короткий курс болюсного высокодозного интерлейкина 2 (600 тыс. МЕ/кг, каждые 8–12 часов, максимум 6 доз).
По прошествии медианных 18,7 месяца (0,2–34,1) наблюдений за пациентами (n=66) частота общего ответа (ORR) составила 36% (95% ДИ [здесь и далее]: 25–49), включая 3% полных ответов (CR) и 33% частичных ответов (33%). Стабилизация заболевания (SD) была зарегистрирована у 44% пациентов.
Частота контроля заболевания (DCR) вышла к 80% (69–89).
Медиана длительности ответа (DoR) достигнута не была (11,8–NR), ответ на протяжении как минимум 1 года фиксировался у 69% больных (46–84).
Медиана общей выживаемости (OS) получилась равной 17,4 месяца (11,0–NR). Показатель OS в течение хотя бы 1 года среди пациентов со статусом CR/PR или SD составил 92% и 38% соответственно.
По истечении медианных 36,6 месяца наблюдений за этими же пациентами результаты получились следующими:
ORR 35% (24–48), в том числе CR 8% и PR 27%;
SD: 36%;
медиана DoR: не достигнута (1,4+ — 45,0+).
Ответ на терапию лифилейцелом не зависел от возраста пациентов, предшествовавшего применения блокатора CTLA-4, мутационного статуса BRAF, уровня экспрессии PD-L1.
При добавлении еще одной когорты испытуемых (n=87) с последующим анализом клинических исходов в совокупной выборке пациентов (n=153) результаты, зарегистрированные через медианных 27,6 месяца наблюдений после лечения лифилейцела, таковы:
ORR 31% (24–39), в том числе CR 6% и PR 26%;
SD: 46%;
медиана DoR: не достигнута (1,4+ — 45,0+), у 42% длительность ответа была не менее чем 18 месяцев;
медиана OS: 13,9 месяца (10,6–17,8), частота 12-месячной OS — 54% (46–62).
медиана выживаемости без прогрессирования (PFS): 4,1 месяца (2,8–4,4), частота 12-месячной PFS — 28% (21–36).
Продолжительное наблюдение (медианных 48,1 месяца) выявило следующие тенденции в отношении вероятности остаться в живых на протяжении 4 лет после однократного вливания лифилейцела:
все ответившие на лечение пациенты (n=48): 47% (33–61);
пациенты с ранним ответом (n=39), то есть в статусе CR или PR на 42-й день: 48% (32–63);
пациенты с поздним ответом (n=9), то есть в статусе CR или PR после 42-го дня: 42% (11–71);
пациенты с улучшившимся ответом (n=16), то есть у которых при дальнейшем наблюдении изначальный статус SD улучшился до PR либо исходный статус PR углубился до CR: 68% (40–85);
пациенты без улучшившегося ответа (n=32): 37% (21–54).
Лифилейцел также успешно справился с лечением распространенной мукозальной меланомой — редким ее подтипом, весьма плохо реагирующим на иммунотерапию блокатором PD-1, если сравнивать с немукозальной меланомой: ввиду более низкой опухолевой мутационной нагрузки (TMB).
Анализ подгруппы пациентов с прежде леченной мукозальной меланомой (n=12), за которыми наблюдали в течение медианных 35,7 месяца, установил показатель ORR на уровне 50% (21–79), включая CR 8% и PR 42%. Медианы DoR и PFS достигнуты не были NR (12,5–NR) и NR (1,4–NR). Медиана OS составила 19,4 месяца (7,9–NR).
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Амтагви» (Amtagvi, лифилейцела) снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках длительной тяжелой цитопении, тяжелых инфекций, кардиопульмональных и почечных нарушений.
Лифилейцел: что дальше
«Айованс байотерапьютикс» (Iovance Biotherapeutics) продолжает клиническое испытание TILVANCE-301 (NCT05727904) фазы III (рандомизированное, открытое, с активным препаратом сравнения, многоцентровое, международное). Адоптивная клеточная терапия изучается в ходе первоочередного лечения неоперабельной или метастатической меланомы (на стадии IIIC/D или IV): сравниваются исходы назначения комбинации из лифилейцела (lifileucel) и «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб), блокатора PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), с применением только последнего. Результаты будут готовы к весне 2028 года.
Это исследование является подтверждающим для полноценного регуляторного одобрения лифилейцела со стороны Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
Лифилейцел проверяется при метастатической меланоме с асимптоматическим метастазированием в головной мозг (NCT05640193 фазы I), метастатической увеальной меланоме (NCT05607095 фазы I), в ходе неоадъювантного лечения (в сочетании с пембролизумабом) местнораспространенной или метастатической меланомы (NCT05176470 фазы I).
Параллельно лифилейцел тестируется при других онкологических заболеваниях. Для полноты картины: помимо оригинального лифилейцела (LN-144) изучаются его усовершенствованные версии, такие как LN-145 (производится за 16 дней вместо 22-х) и LN-145-S1 (производится из TIL, отобранных по наличию экспрессии PD-1).
Так, клиническое исследование IOV-COM-202 (NCT03645928) фазы II оценивает применимость адоптивной TIL-клеточной терапии в борьбе против распространенной, рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномы органов головы и шеи — в сочетании с пембролизумабом, а также против местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) — мононазначением либо в комбинации с «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), PD-1-блокатором «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) и опциональным «Ервоеем» (Yervoy, ипилимумаб), ее же блокатором CTLA-4.
Клиническое исследование C-145-04 (NCT03108495) фазы II изучает пригодность лифилейцела с опциональным пембролизумабом в лечении рака шейки матки: рецидивирующей, метастатической или персистирующей плоскоклеточной карциномы, аденосквамозной карциномы или аденокарциномы шейки матки, не пригодной для хирургического вмешательства и/или облучения.
В конце декабря 2023 года FDA поставило на паузу опорное клиническое испытание IOV-LUN-202 (NCT04614103) фазы II экспериментального лечения лифилейцелом распространенного (неоперабельного или метастатического) НМРЛ без геномных мутаций EGFR, ROS или ALK, прогрессировавшего во время или после первоочередного лечения ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ) и платиносодержащими химиопрепаратами и ранее прошедшего как минимум один курс таргетной терапии в случае наличия какой-либо иной опухолевой мутации. Регулятор выказал обеспокоенность одним смертельным случаем, который мог наступить по-видимому из-за немиелоабляционной лимфодеплеции.
Согласно промежуточному анализу данных, частота общего ответа (ORR) составила 26% (95% ДИ: 10–48), включая 4% полных ответов (CR) и 22% частичных ответов (PR). Медиана длительности ответа (DoR) достигнута не была (1,4+ — 9,7+).
Обнаружились также весомые предпосылки для добавления лифилейцела к пембролизумабу и платиносодержащим химиопрепаратам в рамках терапии первой линии прежде нелеченного НМРЛ без оглядки на статус PD-L1: здесь показатель ORR вышел к внушительным 80%.
«Айованс» разрабатывает IOV-4001 — генетически модифицированный препарат аутологичных TIL, который обладает усиленной противоопухолевой активностью благодаря инактивации гена PDCD1, кодирующего PD-1. Другими словами, речь идет об объединении в одном лекарстве TIL с блокатором PD-1. Для этого у «Селлектис» (Cellectis) была лицензирована технология генного редактирования на базе подобных активаторам транскрипции эффекторных нуклеаз (TALEN). Клиническое исследование IOV-GM1-201 (NCT05361174) фазы I/II пробует лечить неоперабельную или метастатическую меланому либо распространенный НМРЛ.
«Амтагви»: из истории разработки лифилейцела
В конце мая 2023 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) приняло регистрационное досье лифилейцела (lifileucel), вердикт по которому должен был быть вынесен в приоритетном порядке за шесть месяцев — до конца ноября.
В середине сентября 2023 года FDA уведомило о продлении рассмотрения заявки до конца февраля 2024 года — ввиду ограниченных ресурсов американского регулятора.
Изначально «Айованс байотерапьютикс» (Iovance Biotherapeutics) предполагала подать заявку на регистрацию лифилейцела еще во второй половине 2020 года, но не смогла договориться с регулятором об оценочных критериях эффективности клеточной терапии. По итогам было решено перенести отправку досье на первую половину 2022 года. Однако процесс начался лишь в конце августа.
В списке предполагаемых брендовых названий адоптивной клеточной терапии лифилейцел присутствуют следующие торговые наименования: «Тилзелиос» (Tilzelios), «Тилванс» (Tilvance), «Иоватил» (Iovatil), «Магнитил» (Magnitil), «Тилвантидж» (Tilvantage), «Индалифо» (Indalifo), «Неомьюн» (Neomune). Возможно, они будут использованы для следующих клеточных препаратов авторства «Айованс».
Базовый протокол клеточной терапии был разработан Стивеном Розенбергом (Steven Rosenberg) из Национального онкологического института США (NCI) еще в 1990-х годах. В августе 2011 года «Айованс», тогда называвшаяся «Лайон байотекнолоджис» (Lion Biotechnologies), подписала с ним соглашение о сотрудничестве в области исследований и разработок (CRADA).
Что касается интерлейкина 2 (IL-2), добавляемого к лифилейцелу, в конце января 2023 года «Айованс» купила у британской «Клиниджен» (Clinigen) мировые права на «Пролейкин» (Proleukin, алдеслейкин), рекомбинантный IL-2. Авансом заплачено 167 млн фунтов, обещано 42 млн фунтов после первого одобрения лифилейцела, плюс двузначное роялти от реализации «Пролейкина».
Лифилейцел: конкурентная обстановка
Разработкой противораковой клеточной терапии на базе инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) занимаются и другие игроки фармотрасли.
Так, «Тёрнстоун байолоджикс» (Turnstone Biologics) обратилась к дифференцированному подходу, который предполагает тщательный отбор наиболее мощных и опехолерактивных аутологичных T-клеток в целях улучшения клинических исходов лечения солидных опухолей (неоперабельных или рефрактерных к стандартной терапии), таких как рак молочной железы, колоректальный рак, кожная и увеальная меланома, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак органов головы и шеи.
Вдобавок к TIL-терапии «Тёрнстоун» предлагает использовать онколитические вирусы, превращающие иммунологически невосприимчивое «холодное» микрокружение опухоли в более реактивное «горячее».
Британская «Акилиз терапьютикс» (Achilles Therapeutics) пробует усовершенствовать TIL-клеточную терапию путем отбора только клональных неоантиген-реактивных T-клеток (cNeT), которые активнее обычных TIL. Подход изучается в лечении неоперабельных НМРЛ и меланомы.
«Обсидиан терапьютикс» (Obsidian Therapeutics) поставила на TIL-терапию без необходимости в поддерживающей добавке в лице высокодозного интерлейкина 2 (IL-2). Для этого TIL генетически модифицируются так, чтобы они могли продуцировать интерлейкин 15 (IL-15), причем мембраносвязанный, а не секретируемый. Среди преимуществ IL-15 перед IL-2: стимуляция антигенонезависимой экспансии и персистенции TIL, подпитывание экспансии и активности близлежащих естественных киллеров (NK), сдвиг фенотипа в сторону T-клеток CD8+ и T-клеток памяти. IL-15 в отличие от IL-2 подавляет индуцированную активацией клеточную смерть, не увеличивает количество иммуносупрессивных T-регуляторных клеток (Treg), не вызывает токсичность, связанную с синдромом повышенной проницаемости капилляров. Концепция тестируется в лечении неоперабельной меланомы.
