«Анлоксит» (Unloxcyt, косибелимаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения плоскоклеточного рака кожи.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Анлоксит» ориентирован на лечение взрослых пациентов с плоскоклеточной карциномой кожи: либо метастатической, либо местнораспространенной и неподходящей для радикальных хирургии или облучения.
Косибелимаб (cosibelimab), разработанный «Чекпойнт терапьютикс» (Checkpoint Therapeutics), представляет собой блокатор PD-L1.
«Анлоксит» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине ноября 2024 года [1].
Косибелимаб — прямой конкурент PD-1-блокаторов «Либтайо» (Libtayo, цемиплимаб) и «Китруда» (Keytruda, #пембролизумаб) авторства «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) / «Санофи» (Sanofi) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.), которые уже применяются в лечении плоскоклеточного рака кожи.
Эффективность косибелимаба не уступает таковой у цемиплимаба (cemiplimab) и пембролизумаба (pembrolizumab), зато профиль безопасности всё же лучше.
СУТЬ ВОПРОСА
Плоскоклеточная карцинома кожи (ПККК), или плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) — вторая по распространенности форма рака кожи: на него приходится приблизительно 20% эпителиальных раков кожи [1] [2] [3].
Заболеваемость ПКРК быстро растет во всём мире в связи со старением населения планеты и усилением воздействия факторов риска, таких как ультрафиолетовое излучение [1] [4] [5]. Так, согласно исследованию образца 2020 года, в период 2017–2027 гг. уровень заболеваемости плоскоклеточным раком кожи в Европе вырастет на 23% и 29% — соответственно среди мужчин и женщин [4]. Аналогичным образом растет число случаев ПКРК в США, Великобритании, Австралии [1] [6] [7]. Всё это отразится соответствующим увеличением смертности и усилением бремени на системы общественного здравоохранения [3].
Тем не менее плоскоклеточный рак кожи остается недостаточно признанным заболеванием, поскольку исключен из большинства национальных онкологических регистров [8].
У пациентов с ПКРК обычно отмечается благоприятный прогноз с высокой вероятностью долгосрочного выживания после хирургического иссечения, которое остается стандартным методом лечения локализованного плоскоклеточного рака кожи [3].
Приблизительно 17% иммунокомпетентных пациентов сталкиваются с локорегионарным рецидивом в течение пяти лет после хирургического вмешательства и послеоперационной лучевой терапии [9]. В случаях рецидива, агрессивного прогрессирования или развития местнораспространенной или метастатической плоскоклеточной карциномы кожи, ассоциированных со значительной заболеваемостью и смертностью, вариантов лечения не так много [1] [3] [10], притом что метастазирование сокращает до 10–20% шансы выжить на протяжении десяти лет [11] [12].
Парадигма лечения плоскоклеточного рака кожи кардинальным образом поменялась с появлением иммунотерапии.
В конце сентября 2018 года на сцену вышел Либтайо» (Libtayo, цемиплимаб) — первый специфический препарат для первоочередной терапии метастатической или местнораспространенной плоскоклеточной карциномы кожи. В конце января 2020-го лечение рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака кожи подключил «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), в начале июля 2021 года добавивший терапию местнораспространенного заболевания.
Эти блокаторы PD-1, разработанные соответственно «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) / «Санофи» и «Мерк и Ко» (Merck & Co.), прекрасно справляются с поставленной задачей благодаря тому, что плоскоклеточная карцинома кожи характеризуется исключительно высоким опухолевым мутационным бременем ввиду ультрафиолетового излучения как основного фактора риска заболевания [13].
PD-L1, который высоко экспрессирован на опухолевых клетках плоскоклеточной карциномы кожи, является основным лигандом для PD-1 [14]. Активация PD-1 на Т-клетках, индуцированная PD-L1 на раковых клетках, приводит к подавлению выработки цитокинов и цитолитической активности инфильтрирующих опухоль Т-клеток PD-1+ — опухолевые клетки избегают уничтожения иммунной системой [10] [14] [15] [16]. Кроме того, повышенная опухолевая экспрессия PD-L1 ассоциирована с риском метастазирования [17]. Терапевтическое ингибирование взаимодействия между PD-1 и PD-L1 активирует иммунный ответ и приводит к противоопухолевой активности [10].
И хотя моноклональные антитела, блокирующие PD-1, высокоэффективны в лечении плоскоклеточного рака кожи, их применение несет за собой риск серьезных нежелательных явлений (НЯ), что указывает на необходимость поиска новых препаратов с улучшенным профилем безопасности [18].
Отмечены различия между блокаторами PD-1 и блокаторами PD-L1 в частоте возникновения связанных с лечением НЯ (TRAE), проявляющихся в тяжелой или жизнеугрожающей форме, включая иммуноопосредованные НЯ (irAE), причем частота их возникновения ниже у блокаторов PD-L1 [18] [19] [20].
Существует гипотеза, что при применении антител против PD-L1 частота TRAE и irAE может быть ниже, поскольку взаимодействие между PD-1 и PD-L2 остается неизменным: при более слабом подавлении отрицательного ингибирующего сигнала (благодаря сохранению сигнализации PD-L2) блокаторы PD-L1 могут вызывать меньший аутоиммунитет по сравнению с антителами против PD-1 [18] [20]. Кроме того, PD-L2 также связывается с молекулой отталкивающего наведения b (RGMb, DRAGON), которая регулирует респираторный иммунитет; этот факт, возможно, объясняет, почему частота некоторых irAE, таких как пневмонит, выше при использовании блокаторов PD-1, чем блокаторов PD-L1 [21] [22].
«Анлоксит» (Unloxcyt, косибелимаб) стал первым блокатором PD-L1, одобренным в лечении плоскоклеточного рака кожи.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование NCT03212404 фазы I (нерандомизированное, открытое, многокогортное, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=109) с плоскоклеточной карциномой кожи, либо метастатической, либо местнораспространенной и неподходящей для радикальных хирургии или облучения.
Участникам назначали внутривенные инфузии косибелимаба каждые две недели — до момента подтвержденного полного ответа, прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
По прошествии медианных 15,4 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 12–21) наблюдений результаты получились следующими [1]:
частота полного ответа (ORR): для метастатического заболевания — 47% (36–59), включая 8% полных ответов (CR) и 40% частичных ответов (PR), для местнораспространенного — 48% (30–67), в том числе CR 10% и PR 39%;
медиана длительности ответа (DOR): не достигнута (1,4+ — 34,1+) и 17,7 месяца (3,7+ — 17,7+);
пропорция пациентов с DOR на протяжении 6 месяцев: 84% и 87%;
пропорция пациентов с DOR на протяжении 12 месяцев: 54% и 20%.
После наблюдений на протяжении медианных 33 и 24 месяцев за пациентами с метастатическим или местнораспространенным плоскоклеточным раком кожи результаты лечения улучшились: частоты ORR выросли до соответствующих 50% (39–62%) и 55% (36–73), включая CR 13% и 26%. Медиана DOR всё еще достигнута не была.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
«Анлоксит» (Unloxcyt, косибелимаб) авторства «Чекпойнт терапьютикс» (Checkpoint Therapeutics), будучи блокатором PD-L1, вошел в прямое противостояние с двумя блокаторами PD-1: «Либтайо» (Libtayo, цемиплимаб) и «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), продвигаемых соответственно «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) / «Санофи» (Sanofi) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и одобренных при таких же показаниях лечения метастатического или местнораспространенного плоскоклеточного рака кожи.
Если сравнивать терапевтическую эффективность косибелимаба (cosibelimab) с цемиплимабом (cemiplimab) и пембролизумабом (pembrolizumab), хотя это методологически неверно, картина рисуется следующей.
Назначение цемиплимаба (n=193) при метастатическом заболевании обеспечило ORR 46% (CR 20% и PR 27%), медиану DOR 41 месяц и 12-месячную DOR у 88% пациентов, при местнораспространенном — ORR 45% (CR 13% и PR 32%), медиану DOR 42 месяца и 12-месячную DOR у 69% больных [1] [2] [3].
Применение пембролизумаба при рецидивирующем или метастатическом заболевании (n=150) привело к ORR 36% (CR 12% и PR 23%), без достижения медианы DOR, 12-месячной DOR у 68% человек, а при местнораспространенном заболевании (n=54) — ORR 52% (CR 22% и PR 30%), медиане DOR 47,2 месяца, 12-месячной DOR у 75% испытуемых [4].
Таким образом, блокада PD-L1 или PD-1 одинаково эффективно справляется с лечением плоскоклеточной карциномы кожи.
Что касается связанных с лечением нежелательных явлений (TRAE), профиль безопасности явно складывается в пользу косибелимаба. Так, использование препарата привело в основном к легко-умеренным TRAE: только у 10% пациентов были зарегистрированы TRAE в тяжелой форме, случаев жизнеугрожащих или летальных TRAE не зафиксировано. С иммуноопосредованными нежелательными явлениями (irAE) столкнулись 23% испытуемых, причем в тяжелой форме они были отмечены лишь у 3% человек. Всё это выглядит лучше, чем ситуация с TRAE и irAE в аналогичных клинических испытаниях блокаторов PD-1 — цемиплимаба и пембролизумаба [1] [2] [3] [4].
Фицерафусп альфа (ficerafusp alfa) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения метастатической или неоперабельной плоскоклеточной карциномы головы и шеи (ПККГШ).
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Фицерафусп альфа, разработанный «Байкара терапьютикс» (Bicara Therapeutics), представляет собой бифункциональное антитело, одновременно нацеленное на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и трансформирующий фактор роста бета (TGF-β).
Клиническая проверка показала, что добавление фицерафуспа альфа к «Китруде» (Keytruda, пембролизумаб), блокатору PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), являющемуся стандартом лечения запущенной ПККГШ, обеспечивает существенное улучшение терапевтических исходов.
Несмотря на обнадеживающие результаты, фицерафусп альфа нуждается в масштабной клинической проверке, которая окончательно установит его терапевтическую состоятельность.
Если всё пройдет удачно, лекарственный коктейль из фицерафуспа альфа и пембролизумаба станет новым нехимиотерапевтическим стандартом первоочередного лечения рецидивирующей и/или метастатической ПККГШ, отрицательной по вирусу папилломы человека (ВПЧ).
«Байкара», основанная в 2020 году и успевшая привлечь 313 млн долларов венчурного капитала [1], стала публичной компанией в середине сентября 2024 года [2].
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Плоскоклеточная карцинома головы и шеи, располагающая весьма ограниченными возможностями лечения, несет за собой плохой прогноз, особенно для пациентов с ВПЧ-отрицательным заболеванием — тех, которых большинство при ее рецидивировании или метастазировании. Фицерафусп альфа способен резко улучшить исходы лечения».
Гленн Ханна (Glenn Hanna), директор Центра онкологических терапевтических инноваций (Center for Cancer Therapeutic Innovation, CCTI) и Центра по изучению рака слюнной железы и редких видов рака головы и шеи (Center for Salivary and Rare Head and Neck Cancers) при Институте рака Дана–Фарбер (Dana–Farber Cancer Institute, DFCI, Бостон, шт. Массачусетс, США), ведущий исследователь клинического испытания фицерафуспа альфа фазы I/Ib.
«Продолжающаяся клиническая проверка надежно подтвердила, что добавление фицерафуспа альфа к пембролизумабу значительно улучшает терапевтические исходы лечения рака головы и шеи, а также продемонстрировала устойчивость и глубину ответов. Изучаемая популяция пациентов, будучи очень сложной для лечения, отчаянно нуждается в высокоэффективных фармакотерапевтических вариантах».
Дэвид Рабен (David Raben), медицинский директор «Байкара терапьютикс» (Bicara Therapeutics).
«Фицерафусп альфа оказывает мощное противоопухолевое действие, одновременно блокируя как выживаемость и пролиферацию EGFR, присущие раковым клеткам, так и иммуносупрессивную сигнализацию TGF-β в микроокружении опухоли, что приводит к стойким ответам и улучшению выживаемости. Мы с нетерпением ждем начала регистрационного клинического испытания и надеемся, что наш препарат станет новым стандартом терапии первой линии плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рецидивирующей или метастатической, с ВПЧ-отрицательным статусом».
Клэр Мазумдар (Claire Mazumdar), исполнительный директор «Байкара терапьютикс» (Bicara Therapeutics).
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
С 1990-х годов было разработано множество терапевтических молекул, относящихся к классу таргетных лекарственных препаратов. Многие из них выбрали модальность моноклональных антител, что обусловлено рядом преимуществ: стабильность, высокоспецифичность, продленный период полувыведения [1]. Тем не менее терапевтический потенциал моноклональных антител до сих раскрыт не полностью.
Так, если «Герцептин» (Herceptin, трастузумаб), направленный против рака молочной железы, экспрессирующего рецептор 2 эпидермального фактора роста (HER2), улучшил выживаемость пациентов, то моноклональные антитела, связывающие рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), который также принадлежит к семейству HER, характеризуются ограниченным терапевтическим эффектом [2]. Недостаточная клиническая эффективность того же «Эрбитукса» (Erbitux, цетуксимаб) и прочих таргетных препаратов против EGFR объясняется как внутренними, так и приобретенными (внешними) механизмами опухолевой резистентности и микроокружения опухоли (TME) [2].
Внутренние факторы лекарственной резистентности включают активацию отличных от EGFR рецепторных тирозинкиназ, таких как HER3, MET и AXL [2], дисрегуляцию интернализации–деградации EGFR, изменение стабильной экспрессии EGFR, гетеродимеризацию EGFR с HER2 и HER3, приводящую к трансактивации [3], а также повышение уровня PD-L1 [4].
Ключевым механизмом внешней резистентности к цетуксимабу является усиленная секреция иммуносупрессивных факторов, таких как интерлейкин 10 (IL-10), аденозины и трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) [5].
Биология сигнализации TGF-β сложна: активация этого сигнального пути имеет плейотропные эффекты в контексте онкологии и фиброза. При опухолях стимуляция TGF-β-пути приводит равно как к проопухолевым, так и противоопухолевым эффектам — в зависимости от стадии заболевания и участия других активированных онкогенных путей. Речь идет о так называемом парадоксе TGF-β [6].
TGF-β обычно находится в неактивном состоянии (в виде латентного комплекса в тканях и на тромбоцитах) и активируется транзиторно и локально в пределах TME. Повышенные уровни TGF-β в ТМЕ позволяют опухолевым клеткам уклоняться от антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и противостоять противоопухолевой активности цетуксимаба in vivo [5].
Известно, что у пациентов с плоскоклеточной карциномой головы и шеи (ПККГШ) экспансия индуцированных регуляторных Т-клеток (iTreg), опосредованная внешним TGF-β, коррелирует с резистентностью к терапии цетуксимабом [4]. Эти iTreg подавляют активацию и цитотоксичность естественных киллеров (NK), что приводит к иммуносупрессии в TME [7].
Более того, опухоль-ассоциированные фибробласты (CAF) секретируют TGF-β, который, в свою очередь, регулирует инвазию и метастазирование раковых клеток путем индуцирования мезенхимальных маркеров, таких как виментин и N-кадгерин, в процессе, известном как эпителиально-мезенхимальный переход (EMT). Именно EMT предложен в качестве одного из механизмов резистентности к EGFR-таргетной терапии [8].
Хотя сигнальные механизмы, запускаемые EGFR и TGF-β, различны, перекрестное взаимодействие между EGFR и TGF-β в прогрессировании рака хорошо документировано. Например, TGF-β взаимодействует с EGFR-сигнализацией, промотируя инвазивность опухоли и устойчивость к терапии путем усиления процесса EMT [6].
Следует отметить, что блокада EGFR при помощи цетуксимаба приводит к усилению секреции TGF-β, EMT и образованию CAF, что, в свою очередь, способствует резистентности к цетуксимабу [9]. TGF-β и эпидермальный фактор роста (EGF) синергически усиливают фенотип EMT эпителиальных клеток кишечника [10], а также при многих типах рака, таких как плоскоклеточный рак ротовой полости [11] и рак яичников [12]. Опять же, одновременное ингибирование EGFR и TGF-β1 повышает эффективность цетуксимаба при раке органов головы и шеи [5], что дало веские основания для разработки биспецифического антитела, способного одновременно ингибировать EGFR и нейтрализовывать TGF-β.
Фицерафусп альфа (ficerafusp alfa, BCA101) — первое в своем роде бифункциональное слитое антитело, одновременно связывающее EGFR и секвестирующее TGF-β в TME [13].
Установлено, что фицерафусп альфа превосходит цетуксимаб в том, что касается активации иммунной системы, которая, как известно, подавляется в присутствии TGF-β [14]. Фицерафусп альфа дольше сохраняется в месте локализации опухоли, чем TGF-β-ловушка в чистом виде, то есть у молекулы есть потенциал к усиленной эффективности и расширению терапевтического окна. Комбинирование фицерафуспа альфа с моноклональным антителом против PD-L1 оказалось эффективнее, чем каждое из лекарственных соединений по отдельности.
В совокупности исследования на животных моделях позволяют предположить, что фицерафусп альфа оказывает противоопухолевое действие благодаря устойчивой нейтрализации TGF-β, причем по большей части только в месте опухолевой локализации, что избавляет от системной токсичности. Попутное таргетирование на EGFR, сигнальный путь которого связан с TGF-β, приводит к усилению иммунного ответа за счет сдерживания EMT.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Продолжающееся клиническое исследование NCT04429542 фазы I/Ib (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов с рецидивирующей метастатической или неоперабельной плоскоклеточной карциномой головы и шеи.
Заболевание участников (первичная опухоль локализована в ротоглотке, ротовой полости, гортаноглотке или гортани) должно было характеризоваться опухолевой экспрессией PD-L1 (CPS≥1). Испытуемые не должны были ранее проходить системное лечение по рецидивирующему или метастатическому показанию.
Пациентам назначали фицерафусп альфа в сочетании с пембролизумабом.
Согласно промежуточным данным, собранным в популяции пациентов с отрицательным статусом вируса папилломы человека (ВПЧ), частота общего ответа (ORR) составила 65% (n=13/20), включая 12 частичных ответов (PR) и 1 полный ответ (CR) [1].
При этом должный ответ на лечение отмечался в различных подгруппах. Так, среди испытуемых с PD-L1-экспрессией на уровне CPS 1–19 и CPS≥20 показатель ORR вышел к 50% (n=5/10) и 80% (n=8/10), а среди участников с отдаленными метастазами и локорегиональным заболеванием он оказался равным 64% (n=9/14) и 67% (n=4/6).
Сообразно локализации первичной опухоли, ORR при поражении ротовой полости, ротоглотки, гортаноглотки и гортани остановилась на 70% (n=7/10), 57% (n=4/7), 50% (n=1/2), 100% (n=1/1).
Предварительная медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила как минимум 6,6 месяца (1,3–14,6+).
Во всей популяции пациентов, включая испытуемых с положительным ВПЧ-статусом, показатель ORR получился на уровне 48% (n=15/31).
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ), связанных с применением фицерафуспа альфа: акнеформный (угревидный) дерматит (у 73% пациентов), усталость (36%), гипофосфатемия (36%), анемия (30%). НЯ носили главным образом легкую степень тяжести.
Согласно обновленным данным, собранным за как минимум 12-месячный период наблюдений и охватившим пациентов (n=39) с положительной экспрессией PD-L1 (CPS≥1), включая лиц с ВПЧ-отрицательным статусом (n=28) и ВПЧ-положительным (n=11), лекарственный коктейль из фицерафуспа альфа и пембролизумаба обеспечил следующие терапевтические исходы [2]:
Во всей популяции больных (n=39): ORR 54% (n=21/39), включая 3 неподтвержденных ответа; 15% CR (n=6/39); у 26% человек (n=10/39) отмечено 100-процентное уменьшение целевых очагов поражения.
В ВПЧ-отрицательной популяции (n=28): ORR 64% (n=18/28), включая 3 неподтвержденных ответа; 18% CR (n=5/28); у 29% испытуемых (n=8/28) зарегистрировано 100-процентное уменьшение целевых очагов поражения; медиана PFS составила 9,8 месяца, при этом у 57% человек (n=16/28) она продолжалась дольше 6 месяцев.
Среди наиболее распространенных НЯ: акнеформный (угревидный) дерматит (у 76% пациентов), усталость (43%), зуд (40%), анемия (36%), гипофосфатемия (38%), гипомагниемия (36%), сухость кожи (31%), стоматит (24%).
ЧТО ДАЛЬШЕ
На волне обнадеживающих терапевтических исходов «Байкара» намеревается как можно скорее (в конце 2024 года — начале 2025-го) организовать опорное клиническое испытание фазы II/III, результаты которого лягут в основу регистрационного досье фицерафуспа альфа, который, есть надежда, будет одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в ускоренном порядке.
Грядущее клиническое исследование проверит фицерафусп альфа с пембролизумабом в первоочередном лечении пациентов с ВПЧ-отрицательной и PD-L1-положительной (CPS≥1) рецидивирующей и/или метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи (ПККГШ). Для условного регуляторного одобрения достаточно зафиксировать показатель ORR, для полноценного — OS.
Оптимистичный взгляд на будущее фицерафуспа альфа позволяет предположить его переход к более ранним этапам лечения ПККГШ, то есть когда она еще находится на местнораспространенной стадии.
В планах «Байкара» также стоит подключение других онкологических заболеваний с плоскоклеточной гистологией, для которых существует сильное биологическое обоснование механизма двойного ингибирования EGFR и TGF-β. Так, второлинейное мононазначение фицерафуспа альфа при плоскоклеточной карциноме кожи, рефрактерной к ингибированию PD-1, вывело ORR к 42% (n=5/12). Среди прочих потенциальных онкопоказаний: колоректальный рак и плоскоклеточный рак анального канала.
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ
В конце октября 2024 года биотехнологический стартап «Уай-трап» (Y-Trap) подал в суд на «Байокон» (Biocon), полагая, что индийское фармпредприятие украло технологии иммуннотерапии рака, на базе которых впоследствии была учреждена «Байкара терапьютикс» (Bicara Therapeutics), сейчас оцениваемая в 1,2 млрд долларов [1].
Как утверждает истец, в его руках находятся исключительные лицензии на семейство патентов, принадлежащих Университету Джона Хопкинса (Johns Hopkins University, JHU, Балтимор, шт. Мэриленд, США). Соответствующие открытия были сделаны Атулом Беди (Atul Bedi) и Раджани Рави (Rajani Ravi), основателями «Уай-трап», которые их запатентовали, а затем передали во владение JHU, который в свою очередь выдал стартапу все необходимые лицензии на использование. «Байокон», воспользовавшись соглашением с «Уай-трап» о раскрытии информации, похитила конфиденциальные данные в целях подачи собственных патентных заявок и запуска «Байкара» в середине марта 2021 года с посевным капиталом в 40 млн долларов [2]. Как утверждается, мошеннические действия «Байокон», которая в глубокой тайне разработала фицерафусп альфа (BCA101), были осуществлены для отмывания ворованной технологии через новое предприятие.
Согласно федеральному иску 1:2024cv12678 по округу штата Массачусетс, фицерафусп альфа, нарушающий ряд патентов, является единственным клинически активом «Байкара», благодаря которому ответчик смог «незаконным образом заработать доверие», а затем, в ходе процедуры первичного публичного размещения акций, обогатиться.
Истец, добивающийся справедливости, требует восстановления прав на свою интеллектуальную собственность, запрета на «пренебрежительные и неправдивые заявления» об авторстве запатентованных противораковых иммунотерапевтических технологий, возмещения всего ущерба и убытков, наложения штрафных санкций.
Для справки: интерес «Байокон» к иммунотерапии гибридными молекулами возник как минимум в 2013 году, когда она подружилась с «Иатрика» (IATRICa), в 2007 году вышедшей из стен JHU и основанной вышеупомянутыми Беди и Рави [3]. В 2018 году последние опубликовали доклинические данные о бифункциональных ловушках антитело–лиганд, в конструкции которых антитела против CTLA-4 или PD-L1 слиты с эктодоменом рецептора II TGF-β и которые оказывают более сильное противоопухолевое действие на мышей, чем непосредственно ингибиторы иммунных контрольных точек, такие как CTLA-4-блокатор«Ервой» (Yervoy, ипилимумаб), PD-L1-блокаторы «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб) и «Бавенсио» (Bavencio, авелумаб), PD-L-блокаторы «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) и «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), а также комбинации блокатора CTLA-4 и блокатора PD-(L)1 [4].
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Рак органов головы и шеи включает рак полости рта, губы, полости глотки (носоглотки, ротоглотки, гортаноглотки), гортани (глотки и надгортанника), этмоидального синуса, гайморовой пазухи, а также рак слюнных желез, меланому слизистой оболочки и скрытый (бессимптомный) первичный рак головы и шеи [1] [2].
В 90% случаев рак органов головы и шеи характеризуется плоскоклеточной гистологией.
Плоскоклеточная карцинома головы и шеи (ПККГШ), будучи наиболее частой злокачественной опухолью, возникающей в области головы и шеи, является седьмым по распространенности онкологическим заболеванием во всё мире. Медиана выживаемости при рецидивирующем и/или метастатическом заболевании не превышает 12 месяцев, а пятилетняя выживаемость составляет 39%. В 2020 году было зарегистрировано 890 тыс. новых случаев ПККГШ, скончались 450 тыс. человек. Заболеваемость продолжает расти: к 2030 году она, как прогнозируется, увеличится на 30%.
Рак полости рта и гортани обычно связывают с потреблением табака и/или алкоголя, тогда как рак полости глотки ассоциирован с инфицированием вирусом папилломы человека (ВПЧ), в первую очередь ВПЧ типа 16.
Биологически ПККГШ можно разделить на ВПЧ-отрицательные и ВПЧ-положительные типы, причем последний имеют более благоприятный прогноз: в первом случае медиана общей выживаемости (OS) составляет 20 месяцев — против 130 месяцев во втором. ВПЧ-отрицательная ПККГШ, обычно вызванная курением и жеванием табака, составляет 80% случаев рецидивирующего или метастатического заболевания.
Подходы к лечению местнораспространенной ПККГШ обычно включают хирургическое вмешательство с последующей химиолучевой терапией (ХЛТ) при раке полости рта и радикальную ХЛТ при раке полости глотки и гортани.
Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ), такие как PD-1-блокаторы «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) и «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) авторства соответственно «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), разрешены в лечении рецидивирующей или метастатической ПККГШ, рефрактерной к платиносодержащей химиотерапии. Пембролизумаб (pembrolizumab) также применяется в рамках первоочередного лечения: монотерапевтически (при наличии опухолевой экспрессии PD-L1) и в сочетании с платиносодержащим химиопрепаратом и фторурацилом.
Несмотря на скромность пациентского охвата (n=39), для которого доступны годичные клинические данные, проверка фицерафуспа альфа (ficerafusp alfa) в комбинации с пембролизумабом подтвердила состоятельность механизма действия первоочередной терапии, придуманной «Байкара терапьютикс» (Bicara Therapeutics), в контексте рецидивирующей или метастатической ПККГШ.
Приличная 54-процентная частота общего ответа (ORR), включая 15% полных ответов (CR), во всей популяции испытуемых была подпитана мощными показателями ORR 64% и CR 18% в когорте пациентов, заболевание которых развилось без участия ВПЧ. Известно, что ВПЧ-отрицательная ПККГШ плохо отвечает на монотерапию пембролизумабом.
Более того, сочетание фицерафуспа альфа с пембролизумабом обеспечило высокие частоты ответов в подгруппах, типично рефрактерных к ИИКТ: ORR 70% (n=14/20) при локорегионарном заболевании и 54% (n=7/13) при низкой PD-L1-экспрессии (CPS 1–19).
Следующим шагом «Байкара» станет рандомизированное клиническое испытание первоочередного лечения ПККГШ среди ВПЧ-отрицательных пациентов. Предполагается, что исследование будет регистрационным — значит, оно должно располагать крупным пациентским охватом, поскольку необходимо выяснить, как новая терапия влияет на выживаемость. Вот почему необходимы дополнительные серьезные финансовые вливания, и выход компании на фондовый рынок (IPO) этому поможет.
«Китруда» — стандарт первоочередного лечения ПККГШ. Среди пациентов с положительной экспрессией PD-L1 (CPS≥1) — это та группа больных, на которую ориентирован фицерафусп альфа, — мононазначение пембролизумаба, проверенное в KEYNOTE-048 (NCT02358031), вывело ORR к 19%, включая CR 5% [3], что, как видим, сильно уступает экспериментальной терапии «Байкара».
«Мерк и Ко» никогда не публиковала данные сообразно разбивке по статусу ВПЧ, но, согласно информации «Байкара», ORR у ВПЧ-отрицательных и ВПЧ-положительных пациентов укладывается в диапазоны 15–19% и 19–25%.
ВПЧ-отрицательный рак головы и шеи возникает, как правило, вследствие курения или употребления жевательного табака, и поэтому часто сопровождается мутациями EGFR. Это делает опухоли более резистентными к лечению по сравнению с ВПЧ-положительным заболеванием.
Фицерафусп альфа так хорошо сработал в ВПЧ-отрицательной популяции благодаря одновременному ингибированию рецептора фактора эпидермального роста (EGFR) и отключению трансформирующего фактора роста бета (TGF-β). С механистической точки зрения препарат предотвращает эпителиально-мезенхимальный переход — предшественник метастазирования. Глубокие ответы на лечение отражают факт ремоделирования опухолевого микроокружения. Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 9,8 месяца, что более чем втрое превысило этот показатель при мононазначении «Китруды».
Планка эффективности для фицерафуспа альфа понятна: в KEYNOTE-048 перволинейная монотерапия пембролизумабом обеспечила медиану PFS на уровне 3,2 месяца и статистически значимо продлила OS на 2 месяца: 12,3 месяца — против 10,3 месяца в группе контроля (отношение риска [hazard ratio, HR] 0,78; p=0,0171).
Что касается безопасности, в исследовании «Китруды» прекратили лечение 12% пациентов — главным образом, из-за сепсиса или пневмонии. Основное нежелательное явление (НЯ) при использовании фицерафуспа альфа — кожная токсичность. И хотя ввиду НЯ только 3 пациента полностью вышли из испытания, на них следует обратить внимание: два тяжелых случая (кровотечение из трахеи и рост уровня щелочной фосфатазы) и один жизнеугрожающий случай (перикардит).
TGF-β долгое время считался весьма перспективной мишенью для противораковых препаратов. Однако ряд экспериментальных лекарств по итогам провалились: самой громкой неудачей стал бинтрафусп альфа (bintrafusp alfa), блокатор PD-L1 и TGF-β, в клиническую разработку которого «Мерк КГаА» (Merck KGaA) и «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) вбухали кучу денег.
«Байкара», впрочем, уверена, что BCA101 по силам добиться терапевтически значимой нейтрализации TGF-β в опухолевом микроокружении. В любом случае грядущее клиническое испытание обязано это неоспоримо доказать.
«Модерна» (Moderna) в сотрудничестве с «Мерк и Ко» (Merck & Co.) разработала mRNA-4157 (V940) — персонализированную противораковую вакцину, которая производится отдельно под каждого пациента с четким прицелом на специфику его заболевания.
На данном этапе собраны весьма обнадеживающие клинические результаты лечения прошедшей хирургическую резекцию меланомы, превосходящие стандартную терапию.
Продемонстрированы примечательные исходы лечения неоперабельного рака головы и шеи. Продолжается клиническая проверка терапии рака легкого, рака почки, рака мочевого пузыря, немеланомного рака кожи.
Механистическое обоснование концепции персонализированных противораковых вакцин выглядит разумным и состоятельным. Мол, они запускают доселе невиданный мощный противоопухолевый иммунный ответ, причем высокоспецифичный, учитывающий особенности онкопатологии каждого конкретного пациента. Но пока шквал потенциально благотворных T-клеточных реакций не превратится в устойчивую и продолжительную клиническую ремиссию, будущего у противораковых вакцин попросту нет. И здесь обломали зубы десятки и сотни разработчиков. Но у «Модерна», кажется, получилось.
Если всё и дальше будет идти по плану, индивидуализированная неоантигенная мРНК-онковакцина mRNA-4157 (V940) получит ускоренное регуляторное одобрение в 2025 году.
Относительно несложный процесс выпуска и применения mRNA-4157 (V940) идет вразрез с комплексным и дорогостоящим производственным циклом и назначением терапии T-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR), препараты на базе которой стали настоящим прорывом в лечении запущенных онкогематологических заболеваний.
Тем временем явных успехов добилась немецкая «Байонтек» (BioNTech). Персонализированная противораковая мРНК-вакцина аутоген цевумеран (autogene cevumeran), изучаемая совместно с «Дженентек» (Genentech) в составе «Рош» (Roche), весьма достойно показала себя в лечении рака поджелудочной железы.
Персонализированная иммунотерапия обеспечила уверенное продление жизни для трети пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
mRNA-4157 (V940) представляет собой персонализированную противораковую вакцину, которая, следуя концепции прецизионной медицины, должна резко улучшить эффективность лечения онкологических заболеваний.
Из опухолей и образцов крови пациента выделяют только ему свойственные неоантигены — антигены, закодированные мутантными генами, специфичными для раковых клеток в данных новообразованиях (последние развиваясь и прогрессируя, мутируют в обязательном порядке). При этом в состав онковакцины входят равно как эпитопы неоантигенов, которые были обнаружены в ходе ex vivo экспериментов над иммунными клетками пациента, так и эпитопы неоантигенов из всего экзома, которые, согласно прогностическому биоинформационному алгоритму, являются иммуногенными, то есть способными запустить в организме благотворные иммуностимулирующие реакции.
In silico собирается мРНК-последовательность, кодирующая одновременно до 34 эпитопов (неоантигенный конкатемер). Далее мРНК-молекулы инкапсулируются в фирменную оболочку из липидных наночастиц (LPN), которая наделяет готовый онковакцинный препарат толерантностью, минимизирует токсичность при многократном введении, помогает укрыться от надзора иммунной системы и защититься от ферментативного распада.
После внутримышечного введения персонализированной противораковой вакцины в организм антигенпрезентирующие клетки (APC) захватывают и транслируют мРНК-инструкции с дальнейшей экспрессией соответствующих эпитопов на своей поверхности. Итогом становится индуцирование специфических иммунных ответов со стороны цитотоксических T-клеток CD8+ и T-клеток памяти CD4+.
Доставка в организм сразу целого множества опухолеспецифических антигенов (TSA) должна резко повысить вероятность успешных клинических исходов, поскольку иммунная система начинает генерировать многовекторный T-клеточный ответ на неоантигенные пептиды, которые ей были презентированы. Другими словами, иммунная система проходит «обучение», по итогам которого усиливается ее способность распознавать и уничтожать опухолевые клетки.
В терминологии «Модерна» мРНК-вакцина mRNA-4157 (V940) относится к индивидуализированной неоантигенной терапии (Individualized Neoantigen Therapy, INT).
Разработка mRNA-4157 (V940) осуществляется совместно с «Мерк и Ко» (Merck & Co.), с которой «Модерна» в июне 2016 года вошла в стратегическое соглашение: первая выплатила второй 200 млн долларов авансом [1]. В мае 2018 года партнерство было расширено, что повлекло за собой финансовое вливание дополнительных 125 млн долларов [2]. В октябре 2022 года долгосрочный альянс укрепился еще сильнее: «Мерк и Ко» полностью поверила в успех mRNA-4157 (V940) [3].
КЛИНИЧЕСКАЯ ПРОВЕРКА
Продолжающееся клиническое исследование KEYNOTE-603 (NCT03313778) фазы I (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) является основополагающим для дальнейшей разработки персонализированной противораковой вакцины mRNA-4157 (V940), поскольку изучает ее применимость различными схемами для лечения широкого ассортимента солидных опухолей.
Исследование охватывает такие диагнозы, как немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), меланома, уротелиальная карцинома (рак мочевого пузыря), плоскоклеточная карцинома головы и шеи (не индуцированная вирусом папилломы человека), протоковая аденокарциномы поджелудочной железы, а также любые злокачественные новообразования с высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR): например, колоректальный рак, аденокарцинома желудка и пищевода, рак эндометрия.
Параллельно осуществляется клиническое исследование KEYNOTE-942 (NCT03897881) фазы IIb (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) среди пациентов с меланомой кожи (высокорисковой, на стадии IIIB–D или IV), которая метастазировала в лимфоузел и затем прошла полную хирургическую резекцию, но всё еще обладает высоким риском рецидива.
На момент рандомизации заболевание участников должно было быть в состоянии ремиссии, без локорегионарного рецидива, отдаленных метастазов, метастазирования в головной мозг.
Поставлена задача выяснить, оправдано ли добавление персонализированной мРНК-онковакцины mRNA-4157 (V940) к «Китруде» (Keytruda, пембролизумаб), блокатору PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), в целях продления безрецидивной выживаемости (RFS), если сравнивать с назначением только пембролизумаба (pembrolizumab). Предпосылки для этого очевидны: в адъювантных условиях (после резекции) опухоль отсутствует, пациент еще не проходил слишком много курсов химиотерапии, а его иммунная система относительно здорова.
Относительно недавно запущены следующие клинические испытания, оценивающие комбинацию mRNA-4157 (V940) и «Китруды» в задаче продления бессобытийной выживаемости после хирургической резекции, то есть удержания пациента в статусе ремиссии:
INTerpath-001 (V940-001, NCT05933577) фазы III. Меланома кожи (на стадии IIB–C, III или IV) после хирургической резекции, без признаков заболевания, с высоким риском рецидива, ранее не проходившая системную терапию. mRNA-4157 (V940) + пембролизумаб — сравнение с пембролизумабом. Конечные точки: RFS, DMFS, OS.
INTerpath-002 (V940-002, NCT06077760) фазы III. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) [на стадии II, IIIA или IIIB/N2] после хирургической резекции, без признаков заболевания, прошедший хотя бы одну линию адъювантной платиносодержащей химиотерапии. mRNA-4157 (V940) + пембролизумаб — сравнение с пембролизумабом. Конечные точки: DFS, OS, DMFS, LCSS.
V940-004 (NCT06307431) фазы II. Почечно-клеточная карцинома (рак почки) после хирургической резекции, без признаков заболевания, с промежуточно-высоким или высоким риском рецидива, ранее не проходившая какой-либо лечение. mRNA-4157 (V940) + пембролизумаб — сравнение с пембролизумабом. Конечные точки: DFS, OS, DMFS.
V940-005 (NCT06305767) фазы II. Мышечно-инвазивная уротелиальная карцинома (рак мочевого пузыря) после хирургической резекции, с высоким риском рецидива, ранее не проходившая системную терапию. mRNA-4157 (V940) + пембролизумаб — сравнение с пембролизумабом. Конечные точки: DFS, OS, DMFS.
INTerpath-007 (V940-007, NCT06295809) фазы II/III. Плоскоклеточная карцинома кожи (на стадии II–IV без отдаленных метастазов), местнораспространенная, операбельная, ранее не проходившая какую-либо терапию. mRNA-4157 (V940) + пембролизумаб до и после хирургической резекции — сравнение с хирургической резекцией ± пембролизумаб. Конечные точки: EFS, ORR, FFS rate, pCR rate, mPR rate, DFS, DSS, OS.
Сокращения: DFS, выживаемость без признаков заболевания; DMFS, выживаемость без отдаленного метастазирования; DSS, выживаемость с учетом заболевания; EFS, бессобытийная выживаемость; FFS, свобода от хирургического вмешательства; LCSS, выживаемость, специфическая при раке легкого; mPR, большой патоморфологический ответ; ORR, частота общего ответа; OS, общая выживаемость; pCR, полный патоморфологический ответ; RFS, безрецидивная выживаемость.
Geneos Therapeutics придумала, как вылечить распространенную гепатоцеллюлярную карциному.
ЛЕЧЕНИЕ МЕЛАНОМЫ
По прошествии наблюдений на протяжении медианных 2 лет (23–24 месяца) за пациентами с меланомой из KEYNOTE-942 (NCT03897881) фазы IIb, которые получили либо mRNA-4157 (V940) с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), либо только пембролизумаб (pembrolizumab), экспериментальное комбинированное иммунотерапевтическое лечение клинически значимым (но не статистически!) образом улучшило безрецидивную выживаемость (RFS), снизив риск рецидива или смертельного исхода на 44%, если сравнивать с монотерапией пембролизумабом: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,56 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,31–1,02; двусторонний p=0,053) [1] [2] [3].
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
В статусе RFS на протяжении 12 месяцев оказались 83% и 77% пациентов, 18 месяцев — 79% и 62% [4].
Непротиворечивое продление RFS, обеспеченное персонализированной мРНК-онковакциной с блокатором PD-1, было отмечено вне зависимости от уровня опухолевой мутационной нагрузки (TMB), балла опухолевого воспаления (TIS) и статуса PD-L1. Соответствующие показатели HR таковы [5]:
высокая TMB (175 мутаций на экзом, или ≥ 10 мутаций на мегабазу) и невысокая TMB: 0,65 (0,28–1,49) и 0,59 (0,24–1,42);
высокий TIS и невысокий TIS (отсечение 4,56): 0,58 (0,21–1,59) и 0,53 (0,25–1,10);
опухоли, положительные (балл CPS ≥ 1) и отрицательные по PD-L1: 0,49 (0,23–1,04) и 0,16 (0,04–0,69).
По истечении 18 месяцев наблюдений с отдаленным метастазированием меланомы или смертельным исходом столкнулись 8% пациентов в группе комбинированного лечения и 24% — монотерапии «Китрудой». Частоты выживаемости без отдаленного метастазирования (DMFS) на протяжении 12 месяцев составили 93% и 89%, 18 месяцев — 92% и 77% [6] [7] [3].
Таким образом, добавление индивидуализированной противораковой вакцины mRNA-4157 (V940) к блокатору PD-1 пембролизумабу обеспечило клинически значимое улучшение показателя DMFS, снизив риск развития отдаленных метастазов или смерти на 65% в сравнении с лечением только «Китрудой» (HR 0,35 [0,15–0,83]; односторонний p=0,0063).
Установлено, что если до лечения не обнаруживалась циркулирующая опухолевая ДНК (ctDNA), которая отражает наличие минимально остаточной болезни (MRD) после опухолевой резекции и является биомаркером безрецидивной выживаемости при высокорисковой меланоме, прошедшей хирургическую операцию, то и ответ на терапию был лучше [8].
Так, среди пациентов с исходным негативным ctDNA-статусом показатели RFS и DMFS получились лучше при сравнении комбинированного лечения с монотерапией: риск рецидива или смерти и риск отдаленного метастазирования или смерти снизились на соответствующих 77% (HR 0,23 [0,10–0,53]) и 95% (HR 0,05 [0,01–0,38]). Впрочем, и при позитивном ctDNA-статусе были отмечены тенденции к улучшению RFS и DMFS, обеспеченные сочетанной терапией. Однако небольшая пациентская выборка не позволила сделать окончательные выводы, что эффективность терапевтической персонализированной противораковой вакцины mRNA-4157 (V940) в целом не зависит от изначального статуса ctDNA.
Индивидуализированная неоантигенная терапия mRNA-4157 (V940) работала лучше стандартного лечения вне зависимости от статуса BRAF: мутантный или дикого типа.
После медианных 3 лет наблюдений выяснилось, что лечение меланомы при помощи mRNA-4157 (V940) с пембролизумабом, клинически значимым образом улучшило показатели RFS и DMFS, снизив риск рецидива или смерти на 49% (HR 0,51 [0,29–0,91]; односторонний номинальный p=0,0095) и снизив риск развития отдаленных метастазов или смерти на 62% (HR 0,38 [0,17–0,86]; односторонний номинальный p=0,0077), если сравнивать с назначением только пембролизумаба [9].
[/membership]
СУТЬ
Длительное применение блокаторов PD-1 в адъювантном лечении резецированной высокорисковой меланомы в целях предупреждения ее возвращения — стандартная и эффективная клиническая практика [1] [2] [3], хотя и сопровождающаяся высоким риском хронической токсичности [4]. Однако терапевтическая персонализированная противораковая вакцина mRNA-4157 (V940) уже готова, кажется, обновить эту парадигму.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Во всяком случае получены надежные доказательства улучшения RFS и DMFS в сравнении с нынешними терапевтическими подходами.
Так, наблюдения в течение 3,5 лет за пациентами, прошедшими годичный курс пембролизумаба (pembrolizumab), установили, что в статусах RFS и DMFS оставались 60% и 65% человек, а после 5 лет наблюдений — 55% и 61% [5] [6]. В случае годичной терапии ниволумабом (nivolumab) 4-летние показатели RFS и DMFS оказались справедливыми для 52% и 59% пациентов [7].
То есть в долгосрочной перспективе приблизительно половина пациентов сталкиваются с возвращением меланомы (или смертью), что вынуждает переходить к следующим линиям терапии. Таким образом, перед mRNA-4157 (V940) стояла задача как можно более продолжительного по времени сдерживания рецидива (RFS), который может усугубиться метастазированием (DMFS). И мРНК-онковакцина с таким упреждением справилась, хотя, впрочем, пока без подтвержденного статистически значимого расхождения с монотерапией пембролизумабом. Скорее всего, на это повлияла скромная по охвату выборка испытуемых.
Тем временем пембролизумаб засвидетельствовал оправданность своего одновременно назначения в неоадъювантном и адъювантном периодах, то есть равно как до резекции, так и после нее [8]. Сочетание ипилимумаба (ipilimumab) с ниволумабом продемонстрировало собственную пригодность в неоадъюватном периоде при определенных условиях [9] [10]. Гипотеза состоит в том, что еще не удаленная опухоль имеет достаточную массу, чтобы вызвать адекватную активацию и экспансию системного противоопухолевого T-клеточного ответа — такого же по силе, как в случае иммунотерапии рецидивирующей меланомы [11].
Открытым и важным остается вопрос с продлением общей выживаемости (OS): пока нет надежных данных, продлевают ли жизнь блокаторы PD-1, притом что конечные точки RFS и DMFS являются лишь суррогатными для OS, и делать какие-то определяющие заключения на их основе можно лишь с натяжкой [12].
В любом случае «Модерна» надо постараться с развитием mRNA-4157 (V940): в постковидную эпоху больше нет сверхдоходов от продажи вакцин против SARS-CoV-2.
С точки зрения бизнеса «Модерна» поступила чрезвычайно разумно, что потратила длительное время на проведение клинического испытания фазы IIb, прежде чем в конце июля 2023 года запустила решающую фазу III [13], поскольку было слишком много неудачных клинических исследований противораковых вакцин. Не всем нравится подобный промежуточный подход к разработке, но консервативная стратегия оправдана.
Чрезвычайная ситуация, связанная с пандемией коронавирусной инфекции COVID-19, официально прекращена.
[/membership]
ЛЕЧЕНИЕ РАКА ГОЛОВЫ И ШЕИ
Промежуточный анализ клинических исходов KEYNOTE-603 (NCT03313778) фазы I в когорте лечения неоперабельной (метастатической или рецидивирующей) плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC) [ротовой полости, ротоглотки, гортаноглотки, гортани], не индуцированной вирусом папилломы человека (HPV−), ранее не проходившей терапию какими-либо ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ), установил следующие результаты [1].
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
На начало октября 2020 года, комбинация из индивидуализированной мРНК-онковакцины mRNA-4157 (V940) и PD-1-блокатора «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) обеспечила частоту общего ответа (ORR) на уровне 50% (n=5/10): полный ответ (CR) зафиксирован у 20% (n=2/10) пациентов, частичный ответ (PR) — у 30% (n=3/10). Стабилизация заболевания (SD) отмечена у 40% (n=4/10). С прогрессированием (PD) столкнулся один человек. Таким образом, частота контроля заболевания (DCR), как суммы CR, PR и SD, составила 90% (n=9/10).
Медиана длительности ответа (DoR) еще не созрела. Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) — 9,8 месяца.
Что примечательно, 4 из 5 респондентов ответили на лечение после двух доз пембролизумаба (pembrolizumab)— еще до назначения mRNA-4157 (V940). После того как они получили вакцину, ответы углубились: к примеру, два пациента с частичной ремиссией перешли к полной. Еще один человек, заболевание которого прогрессировало на фоне «Китруды», после вливания вакцины наконец-то засвидетельствовал частичный ответ.
Для сравнения: монотерапия пембролизумабом рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномы головы и шеи выводит ORR и медиану PFS к 14,6% и 2,0 месяца. Более того, экспериментальное вакцинное противораковое лечение превзошло стандартную первоочередную терапию, предполагающую назначение «Китруды» вместе с химиопрепаратами и выдающую ORR 36% и медиану PFS 4,9 месяца [2] [3] [4].
Любопытные выводы сделаны сообразно анализу предиктивных биомаркеров. Отмечена тенденция к благоприятному клиническому ответу у пациентов с опухолями, характеризующимися повышенным уровнем воспаления, о котором свидетельствуют баллы GEP (профиль генной экспрессии) и CYT (цитолитическая активность). При этом, однако, корреляции с опухолевой мутационной нагрузкой (TMB) не выявлено.
Балл GEP, во-первых, отражает уровень РНК-экспрессии 18 воспалительных генов, имеющих отношение к антигенной презентации, экспрессии хемокинов, цитолитической активности и адаптивной иммунорезистентности (включая PD-L1), и, во-вторых, указывает на уровень T-клеточного воспаления в опухолевом микроокружении (TME). Балл CYT рассчитывается на основе транскрипционных уровней двух ключевых цитолитических эффекторов — гранзима A и перфорина.
Дальнейший анализ на начало мая 2023 года с медианой наблюдений в течение 9,0 (2,7–45,5) месяца и охвативший больше пациентов, установил следующие исходы: ORR 27% (11–50), включая CR 9% и PR 18%, DCR 64% (41–83), расчетные медианы PFS 3,5 (2,7–9,0) месяца и общей выживаемости (OS) 25,0 (9,0–NE) месяца [5].
[/membership]
СУТЬ
Пациенты с плоскоклеточной карциномой головы и шеи (HNSCC), отрицательной по вирусу папилломы человека (HPV−), характеризуются плохим прогнозом: пятилетняя частота выживаемости не превышает 50% [1].
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Считается, что ограниченный рост стойких клинических ответов на терапевтическую блокаду PD-(L)1 обусловлен снижением эффекторной цитолитической активности и клональным разнообразием [2] [3] [4] [5].
Поскольку индивидуализированная мРНК-онковакцина mRNA-4157 (V940), которая кодирует до 34 опухолевых неоантигенов, вызывает специфическую активацию противоопухолевых T-клеток, что было подтверждено успешным лечением меланомы, имело смысл опробовать ее назначение в связке с PD-1-блокатором пембролизумабом (pembrolizumab).
Иммуноонкологический коктейль продемонстрировал признаки активации иммунных реакций, которые обозначили себя среди ответивших на лечение в том числе снижением уровня циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA). «Более теплые» опухоли, такие как в случае HNSCC (HPV−), располагают более благоприятным опухолевым микроокружением (TME) для генерации T-клеточных ответов, индуцированных сочетанием mRNA-4157 (V940) c пембролизумабом. Кроме того, добавление неоантигенов, принесенных в составе персонализированной противораковой вакцины, снижает планку уровня опухолевой мутационной нагрузки (TMB), необходимого для должного терапевтического ответа на пембролизумаб.
Предварительные выводы таковы: при лечении HNSCC (HPV−) добавление мРНК-вакцины к стандартному пембролизумабу продлит общую выживаемость как минимум вдвое, если сравнивать с использованием только последнего.
[/membership]
ПРОТИВОРАКОВЫЕ ВАКЦИНЫ: ХОРОШО, ДА МАЛО
Несмотря на многообещающий потенциал противораковых вакцин, это направление биотехнологий развивается чрезвычайно медленно. Существует ряд препятствующих проблем: гетерогенность опухолевых антигенов и их мутационный разброс, отсутствие унифицированного сигнального пути распознавания антигенов с последующей активацией иммунного ответа, множество способов ухода раковых клеток от иммунологического надзора, выбор нужного иммуностимулирующего адъюванта, оптимальный путь доставки вакцины в организм.
Тем не менее на клиническом конвейере есть немало перспективных противораковых вакцин, включая персонализированные.
Ну а пока что в мире одобрены только две персонализированные противораковые вакцины: «Онкофаг» (Oncophage, витеспен) и «Провендж» (Provenge, сипьюлейсел-T).
Есть еще тройка противораковых препаратов на основе онколитических вирусов — «Онкорин» (Oncorine), «Имлайджик» (Imlygic, талимоген лагерпарепвек) и «Делитакт» (Delytact, тесерпатурев), применяемых в лечении соответственно карциномы головы и шеи, меланомы и злокачественной глиомы, — но к онковакцинам их можно отнести с натяжкой. Впрочем, механизм действия (хотя их несколько) этих лекарственных средств весьма близок: иммунной системе презентируются опухолевые антигены, накапливающиеся ввиду целенаправленного разрушения раковых клеток, индуцированного онколитическими вирусами.
Особняком стоит противотуберкулезная вакцина БЦЖ (бацилла Кальметта — Герена), которая почти полвека с большим успехом применяется в иммунотерапии рака мочевого пузыря без инвазии в мышечный слой (NMBIC).
«Онкофаг», ранее известная как «Профаг» (Prophage), представляет собой комплекс, включающий белок теплового шока (HSP) gp96 и фрагментов пептидов, полученных из опухолевой ткани пациента. Аутологичный антигенный комплекс витеспен (vitespen, HSPPC-96) стимулирует резидентные дендритные клетки, которые активируют цитотоксические T-лимфоциты (CTL) и T-хелперы — ключевые компоненты каскада противоопухолевого иммунного ответа [1].
«Онкофаг» разработана «Антидженикс» (Antigenics), которая в январе 2011 года сменила название на «Адженус» (Agenus) [2].
«Онкофаг» получила регуляторное разрешение только в России, где была одобрена в апреле 2008 года [3] [4].
В ноябре 2009 года «Антидженикс» отозвала заявку на регистрацию «Онкофага» в Европейском союзе, после того как экспертный комитет при Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA) пришел к заключению, что онковакцина не в силах существенно продлить безрецидивную выживаемость. Кроме того, производитель не предоставил полной информации относительно состава «Онкофага» и его производственного процесса, а также механизма действия при почечно-клеточной карциноме и выбора нужной дозы [5].
Применение «Онкофага» снижает риск прогрессирования заболевания или смерти (PFS) на 41% (HR 0,59 [0,37–0,94]; p=0,026) и риск смерти (OS) на 46% (HR 0,54 [0,30–0,97]; p=0,036) [6] [7].
[/membership]
«ПРОВЕНДЖ»
Персонализированная противораковая вакцина «Провендж» (Provenge, сипулейцел-T) предназначена для лечения бессимптомного или минимально симптоматического метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
«Провендж» производится из собственных мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) пациента, включая антигенпрезентирующие клетки (APC), T- и B-лимфоциты, естественные киллеры (NK), которые затем активируются ex vivo рекомбинантным человеческим белком PAP-GM-CSF. Последний представляет собой композицию из простатической кислой фосфатазы (PAP) — антигена, высокоэкспрессирующего в опухолевых тканях при раке простаты, и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) — активатора иммунных клеток. После внутривенного вливания сипулейцела-T (sipuleucel-T, APC-8015) запускаются процессы гуморального и T-клеточного иммунного противоопухолевого ответа [1] [2].
«Провендж» разработана «Дендрион» (Dendreon), которую в феврале 2015 года за 495 млн долларов купила канадская «Валеант фармасьютикалс интернешнл» (Valeant Pharmaceuticals International), уже в июле 2017-го продавшая ее за 820 млн долларов китайскому конгломерату Sanpower Group [3] [4] [5] [6]. Через год последняя перепродала «Дендрион» за 868 млн долларов китайской Nanjing Cenbest, крупному розничному ретейлеру, решившему заняться биотехнологическим бизнесом. Впрочем, сделка по сути номинальная, ведь Sanpower является крупнейшим акционером Nanjing Cenbest [7].
В апреле 2010 года «Провендж» была одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) [8].
В сентябре 2013 года «Провендж» получила маркетинговое разрешение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA), однако в мае 2015-го регистрация была прекращена по просьбе «Дендрион» ввиду коммерческих соображений [9].
Терапевтическая эффективность «Провендж» весьма скромная: персонализированная противораковая вакцина, снижая риск смерти на 22% (HR 0,78 [0,61–0,98]; p=0,032), продлевает жизнь на медианных 4,1 месяца относительно плацебо [10]. И это притом что за курс лечения из 3 доз необходимо выложить почти 200 тыс. долларов при отсутствии страхового медицинского покрытия [11].
