BioPharma Media

Метка: персонализированная противораковая вакцина

  • Moderna mRNA-4157: персонализированная противораковая вакцина, которая действительно работает

    Moderna mRNA-4157: персонализированная противораковая вакцина, которая действительно работает

    РЕЗЮМЕ

    • Будущее лечения онкологических заболеваний принадлежит персонализированным противораковым вакцинам.
    • Такие вакцины изготавливаются очень быстро и сообразно опухолевой специфике каждого конкретного пациента.
    • Первая индивидуализированная онковакцина, придерживающаяся концепции прецизионной медицины, появится в 2025 году.
    • Уже продемонстрировано успешное лечение меланомы и рака головы и шеи.
    • На очереди — рак легкого, рак почки, рак мочевого пузыря, немеланомный рак кожи.

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Модерна» (Moderna) в сотрудничестве с «Мерк и Ко» (Merck & Co.) разработала mRNA-4157 (V940) — персонализированную противораковую вакцину, которая производится отдельно под каждого пациента с четким прицелом на специфику его заболевания.

    На данном этапе собраны весьма обнадеживающие клинические результаты лечения прошедшей хирургическую резекцию меланомы, превосходящие стандартную терапию.

    Продемонстрированы примечательные исходы лечения неоперабельного рака головы и шеи. Продолжается клиническая проверка терапии рака легкого, рака почки, рака мочевого пузыря, немеланомного рака кожи.

    Механистическое обоснование концепции персонализированных противораковых вакцин выглядит разумным и состоятельным. Мол, они запускают доселе невиданный мощный противоопухолевый иммунный ответ, причем высокоспецифичный, учитывающий особенности онкопатологии каждого конкретного пациента. Но пока шквал потенциально благотворных T-клеточных реакций не превратится в устойчивую и продолжительную клиническую ремиссию, будущего у противораковых вакцин попросту нет. И здесь обломали зубы десятки и сотни разработчиков. Но у «Модерна», кажется, получилось.

    Если всё и дальше будет идти по плану, индивидуализированная неоантигенная мРНК-онковакцина mRNA-4157 (V940) получит ускоренное регуляторное одобрение в 2025 году.

    Относительно несложный процесс выпуска и применения mRNA-4157 (V940) идет вразрез с комплексным и дорогостоящим производственным циклом и назначением терапии T-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR), препараты на базе которой стали настоящим прорывом в лечении запущенных онкогематологических заболеваний.

    Тем временем явных успехов добилась немецкая «Байонтек» (BioNTech). Персонализированная противораковая мРНК-вакцина аутоген цевумеран (autogene cevumeran), изучаемая совместно с «Дженентек» (Genentech) в составе «Рош» (Roche), весьма достойно показала себя в лечении рака поджелудочной железы.

    Аутоген цевумеран: мРНК-вакцина против рака поджелудочной железы

    Персонализированная иммунотерапия обеспечила уверенное продление жизни для трети пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы.

     

    МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

    mRNA-4157 (V940) представляет собой персонализированную противораковую вакцину, которая, следуя концепции прецизионной медицины, должна резко улучшить эффективность лечения онкологических заболеваний.

    Из опухолей и образцов крови пациента выделяют только ему свойственные неоантигены — антигены, закодированные мутантными генами, специфичными для раковых клеток в данных новообразованиях (последние развиваясь и прогрессируя, мутируют в обязательном порядке). При этом в состав онковакцины входят равно как эпитопы неоантигенов, которые были обнаружены в ходе ex vivo экспериментов над иммунными клетками пациента, так и эпитопы неоантигенов из всего экзома, которые, согласно прогностическому биоинформационному алгоритму, являются иммуногенными, то есть способными запустить в организме благотворные иммуностимулирующие реакции.

    In silico собирается мРНК-последовательность, кодирующая одновременно до 34 эпитопов (неоантигенный конкатемер). Далее мРНК-молекулы инкапсулируются в фирменную оболочку из липидных наночастиц (LPN), которая наделяет готовый онковакцинный препарат толерантностью, минимизирует токсичность при многократном введении, помогает укрыться от надзора иммунной системы и защититься от ферментативного распада.

    После внутримышечного введения персонализированной противораковой вакцины в организм антигенпрезентирующие клетки (APC) захватывают и транслируют мРНК-инструкции с дальнейшей экспрессией соответствующих эпитопов на своей поверхности. Итогом становится индуцирование специфических иммунных ответов со стороны цитотоксических T-клеток CD8+ и T-клеток памяти CD4+.

    Доставка в организм сразу целого множества опухолеспецифических антигенов (TSA) должна резко повысить вероятность успешных клинических исходов, поскольку иммунная система начинает генерировать многовекторный T-клеточный ответ на неоантигенные пептиды, которые ей были презентированы. Другими словами, иммунная система проходит «обучение», по итогам которого усиливается ее способность распознавать и уничтожать опухолевые клетки.

    В терминологии «Модерна» мРНК-вакцина mRNA-4157 (V940) относится к индивидуализированной неоантигенной терапии (Individualized Neoantigen Therapy, INT).

    Разработка mRNA-4157 (V940) осуществляется совместно с «Мерк и Ко» (Merck & Co.), с которой «Модерна» в июне 2016 года вошла в стратегическое соглашение: первая выплатила второй 200 млн долларов авансом [1]. В мае 2018 года партнерство было расширено, что повлекло за собой финансовое вливание дополнительных 125 млн долларов [2]. В октябре 2022 года долгосрочный альянс укрепился еще сильнее: «Мерк и Ко» полностью поверила в успех mRNA-4157 (V940) [3].

     

    КЛИНИЧЕСКАЯ ПРОВЕРКА

    Продолжающееся клиническое исследование KEYNOTE-603 (NCT03313778) фазы I (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) является основополагающим для дальнейшей разработки персонализированной противораковой вакцины mRNA-4157 (V940), поскольку изучает ее применимость различными схемами для лечения широкого ассортимента солидных опухолей.

    Исследование охватывает такие диагнозы, как немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), меланома, уротелиальная карцинома (рак мочевого пузыря), плоскоклеточная карцинома головы и шеи (не индуцированная вирусом папилломы человека), протоковая аденокарциномы поджелудочной железы, а также любые злокачественные новообразования с высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR): например, колоректальный рак, аденокарцинома желудка и пищевода, рак эндометрия.

    Параллельно осуществляется клиническое исследование KEYNOTE-942 (NCT03897881) фазы IIb (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) среди пациентов с меланомой кожи (высокорисковой, на стадии IIIB–D или IV), которая метастазировала в лимфоузел и затем прошла полную хирургическую резекцию, но всё еще обладает высоким риском рецидива.

    На момент рандомизации заболевание участников должно было быть в состоянии ремиссии, без локорегионарного рецидива, отдаленных метастазов, метастазирования в головной мозг.

    Поставлена задача выяснить, оправдано ли добавление персонализированной мРНК-онковакцины mRNA-4157 (V940) к «Китруде» (Keytruda, пембролизумаб), блокатору PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), в целях продления безрецидивной выживаемости (RFS), если сравнивать с назначением только пембролизумаба (pembrolizumab). Предпосылки для этого очевидны: в адъювантных условиях (после резекции) опухоль отсутствует, пациент еще не проходил слишком много курсов химиотерапии, а его иммунная система относительно здорова.

    Относительно недавно запущены следующие клинические испытания, оценивающие комбинацию mRNA-4157 (V940) и «Китруды» в задаче продления бессобытийной выживаемости после хирургической резекции, то есть удержания пациента в статусе ремиссии:

    • INTerpath-001 (V940-001, NCT05933577) фазы III. Меланома кожи (на стадии IIB–C, III или IV) после хирургической резекции, без признаков заболевания, с высоким риском рецидива, ранее не проходившая системную терапию. mRNA-4157 (V940) + пембролизумаб — сравнение с пембролизумабом. Конечные точки: RFS, DMFS, OS.
    • INTerpath-002 (V940-002, NCT06077760) фазы III. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) [на стадии II, IIIA или IIIB/N2] после хирургической резекции, без признаков заболевания, прошедший хотя бы одну линию адъювантной платиносодержащей химиотерапии. mRNA-4157 (V940) + пембролизумаб — сравнение с пембролизумабом. Конечные точки: DFS, OS, DMFS, LCSS.
    • V940-004 (NCT06307431) фазы II. Почечно-клеточная карцинома (рак почки) после хирургической резекции, без признаков заболевания, с промежуточно-высоким или высоким риском рецидива, ранее не проходившая какой-либо лечение. mRNA-4157 (V940) + пембролизумаб — сравнение с пембролизумабом. Конечные точки: DFS, OS, DMFS.
    • V940-005 (NCT06305767) фазы II. Мышечно-инвазивная уротелиальная карцинома (рак мочевого пузыря) после хирургической резекции, с высоким риском рецидива, ранее не проходившая системную терапию. mRNA-4157 (V940) + пембролизумаб — сравнение с пембролизумабом. Конечные точки: DFS, OS, DMFS.
    • INTerpath-007 (V940-007, NCT06295809) фазы II/III. Плоскоклеточная карцинома кожи (на стадии II–IV без отдаленных метастазов), местнораспространенная, операбельная, ранее не проходившая какую-либо терапию. mRNA-4157 (V940) + пембролизумаб до и после хирургической резекции — сравнение с хирургической резекцией ± пембролизумаб. Конечные точки: EFS, ORR, FFS rate, pCR rate, mPR rate, DFS, DSS, OS.

    Сокращения: DFS, выживаемость без признаков заболевания; DMFS, выживаемость без отдаленного метастазирования; DSS, выживаемость с учетом заболевания; EFS, бессобытийная выживаемость; FFS, свобода от хирургического вмешательства; LCSS, выживаемость, специфическая при раке легкого; mPR, большой патоморфологический ответ; ORR, частота общего ответа; OS, общая выживаемость; pCR, полный патоморфологический ответ; RFS, безрецидивная выживаемость.

    Рак печени: персонализированная вакцина для полной ремиссии

    Geneos Therapeutics придумала, как вылечить распространенную гепатоцеллюлярную карциному.

     

    ЛЕЧЕНИЕ МЕЛАНОМЫ

    По прошествии наблюдений на протяжении медианных 2 лет (23–24 месяца) за пациентами с меланомой из KEYNOTE-942 (NCT03897881) фазы IIb, которые получили либо mRNA-4157 (V940) с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), либо только пембролизумаб (pembrolizumab), экспериментальное комбинированное иммунотерапевтическое лечение клинически значимым (но не статистически!) образом улучшило безрецидивную выживаемость (RFS), снизив риск рецидива или смертельного исхода на 44%, если сравнивать с монотерапией пембролизумабом: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,56 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,31–1,02; двусторонний p=0,053) [1] [2] [3].

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    В статусе RFS на протяжении 12 месяцев оказались 83% и 77% пациентов, 18 месяцев — 79% и 62% [4].

    Непротиворечивое продление RFS, обеспеченное персонализированной мРНК-онковакциной с блокатором PD-1, было отмечено вне зависимости от уровня опухолевой мутационной нагрузки (TMB), балла опухолевого воспаления (TIS) и статуса PD-L1. Соответствующие показатели HR таковы [5]:

    • высокая TMB (175 мутаций на экзом, или ≥ 10 мутаций на мегабазу) и невысокая TMB: 0,65 (0,28–1,49) и 0,59 (0,24–1,42);
    • высокий TIS и невысокий TIS (отсечение 4,56): 0,58 (0,21–1,59) и 0,53 (0,25–1,10);
    • опухоли, положительные (балл CPS ≥ 1) и отрицательные по PD-L1: 0,49 (0,23–1,04) и 0,16 (0,04–0,69).

    По истечении 18 месяцев наблюдений с отдаленным метастазированием меланомы или смертельным исходом столкнулись 8% пациентов в группе комбинированного лечения и 24% — монотерапии «Китрудой». Частоты выживаемости без отдаленного метастазирования (DMFS) на протяжении 12 месяцев составили 93% и 89%, 18 месяцев — 92% и 77% [6] [7] [3].

    Таким образом, добавление индивидуализированной противораковой вакцины mRNA-4157 (V940) к блокатору PD-1 пембролизумабу обеспечило клинически значимое улучшение показателя DMFS, снизив риск развития отдаленных метастазов или смерти на 65% в сравнении с лечением только «Китрудой» (HR 0,35 [0,15–0,83]; односторонний p=0,0063).

    Установлено, что если до лечения не обнаруживалась циркулирующая опухолевая ДНК (ctDNA), которая отражает наличие минимально остаточной болезни (MRD) после опухолевой резекции и является биомаркером безрецидивной выживаемости при высокорисковой меланоме, прошедшей хирургическую операцию, то и ответ на терапию был лучше [8].

    Так, среди пациентов с исходным негативным ctDNA-статусом показатели RFS и DMFS получились лучше при сравнении комбинированного лечения с монотерапией: риск рецидива или смерти и риск отдаленного метастазирования или смерти снизились на соответствующих 77% (HR 0,23 [0,10–0,53]) и 95% (HR 0,05 [0,01–0,38]). Впрочем, и при позитивном ctDNA-статусе были отмечены тенденции к улучшению RFS и DMFS, обеспеченные сочетанной терапией. Однако небольшая пациентская выборка не позволила сделать окончательные выводы, что эффективность терапевтической персонализированной противораковой вакцины mRNA-4157 (V940) в целом не зависит от изначального статуса ctDNA.

    Индивидуализированная неоантигенная терапия mRNA-4157 (V940) работала лучше стандартного лечения вне зависимости от статуса BRAF: мутантный или дикого типа.

    После медианных 3 лет наблюдений выяснилось, что лечение меланомы при помощи mRNA-4157 (V940) с пембролизумабом, клинически значимым образом улучшило показатели RFS и DMFS, снизив риск рецидива или смерти на 49% (HR 0,51 [0,29–0,91]; односторонний номинальный p=0,0095) и снизив риск развития отдаленных метастазов или смерти на 62% (HR 0,38 [0,17–0,86]; односторонний номинальный p=0,0077), если сравнивать с назначением только пембролизумаба [9].

    [/membership]

     

    СУТЬ

    Длительное применение блокаторов PD-1 в адъювантном лечении резецированной высокорисковой меланомы в целях предупреждения ее возвращения — стандартная и эффективная клиническая практика [1] [2] [3], хотя и сопровождающаяся высоким риском хронической токсичности [4]. Однако терапевтическая персонализированная противораковая вакцина mRNA-4157 (V940) уже готова, кажется, обновить эту парадигму.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Во всяком случае получены надежные доказательства улучшения RFS и DMFS в сравнении с нынешними терапевтическими подходами.

    Так, наблюдения в течение 3,5 лет за пациентами, прошедшими годичный курс пембролизумаба (pembrolizumab), установили, что в статусах RFS и DMFS оставались 60% и 65% человек, а после 5 лет наблюдений — 55% и 61% [5] [6]. В случае годичной терапии ниволумабом (nivolumab) 4-летние показатели RFS и DMFS оказались справедливыми для 52% и 59% пациентов [7].

    То есть в долгосрочной перспективе приблизительно половина пациентов сталкиваются с возвращением меланомы (или смертью), что вынуждает переходить к следующим линиям терапии. Таким образом, перед mRNA-4157 (V940) стояла задача как можно более продолжительного по времени сдерживания рецидива (RFS), который может усугубиться метастазированием (DMFS). И мРНК-онковакцина с таким упреждением справилась, хотя, впрочем, пока без подтвержденного статистически значимого расхождения с монотерапией пембролизумабом. Скорее всего, на это повлияла скромная по охвату выборка испытуемых.

    Тем временем пембролизумаб засвидетельствовал оправданность своего одновременно назначения в неоадъювантном и адъювантном периодах, то есть равно как до резекции, так и после нее [8]. Сочетание ипилимумаба (ipilimumab) с ниволумабом продемонстрировало собственную пригодность в неоадъюватном периоде при определенных условиях [9] [10]. Гипотеза состоит в том, что еще не удаленная опухоль имеет достаточную массу, чтобы вызвать адекватную активацию и экспансию системного противоопухолевого T-клеточного ответа — такого же по силе, как в случае иммунотерапии рецидивирующей меланомы [11].

    Открытым и важным остается вопрос с продлением общей выживаемости (OS): пока нет надежных данных, продлевают ли жизнь блокаторы PD-1, притом что конечные точки RFS и DMFS являются лишь суррогатными для OS, и делать какие-то определяющие заключения на их основе можно лишь с натяжкой [12].

    В любом случае «Модерна» надо постараться с развитием mRNA-4157 (V940): в постковидную эпоху больше нет сверхдоходов от продажи вакцин против SARS-CoV-2.

    С точки зрения бизнеса «Модерна» поступила чрезвычайно разумно, что потратила длительное время на проведение клинического испытания фазы IIb, прежде чем в конце июля 2023 года запустила решающую фазу III [13], поскольку было слишком много неудачных клинических исследований противораковых вакцин. Не всем нравится подобный промежуточный подход к разработке, но консервативная стратегия оправдана.

    ВОЗ: дорогой ковид, до новых встреч!

    Чрезвычайная ситуация, связанная с пандемией коронавирусной инфекции COVID-19, официально прекращена.

    [/membership]

     

    ЛЕЧЕНИЕ РАКА ГОЛОВЫ И ШЕИ

    Промежуточный анализ клинических исходов KEYNOTE-603 (NCT03313778) фазы I в когорте лечения неоперабельной (метастатической или рецидивирующей) плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC) [ротовой полости, ротоглотки, гортаноглотки, гортани], не индуцированной вирусом папилломы человека (HPV−), ранее не проходившей терапию какими-либо ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ), установил следующие результаты [1].

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    На начало октября 2020 года, комбинация из индивидуализированной мРНК-онковакцины mRNA-4157 (V940) и PD-1-блокатора «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) обеспечила частоту общего ответа (ORR) на уровне 50% (n=5/10): полный ответ (CR) зафиксирован у 20% (n=2/10) пациентов, частичный ответ (PR) — у 30% (n=3/10). Стабилизация заболевания (SD) отмечена у 40% (n=4/10). С прогрессированием (PD) столкнулся один человек. Таким образом, частота контроля заболевания (DCR), как суммы CR, PR и SD, составила 90% (n=9/10).

    Медиана длительности ответа (DoR) еще не созрела. Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) — 9,8 месяца.

    Что примечательно, 4 из 5 респондентов ответили на лечение после двух доз пембролизумаба (pembrolizumab)— еще до назначения mRNA-4157 (V940). После того как они получили вакцину, ответы углубились: к примеру, два пациента с частичной ремиссией перешли к полной. Еще один человек, заболевание которого прогрессировало на фоне «Китруды», после вливания вакцины наконец-то засвидетельствовал частичный ответ.

    Для сравнения: монотерапия пембролизумабом рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномы головы и шеи выводит ORR и медиану PFS к 14,6% и 2,0 месяца. Более того, экспериментальное вакцинное противораковое лечение превзошло стандартную первоочередную терапию, предполагающую назначение «Китруды» вместе с химиопрепаратами и выдающую ORR 36% и медиану PFS 4,9 месяца [2] [3] [4].

    Любопытные выводы сделаны сообразно анализу предиктивных биомаркеров. Отмечена тенденция к благоприятному клиническому ответу у пациентов с опухолями, характеризующимися повышенным уровнем воспаления, о котором свидетельствуют баллы GEP (профиль генной экспрессии) и CYT (цитолитическая активность). При этом, однако, корреляции с опухолевой мутационной нагрузкой (TMB) не выявлено.

    • Балл GEP, во-первых, отражает уровень РНК-экспрессии 18 воспалительных генов, имеющих отношение к антигенной презентации, экспрессии хемокинов, цитолитической активности и адаптивной иммунорезистентности (включая PD-L1), и, во-вторых, указывает на уровень T-клеточного воспаления в опухолевом микроокружении (TME). Балл CYT рассчитывается на основе транскрипционных уровней двух ключевых цитолитических эффекторов — гранзима A и перфорина.

    Дальнейший анализ на начало мая 2023 года с медианой наблюдений в течение 9,0 (2,7–45,5) месяца и охвативший больше пациентов, установил следующие исходы: ORR 27% (11–50), включая CR 9% и PR 18%, DCR 64% (41–83), расчетные медианы PFS 3,5 (2,7–9,0) месяца и общей выживаемости (OS) 25,0 (9,0–NE) месяца [5].

    [/membership]

     

    СУТЬ

    Пациенты с плоскоклеточной карциномой головы и шеи (HNSCC), отрицательной по вирусу папилломы человека (HPV−), характеризуются плохим прогнозом: пятилетняя частота выживаемости не превышает 50% [1].

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Считается, что ограниченный рост стойких клинических ответов на терапевтическую блокаду PD-(L)1 обусловлен снижением эффекторной цитолитической активности и клональным разнообразием [2] [3] [4] [5].

    Поскольку индивидуализированная мРНК-онковакцина mRNA-4157 (V940), которая кодирует до 34 опухолевых неоантигенов, вызывает специфическую активацию противоопухолевых T-клеток, что было подтверждено успешным лечением меланомы, имело смысл опробовать ее назначение в связке с PD-1-блокатором пембролизумабом (pembrolizumab).

    Иммуноонкологический коктейль продемонстрировал признаки активации иммунных реакций, которые обозначили себя среди ответивших на лечение в том числе снижением уровня циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA). «Более теплые» опухоли, такие как в случае HNSCC (HPV−), располагают более благоприятным опухолевым микроокружением (TME) для генерации T-клеточных ответов, индуцированных сочетанием mRNA-4157 (V940) c пембролизумабом. Кроме того, добавление неоантигенов, принесенных в составе персонализированной противораковой вакцины, снижает планку уровня опухолевой мутационной нагрузки (TMB), необходимого для должного терапевтического ответа на пембролизумаб.

    Предварительные выводы таковы: при лечении HNSCC (HPV−) добавление мРНК-вакцины к стандартному пембролизумабу продлит общую выживаемость как минимум вдвое, если сравнивать с использованием только последнего.

    [/membership]

     

    ПРОТИВОРАКОВЫЕ ВАКЦИНЫ: ХОРОШО, ДА МАЛО

    Несмотря на многообещающий потенциал противораковых вакцин, это направление биотехнологий развивается чрезвычайно медленно. Существует ряд препятствующих проблем: гетерогенность опухолевых антигенов и их мутационный разброс, отсутствие унифицированного сигнального пути распознавания антигенов с последующей активацией иммунного ответа, множество способов ухода раковых клеток от иммунологического надзора, выбор нужного иммуностимулирующего адъюванта, оптимальный путь доставки вакцины в организм.

    Тем не менее на клиническом конвейере есть немало перспективных противораковых вакцин, включая персонализированные.

    Ну а пока что в мире одобрены только две персонализированные противораковые вакцины: «Онкофаг» (Oncophage, витеспен) и «Провендж» (Provenge, сипьюлейсел-T).

    Есть еще тройка противораковых препаратов на основе онколитических вирусов — «Онкорин» (Oncorine), «Имлайджик» (Imlygic, талимоген лагерпарепвек) и «Делитакт» (Delytact, тесерпатурев), применяемых в лечении соответственно карциномы головы и шеи, меланомы и злокачественной глиомы, — но к онковакцинам их можно отнести с натяжкой. Впрочем, механизм действия (хотя их несколько) этих лекарственных средств весьма близок: иммунной системе презентируются опухолевые антигены, накапливающиеся ввиду целенаправленного разрушения раковых клеток, индуцированного онколитическими вирусами.

    Особняком стоит противотуберкулезная вакцина БЦЖ (бацилла Кальметта — Герена), которая почти полвека с большим успехом применяется в иммунотерапии рака мочевого пузыря без инвазии в мышечный слой (NMBIC).

     

    ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННЫЕ ПРОТИВОРАКОВЫЕ ВАКЦИНЫ: ИНДИВИДУАЛИЗИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ОНКОЛОГИИ

    «ОНКОФАГ»

    Персонализированная противораковая вакцина «Онкофаг» (Oncophage, витеспен) предназначена для адъювантной терапии прошедшей нефрэктомию локализованной почечно-клеточной карциномы (рака почки) с промежуточным риском рецидивирования.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    «Онкофаг», ранее известная как «Профаг» (Prophage), представляет собой комплекс, включающий белок теплового шока (HSP) gp96 и фрагментов пептидов, полученных из опухолевой ткани пациента. Аутологичный антигенный комплекс витеспен (vitespen, HSPPC-96) стимулирует резидентные дендритные клетки, которые активируют цитотоксические T-лимфоциты (CTL) и T-хелперы — ключевые компоненты каскада противоопухолевого иммунного ответа [1].

    «Онкофаг» (Oncophage, витеспен).

    «Онкофаг» разработана «Антидженикс» (Antigenics), которая в январе 2011 года сменила название на «Адженус» (Agenus) [2].

    «Онкофаг» получила регуляторное разрешение только в России, где была одобрена в апреле 2008 года [3] [4].

    В ноябре 2009 года «Антидженикс» отозвала заявку на регистрацию «Онкофага» в Европейском союзе, после того как экспертный комитет при Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA) пришел к заключению, что онковакцина не в силах существенно продлить безрецидивную выживаемость. Кроме того, производитель не предоставил полной информации относительно состава «Онкофага» и его производственного процесса, а также механизма действия при почечно-клеточной карциноме и выбора нужной дозы [5].

    Применение «Онкофага» снижает риск прогрессирования заболевания или смерти (PFS) на 41% (HR 0,59 [0,37–0,94]; p=0,026) и риск смерти (OS) на 46% (HR 0,54 [0,30–0,97]; p=0,036) [6] [7].

    [/membership]

     

    «ПРОВЕНДЖ»

    Персонализированная противораковая вакцина «Провендж» (Provenge, сипулейцел-T) предназначена для лечения бессимптомного или минимально симптоматического метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    «Провендж» производится из собственных мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) пациента, включая антигенпрезентирующие клетки (APC), T- и B-лимфоциты, естественные киллеры (NK), которые затем активируются ex vivo рекомбинантным человеческим белком PAP-GM-CSF. Последний представляет собой композицию из простатической кислой фосфатазы (PAP) — антигена, высокоэкспрессирующего в опухолевых тканях при раке простаты, и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) — активатора иммунных клеток. После внутривенного вливания сипулейцела-T (sipuleucel-T, APC-8015) запускаются процессы гуморального и T-клеточного иммунного противоопухолевого ответа [1] [2].

    «Провендж» (Provenge, сипьюлейсел-T).

    «Провендж» разработана «Дендрион» (Dendreon), которую в феврале 2015 года за 495 млн долларов купила канадская «Валеант фармасьютикалс интернешнл» (Valeant Pharmaceuticals International), уже в июле 2017-го продавшая ее за 820 млн долларов китайскому конгломерату Sanpower Group [3] [4] [5] [6]. Через год последняя перепродала «Дендрион» за 868 млн долларов китайской Nanjing Cenbest, крупному розничному ретейлеру, решившему заняться биотехнологическим бизнесом. Впрочем, сделка по сути номинальная, ведь Sanpower является крупнейшим акционером Nanjing Cenbest [7].

    В апреле 2010 года «Провендж» была одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) [8].

    В сентябре 2013 года «Провендж» получила маркетинговое разрешение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA), однако в мае 2015-го регистрация была прекращена по просьбе «Дендрион» ввиду коммерческих соображений [9].

    Терапевтическая эффективность «Провендж» весьма скромная: персонализированная противораковая вакцина, снижая риск смерти на 22% (HR 0,78 [0,61–0,98]; p=0,032), продлевает жизнь на медианных 4,1 месяца относительно плацебо [10]. И это притом что за курс лечения из 3 доз необходимо выложить почти 200 тыс. долларов при отсутствии страхового медицинского покрытия [11].

    [/membership]

  • Аутоген цевумеран: мРНК-вакцина против рака поджелудочной железы

    Аутоген цевумеран: мРНК-вакцина против рака поджелудочной железы

    РЕЗЮМЕ

    • Рак поджелудочной железы — онкологическое заболевание, очень плохо поддающееся лечению.
    • Хирургическую резекцию опухолей может пройти лишь одна пятая пациентов.
    • Даже после успешного устранения опухолей почти всегда наступает рецидив, быстро ведущий к смерти.
    • Персонализированная противораковая вакцина на три года отсрочила рецидив и смерть у трети пациентов.
    • Открытыми остаются вопросы с доступностью такого прорывного метода лечения и его стоимостью.

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Немецкая «Байонтек» (BioNTech) разрабатывает терапевтическую персонализированную противораковую вакцину, предназначенную для лечения онкологических заболеваний.

    На данном этапе мРНК-онковакцина аутоген цевумеран (autogene cevumeran) зарекомендовала себя в успешном лечении рака поджелудочной железы, прошедшего полную резекцию.

    По прошествии трех лет после ее применения приблизительно треть пациентов остаются в статусе полной ремиссии.

    Это невероятное достижение, учитывая высочайшую агрессивность протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, которая неминуемо возвращается даже после успешной хирургической операции.

    Безоговорочные оптимистичные выводы делать преждевременно. Но уже понятно, что наметились предпосылки для выхода из стагнации, которая тянется вот уже шесть десятков лет кряду: при абсолютно любых методах лечения рака поджелудочной железы исходы весьма неблагоприятны.

    Параллельно аутоген цевумеран проверяется в терапии других онкологических заболеваний, включая меланому и колоректальный рак.

    Усилия «Байонтек» поддерживаются «Дженентек» (Genentech) в составе «Рош» (Roche). В конце сентября 2016 года партнеры договорились о совместной разработке персонализированных РНК-вакцин против рака. Швейцарский фармацевтический гигант пообещал заплатить 310 млн долларов авансом и последующими выплатами по мере реализации задуманного. Расходы и доходы делятся пополам [1].

    Тем временем схожую работу проворачивают «Модерна» (Moderna) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.), экспериментальная мРНК-онковакцина mRNA-4157 которых весьма неплохо справилась с лечением меланомы и рака органов головы и шеи.

    Moderna mRNA-4157: персонализированная противораковая вакцина, которая работает

    мРНК-технологии рисуют оптимистичное будущее в лечении онкологических заболеваний.

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    В более чем 95% случаев рака поджелудочной железы речь идет о ее протоковой аденокарциноме. На момент постановки диагноза у большинства пациентов отмечаются отдаленные метастазы или местнораспространенное неоперабельное заболевание, и только 20% больных характеризуются локализованной операбельной опухолью [1].

    Рак поджелудочной железы является седьмой причиной смерти от онкологических заболеваний во всём мире [2]. С учетом роста заболеваемости [3] и почти неизменившейся за последние 60 лет выживаемостью на скромном уровне 12% [4] считается, что к 2025 году рак поджелудочной железы станет причиной еще большего числа смертей [3] [5].

    Хирургия — единственный метод излечения рака поджелудочной железы. Однако у приблизительно 90% пациентов наблюдается рецидив заболевания в период медианных 7–9 месяцев после полной резекции, а пятилетняя общая выживаемость (OS) оказывается справедливой всего лишь для 8–10% человек [6] [7].

    Хотя адъювантная мультилекарственная химиотерапия, являющаяся стандартом послеоперационного лечения, приводит к отсрочке рецидива, он всё равно возникает где-то через 14 месяцев [8]. Пятилетняя OS не превышает 30% [9]. Лучевая, биологическая и таргетная терапия неэффективны [8].

     

    ГИПОТЕЗА

    Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы практически полностью нечувствительна к ингибиторам иммунных контрольных точек, таким как блокаторы PD-L(1): частота ответа на лечение не превышает 5% [1] [2].

    Частично это объясняется тем, что опухоль характеризуется низким уровнем мутаций, то есть образует мало неоантигенов [2]. Последние представляют собой уникальные белковые последовательности, появляющиеся в результате процесса мутации опухоли, и маркируют опухолевые клетки как чужеродные для T-клеток. Другими словами, малое количество неоантигенов делает рак поджелудочной железы слабо антигенным с небольшим количеством инфильтрирующих T-клеток, которые уничтожают опухолевые клетки.

    Однако недавние наблюдения установили, что неоантигенов при протоковой аденокарциноме [3] [4] [5] всё же больше, чем ранее предполагалось [6].

    Исследования долгожителей при раке поджелудочной железы [7] [8] засвидетельствовали, что неоантигены способны стимулировать T-клетки в протоковой аденокарциноме. Первичные опухоли, обогащенные иммуногенными неоантигенами, содержали приблизительно в 12 раз более высокую плотность активированных Т-клеток CD8+, что коррелирует с замедлением рецидива заболевания и более продолжительной выживаемостью пациентов.

    Таким образом, поскольку в большинстве случаев протоковой аденокарциномы ее опухоли содержат неоантигены, способные стимулировать Т-клетки, выдвинута гипотеза о стратегии доставки в организм неоантигенов, индуцирующих неоантиген-специфические Т-клетки с целью улучшения исходов лечения, включая устранение микрометастазов и сдерживание рецидива.

    Терапевтические мРНК-вакцины, подкрепленные адъювантами, оптимально подходят для проверки этой гипотезы [9].

    Необходимая мРНК-последовательность, кодирующая множество неоантигенов, быстро изготавливается в виде персонализированных под каждого пациента вакцин [10], которые активируют антигенпрезентирующие клетки [11] [12] [13] [14]. Эффективная доставка мРНК-вакцины в организм отлажена в ходе разработанных клинических препаратов [15].

    Рак печени: персонализированная вакцина для полной ремиссии

    Geneos Therapeutics придумала, как вылечить распространенную гепатоцеллюлярную карциному.

     

    ДОКАЗАТЕЛЬСТВО

    Клиническое исследование NCT04161755 фазы I (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=16) с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы (T1–3, N0–2, M0), прошедших полную хирургическую резекцию. Макроскопическая полнота (R0 и R1) последней подтверждалась гистологически.

    Испытуемые получали следующее последовательное лечение:

    • «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб): блокатор PD-L1 авторства «Рош» (Roche) — по прошествии 6 недель после резекции, одна 1200-мг доза.
    • Аутоген цевумеран (autogene cevumeran, BNT122, RO7198457): индивидуализированная мРНК-онковакцина, подготовленная на фирменной биотехнологической платформе iNeST (individualized Neoantigen Specific Therapies), заключенная в наночастицы липоплекса и содержащая до 20 иммунодоминантных неоантигенов, высокоаффинных главным комплексам гистосовместимости класса I (MHC-I) и MHC класса II (MHC-II) [1] [2], — по прошествии 9 недель после резекции, еженедельно по 25 мкг (8 примирующих доз и 1 бустерная доза).
    • Химиотерапевтическая схема mFOLFIRINOX: модифицированная схема из четырех препаратов (фолиниевая кислота, фторурацил, иринотекан, оксалиплатин) — по прошествии 21 недели после резекции, 12 циклов.

    Идея состояла, во-первых, в амплификации неоантиген-специфических Т-клеток, подавленных сигнализацией PD-1, во-вторых, в примировании наивных Т-клеток к вакцинным неоантигенам, в-третьих, синергичном эффекте системных химиопрепаратов.

    По истечении медианных 18 месяцев наблюдений результаты получились следующими [3].

    В когорте пациентов (n=19), среди которых оценивалась безопасность лечения, медианы общей выживаемости (OS) и безрецидивной выживаемости (RFS) достигнуты не были.

    Что касается когорты пациентов (n=16), среди которых оценивались биомаркеры, то у 8 человек, ответивших на терапию аутогеном цевумераном (респондентов), медиана RFS достигнута не была, тогда как у 8 неответивших на лечение (нереспондентов) она вышла к 13,4 месяца: отношение риска (hazard ratio [HR]) 0,08 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,01–0,40; p=0,003).

    Другими словами, назначение терапевтической персонализированной противораковой мРНК-онковакцины на 92% снизило риск рецидива или смертельного исхода при раке поджелудочной железы.

    Ландмарк-анализ, который был необходим для исключения систематической ошибки, связанной со временем до ответа, и который соотнёс RFS с ответом у пациентов, которые не столкнулись с рецидивом на протяжении получения всех 8 доз аутогена цевумерана, также установил отсутствие медианы RFS среди респондентов — против 11,0 месяца среди нереспондентов: HR 0,06 (0,008–0,4; p=0,008).

    У респондентов уровень CA19-9 в сыворотке крови — наиболее широко используемый клинический биомаркер рака поджелудочной железы [4] — был стабильно ниже, если сравнивать с нереспондентами.

    Для исключения вероятности того, что респонденты были просто пациентами с лучшим прогнозом, было подтверждено, что ответ на атезолизумаб (atezolizumab), позитивность по лимфатическим узлам, позитивность по краям среза, размер первичной опухоли, количество доз химиотерапии и плотность внутриопухолевых T-клеток CD8+ никак не коррелировали с ответом на мРНК-вакцину.

    Респонденты и нереспонденты характеризовались сопоставимой иммунологической пригодностью, поскольку они выдали эквивалентные гуморальные и клеточные ответы на другую мРНК-вакцину (против коронавируса SARS-CoV-2), которая вводилась одновременно с аутогеном цевумераном.

    У респондентов и нереспондентов были эквивалентные частоты всех основных циркулирующий клеток врожденного и адаптивного иммунитета, а также сходные соматические и зародышевые генеративные характеристики.

    Таким образом, T-клеточный ответ, усиленный аутогеном цевумераном, не только коррелировал с отсроченным рецидивом рака поджелудочной железы, но и не был связан с различиями в отборе пациентов, частотах внутриопухолевых T-клеток или T-клеток периферической крови, общей пригодности для лечения.

     

    ОБНОВЛЕНИЕ

    По прошествии медианных 3 лет (2,3–3,8) наблюдений респонденты продолжали демонстрировать продление RFS (ее медиана достигнута не была), тогда как этот показатель для нереспондентов остановился на медианных 13,4 месяца: HR 0,14 (0,03–0,60; p=0,007) [1] [2]. То есть риск рецидива или смерти снизился на 86%.

    Два респондента столкнулись с рецидивом: у них было выявлено меньше совокупных T-клеток, индуцированных вакциной, по сравнению с респондентами без рецидива.

    По итогам 75% (n=6/8) респондентов продолжали оставаться в статусе ремиссии, тогда как 88% (n=7/8) нереспондентов столкнулись с рецидивом.

    Согласно секвенированию вариабельных регионов бета-цепей T-клеточных рецепторов (TCRVβ), осуществленному до вакцинации и после нее, аутоген цевумеран (autogene cevumeran) индуцировал 79 различных неоантиген-специфических клонов T-клеток CD8+ с предполагаемой продолжительностью жизни медианных 5,5 года (1,3–70,2): медианных 8 (2–28) клонов на пациента. Поскольку 98% таких клонов отсутствовали до вакцинации, предполагается, что терапевтическая персонализированная противораковая вакцина индуцировала их de novo.

    По прошествии 3 лет большинство (85%) новых T-клеточных клонов продолжали персистировать в организме респондентов, что, скорее всего, и определило продление их безрецидивной выживаемости в сравнении с нереспондентами.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Байонтек» продолжает изучать стратегии повышения уровня и глубины терапевтического ответа на применение терапевтической персонализированной противораковой вакцины аутоген цемуверан (autogene cevumeran). Это включает дальнейшую оптимизацию ее потенциала и расширение пространства идентификации неоантигенов для включения в состав мРНК-онковакцины генетических аберраций за пределами однонуклеотидных полиморфизмов (вариаций, инсерций, делеций): например, слияний.

    Пока не закрыт вопрос с тем, вносит ли вакциноиндуцированное клональное разнообразие T-клеток вклад в устойчивый контроль над заболеванием [1] [2]. Тем не менее отмечено, что опухоли у ответивших на вакцину были более клональными, представляя собой, возможно, опухоли в иммуноопосредованном развитии — как это наблюдалось у долгожителей с раком поджелудочной железы [3].

    Предположительно, более клональная первичная опухоль отражает способность иммунной системы распознать опухоль, то есть ответить на вакцину. Опять же, факты того, что качество неоантигенов [3] [4] [5] — маркер опухолей с наиболее иммунодоминантными неоантигенами — коррелирует с иммуногенными вакцинными неоантигенами, дополнительно поддерживают концепцию о необходимости оптимального выбора неоантигенов.

    Проверка терапевтической персонализированной противораковой вакцины аутоген цемуверан была осуществлена в адъювантных (послеоперационных) условиях потому, что исторически вакцины против каких-либо инфекционных патогенов демонстрировали наибольшую эффективность в профилактических задачах, а не терапевтических. Связано это, вероятно, с тем, что эффективность вакцин требует оптимально функционирующей иммунной системы хозяина.

    Активная опухоль, патологическая сигнализация которой нарушает должную работу иммунной системы, и недостаточность информации о гетерогенности неоантигенов между опухолями могут препятствовать ответам на противораковую вакцинацию. Вот почему «Байонтек» целенаправленно придерживается подхода клинической проверки аутогена цемуверана среди пациентов с минимально остаточной болезнью, чтобы вакцина смогла по-максимуму отсрочить рецидив или смерть.

    В случае пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы, прошедших ее полную резекцию, находящихся в статусе без каких-либо признаков остаточного заболевания и еще не получавших первоочередное системное лечение, проводится клиническое исследование IMCODE003 (NCT05968326) фазы II, в котором назначение тройной комбинации из аутогена цемуверана, «Тецентрика» и mFOLFIRINOX сравнивается с применением стандарта в лице mFOLFIRINOX.

    Параллельно осуществляется клиническое исследование NCT04486378 фазы II среди пациентов с высокорисковым колоректальным раком (стадия II–III), которые прошли полную резекцию и у которых обнаруживается циркулирующая опухолевая ДНК (ctDNA), то есть они могут столкнуться с рецидивом в течение двух–трех лет после хирургического вмешательства. Назначение аутогена цемуверана сравнивается со стандартной в данном случае тактикой «наблюдения и ожидания».

    Особняком стоит клиническое исследование IMCODE001 (NCT03815058) фазы II, изучающее первоочередное лечение метастатической (рецидивирующей или de novo на стадии IV) или неоперабельной местнораспространенной (стадия IIIC–D) меланомы сочетанием аутогена цемуверана с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.). Группа контроля получает только стандартный пембролизумаб (pembrolizumab).

  • Рак печени: персонализированная вакцина для полной ремиссии

    Рак печени: персонализированная вакцина для полной ремиссии

    РЕЗЮМЕ

    • Рак печени по-прежнему остается очень смертоносным.
    • Все существующие лекарства лишь незначительно продлевают жизнь при неоперабельном раке печени.
    • Персонализированная противораковая вакцина предоставляет шансы на полную ремиссию, то есть излечение рака печени.
    • Основная проблема: онковакцина изготавливается индивидуально под каждого пациента.
    • Важен также вопрос конечной цены подобного лечения.

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Биотехнологический стартап «Джинеос терапьютикс» (Geneos Therapeutics) разрабатывает терапевтические персонализированные противораковые вакцины.

    Ведущей экспериментальной онкологической вакциной является GT-30, изучаемая в иммуноонкологическом лечении распространенного рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы).

    Терапия второй линии, осуществленная после первоочередного назначения стандартных «Нексавара» (Nexavar, сорафениб) или «Ленвимы» (Lenvima, ленватиниб), вывела приличную пропорцию пациентов с неоперабельным или метастатическим раком печени к статусу ремиссии, тем самым открыв возможность для проведения потенциально излечивающего хирургического вмешательства наряду с облучением.

    С позиции продления жизни пациентов клиническая результативность онковакцины GT-30 превзошла все одобренные фармакологические подходы к лечению распространенного рака печени.

    В целом ситуация медленно, но верно улучшается. Так, если четыре десятка лет назад пятилетняя относительная выживаемость при раке печени в США составляла крошечных 3%, сейчас этот показатель подрос до 22% [1]. Но этого решительно недостаточно: данный показатель идет вслед за относительной выживаемостью в ничтожных 13% при раке поджелудочной железы [2].

    Как бы то ни было, несмотря на впечатляющий прогресс медицинской науки, говорить о победе над раком печени еще очень и очень рано.

    «Нексавар» (Nexavar, сорафениб).
    Рак печени: все лекарства практически бесполезны

    В реальности нет смысла лечить неоперабельный рак печени препаратами.

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Гепатоцеллюлярная карцинома, будучи наиболее распространенной формой первичного рака печени [1], является одной из основных причин смерти от онкологических заболеваний во всём мире [2]. Ежегодно ставится свыше 860 тыс. диагнозов рака печени и умирает более чем 760 тыс. человек [3] [4]. В большинстве случаев гепатоцеллюлярная карцинома возникает на фоне цирроза печени и связана с определенными факторами риска, такими как вирусный гепатит B или C, чрезмерное употребление алкоголя, а также неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), ассоциированная с метаболическим синдромом и сахарным диабетом [5] [6] [7] [8]. Рак печени в 60% случаев выявляется не на ранней стадии, не подходящей для проведения оперативного вмешательства, которое в теории способно его вылечить [9] [10] [11] [12]. Существующие лекарственные препараты против распространенной гепатоцеллюлярной карциномы характеризуются весьма скромной терапевтической эффективностью, по сути не предоставляющей пациентам какого-либо ощутимого шанса остаться в живых [13] [14] [15] [16].

     

    ПОДХОД

    «Джинеос терапьютикс» (Geneos Therapeutics), будучи дочерним биотехнологическим стартапом «Иноувио фармасьютикалс» (Inovio Pharmaceuticals), официально появилась в поле зрения инвесторов в феврале 2019 года. На сегодня «Джинеос» привлекла стороннее финансирование в размере 44,5 млн долларов [1] [2].

    Если материнская «Иноувио» погружена в «популярные» заболевания вроде дисплазий, вызванных вирусом папилломы человека (ВПЧ), или коронавирусной инфекции COVID-19, то «Джинеос» сделала ставку на те патологии, к которым весьма трудно подобраться ввиду явных сложностей с лечением. Сейчас стартап сосредоточен на лечении двух онкологических состояний: распространенной гепатоцеллюлярной карциномы и впервые диагностированной глиобластомы с неметилированным промотором MGMT.

    «Джинеос» лицензировала у «Иноувио» фирменные технологии создания ДНК-вакцин и их доставки в организм.

    В рамках процесса SynCon генерируется ДНК-последовательность, несущая отобранные антигены и оптимизированная в целях улучшения стабильности мРНК, загрузки рибосом и экспрессии антигенных белков. Вакцинный препарат, представляющий собой плазмиды, в которые встроена готовая ДНК-последовательность, внутрикожно или внутримышечно вводится в организм.

    Для того чтобы плазмиды проникли в клетки используется устройство «Селлектра» (Cellectra), организующее электропорацию, когда ряд кратковременных электрических импульсов заставляет клеточные мембраны открываться. Через несколько часов или дней клетки начинают синтезировать антигены — их презентирование иммунной системе запускает продуцирование антител и T-киллерных клеток, «заряжая» организм возможностью борьбы с опухолевыми клетками.

    «Джинеос» объединила эти технологии в лице персонализированной иммунотерапевтической платформы GT-EPIC, на рельсах которой организовано создание специфичной для каждого пациента вакцинной ДНК-плазмиды, кодирующей неоантигены (ненормальные мутации или вариации генома, продуцируемые раковыми клетками), полученные из РНК опухолевых биоптатов.

    Онковакцина затем сочетается с другой ДНК-плазмидой, кодирующей цитокин интерлейкин 12 (IL-12), в данном случае выступающий адъювантом. Комбинированная молекула внутрикожно доставляется в организм электропорационным устройством «Селлектра». Иммуноонкологический терапевтический коктейль активирует неоантигеноспецифические T-хелперы CD4+ и киллерные T-клетки CD8+, целенаправленно уничтожающие опухолевые клетки.

    Аутоген цевумеран: мРНК-вакцина против рака поджелудочной железы

    Персонализированная иммунотерапия обеспечила уверенное продление жизни для трети пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы.

     

    СИЛЬНЫЕ СТОРОНЫ

    «Джинеос» уверена, что платформа GT-EPIC располагает рядом преимуществ перед решениями конкурентов, занимающихся персонализированным противораковым лечением, таким как неоантигенные вакцины и клеточная терапия.

    Во-первых, плазмиды стимулируют ответы со стороны T-клеток CD4+ и CD8+, что характерно для вакцин на основе вирусных векторов, но уже сложнее для вакцин на базе белков или пептидов. Связано это с тем, что и плазмиды, и вирусные векторы вызывают экспрессию антигена внутри клеток: для генерации устойчивого и сильного T-клеточного CD8+ ответа антигенам требуется быть презентированными на молекулах класса I главного комплекса гистосовместимости (MHC-I), то есть процессинг и презентирование должно происходить внутриклеточно.

    Во-вторых, плазмиды способны нести относительно высокую полезную нагрузку: их емкость позволяет кодировать существенно большее число различных антигенов в сравнении с вирусными векторами. В продолжающихся клинических испытаниях «Джинеос» использует до 40 неоантигенов для каждого пациента, но, согласно доклиническим исследованиям, без особых проблем можно закодировать гораздо больше таковых (даже 80). Концепция состоит в том, чтобы демонстрировать иммунной системе пациента как можно большее число неоантигенов-мишеней — она сама разберется, какие из них будут лучше стимулировать иммунный ответ, по итогам отразившийся должной клинической эффективностью.

    В отрасли ведутся дебаты, могут ли неоантигены с неоптимальным противоопухолевым эффектом блокировать более продуктивные неоантигенные ответы посредством иммунодоминирования. «Джинеос», опирающаяся на клинические данные, придерживается позиции, что пациенты, получившее большее количество неоантигенов, отвечают на лечение лучше, чем получившее меньшее их число.

    Если сравнивать ДНК-вакцины с мРНК-вакцинами, последние всё же оптимальнее с позиций доставки полезной нагрузки: им необходимо лишь пересечь плазматическую мембрану, дабы запустить производство белковых антигенов, тогда как первые должны дополнительно миновать ядерную оболочку, что снижает итоговую эффективность. Тем не менее преимущество ДНК-вакцин состоит в их большей стабильности (они могут годами храниться при температуре 2–8 ℃), то есть они практичнее с точки зрения дистрибуции в развивающихся странах и сельской местности, не располагающих должной холодовой инфраструктурой хранения готовых препаратов.

    В-третьих, важным преимуществом платформы GT-EPIC является относительно низкая себестоимость продукции и более короткие сроки изготовления плазмид, если сравнивать с вакцинами на основе аденовирусных векторов или мРНК либо CAR-T-клеточной терапией. Ценовой аспект позволит по-настоящему демократизировать персонализированное лечение рака.

    Опять же, высокая скорость создания готовых плазмид, укладывающаяся в 6–8 недель (впоследствии процесс ужмется до 3–4 недель), важна для пациентов с раком на поздних стадиях: такие больные, ввиду стремительного прогрессирования онкологического заболевания, не в силах ждать 4–6 месяцев, когда будет готов индивидуализированный лекарственный препарат. Оперативность подготовки плазмид также открывает возможность для лечения онкопатологии на ранних стадиях, не прибегая к хирургическому вмешательству.

     

    НАЧАЛО

    GT-30, ведущая экспериментальная противораковая вакцинная программа «Джинеос», ориентирована на лечение распространенной гепатоцеллюлярной карциномы посредством вышеописанной иммунотерапии, сочетанной с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.).

    Рак печени был выбран по той причине, что в его «холодных» опухолях отсутствуют инфильтрирующие лимфоциты, то есть опухолевые клетки решительно недостаточно отвечают на назначение только ингибиторов PD-(L)1.

    Применение GT-30 превращает опухоли в «горячие» иммуногенные путем примирования (запуска) ответа T-клеток на периферии, вдали от опухоли. Терапия преодолевает определенные ключевые механизмы резистентности, задействованные при раке печени, фактически «загоняя» T-клетки в опухолевые клетки.

    В ноябре 2022 года «Джинеос» продемонстрировала, что применение GT-30 обеспечило частоту контроля над заболеванием (DCR) у 54% (n=13/24) пациентов, причем 13% (n=3/24) человек достигли полного ответа (CR), то есть вышли к ремиссии [1].

    Для сравнения: CR при лечении рака печени только «Китрудой» не превышает 4%.

    Согласно анализу репертуара T-клеточных рецепторов (TCR) в периферической крови и опухолевой ткани, осуществленному до и после иммуноонкологической вакцинации, у всех пациентов выявлены новые или размножившиеся клоны T-клеток, преимуществено с активированным фенотипом CD8+. К 9-й неделе лечения они проникали в микроокружение опухоли (TME), что, скорее всего, способствовало ее регрессии.

     

    СЕЙЧАС

    Клиническое исследование GT-30 (NCT04251117) фазы Ib/IIa (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) охватило взрослых пациентов (n=36) с гепатоцеллюлярной карциномой, которые ранее получили первоочередное лечение тирозинкиназными ингибиторами «Нексаваром» (Nexavar, сорафениб) или «Ленвимой» (Lenvima, ленватиниб), в ответ на которое либо заболевание прогрессировало, либо развилась непереносимость.

    Неоперабельная гепатоцеллюлярная карцинома испытуемых должна была находиться, согласно Барселонской системе стадирования рака печени (BCLC), либо на стадии C (распространенная стадия), либо на стадии B (промежуточная стадия), не подходящей для проведения локорегионарной терапии или рефрактерной к ней.

    Участникам назначали комбинированное иммуноонкологическое лечение, представленное тройкой лекарственных препаратов: персонализированной неоантигенной ДНК-вакциной GNOS-PV02, кодирующей интерлейкин 12 (IL-12) плазмидой INO-9012, PD-1-блокатором «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб).

    На момент анализа данных, который состоялся по прошествии наблюдений в течение медианных 21,5 месяца, 34 из 36 пациентов прошли хотя бы одно повторное сканирование, то есть для них имелась возможность оценить ответ на лечение в соответствии с критериями RECIST 1.1.

    • Два пациента прекратили терапию по причине несвязанных с ней тяжелых нежелательных явлений (НЯ), но были включены в полный анализ данных в качестве нереспондентов.

    Частота общего ответа (ORR) составила 31% (n=11/36). К полному ответу (CR), то есть к статусу ремиссии рака печени, вышли 8% (n=3/36) испытуемых [1] [2] [3].

    Дополнительно четвертому больному, заболевание которого изначально было неоперабельным, удалось полностью избавиться от всех опухолевых поражений (первичных в печени и метастазных в легких) — после пятой дозы терапевтической персонализированной противораковой вакцины, что открыло для него возможность пройти потенциально излечивающую хирургическую резекцию вкупе с облучением.

    Частичный ответ (PR) был получен у 22% (n=8/36) человек, стабилизация заболевания (SD) была зафиксирована у 25% (n=9/36) испытуемых, с прогрессированием рака печени столкнулись 39% (n=14/36) участников.

    Таким образом, частота контроля заболевания (DCR), как сумма CR, PR и SD, составила 56% (n=20/36).

    Подтверждена оправданность использования ультрачувствительного анализа третьего поколения, оценивающего уровень циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) и позволяющего относительно надежно установить текущий статус заболевания (прогрессирование или регрессирование).

    • Анализ ctDNA характеризуется высокой прогностической значимостью: снижение уровня ctDNA при раке печени обычно предшествует улучшению результатов на МРТ, тем более что очаги гепатоцеллюлярной карциномы, если судить по МРТ, зачастую не разрешаются полностью, несмотря на отсутствие клинических признаков остаточного заболевания.

    Медиана длительности ответа (DOR) не достигнута, медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 4,2 месяца, медиана общей выживаемости (OS) получилась равной 19,9 месяца.

    Экспериментальное лечение характеризовалось приемлемым профилем безопасности, в целом не отличающимся от применения только пембролизумаба. Серьезных НЯ после назначения противораковой вакцины зарегистрировано не было. Наиболее частыми НЯ были реакции по месту инъекций, которые носили преходящий характер легкой степени тяжести. 

    Moderna mRNA-4157: персонализированная противораковая вакцина, которая работает

    мРНК-технологии рисуют оптимистичное будущее в лечении онкологических заболеваний.

     

    СУТЬ

    Наблюдаемый в настоящее время научный прогресс в области разработки и клинической противораковых мРНК-вакцин характеризуется тем, что такие препараты применяются почти исключительно в адъювантном режиме: для предотвращения рецидива после хирургического удаления опухоли. И потому складывается мнение, будто терапевтические персонализированные онковакцины эффективны лишь после резекции, но никак не до ее проведения, то есть они якобы не работают при лечении распространенных, неоперабельных или метастатических опухолей. Но это ошибочно, если судить по обнадеживающим результатам применения ДНК-вакцины GT-30 авторства «Джинеос», которая наделила полными ответами пациентов с поздними стадиями прогрессирующего рака печени, который хирургическое вмешательство не проходил.

     

    ИТОГИ

    Лечение распространенной гепатоцеллюлярной карциномы при помощи GT-30, терапевтической персонализированной противораковой вакцины, нашло ответ у трети пациентов (ORR 31%), и это весьма приличный показатель.

    Согласно ряду клинических испытаний моноприменения блокаторов PD-(L)1, таких как «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) и «Тевимбра» (Tevimbra, тислелизумаб), изученных в первоочередном и второлинейном лечении распространенного рака печени, выдаваемая ими ORR укладывалась в пределы 12–18% [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8].

    Более того, GT-30 обеспечила полный ответ в 8% случаев и медиану общей выживаемости на уровне 19,9 месяца, тогда как указанные ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ) вывели эти показатели к более скромным диапазонам в 2–4% и 13,2–16,6 месяца. Однако онковакцина не смогла существенным образом сдержать прогрессирование заболевания.

    Моноприменение блокаторов PD-(L)1 практически не в силах выдать какой-либо полный ответ при гепатоцеллюлярной карциноме ввиду иммунной резистентности, обусловленной спецификой опухолевого микроокружения, и низкой опухолевой мутационной нагрузки (TMB) [9].

    Зато персонализированная иммунотерапия, благодаря своей способности индуцировать опухолеспецифические T-клеточные ответы, сенсибилизирует опухоли к назначению ИИКТ, которые, «снимая тормоза» с иммунной системы, начинают работать должным образом [10] [11] [12] [13] [14] [15].

    В целом состоятельность подхода, организованного «Джинеос», неоднократно подтверждалась разработчиками других терапевтических персонализированных противораковых вакцин: как в доклинических исследованиях [16] [17] [18] [19], так и в клинических испытаниях при меланоме, глиобластоме, раке поджелудочной железы, немелкоклеточном раке легкого, рак мочевого пузыря [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26]. Однако именно «Джинеос» одной из первых уверенно доказала, что метод эффективно работает в случае гораздо менее чувствительных к иммунотерапии типах опухолей, таких как гепатоцеллюлярная карцинома.

    Монотерапия моноклональными антителами против PD-(L)1, как известно, обращает вспять дисфункцию T-клеток в существующих неоантиген-специфических T-клеточных клонах, но не может индуцировать новые неоантиген-специфические T-клеточные клоны [27] [28].

    Согласно иммунологическому анализу, добавление онковакцины GT-30 устранило это досадное ограничение, обеспечив как индукцию новых Т-клеточных ответов на кодируемые ею неоантигены, так и расширение репертуара T-клеточных рецепторов (TCR) в периферической крови и опухоли. Согласно анализу секвенирования отдельных клеток, основной вклад в рост T-клеточного пула был сделан со стороны эффекторных T-клеток памяти CD8+.

    «Джинеос» не устает подчеркивать оправданность включения в терапевтическую онковакцину как можно большего числа различных целевых неоантигенов, не обходя стороной драйверные (driver) и пассажирские (passenger), основные (truncal) и дополнительные (branch), общие (shared) и частные (private) мутации, а также неоантигенные эпитопы с более широким диапазоном прогнозируемой аффинности связывания с молекулами I класса человеческого лейкоцитарного антигена (HLA). Максимально развернутый репертуар неоантигенов, доставляемых онковакциной, приводит к задействованию более широкого набора иммунных реакций, тем самым улучшая шансы на успешное лечение.

    Попутно высказана гипотеза, что сопутствующие факторы, такие как микроокружение опухоли и иммунная приспособленность, могут играть определяющую роль в характере клинического ответа [29].

    Ограничением онковакцины GT-30 является возможное раннее приобретение резистентности к ней вследствие неоантигенной потери и гетерогенности опухоли. Решением может стать сбор образцов опухолевой ДНК из нескольких очагов в сочетании с быстрым синтезом новых версий персонализированной вакцины в целях возвращения контроля над очагами, не реагирующими на терапию.

     

    ПЕРСПЕКТИВЫ

    Методы лечения неоперабельного рака печени стремительно развиваются, и потому, очевидно, в обозримом будущем появятся такие, которые обеспечат улучшенные клинические исходы, чем онковакцина GT-30.

    Так, например, уже одобрены иммунотерапевтические комбинации из атезолизумаба (atezolizumab) и бевацизумаба (bevacizumab), дурвалумаба (durvalumab) и тремелимумаба (tremelimumab), камрелизумаба (camrelizumab) и ривоцераниба (rivoceranib), на которые пациенты весьма неплохо отвечают [1] [2] [3].

    Однако у персонализированного лечения гепатоцеллюлярной карциномы, предложенного «Джинеос», есть неоспоримое преимущество, связанное с высокой безопасностью. Конкурирующие терапевтические подходы, напротив, характеризуются повышенным риском развития тяжелых или серьезных иммуноопосредованных нежелательных явлений, то есть для их применения подходят далеко не все пациенты. Вот почему онковакцина GT-30 непременно займет должное место в арсенале лечения рака печени.

     

    БУДУЩЕЕ

    Как и любое новое направление медицины, терапевтические персонализированные противораковые вакцины проходят длинный путь разработки и развития, сопровождающийся своими падениями и взлетами.

    Эволюция в этой области напоминает историю нынешней иммунотерапии онкологических заболеваний, которая, без оглядки на обилие неудач в ходе экспериментов, в итоге всё же подарила надежду пациентам с солидными и гематонкологическими опухолями. Так, на протяжении почти 20 лет многочисленные клинические испытания моноклональных антител не демонстрировали воспроизводимой эффективности, прежде чем в 1997 году на сцену не вышел ритуксимаб (rituximab) [1]. Долгие годы блокаторы PD-(L)1 не показывали ощутимой клинической результативности — пока в 2008 году не были опубликованы первые результаты применения ниволумаба (nivolumab) [2]. В течение многих лет у CAR-T-клеток не получалось встать на рельсы успешной терапевтической модальности [3].

    Онковакцины, индивидуализированные с учетом опухолевой специфики конкретного пациента, засвидетельствовали равно как собственное механистическое обоснование, так и убедительные клинические результаты. Они вплотную подошли к тому этапу становления, когда можно смело утверждать, что вскоре они примкнут к методам стандартной противораковой терапии.

    Особенно преуспели «Модерна» (Moderna) и «Байонтек» (BioNTech), мРНК-онковакцины которых успешно прошли клиническую проверку лечения меланомы и рака поджелудочной железы соответственно.

    Важнейшей темой для обсуждения остается выбор сроков проведения иммунотерапевтической вакцинации. Большинство персонализированных онковакцин исследуются на поздних стадиях заболевания и после применения ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ), однако, есть мнение, что они могут принести гораздо больше пользы, если будут подключаться на более ранних этапах терапии: например, в неоадъювантном периоде (до хирургического вмешательств), когда пациент еще не столкнулся с феноменом иммуноредактирования, истощением Т-клеток, дальнейшим ослаблением иммунной системы [4].