Метка: ожирение

Эффект «Оземпика». Современные лекарства для похудения придется принимать пожизненно

ОДНОЗНАЧНО

Отныне безоговорочно ясно: как только человек прекращает принимать современные препараты для похудения, его вес начинает возвращаться. Значит, для продолжения снижения веса или поддержания имеющейся на данный момент массы тела эти лекарства необходимо принимать на постоянной основе — не исключено, пожизненно.

«Врачи, как правило, готовы к тому, что после прекращения приема препаратов для похудения люди наберут обратно если не весь вес, то хотя бы приличную его часть. Причина состоит в том, что ожирение в действительности является хроническим заболеванием, требующим такого же хронического лечения».
Нейт Вуд (Nate Wood), преподаватель медицины и первый директор кулинарной медицины в Медицинской школе Йельского университета (Yale University) и учебной кухне Ирвинга и Элис Браун (Irving and Alice Brown Teaching Kitchen) в Йельской системе здравоохранения Нью-Хейвен (Yale New Haven Health System, YNHHS).

СУТЬ ПРОБЛЕМЫ

Лекарственные препараты, относящиеся к агонистам рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), помогли десяткам миллионов людей вновь обрести стройность, красоту и молодость. А всё потому, что они невероятно эффективно устраняют лишний вес, который существенно ухудшает внешний вид, нагнетает множество болезней и попросту старит весь организм.

Начало было положено «Оземпиком» (Ozempic, семаглутид), предложенным «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) для терапии сахарного диабета 2-го типа, а затем вовсю использовавшимся не по назначению, а в целях борьбы с ожирением. Затем появился «Вегови» (Wegovy, семаглутид), специально ориентированный на устранение веса, — всё тот же «Оземпик», но с повышенной дозой семаглутида (semaglutide).

Далее подключилась «Илай Лилли» (Eli Lilly) с препаратами «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид), предписанными соответственно против диабета и ожирения. Эффект похудения, обеспечиваемый тирзепатидом (tirzepatide), оказался еще более выраженным: благодаря тому, что его молекула не только является GLP1RA, но и дополнительно выступает агонистом рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPRA).

Семаглутид или тирзепатид: что лучше для похудения?

Какой из препаратов сильнее снижает вес: «Оземпик» и «Вегови» или «Мунджаро» и «Зепбаунд»?

В России пока доступен только семаглутид, да и то не оригинальный, хотя и столь же действенный: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Появление отечественного варианта тирзепатида обязательно состоится.

Всё бы ничего, но если перестать делать еженедельные подкожные инъекции семаглутида или тирзепатида — вес начнет возвращаться. И это катастрофа. Потому что никто не знает, какую стратегию выбрать, чтобы это предотвратить, надежно зафиксировав уже сниженную массу тела. Не существует ни одного научно доказанного метода для безоговорочного удержания на месте с таким трудом потерянного веса.

«Согласно множеству научных фактов, участки головного мозга, отвечающие за регуляцию массы тела, по мере ожирения становятся невосприимчивыми к ключевым гормонам, которые должны регулировать вес, поэтому настолько трудно похудеть. GLP1RA-препараты имитируют действие этих гормонов, и делают это беспрецедентным образом. Уходят десятки килограммов жира, что попутно облегчает симптомы или даже устраняет диабет, гипертонию, ГЭРБ, артрит и прочие сопутствующие избыточному весу проблемы со здоровьем. Но стоит отменить эти лекарства, вес медленно возвращается к исходному».
Луи Аронн (Louis Aronne), руководитель Комплексного центра контроля веса (Comprehensive Weight Control Center) при Медицинском колледже Уэйлл Корнелл (Weill Cornell Medicine, Нью-Йорк, США), соучредитель и главный научный консультант онлайновой программы контроля веса FlyteHealth (ранее называлась Intellihealth), бывший президент Общества по борьбе с ожирением (The Obesity Society, TOS).

НОВЫЙ ЖИР

В ряде исследований было продемонстрировано возвращение сброшенных лишних килограммов после прекращения приема GLP1RA-препаратов.

Так, в клиническом испытании STEP 1 (NCT03548935) фазы III, охватившем взрослых (n=1961) с избыточным весом или ожирением (без диабета), участники, получавшие семаглутид на протяжении 68 недель (1 год и 4 месяца), потеряли в среднем 14,9% массы тела — по сравнению с похудением на 2,4% при приеме плацебо [1].

Затем «Ново Нордиск» продолжила долгосрочное наблюдение за пациентами, при этом прекратив всяческое консультирование по вопросам здорового образа жизни и правильного питания. На это согласилась часть испытуемых (n=327), которые в STEP 1 соответственно сбросили 17,3% и 2,0% веса.

По прошествии 120 недель наблюдений, то есть 2 лет и 4 месяцев, выяснилось, что ранее лечившиеся семаглутидом набрали 11,6% массы тела, тогда как прежде получавшие плацебо прибавили 1,9% веса [2].

«Нет ничего удивительного в том, что лекарства не продолжают действовать, после того как люди прекращают их принимать. Ведь мы не думаем, что после отмены препаратов против высокого холестерина или кровяного давления что-то изменится к лучшему. Ожирение ничем не отличается».
Джон Уайлдинг (John Wilding), руководитель клинических исследований в области ожирения, диабета и эндокринологии в Ливерпульском университете (University of Liverpool, Великобритания) и ведущий автор исследования STEP 1.

В клиническом испытании STEP 4 (NCT03548987) фазы III были изучены последствия отмены семаглутида среди взрослых (n=803) с избыточным весом или ожирением (без диабета). После 20 недель приема семаглутида участники, средняя потеря массы тела которых составила 10,6%, либо продолжили следовать его курсом, либо им стали назначать плацебо. По прошествии 48 недель те, кто непрерывно получал семаглутид, показал дополнительное похудение на 7,9%, тогда как среди переведенных на плацебо вес увеличился на 6,9% [3].

Клиническое испытание SURMOUNT-4 (NCT04660643) фазы III выяснило, что произойдет в случае прекращения лечения ожирения тирзепатидом взрослых (n=670) с избыточным весом или ожирением (без диабета). Вначале 36-недельная терапия привела к похудению в среднем на 20,9%. Затем, по прошествии 52 недель, те, кто и дальше продолжил его получать, продемонстрировали дополнительное снижение массы тела на 5,5%, а вот те, кто стал принимал плацебо, напротив, потолстели на 14,0% [4].

«Важно понимать, что люди не знали, продолжают ли они получать препарат либо же уже перешли на плацебо. Другими словами, у всех участников сохранялась сильная мотивация к похудению. Однако несмотря на оптимистичные настроения и веру в собственные силы, группа „пустышки“ начала набирать вес, по итогам вчистую проиграв тирзепатиду. Результаты свидетельствуют о глубинной биологии ожирения как заболевания и о том, насколько важна его медикаментозная терапия».
Роберт Кушнер (Robert Kushner), эндокринолог из Медицинской школы Файнберга (Feinberg School of Medicine, Чикаго, шт. Иллинойс, США) Северо-Западного университета (Northwestern University, NU, Эванстон, шт. Иллинойс, США) и один из авторов исследования STEP 1.

К счастью, в реальных условиях отказ от GLP1RA-препарата приводит к менее печальным последствиям. Согласно данным более чем 20 тыс. пациентов, медицинские карты которых были проанализированы Epic Systems, разрабатывающей программное обеспечение для здравоохранения, по прошествии одного года после прекращения приема семаглутида сохранить вес и даже снизить его получилось у 56% человек [5].

Орфорглипрон: таблетка для неспешного похудения

Девять месяцев каждодневного лечения — и минус 15 килограмм лишнего веса.

ЭТО НАВСЕГДА

Впрочем, при длительном применении GLP1RA-препаратов есть свои сложности. И они в целом аналогичным тем, когда пациенту дают наказ строго следовать предписанной терапии при каком-либо ином хроническом заболевании. А ведь люди, к примеру, могут забыть принять очередную дозу лекарства или не взять медикамент с собой в долгосрочную поездку.

Немаловажен момент с условиями хранения: нынешние инъекционные GLP1RA-препараты требуют прохладной среды холодильника, иначе, ввиду разрушения пептидной структуры молекул, теряются их благотворные свойства.

Особняком стоит вопрос переносимости лечения: основной проблемой GLP1RA-препаратов являются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота, рвота, диарея, запор, боль в животе. Да, со временем они почти проходят или становятся куда менее выраженными — организм привыкает, но полностью от них не избавиться. В некоторых случаях помогает переход от одного лекарства к другому: допустим, с семаглутида на тирзепатид — переносимость всегда индивидуальна.

«Люди поголовно и предвзято полагают, что ожирение — это не болезнь, а недостаток характера и отсутствие силы воли. Однако это не личная неудача, а сложнейшее сочетание генетических и биологических факторов. И пытаться обойти их самостоятельно могут совсем немногие, притом что такое сражение с весом больше напоминает пытку».
Шон Уортон (Sean Wharton), директор медицинской клиники Уортона (Онтарио, Канада), специализирующейся на лечении ожирения.

Важно также очень тщательно подбирать дозу GLP1RA-препарата, чтобы потеря веса не происходила слишком быстро. Ускоренное похудение несет за собой риски лишиться большого объема мышечной массы или заработать камни в желчном пузыре.

Наконец, прекращение лечения зачастую негативно отражается на психическом состоянии. Отмена лечения с последующим возвращением «пищевого шума» (непрестанные мысли о еде и сильная тяга к ее потреблению) — и вот, складывается невероятно трагичная и тяжелая для человека ситуация, ведь он уже добился ощутимых результатов по снижению веса. Вот почему для подавляющего большинства сражающихся с лишним весом людей GLP1RA-препараты показаны к приему на постоянной основе.

Решающее значение, разумеется, имеют моменты, связанные с доступностью современных и мощных лекарств для похудения, их стоимостью и побочными эффектами.

«Когда мы теряем вес, организм сопротивляется, пытаясь вернуться к максимальной жировой массе. Изменения в нейрогормонах, гормонах кишечника, механизмах насыщения, метаболизме и работе мышц — всё это внутреннее богатство всеми силами старается запустить процесс повторного набора веса. Увеличение жировой массы уместно сравнить с откладыванием денег на сберегательный счет. Когда мы пытаемся сбросить вес, это не так просто, как снять свободные деньги. Это похоже на то, как если бы деньги, которые мы когда-то положили в банк, оказались во что-либо давно инвестированы, и потому вывести их затруднительно».
Хайме Альмандос (Jaime Almandoz), медицинский директор программы оздоровления веса (Weight Wellness Program) Юго-западного медицинского центра Техасского университета (University of Texas Southwestern Medical Center, Даллас, шт. Техас, США).

Согласно исследованию степени длительной приверженности пациентов лекарствам для похудения, через год приема семаглутида, пусть даже он решительно сильно помогает сбросить вес, на нем продолжает «сидеть» лишь половина людей. Причина заключена в чересчур высокой стоимости GLP1RA-препаратов: страховые компании отказываются оплачивать их приобретение на постоянной основе, а самостоятельная покупка выходит слишком затратной [1].

К примеру, В США месячный курс «Оземпика», «Вегови», «Мунджаро» и «Зепбаунда» обходится соответственно в $969, $1349, $1069 и $1060 [2] [3] [4] [5].

В конце августа 2024 года «Илай Лилли» занялась дисконтированием, предложив вместо многоразовых автоинъекторов «Зепбаунда» наборы из флаконов с тирзепатидом, предполагающие более утомительную процедуру подкожного введения инсулиновым шприцем, но зато по резко сниженной цене: четыре флакона с 2,5- или 5,0-мг дозой тирзепатида каждый обойдутся в $400 и $550 соответственно [6].

Указанное, впрочем, справедливо исключительно для Западных стран. В России доступны препараты семаглутида по цене, заплатить которую может позволить себе каждый человек, страстно желающий похудеть. Даже если стоимость «Семавика», «Квинсенты» или «Инсудайва» вдруг видится несколько завышенной, следует подумать, сколько денег будет сэкономлено на том, что не придется их тратить впустую на покупку далеко не полезных продуктов — как в былые времена, когда вы были слишком толсты и прожорливы, а пищевое поведение характеризовалось неразборчивостью, непоследовательностью и нерачительностью.

«После прекращения приема GLP1RA-препаратов существует огромный риск повторного набора веса, потому что аппетит, более не сдерживаемый имитаторами инкретиновых гормонов, возвращается с чудовищной силой. И первым делом будет прибавляться именно жировая масса, но никак не мышечная. Вот почему резко бросать эти лекарства ни в коем случае нельзя. Если очень надо, то разумно это делать постепенно и размеренно: не исключено, по итогам получится обращаться к пресловутому семаглутиду всего один раз в месяц — и этого будет вполне достаточно, чтобы удерживать на привязи внутреннего пищевого монстра».
Энн Питерс (Anne Peters), директор клинических программ по лечению диабета при Университете Южной Калифорнии (University of Southern California, USC, Лос-Анджелес, шт. Калифорния, США).

Тирзепатид: мощный прорыв в профилактике диабета

Трехлетний курс лечения тирзепатидом против лишнего веса на 94% снизил риск развития сахарного диабета 2-го типа.

КАК НЕ СЛОМАТЬСЯ

Открытым остается вопрос: никто не знает, что делать с теми людьми, кто больше не может по каким-либо причинам принимать GLP1RA-препараты, но не хотел бы вновь толстеть. Ведь появление жировых отложений неизбежно: в течение одного года без лекарств для похудения люди возвращают, как правило, две трети утраченного веса.

«У нас в руках только один способ убедить организм в том, что вредно носить с собой лишний вес — это препараты, которые действуют на мозг, отключая этот защитный механизм и позволяя килограммам уходить без того, чтобы организм переключался в кризисный режим и думал, что голодает».
Нейт Вуд (Nate Wood), преподаватель медицины и первый директор кулинарной медицины в Медицинской школе Йельского университета (Yale University) и учебной кухне Ирвинга и Элис Браун (Irving and Alice Brown Teaching Kitchen) в Йельской системе здравоохранения Нью-Хейвен (Yale New Haven Health System, YNHHS).

Вариантов здесь не так много, и все они предполагают обращение к опыту медицинской борьбы с ожирением в недавнем прошлом. Речь идет о когнитивно-поведенческой терапии с прицелом на кардинальное изменение образа жизни, что включает в себя самоконтроль над калорийностью рациона, типом и частотой потребления пищи, усиленную физическую нагрузку, качественный сон и прочие классические интервенции. Можно прибегнуть к интервальному голоданию или воспользоваться уже устаревшими лекарственными препаратами для похудения.

«У нас нет данных, касающихся выбора стратегий сдерживания повторного набора веса. Нам неизвестно, в какой момент достигается идеальный индекс массы тела и каковы должны быть дальнейшие шаги».
Сара Армстронг (Sarah Armstrong), заведующая отделением общей педиатрии и здоровья подростков и руководитель Детской программы здорового образа жизни в Медицинской школе Университета Дьюка (Duke University, Дарем, шт. Северная Каролина, США).

К наиболее проблемным относятся те пациенты, которые хорошо переносят GLP1RA-препараты, но хотели бы от них отказаться. Подходы в таких случаях носят исключительно индивидуальный характер, сравнимый с медицинским искусством.

«Единственное, что я могу сказать своим коллегам-клиницистам: есть веские доказательства, что внезапное прекращение приема семаглутида или тирзепатида не является идеальным. Нам об этом хорошо известно, поскольку в соответствующих клинических испытаниях с отменой это было сделано внезапно, без предупреждения, без постепенного снижения дозы».
Роберт Кушнер (Robert Kushner), эндокринолог из Медицинской школы Файнберга (Feinberg School of Medicine, Чикаго, шт. Иллинойс, США) Северо-Западного университета (Northwestern University, NU, Эванстон, шт. Иллинойс, США) и один из авторов исследования STEP 1.

Специалисты очень надеются на грядущие данные, касающиеся методик поддержания веса и собираемые в различных исследованиях, включая крупные рандомизированные контролируемые испытания, исследования случай–контроль, анализы историй болезни и даже нарративные обзоры.

Интересен опыт датских исследователей из цифровой клиники похудения Embla, которые провели эксперимент в реальных условиях. Желающим снизить вес людям (n=2246) на протяжении 64 недель совокупно назначили только треть от той дозы семаглутида (еженедельный максимум 0,77 мг), которую они получили бы при стандартном лечении. Однако участники были постоянно подключены к онлайновой многопрофильной программе (реализована мобильным приложением), которая делала упор на изменении образа жизни и предоставляла консультации врачей, диетологов и психологов по физическим упражнениям и питанию, а также обеспечивала профессиональную поддержку в решении проблем, связанных, например, с эмоциональным перееданием. В итоге люди похудели на усредненных 14,8% и столкнулись с меньшим числом побочных эффектов, степень тяжести которых оставалась низкой [1].

«Сниженная максимальная доза семаглутида способствует росту потребности пациентов в том, чтобы они искренне участвовали в поддерживающих изменениях образа жизни на протяжении всей программы, а не слепо доверяли лишь одному медикаментозному лечению».
Хенрик Гудбергсен (Henrik Gudbergsen), ведущий исследователь и медицинский директор Embla.

После достижения целевого веса начался этап постепенной отмены семаглутида, продолжавшийся 9 недель, — вместо стандартной практики резкого прекращения. Участники получали рекомендации по питанию и физическим упражнениям. В этот период вес продолжал снижаться (в среднем на 2,1%). После того как назначение семаглутида было полностью остановлено, в течение последовавших 26 недель было отмечено дальнейшее уменьшение массы тела (в среднем на 1,5%).

«После прекращения приема семаглутида у пациентов возвращается аппетит. В случае резкой отмены препарата людям становится очень трудно противостоять пищевой тяге. Однако если человек отказывается от лекарства медленно и попутно расширяет свою осведомленность и понимание здорового образа жизни и привычек питания, его чувства голода и сытости будут более контролируемым, что облегчает весь процесс поддержания нормального веса».
Хенрик Гудбергсен (Henrik Gudbergsen), ведущий исследователь и медицинский директор Embla.

Как бы то ни было, похудевшим и уже счастливым людям, однако отказавшимся от GLP1RA-препаратов, можно посоветовать не бросать правое дело борьбы с лишним весом, продолжать встречаться со своим лечащим врачом или диетологом и ни в коем случае не быть уверенным в полном и окончательном излечении от ожирения. Стоит лишь на мгновение упустить контроль — вес обязательно вернется.

«Ожирение — это сложное, многофакторное заболевание, поэтому важно привлекать специалистов из разных областей. Если у пациента недостаточно знаний о питании, следует направить его дипломированному диетологу. Если пациент сталкивается с чувством вины, низкой самооценкой и эмоциональным перееданием, необходима консультация психолога».
Роберт Кушнер (Robert Kushner), эндокринолог из Медицинской школы Файнберга (Feinberg School of Medicine, Чикаго, шт. Иллинойс, США) Северо-Западного университета (Northwestern University, NU, Эванстон, шт. Иллинойс, США) и один из авторов исследования STEP 1.

Согласно исследованию образца 2023 года, люди, сбросившие вес и получившие поддержку от таких специалистов, как тренеры, диетологи и психологи, за два последующих года набрали меньше веса, чем те, кто не получил такой междисциплинарной помощи [2].

Семаглутид и тирзепатид: эффективное лечение сердечной недостаточности

«Оземпик», «Вегови», «Мунджаро», «Зепбаунд» — для здоровья сердца.

НАУКА

Медицинская наука свидетельствует, что у организма есть определенная «заданная точка» той массы жировой ткани, которая, как он полагает, должна быть. И после потери веса запускается секреция контррегуляторных гормонов, задача которых состоит в восстановлении прежнего веса. Кроме того, снижение энергозатрат, вызванное похудением, уже само по себе вносит вклад в трудности удержания веса на месте [1] [2] [3].

Для борьбы с указанными метаболическими эффектами требуется более высокий уровень физической активности в целях предотвращения повторного набора веса: не менее 300 минут физической активности умеренной интенсивности в неделю, тренировки с сопротивлением и, если речь идет о пожилых людях, диета с повышенным содержанием белка.

Удручающие данные таковы, что лишь 15% людей, которые еще в недавнем прошлом страдали от избыточной массы тела или ожирения, удается удерживать сниженный хотя бы на 10% вес под контролем после завершения процесса похудения [4].

После потери веса утрачивается «нормальная» связь между расходом и потреблением энергии, имевшаяся при обычном весе: к примеру, исчезает связь между увеличением расхода энергии и увеличением ее потребления. Похудевшие люди становятся одновременно гипометаболическими и гиперфагическими. Поэтому усилия по поддержанию сниженной массы тела должны быть направлены на то, чтобы обратить вспять или нивелировать непропорционально сниженные энергозатраты на фоне повышенного аппетита [5].

После потери существенного объема жировой массы происходит сопутствующее снижение уровня циркулирующего лептина, который изменяет афферентные сигналы от адипоцитов, кишечника и эндокринных органов. Эти физиологические реакции на поддержание сниженного веса могут быть ослаблены или отменены введением экзогенного лептина и, возможно, объясняют физиологическую основу высокой вероятности возвращения веса после успешного похудения [6].

Для людей, успешно сбросивших вес, требуется пожизненное стремление к снижению потребления энергии и увеличению расходов для поддержания сниженной массы тела, притом что энергетический баланс, необходимый для поддержания веса, превышает уровни, требуемые для людей с «естественным» весом. Многие из этих реакций имеют прочную генетическую основу [7] [8].

Чистым результатом гомеостатических изменений в организме являются изменения в скелетных мышцах (повышение эффективности работы), нейронной сигнализации, связанной с потреблением энергии (повышение пищевой награды и импульсивности, замедление насыщения), и нейроэндокринной функции (снижение циркулирующих концентраций биологически активных гормонов щитовидной железы и лептина).

Значительные изменения происходят во внешней и внутренней поддержке и подкреплении, когда люди переходят от этапа потери веса к этапу его поддержания. Похудевший человек испытывает большее чувство контроля, которое подкрепляется необходимостью покупать новую одежду, возможностью заниматься новыми видами деятельности и комплиментами от окружающих. Напротив, во время периода поддержания веса эти системы поддержки значительно уменьшаются, а то и вовсе отсутствуют [9].

Семаглутид для лечения диабетической болезни почек

Семаглутид — новый стандарт лечения хронической болезни почек при сахарном диабете 2-го типа.

23 сентября, 2024
Орфорглипрон: таблетка для неспешного похудения

ЧТО ПРОИЗОШЛО

«Илай Лилли» (Eli Lilly) надеется к 2026 году вывести на рынок орфорглипрон (orforglipron) — пероральный лекарственный препарат, предназначенный для долгосрочного снижения веса.

ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

Среднестадийная клиническая проверка установила, что ежедневное назначение орфорглипрона привело к похудению на 8,6–12,6% (9,0–13,3 кг) за 26 недель лечения и на 9,4–14,7% (9,8–15,4 кг) — за 36 недель.

Орфорглипрон, прилично снизивший уровень глюкозы в крови, доказал собственную пригодность в терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2).

Орфорглипрон, если справится с масштабными клиническими испытаниями фазы III, поступит в продажу в 2026 году.

Орфорглипрон, будучи непептидным низкомолекулярным соединением, относится к классу агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA) — мегапопулярных препаратов, повсеместно применяемых для борьбы с лишним весом.

Согласно отраслевым прогнозам, орфорглипрон мгновенно станет бестселлером, зарабатывающим многие миллиарды долларов. Грядущий успех обеспечен равно как приемлемой терапевтической эффективностью, так и удобством таблеточной реализации, не зависящей от приема пищи и не требующей холодовой цепи для хранения и логистики.

Для «Илай Лилли», уже располагающей современными инъекционными GLP1RA-препаратами в лице «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунда» (Zepbound, тирзепатид), чрезвычайно важно усилить собственное присутствие на рынке лекарств для похудения. Ведь конкуренция нагнетается со страшной силой: десятки фармкомпаний изобретают всё новые лекарства для желающих сбросить вес.

Не исключено, орфорглипрон займет должное место в хронической поддерживающей терапии, когда лишняя масса тела уже устранена мощным тирзепатидом (tirzepatide), но необходимо придерживаться долгосрочного фармакологического контроля над аппетитом, чтобы вес не вернулся.

Тем временем «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) готовится раскрыть новые результаты применения перорального семаглутида (semaglutide) для похудения. Его регуляторное одобрение ожидается в 2025 году.

Roche: обыграть всех в борьбе с ожирением

К чему изобретать своё, если можно взять готовое? А ты, Eli Lilly, страшись!

ПРЯМАЯ РЕЧЬ

«Ожирение, будучи глобальной эпидемией, давно нуждается в различных эффективных препаратах, которые различаются по своему способу применения. Орфорглипрон демонстрирует превосходные результаты, притом что он назначается без каких-либо ограничений по приему пищи или жидкости».
Шон Уортон (Sean Wharton), директор медицинской клиники Уортона (Онтарио, Канада), специализирующей на лечении ожирения.

«Люди, страдающие хроническими заболеваниями, такими как ожирение и сахарный диабет 2-го типа, заслуживают того, чтобы у них были варианты эффективного лечения, в том числе в виде удобных пероральных препаратов».
Джефф Эммик (Jeff Emmick), старший вице-президент по разработке продукции «Илай Лилли» (Eli Lilly).

КАК ЭТО РАБОТАЕТ

GLP1RA-препараты — нынешний фармакологический стандарт лечения ожирения, а также избыточной массы тела при наличии сопутствующих лишнему весу заболеваний.

GLP1RA-препараты имитируют глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) — инкретиновый гормон, который способствует снижению веса, уменьшая аппетит и задерживая опорожнение желудка, что по итогам приводит к улучшению энергетического баланса [1].

Орфорглипрон (orforglipron, LY3502970, OWL833) представляет собой пероральный непептидный низкомолекулярный GLP1RA. Все одобренные на сегодня GLP1RA-препараты против ожирения реализованы инъекционными пептидными лекарственными средствами.

«Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид), предложенный «Ново Нордиск», является пока единственным на рынке пероральным GLP1RA-препаратом. Он одобрен для терапии СД2, а его повышенные дозы изучаются в задаче снижения веса. Пероральный семаглутид необходимо принимать хотя бы за 30 минут до еды: ввиду низкой биодоступности этого пептидного лекарства, рецептура которого подкреплена усилителем проницаемости салкапрозатом натрия (SNAC) [2], существует риск снижения терапевтического эффекта.

«Ребелсас»: фармакологический прорыв в лечении сахарного диабета

Novo Nordisk выпустила семаглутид в виде таблеток.

Механизм активации рецептора GLP-1, осуществляемый орфорглипроном, таков, что рождающаяся в ответ на его применение сигнализация циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) весьма схожа с сигналом, производимым нативным GLP-1. Благодаря тому, что орфорглипрон не вызывает сильной активации бета-аррестинового сигнального пути, который регулирует интернализацию рецептора, результирующая терапевтическая эффективность получается приемлемой [3].

Подобный смещенный агонизм GLP-1 характерен для тирзепатида, который весьма успешно и превосходящим семаглутид образом снижает вес [4].

КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

ОЖИРЕНИЕ

Клиническое исследование NCT05051579 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) проверило ежедневное пероральное назначение орфорглипрона (в разных дозах, с постепенным повышением дозы до целевой) среди взрослых пациентов (n=272), страдающих либо ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 30 кг/м²), либо лишним весом (ИМТ ≥ 27 и <30 кг/м²) с сопутствующим ему расстройством (гипертония, дислипидемия или сердечно-сосудистое заболевание).

Испытуемым было рекомендовано придерживаться диеты и повышенной физической нагрузки.

По прошествии 26 недель лечения участники, получавшие орфорглипрон в дозе 12, 24, 36 или 45 мг, продемонстрировали снижение массы тела на 8,6% (95% ДИ [здесь и далее]: 6,9–10,2), 11,2% (9,6–12,8), 12,3% (10,7–13,8) и 12,6% (11,1–14,1) — против уменьшения веса на 2,0% (0,4–3,6) в группе плацебо. Это эквивалентно потери 9,0 (7,2–10,7), 12,3 (10,6–14,0), 12,9 (11,3–14,5) и 13,3 (11,7–14,9) кг — против 2,1 (0,4–3,8) кг [1] [2].

По истечении 36 недель терапии процесс похудения продолжился: вес снизился на 9,4% (7,4–11,5), 12,5% (10,5–14,5), 13,5% (11,6–15,3) и 14,7% (12,8–16,5) — против потери 2,3% (0,4–4,3). В абсолютном выражении уменьшение веса составило 9,8 (7,6–11,9), 13,6 (11,6–15,7), 14,2 (12,3–16,2) и 15,4 (13,5–17,4) кг — против 2,4 (0,4–4,5) кг.

Как минимум 5% лишнего веса сбросили 72%, 90%, 92% и 90% пациентов — против 24%. Не менее чем на 10% похудели 46%, 62%, 75% и 69% испытуемых — против 9%. Избавились хотя бы от 15% веса 22%, 33%, 43% и 48% — против 1%.

Соответственно избавлению от жировых отложений улучшились кардиометаболические показатели, включая уровни гликированного гемоглобина (HbA_1C), холестерина, триглицеридов, АЛТ, АСТ, артериального давления.

Назначение орфорглипрона привело к снижению уровней биомаркеров воспаления и сердечно-сосудистого риска, таких как интерлейкин 6 (IL-6), высокочувствительный C-реактивный белок (hsCRP), аполипопротеин B (ApoB), аполипопротеин C3 (ApoCIII), лептин.

Тошнота, запор, рвота, диарея и отрыжка — наиболее частые нежелательные явления (НЯ) в ответ на назначение орфорглипрона. В большинстве случаев эти НЯ носили легко-умеренную степень выраженности, возникали в период постепенного повышения дозы, были преходящими и разрешались самостоятельно.

«Зепбаунд»: сильнейшее лекарство для похудения

Еженедельные инъекции тирзепатида — минус 24 килограмма за полтора года.

ДИАБЕТ

Клиническое исследование NCT05048719 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) изучило ежедневное пероральное применение орфорглипрона (в разных дозах, с постепенным повышением дозы до целевой) среди взрослых пациентов (n=383) с СД2.

Среди основных требований к испытуемым: следование диете и повышенной физической нагрузке, опциональный прием метформина, уровень HbA_1C 7,0–10,5%.

На протяжении 26 недель участникам назначали перорально орфорглипрон (3, 12, 24, 36 или 45 мг один раз в день), инъекционно дулаглутид (dulaglutide) [1,5 мг еженедельно] или плацебо.

В группах, получавших орфорглипрон, зарегистрировано снижение уровня HbA1C на 1,19%, 1,91%, 1,79%, 2,03% и 2,10% — против его снижения на 1,10% и 0,43% в группах дулаглутида и плацебо [1] [2] [3].

Уровень глюкозы натощак упал на 32,6; 53,7; 52,2; 53,9 и 55,9 мг/дл — против его падения на 33,2 и 11,1 мг/дл.

Масса тела уменьшилась на 3,8% (3,7 кг), 6,5% (6,5 кг), 9,9% (9,7 кг), 9,6% (9,5 кг) и 9,6% (10,1 кг) — против ее уменьшения на 3,9% (3,9 кг) и 2,2% (2,2 кг).

Среди прочих благотворных при СД2 эффектов орфорглипрона: улучшение бета-клеточной функции и чувствительности к инсулину.

Спектр и частота НЯ носили привычный для GLP1RA-препаратов характер.

ЧТО ДАЛЬШЕ

Орфорглипрон продолжает проходить глобальную регистрационную клиническую программу фазы III, включающую испытания ATTAIN против ожирения и лишнего веса и ACHIEVE — СД2. Исследования, охватывающие свыше 11 тыс. человек, должны завершиться ко второй половине 2025 года.

ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

Максимальная разница с плацебо, которую выдал орфорглипрон в отношении снижения веса, составила 12,4% за 36 недель терапии. Да, эффект уступает результатам применения того же тирзепатида, но весьма приемлем, если сравнивать его с пероральным семаглутидом, ежедневно назначаемым в дозе 50 мг и обеспечившим максимальную разницу с плацебо на уровне 12,7% (или 15,6%, если пациенты безоговорочно следовали протоколу лечения), однако за долгих 68 недель. Опять же, не исключено, процесс похудения на орфорглипроне к своему плато еще не вышел, и дальнейшее неспешное уменьшение массы тела продолжится.

Таблетки семаглутида: успешное и удобное похудение

Одна таблетка в день — минус 18 кг за полтора года.

Терапевтический эффект орфорглипрона не зависит от приема пищи, и это уже дополнительный плюс в сравнении с пероральным семаглутидом [1].

Желудочно-кишечные побочные эффекты, расхожие при назначении GLP1RA-препаратов, всё также присутствуют. Возможно, их частоту удастся снизить путем иной, более плавной схемы повышения дозы (начиная с меньшей дозы и следуя медленной ее эскалации) — это станет понятно по завершении клинической проверки фазы III. Впрочем, рассчитывать на какие-то серьезные улучшения переносимости вряд ли стоит, потому что на деле всё упирается в период полувыведения: чем он короче, тем более выражены пики и впадины в фармакокинетике.

Поскольку орфорглипрон является малой молекулой, его выпуск не сопряжен со значительными трудностями и ограничениями мощностей, как в случае нынешних инъекционных GLP1RA-препаратов, которые всё еще не избавились от проблем дефицита ввиду высокого спроса. Нельзя сказать, что себестоимость производства орфорглипрона копеечная, ведь эта структурно сложная молекула требует, есть мнение, не менее трех десятков этапов химического синтеза. Но при любом раскладе затраты не столь велики, если сравнивать с инъекционными лекарствами, требующими стерильных условий производства.

Сможет ли пероральный орфорглипрон составить серьезную конкуренцию инъекционным GLP1RA-препаратам? «Илай Лилли» уходит от прямого и однозначного ответа, ссылаясь на ряд предполагаемых факторов и особенностей рынка, прогнозируемо выгодных, по мнению американской фармкомпании, для бизнеса орфорглипрона [2] [3] [4]. Впрочем, приводимые доводы кажутся весьма натужными и не слишком убедительными для инвесторов.

Так, по собственным данным «Илай Лилли», приблизительно 20% пациентов с ожирением не хотят обращаться к инъекционным препаратам. Здесь, возможно, определенную роль играет страх перед подобным способом введения лекарства. Хотя, учитывая насколько удобной, безопасной и не вызывающей каких-либо неприятных ощущений является современная инъекционная инсулинотерапия, данное утверждение не выдерживает критики.

Фармацевтическое предприятие из Индианаполиса уверено, что на крупных азиатских рынках сбыта, включая Японию и Китай, пациенты отдают предпочтение пероральным способам лечения [5] [6] [7]. Но это зависит от методологии оценки.

Верным является утверждение, что в большинстве стран лечение ожирения не покрывается медицинской страховкой, то есть не бесплатно для конечного потребителя. Это обусловлено, скорее всего, предшествовавшим опытом, когда «старые» препараты для борьбы с лишним весом обеспечивали совсем незначительное его снижение, а их прием сопровождался неприемлемыми НЯ. Современные препараты вывели лечение ожирения на качественно новый уровень, поэтому в перспективе они всё же будут охвачены страховым покрытием, если учитывать ту массу преимуществ для здоровья, которое предоставляет эффективное избавление от жировых отложений. Однако, ввиду того, что процесс принятия данного решения затяжной, имеет смысл предложить пероральный GLP1RA-препарат с более приемлемой для пациентов ценовой доступностью в сравнении с инъекционными лекарствами. Всё, впрочем, упирается в конечную стоимость орфорглипрона.

Наконец, полностью соответствует истине тот факт, что, принимая во внимание огромное число людей в мире, страдающих от лишнего веса и ожирения (соответственно 2,5 млрд и 890 млн человек [8]), инъекционных GLP1RA-препаратов попросту не хватает на всех. Заводы загружены полностью, спрос только растет, ввод в строй новых производственных мощностей занимает продолжительное время. Так что для орфорглипрона обязательно найдется место.

Structure Therapeutics: исключительно таблетки против ожирения

Мощные и безопасные лекарства для похудения — всё только начинается.

ИЗ ИСТОРИИ

В сентябре 2018 года «Илай Лилли» приобрела у японской «Шугай фармасьютикал» (Chugai Pharmaceutical) мировые права на разработку и коммерциализацию орфорглипрона (OWL833). Авансом было выложено $50 млн и обещаны последующие отчисления от продаж готового препарата в размере от 4–6% до 10–13% в зависимости от объемов реализации. По итогам «Шугай» может получить до $140 млн по мере прохождения регуляторных этапов и до $250 млн по ходу продаж [1] [2].

Как видим, суммы решительно незначительные, учитывая будущий статус бестселлера. Но этому есть объяснение.

На момент покупки орфорглипрона он находился на доклинической стадии, а само направление GLP1RA-препаратов было развито очень слабо, равно как и не было абсолютно никакого потребительского ажиотажа вокруг фармакологического лечения ожирения: потому что предлагаемые препараты работали из рук вон плохо.

К слову, у «Рош» (Roche), которая два десятка лет тесно дружит с «Шугай», эксплуатируя ее глубочайшую научно-исследовательскую экспертизу, было «право преимущественного приобретения» орфорглипрона, но швейцарский фармацевтический гигант им не воспользовался, бросив все силы на развитие онкологического бизнеса.

Решение «Илай Лилли» поставить на орфорглипрон и профинансировать его доведение до ума наглядно демонстрирует, что крупнейшие игроки на рынке лечения СД2 располагают большим преимуществом в понимании особенностей метаболизма и потери веса, и потому способны принимать верные решения, пусть даже долгосрочные в своей конечной реализации.

«Вегови»: новое и очень эффективное лекарство для похудения

Семаглутид поможет сбросить 15% лишнего веса за год. И даже больше.

26 августа, 2024
Roche: обыграть всех в борьбе с ожирением
ЧТО ПРОИЗОШЛО

«Рош» (Roche) всеми силами старается запрыгнуть в стремительно мчащийся экспресс лекарственных препаратов для похудения.

ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

«Рош» поставила перед собой задачу прямой конкуренции с «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и «Илай Лилли» (Eli Lilly), ведущими игроками на рынке современных лекарственных средств, предназначенных для долгосрочного снижения веса.

Первые препараты против ожирения выйдут из стен швейцарского фармацевтического гиганта ориентировочно в 2027–2028 гг.

Их разработка осуществляется благодаря приобретенной в конце января 2024 года «Кармот терапьютикс» (Carmot Therapeutics), за которую было выложено авансовых $2,7 млрд наличными с последующими потенциальными выплатами до $400 млн по мере развития лекарственных программ [1] [2].

Согласно промежуточным данным, лекарственные проекты «Кармот» характеризуются эффективностью и безопасностью, которые превосходят большинство нынешних препаратов, одобренных и экспериментальных.

Изучаемые молекулы относятся к классу агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA) и агонистов рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPRA), вокруг которых построены почти все нынешние усилия фармацевтической отрасли, занимающейся вопросами ожирения.

Благодаря тому, что GLP1RA/GIPRA-препараты «Кармот» являются либо гибридными, сочетающими пептидные и низкомолекулярные фрагменты, либо чисто низкомолекулярными, они проще в исследовании и производстве, нежели полностью пептидные лекарства конкурентов. Однако они также менее предсказуемы, чем только пептидные, в том, что касается неожиданных побочных эффектов.

Между тем поздний вход «Рош» в бизнес лечения ожирения приведет к тому, что, согласно отраслевым прогнозам, она сможет заработать на этом лишь $4 млрд к 2032 году. И это крохи с учетом предполагаемого размера этого рынка в $150 млрд к 2033 году — против жалких $0,5 млрд в 2020-м.

Успехи современных препаратов против ожирения, способствующих снижению веса на 15–25% за год-полтора, отражаются безумным спросом на них. Нет никаких сомнений, что «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид), GLP1RA-препараты «Ново Нордиск», и «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид), GLP1RA/GIPRA-препараты «Илай Лилли», еще долгое время будут лидировать, зарабатывая десятки миллиардов долларов.

Тирзепатид: мощный прорыв в профилактике диабета

Трехлетний курс лечения тирзепатидом против лишнего веса на 94% снизил риск развития сахарного диабета 2-го типа.

ПРЯМАЯ РЕЧЬ

«Ожирение — это не просто косметическая проблема, а серьезное недомогание, ассоциированное с диабетом, болезнями сердца и почек, раком».
Ману Чакраварти (Manu Chakravarthy), старший вице-президент и руководитель глобального подразделения разработки продуктов в области сердечно-сосудистых заболеваний, болезней почек и метаболических расстройств «Рош» (Roche), а до этого — глава исследований и разработок и медицинский директор «Кармот терапьютикс» (Carmot Therapeutics).

«Мы гордимся своей лекарственной программой по борьбе с ожирением и диабетом и уверены, что она, благодаря различным способам применения и комбинирования, удовлетворит потребности и изменит жизнь пациентов к лучшему».
Хезер Тернер (Heather Turner), исполнительный директор «Кармот терапьютикс» (Carmot Therapeutics).

«Эпидемия ожирения — мировой кризис, который продолжает усугубляться, обещая к 2035 году охватить почти половину населения планеты — более 4 миллионов человек. Это создает невероятную нагрузку на общество и системы здравоохранения по всей Земле».
Тим Куцки (Tim Kutzkey), председатель совета директоров «Кармот терапьютикс» (Carmot Therapeutics).

«Собранные клинические данные вселяют оптимизм и дают надежду вывести на рынок лучшую в своем классе терапию, предоставляющую стойкое снижение веса и надежный контроль над уровнем глюкозы».
Леви Гаррауэй (Levi Garraway), исполнительный вице-президент, медицинский директор и руководитель глобального развития продукции «Рош» (Roche).

«Ожирение — гетерогенное заболевание, которое способствует развитию многих других болезней, и всё это налагает значительное бремя на весь мир».
Томас Шинекер (Thomas Schinecker), исполнительный директор «Рош» (Roche).

СУТЬ ВОПРОСА

Современные пептидные GLP1RA-препараты разработаны с прицелом на пролонгированную фармакокинетику так, чтобы их терапевтическое назначение осуществлялось редко — один раз в неделю. Для реализации этого пришлось прибегнуть к модификации аминокислотной последовательности для устойчивости к протеолитическим ферментам, конъюгации с жирными кислотами для обратимого связывания с альбумином и предотвращения клубочковой фильтрации, ковалентному связыванию с фрагментами антител [1].

Пептидные компоненты всех одобренных GLP1RA-препаратов берут начало либо от самого глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1), либо от его паралога эксендина-4 (exendin-4). Оба родоначальника являются агонистами GLP1 (GLP1A) с низкой наномолярной аффинностью и высокой потентностью к выработке циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) [2].

Сохранение всех этих фармакологических свойств в контексте структурных модификаций, необходимых для улучшения фармакокинетики, было основным принципом изучения взаимосвязи структуры и активности для лираглутида (liraglutide) и семаглутида (semaglutide) [3].

Однако более широкое признание сложности сигнализации рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), заставило пересмотреть этот подход. Растет интерес к идее создания более эффективных и более переносимых GLP1A за счет тонкой настройки взаимодействия с нижележащими сигнальными путями, что обычно называют смещенным агонизмом [4].

Стартапы против гигантов: битва за будущее лекарств

Сейчас большего всего новых лекарств придумывают биотехнологические стартапы, но почти все деньги уходят в карман «Большой фармы».

КАК ЭТО РАБОТАЕТ

«Кармот», воспользовавшаяся фирменной платформой поиска лекарственных соединений «Эволюция хемотипов» (Chemotype Evolution), провела последовательные итерационные этапы синтеза и скрининга библиотек в целях эффективной оптимизации молекул-кандидатов с должным набором свойств и характеристик, включая сигнализацию, биодоступность, долю активного вещества препарата, период полувыведения. И вот что у нее получилось.

Когда инкретиновый гормон в лице GLP1 или глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) связывается со своим рецептором, относящимся к GPCR, этот рецептор меняет форму, что приводит к активации комплекса G-белка и нижележащего сигнального пути цАМФ. Попутно происходит рекрутинг бета-аррестина к рецептору, что отражается снижением сигнализации G-белка (частично за счет транспортировки рецептора). Если ослабить или устранить процесс рекрутинга бета-аррестина, можно добиться более мощного терапевтического эффекта в виде более сильного и продолжительного снижения уровня глюкозы и потери веса [1].

Для этого «Кармот» обратилась к смещенному агонизму рецепторов GLP1 и GIP, спроектировав свои молекулы так, чтобы они активировали цАМФ при минимальном или нулевом рекрутинге бета-аррестина. Избавление от рекрутинга и интернализации (эндоцитоза) бета-аррестина, которые ведут к десенсибилизации (деградации) рецепторов, результировало расширившимся терапевтическим окном с продолжительной фармакологической активностью и улучшенной переносимостью.

Тирзепатид (tirzepatide), предложенный «Илай Лилли» как «Мунджаро» и «Зепбаунд», — на сегодня единственный одобренный двойной агонист рецепторов GLP1 или GIP. Он обладает смещенным агонизмом только в отношении GLP1 с очень низким рекрутингом бета-аррестина, но не делает этого в отношении GIP.

Как полагает «Кармот», ее экспериментальные препараты способны оказать больший терапевтический эффект, чем тирзепатид, если говорить о степени контроля над гликемией и снижении массы тела, и характеризуются менее выраженными нежелательными явлениями.

«Зепбаунд»: сильнейшее лекарство для похудения

Еженедельные инъекции тирзепатида — минус 24 килограмма за полтора года.

ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

Современные GLP1RA-препараты совершили революцию в лечении ожирения: прежде небывалая эффективность снижения веса, по сути не требующая каких-либо решительных мер по изменению образа жизни, заставила миллионы людей вновь поверить в себя.

Однако применение этих лекарственных средств столкнулось с серьезным дозозависимым ограничением: при увеличении назначаемой дозы растет частота нежелательных явлений (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Вот почему многие не могут воспользоваться всей мощью GLP1RA-препаратов ввиду невозможности выйти к высокой дозе из-за непереносимости таких НЯ, как тошнота, рвота, диарея, запор. Более того, в целях снижения частоты НЯ приходится следовать продолжительному (вплоть до 20 недель) курсу постепенного повышения дозы, чтобы организм адаптировался к GLP1RA-препаратам. Наконец, инъекционные лекарства требуют особых условий хранения при пониженной температуре.

«Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид) производства «Ново Нордиск», единственный на рынке пероральный GLP1RA-препарат, обязывает принимать себя хотя бы за 30 минут до еды: ввиду низкой биодоступности лекарства существует риск снижения терапевтического эффекта.

«Ребелсас»: фармакологический прорыв в лечении сахарного диабета

Novo Nordisk выпустила семаглутид в виде таблеток.

ПАЙПЛАЙН

CT-388 (RG6640) — пептидно-низкомолекулярный GLP1RA/GIPRA, назначаемый подкожными инъекциями один раз в неделю для терапии ожирения и сахарного диабета 2-го типа (СД2).

CT-868 (RG6641) — пептидно-низкомолекулярный GLP1RA/GIPRA, применяемый подкожными инъекциями один раз в день в качестве дополнения к инсулинотерапии сахарного диабета 1-го типа при сопутствующем лишнем весе или ожирении.

CT-996 (RG6652) — пероральный низкомолекулярный GLP1RA, используемый один раз в день для терапии ожирения и СД2. Не исключено, препарат найдет применение для поддерживающего режима после прохождения курса по снижению веса, инициированного инъекционными лекарствами.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

CT-388

Клиническое исследование NCT04838405 фазы I изучило еженедельные подкожные инъекции CT-388 (8 или 22 мг) среди взрослых пациентов (n=46), страдающих либо ожирением или избыточной массой тела, либо ожирением и сахарным диабетом 2-го типа (СД2).

По прошествии 24 недель назначение CT-388 в дозе 22 мг привело к снижению веса на усредненных 18,8% (95% ДИ [здесь и далее]: −23,6, −14,0) среди лиц с ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 30,0 кг/м²) и без СД2 относительно плацебо (p<0,001): −18,9±1,1% против −0,1±2,1% [1] [2].

Был отмечен дозозависимый эффект: по истечении 12 недель получавшие 8- или 22-мг дозу препарата потеряли абсолютных 10,2±1,3% и 12,4±0,9% веса, или 9,3% (−13,4, −5,2) и 11,5% (−15,1, −7,9) относительно плацебо.

Похудение минимум на 5%, 10%, 15% и 20% было зарегистрировано для соответственно 100%, 85%, 70% и 45% участников, получавших 22-мг дозу CT-388.

Зафиксировано снижение уровня (p<0,001) гликированного гемоглобина (HbA_1c) и глюкозы натощак: на 0,4% и 10,2 мг/дл относительно плацебо. Все испытуемые, у которых был преддиабет до начала исследования, вышли к нормогликемии.

Профиль безопасности CT-388 беспокойств не вызвал: спектр и частота нежелательных явлений, носивших в основном легко-умеренную степень выраженности, укладывались в привычные для препаратов инкретинового класса рамки.

CT-868

Клиническое исследование NCT05110846 фазы II проверило ежедневные подкожные инъекции CT-868 (1,75; 3,25 или 4 мг) среди взрослых пациентов (n=103) с СД2 (HbA_1c 7–10%) и сопутствующим ожирением или лишним весом.

По прошествии 26 недель назначения CT-868 уровень HbA_1c снизился на 1,16%, 1,63% и 2,03% — против его роста на 0,30% в группе плацебо. Уровень глюкозы в крови удалось довести до целевого при СД2 (HbA_1c ≤ 6,5%) среди 52%, 72% и 69% участников — против 18%. К нормогликемии (HbA_1c < 5,7%) вышли 13%, 28% и 24% испытуемых — против 5%. Уровень глюкозы натощак по отношению к плацебо снизился на 53–60 мг/дл [1].

Улучшился липидный профиль: за счет падения уровней общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), триглицеридов, аполипопротеина B.

Улучшились печеночные пробы: благодаря снижению уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).

Применение CT-868 обеспечило уменьшение массы тела на 2,3%, 3,0% и 5,7% — против ее снижения на 2,3% в группе плацебо.

CT-996

Продолжается клиническое испытание NCT05814107 фазы I, тестирующее ежедневное пероральное назначение CT-996 (в разных дозах) среди взрослых пациентов (n=95) с ожирением или лишним весом, наличием СД2 или без него.

В части 2 исследования участники (n=25) с ожирением и без СД2 были разнесены на три когорты, следовавших следующим схемам приема CT-996 или плацебо:
- когорта 1: 10 мг ➞ 30 мг ➞ 60 мг ➞ 90 мг;
- когорта 2: 10 мг ➞ 30 мг ➞ 60 мг ➞ 90 мг ➞ 120 мг;
- когорта 3: 10 мг ➞ 30 мг ➞ 50 мг ➞ 80 мг ➞ 120 мг.
Ступенчатое повышение дозы препарата осуществлялось быстро (на 4-й, 8-й, 15-й и 22-й день), чтобы без промедлений зарегистрировать какие-либо ранее упущенные или неожиданные сигналы, касающиеся безопасности.

После 4 недель лечения вес уменьшился на 2,3%, 5,8% и 7,3% в когортах CT-996 — против его снижения на 1,2% в группе плацебо (н/з, p<0,01, p<0,001). В когорте 3 разница с плацебо составила 6,1% [1].

Установлено, что уровень CT-996 в крови почти не зависел от его приема натощак или вместе с пищей с высоким содержанием жира.

Каких-либо серьезных проблем с безопасностью не выявлено. Ввиду стремительного повышения дозы CT-996 нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта носили частый характер: в дальнейшем, когда прибавка дозы будет проводиться более плавно, их частота снизится. Однако частота пульса выросла на 15 уд./мин (это много, если сравнивать с другими препаратами), а один человек столкнулся с повышением уровня липазы (свидетельствует о проблемах с поджелудочной железой).

Орфорглипрон: таблетка для неспешного похудения

Девять месяцев каждодневного лечения — и минус 15 килограмм лишнего веса.

ЧТО ДАЛЬШЕ

Продолжается 48-недельное клиническое исследование NCT06525935 фазы II (n=450), тестирующее CT-868 при либо ожирении, либо лишнем весе с сопутствующим ему заболеванием (преддиабет, гипертония, дислипидемия, обструктивное апноэ сна, сердечно-сосудистое заболевание).

ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

Если сравнивать эффективность CT-388, инъекционного GLP1RA/GIPRA, с коммерциализированным тирзепатидом и экспериментальным VK2735 авторства соответственно «Илай Лилли» и «Вайкинг терапьютикс» (Viking Therapeutics), которые обращаются к аналогичному двойному агонизму этих инкретинов, расклад получается следующим (приведены приблизительные значения, судя по графикам) [1] [2] [3].

За 12 и 24 недели лечения препарат-кандидат «Кармот» (22-мг доза) обеспечил уменьшение массы тела на 12,4% и 18,9% в абсолютном исчислении и на 11,5% и 18,8% в сравнении с плацебо. «Мунджаро» (15-мг доза) это сделал на абсолютных 9,1% и 14,8% и относительных 7,2% и 12,5%. За 12 недель лечения экспериментальный VK2735 (15-мг доза) снизил вес на абсолютных 13,9% и относительных 12,3%.

Таким образом, выходит, тройка инъекционных GLP1RA/GIPRA выстраивается в порядке уменьшения эффективности: VK2735 — CT-388 — тирзепатид.

Необходимо учитывать, что в случае CT-388 и VK2735 выход к целевой терапевтической дозе был осуществлен, согласно протоколам исследований, намного быстрее, чем при применении тирзепатида: начиная с соответственно 8-й и 10-й недель лечения — против 20-й.

Впрочем, справедливости ради, подобные сравнения методологически неверны ввиду различий в протоколах исследований и популяциях пациентов.

Что касается CT-996, перорального GLP1RA, обеспеченная им за 4 недели лечения разница с плацебо в потере веса на 6,1% (абсолютных 7,3%), выглядит конкурентноспособной, если учитывать, что пероральный семаглутид (50-мг доза) «Ново Нордиск» уменьшил массу тела на относительных 12,7% (абсолютных 15,1%) за 68 недель; пероральный орфорглипрон (orforglipron) [45-мг доза], разрабатываемый «Илай Лилли», снизил вес на относительных 10,6% и 12,4% (абсолютных 12,6% и 14,7%) за 26 и 36 недель; пероральный GSBR-1290 (120-мг доза), за которым стоит «Стракча терапьютикс» (Structure Therapeutics), привел к потере относительных 6,9% (абсолютных 6,4%) лишнего веса за 12 недель. Наконец, разрабатываемая «Вайкинг» пероральная рецептура VK2735 (40-мг доза), двойного агониста GLP1R/GIPR, определила похудение на уровне 3,3% относительно плацебо (абсолютных 5,3%) за 4 недели [4].

Structure Therapeutics: исключительно таблетки против ожирения

Мощные и безопасные лекарства для похудения — всё только начинается.

БИЗНЕС

«Кармот», основанная в 2008 году, за всё время своей самостоятельной работы получила инвестиционных вливаний на сумму $385 млн [1].

Ноу-хау «Кармот» завязано на фирменной платформе поиска лекарств Chemotype Evolution, которая была лицензирована у «Сунисис фармасьютикалс» (Sunesis Pharmaceuticals) в феврале 2010 года [2], а затем усовершенствована.

Большинство фармацевтических компаний ищут новые лекарства, осуществляя высокопроизводительный скрининг (HTS) библиотек из миллионов химических соединений. Поскольку эти соединения получены в результате предыдущих попыток поиска лекарств, они могут не содержать идеальных соединений для новых, более сложных задач.

Chemotype Evolution обращается к библиотеке синтетических фрагментов, собираемых вместе и проходящих итерационный процесс улучшения и оптимизации фармакологических характеристик. Получаемые низкомолекулярные или пептидные соединения и их гибриды способны таргетировать мишени, ранее считавшиеся недосягаемыми.

Процесс начинается с дизайна якорной молекулы, или «приманки», полученной из известных ингибиторов, субстратов, кофакторов, пептидов или хитов, отобранных в результате скрининга фрагментов. Затем «приманка» дериватизируется с помощью линкерного мотива, связывающего ее в индивидуальном порядке с каждым фрагментом из обширной коллекции «Кармот». В результате формируется библиотека из огромного числа гибридов «приманки» и фрагментов. Далее каждый гибрид проходит биофизическую или биохимическую проверку на связывание с мишенью. Наконец, из любых гибридов можно собрать любые другие гибриды, если это представляется релевантным и оптимальным.

Особую силу Chemotype Evolution придает возможность итераций: в отличие от традиционного HTS, когда статическая библиотека проверяется один раз против определенной мишени, в каждом цикле Chemotype Evolution создается новая библиотека.

В начале января 2014 года «Кармот» заключила партнерское соглашение с «Амджен» (Amgen) на предмет использования Chemotype Evolution [3] [4]. Итогом стал соторасиб (sotorasib), предназначенный для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с мутацией KRAS^G12C, которая, как фармакологическая мишень, на протяжении четырех десятилетий считалась недостижимой. В конце мая 2021 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и в начале января 2022 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрили соответственно «Лумакрас» (Lumakras, соторасиб) и «Лумикрас» (Lumykras, соторасиб).

«Лумакрас» / «Лумикрас»: новое лекарство против рака легкого с KRAS-мутацией

Соторасиб — таргетный препарат для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с мутацией KRAS G12C.

В начале января 2023 года «Кармот» выделила Chemotype Evolution в самостоятельное предприятие — «Кимиа терапьютикс» (Kimia Therapeutics), которое пробует найти новые молекулы для лечения онкологических, иммунологических и воспалительных заболеваний [5].

Активы «Кармот» нужны «Рош» по нескольким причинам. Во-первых, гонка фармпроизводителей в стезе борьбы с ожирением затронула всех игроков отрасли, и было бы неправильным отказываться от соперничества, пусть даже напряженного и тяжелого, ведь это направление бизнеса сулит огромные барыши.

Во-вторых, наработки «Кармот» могут быть скомбинированы с экспериментами «Рош», касающимися похудения без потери мышечной массы — следующего этапа конкуренции, активно прорабатываемого в индустрии. В руках швейцарской фармкомпании есть экспериментальный RG6237 (RO7204239, GYM329) — разработанное японской «Шугай фармасьютикал» (Chugai Pharmaceutical) антитело, элиминирующее латентный миостатин из плазмы и тканей в целях сохранения и укрепления мышц.

В-третьих, «Рош» важно диверсифицировать и обновлять свой лекарственный портфель. В 2023 году предприятие заработало 60,44 млрд швейцарских франков (67,16 млрд долларов), из которых ₣44,61 млрд ($49,57 млрд) пришлись на продажи фармацевтической продукции, а ₣14,10 млрд ($15,67 млрд) — диагностической. Почти половина (43%) доходов от торговли лекарствами поступила со стороны онкологических препаратов, а треть (33%) денег принесли лекарства против неврологических и иммунологических расстройств. Всё бы ничего, но патентная защита рано или поздно падет, а продолжать наращивать обороты надо.

ТОЛСТАЯ НЕДАЛЬНОВИДНОСТЬ

В 2018 году, за три года до того, как «Вегови» вышел из стен «Ново Нордиск», став первым современным и мощным препаратом для лечения ожирения, «Рош» отказалась от сильной таблетки для похудения. Фармкомпания из Базеля не воспользовалась своим «правом преимущественного приобретения» экспериментального OWL833 для терапии СД2, разработанного «Шугай», с которой «Рош» дружит вот уже два десятилетия.

«Вегови»: новое и очень эффективное лекарство для похудения

Семаглутид поможет сбросить 15% лишнего веса за год. И даже больше.

Непептидный низкомолекулярный препарат-кандидат OWL833 был готов к началу клинических испытаний фазы I и оценивался лишь в несколько десятков миллионов долларов. В том же году его приобрела «Илай Лилли» (Eli Lilly) за авансовых $50 млн [1] — и в итоге он стал называться орфорглипроном (orforglipron, LY3502970).

Этот пероральный GLP1RA, успешно проходящий клиническую проверку в лечении ожирения и СД2, ожидается к регуляторному одобрению к 2026 году. Согласно отраслевым оценкам, у орфорглипрона есть потенциал заработать $50 млрд за шесть лет своей коммерческой доступности, а в 2032 году он доберется до отметки в $14,4 млрд годовых продаж.

Решение «Илай Лилли» поставить на орфорглипрон и профинансировать его доведение до ума наглядно демонстрирует, что крупнейшие игроки на рынке лечения СД2 располагают большим преимуществом в понимании особенностей метаболизма и потери веса, и потому способны принимать верные решения, пусть даже долгосрочные в своей конечной реализации.

В 2018 году научные знания о GLP-1 были относительно небогатыми, а ажиотажа вокруг снижения веса не было и в помине, равно как плотного изучения инкретинов для коррекции иных расстройств за пределами ожирения — так что расставленные «Рош» приоритеты вполне объяснимы.

Опять же, после неудавшихся в 2010 году позднестадийных испытаний таспоглутида (taspoglutide), экспериментального инъекционного еженедельного GLP1RA, лицензированного у французской «Ипсен» (Ipsen), — ввиду серьезных реакций гиперчувствительности и побочных ЖКТ-эффектов — «Рош» сократила инвестиции в диабет и ожирение, сосредоточившись на развитии противоракового портфеля [2] [3] [4].

Недальновидность свойственна всем. Так, «Пфайзер» (Pfizer) в конце 2022 года бесплатно передала «Телевант» (Televant) в составе «Ройвант сайенсиз» (Roivant Sciences) частичную лицензию на RVT-3101 (PF-06480605) — полностью человеческое моноклональное антитело против TNF-подобного лиганда 1A (TL1A), изучаемое в лечении воспалительных заболеваний кишечника. А уже через год «Рош» купила «Телевант» за $7,1 млрд [5].
25 августа, 2024
«Либолви»: нейролептик, который не вызывает увеличения веса

ЧТО ПРОИЗОШЛО

«Либолви» (Lybalvi, оланзапин + самидорфан) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения шизофрении или биполярного расстройства I типа у взрослых.

ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

Ирландская «Алкермес» (Alkermes) построила «Либолви» вокруг широко используемого и эффективного нейролептика оланзапина (olanzapine), добавив к нему самидорфан (samidorphan) в целях сдерживания увеличения массы тела, вызываемого оланзапином.

В случае биполярного расстройства I типа «Либолви» может применяться равно как для купирования острых маниакальных или смешанных эпизодов (монотерапевтически или как добавочный препарат к литию или вальпроату), так и в рамках поддерживающей монотерапии.

Пероральный «Либолви» назначается один раз в день.

Регуляторное разрешение на «Либолви» выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце мая 2021 года [1].

В Европе «Либолви» не одобрен.

В России «Либолви» регистрацию не получал, хотя должные клинические испытания проводились. Очевидно, изменившаяся геополитическая обстановка закрыла для него двери.

Для незастрахованных американских пациентов или тех, чья медицинская страховка не покрывает расходы на «Либолви», стоимость 30-дневного курса лечения составляет 1600 долларов.

ПРЯМАЯ РЕЧЬ

«Шизофрения и биполярное расстройство I типа являются сложными хроническими заболеваниями, постоянно требующими новых лекарств, доказанно работающих. Учитывая высокую эффективность оланзапина, но и его выраженное нежелательное явление в виде роста массы тела, появление „Либолви“ стало желанным дополнением к арсеналу существующих препаратов».
Рене Кан (René Kahn), заведующий отделения психиатрии и поведенческой системы здоровья Школы медицины Икан при Маунт-Синай (ISMMS, Нью-Йорк, США).

«Мы всецело приветствуем появление нового лечения, которое, сохранив высокую эффективность, почти избавило его от обременительного нежелательного явления».
Пол Джионфриддо (Paul Gionfriddo), президент и генеральный директор некоммерческой организации «Психическое здоровье Америки» (Mental Health America, MHA).

«„Либолви“ — новый важный вариант лечения шизофрении и биполярного расстройства I типа, который, мы уверены, будет с восторгом принят как самими пациентами, так и их врачами и опекунами».
Ричард Попс (Richard Pops), председатель совета директоров и исполнительный директор «Алкермес» (Alkermes).

СУТЬ ВОПРОСА

Шизофрения, которая считается одной из десяти ведущих причин инвалидизации населения во всём мире, характеризуется нарушением психических процессов [1] [2].

Это психическое расстройство, которое начинается в позднем подростковом или раннем взрослом возрасте и распространенность которого в течение жизни составляет 1%, связано с огромным экономическим бременем и сравнительно меньшей продолжительностью жизни [1] [2] [3] [4].

Для лечения шизофрении предложено большое разнообразие антипсихотических препаратов. К ним относятся антагонисты дофаминовых D₂-рецепторов — хлорпромазин (chlorpromazine), трифлупромазин (triflupromazine), прохлорперазин (prochlorperazine) и галоперидол (haloperidol), блокаторы серотониновых 5HT_2A-рецепторов с D₂-антагонизмом — клозапин (clozapine), оланзапин (olanzapine), кветиапин (quetiapine) и рисперидон (risperidone), частичные D₂-агонисты — арипипразол (aripiprazole) и брекспипразол (brexpiprazole).

Все эти нейролептики вызывают эндокринологические и метаболические побочные эффекты, такие как увеличение веса, гиперлипидемия, гипергликемия, гипертония. Они являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также вносят основной вклад в раннюю и повышенную смертность пациентов, страдающих тяжелыми психическими заболеваниями и принимающих антипсихотики [5].

КАК ЭТО РАБОТАЕТ

«Либолви» (Lybalvi, ALKS 3831) представляет собой сочетание атипичного антипсихотика оланзапина (olanzapine) и опиоидного антагониста самидорфана (samidorphan).

Механизм действия оланзапина, антипсихотика второго поколения, точно не установлен. Он эффективен в устранении как позитивных, так и негативных симптомов [1] [2]. Считается, что его нейролептические свойства опосредованы антагонизмом дофаминовых и серотониновых рецепторов. Дополнительное преимущество оланзапина заключено в нормализации работы пораженных областей головного мозга (связанных с когнитивными функциями и эмоциональной обработкой) и обеспечении более длительного времени до прекращения лечения, что способствует лучшей приверженности пациентов, особенно хронически больных [3] [4].

Оланзапин, в сравнении с другими распространенными атипичными антипсихотиками, характеризуется низким риском экстрапирамидальных побочных эффектов, включая тардивную дискинезию: ввиду того, что он проявляет усиленную аффинность к серотониновому рецептору 5-HT_2A относительно дофаминового рецептора D₂.

Частым нежелательным явлением (НЯ) всех атипичных нейролептиков — и в особенности оланзапина [5] — являются метаболические нарушения, выражающиеся существенной прибавкой массы тела с сопутствующим ростом риска развития гипергликемии и сахарного диабета 2-го типа (СД2). Увеличение веса связано, как предполагается, с антагонизмом гистаминового рецептора H₁, вызывающим седацию, и антагонизмом 5-HT_2C и D₂, приводящим к стимулированию аппетита [6]. Кроме того, оланзапин проявляет сильный антагонизм мускаринового рецептора M₃, что, возможно, объясняет его диабетогенный эффект [7].

Самидорфан, структурно похожий на налтрексон (naltrexone), работает главным образом как антагонист μ-опиоидного рецептора, попутно проявляя частичный агонизм в отношении κ- and δ-опиоидных рецепторов [8] [9] [10]. Антагонизм опиоидных рецепторов опосредует ингибирование мезолимбической системы вознаграждения и, согласно исследованиям на грызунах, способствует смягчению индуцированных лекарствами роста массы тела и/или метаболических расстройств [11] [12] [13].

ИНТЕРЕСНЫЙ ФАКТ

Уместно напомнить, что оланзапин, дебютировавший в сентябре 1996 года под брендом «Зипрекса» (Zyprexa), породил сонм судебных исков к оригинатору в лице «Илай Лилли» (Eli Lilly), которая зарабатывала на нем многие миллиарды долларов. К примеру, в пятилетний период 2003–2007 гг. продажи оланзапина составили $22 млрд, или треть от общего дохода, а с момента своего появления до 2020 года включительно «Зипрекса» заработал свыше $60 млрд.

По мнению истцов, оланзапин является причиной развития метаболических расстройств, гипергликемии, ожирения, СД2 и других заболеваний, а поскольку фармпредприятие этот вопрос обходило стороной и не уделяло должное внимание информированию о подобных рисках, оно должно быть наказано самым жесточайшим образом. Так и произошло: в 2006–2007 гг. «Илай Лилли» заплатила свыше $1,2 млрд в рамках урегулирования приблизительно 28,5 тыс. судебных претензий [1] [2].

Согласно всплывшим внутренним корпоративным документам «Илай Лилли», фармпредприятие намеренно и осознанно преуменьшало значимость нежелательных побочных эффектов оланзапина и считало рост веса пациентов, зачастую приводящий к ожирению, главной угрозой для реализации «Зипрексы». В ответ на публичные претензии «Илай Лилли», как и всякий защитник высокоприбыльного бизнеса, продолжала напропалую лгать, заявляя о предвзятости и избирательности искомых документов и настойчиво подчеркивая научно подтвержденную безопасность своего препарата [3] [4].

В январе 2009 года «Илай Лилли» была признана виновной в мошеннической реализации оланзапина не по назначению. Согласно обвинительным документам, с сентября 1999 года по как минимум конец 2005 года «Зипрекса» преступным образом продвигался (особенно среди пожилых людей) как лекарство против ажитации, агрессии, враждебности, депрессии, генерализованного расстройства сна, а также деменции, в том числе вызванной болезнью Альцгеймера [5] [6].

Руководство «Илай Лилли» создавало маркетинговые материалы, рекламирующие применение «Зипрексы» не по показаниям (офф-лейбл), а по симптомам, обучало своих торговых представителей игнорировать закон, инструктировало сотрудников всячески и нелегально поощрять врачей выписывать рецепты на оланзапин. Для этого были потрачены значительные финансовые ресурсы, в том числе на программы непрерывного медицинского образования, «затуманивающие» и «дезинформирующие», в целях улучшения финансовых результатов компании.

Сумма штрафных санкций составила $1,415 млрд, из которых $515 млн пришлись на взыскания по уголовному делу и стали самым на тот момент крупным наказанием в истории здравоохранения, а $800 млн относились к гражданскому урегулированию.

Подробности этого громкого дела, похожего на причудливый триллер, изложены в книге «Досье „Зипрексы“» (The Zyprexa Papers), написанной адвокатом Джимом Готтштейном (Jim Gottstein), защищавшим людей с психическими заболеваниями. Книга пригодится всем тем, кто хотел бы заглянуть в бездну корпоративной жадности и чудовищной коррупции, ознакомиться с нескончаемыми бессовестными коммерческими практиками, прочувствовать мощь властвования «Большой фармы» над здоровьем человека [7].

КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

Поскольку основным лекарственным компонентом «Либолви» является оланзапин, который давно и успешно применяется в терапии шизофрении и биполярного расстройства I типа, для регуляторного одобрения нового препарата авторства «Алкермес» было необходимо подтвердить, что его клиническая эффективность не уступает оланзапину.

Клиническое исследование ENLIGHTEN-1 (NCT02634346) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, с активным контролем, многоцентровое, международное) привлекло взрослых пациентов (n=352) с шизофренией.

Среди основных требований к участникам: общий балл по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) ≥ 80 (хотя бы 3 подбалла позитивной шкалы должны были быть ≥ 4) и балл ≥ 4 согласно общему клиническому впечатлению о тяжести депрессии (CGI-S).

Первичная конечная точка была установлена изменением общего балла PANSS по прошествии 4 недель лечения, в ходе которого участники ежедневно перорально получали «Либолви», оланзапин или плацебо.

Группа «Либолви» продемонстрировала усредненное изменение общего балла PANSS относительно плацебо на уровне −6,4 (95% ДИ [здесь и далее]: −10,0, −2,8; p<0,001), группа оланзапина — в пределах −5,3 (−8,9, −1,7; p=0,004). Таким образом, терапевтическая эффективность «Либолви» оказалась не хуже оланзапина [1].

Клиническое исследование ENLIGHTEN-2 (NCT02694328) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, с активным контролем, многоцентровое) поставило своей задачей сравнить изменение веса у взрослых пациентов с шизофренией (общий балл PANSS 50–90, балл CGI-S score ≤ 4), проходивших терапию при помощи «Либолви» или оланзапина.

По прошествии 24 недель лечения выяснилось, что в группе «Либолви» усредненная прибавка массы тела составила 4,2% от исходной — против 6,6% в группе оланзапина (p=0,003). При этом 18% испытуемых в группе экспериментального лечения столкнулись с ростом веса на ≥ 10% — против 30% в группе контроля: отношение шансов (odds ratio, OR) 0,50 (0,31–0,80) [2].

Клиническое исследование ENLIGHTEN-2-EXT (NCT02873208) фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) изучило долгосрочные эффекты «Либолви» среди взрослых пациентов с шизофренией, которые закончили участие в ENLIGHTEN-2.

По истечении 52 недель терапии было продемонстрировано, что длительное применение «Либолви» отражается фактической стабилизацией прибавки массы тела. Так, после завершения ENLIGHTEN-2 усредненный рост веса оказался равным 5,6% (от исходного [здесь и далее]), затем, после 12 недель терапии в рамках ENLIGHTEN-2-EXT, этот показатель составил 6,4%, после 28 недель — 5,4%, и, наконец, после 52 недель — 4,5% [3].

Длительное использование сочетания оланзапина с самидорфаном на протяжении 2 и 4 лет кряду показало, что пациенты (n=232 и n=109) оставались симптоматически стабильными, тогда как их масса тела всё же увеличивалась, но совсем незначительно: за указанное время прибавка составила в среднем 0,84 и 2,65 кг — с исходных 77,4 кг. Окружность талии также изменилась: с изначальных 90 см она уменьшилась на 0,6 см, а затем выросла на 1,4 см. Уровни метаболических показателей, таких как холестерин, триглицериды, гликированный гемоглобин, глюкозы в крови, изменились несущественным образом [4].

Терапевтическая эффективность «Либолви» в лечении биполярного расстройства I типа отдельно не проверялась, потому что хватает обширных данных соответствующих клинических испытаний оланзапина.

ЧТО ДАЛЬШЕ

«Алкермес» надеется расширить популяцию пациентов, пригодных для назначения «Либолви», и для этого проводит клиническое исследование ENLIGHTEN-Youth (NCT05303064) фазы III в педиатрической возрастной группе с шизофренией (13–17 лет) или биполярным расстройством I типа (10–17 лет).

ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

Два метаанализа выяснили, что оланзапин является одним из наиболее эффективных нейролептиков для неотложного и поддерживающего лечения шизофрении. Однако применение именно оланзапина сильнее всех других антипсихотиков сказывается значительным увеличением веса [1] [2].

Оланзапин также подходит для терапии маниакальных или смешанных эпизодов, ассоциированных с биполярным расстройством I типа [3] [4]. Но опять же, его назначение ассоциировано с повышенным риском существенного роста массы тела и метаболических нарушений, включая развитие СД2 и дислипидемии [2] [5] [6] [7] [8].

Ввиду указанных особенностей отмечается снижение врачебного и пациентского интереса к оланзапину [9].

Метаанализ клинических испытаний, проверивших 15 различных фармакологических интервенций для сдерживания вызванного атипичными антипсихотиками роста массы тела, установил, что метформин (metformin), фенфлурамин (fenfluramine), сибутрамин (sibutramine), топирамат (topiramate) и ребоксетин (reboxetine) действительно обеспечивают указанный благоприятный эффект, однако в очень скромных пределах, что не позволяет их рекомендовать для применения на фоне лечения психиатрических заболеваний [10].

Согласно систематическому обзору и метаанализу шести рандомизированных клинических испытаний сочетания оланзапина с самидорфаном, охвативших 1655 пациентов, эффективность «Либолви» такая же, как у оланзапина. Лекарственная комбинация реже приводит к набору веса, однако сопровождается более частыми нежелательными явлениями, такими как сонливость, сухость во рту, головная боль [11].

Добавление самидорфана к оланзапину действительно эффективно сдерживает прибавку массы тела, но для того чтобы «Либолви» смог легко вытеснить оланзапин, ему необходимо стать более доступным по цене. Тем более непосредственно оланзапин повсеместно доступен в виде недорогих генерических копий. Пациентам будут назначать «Либолви», скорее всего, после нескольких курсов других антипсихотиков, когда больные уже «устанут» от избыточного веса.

Для справки: среди пероральных антипсихотиков доля оланзапина в лечении шизофрении составляет 21%, биполярного расстройства I типа — 12%.

Кроме того, существуют определенные опасения на предмет безопасности «Либолви». Дело в том, что самидорфан, будучи опиоидным антагонистом, может вызвать синдром отмены у пациентов, физически зависимых от опиоидов (в популяции психиатрических больных распространенность злоупотребления опиоидами относительно велика), или привести к передозировке опиоидов среди тех, кто попытается преодолеть блокирующий опиоиды эффект самидорфана. Именно поэтому в инструкцию по медицинскому применению «Либолви» включены соответствующие предупреждения [12].

Как бы то ни было, весьма примечательно, что даже длительное применение «Либолви» характеризуется стабилизацией роста массы тела, ведь хроническое назначение оланзапина во многих случаях сопровождается постоянным увеличением веса, зачастую приводящим к многочисленным метаболическим нарушениям.

БИЗНЕС

Консенсусные отраслевые прогнозы будущих продаж «Либолви», сделанные до его выхода на рынок, сводились к $380 млн к 2026 году.

Фактические успехи «Алкермес» в реализации «Либолви», который поступил в продажу в октябре 2021 года, получились следующими: $8,2 млн, $96,0 млн, $191,9 млн — соответственно в 2021, 2022 и 2023 гг. За первую половину 2024 года препарат заработал $128,4 млн, за весь 2024-й он, как ожидается, принесет $275–295 млн.

«Либолви» защищен 15 патентами, два из которых уже истекли. С конца мая 2025 года интеллектуальная собственность «Алкермес» на это комбинированный лекарственный препарат будет открыта для оспаривания.

24 августа, 2024
Structure Therapeutics: исключительно таблетки против ожирения
ЧТО ПРОИЗОШЛО

«Стракча терапьютикс» (Structure Therapeutics) разработала эффективное и безопасное пероральное лекарство, предназначенное для лечения ожирения.

ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

Препарат-кандидат GSBR-1290 относится к агонистам рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1RA) — хорошо изученному классу лекарственных средств, широко применяемых в целях улучшения гликемического контроля при СД2 и долгосрочной коррекции избыточной массы тела при ожирении и лишнем весе.

Основная отличительная черта GSBR-1290 состоит в том, что он сделан в пероральной рецептуре и не нуждается в каких-либо особых требованиях к алгоритму применения: не требуется выдерживать определенное время до приема приема пищи во избежание снижения биодоступности — как это происходит с пероральным семаглутидом (semaglutide).

Клинический путь разработки GSBR-1290 предстоит долгий, но, судя по имеющимся результатам, готовый к реализации препарат получится эффективным и безопасным.

Благодаря своей низкомолекулярной структуре GSBR-1290 несложен для коммерческого производства — соответственно сможет удовлетворить бесконечно усиливающийся спрос на GLP1RA-препараты в условиях их вечного дефицита.

«Зепбаунд»: сильнейшее лекарство для похудения

Еженедельные инъекции тирзепатида — минус 24 килограмма за полтора года.

ПРЯМАЯ РЕЧЬ

«К 2030 году число людей, страдающих ожирением, достигнет, как ожидается, одного миллиарда. Вот почему существует высокая потребность в пероральных препаратах, которые легче производить в промышленных масштабах. Они более стабильны, чем инъекционные, что упрощает их транспортировку и хранение. Они более экономичны».
Аня Ястребофф (Ania Jastreboff), директор Йельского центра исследований ожирения (Y-Weight), соруководитель Йельского центра контроля над весом, медицинский директор Йельского центра стресса (Ньй-Хейвен, шт. Коннектикут, США).

«Собранные результаты свидетельствует о значительном потенциале GSBR-1290 стать лучшим в своем классе пероральным низкомолекулярным GLP1RA-препаратом и идеальной основой для будущих комбинированных препаратов, предназначенных для лечения ожирения и сопутствующих заболеваний. Большое окно безопасности позволит в дальнейшем изучить более высокие дозы GSBR-1290».
Реймонд Стивенс (Raymond Stevens), основатель и исполнительный директор «Стракча терапьютикс» (Structure Therapeutics).

КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

Клиническое исследование NCT05762471 фазы Ib/IIa (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов с ожирением или избыточной массой тела.

ФАЗА IB

В фазе Ib, относящейся к исследованию с многократно нарастающими дозами (MAD), пациенты (n=24) были в целом здоровыми и не страдали СД2.

Участники в трех когортах получали перорально плацебо или GSBR-1290 в дозе 30, 60 или 90 мг — один раз в день на протяжении 4 недель.

Назначение GSBR-1290 привело к статистически значимому расхождению с плацебо в том, что касается снижения массы тела: в 60- и 90-мг дозовых когортах уменьшение веса составило абсолютных 5,2% (p=0,002) и 5,4% (p=0,013) от исходного, что эквивалентно потере 4,9 и 4,8 кг [1].

Применение GSBR-1290 отразилось благоприятным изменением ряда кардиометаболических показателей, включая уровень глюкозы в плазме натощак.

GSBR-1290 характеризовался приемлемыми профилями переносимости и безопасности. Никто из пациентов досрочно не прекратил участие в исследовании ввиду нежелательных явлений (НЯ). Среди наиболее распространенных НЯ: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, запор, головная боль. Другими словами, в основном зафиксированы НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что традиционно для всех GLP1RA-препаратов. Все НЯ носили легко-умеренную степень выраженности.

ФАЗА IIA

Фаза IIa изучила GSBR-1290 на протяжении 12-недельного курса терапии в двух когортах: среди пациентов (n=54) с ожирением или избыточным весом на фоне СД2 (когорта 1) и пациентов (n=64) только с ожирением или избыточным весом (когорта 2).

Среди основных требований к участникам в когорте 1: индекс массы тела (ИМТ) от 27,0 до 40 кг/м², уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) от 7,0% до 10,5%, стабильная доза метформина (≥ 500 мг). Требования в когорте 2: такой же диапазон ИМТ, уровень HbA_1c ≤ 6,5%.

Испытуемые ежедневно получали либо плацебо, либо GSBR-1290 в низкой дозе (45 мг) или высокой дозе (90 мг) — когорта 1, в дозе 120 мг — когорта 2. Основной курс лечения осуществлялся после 4-недельного ступенчатого периода повышения дозы до целевой.

12-недельные результаты в когорте 1 пациентов с СД2 получились следующими: [1]
- уровень HbA_1c снизился на 0,79% и 0,84% в группах 45- и 90-мг дозы GSBR-1290 — против его повышения на 0,18% в группе плацебо (p=0,008 и p=0,001);
- вес снизился на 3,3% (3,1 кг) и 3,2% (2,9 кг) — против его прибавки на 0,04% (0,04 кг) (p=0,0019 и p=0,0013];
- уровень глюкозы в плазме натощак снизился на 1,61 и 1,28 ммоль/л — против роста на 1,21 ммоль/л (p=0,01 и p=0,0008).
GSBR-1290 обеспечил улучшение уровня постпрандиальной глюкозы, уровня инсулина и резистентности к нему.

В когорте 2 после 12 недель терапии вес снизился на 6,2% (95% ДИ [здесь и далее]: 3,6–8,9) — против отсутствия изменений массы тела (0%) в группе плацебо (p<0,0001). При этом две трети пациентов (67%) потеряли как минимум 6% веса, а одна треть (33%) — не менее чем 10% [2].

Наиболее распространенными НЯ в ответ на назначение GSBR-1290 были таковые со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, диспепсия, запор — все они носили легко-умеренную степень выраженности и были преходящими, саморазрешавшимися по ходу лечения.

ТАБЛЕТКИ ПРОТИВ КАПСУЛ

Связующее 12-недельное исследование NCT06139055 фазы I протестировало ежедневную таблетированную рецептуру GSBR-1290 среди взрослых (n=54) с ожирением или лишним весом — до сего момента экспериментальный препарат изучался в капсульной рецептуре.

Назначение GSBR-1290 в 120-мг дозе привело к похудению на 6,9% (4,3–9,4) и 6,8% (4,2–9,4) относительно плацебо — в когортах 1 и 2, различающихся схемами постепенного повышения дозы. Применение GSBR-1290 в 60-мг дозе в когорте 3 обеспечило снижение веса на относительных 6,2% (3,7–8,8) [1].

ЧТО ДАЛЬШЕ

На четвертый квартал 2024 года запланировано 36-недельное клиническое испытание фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное), которое проверит таблетированный GSBR-1290 среди взрослых (n=300) с ожирением.

Если всё пойдет удачно, в 2026 году будет организована опорная клиническая программа фазы III с международными исследованиями продолжительностью не менее чем 52 недели; они лягут в основу регистрационного досье.

ПАЙПЛАЙН

Помимо GSBR-1290, на экспериментальном конвейере «Стракча» зреют дополнительные лекарственные программы, ориентированные на лечение ожирения. Все они представлены синтетическими пероральными низкомолекулярными решениями со смещенной активностью, избавленной от ненужной в данном случае бета-аррестиновой сигнализации. Это отражается их усиленной терапевтической эффективностью.

Так, в четвертом квартале 2024 года будет выбран агонист рецептора амилина (AMYR), который поступит в клиническую проверку во второй половине 2025-го.

В первой половине 2025 года «Стракча» определится с агонистом рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR): его клинические испытания начнутся в первой половине 2026-го.

Тогда же фармпредприятие отберет агонист рецептора глюкагона (GCGR).

Особняком стоит ANPA-0073 — агонист рецептора апелина (APLNR, APJR, APJ), успешно прошедший клиническое исследование фазы Ib. Он во-первых, должен помочь справиться с потерей мышечной массы (за счет наращивания и укрепления мышечной ткани), с которой сталкиваются все худеющие, и, во-вторых, может пригодиться в лечении легочных заболеваний, таких как идиопатический легочный фиброз и легочная артериальная гипертензия (благодаря сглаживанию ремоделирования легочных сосудов, снижению давления в легочной артерии, предотвращения гипертрофии миокарда) [1] [2] [3].

Разумеется, «Стракча» изучает возможность развития комбинированных препаратов: к примеру, сочетающих агонизм GLP1R и GIPR, GLP1R и AMYR, GLP1R и GCGR, а также GLP1R, GIPR и GCGR.

ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

На рынке представлен приличный ассортимент GLP1RA-препаратов, но только один из них, «Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид) авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), реализован в пероральной рецептуре — все прочие сделаны в виде подкожных инъекций. Вот на этот сегмент и нацелен бизнес «Стракча»: считается, что пациентам удобнее пить таблетки, нежели делать уколы, которые к тому же требуют холодовой цепи для длительного хранения.

«Ребелсас»: фармакологический прорыв в лечении сахарного диабета

Novo Nordisk выпустила семаглутид в виде таблеток.

Это не совсем так. Согласно опросу (n=600), три четверти пациентов (77%) с СД2 действительно вначале выказывали свое предпочтение ежедневным пероральным сахароснижающим лекарствам, однако после показа им видеоинструкции, демонстрирующей способ применения еженедельного инъекционного препарата, их отношение изменилось: таблетки теперь выбрала только половина (53%) респондентов [1].

Та степень, с которой GSBR-1290 обеспечил снижение веса, выглядит весьма недурственной и конкурентоспособной (на абсолютных 6,2–6,4% за 12 недель лечения), если исходить из имеющихся на сегодня клинических результатов других пероральных GLP1RA-препаратов. Рассмотрим их в абсолютном выражении, то есть без привязки к группе плацебо.

Так, пероральный семаглутид, назначаемый в 50-мг дозе на протяжении 68 недель в ходе клинического испытания OASIS 1 (NCT05035095) фазы III, привел к похудению на 15,1–17,4% (15,9–18,3 кг).

Таблетки семаглутида: успешное и удобное похудение

Одна таблетка в день — минус 18 кг за полтора года.

Орфорглипрон (orforglipron, LY3502970), которым занимается «Илай Лилли», обеспечил в клиническом испытании NCT05051579 фазы II снижение веса на 8,6–12,6% (9,0–13,3 кг) за 26 недель. После 36-недельной терапии масса тела уменьшилась на 9,4–14,7% (9,8–15,4 кг).

Орфорглипрон: таблетка для неспешного похудения

Девять месяцев каждодневного лечения — и минус 15 килограмм лишнего веса.

«Рош» (Roche), благодаря приобретенной «Кармот терапьютикс» (Carmot Therapeutics), продвигает CT-996, который привел к похудению на 7,3% за 4 недели в клиническом исследовании NCT05814107 фазы I.

Roche: обыграть всех в борьбе с ожирением

К чему изобретать своё, если можно взять готовое? А ты, Eli Lilly, страшись!

Результаты применения GSBR-1290 при СД2 несколько отстают от исходов в ходе 12-недельного назначения орфорглипрона. Если GSBR-1290 продемонстрировал плацебо-скорректированные снижение уровня гликированного гемоглобина на 1,01–1,02% и уменьшение веса на 3,3–3,5%, то орфорглипрон сделал это на соответствующих 1,02–1,37% и 4,6–7,1%. При этом, однако, эффективность GSBR-1290 приблизительно соответствует таковой у продвигаемого «Ново Нордиск»инъекционного «Вегови» (Wegovy, семаглутид), определившего указанные снижения на 1,0–1,6% и 2,8–4,2%.

В ходе 12-недельного лечения ожирения у недиабетиков терапевтические показатели GSBR-1290 почти совпали с обеспеченными орфорглипроном, хотя всё же несколько уступая препарату «Илай Лилли».

GSBR-1290 характеризовался приемлемой переносимостью: во всяком случае только 5% участников (n=2/37) прекратили терапию из-за НЯ со стороны ЖКТ — против 16-процентной (n=5/31) частоты остановки лечения орфорглипроном.

Как бы то ни было, на данном этапе развития всех этих лекарственных проектов преждевременно делать какое-то итоговое заключение: необходимы долгосрочные результаты крупных клинических испытаний, которые окончательно установят и позволят сравнить эффективность и безопасность пероральных GLP1RA-конкурентов.

БИЗНЕС

«Стракча терапьютикс» (Structure Therapeutics), в начале февраля 2023 года вышедшая на фондовый рынок, настроена серьезно: в конце сентября она, наряду с объявлением о первых успехах GSBR-1290, сообщила о привлечении $300 млн частного финансирования [1] [2] [3].

Хороший старт GSBR-1290 привел к тому, что Уолл-стрит отреагировал ростом биржевых котировок «Стракча» в конце октября того же года.

Однако затем, когда в середине декабря 2023 года были раскрыты дополнительные клинические результаты, недовольный рынок обрушил курс акций «Стракча» на 40%: эффективность GSBR-1290 не смогла значительно опередить обеспечиваемую конкурирующими пероральными GLP1RA-препаратами, одобренными и экспериментальными [4].

В начале июня 2024 года, когда поступили данные об эффективности GSBR-1290 в борьбе с ожирением, ценные бумаги предприятия поднялись на 65% [5]. А затем, впрочем, планомерно скатывались вниз.

В целом «Стракча» представляется сильно недооцененной.

«Стракча», основанная в 2016 году как «Шаути» (ShouTi) и в июне 2022 года получившая нынешнее название, за всё время своей деловой активности смогла собрать $1,1 млрд инвестиционного капитала [6].

Интересным представляется тот факт, что «Стракча» разнесла портфель своей интеллектуальной собственности на три дочерних компании, «Гашербрум байо» (Gasherbrum Bio), «Аннапурна байо» (Annapurna Bio) и «Лхотзе байо» (Lhotse Bio). Это свидетельствует о рисках патентных разбирательств [7].
22 августа, 2024
Мини-имплантат для лечения ожирения и диабета
ГЛАВНОЕ

«Интарсия терапьютикс» (Intarcia Therapeutics) разработала ITCA 650 — подкожный имплантат, предназначенный для длительной поддерживающей терапии сахарного диабета 2-го типа.

ITCA 650 представляет собой миниатюрную осмотическую помпу. Крошечное устройство подкожно имплантируется в брюшную стенку, а затем до шести месяцев кряду организует непрерывную доставку в организм микродоз эксенатида (exenatide), агониста рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1RA).

После установки мини-помпы можно фактически на полгода забыть о том, что необходимо постоянно принимать противодиабетические лекарственные препараты.

Польза неоспорима: считается, что до 70% диабетиков в какой-то момент времени прекращают хроническую терапию изнуряющего заболевания. Во многом это объясняется тем тяжелым бременем, которое налагают обязательства каждодневного контроля над уровнем глюкозы в крови.

Всё бы ничего, но Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), начиная с 2017 года, планомерно отклоняет заявки «Интарсия» на регистрацию ITCA 650.

ТЕХНИЧЕСКИЕ МОМЕНТЫ

Осмотическая мини-помпа ITCA 650, которой занимается «Интарсия», представляет собой медицинское изделие, заключенное в цилиндрический корпус-резервуар из титанового сплава размером со спичку (44×4 мм). После того как в амбулаторных условиях девайс, работающий без каких-либо электронных компонентов, подкожно установлен в брюшную стенку, начинается непрерывная доставка в организм микродоз эксенатида.

Благодаря солевому градиенту внеклеточная жидкость поступает через полупроницаемую мембрану в осмотическое устройство мини-помпы ITCA 650. Образующееся давление очень медленно и c постоянным усилием толкает поршень, воздействующий на емкость с лекарственным соединением, которое высвобождается из отверстия диффузора.

Разработка технологии лекарственной доставки Medici Drug Delivery System отняла у специалистов «Интарсия» долгих десять лет: пришлось решать вопросы с оптимизацией рецептуры эксенатида, чтобы его действующее вещество, на которое воздействует температура тела, не только оставалось стабильным как минимум год, но и при этом сохраняло эффективность процесса микродозирования [1].

Впрочем, основную часть усилий по практическому воплощению непосредственного конструкции ITCA 650 взяла на себя «Алза» (Alza), в марте 2000 года выпустившая «Виадур» (Viadur) — подкожно имплантируемую во внутреннюю часть плеча титановую мини-помпу, сделанную по фирменной технологии доставки DUROS и на протяжении года высвобождавшую лейпрорелин (leuprorelin), также известный как лейпролид (leuprolide), синтетический пептидный аналог гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH). «Виадур» предназначалась для паллиативной терапии распространенного рака предстательной железы [2] [3].

Коммерциализацией «Виадура» занималась «Байер» (Bayer) — вплоть до конца 2007 года, когда было принято решение прекратить реализацию мини-помпы ввиду изменившихся рыночных условий [4] [5]. В 2001 году «Алза» была поглощена «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) за $10,5 млрд [6] [7]. В августе 2006 года «Интарсия» лицензировала у «Джонсон энд Джонсон» технологию доставки DUROS.

Удобство мини-помы ITCA 650 для пациентов очевидно: существующие рецептуры эксенатида — «Баета» (Byetta) и «Бидуреон» / «Баета Лонг» (Bydureon / Byetta Long) авторства «АстраЗенека» (AstraZeneca) — требуют подкожного инъекционного введения дважды в день и один раз в неделю соответственно.

Да и всё прочее множество GLP1RA-препаратов, таких, к примеру, как «Виктоза» (Victoza, лираглутид), «Адликсин» / «Ликсумия» (Adlyxin / Lyxumia, ликсисенатид), «Танзеум» / «Эперзан» (Tanzeum / Eperzan, албиглутид), «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид) и «Оземпик» (Ozempic, семаглутид), представлено в инъекционной форме.

Особняком стоит «Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид) — первый в мире GLP1RA-препарат в пероральном таблеточном исполнении, разработанный «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и дебютировавший в конце сентября 2019 года.

«Ребелсас»: фармакологический прорыв в лечении сахарного диабета

Novo Nordisk выпустила семаглутид в виде таблеток.

Согласно ряду исследований, менее половины пациентов с сахарным диабетом 2-го типа выходят к целевому уровню глюкозы в крови. Неоптимальный гликемический контроль влечет за собой повышенную заболеваемость и смертность, необходимость заниматься лечением диабетических осложнений, рост расходов системы здравоохранения. В большинстве случаев это объясняется равно как низкой осведомленностью и информированием больных и недостаточным уровнем их доходов, так и сложностью или неудобством противодиабетической терапии [8] [9].

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ

Эффективность и безопасность ITCA 650 были подтверждены в опорной клинической программе FREEDOM из четырех испытаний фазы III (рандомизированных, двойных слепых или открытых, плацебо-контролируемых или с активным контролем, многоцентровых, международных) среди взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа:
- FREEDOM-1 (NCT01455857): пациенты (n=450) с уровнем гликированного гемоглобина (HbA_1c) в диапазоне 7,5–10%, придерживающиеся диеты и физических упражнений и принимающие метформин, производные сульфонилмочевины или тиазолидинедион (либо их комбинации), не способные достичь должного гликемического контроля. Сравнение с плацебо.
- FREEDOM-1 HBL (NCT01785771): вышеуказанная популяция пациентов (n=75), но с высоким HbA_1c (>10,0%). Сравнение с плацебо.
- FREEDOM-2 (NCT01455870): пациенты (n=500) с HbA_1c в диапазоне 7,5–10,5%, принимающие метформин и не способные достичь должного гликемического контроля. Сравнение с «Янувией» (Januvia, ситаглиптин), ингибитором дипептидилпептидазы-4 (DPP-4).
- FREEDOM-CVO (NCT01455896): пациенты (n=4000) с HbA_1c > 6,5% и сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе (коронарным, цереброваскулярным или периферических артерий) или факторами риска развития таковых. Сравнение с плацебо.
Мини-помпа ITCA 650 продемонстрировала статистически значимое превосходство над плацебо и другими противодиабетическими препаратами сравнения в том, что касается снижения уровня HbA_1c, веса и риска серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE), таких как кардиоваскулярная смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по причине нестабильной стенокардии [1] [2] [3] [4] [5].

Семаглутид или тирзепатид: что лучше для похудения?

Какой из препаратов сильнее снижает вес: «Оземпик» и «Вегови» или «Мунджаро» и «Зепбаунд»?

РЕГУЛЯТОРНЫЕ ОТКАЗЫ

В феврале 2017 года «Интарсия» отправила в FDA регистрационное досье на противодиабетическую мини-помпу ITCA 650, контролируемым образом высвобождающую эксенатид.

В сентябре регулятор отказал, сославшись на недочеты в проведенных клинических испытаниях и производственные неполадки, повлиявшие на качество готового изделия.

В феврале 2018 года стало известно о проблемах в отношении долгосрочных стабильности и стерильности мини-помпы.

В сентябре 2019 года «Интарсия» отослала заявку повторно [1]. В марте 2020 года FDA во второй раз отклонило регистрационное досье ITCA 650 [2].

В ЧЕМ ПРОБЛЕМА

По мнению экспертов FDA, установка мини-помпы ITCA 650 ассоциирована с ростом риска острого повреждения почек (ОПП), иногда приводящего к длительной госпитализации с сопутствующими осложнениями, такими как необходимость в диализе или смертельный исход [1].
- С серьезным нежелательным явлением (НЯ) в лице ОПП столкнулись 14 пациентов (0,6%) с установленным имплантатом ITCA 650 — против 4 человек (0,2%), получивших плацебо. Что примечательно, риск развития ОПП оказался выше, если сравнивать с практикой применения уже одобренных GLP1RA-препаратов. Более того, если в случае последних события ОПП вскрылись лишь в ходе постмаркетинговых наблюдений, то при использовании ITCA 650 они были зарегистрированы во время проведения клинических испытаний, адекватных и строго контролируемых.
Большинство ОПП, протекавших в серьезной форме, сопровождались рвотой, диареей и обезвоживанием — известными НЯ в ответ на терапию эксенатидом. Это подтверждает причинно-следственную связь между установкой ITCA 650 и развитием ОПП.
- Предложенные «Интарсия» меры по снижению риска острого повреждения почек не являются оптимальными, поскольку серьезные случаи ОПП произошли у испытуемых без известных факторов риска, таких как почечная недостаточность средней и тяжелой степени или прием определенных лекарственных препаратов.
Как указали специалисты американского регулятора, «Интарсия» не предоставила надежных доказательств, что действие мини-помпы ITCA 650 не связано с чрезмерным сердечно-сосудистым риском.
- Метаанализ данных, собранных в клинических испытаниях FREEDOM-1 (NCT01455857), FREEDOM-2 (NCT01455870) и FREEDOM-CVO (NCT01455896), выяснил, что установка мини-помпы ITCA 650 сопровождалась 12-процентным ростом риска серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE), таких как кардиоваскулярная смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по причине нестабильной стенокардии: отношение риска (hazard ratio, HR) 1,12 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,83–1,51). Указанный риск особенно себя проявил в подгруппе возрастных участников (65 лет и старше): HR 1,67 (1,02–2,71). Напротив, применение утвержденных GLP1RA-препаратов характеризуется снижением сердечно-сосудистых рисков.
Кроме того, вскрылись проблемные места, связанные с конструктивными особенностями мини-помпы ITCA 650.
- Пристальное изучение фармакологических характеристик ITCA 650 in vitro, обусловленных спецификой ее конструкции, не смогло подтвердить, что заявленные параметры высвобождения лекарственных средств соответствуют предполагаемому медицинскому применению мини-помпы in vivo. Отмечено непостоянство в доставляемой дозировке в течение дня, то есть невозможно утверждать, что ITCA 650 уверенно справится с задачей контролируемого высвобождения. Анализ отказов ITCA 650 в работе не позволил безоговорочно утверждать о достаточной надежности изделия для долгосрочной эксплуатации.
Инспекция предприятия «Интарсия» выявила недочеты в практике производства мини-помпы ITCA 650.
- Невозможно подтвердить безоговорочную стерильность ITCA 650, если исходить из оценок, связанных с целостностью упаковочно-укупорочной системы для промежуточного хранения компонентов устройства, контактирующим с изделием оборудованием для розлива, процессом депирогенизации компонентов первичной упаковочно-укупорочной системы, методикой проверки на эндотоксины. Нельзя исключать риск выпуска ITCA 650, лишенных действующего вещества или микробиологически контаминированных.
Более чем разочарованные инвесторы «Интарсия», которые уже, очевидно, устали ждать положительных исходов, сдаваться, впрочем, не собирались. Предприятие продолжило прилагать максимум усилий, чтобы решить все проблемные вопросы и добиться благосклонности регулятора.

Roche: обыграть всех в борьбе с ожирением

К чему изобретать своё, если можно взять готовое? А ты, Eli Lilly, страшись!

ЧТО БЫЛО ДАЛЬШЕ

Когда-то инвесторы профинансировали деятельность основанной в 1997 году «Интарсия» на $1,7 млрд, оценочная стоимость частной компании превышала $5,5 млрд, а коммерческие прогнозы будущего мини-помпы ITCA 650 витали на оптимистичном уровне многих миллиардов долларов [1] [2].

«Интарсия» также вынашивала планы выпуска усовершенствованной версии осмотической мини-помпы, способной контролируемо высвобождать лекарственный препарат на протяжении целого года.

После категорического нежелания FDA включать новаторскому устройству зеленый свет десятки сотрудников «Интарсия» уволились, включая генерального директора, штаб-квартира в Бостоне закрылась, а корпоративный сайт начал перенаправлять на веб-ресурс другой компании — «Ай-ту-оу терапьютикс» (i2o Therapeutics).

Пришлось свернуть дополнительные клинические испытания фазы III, в том числе сравнивающие ITCA 650 с «Джардинсом» (Jardiance, эмпаглифлозин), ингибитором натрий-глюкозного контранспортера 2-го типа (SGLT-2), или глимепиридом (glimepiride), производным сульфонилмочевины, среди придерживающихся терапии метформином пациентов (NCT03060980).

В конце августа 2023 стало известно, что активы «Интарсия» отошли в руки «Ай-ту-оу» — биотехнологического стартапа, в который было вложено венчурных $90 млн и который был запущен в 2019 году с целью вывода на рынок кардиометаболических лекарственных средств длительного действия: GLP1RA i2o-105s, агониста рецептора амилина i2o-107, двойного агониста инкретиновых гормонов i2o-120, агониста рецептора глюкагона i2o-130 [3] [4].

В руках предприятия находится фирменная платформа ионных жидкостей, лицензированная у лаборатории Самира Митраготри (Samir Mitragotri) из Гарвардского университета и предназначенная для производства биологических препаратов и пептидов в пероральном исполнении [5].

«Ай-ту-оу» возглавил Курт Грейвс (Kurt Graves), руководитель «Интарсия», а заведовать наукой стал Эндрю Юнг (Andrew Young), аналогично пришедший из «Интарсия».

Тирзепатид: мощный прорыв в профилактике диабета

Трехлетний курс лечения тирзепатидом против лишнего веса на 94% снизил риск развития сахарного диабета 2-го типа.

ТОЧКА

Несмотря на затянувшуюся патовую ситуацию, надежда на успешное будущее ITCA 650 всё же оставалась.

В феврале 2023 года FDA, после продолжительных дебатов с «Интарсия», всё же согласилось провести общественные слушания при участии консультативного комитета по эндокринологическим и метаболическим препаратам, чтобы окончательно разрешить все спорные моменты.

В конце сентября 2023 года искомые слушания состоялись. Что интересно, регулятор отклонил просьбу о предоставлении «Интарсия» нескольких часов, обычно выделяемых для презентации своего проекта экспертному совету [1] [2] [3].

В предваряющих заседание комментариях Курт Грейвс напомнил экспертам, что FDA одобрило множество GLP1RA-препаратов, включая «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид), несмотря на риск острого повреждения почек: «Это центральный вопрос для всего класса GLP1RA, и потому следует признать существование такого риска, а также проблем с ЖКТ и обезвоживанием, а затем сделать всё необходимо, чтобы улучшить профиль пользы и безопасности. Учитывая ошеломляющий рост спроса на GLP1RA-препараты, это крайне важно» [4].

По итогам консультативный комитет единогласно (19 голосов против, 0 голосов за) пришел к выводу о нецелесообразности одобрения ITCA 650, так как ее преимущества не перешивают риски [5].

В середине августа 2024 года FDA вынесло вердикт, положивший конец многолетним усилиям «Интарсия»: мини-помпа ITCA 650 одобрена не будет, апелляцию подавать запрещено [6].

ИЗ ИСТОРИИ

В ноябре 2014 года «Интарсия» передала «Лабораториям Сервье» (Servier Laboratories) права на реализацию ITCA 650 за пределами США и Японии — за авансовых $171 млн; с потенциалом совокупных выплат на сумму свыше $1 млрд [1].

В марте 2015 года «Интарсия» договорилась со швейцарской «Ньюмаб терапьютикс» (Numab Therapeutics) о совместном изучении ITCA 650 в применимости мини-помпы для доставки в организм фрагментов антител: одноцепочечного ND017 и триспецифичного ND016 — соответственно для терапии метаболических расстройств (диабета, ожирения) и аутоиммунных заболеваний [2]. ND016, составленный из трех высокостабильных вариабельных доменов, одновременно блокирует два провоспалительных цитокина, интерлейкин 17A (IL-17A) и фактор некроза опухоли (TNF), и дополнительно связывается с сывороточным альбумином [3].

В сентябре 2015 года «Интарсия» купила основанный выходцами из «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) биотехнологический стартап «Фаундри фармасьютикалс» (Phoundry Pharmaceuticals) с портфелем оптимизированных пептидов, надеясь, что ITCA 650 пригодится для их доставки в ходе лечения диабета и ожирения [4].

Идеи «Интарсия» заразили Фонд Билла и Мелинды Гейтс, который в конце 2016 года пообещал вложить в компанию до $140 млн, чтобы та разработала мини-помпу для доконтактной профилактики ВИЧ-инфицирования (PrEP). Речь идет о непрерывной доставке препятствующего распространению вируса по организму лекарственного соединения: например, «Трувады» (Truvada, тенофовир + эмтрицитабин) или каботегравира (cabotegravir).

В январе 2017 года «Интарсия» подружилась с Калифорнийским институтом биомедицинских исследований (Calibr) при научно-исследовательском институте «Скриппс рисёрч» (Scripps Research): на предмет улучшения фармакологических свойств (потентности и времени полувыведения) эксенатида в составе ITCA 650 — путем включения связывающего мотива сывороточного белка в ковалентную боковую цепь эксенатида в целях усиления его спиральности [5] [6].

ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

Со всех сторон привлекательная концепция подкожно имплантируемой мини-помпы ITCA 650 заставила биотехнологический стартап «Вивани медикал» (Vivani Medical) заняться реализацией проекта схожей направленности.

Экспертиза «Вивани» обращается к технологии NanoPortal, лежащей в основе биосовместимых, миниатюрных, подкожных имплантатов, предназначенных для доставки лекарственных молекул, включая пептидные, на протяжении длительного периода времени. Имплантаты, не имеющие ни электроники, ни движущихся частей, обращаются к нанопористой мембране из оксида титана, состоящей из миллионов нанотрубок с точным размером, внутренний диаметр которых заранее отрегулирован в соответствии с размером молекул лекарственного вещества.

Установка имплантата снимает ряд критических вопросов терапии. Во-первых, низкая приверженность лечению ввиду необходимости хронического приема препарата в нужное время и в нужной дозе влечет за собой потенциальные перерывы в терапии, что нежелательным образом сказывается на течении заболевания. Во-вторых, колебания лекарственной концентрации в организме по причине особенностей профиля высвобождения могут отражаться нежелательными явлениями.

«Вивани», осведомленная о проблемах «Интарсия», полагает, что причиной провала ITCA 650 является нерегулярное и неконтролируемое высвобождение эксенатида, следствием которого были нежелательные явления критического для FDA характера. Предприятие уверено, что решения на базе NanoPortal характеризуются минимальными колебаниями профиля высвобождения. Дополнительным преимуществом является вдвое меньший размер имплантата (2,2×21,5 мм против 4×45 мм), что позволяет устанавливать его менее травмирующим образом.

Экспериментальный имплантат NPM-115, будучи основным проектом «Вивани», ориентирован на хроническую коррекцию лишнего веса при помощи высокодозного эксенатида, высвобождаемого на протяжении шести месяцев.

NPM-119 идентичен NPM-115, разве что доза эксенатида снижена, поскольку имплантат предназначен для терапии сахарного диабета 2-го типа.

NPM-139 содержит семаглутид, который высвобождается в течение целого года и который должен помочь в лечении ожирения.

Особняком стоит OKV-119 — разрабатываемый в партнерстве с «Окава фармасьютикалс» (Okava Pharmaceuticals) имплантат для лечения преддиабета, ожирения и диабета у кошек.

Согласно доклиническим исследованиям на мышиных моделях с ожирением, NPM-115 обеспечил снижение веса приблизительно на 20% по сравнению с плацебо по прошествии 28 дней, что соответствует эффективности еженедельных инъекций семаглутида.

На четвертый квартал 2024 года намечен запуск клинического исследования LIBERATE-1, которое проверит терапевтическую состоятельность и безопасность NPM-115 среди лиц (n=24), страдающих ожирением или избыточной массой тела. Вначале всем участникам будут назначаться еженедельные инъекции семаглутида на протяжении восьми недель. После рандомизации одной группе будет установлен имплантат, тогда как две контрольные группы в течение девяти недель будут получать еженедельные инъекции семаглутида или эксенатида [1].
19 августа, 2024
Эффект «Оземпика». Семаглутид для похудения: дополнительная польза для сердца
Главное

«Вегови» (Wegovy, семаглутид) отныне можно применять для снижения риска серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта) у взрослых пациентов с имеющимся сердечно-сосудистым заболеванием при наличии ожирения или избыточной массы тела.

Расширение списка показаний «Вегови», за которым стоит «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале марта 2024 года.

«Вегови», появившийся в начале июня 2021 года, назначается еженедельными подкожными инъекциями для долгосрочной коррекции веса у пациентов в возрасте 12 лет и старше, страдающих либо ожирением, либо избыточной массой тела с сопутствующим лишнему весу заболеванием.

«Вегови»: новое и очень эффективное лекарство для похудения

Семаглутид поможет сбросить 15% лишнего веса за год. И даже больше.

Ранее «Ново Нордиск» доказала, что «Вегови» успешно справляется с лечением сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса среди пациентов с ожирением.

Семаглутид (semaglutide), агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), влияет на широкий спектр метаболических путей, связанных с метаболизмом глюкозы, энергетическим гомеостазом и воспалением.

Дебют семаглутида состоялся в начале декабря 2017 года в лице препарата «Оземпик» (Ozempic, семаглутид), предназначенного для улучшения гликемического контроля при сахарном диабете 2-го типа. Впоследствии «Оземпик» продемонстрировал, что попутно снижает риск серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий при наличии сердечно-сосудистого заболевания и сдерживает прогрессирование существующей хронической почечной недостаточности.

«Оземпик»: мощное оружие против диабета 2-го типа

Novo Nordisk предложила инъекционный семаглутид — агонист GLP-1, который эффективнее, чем «Трулисити».

Клинические подробности

Клиническое исследование SELECT (NCT03574597) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) проверило «Вегови» (Wegovy, семаглутид) или плацебо среди пациентов (n=17604) в возрасте 45 лет и старше с лишним весом или ожирением.

В анамнезе участников должно было быть сердечно-сосудистое заболевание, что подтверждалось хотя бы одним из следующих состояний:
- перенесенный инфаркт миокарда;
- перенесенный ишемический или геморрагический инсульт;
- наличие симптоматической болезни периферических артерий, о которой свидетельствовала перемежающаяся хромота с лодыжечно-плечевым индексом в покое менее 0,85, пройденная процедура реваскуляризации периферических артерий или ампутация по причине атеросклеротического заболевания.
Композитная первичная конечная точка эффективности лечения была установлена временем до первого столкновения с серьезным сердечно-сосудистым событием (MACE), таким как сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт.

После наблюдений в течение усредненных (39,8 ± 9,4) месяца, то есть в период приблизительно от 2,5 лет до 4 лет, события MACE были зарегистрированы для 6,5% и 8,0% пациентов в группах семаглутида (semaglutide) и плацебо.

Применение «Вегови» снизило риск MACE на относительных 20%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,80 (95% [здесь и далее]: 0,72–0,90; p<0,001).

Если говорить об отдельных компонентах MACE, назначение семаглутида привело к следующим снижениям рисков относительно плацебо:
- сердечно-сосудистая смерть: на 15% (HR 0,85 [0,71–1,01]);
- нелетальный инфаркт миокарда: на 28% (HR 0,72 [0,61–0,85]);
- нелетальный инсульт: на 7% (HR 0,93 [0,74–1,15]).
Желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота, рвота и диарея, — наиболее распространенные нежелательные явления, которые привели к прекращению лечения семаглутидом.

Экспертные комментарии

Согласно прогнозам, к 2035 году у более половины населения планеты будет избыточная масса тела или ожирения [1]. В 2015 году высокий индекс массы тела (ИМТ) стал причиной 4 млн смертей, свыше двух третей из которых были вызваны сердечно-сосудистыми заболеваниями [2]. Лишний вес и ожирение ассоциированы с повышенным риском серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE), причем даже после учета влияния метаболических факторов сердечно-сосудистого риска ввиду избыточного веса [3] [4] [5] [6].

Хотя снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний путем лечения дислипидемии [7], гипертонии [8] и сахарного диабета [9] [10] является стандартной доказательной практикой, концепция лечения ожирения с целью снижения риска MACE сдерживается отсутствием должного набора клинических данных, указывающих на то, что модификация образа жизни или фармакологические вмешательства при избыточной массе тела или ожирении улучшают сердечно-сосудистые исходы [11] [12] [13] [14] [15].

Механизмы снижения сердечно-сосудистого риска при применении семаглутида (semaglutide) объясняются физиологическими преимуществами, которые получает организм после уменьшения количества избыточного жира

Во-первых, снижение веса приводит к улучшению уровня глюкозы и ослаблению традиционных факторов промежуточного риска сердечно-сосудистых заболеваний [16].

Во-вторых, уменьшение эктопических отложений жировой ткани благотворно сказывается на сдерживании прогрессирования атеросклероза и дисфункции миокарда [17], притом что периваскулярная и эпикардиальная жировая ткань оказывает прямое неблагоприятное воздействие на сосудистый эндотелий и миокард [18].

В-третьих, избавление от лишнего жира в организме улучшает системную провоспалительную и протромботическую картину, ассоциированную с ожирением [19].

Коррекция избыточной массы тела путем интенсивного изменения образа жизни (путем снижения калорийности рациона и усиленной физической активности) в целом не приводит к улучшению сердечно-сосудистых исходов [11] [14]. Связано это, возможно, с тем, что необходимо добиться снижения веса как минимум на 10% [20], а подобное весьма трудно достижимо без фармакологической поддержки. Напротив, бариатрическая хирургия, предполагающая похудение не менее чем на 20%, обеспечивает существенное снижение частоты MACE [21] [22].

Назначение семаглутида, изученное в этом клиническом испытании, помогло снизить вес в среднем на 9,4%, то есть не перешагнуло необходимый 10-процентный порог. Тем не менее семаглутид смог улучшить сердечно-сосудистые исходы. Есть мнение, что механизмы семаглутида, защищающие сердечно-сосудистую систему, привлекают множество взаимосвязанных путей, в том числе оказывающих последовательное влияние на кардиометаболические факторы риска.

Так, препараты класса агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), к которым относится семаглутид, в исследованиях на животных с сахарным диабетом и без него улучшили функции эндотелия и левого желудочка, способствовали стабильности атеросклеротических бляшек, снизили агрегацию тромбоцитов [23].

В этом клиническом испытании назначение семаглутида отразилось положительным изменением множества хорошо изученных биомаркеров сердечно-сосудистого риска, таких как артериальное давление, окружность талии, гликемический контроль, нефропатия, уровни липидов и C-реактивного белка. Что примечательно, указанные изменения были достигнуты на фоне применения статиновой терапии, гипотензивных лекарственных средств и прочих препаратов, используемых в лечении атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания.

Следует понимать, что в испытание были включены только пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями, то есть остается неизвестным влияние семаглутида на первичную профилактику сердечно-сосудистых событий у лиц с избыточной массой тела или ожирением, но без атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания.

Ранее семаглутид подтвердил свою способность снижать риск MACE среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа при наличии сердечно-сосудистого заболевания или сердечно-сосудистых факторов риска: на 26% и 21% — соответственно при назначении семаглутида подкожными инъекциями еженедельно и перорально ежедневно [24] [25]. В этой популяции пациентов, согласно метаанализу, препараты GLP1RA-класса снижают риск MACE на 14% [10].
12 марта, 2024
EraCal Therapeutics: идеальные лекарства для похудения

Что случилось

«Ново Нордиск» (Novo Nordisk) вложилась в швейцарский биотехнологический стартап «Эракал терапьютикс» (EraCal Therapeutics), разрабатывающий новые способы лечения метаболического синдрома.

Метаболический синдром — совокупность как минимум трех из пяти медицинских состояний, таких как абдоминальное ожирение, высокое кровяное давление, высокий уровень сахара, высокий уровень триглицеридов, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).

Метаболический синдром ассоциирован с повышенным риском развития множества серьезных патологий, включая сердечно-сосудистые (сердечная недостаточность, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических артерий), сахарный диабет 2-го типа, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), астму, болезнь Альгцеймера и др.

Основной фокус деятельности «Эракал» направлен на лечение ожирения.

Датский фармацевтический гигант пообещал выдать швейцарскому предприятию до 235 млн евро (255 млн долларов) по мере развития лекарственного проекта, а также выплачивать роялти от реализации готового препарата.

Речь идет о пероральном низкомолекулярном соединении, которое характеризуется принципиально новым механизмом действия, направленным на контроль над аппетитом в целях снижения веса. Предполагается, что похудение с новым лекарством будет полностью безопасным и столь же эффективным как бариатрическая хирургия.

Если всё пойдет успешно, революционный препарат для похудения появится на рынке ориентировочно в 2028 году.

Изначально партнерство между «Эракал» и «Ново Нордиск» было оформлено два года назад, в середине января 2022 года, когда стороны договорились о поиске новых лекарственных мишеней, имеющих отношение к регуляции потребления пищи и дополнительным метаболическим фенотипам.

В середине февраля 2023 года «Эракал» начала сотрудничать с «Нестле» (Nestlé) на предмет открытия и разработки новых нутрицевтиков, способных контролировать потребление пищи.

«Эракал», в сентябре 2018 году вышедшая из стен Цюрихского и Гарвардского университетов, ранее привлекла совокупно 1,1 млн швейцарских франков (1,27 млн долларов) в виде грантов и посевных инвестиций.

Почему это важно

Еще в 1997 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) официально признала ожирение глобальной эпидемией [1].

По состоянию на 2016 год свыше 1,9 млрд взрослых людей имели избыточный вес (39% населения планеты), из них более чем 650 млн человек страдали ожирением (13% жителей Земли). В период 1975–2016 гг. распространенность ожирения в мире выросла почти втрое [2].

Лишняя масса тела является одним из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, остеоартроза, некоторых видов рака [2]. Ежегодно ожирение уносит жизни по меньшей мере 2,8 млн человек [3].

Борьба с предрассудками

Ожирение стигматизируется и дискриминируется в большинстве стран мира: его считают исключительно вопросом образа жизни — мол, избыточный вес является следствием недостатка силы воли, неспособностью контролировать пищевое поведение [1] [2].

Американская медицинская ассоциация (AMA) только в 2013 году отнесла ожирение к хроническим заболеваниям [3].

Предположение, что ожирение — это не болезнь, а следствие выбранного образа жизни, примером которого является переедание и/или недостаточная активность, равносильно предположению о том, что рак легких — это не болезнь, потому что к ней привел личный выбор курильщика сигарет [4].
AMA.

По мнению AMA, всё очень сложно: ожирение следует рассматривать как мультиметаболическое и гормональное заболевание, включающее нарушение функционирования системы регуляции аппетита, аномальный энергетический баланс, эндокринную дисфункцию (в том числе повышенный уровень лептина и инсулинорезистентность), бесплодие, дисрегуляцию адипокиновой сигнализации, нарушение функции эндотелия и повышение артериального давления, неалкогольную жировую болезнь печени, дислипидемию, системное воспаление и воспаление жировой ткани [4].

Великобритания — в отличие от множества стран и организаций, включая ВОЗ и Европейский парламент, — по-прежнему официально не признает ожирение болезнью [5].

Королевская коллегия врачей (RCP) призывает правительство и широкие круги здравоохранения срочно признать ожирение сложным прогрессирующим хроническим многофакторным заболеванием: пока этого не произойдет, его распространенность вряд ли удастся снизить [6] [7].

Для здоровья нации важно избавиться от стигмы ожирения. Это не выбор образа жизни, вызванный [пищевой] жадностью отдельных людей, а болезнь, вызванная неравенством в области здравоохранения, генетическим влиянием и социальными факторами. Именно правительства, а не отдельные люди, влияют на пищевую среду: путем регулирования и налогообложения, контроля над наличием и доступностью продуктов питания. Правительства могут поощрять физическую активность, обеспечивая локальную доступность спортивных объектов, а также при помощи законодательства и инициатив в области общественного здравоохранения [6].
RCP.

Проблемное лечение

Лекарственные препараты для снижения веса давно имеют плохую репутацию.

С момента появления в 1933 году 2,4-динитрофенола (2,4-dinitrophenol, 2,4-DNP), термогенного агента и первого современного фармакологического способа борьбы с ожирением, было опробовано множество терапевтических соединений. Большинство из них уменьшают массу тела совсем незначительно.

В период 1964–2009 гг. из продажи были отозваны 25 препаратов против ожирения. Основная причина прекращения маркетинговой лицензии — серьезные нежелательные явления, связанные с приемом: психические расстройства, кардиотоксичность, наркотическое злоупотребление, лекарственная зависимость. Некоторые лекарства резко увеличивали риск смерти [1].

Лекарства для похудения: минус один

Лоркасерин попал под запрет ввиду опасности развития раковых заболеваний.

Самая безопасная и самая эффективная таблетка для похудения

Бариатрическая хирургия является единственным наиболее эффективным и долгосрочным способом похудения, хотя не всегда идеальным и доступным для пациентов [1] [2]. Назвать бариатрию полностью безопасной, однако, нельзя [3].

С учетом того, что десятилетиями ожирение остается одним из самых плохо поддающихся лечению хронических заболеваний во всём мире, а его распространенность растет угрожающими темпами, велика незакрытая медицинская потребность в новых лекарств для похудения, по своей эффективности снижения веса не уступающих бариатрической хирургии и при этом максимально безопасных.

Швейцарский биотехнологический стартап «Эракал терапьютикс» (EraCal Therapeutics), похоже, нашел решение проблемы.

Джошуа Джорди (Josua Jordi), глава «Эракал терапьютикс» (EraCal Therapeutics). Изображение: UZH Foundation.

Era-379, основной экспериментальный актив «Эракал», представляет собой пероральный низкомолекулярный препарат для подавления аппетита [4].

Поскольку основной причиной избыточного веса и ожирения является энергетический дисбаланс, когда калорийность рациона превышает энергетические потребности организма [5], должная регуляция пищевого поведения в виде уменьшения количества потребляемой пищи однозначно приведет к желаемому снижению веса.

Согласно исследованиям на мышах с ожирением, ежедневный однократный прием Era-379 обеспечил похудение на более чем 20% за две недели, причем без каких-либо серьезных нежелательных явлений (НЯ).

Мишенью Era-379 является определенный белок в печени, название которого «Эракал» пока не раскрывает и который управляет периферическим сигнальным путем печень — головной мозг. Молекула меняет периферическое восприятие питательных веществ [6].

Что важно, Era-379 не нацелен на популярные мишени препаратов против ожирения, такие как серотониновые рецепторы типа 2C (5-HT_2C) или рецепторы глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R). Era-379 не вмешивается в работу нейротрансмиттеров, таких как дофамин или каннабиноидная система. Другими словами, Era-379, который избегает таргетирования на высокорисковые в плане безопасности мишени, обещает быть лишенным серьезных НЯ.

Era-379, в отличие от инкретинов, не зависит от блуждающего нерва, соединяющего кишечник с мозгом, и потому может действовать синергично с агонистами GLP1R.

Era-107, второй экспериментальный актив «Эракал» для лечения ожирения, является пероральным подавителем аппетита, нацеленным на две мишени, отличные от мишени Era-379. Молекула проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и активирует клетки гипоталамуса, которые посылают сигналы сытости: чувство сытости усиливается — количество потребляемой за один присест пищи уменьшается [7].

Тестирование Era-107, назначаемого раз в день мышам с ожирением, привело к их похудению на 14% за две недели. Не было отмечено ни когнитивных нарушений, ни проблем с желудочно-кишечным трактом, ни тошноты, ни условнорефлекторно выработанного отвращения к пище.

Осуществляется разработка еще одной молекулы, Era-309, которая, действуя посредством иной нейронной цепи в головном мозге, подавляет аппетит путем уменьшения желания поесть.

Разные терапевтические стратегии востребованы при лечении людей с разными причинами ожирения: одни более чувствительны к пищевым стимулам и склонны есть чаще, другие менее чувствительны к сытости и потребляют больше калорий во время каждого приема пищи.

На конвейере разработок «Эракал» собраны и другие низкомолекулярные лекарственные проекты, направленные на контроль над энергозатратами, индукцию аппетита, циркадные ритмы.

Платформа

В основе всех лекарственных разработок «Эракал терапьютикс» (EraCal Therapeutics) лежит фирменная платформа фенотипического скрининга на базе аквариумной тропической рыбки Danio rerio (данио-рерио, зебрафиш, зебраданио) — популярной в биомедицинских исследованиях животной модели позвоночных.

Danio rerio. Изображение: Dan Olsen / Shutterstock.

В последнее десятилетие открытие лекарственных препаратов на основе фенотипов переживает возрождение как неотъемлемая часть поиска лекарственных молекул наряду с мишень-ориентированными подходами. Использование целых организмов позволяет существенно ускорить выявление «хитов» и отбор перспективных «лидеров» для лечения сложных заболеваний, для которых отсутствует полная механистическая картина.

Высокопроизводительный скрининг (HTS) является ключевым инструментом фенотип-ориентированного открытия лекарств, но разработка релевантных заболеваниям и масштабируемых биологических систем для фенотипических HTS-платформ остается сложной задачей.

В руках «Эракал» находится уникальная платформа для оценки соединений в контексте целого организма, которая эксплуатирует мультиорганные сложности физиологии и поведения данио-рерио и легко транслируется на человека.

Определяя изменения, вызываемые лекарственными препаратами, на уровне целого организма, платформа авторства «Эракал» позволяет собирать всеобъемлющую и объективную информацию о действии терапевтической молекулы во всем пространстве механистических мишеней, а также получать первоначальную оценку всасывания, распределения, метаболизма и выведения (ADME) и безопасности. Подобные функциональные показатели являются ключевыми для отбора «хитов» с наибольшей априорной вероятностью стать перспективными лекарственными «лидерами».

Высокая прогностическая достоверность данио-рерио в отношении физиологии человека значительно сокращает цепочку транслятивности, прокладывая прямой путь к исследованиям на людях для подтверждения концепции.

Из истории

Джошуа Джорди (Josua Jordi) поступил в Гарвардский университет в Кембридже, чтобы изучить основные нейрофизиологические факторы, определяющие пищевое поведение данио-рерио [1] [2] [3] [4].

Молодой биохимик, который с 2014 года занимался исследованиями модуляторов аппетита, во время работы постдоком в лаборатории нейронаук Флориана Энгерта (Florian Engert) в Гарварде разработал новую стратегию поиска нейроактивных лекарственных соединений. В ходе проверки воздействия 10 тыс. молекул на личинки данио-рерио по итогам были отобраны два десятка таковых, которые изменяли паттерн потребления пищи путем регуляции аппетита. Самое важное: орексигенные и анорексигенные молекулы действовали исключительно избирательно, то есть без какого-либо стороннего влияния на уровень спонтанной активности личинок, реакцию на раздражители, привыкание, сонливость и другие виды поведения [5].

Джорди беспокоился, что многообещающие результаты, приведшие к открытию «идеальных лекарств», суперселективных и полностью безопасных, ни к чему не приведут, пока не найдется способ их практического внедрения. Вот почему он решил отойти от научной деятельности, чтобы вывести на рынок новые препараты — модуляторы аппетита [6] [7].

В 2017 году Джошуа вернулся в Цюрихский университет в Швейцарии, где несколькими годами ранее получил ученую степень по физиологии человека. Вслед за подтверждением на мышах первоначальных результатов исследований на данио-рерио, осуществленного при поддержке Томаса Лутца (Thomas Lutz), изучающего пищевое поведение, Джорди начал посещать бизнес-курсы и участвовать в программах акселераторов для стартапов.

В сентябре 2018 года, когда инвесторы уже осуществили скромное посевное финансирование, а необходимая интеллектуальная собственность была лицензирована у Гарварда и Цюриха, Джошуа запустил компанию «Эракал терапьютикс» (EraCal Therapeutics) со штаб-квартирой в швейцарском Цолликоне. Бизнес-партнером стал Саймон Брейтлер (Simon Breitler), специализирующийся в области синтетической органической химии и прежде руководившей группой в отделе доклинической химии, производства и контроля (CMC) в «Рош» (Roche).

Название предприятия является словослиянием erase + calories (англ. «стирать калории»).

Хотя «Эракал» изначально планировала разрабатывать стимулирующие аппетит препараты, предназначенные для пациентов с хроническими заболеваниями, связанными с потерей веса, ее приоритеты по итогам переключились на противоположные по действию лекарства, которые подавляют аппетит. Впрочем, усилители аппетита, которые помогут при той же нервной анорексии, не забыты.

Саймон Брейтлер (Simon Breitler) и Джошуа Джорди (Josua Jordi), сооснователи «Эракал терапьютикс» (EraCal Therapeutics). Изображение: Venture Kick.

28 января, 2024