Тирзепатид, популярный препарат для похудения и гликемического контроля, стал первым лекарственным средством, разрешенным для лечения обструктивного апноэ во сне.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
С обструктивным апноэ во сне сталкивается великое множество людей во всём мире: 900 млн человек.
Основная рекомендация его лечения обращается к снижению лишнего веса как первопричины.
Поскольку агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA) с прежде невиданной эффективностью способствуют избавлению от избыточной массы тела, их успех в лечении апноэ сна был предрешен. Но требовалась должная клиническая проверка.
Назначение тирзепатида (tirzepatide), за которым стоит «Илай Лилли» (Eli Lilly), на протяжении одного года действительно привело к тому, что у большинства пациентов заболевание перешло в легкую форму, а половина больных вообще избавилась от сонного апноэ.
В конце декабря 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило применение тирзепатида в лечении умеренно-тяжелого обструктивного апноэ во сне у взрослых с ожирением [1].
В середине декабря 2024 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) высказалось одобрительно по вопросу использования тирзепатида в лечении обструктивного апноэ во сне, однако отказалось соответствующим образом расширять список его показаний: достаточно того, что этот GLP1RA-препарат назначается для снижения веса [2].
В России тирзепатид пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка проводится; не исключено, он появится в виде недорогого дженерика.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Клиническая проверка показала, что люди с умеренно-тяжелым обструктивным апноэ во сне, получавшие тирзепатид, ежечасно испытывали приблизительно на 30 событий апноэ и гипопноэ меньше, причем половина пациентов вообще избавилась от данного патологического состояния. Если не лечить сонное апноэ, в долгосрочной перспективе это приведет к серьезным кардиометаболическим осложнениям».
Атул Малхотра (Atul Malhotra), директор по исследованиям в области пульмонологии, реаниматологии, медицины сна и физиологии в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего (UCSD, Сан-Диего, шт. Калифорния, США), бывший президент Американского торакального общества (ATS).
«От обструктивного апноэ во сне страдает огромное число людей, причем у многих оно выражено в умеренно-тяжелой форме, нарушающей повседневную жизнь. В 85% случаев это состояние остается недиагностированным, и, следовательно, не проходит лечения. В то время как существуют лекарственные препараты для лечения чрезмерной дневной сонливости по причине сонного апноэ, для непосредственного последнего фармакотерапии нет. Тирзепатид должен стать первым лекарством, причем эффективность лечения такова, что вспомогательную вентиляцию дыхательных путей можно отменить».
Джефф Эммик (Jeff Emmick), старший вице-президент по разработке продукции «Илай Лилли» (Eli Lilly).
СУТЬ ВОПРОСА
Обструктивное апноэ во сне характеризуется повторяющимся коллапсом глотки во время сна, приводящим к апноэ (остановка дыхательных движений) и гипопноэ (неполный вариант апноэ), с последующей гипоксемией (снижение кислорода в крови), гиперкапнией (повышение углекислого газа в крови) и повторяющимися пробуждениями [1].
Обструктивное апноэ во сне сопровождается клинически значимыми симптомами, такими как чрезмерная дневная сонливость, и является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [1] [2]. Это заболевание распространено и имеет значительные медицинские и экономические последствия. Свыше 900 млн человек в мире страдают от обструктивного апноэ во сне, и у 40% заболевание протекает в умеренной или тяжелой форме [3].
Лечение пациентов с обструктивным апноэ во сне исторически было сосредоточено на механической поддержке во время сна. Вентиляционная терапия положительным давлением в дыхательных путях (PAP) улучшает индекс апноэ–гипопноэ (AHI, число событий апноэ и гипопноэ в течение часа сна) и уменьшает симптомы, связанные с обструктивным апноэ во сне, но на общую эффективность лечения влияет различная приверженность терапии. Рандомизированные контролируемые испытания не продемонстрировали, что PAP-терапия снижает частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и смертности [4] [5] [6].
Мандибулярная терапия (фиксирование нижней челюсти в выдвинутом положении специальным внутриротовым приспособлением) преимущественно используется для пациентов, которые не могут или не хотят следовать PAP-терапии, но она не является универсально эффективной [7]. Хирургия верхних дыхательных путей, включая стимуляцию подъязычного нерва, может быть эффективной, но, будучи инвазивным вмешательством, уместна лишь для отдельных пациентов.
Сейчас не существует одобренного фармакологического лечения обструктивного апноэ во сне.
Избыточная жировая масса является основным обратимым этиологическим фактором риска развития обструктивного апноэ во сне и его осложнений [8] [9]. Польза значительного снижения веса при лечении пациентов с обструктивным апноэ во сне хорошо известна, и клинические руководства настоятельно рекомендуют проводить лечение ожирения у таких пациентов [9]. Таким образом, фармакологическое вмешательство, направленное на борьбу с ожирением и его последующим влиянием на обструктивное апноэ во сне, симптомы, артериальное давление и системное воспаление низкого уровня, должно способствовать целостному подходу, который не может быть полностью достигнут при использовании вышеупомянутых механических методов терапии [10] [11] [12].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое испытание SURMOUNT-OSA (NCT05412004) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) изучило еженедельные подкожные инъекции тирзепатида (в максимально переносимой дозе 15 или 10 мг) среди взрослых пациентов (n=469) с умеренно-тяжелым обструктивным апноэ во сне (AHI ≥ 15 на полисомнографии) и ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 30 кг/м2), которые либо не могли или не хотели обращаться к PAP-терапии (исследование #1),либо уже следовали PAP-терапии и планировали ей придерживаться на всём протяжении экспериментального лечения (исследование #2).
Среди исходных характеристик участников: мужчин 67% и 72% в исследовании #1 и исследовании #2 соответственно, в среднем 52 и 50 событий AHI в час, средний вес 115 и 116 кг, средний ИМТ 39,1 и 38,7 кг/м2, преддиабет у 65% и 57%.
По прошествии 52 недель лечения группы тирзепатида продемонстрировали статистически значимое (p<0,001) превосходство над группами плацебо, снизив AHI на 25 (95% ДИ [здесь и далее]: −29, −21) и 29 (−33, −25) события в час — против снижения на 5 (−9, −1) и 6 (−10, −1) события в час. Таким образом, разница с плацебо составила −20 (−26, −14) и −24 (−30, −18) события в час [1].
Если принимать во внимание данные только тех пациентов, которые полностью и строго прошли весь курс лечения, эффективность тирзепатида оказалась еще лучше: разница с плацебо составила −23 (−29, −16) и −24 (−30, −19) события в час.
У 61% и 72% испытуемых, получавших тирзепатид, число AHI-событий в час снизилось не менее чем наполовину, что является клинически значимым изменением, — против 19% и 23% в контрольных группах.
Статус ремиссии обструктивного апноэ во сне или его протекания в легкой бессимптомной форме был установлен для 42% и 50% участников в группах тирзепатида — против 16% и 14% в группах плацебо. Данный статус подтверждался выходом либо к числу AHI-событий в час < 5, либо к их количеству в пределах 5–14 и баллу ≤ 10 по Эпвортской шкале сонливости (ESS; диапазон от 0 до 24, больше — хуже), отражающей степень чрезмерной дневной сонливости.
Среди прочих показателей эффективности лечения синдрома обструктивного апноэ при помощи тирзепатида:
изменение гипоксической нагрузки, специфической для сонного апноэ (SASHB), % мин/ч: −95 (−103, −87) в исследовании #1 и −103 (−110, −96) в исследовании #2 — против −25 (−44, −6) и −42 (−64, −20) в группах плацебо;
изменение балла в пациентском опроснике PROMIS о нарушении сна (меньше — лучше): −6,6 (−8,2, −4,9) и −8,2 (−10,0, −6,3) — против −3,1 (−4,7, −1,6) и −3,9 (−5,9, −1,9);
изменение балла в пациентском опроснике PROMIS о расстройстве сна (меньше — лучше): −4,5 (−5,8, −3,1) и −7,0 (−8,6, −5,4) — против −2,4 (−3,8, −1,1) и −3,1 (−4,8, −1,4);
изменение массы тела, %: −18 (−19, −16) и −20 (−21, −18) — против −2 (−3, −0) и −2 (−4, −1);
изменение уровня высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP), мг/л: −1,4 (−1,7, −1,1) и −1,4 (−1,6, −1,1) — против −0,7 (−1,1, −0,3) и −0,3 (−0,8, +0,1);
изменение систолического артериального давления, мм рт. ст.: −10 (−12, −8) и −8 (−10, −6) — против −2 (−4, +0) и −4 (−6, −2);
изменение диастолического артериального давления, мм рт. ст: −5 (−6, −4) и −3 (−5, −2) — против −2 (−4, −1) и −2 (−4, −1).
Нежелательные явления (НЯ), возникавшие в ходе применения тирзепатида, в основном были связаны с желудочно-кишечным трактом (диарея, тошнота, рвота, запор), носили легко-умеренную степень тяжести, чаще возникали на этапе эскалации дозы.
Что касается серьезных НЯ, в группе тирзепатида в исследовании #2 были зарегистрированы два случая острого панкреатита. Случаев медуллярного рака щитовидной железы не зафиксировано. Пять участников (два в группах тирзепатида, три в группах плацебо) столкнулись с тяжелыми или серьезными депрессивными расстройствами, суицидальными мыслями или поведением.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Назначение тирзепатида привело к тому, что число AHI-событий в час снизилось в среднем на 29, или на 59% относительно их исходного количества. Такое изменение считается клинически значимым: согласно Американской академии медицины сна, порог клинической значимости для данного показателя составляет 15 и более событий в час [1], тогда как, согласно другим источникам, к клинически значимым относится хотя бы 50-процентное снижение этого показателя [2] [3].
Учитывая, что значительная пропорция участников продемонстрировала статус ремиссии обструктивного апноэ во сне или его протекания в легкой форме, им можно было смело рекомендовать отказываться от PAP-терапии [4] [5] [6] [7].
Поскольку существенное снижение AHI-событий в час сопровождалось значимым улучшением гипоксического бремени, можно смело говорить об ожидаемом уменьшении риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти [8] [9]. Что примечательно, данное снижение оказалось справедливым вне зависимости от использования или нет PAP-терапии.
Симптомы обструктивного апноэ во сне не только являются обременительными, но и несут за собой повышенный риск травматизма, в том числе связанный с автомобильными авариями и производственными травмами [10]. Тяжесть симптомов также служит предиктором повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений [11]. Вот почему клинически значимым является факт улучшения качества сна, согласно опроснику PROMIS.
Сонное апное и ожирение — два разных, но тесно связанных заболевания, и оба они играют независимую этиологическую роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений [12]. Согласно современным рекомендациям, пациентам с обструктивным апноэ во сне следует снизить вес хотя бы на 7–11% [13] [14], хотя недавний метаанализ установил, что оптимальным для дополнительного снижения AHI-событий в час является еще большее уменьшение массы тела [15]. Поскольку бариатрическая хирургия является инвазивной процедурой, вряд ли ее можно назвать целесообразной или подходящей для всех, а вот фармакотерапия тирзепатидом вполне себе подходит. Более того, тирзепатид принес дополнительную пользу в виде снижения артериального давления и воспаления.
«Ново Нордиск» (Novo Nordisk) осуществила два больших шага к удовлетворению высочайшего общемирового спроса на свои лекарства-бестселлеры на основе семаглутида (semaglutide), агониста рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), — препараты «Оземпик» (Ozempic) против сахарного диабета 2-го типа (СД2) и «Вегови» (Wegovy) для похудения.
Датский фармпроизводитель, во-первых, выделил 8,5 млрд крон ($1,2 млрд) на строительство нового завода в родной Дании [1] и, во-вторых, готов закрыть сделку по покупке за $11,7 млрд трех производственных площадок за рубежом [2].
Новый производственный комплекс и складские помещения, которые к 2027 году будут возведены на окраине Оденсе, третьего по величине города Дании, займут 40 тыс. кв. м. Завод, расположенный в двух часах езды от Копенгагена, проектируется по «модульному и гибкому принцу» и рассчитан на выпуск не только GLP1RA-препаратов, но и прочих инъекционных лекарственных средств.
В середине декабря 2014 года Федеральная торговая комиссия США (FTC) уведомила, что не собирается оспаривать приобретение контрактного производителя «Каталент» (Catalent), о котором «Ново Нордиск» объявила в начале февраля [3]. Ранее, в начале декабря, Европейская комиссия одобрила покупку [4].
Согласно условиям трехсторонней сделки, после того как «Ново Холдингс» (Novo Holdings), крупнейший (контролирует 77% голосов) акционер «Ново Нордиск», закроет покупку «Каталент» за $16,5 млрд, затем три завода (два в Европе и один в США) последней будут проданы «Ново Нордиск» за $11,7 млрд [5].
Поглощение «Каталент» встретило тщетное сопротивление в США: группы защиты потребителей, профсоюзные организации и сенатор Элизабет Уоррен (Elizabeth Warren) выказали опасения, что это приведет к затруднениям у других фармпроизводителей с разработкой и выводом на рынок собственных препаратов для похудения. Как утверждается, такие фармкомпании, как «Амджен» (Amgen), «Пфайзер» (Pfizer), «Рош» (Roche), «АстраЗенека» (AstraZeneca), «Вайкинг терапьютикс» (Viking Therapeutics), «Стракча терапьютикс» (Structure Therapeutics), столкнутся с затруднениями с доступом к фабричным площадкам, необходимым для выпуска инъекционных лекарственных форм, поскольку все заводы оккупирует «Ново Нордиск» [6] [7].
Помимо вышеуказанных приобретений «Ново Нордиск» за минувших полтора года сообщила об инвестициях в размере $14,92 млрд, которые аналогично будут пущены на расширение производственных мощностей: в США, Дании и Франции [8] [9].
Ажиотажный спрос на GLP1RA-препараты для быстрого и относительно беспроблемного снижения лишнего веса вынуждает «Ново Нордиск» вкладывать всё больше средств, чтобы удовлетворить растущие потребности пациентов, тем паче лекарственные средства этого класса продолжают демонстрировать терапевтические преимущества далеко за пределами лечения СД2 и ожирения: к примеру, в терапии метаболически ассоциированного стеатогепатита (МАСГ), алкоголизма, болезни Паркинсона. Датский фармацевтический гигант не жалеет ресурсов на осуществление клинических проверок как семаглутида, так и экспериментального его сочетания с кагрилинтидом (cagrilintide), аналогом амилина длительного действия, — массив испытаний охватывает свыше 45 тыс. человек [10].
В январе 2024 года Алессандро Мазелли (Alessandro Maselli), исполнительный директор «Каталент», сообщил акционерам, что доход предприятия от контрактного выпуска GLP1RA-препаратов превысит $500 млн [11].
Если весной 2023 года отраслевые эксперты прогнозировали, что мировой рынок современных лекарств для похудения доберется до $100 млрд в начале 2030-х гг., то уже через год, весной 2024-го, предсказания оптимистично выросли до $150 млрд [12] [13].
«Ново Нордиск», которая на дату середины декабря 2024 года, оставалась второй крупнейшей в мире фармацевтической компанией с рыночной капитализацией $491 млрд, уступая лишь «Илай Лилли» (Eli Lilly) [$710 млрд], чрезвычайно сильным образом влияет на всю экономику родной Дании, меняя ее традиционные социальные устои и определяя переток рабочей силы [14].
«Илай Лилли», напрямую конкурирующая с «Ново Нордиск» благодаря своим лекарственным препаратам на основе тирзепатида (tirzepatide), одновременно GLP1RA и агониста рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPRA), времени не теряет. На волне такого же сумасшедшего спроса на «Мунджаро» (Mounjaro) против СД2 и «Зепбаунд» (Zepbound) против ожирения американский фармпроизводитель пытается нарастить производственные мощности. В конце мая 2024 года было объявлено об увеличении инвестиций, которые пойдут на расширение фабричных площадей: с $3,7 млрд до $9 млрд [15].
Касательно динамики продаж лекарств на базе семаглутида и тирзепатида, картина такова, что в 2022 и 2023 гг. совокупная реализация «Оземпика» и «Вегови» составила $9,31 млрд и $18,44 млрд, тогда как общая торговля «Мунджаро» и «Зепбаундом» вышла к $483 млн и $5,34 млрд. За первых девять месяцев 2024 года эти препараты «Ново Нордиск» сгенерировали $18,15 млрд, а лекарства «Илай Лилли» — $11,03 млрд.
Получается, что разрыв между объемами продаж сокращается, стремительно и неумолимо: ×19,3 ➞ ×3,5 ➞ ×1,6 — во столько раз заработок датской фармкомпании на семаглутиде превышал заработок американской на тирзепатиде в указанные одинаковые периоды времени. Если тенденция продолжится, продажи препаратов на основе тирзепатида в обозримом будущем опередят таковые для лекарств на базе семаглутида.
Маридебарт кафраглутид (maridebart cafraglutide), разрабатываемый «Амджен» (Amgen) для долгосрочного лечения ожирения, обеспечил снижение веса на 20% за 52 недели терапии.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Маридебарт кафраглутид, также известный как «Маритид» (Maritide), представляет собой агонист глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и антагонист глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP).
Подобное сочетание механизмов действия выглядит уникальным: пресловутый тирзепатид (tirzepatide), продвигаемый «Илай Лилли» (Eli Lilly) как «Мунджаро» (Mounjaro) для терапии сахарного диабета 2-го типа и как «Зепбаунд» (Zepbound) для лечения ожирения, является, напротив, двойным агонистом GLP-1 и GIP.
«Маритид» назначается подкожными инъекциями очень редко: один раз в месяц — тирзепатид требует введения один раз в неделю. Не исключено, в режиме поддержания веса при достигнутой цели похудения маридебарт кафраглутид можно будет применять еще реже: один раз в два месяца или даже в квартал.
«Маритид» характеризуется приемлемой переносимостью: похоже, его использовать сопровождается менее выраженными нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта.
«Амджен» готовится к запуску регистрационной клинической программы фазы III.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP) — инкретиновые гормоны, вырабатываемые в кишечнике, которые усиливают стимулированную глюкозой секрецию инсулина и которые , играют важную роль в регуляции веса. GLP-1, помимо инкретиновых эффектов, способствует насыщению [1], а GIP — накоплению липидов и регуляции метаболизма [2] [3] [4] [5].
Несколько агонистов рецептора GLP-1 (GLP1RA) одобрены для лечения сахарного диабета 2-го типа, а также в целях долгосрочной коррекции избыточной массы тела при ожирении [6] [7].
Фармотрасль продолжает разрабатывать комбинированные подходы, поскольку считается, что задействование дополнительных сигнальных путей приведет к большему снижению веса, устойчивому характеру похудения и улучшению переносимости [8]. Перспективными видятся одномолекулярные решения в виде мультиспецифических пептидных агонистов, нацеленных на несколько инкретиновых путей и не только: помимо GLP-1 и GIP таргетирование осуществляется на глюкагон (GCG), амилин, пептид YY (PYY), нейропептид Y (NPY) [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20].
Действительно, аналоги GIP снижают вес [21], а двойные агонисты рецептора GIP (GIPR) и рецептора GLP-1 (GLP1R) — усиливают инкретиновый ответ и снижение массы тела по сравнению с агонистами только GLP1R [22] [23] [24].
Тем не менее известно, что GIP способствует адипогенезу in vivo и ex vivo [25] [26], а уровень циркулирующего GIP повышен у мышей и людей с ожирением [27] [28] [29], что указывает на прообезогенное состояние, ассоциированное с GIP.
Более того, согласно полногеномным исследованиям ассоциаций (GWAS) у людей, локус GIPR вносит вклад в регуляцию массы тела, тогда как мыши с нокаутом GIPR защищены от алиментарно-индуцированного ожирения (DIO) [30] [31] [32] [33] [34] [35].
Фармакологическое ингибирование GIPR при помощи анти-GIPR-антител предотвратило рост массы тела у мышей с ДИО и обезьян с ожирением [36]. Антагонизм GIPR в сочетании с агонизмом GLP1R синергично снизил массу тела у тех же животных, что позволило предположить потенциал биспецифической молекулы, комбинирующей антагонизм GIPR с агонизмом GLP1R. Так и произошло: серия антител-антагонистов GIPR, конъюгированных с пептидными аналогами GLP-1, продемонстрировала усиленное снижение веса и улучшение метаболических параметров, если сравнивать с агонистами GLP1R [37].
Маридебарт кафраглутид (maridebart cafraglutide, AMG 133), также известный как «Маритид» (MariTide), — биспецифический конъюгат, составленный из полностью человеческого моноклонального антитела против GIPR и пептидного аналога GLP-1 (агониста GLP1R), связанных между собой аминокислотными линкерами [38].
Уникальной особенностью маридебарта кафраглутида является ингибирование GIPR. Для понимания: тирзепатид (tirzepatide), предлагаемый «Илай Лилли» (Eli Lilly) под брендами «Мунджаро» (Mounjaro) и «Зепбаунд» (Zepbound), напротив, является двойным агонистом GIPR и GLP1R.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование NCT05669599 фазы II пригласило взрослых человек (n=592) либо с лишним весом (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 27 кг/м2) и сопутствующим ему патологическим состоянием (гипертония, дислипидемия, обструктивное апное во сне, сердечно-сосудистое заболевание), либо с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м2).
Когорта A охватила участников (n=465) без сахарного диабета 2-го типа (СД2), в когорту B попали пациенты (n=127) с СД2.
На протяжении 52 недель испытуемые из когорты A получали подкожные инъекции либо ежемесячно плацебо, либо маридебарта кафраглутида по одной из следующих схем: или ежемесячно по 140, 280 или 420 мг, или один раз в два месяца по 420 мг, или ежемесячно по 420 мг после 4- и 12-недельного постепенного повышения дозы.
В течение такого же периода времени пациентам из когорты B назначали ежемесячно либо плацебо, либо маридебарт кафраглутид по 140, 280 или 420 мг.
Итоговое уменьшение массы тела составило максимум 20% и 17% в когорте A и когорте B соответственно. В популяции диабетиков отмечено снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 2,2% и уровня глюкозы в крови на 58 мг/дл [1].
Примечательно, что плато сброса веса не наблюдалось, то есть продолжение лечения предполагает дальнейшее похудение.
Среди прочих благотворных терапевтических эффектов «Маритида»: снижение систолического артериального давления, уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов и высокочувствительного C-реактивного белка.
Применение маридебарта кафраглутида характеризовалось приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ): таковые со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту и рвоту. НЯ носили в основном легкую степень выраженности, были преходящими, эпизодическими.
Попутно «Амджен» развеяла витавшие в отрасли сомнения в безопасности «Маритида»: мол, препарат, обеспечивающий быструю потерю веса, приводит к снижению минеральной плотности костей. Предприятие поспешило заверить, что не видит связи между приемом маридебарта кафраглутида и изменением этого показателя [2].
Все клинические данные будут раскрыты позже.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Участникам NCT05669599, которые похудели хотя бы на 15%, было предложено продолжить клиническую проверку маридебарта кафраглутида в целях дальнейшего снижения веса или поддержания достигнутой массы тела. Испытуемые получают либо плацебо, либо «Маритид» по одной из следующей схем: или ежемесячно по 70 мг, 140 или 420 мг, или один раз в квартал по 420 мг.
«Амджен» готовится к запуску клинической программы MARITIME фазы III, результаты которой лягут в основу регистрационного досье маридебарта кафраглутида для лечения ожирения и ассоциированных с ним состояний.
ЧТО ЕЩЕ
«Маритид» проходит параллельную клиническую проверку NCT06660173 фазы II в терапии пациентов с СД2.
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ
В начале декабря 2024 года датский биотехнологический стартап «Антаг терапьютикс» (Antag Therapeutics) привлек 80 млн евро, которые пойдут на клиническую проверку экспериментального пептида AT-7687 — антагониста GIPR, назначаемого еженедельными подкожными инъекциями для лечения ожирения [1].
Идея состоит в том, чтобы AT-7687 применялся с уже существующими или еще разрабатываемыми препаратами против ожирения, включая агонисты GLP1R, — в целях решения вопросов, связанных с переносимостью, потерей мышечной массы, недостаточной степенью похудения. Новинка — в отличие от маридебарта кафраглутида авторства «Амджен», комбинирующего антагонизм GIPR с агонизмом GLP1R в одной молекуле, — обеспечит гибкость оптимального дозирования: нужные дозы как AT-7687, так и агониста GLP1R будут подбираться отдельно, с учетом специфики конкретного пациента и поставленных задач. Кроме того, AT-7687 можно будет использовать в качестве единственного препарата для поддержания сброшенного веса.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Несмотря на привлекательность применения «Маритида» один раз в месяц, отраслевые эксперты выказали глубокое разочарование, повлекшее за собой падение биржевых котировок «Амджен».
И действительно, если вспомнить, что в клиническом испытании NCT04478708 фазы I ежемесячная 420-мг доза маридебарта кафраглутида избавила от 14,5% лишнего веса за 12 недель, то 52-недельная эффективность, выразившаяся в похудении на 20%, не выглядит особо впечатляющей [1].
Однако не всё настолько пессимистично.
Во-первых, отсутствие плато в ходе снижение веса открывает возможности для более устойчивого эффекта при долгосрочном поддержании сброшенной массы тела.
Во-вторых, для указанной задачи «Маритид» может применяться очень редко: к примеру, не чаще одного раза в два месяца или даже в квартал.
В-третьих, длительный период полувыведения маридебарта кафраглутида предоставляет продолжительную терапевтическую эффективность, но не связан с такими же длительными по времени нежелательными явлениями вроде тошноты и рвоты, как в случае «обычных» GLP1RA-препаратов, которые назначают один раз в неделю.
Семаглутид и тирзепатид, популярные лекарства для снижения веса, пригодятся в лечении сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, против которой почти нет никаких препаратов.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Ожирение — ключевой фактор развития сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF).
Семаглутид (semaglutide) и тирзепатид (tirzepatide), агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), продемонстрировали, что им по силам на треть (на 31% и 38% соответственно) снижать риск клинических ухудшений HFpEF, включая госпитализацию и смерть по причине сердечно-сосудистых осложнений.
HFpEF, в отличие от сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HFrEF), для которой доступен относительно широкий ассортимент лекарственных препаратов, таковым не располагает, хотя распространенность этого патологического кардиологического состояния в мире весьма велика.
Сейчас GLP1RA-препараты применяются в ходе терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2), для долгосрочной коррекции веса при ожирении и избыточной массе тела, а также в целях снижения риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (MACE), таких как кардиоваскулярная смерть, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт.
Продолжается пополнение списка благотворных эффектов GLP1RA-препаратов за пределами снижения лишнего веса.
На сегодня самыми современными и пользующимися огромным спросом GLP1RA-препаратами являются «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид) авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид) разработки «Илай Лилли» (Eli Lilly). В каждой паре этих инъекционных лекарств, вводимых подкожно на еженедельной основе, первый препарат предназначен для терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2), второй ориентирован на долгосрочную коррекцию массы тела при лишнем весе или ожирении. Иных различий, кроме дозовых, между ними нет.
В России семаглутид, защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства, выступающие копиями «Оземпика», никак и ничем не уступают брендовому препарату, притом что стоят существенно дешевле.
В конце 2024 года на российский рынок поступили отечественные варианты «Вегови» — «Семавик Некст» (Semavic Next) и «Велгия» (Welgia).
Тирзепатид в России пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка его генерической версии (WRYC12201) проводится. Биоаналог «Мунджаро» станет доступен, как ожидается, в 2025 году.
Эффективное снижение веса при помощи семаглутида сопровождается снижением риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Отчасти благодаря эпидемии ожирения сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) стала наиболее распространенным типом сердечной недостаточности. Пациенты, страдающие ожирением и HFpEF, подвержены высокому риску серьезных осложнений, включая госпитализацию и смерть, и сталкиваются с ограниченными возможностями лечения».
Михаил Косибород (Mikhail Kosiborod), кардиолог из Среднеамериканского института сердца (MAHI) и вице-президент по исследованиям в системе здравоохранения Св. Луки (Канзас-Сити, шт. Миссури, США).
«Мы осуществили самый масштабный анализ влияния GLP1RA-препаратов на пациентов, живущих с HFpEF, изнурительным и прогрессирующим заболеванием. Успехи семаглутида открывают новые возможности терапии».
Мишель Скиннер (Michelle Skinner), вице-президент по медицинским вопросам «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).
«Многие исследования указывают на то, что ожирение вносит основной вклад в развитие и тяжесть сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, поскольку способствует развитию системного и миокардиального воспаления».
Милтон Пакер (Milton Packer), выдающийся ученый в области сердечно-сосудистых наук и всемирно признанный клинический исследователь, внесший значительный вклад как в понимание патофизиологии развития сердечной недостаточности, так и в подходы к ее рациональному лечению.
«Несмотря на постоянный рост числа людей с HFpEF и ожирением, варианты лечения остаются ограниченными. Тирзепатид подтвердил предшествовавшие выводы о благотворном влиянии инкретинов в этой популяции пациентов, у которых кардиометаболические заболевания, такие как сердечная недостаточность и ожирение, тесно связаны между собой и часто сосуществуют».
Джефф Эммик (Jeff Emmick), старший вице-президент по разработке продукции «Илай Лилли» (Eli Lilly).
СУТЬ ВОПРОСА
Сердечная недостаточность (СН) остается одной из основных причин заболеваемости и смертности во всём мире, и риск ее развития в возрасте 40 лет составляет около 20% [1].
Частота СН с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) продолжает расти, что отчасти объясняется повальным ожирением: на ее долю приходится более 50% случаев СН. Исходы HFpEF сопоставимы с таковыми при СН со сниженной фракцией выброса (HFrEF) [2] [3]
У большинства людей, страдающих HFpEF, отмечается избыточный вес или ожирение (у 80%) [4] [5] и у многих есть СД2 (у 40–50%) [6] [7], а пополняемый массив доказательств указывает на то, что висцеральная жировая ткань способствует воспалению, росту объема плазмы и крови, вазоконстрикции и увеличению эпикарда и жировой ткани грудной стенки, тем самым усиливая взаимозависимость желудочков и, в конечном итоге, вызывая развитие и прогрессирование HFpEF [5] [8].
Пациенты с HFpEF, связанной с ожирением или СД2, характеризуются особенно тяжелым бременем симптомов и физических ограничений [9], а также высоким риском сердечно-сосудистой смерти и неблагоприятных событий СН [10]. Однако эффективных вариантов лечения HFpEF решительно недостаточно.
Сейчас нет ни одного утвержденного препарата, ориентированного на лечение HFpEF, связанной с ожирением. Хотя антагонисты минералокортикоидных рецепторов (MRA) часто назначаются пациентам с HFpEF, данные об их влиянии на сердечно-сосудистую смертность или госпитализацию по поводу СН (независимо от индекса массы тела [ИМТ]) до сих пор были в основном неубедительными [11], что отражено в рекомендации уровня 2b Европейского общества кардиологов (ESC) [12] и Американской кардиологической ассоциации (AHA), Американской кардиологической коллегии (ACC) и Американского общества по сердечной недостаточности (HFSA) [13].
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) — на сегодня единственный класс препаратов, снижающих риск сердечно-сосудистой смерти или ухудшения течения СН у людей с HFpEF (включая тех, кто страдает ожирением [10]). Впрочем, влияние SGLT2-ингибиторов на симптомы, связанные с СН, и функцию физической нагрузки было различным и скромным по величине [10] [14]. Важно отметить, что остаточный риск неблагоприятных событий СН высок даже среди пациентов, назначенных для активного лечения в испытаниях HFpEF, в которых исследовались ингибиторы SGLT2, что подчеркивает необходимость в дополнительных эффективных и безопасных методах лечения.
GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Механизм действия семаглутида, тирзепатида и прочих GLP1RA-препаратов в условиях сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) изучен не до конца. Хотя, очевидно, существует потенциальная связь между потерей веса и снижением риска клинических событий, ассоциированных с сердечной недостаточностью (СН). Так, чем больше лишних килограммов уходило, тем масштабнее были улучшения симптомов и физических ограничений, являющихся следствием HFpEF [1].
Однако многочисленные доказательства убедительно свидетельствуют, что преимущества GLP1RA-препаратов при HFpEF объясняются не только похудением. К примеру, у пациентов с более тяжелой СН (с более высоким уровнем N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида [NT-proBNP] и классом по NYHA, наличием фибрилляции предсердий, потребностью в приеме петлевых диуретиков) отмечалось еще большее улучшение состояния здоровья, связанного с СН, хотя величина снижения веса у них была такой же, как у испытуемых с менее тяжелой СН [1] [2] [3] [4].
Кроме того, GLP1RA-препараты значительно снижают уровень биомаркеров воспаления (C-реактивный белок) [5] и NT-proBNP (независимо и не принимая во внимание уменьшение веса), а также приводят к значительному снижению потребности в диуретиках [2] [4].
Более того, когда пациенты без СД2 и пациенты женского пола теряли значительно больше веса при использовании GLP1RA-препаратов, чем участники с СД2 и пациенты мужского пола соответственно, они всё равно демонстрировали сходные улучшения показателей СН [6] [7] [8].
Независимо от снижения веса, агонизм рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) изменяет провоспалительные биологические особенности адипоцитов [9], тем самым уменьшая их способность вызывать разрежение микрососудов и фиброз в миокарде [10] [11] [12].
Эффекты снижения систолического артериального давления и увеличения частоты сердечных сокращений [13] [14], наблюдаемые при назначении GLP1RA-препаратов, приносят дополнительную пользу пациентам с HFpEF [15] [16] [17].
Поскольку рецепторы глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) в изобилии присутствуют в эпикардиальных адипоцитах [18], вполне возможно, что добавление агонизма GIP-рецепторов к агонизму GLP1-рецепторов, реализуемое тирзепатидом, не только приводит к дополнительной потере веса, но и подавляет воспаление в прилегающих тканях сердца [19] [20].
Таким образом, механизмы действия GLP1RA-препаратов при HFpEF включают, вероятно, как модифицирующее заболевание прямое действие на патобиологию СН, так и благоприятный гемодинамический эффект снижения веса.
Трехлетний курс лечения тирзепатидом против лишнего веса на 94% снизил риск развития сахарного диабета 2-го типа.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
СЕМАГЛУТИД
«Ново Нордиск» осуществила ретроспективный post hoc анализ объединенных данных четырех рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний фазы III, SELECT (NCT03574597), STEP-HFpEF (NCT04788511), STEP-HFpEF DM (NCT04916470) и FLOW (NCT03819153), с целью выяснения влияния семаглутида, назначаемого подкожными еженедельными инъекциями (2,4 мг в первых трех исследованиях, 1,0 мг в последнем), на развитие событий сердечной недостаточности (СН) у взрослых пациентов (n=3743).
В STEP-HFpEF и STEP-HFpF DM принимали участие пациенты с HFpEF, связанной с ожирением, в SELECT — с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АСССЗ) и лишним весом или ожирением, в FLOW — с СД2 и хронической болезнь почек (ХБП).
Установлено, что применение семаглутида на 31% снизило риск комбинированной конечной точки, представленной временем до сердечно-сосудистой смерти или до первого ухудшения СН (то есть госпитализации или обращения за неотложной медицинской помощью по поводу СН): отношение риска (hazard ratio, HR) 0,69 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,53–0,89); p=0,0045. С указанными событиями столкнулись 5,4% (n=103/1914) человек, получавших семаглутид, — против 7,5% (n=138/1829) испытуемых, которым назначали плацебо [1] [2].
Семаглутид обеспечил снижение риска событий ухудшения СН на 41%: HR 0,59 (0,41–0,82); p=0,0019. Таковые случились среди 2,8% (n=54) пациентов — против 4,7% (n=86).
Однако семаглутид не оказал статистически значимого эффекта на риск сердечно-сосудистой смерти, снизив его на 18%: HR 0,82 (0,57–1,16); p=0,25. Летальный исход из-за сердечно-сосудистых осложнений настиг 3,1% (n=59) испытуемых — против 3,7% (n=67).
Профиль безопасности семаглутида каких-либо вопросов не вызывал. С серьезными нежелательными явлениями (НЯ) столкнулась меньшая пропорция больных: 29,9% (n=572) — против 38,7% (n=708). Роста частоты серьезных НЯ при приеме семаглутида не зарегистрировано, за исключением гепатобилиарных нарушений: 1,4% (n=26) — против 0,7% (n=13). У 11,1% (n=213) человек наблюдались желудочно-кишечные расстройства, приведшие к прекращению лечения, — против 2,7% (n=49).
ТИРЗЕПАТИД
«Илай Лилли» провела тирзепатид, назначаемый подкожными еженедельными инъекциями (максимальная доза 15 мг; в случае непереносимости — 10 или 5 мг), через клиническое исследование SUMMIT (NCT04847557) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) среди взрослых (40 лет и старше) пациентов (n=731) с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) и ожирением. Участники с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) не исключались.
По прошествии медианных 104 недели (2 года) наблюдений установлено, что применение тирзепатида на 38% снизило риск столкновения с композитной конечной точкой, заявленной либо сердечно-сосудистой смертью, либо усугублением сердечной недостаточности (СН), под которым понималось обострение ее симптомов, повлекшее за собой госпитализацию, внутривенную терапию в условиях неотложной помощи или интенсификацию терапии пероральными диуретиками: HR 0,62 (0,41–0,95); p=0,026 [1] [2].
Основной благотворный вклад тирзепатида на течение СН пришелся на снижение риска ухудшения течения заболевания: на 46% (HR 0,54 [0,34–0,85]).
При этом назначение препарата, напротив, не привело привело к снижению риска кардиоваскулярной смерти: он вырос на 58% (HR 1,58 [0,52–4,83]). В группе тирзепатида были зарегистрированы десять таких случаев, в группе плацебо — пять. При этом только четырем из этих смертей предшествовало ухудшение СН, и это соответствует предположению о том, что смерть от сердечно-сосудистых причин у пациентов с HFpEF может не отражать прогрессирование СН [3].
После 52 недель (одного года) лечения тирзепатидом отмечено улучшение симптомов и физических ограничений при СН, согласно общему клиническому баллу по Канзасскому опроснику для больных кардиомиопатией (KCCQ-CSS) [шкала от 1 до 100 баллов, больше — лучше]: балл повысился на усредненных 24,8 пункта (эффективность до прекращения приема препарата) или 19,5±1,2 пункта (расчетная средняя эффективность независимо от прекращения приема препарата) — против его прибавления на 15,0 или 12,7±1,3 пункта в группе плацебо (p<0,001).
Среди прочих исходов 52-недельного назначения тирзепатида:
улучшение физической работоспособности, согласно тесту на прохождение дистанции в течение 6 минут (6MWT): прибавка 26,0±3,8 м — против прибавки 10,1±3,9 м в группе плацебо (p<0,001);
изменение уровня высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP), биомаркера воспаления: −13,9±0,4% — против −2,2±0,5%;
изменение массы тела: −15,7% (до) или −13,9% (независимо) — против −2,2% или −2,2%.
Среди наиболее распространенных НЯ в ответ на назначение тирзепатида: диарея (у 18% пациентов), тошнота (17%), запор (15%) и рвота (10%). Серьезные НЯ привели к отказу от лечения 6,3% человек — против 1,4% в группе плацебо.
РНК-терапия обращает вспять патологическое ремоделирование сердца, улучшая его работу и продлевая жизнь.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Семаглутид продемонстрировал непротиворечивую пользу при HFpEF вне зависимости от особенностей пациентов, их заболевания и его лечения, включая возраст и пол, NYHA-класс, сохраненную и умеренно сниженную фракцию выброса, применение или неприменение MRA или SGLT2-ингибиторов. При этом, однако, эффект был более выраженным при высоком ИМТ (≥35 кг/м2).
Примечательно, назначение семаглутида сопровождалось более низкой частотой не только кардиологических, но и инфекционных заболеваний. Это объясняется противоспалительным действием GLP1RA-препаратов, уместным в условиях провоспалительных состояний, таких как HFpEF, лишний вес и ожирение, СД2, ХБП, АСССЗ [1] [2] [3] [4] [5], являющихся факторами риска инфекционных осложнений.
Проведенный анализ, вероятно, не обладал достаточной статистической мощностью, чтобы надежно подтвердить способность семаглутида снижать риск сердечно-сосудистой смерти: необходимы более масштабные и продолжительные исследования.
Как бы то ни было, осуществленный «Ново Нордиск» анализ является крупнейшим и наиболее полным в оценке влияния GLP1RA-препаратов в целом и семаглутида в частности на пациентов с HFpEF. Вот почему его результаты имеет смысл адаптировать и внедрить в нынешнюю клиническую практику.
Финеренон — новое лечение сердечной недостаточности с умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса.
ОДНАКО
Могут ли GLP1RA-препараты стать эффективным средством лечения сердечной недостаточности (СН) с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) с сопутствующим ожирением или даже СН со сниженной фракцией выброса (HFrEF) с ожирением или без такового?
В анализе семаглутида ИМТ составил медианных 33,9 кг/м2 в группах препарата и 34,2 кг/м2 в группах плацебо, и только у 1% (n=38) пациентов он был ниже 27 кг/м2. То есть эффект этого GLP1RA-препарата при СН без избыточного веса или ожирения остается неизвестным, требуя проведения отдельных исследований у пациентов со здоровым или низким ИМТ.
Вопрос осложняется тем, что симптоматическое и функциональное улучшение может проявляться еще до значительного снижения веса [1]. Кроме того, благотворное влияние семаглутида отмечено даже на фоне низких уровней NT-proBNP [2]. Поскольку уровень NT-proBNP выше при более низком ИМТ, а бариатрическая хирургия, как оказалось, улучшает симптомы СН [3], но повышает уровень натрийуретических пептидов [4], эти данные свидетельствуют о возможном прямом влиянии семаглутида на СН.
Действительно, рецепторы GLP-1 экспрессируют в кардиомиоцитах [5], но эффект на миокард может быть опосредован и другими многочисленными эффектами агонизма GLP-1: например, благотворным влиянием на метаболизм и воспаление [6] — по аналогии с многочисленными положительными эффектами, предложенными в качестве объяснения для ингибиторов SGLT2/1.
Всё идет к выработке упрощенного консенсуса, что сопутствующие заболевания при HFpEF, такие как ожирение, влияют на метаболизм, воспаление и фиброз, оказывая вторичное воздействие на эндотелиальную функцию микрососудов и постепенное прогрессирование HFpEF [7]. Эта патобиология может быть блокирована ингибиторами SGLT2/1, агонистами рецепторов GLP-1 и другими подходами, направленными на воспаление и метаболизм [8].
Напротив, при HFrEF (с фракцией выброса ≤ 40%) первоначальное повреждение миокарда приводит к компенсаторной, но дезадаптивной нейрогормональной активации, что ведет к прогрессированию СН. Это прогрессирование эффективно блокируется антагонистами нейрогормонов.
Однако в исследованиях лираглутида (liraglutide) и эксенатида (exenatide) [9], ранних GLP1RA-препаратов, их назначение, как выяснилось, приводило к росту числа неблагоприятных событий, связанных с СН. А в одном исследовании семаглутида он оказался нейтральным в отношении госпитализаций по поводу СН у пациентов с HFrEF [10], в то время как проявил свою пользу в отношении снижения числа случаев СН у пациентов с HFpEF [2].
Ожирение встречается и при HFrEF, но его роль в развитии этого заболевания и его исходах является спорной и, не исключено, менее важной, чем нейрогормональный стресс, гемодинамика, застойные явления, дисфункция скелетных мышц и саркопения, при которой, в частности, GLP1RA-препараты могут не помочь [11]. Таким образом, специальные исследования необходимы и при HFrEF.
Еще одной проблемой, связанной со всеми клиническими испытаниями GLP1RA-препаратов, является потеря веса, приводящая к отмене лечения, что потенциально способно повлиять на результаты KCCQ и 6MWD.
Наконец, если GLP1RA-препараты расширят список показаний, получив регуляторное одобрение для лечения HFpEF при ожирении (и, возможно, HFrEF без лишнего веса), это приведет к настоящему коллапсу спроса. Заводы «Ново Нордиск» и «Илай Лилли» работают на полную катушку, но дефицит того же семаглутида, начавшийся в апреле 2022 года [12], и не думает прекращаться. Тирзепатид, аналогично пользующийся большим вниманием потребителей, по-прежнему находится в глубокой нехватке.
Реальная клиническая практика показала, что тирзепатид эффективнее семаглутида в задаче похудения при лишнем весе или ожирении.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Крупное когортное исследование, первое в своем роде, установило, что пациенты, страдающие избыточной массой тела или ожирением, значительно чаще достигали клинически значимой потери веса и большего снижения массы тела при лечении тирзепатидом, а не семаглутидом.
Ключевая разница в их механизме действия состоит в том, что тирзепатид дополнительно является агонистом рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPRA). Активация еще одного инкретинового гормона должна приводить к более интенсивному снижению веса.
Тирзепатид продвигается «Илай Лилли» (Eli Lilly) под брендами «Мунджаро» (Mounjaro) и «Зепбаунд» (Zepbound), семаглутид распространяется «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) под торговыми названиями «Оземпик» (Ozempic) и «Вегови» (Wegovy). В каждой паре этих инъекционных лекарств, вводимых подкожно на еженедельной основе, первый препарат предназначен для терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2), второй ориентирован на долгосрочную коррекцию массы тела при лишнем весе или ожирении. Иных различий между ними нет.
В России семаглутид, защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства, выступающие копиями «Оземпика», никак и ничем не уступают брендовому препарату, притом что стоят существенно дешевле.
В конце 2024 года на российский рынок поступили отечественные варианты «Вегови» — «Семавик Некст» (Semavic Next) и «Велгия» (Welgia).
Тирзепатид в России пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка его генерической версии (WRYC12201) проводится. Биоаналог «Мунджаро» станет доступен, как ожидается, в 2025 году.
Следует понимать, что клиническое превосходство тирзепатида над семаглутидом по сути ничего не значит. Во-первых, одновременное присутствие на рынке двух мощных GLP1RA-препаратов позволяет сглаживать их общемировой дефицит, который завершится еще не скоро. Во-вторых, хроническое применение что тирзепатида, что семаглутида рано или поздно приведет к тому, что вес снижаться перестанет, достигнув своего плато, перешагнуть через которое более чем затруднительно.
Еженедельные инъекции тирзепатида — минус 24 килограмма за полтора года.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Важность собранных данных неоспорима: они пригодятся для обоснованного выбора лечения, притом что его можно сделать уже сегодня, не дожидаясь готовности результатов клинических испытаний, куда меньших по своему масштабу».
Триша Родригес (Tricia Rodriguez), ведущий автор исследования и ведущий прикладной ученый из «Трувета рисёрч» (Truveta Research), занимающейся анализом данных в области здравоохранения.
«Оценка реального влияния семаглутида и тирзепатида, применяемых офф-лейбл для снижение веса, значительно улучшает наше понимание, как эти препараты используются в повседневной практике и какой эффект оказывают».
Тайлер Глакман (Tyler Gluckman), соавтор исследования и медицинский директор Центра сердечно-сосудистой аналитики, исследований и науки о данных (CARDS) в Институте сердца Провиденса (Портланд, шт. Орегон, США).
«Хотя из исследования ясно, что тирзепатид более эффективен, однако оба препарата всё равно хороши, потому что снижают вес лучше, чем все прочие лекарства».
Сьюзан Спратт (Susan Spratt), старший медицинский директор отдела управления здоровьем населения в медицинском центре здоровья Дюка (Дарем, шт. Северная Каролина, США).
«Исследование лишний раз подтвердило, что тирзепатид обеспечивает большее снижение веса, чем семаглутид. Это важная информация для врачей, и наличие двух препаратов позволяет делать рациональный выбор, поскольку пациент не всегда может справиться с побочными эффектами на тирзепатиде, но вполне — на семаглутиде».
Дэниел Маселли (Daniel Maselli), специалист по лечению ожирения из клиники по снижению веса True You Weight Loss (Атланта, шт. Джорджия, США).
«Исследование характеризуется рядом ограничивающих факторов, в том числе за счет включения диабетиков, которым зачастую сложнее сбросить вес. Не приведены данные о дозах, с которых пациенты начинали и до которых доходили. В целом при выборе лечения следует учитывать и другие потребности, а не только эффективность снижения массы тела».
Спикер «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Когда стоит выбор между двумя похожими лекарственными препаратами для снижения веса, оптимальным представляется принять информированное решение, отталкиваясь от их сравнительной эффективности и безопасности.
Кроме того, поскольку реальная клиническая практика зачастую расходится с условиями и критериями строго контролируемых клинических испытаний, поэтому декларируемые производителями лекарств показатели эффективности на деле могут оказаться иными.
ИСХОДНЫЕ ДАННЫЕ
Когортное исследование охватило данные электронных медицинских карт взрослых жителей США (n=18 386) с избыточной массой тела или ожирением, которым назначали семаглутид или тирзепатид в период с мая 2022 года по сентябрь 2023 года.
Основные характеристики пациентов: средний возраст 52 года, 71% женщин, средний вес 110 кг, у 52% был СД2.
Если у пациента не было СД2, то применение того или иного препарата осуществлялось вне инструкции (офф-лейб), то есть в любом случае речь идет об «Оземпике» или «Мунджаро», которые одобрены в терапии СД2, но не ожирения.
ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ
Установлено, что пациенты, получавшие тирзепатид значительно чаще достигали целевого снижения веса, чем люди, которым назначался семаглутид.
Так, среди следовавших курсом тирзепатида или семаглутида сбросили минимум 5% лишнего веса соответственно 88% и 67% пациентов, потеряли не менее чем 10% жировых отложений 62% и 37% больных, лишились хотя бы 15% избыточной массы тела 42% и 18% участников [1] [2].
Усредненное снижение веса, обеспеченное тирзепатидом и семаглутидом за 3 месяца лечения, составило 5,9% (95% ДИ [здесь и далее]: 5,8–6,0) и 3,6% (3,4–3,7), после 6 месяцев лечения — 10,1% (9,9–10,4) и 5,8% (5,5–6,0), после 12 месяцев — 15,3% (14,5–16,0) и 8,3% (7,6–9,0).
Не наблюдалось существенных различий в частоте возникновения представляющих особый интерес серьезных умеренно-тяжелых нежелательных явлений (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), таких как кишечная непроходимость, холецистит, жёлчнокаменная болезнь, гастроэнтерит, гастропарез, панкреатит.
ЧТО ЭТО ЗНАЧИТ
Чем больше и быстрее ненужных килограмм необходимо убрать, тем эффективнее оказывается тирзепатид: соответствующие отношения рисков (hazard ratio, HR) 1,8 (95% ДИ [здесь и далее]: 1,7–1,8), 2,5 (2,4–2,7) и 3,2 (2,9–3,6) — во столько выше вероятность похудеть как минимум на 5%, 10% или 15% при приеме тирзепатида в сравнении с назначением семаглутида.
Тирзепатид не менее чем в полтора раза эффективнее семаглутида, если отталкиваться от процентной потери массы тела за одинаковые промежутки времени, — и чем дольше длится лечение, тем явственнее разрыв в пользу препарата «Илай Лилли».
Разница в снижении веса между тирзепатидом и семаглутидом составила 2,4% (2,2–2,5), 4,3% (4,0–4,7) и 6,9% (5,8–7,9). К примеру, если исходная масса тела составляет 120 кг, то по прошествии 3, 6 и 12 месяцев лечения тирзепатидом он обеспечит потерю дополнительных 2,9; 5,2 и 8,3 кг относительно семаглутида.
Семаглутид поможет сбросить 15% лишнего веса за год. И даже больше.
ЧТО ЕЩЕ
Согласно систематическому обзору и метаанализу, охватившему данные проведенных до середины ноября 2023 года 28 клинических испытаний среди взрослых пациентов (n=23 622) с СД2, тирзепатид характеризуется более выраженным, чем семаглутид, эффектом, оказываемым на снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) и потерю веса [1].
Вот как эти препараты располагаются в порядке убывания степени снижения HbA1c: 15-мг тирзепатид (−1,96%), 10-мг тирзепатид (−1,84%), 2-мг семаглутид (−1,59%), 5-мг тирзепатид (−1,60%), 1-мг семаглутид (−1,39%) и 0,5-мг семаглутид (−1,09%).
Если говорить о выходе к целевому уровню HbA1c ≤ 6,5%, 2-мг семаглутид и 15-мг тирзепатид равнозначны: относительный риск (risk ratio, RR) 7,7 (95% ДИ [здесь и далее]: 5,6–10,6) и 7,0 (5,7–8,6). Такая же история с достижением HbA1c ≤ 7,0%: RR 4,0 (3,2–5,0) и 3,7 (3,3–4,2).
Порядок убывания препаратов по степени снижения массы тела следующий: 15-мг тирзепатид (−9,6 кг), 10-мг тирзепатид (−7,7 кг), 5-мг тирзепатид (−5,3 кг), 2-мг семаглутид (−5,0 кг), 1-мг семаглутид (−4,2 кг) и 0,5-мг семаглутид (−2,5 кг).
За усиленную эффективность 15-мг тирзепатида приходится платить повышенным риском столкновения с НЯ со стороны ЖКТ, такими как тошнота, рвота или диарея, которые могут привести к прекращению лечения.
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ
В начале декабря 2024 года «Илай Лилли» отчиталась по основным результатам 72-недельного клинического исследования SURMOUNT-5 (NCT05822830) фазы IIIb, которое напрямую сравнило «Зепбаунд» и «Вегови» среди недиабетиков (n=751) с избыточной массой тела или ожирением.
Установлено, что назначение тирзепатида привело к похудению на 20,2% (−22,8 кг) — против снижения веса на 13,7% (−15,0 кг) при приеме семаглутида [1].
Другими словами, «Зепбаунд» оказался на относительных 47% эффективнее, чем «Вегови».
Среди получавших тирзепатид потерять не менее чем 25% массы тела удалось 32% пациентов — против 16% в группе семаглутида.
Дополнительные клинические подробности будут раскрыты позже.
«Учитывая повышенный интерес к препаратам для лечения ожирения, мы провели это исследование, чтобы помочь медицинским работникам и пациентам принять обоснованное решение о выборе лечения».
Леонард Гласс (Leonard Glass), старший вице-президент по глобальным медицинским вопросам подразделения кардиометаболического здоровья «Илай Лилли» (Eli Lilly).
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Реальная клиническая практика применения семаглутида и тирзепатида для долгосрочной коррекции массы тела подтвердила выводы несравнительных клинических испытаний, установивших, что препарат «Ново Нордиск» уступает по эффективности лекарству «Илай Лилли»: минус 15% веса за 68 недель на первом и минус 21% за 72 недели на втором [1] [2] [3] [4] [5].
Подтверждено также, что при наличии СД2 наблюдается меньшее снижение веса, чем при отсутствии СД2. Причины неясны. Не исключено, диабетики и недиабетики по-разному мотивированы к похудению, и поэтому по-разному следуют соответствующим курсом лечения, предполагающим рацион со сниженной калорийностью и повышенную физическую нагрузку.
В будущем было бы неплохо сравнить влияние семаглутида и тирзепатида на другие важные исходы: например, на снижение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.
В начале ноября 2019 года в Китае был одобрен «Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии легко-умеренной болезни Альцгеймера [1].
Критическая важность олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971), разработанной местной «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) и в Китае проходящей под брендовым названием «Цзюции» (Jiuqiyi, 九期一), состоит в том, что лекарственное средство стало первым за полтора десятка лет, которому удалось засвидетельствовать улучшение когнитивных функций у пациентов с этим разрушительным нейродегенеративным заболеванием.
В конце декабря 2019 года «Олигоманнат» поступил на рынок Китая по цене 895 юаней за упаковку (129 долларов) из 42 капсул, или 3580 юаней (516 долларов) за месячный курс лечения из четырех упаковок [2] [3]. Стоимость была выставлена приблизительно вдвое дороже ингибиторов ацетилхолинэстеразы.
С конца 2021 года «Олигоманнат» включен в Национальный список возмещения расходов на приобретение лекарственных препаратов (National Reimbursement Drug List, NRDL). Но для этого «Грин Валли» пришлось сделать серьезную скидку, опустив ценник на 67% — до 296 юаней (43 доллара) за упаковку, или 1184 юаней (172 доллара) за месячный курс. Поскольку приобретение препарата китайскими пациентами субсидируется государством приблизительно наполовину и покрывается страховкой, ежемесячные расходы из собственного кармана больного или его семьи на лечение «Олигоманнатом» не превышают 600 юаней (86 долларов) [4] [5] [6].
Нынешний фармакологический арсенал для борьбы с болезнью Альцгеймера располагает скудным ассортиментом медикаментов, и они ориентированы лишь на поддерживающую терапию деменции. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как такрин (tacrine), ривастигмин (rivastigmine), галантамин (galantamine) и донепезил (donepezil), а также антагонист NMDA-рецептора мемантин (memantine) — все они характеризуются весьма слабой симптоматической эффективностью. Никакой из официально разрешенных препаратов не останавливает и не обращает вспять неминуемое прогрессирование болезни Альцгеймера.
Многие фармкомпании, включая большинство игроков «Большой фармы», располагающих практически неограниченными ресурсами, пробовали победить деменцию. Бесчисленные экспериментальные молекулы провалились, в трубу вылетели сотни миллиардов долларов, а надежды пациентов так и остались тщетными.
Даже такая мощная терапевтическая модальность, как моноклональные антитела, включая адуканумаб (aducanumab), леканемаб (lecanemab) и донанемаб (donanemab), одобренные в терапии болезни Альцгеймера, лишь сдерживают прогрессирование деменции в скромных пределах 20–27% относительно плацебо.
Улучшить когнитивные функции при болезни Альцгеймера удалось разве что мазитинибу (masitinib), бунтанетапу (buntanetap) и симуфиламу (simufilam). Но вопросов и претензий к этим всё еще экспериментальным лекарственным соединениям остается много — даром что ли регуляторы вовсе не торопятся их одобрять, несмотря на высочайшую незакрытую медицинскую потребность.
«ОЛИГОМАННАТ»: КЛИНИЧЕСКАЯ РЕЗУЛЬТАТИВНОСТЬ
Регуляторное одобрение «Олигоманната» (Oligomannate, олигоманнат натрия) исходило из результатов клинического исследования NCT02293915 фазы III (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового), которое проверило эффективность и безопасность олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) среди китайских пациентов (n=818) в возрасте 50–85 лет с болезнью Альцгеймера, характеризующейся легкой или умеренной тяжестью (общий балл по краткой шкале оценки психического статуса [MMSE] в диапазоне от 11 до 26).
Среди подтвержденных на МРТ головного мозга критериев включения в испытание: атрофия медиальной височной доли ≥ 2 по визуальной оценочной шкале; степень поражения белого вещества < 3 по шкале Фазекаса; не более двух очагов лакунарного инфаркта и их отсутствие в жизненно важных областях, таких как таламус, гиппокамп, энторинальная кора, околообонятельная область, кора и другие подкорковые ядра серого вещества.
На протяжении 36 недель участники получали пероральный «Олигоманнат» в дозе 450 мг или плацебо — два раза в день. Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена изменением когнитивных функций в ходе выполнения 12 задач в рамках шкалы оценки тяжести болезни Альцгеймера (ADAS-Cog12).
Группа олигоманната натрия продемонстрировала статистически значимое улучшение когнитивных функций по сравнению с группой плацебо: балл ADAS-Cog12 снизился [меньше — лучше] на усредненных 2,70 пункта — против его снижения на 0,16 пункта в контрольной группе; нескорректированная разница изменения составила −2,54 пункта [1].
Расхождение наблюдалось, начиная уже с 4-й недели терапии, устойчиво сохраняясь до конца испытания. Улучшения не зависели ни от исходного балла когнитивных способностей, ни от наличия или отсутствия аллеля ε4 аполипопротеина E (APOE) — известного генетического фактора риска развития болезни Альцгеймера.
Отмечена статистически незначимая тенденция к улучшению по шкале оценки состояния пациента на основании впечатления врача и ухаживающих за пациентами лиц (CIBIC+) [p=0,059]. Не выявлено статистически значимых улучшений по таким критериям, как шкала повседневной активности при болезни Альцгеймера (ADCS-ADL) [p=0,57], нейропсихиатрический опросник (NPI) [p=0,80], метаболизм глюкозы в билатеральной височно-теменной коре (CMRglu) согласно позитронно-эмиссионной томографии с использованием фтордезоксиглюкозы (FDG-PET).
Профиль безопасности олигоманната натрия не отличался от такового в контрольной группе. Случаев вазогенного отека головного мозга (ARIA-E), расхожих при таргетировании на бета-амилоид, не зафиксировано [2].
В ходе дальнейшего уточнения результатов клинической проверки «Олигоманната» выяснилось следующее [3].
Средняя смоделированная разница между группами лечения (группа препарата минус группа плацебо) в отношении изменений от исходного уровня до 36-й недели лечения составила −2,15 пункта (95% ДИ [здесь и далее]: −3,07, −1,23; p<0,0001; размер эффекта Коэна d 0,53).
Назначение олигоманната натрия отметилось целительным эффектом вне зависимости от тяжести болезни Альцгеймера. Так, скорректированная разница балла по шкале ADAS-Cog12 в подгруппах пациентов с баллом MMSE, равным 11–14, 15–19 или 20–26 (чем больше балл MMSE, тем менее нарушены когнитивные способности), составила −4,20 пункта (−6,28, −2,12), −3,00 пункта (−4,57,−1,43) и −1,59 пункта (−2,35, −0,83) [p<0,0001, p=0,0003 и p<0,0001].
Лечение болезни Альцгеймера «Олигоманнатом» засвидетельствовало непротиворечивый терапевтический эффект улучшения балла ADAS-Cog12 сообразно разбивке пациентов на следующие подгруппы:
наличие APOE-ε4: −2,40 ( −3,37, −1,43);
отсутствие APOE-ε4: −2,67(−3,74, −1,60);
возраст ≤ 65 лет: −2,55 (−3,73, −1,37);
возраст > 65 лет: −2,48 (−3,36, −1,60);
мужской пол: −2,94 (−3,96, −1,92);
женский пол: −2,13 (−3,11, −1,15);
образование выше среднего: −2,37 (−3,12, −1,62);
среднее образование: −3,29 (−5,18, −1,40).
Несмотря на то, что изменения вторичных конечных точек, таких как CIBIC+, ADCS-ADL и NPI, не оказались статистически значимыми, наблюдалась корреллирующая со степенью тяжести болезни Альцгеймера тенденция в пользу улучшения этих показателей. При этом в подгруппе пациентов с баллом MMSE 11–14 была установлена статистически значимая разница с контрольной группой по показателю NPI: размер эффекта 1,3 (p=0,017).
Применение олигоманната натрия характеризовалось приемлемой переносимостью. Не выявлено какого-либо серьезного расхождения с группой плацебо в отношении нежелательных явлений (НЯ), их тяжести и частоты. Разве что в группе препарата чуть более частыми были такие НЯ, как гиперлипидемия и назофарингит.
Как полагают исследователи, CIBIC+, ADCS-ADL и NPI, соответственно отражающие глобальную когнитивную функцию, способность к ежедневной деятельности и поведенческие симптомы, могли не улучшиться в ходе лечения по ряду причин. Во-первых, ограниченный размер выборки пациентов в клиническом испытании. Во-вторых, относительно короткая длительность самого исследования. В-третьих, культурные различия между западным и восточноазиатским мирами могли исказить чувствительность и достоверность оценки прогрессирования заболевания и фармакологические эффекты от лечения, поскольку указанные шкалы слишком универсальны, чтобы безоговорочно распространять их на всю человеческую популяцию.
Опять же, необычайно сильный ответ в группе плацебо связан, возможно, с высокой пропорцией пациентов с легкой формой болезни Альцгеймера, а также превосходным уходом за больными в ходе этого клинического испытания и высокими ожиданиями от лечения со стороны участников и лиц, за ними ухаживающих. Похожие сильные эффекты плацебо наблюдались и в ходе других исследований, проведенных в Китае, что связано, как уже упоминалось, с существенными культурными различиями [4] [5] [6] [7].
Так, в экономически развитых странах Запада пожилые люди обычно проживают отдельно от родственников, и потому даже незначительные ухудшения когнитивных способностей отражаются серьезными нарушениями самостоятельной ежедневной активности. В Китае, Японии, Корее и на Тайване, напротив, пожилые почти всегда получают более чем сильную поддержку со стороны своих родственников, поэтому оценка их когнитивных способностей зачастую является размытой.
«ОЛИГОМАННАТ»: КОМУ ОН ПОМОЖЕТ
Исходя из имеющихся клинических данных, можно смело утверждать, что терапевтический эффект «Олигоманната» (Oligomannate, олигоманнат натрия) превышает таковой для одобренных препаратов, включая пресловутый донепезил.
Следует понимать, что снижение когнитивных функций при болезни Альцгеймера оценочно распределено на семь стадий: от первой «нормальной» (без каких-либо когнитивных нарушений) до седьмой «очень тяжелой» (с тяжелой деменцией) [1]. «Олигоманнат» был клинически изучен среди пациентов с заболеванием до четвертой стадии (с легкой деменцией) включительно, которая проявляется трудностями с осуществлением простых арифметических операций, плохой кратковременной памятью (например, невозможно вспомнить, что было съедено на завтрак), неспособностью управлять собственными финансами и оплачивать счета, забыванием подробностей из жизни.
Постояльцы с деменцией в реабилитационном центре Цыхуэй в Гуанчжоуском доме престарелых (Cihui Rehabilitation Center for the Aged, Гуанчжоу, пр. Гуандун, Китай). Изображения: China Photos / Getty Images.
Если болезнь Альцгеймера прогрессировала дальше, олигоманнату натрия (sodium oligomannate, GV-971) вряд ли по силам «исправить» запущенную до такой степени нейродегенерацию головного мозга, когда пациент уже столкнулся с неспособностью самостоятельно обслуживать себя в быту.
«Олигоманнат» не рекомендован в качестве профилактического препарата для пожилых пациентов без каких-либо признаков и симптомов болезни Альцгеймера, поскольку неизвестно, оказывает ли он превентивный эффект.
Особняком стоит высказанная сторонним исследователем гипотеза, будто бы олигоманнат натрия обладает противовирусным действием, которое важно в условиях болезни Альцгеймера. Накоплено немало свидетельств, что вирус простого герпеса первого типа (ВПГ-1) играет важную роль в развитии этого заболевания. Судя по данным множества исследований, ВПГ-1, находящийся в латентном состоянии в головном мозге, периодически реактивируется, а вызываемые им повреждения постепенно накапливаются, в конечном итоге приводя к развитию деменции. Известно, что противовирусная и вирулицидная активность полисахаридов морского происхождения связана со специфической структурой сахара, молекулярной массой и степенью сульфатирования. Если получится подтвердить, что олигоманнат натрия располагает таковыми эффектами, его уместно добавлять к противовирусным препаратам вроде ацикловира или валацикловира в целях снижения риска развития болезни Альцгеймера на фоне рецидива инфекции ВПГ-1 [2].
«ОЛИГОМАННАТ»: КАК ОН РАБОТАЕТ
Несмотря на масштабные усилия мировой фармацевтической отрасли, проверившей свыше трех сотен лекарственных соединений в попытках отыскать эффективную терапию болезни Альцгеймера, все попытки завершались неудачами, разочаровывающими пациентов, врачей, инвесторов. Величайшая загадка, что же лежит в основе развития этого смертоносного нейродегенеративного заболевания, определила провал 99,6% всех экспериментальных лекарств [1]. В подавляющем большинстве случаев фармкомпании пробовали доказать состоятельность амилоидной гипотезы, полагающей, что устранение из головного мозга нейротоксичных внеклеточных отложений бета-амилоида даст должный лечебный эффект. Многие десятки миллиардов долларов растворились в «черной дыре» борьбы со старческим слабоумием.
Китайская «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) сделала ставку на решительно иную теорию, обращающуюся к гипотезе «кишечник — мозг» [2].
Исследования на животных и людях указали на наличие динамического взаимодействия между микробиотой (совокупность сообществ комменсальных, симбиотических и патогенных микроорганизмов) кишечника и адаптивной иммунной системой организма [3] [4]. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечной микробиоты (микрофлоры), то есть нарушение баланса, ставит под угрозу иммунные реакции хозяина и способствует развитию различных воспалительных состояний [5].
В случае болезни Альцгеймера обнаружены свидетельства, что нарушения в разнообразии микроорганизмов, населяющих кишечник, приводят к опосредованному микроглиальной активацией нейровоспалению и амилоидозу [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12]. Связь между кишечным микробиомом (непосредственно микробиота плюс геномы микроорганизмов, их продукты жизнедеятельности и способы взаимодействия между собой и с организмом-хозяина) и микроглией, как предполагается, опосредована передачей сигнала через либо блуждающий нерв, либо цитокины и метаболиты, выделяемые микробиотой в периферическую циркуляцию [13].
Известно также, что инфильтрирующие периферические иммунные клетки, такие как T-клетки CD4+ и CD8+, участвуют в нейровоспалении в условиях болезни Альцгеймера. Так, в мышиных моделях периферические T-хелперы 1-го и 17-го типов (Th1 и Th17) были ассоциированы с высвобождением воспалительных цитокинов. Периферически инфильтрированные лимфоциты обнаруживались в головном мозге как трансгенных мышей, так и непосредственно пациентов с болезнью Альцгеймера [14] [15] [16].
Специалисты «Грин Валли» предположили, что, поскольку углеводы (в форме моно- или олигосахаридов) являются основным источником питательных веществ для бактерий, то вполне можно модулировать микробиоту, сдвигая популяцию микроорганизмов в нужную сторону — путем доставки в организм особых, терапевтически подходящих углеводных соединений, по сути выступающих пребиотиками. И в случае болезни Альцгеймера речь идет о пероральном олигоманнате натрия (sodium oligomannate), также известном как олигоманнурарат натрия (sodium оligomannurarate) и GV-971, который представляет собой смесь кислых линейных олигосахаридов (со степенями полимеризации от димеров до декамеров и молекулярной массой в диапазоне 670–880 Да), полученных из морских бурых водорослей Ecklonia kurome.
Вообще же оригинальная идея отталкивалась от наблюдений, что пожилые люди, регулярно употребляющие в пищу морские водоросли, относительно редко сталкиваются с болезнью Альцгеймера.
На мышиных моделях с бета-амилоидным амилоидозом весьма элегантно было показано, как именно дисбиоз кишечной микробиоты, приводящий к изменению метаболизма аминокислот и периферического адаптивного иммунитета, способствует прогрессированию болезни Альцгеймера. Повышенные уровни фенилаланина и изолейцина увеличивают разнообразие плазматических Th1, которые, пролиферируя, дифференцируясь и инфильтрируя в паренхиму головного мозга, промотируют нейровоспаление (за счет роста количества провоспалительной цитотоксической микроглии фенотипа M1) и вносят непосредственный вклад в патогенез болезни Альцгеймера, проявляющийся отложениями бета-амилоида и нейрофибриллярных клубков. Назначение олигоманната натрия восстанавливало микробиоту кишечника и ограничивало вклад модифицированного периферического иммунитета в патогенез [17].
Принципиальная схема нарушения регуляции кишечно-мозговой оси и связь с патологическими проявлениями болезни Альцгеймера. Изображение: Cell Res. 2019 Oct;29(10):779-780.Болезнь Альцгеймера: патологические эффекты дисбактериоза кишечной микробиоты и терапевтические эффекты при ее восстановлении. Изображение: Cell Res. 2019 Oct;29(10):787-803.
Позже было продемонстрировано, что олигоманнат натрия прямо или косвенно активирует рецепторы сладкого вкуса и ионный канал TRPA1, тем самым усиливая вход кальция в энтероэндокринные клетки, что приводит к увеличению выброса серотонина и кишечного нейропептидного гормона холецистокинина с последующим результирующим усилением афферентной активности блуждающего нерва. Это, возможно, отражается модуляцией когнитивных функций [18].
Последующая проверка на APP/PS1, мышиной модели болезни Альцгеймера, установила, что трехмесячное назначение олигоманната натрия привело к улучшению когнитивных функций, подавило нейровоспаление за счет снижения экспрессии бета-секретазы 1 (BACE1), уменьшило отложения токсичного бета-амилоида [19] [20].
Некоторое количество олигоманната натрия в своей первоначальной форме также проникает через гематоэнцефалический барьер [21] посредством транспортеров, включая транспортер глюкозы 1 типа (GLUT1) [22]. Далее олигоманнат натрия напрямую связывается со множеством субрегионов бета-амилоида, ингибируя образование бета-амилоидных фибрилл [23] и дестабилизируя уже сформированные фибриллы в нетоксичные мономеры [24]. In vitro олигоманнат натрия, воздействуя на бета-амилоид, способствует его фагоцитозу микроглией.
Позже было высказано предположение, что олигоманнат натрия связывается с бета-амилоидом благодаря мультисайтовым электростатическим взаимодействиям между карбоксильными группами первого и тремя гистидиновыми остатками второго, и это препятствует нежелательной нейротоксичной агрегации последнего [25].
В организме человека олигоманнат натрия, устраняя дисбиоз микробиоты кишечника, подавляет, есть мнение, аномально высокую активность метаболитов последней, модулирует периферическое и центральное воспаление, уменьшает отложения бета-амилоида и гиперфосфорилирование тау-белка, обращает вспять когнитивные нарушения. Впрочем, точный механизм действия препарата остается невыясненным — несмотря на тот факт, что во всех его клинических испытаниях приняли участие приблизительно 2 тыс. человек с болезнью Альцгеймера.
Если придерживаться комплексной картины перорального применения полисахаридов естественного происхождения в борьбе с болезнью Альцгеймера, накоплено немало научных данных их пригодности для реализации этой задачи. Целый ряд полисахаридов, согласно экспериментам in vitro и in vivo, способен облегчать патологические повреждения и улучшать когнитивные симптомы за счет противодействия нейротоксичности бета-амилоида и тау-белка, ослабления окислительного стресса и провоспаления, восстановления нейропластичности [26].
«ОЛИГОМАННАТ»: ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ НАУЧНЫЕ СВИДЕТЕЛЬСТВА
Специалисты из Университета Вашингтона в Сент-Луисе и Чикагского университета независимо друг от друга изучили роль олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) в лечении болезни Альцгеймера на APPPS1-21 и 5XFAD, мышиных моделях бета-амилоидного амилоидоза и нейровоспаления [1].
Было установлено, что эта смесь олигосахаридов морского происхождения значительно ослабила церебральный амилоидоз, существенно повлияла на метаболизм микробиома, явно изменила метагеномику и метаболомику с заметным снижением периферических и центральных профилей провоспалительных цитокинов и хемокинов, а также сдержала активацию астроцитов и уменьшила количество реактивной микроглии, ассоциированной с бета-амилоидными бляшками. Была подтверждена роль триптофана, дисбаланс метаболизма которого и последующих путей ассоциирован, как известно, с многочисленными нейродегенеративными и нервно-психическими заболеваниями: олигоманнат натрия повысил метаболизм триптофана и других аминокислот.
Что примечательно, наиболее выраженные эффекты олигоманнат натрия оказал на самцов трансгенных мышей. Половая специфика точного объяснения пока не нашла, но, вероятно, включает влияние гормонов яичников, различия в профилях кишечной микробиоты и различия в транскрипционных исходах в микроглии.
В своей последней публикации Гэн Мэйюй (Geng Meiyu, 耿美玉), ведущий разработчик олигоманната натрия, попыталась закрыть пробел в понимании молекулярной связи между кишечными бактериями, прогрессированием болезни Альцгеймера и механизмом действия препарата [2].
Был выявлен штамм Lactobacillus murinus (L.m.) с высокой экспрессией гена, который кодирует адгезин, содержащий Rib-повторы (Ribhigh—L.m.), и который особенно выражен у трансгенных мышей 5XFAD. Механистически адгезия Ribhigh—L.m. к эпителию кишечника повышала уровень фекальных метаболитов, среди которых первое место занимал лактат. Избыток лактата стимулировал выработку эпителием сывороточного амилоида А (SAA) в кишечнике через ось GPR81–NFκB, способствуя периферической активации Th1. Олигоманнат натрия нарушал адгезию Ribhigh—L.m. к эпителию кишечника через прямое связывание с Rib, что привело к коррекции избытка лактата, снижению уровня SAA и ослаблению Th1-воспаления.
Схематическое изображение того, как насыщенная Rib-повторами бактерия Lactobacillus murinus провоцирует активацию Th1-клеток при нейровоспалении в условиях болезни Альцгеймера и как реализуется стратегия фармакологического противодействия, опосредованная олигоманнатом натрия (sodium oligomannate). Изображение: Cell Discov. 2024 Nov 19;10(1):115.
«ОЛИГОМАННАТ»: БЛИЖАЙШЕЕ БУДУЩЕЕ
«Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия) получил условное разрешение: с недавних пор китайскому регулятору дозволено выносить благоприятный вердикт в отношении всё еще находящихся в процессе изучения препаратов, если они характеризуются «предсказуемой» клинической ценностью в случае жизнеугрожающих заболеваний, для которых нет эффективного лечения либо таковое предлагается глобальными фармацевтическими компаниями, но по недоступным для большинства населения ценам.
В случае олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) условность регуляторного вердикта вызвана тем, что «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) не успела подготовить отчет по долгосрочной безопасности на грызунах [1].
Теперь же для полноценного одобрения олигоманнату натрия предстоит безоговорочно и безусловно подтвердить собственные долгосрочные безопасность и эффективность — путем проведения постмаркетинговых клинических испытаний [2].
Разработка «Олигоманната» (Oligomannate, олигоманнат натрия), осуществленная «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) совместно с Китайским океанологическим университетом и Шанхайским институтом фармакологии Китайской Академии наук, заняла 22 года. Основной вклад в изобретение принадлежит доктору фармакологии Гэн Мэйюй (Geng Meiyu, 耿美玉) [шестая справа].
«Грин Валли» продолжает осуществлять три клинических исследования фазы IV олигоманната натрия при легко-умеренной болезни Альцгеймера: два из них, NCT05058040 (CTR20210760) и NCT05181475 (CTR20212999), в открытую проверяют долгосрочные 96-недельные соответственно безопасность (n=2500) и эффективность (n=800), а третье, NCT05908695 (CTR20231675), будучи плацебо-контролируемым, изучает эффективность и изменения биомаркеров на протяжении 36 недель лечения (n=1312). Готовность результатов первых двух испытаний ожидается к середине 2025 года.
Особняком стоят клинические исследования, 36-недельное NCT05114499 и 48-недельное NCT05430867, спонсируемые Первой клинической больницей Сианьского университета Цзяотун (Xi’an Jiaotong University, XJTU, 西安交通大学, Сиань, пр. Шэньси, Китай): они тестируют сочетание олигоманната натрия с соответственно донепезилом (при легко-умеренной болезни Альцгеймера; n=150) и мемантином (при умеренно-тяжелой; n=150). Результаты будут собраны, как предполагается, к концу 2024 года.
Небольшое когортное исследование среди пациентов (n=60) с легко-умеренной деменцией по причине болезни Альцгеймера подтвердило терапевтическую оправданность добавления олигоманната натрия к донепезилу: комбинированное лечение улучшило клинические исходы по сравнению с применением только последнего, если говорить о когнитивных функциях и повседневной активности [3] [4].
«Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия) — инновационный лекарственный препарат против легко-умеренной болезни Альцгеймера, разработанный китайскими учеными. Клинические исследования показали, что олигоманнат натрия (sodium oligomannate), назначаемый людям с деменцией, улучшает их когнитивные функции, включая возможность анализировать и выносить суждения. Препарат улучшает эмоциональное состояние и возвращает способность справляться с повседневными задачами. В обозримой перспективе новинка, ремоделирующая кишечную микрофлору с ответным подавлением периферического и центрального нейровоспаления, выйдет на международную арену. Видео: CCTV-13.
«ОЛИГОМАННАТ»: ОСТАЛЬНОЙ МИР ПОДОЖДЕТ
«Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) намеревалась предложить «Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия) нуждающимся пациентам во всём мире, и потому на начало 2020 года планировала запуск регистрационного международного клинического испытания GREEN MEMORY (NCT04520412, CTR20210187) фазы III с привлечением людей с болезнью Альцгеймера, проживающих на территории США, Европы и Азии. Попутно в ходе исследования должны были быть собраны данные по определенным биомаркерам этого нейродегенеративного заболевания, которые помогли бы прояснить механизм действия препарата в человеческом организме. Тогда, к слову, открылась бы возможность для рационального дизайна обновленной версии лекарства с усиленным таргетным воздействием.
Намечалось, что клиническое исследование (рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое, международное) охватит 2046 пациентов (в возрасте 50–85 лет) с легко-умеренной болезнью Альцгеймера (MMSE 11–24) и будет проводиться в 200 клинических центрах 14 стран Северной Америки, Европейского союза, Восточной Европы, Азиатско-Тихоокеанского региона: на долю США и Европы должно было прийтись по 30% пациентов, тогда как оставшиеся 40% были бы приглашены в Китае. Испытания длительностью 18 месяцев должны были завершиться в 2024 году. Отправка регистрационного досье в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) была бы произведена буквально незамедлительно. Десятилетние инвестиции в проект «Олигоманната» оценивались в 3 млрд долларов: в затраты входили равно как клиническая проверка и выяснение точного механизма действия препарата, так и его изучение в терапии других заболеваний, включая болезнь Паркинсона и сосудистую деменцию [1] [2].
В начале апреля 2020 года FDA выдало «Грин Валли» разрешение на проведение GREEN MEMORY, состоящего из 52-недельного двойного слепого периода и последующего 26-недельного открытого. Если бы исследование, как намечалось, завершилось в 2024 году, то заявка на регистрацию олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) была бы подана к 2025-му [3].
Если бы «Грин Валли» научно доказала, что «Олигоманнат» действительно работает, для нее открылись бы шикарнейшие бизнес-перспективы объемом не менее чем 30 млрд долларов в одних только США. Сейчас не менее чем 55 млн человек в мире страдают деменцией, притом что в 60–80% ее случаев причиной является как раз болезнь Альцгеймера. В 2019 году мировые расходы, связанные с уходом за больными деменцией, оценивались в 1,3 трлн долларов, причем половина этого финансового бремени приходилась на лиц, осуществляющих неоплачиваемый уход. К 2030 и 2050 гг. заболевание, как прогнозируется, охватит соответственно 78 млн и 139 млн человек ввиду того, что продолжительность жизни увеличивается, а население планеты стареет [4] [5] [6] [7].
«Грин Валли» даже собиралась возвести новую производственную площадку в Шанхае, удовлетворяющую международным фармстандартам. Завод, постройка которого заняла бы приблизительно три года — как раз к моменту глобальной доступности «Олигоманната», — смог бы покрывать нужды 2 млн пациентов ежегодно [8]. В середине июля 2020 года состоялся официальный запуск строительства этого объекта площадью 55 тыс. кв. м и стоимостью 1,227 млрд юаней (187 млн долларов) [9] [10].
В начале ноября 2020 года «Грин Валли» приступила к набору участников в GREEN MEMORY. Столь важное событие было с большим воодушевлением прокомментировано Джеффри Каммингсом (Jeffrey Cummings), всемирно известным исследователем болезни Альцгеймера, на счету которого восемь сотен научных публикаций, четыре десятка книг и руководство множеством клинических испытаний [11] [12].
В середине мая 2022 года «Грин Валли» уведомила о досрочном прекращении GREEN MEMORY, затраты на проведение которого оценивались в 4 млрд юаней (600 млн долларов) и которое уже успело рандомизировать 439 пациентов. Фармкомпания сослалась на чрезвычайно негативное влияние пандемии коронавирусной инфекции COVID-19, которая как не позволила людям должным образом посещать центры проведения исследования, так и сдержала возможность выхода предприятия на фондовый рынок в целях привлечения дополнительного капитала, необходимого для финансирования продолжения испытания. «Грин Валли» также сообщила, что обязательно вернется к этому вопросу, когда наступит более благоприятная обстановка [13] [14] [15] [16].
Китайский ученый Гэн Мэйюй (Geng Meiyu, 耿美玉): она совершила грандиозный прорыв в лечении болезни Альцгеймера, десятилетиями не поддававшейся никакой медикаментозной терапии.
«ОЛИГОМАННАТ»: ВОЛНА НЕДОВЕРИЯ
Отношение мирового научного сообщества к «Олигоманнату» (Oligomannate, олигоманнат натрия) пропитано явным скепсисом. Экспертов понять можно, поскольку любой терапевтический прорыв в столь лекарственно непробиваемой патологии, как болезнь Альцгеймера, заставляет пристально и натужно искать подвох. Опять же, механистически (и успешно!) связать микробиоту с нейродегенеративными процессами — нечто из области фантастики.
#1
Олигоманнат натрия (sodium oligomannate, GV-971) продемонстрировал улучшения на абсолютных 2,70 балла по шкале ADAS-Cog12, притом что для клинически значимой результативности необходимо добиться хотя бы 3 баллов [1]. Кроме того, расчеты по этой шкале характеризуются существенной вариативностью [2], и потому необходимы дополнительные сведения, какая именно модель была выбрана в случае препарата.
#2
Болезнь Альцгеймера слишком тяжела и стремительна в своем прогрессировании, чтобы суметь выйти к явному расхождению с группой плацебо за какой-то жалкий месяц лечения. Изумление также вызывает внезапно большой разрыв с группой плацебо в промежутке 24 и 36 недель терапии, когда в контрольной группе наблюдалось слишком резкое ухудшение состояния всех испытуемых.
#3
Эффективность и безопасность «Олигоманната» были изучены в течение девяти месяцев, чего явно недостаточно для безоговорочных выводов о долгосрочных перспективах лечения болезни Альцгеймера. Тот же донепезил (donepezil) лишь в самом начале терапии сдерживает ухудшение когнитивных функций на приемлемом уровне (разница с плацебо по шкале ADAS-Cog составляет от 2,7 до 3,1 пункта) — затем угол наклона кривой по сути не отличается от плацебо [1] [2].
#4
В предшествовавшем клиническом испытании NCT01453569 фазы II (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом), охватившем популяцию пациентов (n=242), аналогичную выборке больных в регистрационном испытании NCT02293915 фазы III (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом), назначение олигоманната натрия в ежедневных дозах 600 или 900 мг на протяжении 24 недель обеспечило иные результаты, нежели продемонстрированные в последнем [1].
Так, не было выявлено статистически значимой разницы с плацебо по шкале ADAS-Cog12 (p=0,886 и p=0,302). Тем не менее в подгруппе 900-мг дозы препарата абсолютное улучшение составило 2,56 пункта, что недалеко ушло от абсолютного улучшения на 2,70 пункта в регистрационном исследовании. Следует также понимать, что в первом испытании исходные баллы MMSE [больше — лучше] и ADAS-Cog12 [меньше — лучше] составляли 17,5–18,3 и 26,1–28,1 пункта — против 19,4–19,5 и 20,9–21,3 пункта соответственно во втором, то есть в регистрационное исследование попали менее тяжелые пациенты, у которых когнитивные способности изначально были нарушены не столь серьезно.
В подгруппе 900-мг дозы всё же было установлено статистически значимое расхождение с точки зрения шкалы CIBIC+ (p=0,014). Экспериментальная терапия также проявила себя, во-первых, улучшением метаболизма глюкозы в некоторых областях головного мозга (ее прогрессирующий гипометаболизм коррелирует с тяжестью симптомов при болезни Альцгеймера) и, во-вторых, засвидетельствовала рост концентрации Aβ1–42 в спинномозговой жидкости, тем самым отразив желаемый антиагрегантный клиренс нейротоксичного бета-амилоида.
#5
Коль уж олигоманнат натрия настолько хорошо справляется со сдерживанием прогрессирования когнитивного расстройства при болезни Альцгеймера, уместно и логично провести его прямое сравнение не с плацебо, а с каким-либо иным одобренным препаратом, доказанно и гарантированно работающим в случае легко-умеренной формы заболевания. То есть необходимо клиническое исследование не меньшей эффективности.
#6
Красным флагом выступает сам факт появления до такой степени инновационного лекарства в авторитарном Китае, где соблюдение международных стандартов качества, в том числе касающихся проведения клинических испытаний, по-прежнему находится под большим вопросом.
Что говорить, если в 2007 году сама «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) была уличена в мошенническом продвижении выпускаемого ею противоракового медикамента на основе гриба трутовик лакированный (Ganoderma lucidum), позиционируемого чуть ли не панацеей от любых онкологических заболеваний [1]. (На постсоветском пространстве известен под такими названиями, как «Линчжи», «Рейши», «Гриб бессмертия».)
Разбирательства установили, что препарат, относящийся к традиционной китайской медицине и повсеместно рекламировавшийся в газетах и на телевидении, не обладает теми заявленными чудодейственными противоопухолевыми и иммуномодулирующими свойствами, которые позволили бы выбрать его в качестве замены стандартной первоочередной химиотерапии. Однако G. lucidum всё же может применяться в качестве альтернативного дополнения к традиционному лечению, учитывая его потенциал усиления противоопухолевого ответа и стимулирования иммунной системы [2].
«Грин Валли» заработала свыше 800 млн юаней (122 млн долларов) на продажах G. lucidum только за один год, когда 200-граммовая упаковка препарата продавалась за 1590 юаней (240 долларов) и требовалось не менее трех курсов лечения стоимостью 25 тыс. юаней (3800 долларов).
#7
Гэн Мэйюй (Geng Meiyu, 耿美玉), изобретательница «Олигоманната», похоже, не стесняется обращаться к практикам манипулирования данными и фальсифицирования иллюстраций в статьях, публикуемых в рецензируемых научных журналах. Во всяком случае это следует из разборов на площадке анонимного комментирования научных публикаций PubPeer [1]. Этим же грешат и ее коллеги из Государственной лаборатории исследований лекарственных средств при Шанхайском институте фармакологии Китайской академии наук [2] [3] [4] [5]. Впрочем, мало кому из ученых по всему миру удается не прибегнуть к подобному соблазну во имя представления результатов в наилучшем свете.
#8
«Грин Валли» вчистую нарушает корпоративную этику, занимаясь удалением задним числом собственных же пресс-релизов. Так, на ее корпоративном сайте больше нет объявления о прекращении международного клинического испытания GREEN MEMORY. Справедливости ради, соответствующая новость всё же была перенесена на продуктовый промо-сайт «Олигоманната» [1].
#9
Нельзя исключать того, что Пекин одобрил «Олигоманнат» ввиду стремительно нагнетающегося противостояния с Соединенными Штатами в области торговли и технологий: коммунистические бонзы счастливы лишний раз позлить американское правительство, десятилетиями вбухивающее огромные деньги в безуспешную борьбу с болезнью Альцгеймера, деменцию и ее устрашающие последствия.
#10
Настоящую информационную войну против Гэн Мэйюй и ее «Олигоманната» затеял Жао И (Rao Yi, 饶毅), уважаемый китайский нейробиолог, основатель двух институтов исследования мозга и президент Столичного медицинского университета (Capital Medical University, CUM, Пекин, Китай), известный своей активной позицией в отношении реформы науки и сопряженных дисциплин [1].
Жао И (Rao Yi, 饶毅), несмотря на успешную карьеру ученого в США, в 2007 году вернулся в Китай, чтобы вплотную развивать медицинскую науку своей родины.
Начиная с осени 2019 года, Жао распространял в профильных сообществах социальных сетей сообщения, что «Олигоманнат» — это фейковое лекарство: якобы невозможно лечить болезнь Альцгеймера путем модуляции кишечной микробиоты.
Летом 2020 года в журнале Cell Research, в котором Жао входит в редакционный совет, появилась его заметка [2] с критикой вышедшей осенью 2019-го в этом же издании публикации о механизме действия олигоманната натрия с привязкой к болезни Альцгеймера [3]. По подсчетам ученого, команда Гэн Мэйюй, начиная с 2003 года, подготовила двенадцать работ, которые имели отношение к этому препарату и родственным ему соединениям и в которых описывались совершенно иные механизмы действия, причем без какого-либо намека на прямую модуляцию кишечной микробиоты.
Так, олигоманнат натрия, как описывает Гэн и ее коллеги, лечит болезнь Паркинсона на животных моделях [4]; непосредственно связывается с бета-амилоидными пептидами [5] [6]; защищает нейроны от токсичности бета-амилоида [5] [7]; смягчает потерю памяти, вызванную введением бета-амилоидного пептида в головной мозг [8]; напрямую ингибирует индуцированную H2O2 гибель нейронов [9]; ослабляет вызванное скополамином ухудшение памяти у крыс [9]; действует на астроциты in vitro [10]; связывается с белками внутри нейронов [11].
По мнению Жао, это попросту невозможно! Если ранее олигоманнат натрия, как утверждала Гэн, оказывал прямое воздействие на бета-амилоидный пептид или непосредственно на нейроны или глиальные клетки — всё внутри нервной системы, то сейчас она постулирует, что он благотворно влияет на болезнь Альцгеймера косвенным образом — посредством регуляции микробиоты кишечника и воспаления. Опять же, получается, что молекула взаимодействует со слишком большим количеством мишеней, важных в задаче лечения этого заболевания. А ведь в биомедицине чрезвычайно редко встречаются препараты, которые нацелены на такое изобилие мишеней — и всё множество последних каким-то чудесным и невероятным образом работает совместно и согласованно в рамках лечения одного заболевания, причем без сопутствующих нежелательных явлений, которых однозначно не может не быть. Ученый выказал удивление, почему в публикации Гэн, описывающей модуляцию оси «кишечник — мозг» при помощи олигоманната натрия, нет ни одной ссылки на вышеуказанную дюжину статей.
В ответ на критику Гэн Мэйюй через всё тот же Cell Research сообщила, что непрерывное развитие медицинской науки дало возможность иначе взглянуть на механизм действия олигоманната натрия, а прошлые публикации по этой теме, о которых упомянул Жао, имеют слишком мало отношения к эффектам модуляции оси «кишечник — мозг», чтобы на них ссылаться [12]. Она привела противодиабетический метформин в качестве примера лекарственного соединения с многогранным механизмом действия, затрагивающим, казалось бы, совершенно разнородные сигнальные пути для реализации должного гликемического контроля.
Жао И не успокоился, разразившись претензиями в своем блоге. Профессор был в ярости. Мол, если раньше Гэн говорила, что олигоманнат натрия действует на нервные и глиальные клетки головного мозга, то сейчас заявляет, что препарат работает через кишечную микробиоту, и именно последний механизм действия является ключевым в лечении болезни Альцгеймера. Возникает резонный вопрос: почему результаты доклинических исследований, собранные на основе совершенно разных механизмов действия одного препарата, в целом не отличаются и не противоречат друг другу? [13]
В конце января 2021 года Министерство науки и технологий Китая уведомило, что не обнаружило каких-либо фальсификаций в статьей Гэн Мэйюй о модуляции оси «кишечник — мозг» олигоманнатом натрия, разве что были установлены незначительные проблемы с иллюстративным материалом [14].
В итоге стороны отправились в суд, который в середине декабря 2021 года постановил, что законные академические споры и критика должны проясняться с точки зрения развития медицины, и все сопутствующие им вопросы следует решать путем научной дискуссии и дебатов, предполагающих публикацию исходных данных и проведение повторных экспериментов [15]. При этом суд отклонил претензии истца в лице Гэн Мэйюй, которая обвинила ответчика в лице Жао И в злонамеренной клевете и распространении неподтвержденной ложной информации, что повлекло за собой нанесение ущерба ее репутации как ученого, негативно отразилось на бизнесе «Грин Валли» и ввело общественность в заблуждение [16]. Тем не менее суд указал, что Жао преступил черту, обратившись к чрезмерной риторике и неуместным в научной среде методам критики, хотя и имеет полное право комментировать результаты чужих исследований, основываясь на собственных знаниях и опыте.
Когда стало известно, что «Грин Вали» приняла решение свернуть масштабную клиническую проверку «Олигоманната» на международной арене, Жао И не преминул указать на собственную правоту в бесконечной критике этого препарата: якобы данный поступок фармкомпании — очевидное свидетельство того, что олигоманнат натрия как был, так и продолжает оставаться фейковым лекарством [17].
По мнению ученого, «Грин Валли» было чрезвычайно важно продемонстрировать всему мировому сообществу свою будто бы высокую заинтересованность в выводе «Олигоманната» за пределы Китая: фармпроизводитель давал понять, что абсолютно уверен в механизме действия лекарства. Однако всё дальнейшее было предрешено и просчитано заранее: вначале анонсируется нужное опорное клиническое испытание GREEN MEMORY, затем оно запускается, а некоторое время спустя сообщается, что исследование прекращается по независящим причинам, к примеру, как заявила «Грин Валли», из-за пагубных для логистики последствий ковида и недостаточности финансирования. Таким образом, считает Жао И, можно и дальше продолжать торговать «Олигоманнатом» на и без того огромном, высокоприбыльном и коррумпированном внутреннем рынке Китая, оставляя в неведении врачей и пациентов из мира Запада.
В середине июля 2023 года суд поставил точку в многолетних разбирательствах между учеными: апелляция Гэн Мэйюй отклонена — решение обжалованию не подлежит [18]. Жао И поприветствовал судебный вердикт очередной разгромной публикацией: «Вероятность того, что олигоманнат натрия является настоящим лекарством, меньше, чем вероятность того, что Гэн Мэйюй — китайский Эйнштейн» [19].
Приведем основные тезисы Жао, свидетельствующие далеко не в пользу «Олигоманната». Пусть они местами умозрительны и склонны к теоретизации, но принять их к пристальному и рассудительному вниманию не помешает.
1
За последнее столетие развития современной фармацевтической индустрии Китай, несмотря на открытые им важные препараты, такие как артемизинин и триоксид мышьяка, в основном фокусировался на лечении менее серьезных заболеваний и болезней бедности. В области решения сложных глобальных медицинских проблем Китай пока не создал ни одного прорывного лекарства мирового уровня. Это не означает невозможность такого достижения в будущем, но научный прогресс, как правило, происходит постепенно.
Понятное дело, гении существуют, и они могут родиться как на Западе, так и в Китае. Если экстраполировать вероятность рождения гения уровня Эйнштейна, оценочно составляющую раз в 300–400 лет, то, учитывая огромное население Китая, столь выдающийся ученый, как Гэн Мэйюй, мог бы рождаться раз в столетие.
2
В 1997 году Гэн Мэйюй, вернувшаяся из Японии, начала свою трудовую деятельность в Китайском океанологическом университете (Ocean University of China, 中国海洋大学, Циндао, пр. Шаньдун, Китай) — учреждении, во-первых, на тот момент по сути бедствующем и, во-вторых, никак не специализирующемся на фармацевтике или медицине, — и буквально в первый же год открыла олигоманнат натрия. В те годы руководство университета активно поощряло своих сотрудников искать дополнительные источники финансирования.
В условиях чрезвычайно ограниченных бюджетов и отсутствия профильной экспертизы шансы создания революционного препарата крайне малы: вероятность подобного успеха вряд ли превышает 1%.
3
Идея «поиска лекарств в океане» звучит, безусловно, привлекательно. Однако если бы всё было так просто, мировая фармацевтическая индустрия давно бы уже решила массу глобальных проблем, ведь все лекарства уже «созданы» морскими пучинами. Ну а пока странам Запада на разработку нового препарата приходится тратить в среднем десять лет и вкладывать минимум один миллиард долларов инвестиций.
Заявление о создании эффективного лекарства против болезни Альцгеймера при наличии бюджета менее миллиона долларов вызывает серьезные сомнения: вероятность такого события можно условно оценить как 1 из 100 000.
4
В научной публикации, которая описывает предполагаемый механизм действия олигоманната натрия, отсутствуют ссылки на 12 предшествующих работ, прямо или косвенно относящихся к этому препарату. Это, возможно, свидетельствует о несоответствиях или противоречиях между ранними и поздними исследованиями.
Гэн Мэйюй, как ведущий автор статьи, объясняет, что прочие работы «не являются достаточно релевантными». Однако если единственные собственные исследования, связанные с олигоманнатом натрия, недостаточно релевантны, то какие тогда исследования можно считать таковыми? Более логичное объяснение заключено в том, что прошлые публикации противоречат друг другу, и поэтому их сознательно скрыли от рецензентов.
Какая из версий кажется более достоверной?
5
Особую настороженность вызывает резкое изменение описания механизма действия олигоманната натрия: от первоначального утверждения о прямом воздействии на нервную систему до более поздних и по-настоящему внезапных заявлений о влиянии на нее посредством кишечной микрофлоры — после того как у регулятора возникли вопросы о способности этой относительно крупной молекулы преодолевать гематоэнцефалический барьер.
Какова вероятность того, что это действительно научный прорыв, а не попытка подогнать данные под новые требования?
6
Предположим, олигоманнат натрия действительно работает. Тогда он подтвердил бы сразу три гипотезы, которые до сих пор остаются спорными в научной среде: 1) кишечная микрофлора имеет значительное влияние на головной мозг; 2) воспалительные процессы играют ключевую роль в развитии болезни Альцгеймера; 3) лекарственное средство, воздействующее на кишечную микрофлору, может эффективно лечить болезнь Альцгеймера.
Перед нами, похоже, исторический прорыв не только в лечении болезни Альцгеймера, но и в понимании патофизиологии этого заболевания!
7
Научная методология Гэн Мэйюй демонстрирует тенденцию следования популярным гипотезам: первоначально акцент делался на бета-амилоидном пептиде, затем, после появления новых теорий о роли микробиома кишечника и воспаления в патогенезе болезни Альцгеймера, механизм действия олигоманната натрия вдруг был «переориентирован» на эти мишени.
Следует ли считать это проявлением научной гибкости или просто очередной попыткой угадать тренд?
8
Симптоматика болезни Альцгеймера, особенно на ранних ее стадиях, чрезвычайно сложно поддается объективной оценке, а диагностика зачастую основывается на субъективных отчетах пациентов о состоянии памяти или примитивных и не всегда точных тестах, подверженных влиянию внешних факторов и суггестии медицинского персонала.
Опубликованные Гэн Мэйюй результаты клинического испытания фазы III демонстрируют отсутствие статистически значимых различий между группами плацебо и олигоманната натрия в течение первых 24 недель терапии, с внезапным появлением существенной разницы на 36-й неделе. Примечательно, что этот эффект обусловлен резким ухудшением показателей в группе плацебо.
Следует напомнить, что плацебо — это вещество, которое внешне идентично проверяемому препарату, но не обладает никаким терапевтическим действием. В клинических исследованиях плацебо используется для проверки истинной эффективности препарата, так как пациенты могут психологически «чувствовать улучшение», даже если получают пустышку.
Что же более вероятно: достоверность таких «результатов» или возможность манипуляций и нарушений в ходе исследования — допустим, преднамеренное информирование пациентов, что они выдают плацебо?
9
Диагностика ранних стадий болезни Альцгеймера крайне сложна, а ее прогрессирование строго индивидуально для каждого пациента: даже при наличии одинаковых симптомов время начала заболевания может различаться на годы, как и темпы его развития. Тем не менее в отчетах Гэн Мэйюй утверждается, что олигоманнат натрия демонстрирует одинаковую эффективность у всех пациентов в течение строго определенного периода — между 24-й и 36-й неделями лечения.
Какова вероятность того, что терапевтический эффект препарата проявляется со столь точной синхронностью в условиях гетерогенности течения болезни Альцгеймера?
10
Доклинические исследования олигоманната натрия на животных моделях болезни Альцгеймера были проведены на крайне малой выборке: всего 12 мышей в экспериментальной группе и 19 в контрольной. Для препарата, потенциально предназначенного для миллионов пациентов, такой объем доклинических исследований представляется недопустимо малым.
Какими намерениями руководствовались в данном случае: искренним желанием помочь пожилым людям или стремлением «Грин Валли» как можно скорее начать извлекать прибыль?
11
В доклиническом исследовании влияния олигоманната натрия на болезнь Паркинсона использовались еще меньшие группы: 5 мышей в экспериментальной группе — в сравнении с 6 мышами в контрольной группе.
Если Гэн Мэйюй действительно верит в «чудодейственность» олигоманната натрия, то почему до сих нет результатов его клинической проверки среди пациентов с болезнью Паркинсона?
12
Помпезно анонсированное международное клиническое испытание, предполагающее более строгие стандарты и повышенную прозрачность, было внезапно прекращено под предлогом пандемии коронавирусной инфекции COVID-19, хотя набор пациентов начался в период более строгих эпидемиологических ограничений. Многие не знают, что некоторые фармацевтические компании Китая лишь делают вид, будто бы проводят международные исследования, дабы создать иллюзию авторитетности для привлечения доверия внутри страны.
Сейчас, когда пандемия завершена, планирует ли вообще «Грин Валли» возобновить испытание?
13
«Олигоманнат» разрешен к продаже в Китае, но с условием, что «Грин Валли» продолжит сбор данных о его эффективности. Однако если такие данные накапливаются без контрольной группы (например, просто на основании субъективных отчетов пациентов), это не является достоверным научным доказательством и может быть лишь очередной формой подтасовки. Многие сотрудники Национального управления по контролю за медицинской продукцией (NMPA) изначально относились с большим скепсисом к эффективности олигоманната натрия, но были вынуждены одобрить препарат под давлением свыше.
Требование собирать данные после начала продаж — это форма компромисса, свидетельствующая о сомнениях регулятора, не так ли?
Жао также сообщил, что владеет инсайдерской информацией, полученной от людей из биомедицинской отрасли, специалистов по болезни Альцгеймера и лиц, вовлеченных в проекты «Грин Валли»: якобы олигоманнат натрия — не более чем наукообразная подделка, фальсификат и пустышка. И если в последние годы в фармкомпанию стекалось много людей, то сейчас многие начали увольняться, кто-то по собственной воле, а кто-то по принуждению. Те, кто уходил добровольно, делали это из-за опасений быть скомпрометированными участием в сомнительном проекте «Олигоманната», который запятнает их профессиональную репутацию.
Слезы радости Гэн Мэйюй (Geng Meiyu), которая изобрела новое лекарство против болезни Альцгеймера, подделать невозможно. Видео: CCTV.com.
«Болезнь Альцгеймера — одно из самых неприемлемых заболеваний, которое ложится тяжелейшим бременем на семьи и общество. Я узнала о болезни Альцгеймера в Японии, и после возвращения в Китай много работала над ее проблемой. Но я не рассчитывала обязательно создать лекарство, лишь надеялась на какие-то плоды от активных исследований. И вот, теперь появилась надежда. Но для этого пришлось пройти невероятно длинный и сложный путь, путь одиночества и непонимания».
Гэн Мэйюй (Geng Meiyu, 耿美玉).
«ОЛИГОМАННАТ»: ДИЛЕММА БИОМЕДИЦИНСКОЙ ЭТИКИ
В сложившейся неоднозначной ситуации с «Олигоманнатом» (Oligomannate, олигоманнат натрия) биомедицинское сообщество столкнулось с дилеммой: либо продолжать восхвалять «гениальное» изобретение и позволять недобросовестным лицам наживаться на продаже препарата с недоказанной эффективностью, либо предпринять меры для пресечения подобной практики.
Существует множество способов уклониться от ответственности. Сотрудники Шанхайского института фармакологии, обладающие внутренней информацией, сделают вид, что их это не касается. Врачи, участвовавшие в клинических испытаниях олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) в Китае, займут позицию стороннего наблюдателя. Специалисты, покинувшие «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) из-за несогласия с ее методами работы, просто промолчат. И, наконец, многие эксперты, представители регулирующих органов и другие информированные лица предпочтут остаться в стороне.
Однако возникает главный вопрос: возможно ли заглушить голос совести? Могут ли честные люди спокойно наблюдать за тем, как пожилые пациенты с болезнью Альцгеймера и их семьи тратят свои ограниченные доходы и средства государственной медицинской страховки, тем самым финансируя абсолютно беспринципных дельцов?
И всё же критикам «Олигоманната» уместно напомнить поучительный пример артемизинина (artemisinin) и его производных. Лекарственное соединение, открытое в 1970-х гг. китайским фармакологом Ту Юю (Tu Youyou, 屠呦呦), вначале было поднято на смех западным научным сообществом. И правда: выделить сверхэффективный противомалярийный препарат, названный цинхаосу (qinghaosu, 青蒿素), из полыни однолетней (Artemisia annua) на основе рекомендаций древней книги по традиционной китайской медицине (ТКМ) — это утопия [1]. В 2015 году Ту Юю была награждена Нобелевской премией по физиологии и медицине [2].
Не менее любопытна история с триоксидом мышьяка (arsenic trioxide), который, несмотря на свою высокую токсичность, с древнейших времен используется в ТКМ, и который, благодаря усилиям китайского ученого Чжана Тиндуна (Zhang Tingdong, 张亭栋), стал успешно применяться в лечении острого промиелоцитарного лейкоза [3].
Если «Олигоманнат» и правда является чудо-лекарством, а не псевдонаучным фарсом и сущим мошенничеством, это означает, что для изобретения чего-либо подобного, наделенного удивительно целительной силой, достаточно простого эмпирического подхода.
Если же олигоманнат натрия окажется крупнейшей фармацевтической фальсификацией XXI века, история всенепременно зафиксирует, что неравнодушные и добросовестные ученые били тревогу. Ну а китайское правительство, бессердечное на расправу, строго накажет всех виновных в обмане государственной страховой системы: либо на долгие годы упрятав Гэн Мэйюй и всех причастных в тюрьму, либо приговорив их к высшей мере наказания. Тогда рождается вопрос: неужели «Грин Валли» готова к столь серьезному риску, когда жажда наживы перевешивает все страхи?
После многолетнего отсутствия каких-либо новых препаратов против старческого слабоумия Китай предложил свою уникальную разработку — «Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия). Болезнь Альцгеймера медленно стирает, словно ластиком, память, мышление и суждения из сознания человека с деменцией. Олигоманнат натрия (sodium oligomannate), действуя на ось «кишечник — мозг», значительно улучшает когнитивные функции, что стало знаковым достижением крупного научно-технического проекта национального уровня по исследованию новых лекарств. Видео: CCTV-13.
«ОЛИГОМАННАТ»: ШИРОКИЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ
«Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) продолжает шокировать консервативное западное научное сообщество, выдавая на-гора всё новые потенциальные медицинские применения для «Олигоманната» (Oligomannate, олигоманнат натрия), убедительно доказывая, как благотворная модуляция оси «кишечник — мозг», реализуемая олигоманнатом натрия (sodium oligomannate, GV-971), помогает в лечении и профилактике заболеваний за пределами болезни Альцгеймера.
«ОЛИГОМАННАТ»: ПРОТИВ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
В середине июня 2021 года «Грин Валли» сообщила, что особенности механизма действия «Олигоманната» позволяют предполагать его пригодность в лечении других заболеваний нейродегенеративной природы, включая болезнь Паркинсона, сосудистую деменцию, нейромиелит зрительного нерва со спектральным расстройством (NMOSD), боковой амиотрофический склероз (БАС) [1].
Согласно результатам доклинических исследований на животных моделях болезни Паркинсона, олигоманнат натрия, восстанавливающий патологически нарушенный баланс микробиоты кишечника, не только предотвращал агрегацию токсичного альфа-синуклеина, но даже разрушал предварительно агрегированный альфа-синуклеин. Препарат уменьшал его отложения в кишечнике и головном мозге, снижал нейровоспаление, защищал дофаминергические нейроны и улучшал моторные и немоторные симптомы [2].
В середине января 2022 года FDA выдало «Грин Валли» разрешение на проведение клинического испытания олигоманната натрия для лечения болезни Паркинсона, которой страдают не менее 10 млн человек во всём мире [3] [4].
Запланированное 36-недельное клиническое испытание фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) должно было пригласить пациентов (n=300) с болезнью Паркинсона на ранней стадии из Северной Америки и Азиатско-Тихоокеанского региона. По завершении исследования к проведению была намечена открытая 36-недельная проверка.
Ранее, в начале 2021 года и в конце 2021-го, в Китае были зарегистрированы два клинических испытания, ChiCTR2100042680 (n=150) и ChiCTR2100053873 (n=84), которые собирались проверить олигоманнат натрия при болезни Паркинсона: соответственно изучить его эффективность в отношении моторных и немоторных симптомов и его способность снижать уровни легких цепей белков нейрофиламентов (NFL) и альфа-синуклеина, а также ослаблять T1h-воспаление.
Между тем дальнейших известий о ходе ни одного из указанных исследований пока не поступало.
Больница Наньфан при Южном медицинском университете (Southern Medical University, SMU, 南方医科大学, Гуанчжоу, пр. Гуандун, Китай) планировала 24-недельное клиническое испытание NCT05545605 (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое), поставившее своей целью проверить гипотезу, способен ли «Олигоманнат» сдерживать или даже предотвращать развитие когнитивных нарушений у взрослых пациентов (n=116) после острого ишемического инсульта.
Исследование должно было завершиться к концу 2023 года, однако каких-либо известий пока не поступало.
На мышиных моделях тяжелого острого панкреатита — смертельно опасного воспалительного состояния с чрезвычайно ограниченными возможностями лечения — было показано, как именно олигоманнат натрия устраняет воспаление поджелудочной железы [1].
«Олигоманнат», меняющий микробиоту кишечника, способствует росту популяции бактерий Faecalibacterium и модуляции периферической и кишечной иммунной системы. Согласно метаболомному анализу, выявлен рост короткоцепочечных жирных кислот, включая пропионат и бутират, — ключевых метаболитов, которые, благодаря блокированию сигнального пути MAPK, препятствуют поляризации макрофагов M1. В результате была подавлена инфильтрация нейтрофилов в поджелудочной железе, что привело к разрешению ее воспаления с последующим ослаблением системного воспалительного ответа.
Схема защитного действия олигоманната натрия (sodium oligomannate) при тяжелом остром панкреатите. Изображение: Nat Commun. 2024 Sep 27;15(1):8278.
«ОЛИГОМАННАТ»: ЛЕЧЕНИЕ НЕЙРОМИЕЛИТА ЗРИТЕЛЬНОГО НЕРВА СО СПЕКТРАЛЬНЫМ РАССТРОЙСТВОМ
На двух мышиных моделях нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством (NMOSD) — воспалительного демиелинизирующого заболевания, поражающего в первую очередь зрительные нервы и центральную нервную систему, — было показано, как олигоманнат натрия значительно изменил микробиоту кишечника, ослабил периферическое воспаление и метаболические нарушения, облегчил нейровоспаление в спинном мозге [1].
Учитывая, что олигоманнат натрия обладает крайне низкой биодоступностью и локализуется преимущественно в кишечном тракте, его роль в ремоделировании коллективного сообщества микроорганизмов кишечного микробиома и периферических нарушений является, видимо, решающей в смягчении нейровоспаления. Тем не менее нельзя отвергать возможность того, что препарат подавляет нейровоспаление непосредственным образом. Согласно метаболомному анализу, олигоманнат натрия изменил уровень таких ключевых метаболитов, как индолы, пирролидины, аденозины.
На мышах с синдромом поликистоза яичников, индуцированным летрозолом, применение олигоманната натрия привело к улучшению метаболизма глюкозы и смягчению аномального метаболизма желчных кислот, частичному разрешению эндокринных нарушений, включая гиперинсулинемию и гиперандрогенемию, восстановлению фертильности и росту числа помётов. Назначение олигоманната натрия определило значительное увеличение разнообразия кишечной микробиоты на фоне снижения относительной численности бактерий Firmicutes. [1]
«ОЛИГОМАННАТ»: ЛЕЧЕНИЕ ОЖИРЕНИЯ
В конце 2023 года было зарегистрировано клиническое испытание ChiCTR2300078993, проводимое Аффилированной больницей мозга при Медицинском университете Гуанчжоу (Guangzhou Medical University, GMU, GZHMU, 广州医科大学, Гуанчжоу, пр. Гуандун, Китай) среди взрослых (25–45 лет) пациентов (n=30) с избыточной массой тела или ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 24 кг/м2), которым на протяжении 3 месяцев назначают олигоманнат натрия или плацебо. Первичной конечной точкой эффективности лечения установлено изменение веса.
Длительный прием тирзепатида (tirzepatide) почти полностью устранил риск развития сахарного диабета 2-го типа у предрасположенных к нему людей.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Применение тирзепатида (tirzepatide) на протяжении трех с лишним лет привело к 94-процентному снижению риска развития сахарного диабета 2-го (СД2) типа у людей с преддиабетом и сопутствующим ожирением или лишним весом.
За это время 99% пациентов, получавших тирзепатид, так и не столкнулись с СД2, а у 95% уровень сахара в крови вернулся к норме.
У тех, кто строго следовал курсу лечения, то есть не пропускал прием препарата, соблюдал диету и уделял время физической нагрузке, масса тела уменьшилась почти на четверть (23%). В среднем люди похудели на 25 кг. Свыше 60% человек потеряли не менее чем 20% веса.
В середине мая 2022 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) для терапии сахарного диабета 2-го типа, а в начале ноября 2023 года разрешило «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид) для долгосрочной коррекции лишнего веса.
Тирзепатид, разработанный «Илай Лилли» (Eli Lilly), назначается подкожными инъекциями один раз в неделю.
В России тирзепатид не зарегистрирован. Продолжается исследование биоэквивалентности аналога тирзепатида, которое, если завершится успешно, приведет, возможно, к появлению соответствующего препарата.
Какой из препаратов сильнее снижает вес: «Оземпик» и «Вегови» или «Мунджаро» и «Зепбаунд»?
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Это просто поразительно, такого еще не было. Возвращение к нормогликемии означает, что люди могут никогда не заболеть диабетом или не столкнуться с его осложнениями. Давно настало время взглянуть на ожирение как на одно из множества хронических заболеваний».
Ли Перро (Leigh Perreault), адъюнкт-профессор кафедры эндокринологии, метаболизма и диабета в Медицинском городке Аншутц Колорадского университета (University of Colorado Anschutz Medical Campus, Орора, шт. Колорадо, США), соавтор исследования.
«Прежде мы никогда не сталкивались с подобными [высокими] показателями [в профилактике метаболических расстройств]. Даже у семаглутида получилось снизить риск развития диабета только на 73% в похожем трехлетнем исследовании».
Эван Сигерман (Evan Seigerman), управляющий директор и старший аналитик инвестиционной «Би-эм-оу капитал маркетс» (BMO Capital Markets).
«Ожирение — хроническое заболевание, которое подвергает почти 900 млн взрослых людей во всём мире повышенному риску развития других осложнений, включая сахарный диабет 2-го типа. Трехлетний прием тирзепатида, помимо существенного снижения веса, почти полностью устранил риск развития диабета у склонных к нему».
Джефф Эммик (Jeff Emmick), старший вице-президент по продуктовому развитию «Илай Лилли» (Eli Lilly).
«Впечатляющие результаты — еще одно напоминание о тех колоссальных затратах, которые понесла „Илай Лилли“ с целью доказательства не только потери веса при использовании тирзепатида, но преимуществ для здоровья вследствие этого».
Дэвид Рикс (David Ricks), исполнительный директор «Илай Лилли» (Eli Lilly).
Тирзепатид, разработанный Eli Lilly, — очень эффективный противодиабетический препарат.
СУТЬ ВОПРОСА
У людей с преддиабетом уровень сахара в крови выше нормы, но он недостаточно высок, чтобы можно было говорить о сахарном диабете 2-го типа (СД2). Преддиабет также называют промежуточной гипергликемией, недиабетической гипергликемией, нарушением толерантности к глюкозе, нарушенной гликемией натощак.
Преддиабет вызывается резистентностью к инсулину — такой же, как в случае СД2, причиной, которая в свою очередь возникает из-за особенностей генетики, избытка жира в организме, большого потребления продуктов питания глубокой переработки, недостаточной физической активности, хронического стресса, недосыпания, длительного приема стероидных препаратов, гормональных нарушений, таких как синдром Кушинга [1].
Хотя преддиабет встречается довольно часто, большинство людей о нем не осведомлены [2]. Связано это с обычно бессимптомным течением преддиабета, хотя у некоторых людей отмечаются его характерные признаки вроде изменений на коже, нарушений зрения, потемнения кожи в области подмышек, спины или шеи.
Преддиабет, будучи серьезной проблемой для здоровья, идет рука об руку с метаболическим синдромом — состоянием, включающим гипертонию, ожирение и высокий уровень холестерина. У преддиабетиков повышен риск сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, рака.
Преддиабет поддается обращению вспять путем изменения образа жизни: например, посредством снижения веса [3].
Семаглутид поможет сбросить 15% лишнего веса за год. И даже больше.
БОЛЬШИЕ ЧИСЛА
По данным Международной федерации диабета (IDF), в 2021 году в мире насчитывалось 541 млн взрослых людей с преддиабетом, то есть он был у каждого десятого (10,6%) жителя Земли. К 2045 году прогнозируемая распространенность преддиабета составит 11,4% населения, или 730 млн взрослых [1].
Согласно оценкам Центров США по контролю и профилактике заболевания (CDC), преддиабетом страдает каждый третий (!) американец, а это 98 млн человек [2].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Тирзепатид (tirzepatide) — двойной агонист рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R) и рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR). Активация двух инкретиновых гормонов, GLP1 и GIP, приводит к выраженному ослаблению аппетита, уменьшению потребления калорий, модуляции утилизации жиров. Дополнительный эффект проявляется стимуляцией секреции инсулина глюкозозависимым образом: клеточная чувствительность к инсулину повышается, что отражается снижением уровня глюкозы в крови.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование SURMOUNT-1 (NCT04184622) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) изучило эффективность и безопасность еженедельного назначения тирзепатида (tirzepatide) людям (n=2539) без сахарного диабета 2-го типа (СД2), но страдающим либо ожирением, либо лишним весом с сопутствующими ему состояниями, такими как гипертония, дислипидемия, обструктивное апноэ во сне или сердечно-сосудистое заболевание [1].
72-недельные результаты испытания легли в основу регистрационного досье тирзепатида, который в начале ноября 2023 года был одобрен под брендом «Зепбаунд» (Zepbound) для долгосрочной коррекции избыточной массы тела.
«Илай Лилли» (Eli Lilly) пошла дальше: участникам (n=1032), у которых на момент начала исследования был преддиабет (в том числе уровень гликированного гемоглобина [HbA1c] 5,7–6,4%), было предложено продолжить прием тирзепатида на дополнительные 104 недели, чтобы оценить его влияние на массу тела и риск прогрессирования до СД2 по прошествии трех с лишним лет следования непрерывным курсом препарата по сравнению с плацебо.
Выяснилось, что за совокупных 176 недель лечения (3 года и 4,5 месяца) назначение тирзепатида обеспечило снижение указанного риска на 94% относительно плацебо (p<0,001): отношение риска (hazard ratio, HR) 0,06 [2].
За это время только 1,2% пациентов, которым назначался тирзепатид, был поставлен диагноз СД2, тогда как с ним столкнулись 12,6% человек в контрольной группе. У 94,5% испытуемых, получавших тирзепатид, была зарегистрирована нормогликемия — против 60,4% в группе плацебо.
Если говорить о результатах сообразно дозам препарата, то СД2 развился у 1,6%, 1,9% и 0,0% среди тех, кто получал соответственно 5-, 10- или 15-мг тирзепатида. В статусе преддиабета оставались 6,5%, 3,8% и 2,8% человек, а к номогликемии вышли 91,9%, 94,3% и 97,2% пациентов.
У принимавших 5, 10 или 15 мг тирзепатида вес уменьшился с исходных 107,4 кг на усредненных 15,4% (16,5 кг), 19,9% (21,4 кг) и 22,9% (24,6 кг) — против его снижения на 2,1% (2,3 кг) в группе плацебо.
При этом похудеть на не менее чем 10%, 15%, 20% и 25% в подгруппе 15-мг дозы тирзепатида удалось 89%, 79%, 63% и 43% пациентов.
Согласно опосредованному анализу, 55,2-процентный вклад в снижение риска развития СД2 внесло уменьшение массы тела.
Среди прочих благотворных кардиометаболических эффектов лечения тирзепатидом: уменьшение окружности талии, снижение систолического и диастолического артериального давления, снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и рост уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), снижение уровней общего холестерина, триглицеридов и свободных жирных кислот, снижение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).
Пациенты, получавшие тирзепатид, сообщили о существенном улучшении связанного со здоровьем качества жизни, согласно опроснику SF-36.
Следует понимать, что всё вышеуказанное справедливо для тех, кто максимально строго выполнял предписания (сниженная калорийность рациона и повышенная физическая нагрузка) и следовал протоколу лечения (без пропуска очередных доз препарата). В том случае, если были какие-то провалы в терапии, результаты получились чуть хуже, но ненамного: риск развития СД2 снизился на 93% (HR 0,07; p<0,001), а уменьшение массы тела составило 12,3%, 18,7% и 19,7% — против 1,3%.
После завершения исследования и наблюдений в течение 17 недель было установлено, что участники начали набирать вес, уровень гликированного гемоглобина (Hb1Ac) прибавил, артериальное давление выросло, а риск прогрессирования до СД2 увеличился, хотя и оставался сниженным на 88% (p<0,0001) относительно плацебо.
«Никто толком не знает, как долго нужно их принимать [GLP1RA-препараты], чтобы добиться устойчивых и долгосрочных результатов».
Валид Джеллад (Walid Gellad), директор Центра фармацевтической политики и рецептурных препаратов при Питтсбургском университете (шт. Пенсильвания, США).
Без GLP1RA-препаратов сброшенные килограммы вернутся, а надежды на устойчивое похудение останутся лишь мечтой.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Мощь тирзепатида (tirzepatide) в предупреждении развития сахарного диабета 2-го типа (СД2) особенно примечательна тем, что никаким иным вмешательствам, включая применение иных гипогликемических противодиабетических лекарственных препаратов, использование лекарств для снижения веса или интенсивное изменение образа жизни, не удалось продемонстрировать столь существенное уменьшение этого риска.
Так, метформин (metformin), акарбоза (acarbose), натеглинид (nateglinide), базальный инсулин гларгин (insulin glargine), росиглитазон (rosiglitazone), пиоглитазон (pioglitazone) и дапаглифлозин (dapagliflozin) обеспечили снижение риска прогрессирования до СД2 у преддиабетических пациентов в широко разбросанном диапазоне: от 18% до 75%; в среднем — на 34% [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11].
Орлистат (orlistat), лоркасерин (lorcaserin), фентермин (phentermine) с топираматом (topiramate), лираглутид (liraglutide), семаглутид (semaglutide) — сделали это более существенным и менее разбросанным образом: риск снизился от 36% до 89%; в среднем — на 64% [12] [13] [14] [15] [16].
Клинические испытания, проведенные среди американских, китайских, шведских, финских, индийских, японских пациентов, установили, что интенсивное изменение образа жизни, предполагающее следование рациону с пониженной калорийностью и усиленной физической нагрузке, может снизить риск развития СД2 на 29–67%; в среднем — на 54% [2] [17] [18] [19] [20].
БИЗНЕС
Поскольку ожирение и лишний вес ассоциированы с рядом серьезных осложнений, включая сахарный диабет 2-го типа (СД2), избавление от избыточного веса должно было по определению привести к снижению риска развития последнего. Однако, ввиду непреложности концепции доказательной медицины, данное умозрительное (хотя и очевидное) предположение было необходимо подтвердить научным образом.
Теперь, когда статистические данные собраны, у «Илай Лилли» (Eli Lilly) есть все возможности для расширения списка показаний тирзепатида (tirzepatide): в качестве средства профилактики диабета. Впрочем, убедить в этом Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) — задача не из простых, хотя фармкомпания строго следовала достоверным рекомендациям Американской диабетологической ассоциации (ADA), когда планировала дизайн клинического испытания.
В свое время «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), затеявшая и по факту совершившая революцию в лечении ожирения, продемонстрировала, что семаглутид (semaglutide) снижает риск развития СД2 на 73% относительно плацебо [1] [2].
Конкуренция между «Илай Лилли» и «Ново Нордиск» в стезе фармакологической борьбы с ожирением продолжает нарастать. Каждый из соперников стремится подчеркнуть преимущества своих препаратов — агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1RA), проявляющиеся в том числе снижением рисков сердечной и почечной недостаточности, инфарктов и инсультов, обструктивного апноэ сна, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и прочих ассоциированных с лишним весом патологических состояний.
На рынке США, ключевом для сбыта любой фармацевтической продукции, чрезвычайно важно убедить работодателей и поставщиков услуг медицинского страхования в полезности GLP1RA-препаратов для здоровья, чтобы они соглашались компенсировать затраты на эти дорогостоящие лекарства, ежемесячная стоимость которых превышает $1 тыс. Фармпроизводители напирают на факты того, что полезные свойства, предоставляемые GLP1RA-препаратами, в будущем обернутся снижением расходов на здравоохранение за счет предотвращения осложнений, связанных с ожирением.
Под кожу устанавливается крошечное устройство, которое шесть месяцев кряду или даже целый год снижает вес и уровень сахара в крови.
Успехи «Илай Лилли» примечательны. Во втором квартале 2024 года продажи «Мунджаро» (Mounjaro) и «Зепбаунда» (Zepbound), идентичных препаратов на основе тирзепатида, но ориентированных на терапию соответственно сахарного диабета 2-го типа и ожирения, составили $3,10 млрд и $1,24 млрд — против $1,81 млрд и $517 млн в первом квартале. Таким образом, за первую половину 2024-го они заработали $6,66 млрд.
«Ново Нордиск» лидирует с большим отрывом, занимая две третьих рынка современных GLP1R-агонистов. «Оземпик» (Ozempic) и «Вегови» (Wegovy), нацеленные против диабета и лишнего веса препараты на базе семаглутида, принесли $4,19 млрд и $1,69 млрд во втором квартале 2024 года и $4,05 млрд и $1,37 млрд — в первом. За первое полугодие они пополнили банковский счет датского фармгиганта на $11,29 млрд.
Впрочем, «Зепбаунду», который стал доступен в декабре 2023 года, удается быстро завоевывать потребителей: на дату середины июля 2024-го он уже захватил 40% всех выписываемых в США рецептов на препараты для лечения ожирения [3].
Однако не всё так гладко, если исходить из пациентской приверженности лечению: только каждый четвертый американец, которому два года назад прописали «Оземпик» или «Вегови» против ожирения, продолжает их принимать [4].
Причина заключается в высокой стоимости лечения, которое, если поставлена задача выйти к устойчивым результатам, необходимо осуществлять на постоянной основе.
Правительство США жутко недовольно ценообразованием GLP1RA-препаратов: если ими будет пользоваться только половина взрослых американцев, страдающих ожирением, это обойдется бюджету в $411 млрд в год, что на $5 млрд больше, чем расходы на все рецептурные препараты в 2022 году. Тем не менее проблема лишнего веса стоит весьма остро, учитывая, что ожирение отмечается у более чем 40% граждан США [5] [6] [7].
«Если „Ново Нордиск“ и другие фармацевтические компании откажутся существенно снизить цены на рецептурные лекарства в нашей стране и покончить со своей жадностью, мы сделаем всё возможное, чтобы положить этому конец. Их возмутительно высокие цены разоряют американский народ и систему здравоохранения».
Президент США Джо Байден (Joe Biden) и сенатор Берни Сандерс (Bernie Sanders).
В США месячный курс «Оземпика», «Вегови», «Мунджаро» и «Зепбаунда» обходится соответственно в $969, $1349, $1069 и $1060 [8] [9] [10] [11].
Согласно отраслевым оценкам, себестоимость производства «Оземпика» не превышает $5 в месяц, и это с учетом сохранения прибыльности [12]. Согласно другому ценовому анализу, минимально приемлемая себестоимость производства «Вегови» составляет $40 в месяц [13].
В начале сентября 2024 года в сенате пройдут слушания, в ходе которых Ларса Фруергора Йёргенсена (Lars Fruergaard Jørgensen), генерального директора «Ново Нордиск», призовут к ответу, почему американцы платят за эти лекарства в десять или пятнадцать раз больше, чем жители других стран [14]. Очевидно, линия защиты будет напирать на то, что в высоких ценах виновата сама американская система здравоохранения, устроенная весьма сложно и вынуждающая добавлять к конечной стоимости большие выплаты посредникам [15].
«GLP-1 для всех — это попросту нерентабельно. Работодатели не против предоставить своим сотрудникам возможность лечить ожирение, но они не хотят разориться».
Реха Кумар (Rekha Kumar), специалист по ожирению в Нью-Йоркском пресвитерианском медицинском центре Вейл Корнелл и главврач Found, онлайновой программы по снижению веса.
На любые обвинения в высоких ценах на лекарства фармкомпании отвечают заученными и давно ставшими классическими фразами, что такие цены необходимы для продолжения исследований и разработок. При этом, однако, никакой конкретики, точных данных и убедительной информации они не предоставляют, ссылаясь на коммерческую тайну.
Цена лекарств постоянно растет, несмотря на отсутствие значимых улучшений. Разбираемся, почему фармацевтическая индустрия превратилась в машину для выкачивания денег.
Принимать GLP1RA-препараты начинает всё больше людей, производственные мощности наращиваются, списки показаний расширяются, число фармпроизводителей, занятых в разработке более совершенных лекарств, увеличивается — всё это ведет к формированию глобального рынка, согласно отраслевым прогнозам, объемом $150 млрд к 2033 году [16].
Еще год назад, когда мировые расходы на лекарства от ожирения составили $24 млрд, предсказания будущего спроса витали вокруг $100 млрд. Сейчас, когда интерес к этим медикаментам бесконечно усиливается, эксперты говорят о $131 млрд к 2028 году.
«Существование потребительского спроса и неудовлетворенных медицинских потребностей [объясняется] почти что миллиардом людей, страдающих ожирением».
Дэвид Сун (David Song), портфельный менеджер биржевого инвестиционного фонда Tema GLP-1, Obesity & Cardiometabolic ETF.
Продолжительное лечение семаглутидом привело к явному ослаблению болевого синдрома при остеоартрозе коленного сустава у лиц с ожирением.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
68-недельный курс инъекционного семаглутида (semaglutide) обеспечил уменьшение боли при гонартрозе у людей с ожирением.
Попутно существенно снизилась масса тела и улучшились физические возможности.
Семаглутид, агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), в настоящее время одобрен для улучшения гликемического контроля при сахарном диабете 2-го типа и долгосрочной коррекции избыточной массы тела. Семаглутид также применяется в целях снижения риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (MACE), таких как кардиоваскулярная смерть, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт.
На сегодня самыми современными и пользующимися огромным спросом GLP1RA-препаратами являются «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид) авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид) разработки «Илай Лилли» (Eli Lilly).
В России семаглутид, защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства никак и ничем не уступают брендовому «Оземпику», притом что стоят существенно дешевле.
Ближе к концу 2024 года в продажу поступят отечественные копии «Вегови» — «Семавик Некст» (Semavic Next) и «Велгия» (Welgia).
Тирзепатид (tirzepatide) в России пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка его генерической версии (WRYC12201) проводится. Как ожидается, биоаналог «Мунджаро» станет доступен в 2025 году.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Остеоартроз коленного сустава, ассоциированный с ожирением, представляет собой прогрессирующее заболевание, которое приводит к болевым ощущениям и скованности в колене, затруднениям в выполнении расхожих повседневных действий, даже таких как ходьба. Риск развития гонартроза более чем в четыре раза выше у людей с лишним весом. Семаглутид убедительно доказал, что справляется с поставленной задачей избавления от выраженного болевого синдрома».
Хеннинг Блиддаль (Henning Bliddal), профессор ревматологии, директор Паркеровского института (Parker Institute, Фредериксберг, Дания) при Копенгагенской университетской больнице (Copenhagen University Hospital), ведущий автор исследования.
«Ожирение — сложное метаболическое заболевание, ассоциированное со множеством сопутствующих заболеваний, включая остеоартроз коленного сустава. Результаты клинической проверки семаглутида обнадеживают».
Анна Уиндл (Anna Windle), старший вице-президент по клиническим разработкам, медицинским и регуляторным вопросам «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).
СУТЬ ВОПРОСА
Остеоартроз коленного сустава (гонартроз) — наиболее распространенная форма остеоартроза [1]. Он приводит к хронической боли, снижению подвижности, инвалидизации и ухудшению качества жизни [2] [3] [4] [5].
Ожирение — один из основных факторов риска развития и прогрессирования остеоартроза коленного сустава [6] [7] [8]. Ассоциированный с ожирением гонартроз возникает в результате сочетания повышенной механической нагрузки на несущие вес суставы, метаболической дисфункции и вызванного ожирением воспаления [7] [8].
Снижение веса облегчает симптомы остеоартроза коленного сустава: на каждый 1% уменьшения веса тела приходится 2% улучшения показателей боли, функции и скованности, согласно индексу выраженности остеоартроза по шкале университетов Западного Онтарио и МакМастера (WOMAC), [9] — а также снижает риск прогрессирования заболевания [10].
Первоочередное лечение гонартроза ввиду ожирения предполагает снижение веса и усиленную физическую активность [11] [12] [13]. Клинически значимое избавление от лишних килограммов требует сочетания низкокалорийной диеты и физических нагрузок, ориентированных на пациента, и этого придерживаться зачастую трудно [14], хотя, как установлено, это приводит к улучшению субъективных показателей, связанных с болью [15] [16] [17]. Бариатрическая хирургия способна уменьшить боль в колене у людей с ожирением, хотя данные рандомизированных контролируемых исследований отсутствуют [18].
Так что велика потребность в фармакологических лекарственных препаратах, которые предназначены для долгосрочного и устойчивого контроля над весом и которые могли бы способствовать уменьшению боли при остеоартрозе коленного сустава, ассоциированного с ожирением. Эффект GLP1RA-препаратов в такой популяции пациентов хорошо изучен не был [16] [19].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование STEP 9 (NCT05064735) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов с ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 30 кг/м2), страдающих клинически и рентгенографически подтвержденным остеоартрозом коленного сустава умеренной степени тяжести с сопутствующим болевым синдромом как минимум умеренной выраженности.
Среди основных требований к испытуемым:
клинический диагноз гонартроза в соответствии с критериями Американского колледжа ревматологии (American College of Rheumatology, ACR), предполагающими наличие боли в колене при одновременном присутствии трех или более следующих факторов: возраст старше 50 лет, утренняя ригидность (скованность, тугоподвижность) продолжительностью менее 30 минут, крепитация (хруст или треск в суставе при движении), болезненность при пальпации костных структур, остеофитоз (костные разрастания), отсутствие пальпаторно определяемой гипертермии;
умеренные рентгенографические изменения: балл 2 или 3 по оценочной шкале Келлгрена — Лоуренса (KGL);
болевой синдром: балл боли, согласно индексу выраженности остеоартроза по шкале университетов Западного Онтарио и МакМастера (WOMAC), как минимум 40 пунктов (от 0 до 100, больше — хуже).
Среди основных характеристик пациентов: средний возраст 56 лет, 82% женщин, средний ИМТ (40,3 ± 7,2) кг/м2, средний вес (108,6 ± 24,2) кг, балл боли по индексу WOMAC (70,9 ± 16,0) пункта.
Участникам назначали еженедельные подкожные инъекции семаглутида (в целевой дозе 2,4 мг) или плацебо.
По истечении 68-недельного лечения группа семаглутида продемонстрировала усредненное снижение массы тела на 13,7% — против 3,2% в группе плацебо (p<0,001). Потерять как минимум 10%, 15% или 20% веса удалось 68%, 46% и 22% пациентов — против 13%, 5% и 1% [1] [2].
Усредненное снижение балла боли по индексу WOMAC составило 41,7 пункта — против 27,5 пункта (p<0,001). При этом ослабление болевого синдрома хотя бы на 30% или 50% было зарегистрировано для 77% и 57% испытуемых — против 65% и 35%.
Пациенты, получавшие семаглутид, отметились улучшением физического функционирования, согласно опроснику SF-36 (Short Form Health Survey): на усредненных 12,0 пункта — против 6,5 пункта (p<0,001).
Среди прочих благоприятных эффектов семаглутида в лечении остеоартроза коленного сустава, превосходящих таковые у плацебо: улучшение общего балла и балла скованности по индексу WOMAC; прохождение большей дистанции в тесте 6-минутной ходьбы; существенное уменьшение окружности талии; снижение артериального давления; большая вероятность отказа от нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) или парацетамола.
Исходы лечения гонартроза семаглутидом в целом не зависели от степени приверженности терапии, то есть клинически значимые изменения были зафиксированы, даже если пациенты не всегда строго придерживались назначению.
Частоты серьезных нежелательных явлений (НЯ) были сравнимы в обеих группах, однако полностью прекратить лечение из-за НЯ (главным образом со стороны желудочно-кишечного тракта) пришлось 6,7% испытуемых, которым назначали семаглутид, — против 3,0% в группе контроля.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Когда-то лираглутид (liraglutide), GLP1RA-препарат предыдущего поколения, не смог подтвердить свою состоятельность в облечении боли при остеоартрозе коленного сустава. Это было связано, очевидно, с его незначительным влиянием на снижение массы тела пациентов с ожирением [1].
У семаглутида, напротив, всё получилось. Считается, что именно снижение веса вносит основной вклад в улучшение состояния пациентов с гонартрозом, ассоциированным с ожирением, поскольку ослабляется механическая нагрузка на коленные суставы. Кроме того, доклинические исследования показали, что GLP1RA-препараты обладают противовоспалительным и противодеструктивным действием [2] [3].
Ограничения данного исследования включают отсутствие визуализации при последующем наблюдении и оценку метаболических и воспалительных маркеров. Вот почему невозможно определить влияние семаглутида на патофизиологию остеоартроза коленного сустава.
Следует понимать, что общие средние исходные показатели ИМТ (у 41% пациентов была тяжелая степень ожирения) и боли в данном исследовании были выше, чем в предыдущих испытаниях с участием лиц с гонартрозом [1] [4] [5], поэтому нельзя наверняка утверждать, что семаглутид безоговорочно окажет благотворное влияние на широкую популяцию пациентов с остеоартрозом коленного сустава.
«Оземпик» (Ozempic, семаглутид) — сейчас самый, пожалуй, известный и популярный лекарственный препарат в мире.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Оземпик» — это революция в огромном мире желающих похудеть.
Популярность «Оземпика» настолько велика, что за ним буквально выстраиваются виртуальные очереди из страждущих избавиться от жировых отложений, потому что «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), которая никак не могла спрогнозировать подобное развитие событий и заводы которой круглыми сутками штампуют этот препарат, попросту не в силах удовлетворить бешеный спрос.
Изначально планировалось, что «Оземпиком» будут лечить сахарный диабет 2-го типа, но сарафанное радио вездесущих социальных сетей сделало своё маркетинговое дело: семаглутидом (semaglutide) стали вовсю пользоваться люди с лишним весом и ожирением. Он совершенно невольно стал тем самым долгожданным волшебным средством для похудения.
И все буквально потеряли голову, спокойствие и сон: сбросить вес на «Оземпике» решились миллионы.
Результаты впечатляют: килограммы жира — долой!, бремя сопутствующих избыточному весу заболеваний — прочь!, депрессия, тоска и отвращение к себе — вон!
Несмотря на ряд не слишком приятных побочных эффектов семаглутида, его мгновенно сметают с полок, ведь похудеть мечтает каждая женщина, да и мужчины не прочь привести фигуру в норму.
НЕ ПО ПРАВУ
Следует понимать, что официально «Оземпик» одобрен только для улучшения гликемического контроля при сахарном диабете 2-го типа. Для долгосрочной коррекции лишнего веса предназначен «Вегови» (Wegovy, семаглутид) авторства всё то же «Ново Нордиск». Он отличается от «Оземпика» лишь максимальной дозой семаглутида, которую способна выдать за раз шприц-ручка с препаратом. В остальном разницы между ними нет никакой [1] [2].
АЛЬТЕРНАТИВЫ
Сильнейшим конкурентом «Ново Нордиск» является «Илай Лилли» (Eli Lilly), предлагающая «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид). Первый препарат предназначен, как и «Оземпик», для диабетиков, второй ориентирован, как и «Вегови», на желающих постройнеть. Тирзепатид (tirzepatide), благодаря своему двойному действию, оказывает более мощное и выраженное действие как на уровень сахара в крови, так и интенсивность снижения веса.
В РОССИИ
В середине августа 2019 года «Оземпик» получил регистрацию в России [1].
Начиная с 2020 года, семаглутид включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) для медицинского применения [2].
В ноябре 2022 года «Ново Нордиск» заблаговременно уведомила регулирующие структуры, что поставки «Оземпика» в Россию будут прекращены в декабре 2023-го [3].
Отказ от реализации «Оземпика» на территории России официально не объясняется. Скорее всего, он связан с огромным спросом, повсеместно удовлетворить который датский фармпроизводитель попросту не в силах. Ввиду того, что на Западе цена препарата зашкаливает, для бизнеса «Ново Нордиск» выгоднее сосредоточить его реализацию на тех территориях, где заработать можно больше.
И действительно: к примеру, в США месячный курс «Оземпика» (один автоинъектор) обходится в $969 [4] — это, считай, ₽97 тыс. (При обменном курсе ₽100 за $1.) В России, когда «Оземпик» продавался, его предельная цена в рознице была ограничена суммой в ₽7808 (справедливо для Москвы; здесь и далее). Расхождение в 12 раз!
В России семаглутид защищен патентами оригинатора до 2035 года, однако в конце 2023 года заинтересованным фармкомпаниям была выдана принудительная лицензия на производство. В итоге он стал доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства, согласно испытаниям сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности, никак и ничем не уступают брендовому «Оземпику», притом что стоят существенно дешевле, чем за пределами нашей страны.
Даже если стоимость «Семавика», «Квинсенты» или «Инсудайва», которая, к слову, не превышает ₽6 тыс. в месяц, видится, вдруг, несколько завышенной, следует подумать, сколько денег будет сэкономлено на том, что не придется их тратить впустую на покупку далеко не полезных продуктов — как в былые времена, когда вы были слишком толсты и прожорливы, а пищевое поведение характеризовалось неразборчивостью, непоследовательностью и нерачительностью.
Ближе к концу 2024 года в продажу поступят отечественные копии «Вегови» — «Семавик Некст» (Semavic Next) и «Велгия» (Welgia).
Тирзепатид в России пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка его генерической версии (WRYC12201) проводится. Как ожидается, биоаналог «Мунджаро» станет доступен в 2025 году.
СУБЪЕКТИВНО
Вот лишь малая толика восторженных отзывов людей, которые хоть единожды попробовали семаглутид:
«„Оземпик“ — больше, чем просто похудение».
«„Оземпик“ вернул мне контроль над жизнью. Я больше не раб своего аппетита, а хозяин своей судьбы».
«С „Оземпиком“ я полюбила свое отражение в зеркале. Вчера даже подмигнула себе! Кто бы мог подумать, что это вообще возможно?»
«„Оземпик“ — словно фонтан молодости: как будто уходят 10–15–20 лет, открывается второе дыхание, ум становится острее, а сознание ясным».
«Раньше я стеснялся выходить на пляж. Теперь, благодаря „Оземпику“, я не могу дождаться лета, чтобы показать свое новое тело».
«После „Оземпика“ я наконец-то увидела свои колени. Это было так волнительно, что я расплакалась от счастья».
«„Оземпик“ — это мое чудесное будущее, пришедшее вслед за беспросветным прошлым в обжорстве, лени и ненависти к себе».
«Мой муж говорит, что влюбился в меня заново. „Оземпик“ не только изменил мою фигуру, но и спас наш брак».
«Вчера я посмотрел в зеркало и не узнал себя. „Оземпик“ превратил меня в Брэда Питта! Ладно, может не совсем, но очень близко».
«„Оземпик“ не только растопил мой жир, но и растопил полярные льды! Теперь я чувствую личную ответственность за глобальное потепление. Шучу, но это реально крутая штука».
«Знаете, что самое приятное? Я снова могу играть в догонялки с внуком и не задыхаться через минуту. „Оземпик“ вернул мне радость активной жизни».
«После „Оземпика“ я решилась записаться на танцы. Представляете? Я, которая раньше пряталась за шторой на вечеринках».
Могло бы показаться, что столь велеречивые слова исходят от каких-то сектантов или фанатиков. Но нет, так говорят совершенно обычные, простые люди, решительно уставшие от беспросветности собственного жира. Так думают те, кто вместо ночного открывания дверцы холодильника открыл для себя семаглутид.
ОБЪЕКТИВНО
Ожирение — это хроническая болезнь, которая несет повышенные риски смерти как по любой причине, так и от сердечно-сосудистых заболеваний [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7].
Ожирение неразрывно связано и приводит ко множеству проблем со здоровьем: выявлено свыше 230 сопутствующих избыточной массе тела заболеваний и осложнений [8]. Даже умеренное снижение веса (хотя бы на 5–10%) помогает избежать или справиться с большинством из них [9] [10] [11] [12] [13] [14].
Сахарный диабет 2-го типа, гипертония, ишемическая болезнь сердца (ИБС), сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, инсульт, синдром обструктивного апноэ во сне, венозная тромбоэмболия, рак, остеоартроз, заболевания гепатобилиарной системы, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), астма, хроническая болезнь почек (ХБП) — вот далеко не полный список того вреда, который наносит лишний жир организму.
Ожирение резко негативно влияет на психосоциальные функции человека: люди с избыточной массой тела повсеместно подвергаются общественному осуждению. Зачастую неприкрытая стигматизация проявляется в сферах образования, трудоустройства, здравоохранения [15] [16] [17] [18].
НАУКА
Безоговорочная терапевтическая эффективность семаглутида в задаче снижения веса однозначно подтверждена результатами множества клинических испытаний.
Так, клиническое исследование STEP 1 (NCT03548935) фазы III среди взрослых пациентов (n=1961, средний вес 105 кг, средний индекс массы тела [ИМТ] 38 кг/м2) без диабета, страдающих либо ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м2), либо избыточной массой тела (ИМТ ≥ 27 кг/м2) и хотя бы одним сопутствующим лишнему весу заболеванием, установило, что 68-недельный курс еженедельно назначаемого подкожно семаглутида (в целевой дозе 2,4 мг) обеспечил снижение веса в среднем на 14,9% (15,3 кг) — против его уменьшения на 2,4% (2,6 кг) в группе плацебо [1].
Более того, если участники строго придерживались заданного режима применения семаглутида, им удавалось похудеть еще больше, сбросив 16,9% (17,4 кг) веса. Во всяком случае половина испытуемых (55%) потеряла не менее чем 15% массы тела, а треть (35%) — минимум 20%.
Следует понимать, что назначение семаглутида сопровождалось следованию программе интенсивного изменения образа жизни, которая предполагала, во-первых, рацион с дефицитом хотя бы 500 ккал/день и, во-вторых, повышенную физическую активность (минимум 150 минут/неделю).
Что примечательно, добавление к семаглутиду более интенсивного вмешательства в образ жизни (еще более сниженная калорийность питания и усиленная физическая нагрузка), как следует из результатов клинического исследования STEP 3 (NCT03611582) фазы III, не привело к какому-либо более значительному эффекту потери веса [2].
ОБРАТНАЯ СТОРОНА
Здоровье и красота требуют жертвоприношений. Еженедельные подкожные инъекции «Оземпика» могут сопровождаться побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): тошнотой, рвотой, диареей, запором, болью в животе — обычно с легко-умеренной степенью выраженности. У некоторых они могут быть весьма явственными, тяжелыми, обременяющими. К счастью, со временем эти нежелательные явления почти полностью проходят — организм привыкает к семаглутиду. Но переждать мучительный период — в ряде случаев еще та задача.
Следует понимать, что далеко не всякого поджидают побочные эффекты, которые были бы попросту непереносимыми. Согласно метаанализу, объединившему результаты четырех клинических испытаний семаглутида в борьбе с ожирением, только 4% пациентов были вынуждены прекратить прием препарата ввиду невозможности выдержать неполадки в организме со стороны ЖКТ [1].
Опять же, существует немало способов, чтобы успешно предотвращать и справляться с ними [2].
Считается, что все вышеуказанные проблемы обусловлены замедлением процесса переваривания пищи, когда она надолго остается в желудке, прежде чем поступить в расположенные ниже отделы ЖКТ. Вот почему элементарный способ предупреждения побочных эффектов «Оземпика» заключен в изменении пищевого поведения и привычек.
Так, ешьте медленно и малыми порциями, желательно чаще, чем реже, и причем только тогда, когда реально чувствуется голод. Во время приема пищи попытайтесь не отвлекаться на посторонние дела вроде просмотра телевизора или интернет-серфинга — насладитесь вкусом. Как только пришло чувство сытости, процесс поглощения лучше прекратить. После еды не следует ложиться или заниматься какой-либо активной деятельностью.
А вот какую именно пищу организм будет принимать с большим удовольствием или, напротив, категорически отвергать — дело сугубо индивидуальное. Кому-то станет противна жирная или сладкая еда, другому по нраву придутся абсолютно безвкусные, нейтральные блюда, у третьего пищевые пристрастия изменятся на полностью противоположные. Пробуйте и экспериментируйте — менять пищевой образ жизни придется при любом раскладе.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) представляет собой инкретин (метаболический гормон), который вырабатывается организмом в ответ на прием пищи.
GLP-1 увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина, снижает неадекватную выработку глюкагона, замедляет эвакуацию содержимого желудка, а также действует на те участки головного мозга, которые участвуют в регуляции аппетита и потребления калорий. Свои физиологические эффекты GLP-1 оказывает посредством рецепторов, разбросанных в разных тканях. Если упрощенно, центральное воздействие GLP-1 наделяет чувством сытости и удовлетворенности, что приводит к прекращению приема пищи [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13].
Эндогенный GLP-1 характеризуется очень коротким временем полувыведения (1,5–2 минуты) [14]. Поэтому была поставлена задача разработать аналог GLP-1, который бы продолжительно циркулировал в организме, не подвергаясь быстрому ферментативному распаду.
Семаглутид — аналог GLP-1, работающий как селективный агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA). Время полувыведения семаглутида составляет приблизительно 7 дней, что позволяет его применять один раз в неделю [15] [16] [17].
В случае ожирения, помимо вышеописанных эффектов GLP-1, наиболее значимым действием семаглутида является стимуляция анорексигенных нейронов (подавляющих аппетит) [18] и ингибирование орексигенных нейронов (вызывающих аппетит) [19], что отражается соответственно усилением чувства сытости с ощущением должной наполненности желудка и снижением чувства голода с ослаблением желания поесть.
БОЛЬШИЕ ДЕНЬГИ
Продажи «Оземпика» растут стремительно. Если в 2021 году «Ново Нордиск» заработала на нем $5,36 млрд, то в 2022-м — уже $8,44 млрд. В 2023 году датский фармпроизводитель наторговал «Оземпиком» на внушительных $13,89 млрд.
Более того, успешно продвигаются два других варианта семаглутида — «Вегови» (Wegovy) и «Ребелсас» (Rybelsus). Первый, предлагающий повышенную дозу действующего вещества, ориентирован на лечение ожирения. Второй представляет собой пероральную версию «Оземпика».
В 2021, 2022 и 2023 гг. «Вегови» принес $220 млн, $874 млн и $4,55 млрд, тогда как «Ребелсас» сгенерировал $769 млн, $1,60 млрд и $2,72 млрд.
Совокупная реализация тройки этих препаратов на основе семаглутида выросла с $6,35 млрд и $10,91 млрд в 2021 и 2022 гг. до $21,2 млрд в 2023-м. Если говорить о вкладе семаглутида в чистую выручку«Ново Нордиск», его доля увеличилась соответственно с 28% и 44% до 63%.
«Ново Нордиск» — благодаря феноменальному спросу на семаглутид — в начале сентября 2023 года стала крупнейшей европейской компанией по рыночной капитализации, которая составила $428 млрд [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8].
В конце января 2024 года стоимость «Ново Нордиск» впервые перевалила знаковую отметку в $500 млрд. Ранее среди европейских предприятий это удавалось сделать только LVMH, французскому производителю предметов роскоши [9] [10] [11] [12].
В начале марта 2024 года стоимость «Ново Нордиск» перешагнула $600 млрд, тем самым опередив «Тесла» (Tesla) [13] [14].
На дату середины октября 2024-го рыночная капитализация «Ново Нордиск» составляла $535 млрд [15]. Без оглядки на неослабевающий спрос на семаглутид серьезное давление на биржевые котировки оказывает равно как соперничающая «Илай Лилли» со своими препаратами «Мунджаро» и «Зепбаунд», так и сонм других фармпроизводителей, которые неустанно трудятся, чтобы вывести в свет более мощные, безопасные и удобные в применении лекарства для похудения.
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ
В богатом арсенале теорий заговора появилась новая: «Оземпик» — это слюна рептилоидов. И в этом есть зерно истины, ведь биохимические корни семаглутида растут из яда ящерицы аризонский ядозуб (Heloderma suspectum) [1].
Однако, если разобраться, «Оземпик» по сути не имеет к этому никакого отношения. Действительно, его эволюционный предшественник в лице эксенатида (exenatide), первого одобренного GLP1RA-препарата, был разработан на основе эксендина-4 (exendin-4), выделенного из яда этой рептилии. Последовавший затем ликсисенатид (lixisenatide) чуть изменил структуру эксенатида. А вот за основу лираглутида (liraglutide), дулаглутида (dulaglutide) и семаглутида был взят исключительно человеческий глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) [2] [3] [4].
ЧТО В ИТОГЕ
Предлагаем ознакомиться с 50 мотивирующими историями успеха худеющих, которые публично поделились своими достижениями на «Реддит» (Reddit). Кто-то сбрасывал лишний вес очень быстро, а кто-то — совсем медленно. В любом случае результаты этих людей, упорно работающих над собой в стремлении стать субъективно красивее и объективно здоровее, заслуживают должного уважения.
Для уточнения: «Реддит» — глобальное онлайновое сообщество, агрегирующее самый разнообразный пользовательский контент, представленный в буквальном смысле абсолютно любой темой. На дату сентября 2024 года, «Реддит» занимал 9-е место в списке наиболее популярных по посещаемости веб-сайтов планеты [1]. Так, в декабре 2023 года «Реддит» привлек свыше 500 млн посетителей, из которых 73,1 млн ежедневных активных пользователей занимались пополнением информационного архива этой платформы на постоянной основе [2].
«ОЗЕМПИК»: ДО И ПОСЛЕ. РЕАЛЬНЫЕ ИСТОРИИ, ОТЗЫВЫ, ФОТО
8 месяцев на «Оземпике» с добавлением прогулок помогли женщине похудеть с 113 кг до 82 кг — на 31 кг. Гликированный гемоглобин снизился с 6,5% до 5,0% [1].
Женщина ростом 1,65 м похудела на 16 кг (с 98 кг до 82 кг) за 3 месяца, принимая «Оземпик» и занимаясь прогулками по утрам [2].
«Парень, который раньше со мной не разговаривал, теперь подходит сам. Словно невзрачная куколка превращается в красивую бабочку. Я знаю, каково это быть несчастной в своем теле».
bbumblebeebean / Reddit.
Женщина возрастом 53 года похудела на 12 кг за 70 дней на «Оземпике», дополненным регулярной физической нагрузкой (плавание и спортзал), высокобелковой диетой, свежими овощами и фруктами, качественным сном. Объем талии уменьшился на 8,5 см, симптомы менопаузы значительно улучшились, снизились дозы лекарств от гипертонии [3] [4].
«Мой внутренний голос больше не кричит набрасываться на еду, чтобы всю ее уничтожить».
67-летняя женщина ростом 1,57 м похудела на 33 кг, используя «Оземпик» в течение 17 месяцев и не прибегая к особой физической нагрузке, но придерживаясь рациона в 1200 ккал. На потерю 23 кг ушел приблизительно один год, затем процесс резко замедлился [5].
«„Оземпик“ спас мне жизнь! У меня были серьезные проблемы с дыханием и мог бы случиться сердечный приступ с этими всеми лишними килограммами. Сейчас я чувствую себя на 20 лет моложе и снова могу бегать».
Женщина ростом 1,55 м потеряла 31 кг за год (с 92 кг до 61 кг), притом что «Оземпик» принимался только в первые 6 месяцев. Дополнительно: низкоуглеводная диета, минимум 10 тыс. шагов в день, тренажерный зал 3 раза в неделю, резкое сокращение потребления алкоголя [6].
«Это чудо! Действуйте так, как подсказывает ваше тело».
Aggravating-Angle444 / Reddit.
Женщина 29 лет и ростом 1,57 м, страдающая сахарным диабетом 2-го типа и синдромом поликистоза яичников (СПЯ), похудела на 27 кг (с 113 кг до 86 кг) за 8 месяцев. Вначале принимала «Мунджаро», затем через 3 месяца перешла на «Оземпик». Придерживалась дефицита калорий с полным отказом от алкоголя [7].
«Мой прогресс был неспешным, но уверенно стабильным: я теряла в среднем по 3 кг в месяц. Хочу дойти до 50 кг».
StrongBed3707 / Reddit.
Женщина после похудения на 21 кг на «Оземпике» более не нуждается в СИПАП-аппарате, так как апноэ сна пропало [8].
«Раньше я постоянно носила черное, думая, что спрячу килограммы. Теперь я добавляю в свой гардероб больше ярких вещей. Чувствую себя прекрасно и люблю жизнь!»
NiWyeems / Reddit.
Женщина ростом 1,68 м, страдающая синдромом поликистоза яичников (СПЯ), сбросила вес на 37 кг (с 127 кг до 90 кг) за 11 месяцев применения «Оземпика». Ограничивала рацион 1500 ккал, но без ограничения в выборе продуктов питания. Потеря где-то 27–32 кг прошла вообще без какой-либо физической нагрузки, затем была добавлена аквааробика 1 раз в неделю [9] [48].
«„Оземпик“ изменил мою тягу к сладкому и избавил от навязчивых мыслей о еде».
TopHatsOnLlamas / Reddit.
Женщина на «Оземпике» снизила вес на 20 кг (с 126 кг до 106 кг) за 7 месяцев [10].
«Я безумно довольна».
Ruzic1965 / Reddit.Ruzic1965 / Reddit.
Наглядная разница во внешнем виде после прохождения мужчиной курса похудения при помощи «Оземпика» [11].
«Новая страница в жизни».
M16A2wM203 / Reddit.M16A2wM203 / Reddit.
Мужчина снизил вес на 14 кг (с 114 кг до 100 кг) за 100 дней, следуя терапии «Оземпиком», усиленной ежедневной физической нагрузке (спортзал и ходьба), кардинальному изменению питания (высокобелковая диета, много жидкости, исключение сахара). В итоге удалось заменить избыточный жир на мышечную массу [12].
«Упорство — залог успеха».
NefariousnessVast547 / Reddit.
Впечатляющая трансформация облика за 8 месяцев, после того как 39-летняя женщина, которой поставили диагноз синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), характеризующийся повышенной склонностью к любым зависимостям и пристрастиям (в том числе пищевым), приняла решение избавиться от груза проблем, включая лишний вес, с помощью «Оземпика» [13].
«Я перестала есть по ночам и вообще употреблять алкоголь, стала куда более терпеливой, сахарный диабет 2-го типа перешел на стадию устойчивой ремиссии, сахар в крови упал ниже 5%, размер верхней одежды уменьшился на 4 размера, а нижней — на 2 размера, сейчас я вешу где-то 45 кг».
43-летняя женщина ростом 1,68 м обратилась к «Оземпику», когда начала постепенно набирать вес, который после бариатрической хирургии снизился с 126 кг до 92 кг. За год удалось похудеть на 25 кг (с 104 кг до 79 кг) [14].
«Я не жалею, что сделала операцию: она, как мне кажется, помогла мне избавиться от переедания. Но сейчас я бы выбрала „Оземпик“, он стал переломным моментом. Мне больше не хочется сладкого. Я не могу съесть больше одной маленькой порции еды»
BabyYodasMacaron / Reddit.
10 месяцев применения «Оземпика» явно изменили очень полную женщину, страдающую множеством сопутствующих ожирению и нет болезненных состояний, включая ревматоидный артрит, депрессивное расстройство, тревожное расстройство. За первые 4 месяца она похудела на 25 кг. Старается есть много белка и мало углеводов, быть более активной [15] [16].
«Я еще далеко не там, где хочу быть, но уже на пути к этому. Так стыдно за себя прежнюю».
lindsey0212 / Reddit.lindsey0212 / Reddit.
Когда женщина избавилась от 19 кг (с 86 кг до 67 кг) за 10 месяцев назначения «Оземпика», сами собой ушли артритные боли в коленях и гипертония [17].
«Даже если вначале результатов нет, просто продолжайте. Мы все прекрасны и делаем чертовски много, чтобы стать лучше».
Rigid_Rita / Reddit.
Длинный путь с «Оземпиком» у женщины всё еще продолжается, но прогресс снижения веса очевиден [18].
«Я не худела настолько быстро, даже когда придерживалась строгой кетодиеты».
Asleep-Song-5506 / Reddit.
Женщина похудела на 23 кг (с 117 кг до 94 кг) за 5 месяцев применения «Оземпика» с минимальными дополнительными физическими нагрузками [19].
«Я чувствую себя намного увереннее, одежда сидит лучше, сексуальная жизнь стала ярче без лишней суеты. Наконец-то отказалась от бета-блокаторов, потому что сердце больше не стучит как сумасшедшее».
Минус 11 кг (с 84 кг до 73 кг) за 7 недель на «Оземпике» у женщины ростом 1,7 м. Газированные напитки, сладкий чай и поздние перекусы под полным запретом. Вместо них много воды и здоровое питание [20].
Мужчина на «Оземпике» всего лишь 4 недели, а результаты похудения уже проявились [24].
«У меня совсем нет аппетита, приходится заставлять себя есть».
Dabsy_1977 / Reddit.
Инъекции «Оземпика» на протяжении 11 месяцев обеспечили потерю 23 кг (с 98 кг до 75 кг) у женщины, параллельно придерживавшейся высокобелковой диеты и интервального голодания с 8-часовым окном приема пищи [25].
«Вес уходил чрезвычайно медленно: скорее всего, из-за сохраняющейся инсулинорезистентности».
Год на «Оземпике» не только устранил лишние килограммы у женщины, но и избавил ее от синдрома поликистоза яичников (СПЯ), преддиабетического статуса и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [27].
Минус 32 кг за 9 месяцев — вот результат применения «Оземпика» весьма крупной женщиной [28].
«Всю жизнь я не фотографировалась, потому что ненавидела свое тело. Даже не могу передать, как мне стало легче».
Hailsaking1997 / Reddit.Hailsaking1997 / Reddit.
Женщина похудела на 36 кг за год приема «Оземпика» [29].
«Всё еще впереди, но я так счастлива от того, как далеко продвинулась! „Оземпик“ полностью изменил мое отношение к пище: первые шесть месяцев я вообще не могла смотреть на еду. Сейчас я ем всё, что захочу, но порции серьезно уменьшились».
egordon132 / Reddit.
51-летний мужчина с серьезным ожирением, сахарным диабетом 2-го типа, метаболическим синдромом, проблемами с позвоночником и сердцем смог похудеть на 68 кг (с 157 кг до 89 кг), следуя терапии «Оземпиком» [30].
«Все мои анализы в норме, давление в норме, физически я не чувствую себя как-то иначе, чем до похудения».
Женщина ростом 1,73 м избавилась от 23 кг (с 99 кг до 76 кг) за год использования «Оземпика» [31].
«Я худела очень медленно, но своего добилась».
NLSSMC / Reddit.
23-летняя женщина похудела на 41 кг (с 109 кг до 68 кг) за 8 месяцев на «Оземпике» в дополнение к ежедневным физическим упражнениям и высокобелковой диете. По итогам были отменены два препарата против сахарного диабета 2-го типа, потому что он перешел под полный контроль [32].
«Я прошла через ад, но оно того точно стоило. Я в буквальном смысле чувствую себя обновленной».
elliot-saderson / Reddit.
Женщина потеряла 9 кг за 2,5 месяца на «Оземпике», а благодаря ежедневным силовым тренировкам жир уступил место мышцам [33].
«„Оземпик“ дал мне мощный толчок к полному пересмотру пищевого поведения, и сейчас я обхожусь без препарата».
shyanaxo4 / Reddit.
Женщина ростом 1,63 м, которая принимала «Оземпик» на протяжении 5 месяцев, похудела на 10 кг (с 88 кг до 78 кг). Медленный темп снижения веса обусловлен особенностями как конституции, так и режима питания (в том числе приемом обильной пищи на ночь) [33].
«Легко начать осуждать самого себя, когда видишь, как быстро худеют другие. Нужно напоминать себе, что каждое тело разное, и каждый человек теряет и набирает вес по-разному. Время, терпение и поблажки. Вы добьетесь своего».
Мужчина ростом 1,98 м сбросил 21 кг (с 193 кг до 172 кг) за 5 месяцев, следуя курсом «Оземпика» и подкрепляя результаты посещением спортзала [34].
«Раньше я постоянно наедался до отвала, причем вредной пищей, — теперь же научился держать себя в руках».
SpookyTreeFrog / Reddit.
55-летняя женщина потеряла 55 фунтов (25 кг) лишнего веса за 10 месяцев применения «Оземпика». Метформин более не требуется, так как уровень гликированного гемоглобина опустился с 6,9% до 5,5% [35] [36].
«Я так горда собой. Всё еще принимаю лекарства от повышенного давления, но надеюсь, что скоро от них избавлюсь».
40-летняя женщина ростом 1,63 м за 20 месяцев похудела на 68 кг, снизив вес с 124 кг до 56 кг. В анамнезе: сахарный диабет 2-го типа, синдром поликистоза яичников (СПЯ), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) с фиброзом на стадии F3 и уровнями АЛТ и АСТ в 8 раз выше нормы [37].
«Всё это время я принимала «Оземпик», но из-за его дефицита пришлось перейти на «Мунджаро» осенью 2023 года. Мои анализы идеальны. Беспокоюсь о лете: куда девать лишнюю кожу.»
SadIntro / Reddit.
11 месяцев на «Оземпике», и женщина похудела на 32 кг (с 163 кг до 131 кг) [38].
«Медленно, но верно».
pdxtravelers / Reddit.
30-летняя женщина ростом 1,57 м похудела на 14 кг (с 123 кг до 109 кг) за 5 месяцев применения «Оземпика». Гликированный гемоглобин упал с 5,8% до 5,2% [39] [40] [41].
«Люди всегда соотносят потерю веса со временем. Всё должно быть мгновенным, быстрым или радикальным, чтобы люди почувствовали, что это работает. Когда мы рассказываем другим о своем похудении, то как будто должны что-то доказывать. Это влияет на наше подсознание, потому что нам начинает казаться, что ничего не получается, если килограммы не тают».
esselleesse / Reddit.esselleesse / Reddit.
9 месяцев «Оземпика» позволили этой женщине сбросить 27 кг (с 104 кг до 77 кг) [42].
«Всё хорошо, но пытаюсь справиться с сильными побочными эффектами».
nictwomey / Reddit.
20 кг лишнего веса ушли у женщины ростом 1,57 м за 3,5 месяца «Оземпика». Она похудела с 95 кг до 75 кг [43].
«Нелюбовь к собственному телу заставляла меня меньше фотографироваться».
Torpid_Onism / Reddit.Torpid_Onism / Reddit.
30-летняя женщина ростом 1,65 м, страдающая синдромом поликистоза яичников, похудела с 111 кг до 93 кг. Неспешное избавление от 18 кг избыточного веса произошло за 8,5 месяцев на «Оземпике». Хотя она придерживалась регулярных занятий спортом и дефицита калорий [44].
«Я не худею быстро, вес снижается медленно, но постоянно. Мы все заслуживаем того, чтобы любить себя, независимо от того, на каком этапе пути находимся».
Grouchy_Inspector229 / Reddit.
32-летняя женщина ростом 1,57 м за 5 месяцев на «Оземпике» сбросила 18 кг, похудев с 132 кг до 114 кг. Спортом не занимается, но придерживается бариатрической диеты (очень много белка, умеренное количество жиров и мало углеводов) [45] [46].
«Однажды вы посмотрите в зеркало и скажете „Ого!“. Не сдавайтесь!»
ekando / Reddit.ekando / Reddit.
35-летняя женщина ростом 1,52 м потеряла 32 кг за 1 год и 7 месяцев на «Оземпике», снизив вес с 127 кг до 95 кг [47].
«Вес уходил чрезвычайно медленно, колеблясь то вниз, то вверх. Но наконец-то я увидела свою талию — мою любимую часть тела».
danni88 / Reddit.danni88 / Reddit.
4 месяца на «Оземпике» убрали 14 кг лишнего веса у женщины [49].
«Планирую пойти в тренажерный зал, чтобы серьезно улучшить свои формы».
OkProgress9669 / Reddit.
10 недель на «Оземпике» сожгли 15 кг избыточного веса у женщины. Она придерживалась ограничения рациона в 1200–1400 ккал, много ходила (11 тыс. шагов в день), не налегала на сладкое и газировку [50].
«Это путешествие, во время которого будут хорошие и плохие дни, но только для того, чтобы вернуться к пути».
Modern_Loneliness / Reddit.
Женщина ростом 1,68 м начала с 110 кг, и за 10 месяцев «Оземпик» довел ее вес до 80 кг) избавив тело от 30 кг лишнего [51].
«Я начала носить любимую одежду, в которую не могла влезть 6 лет. У меня снизилось давление, улучшилось настроение, прошли боли в спине и ногах, менструальный цикл стал более регулярным. Теперь я могу сосредоточиться на своих друзьях, семье и карьере, а не ругать себя каждый день за чувство голода. Здорово выглядеть хорошо и чувствовать себя прекрасно».
violettaquarium / Reddit.
За один месяц применения «Оземпика» женщина ростом 1.6 м похудела на 13 кг (с 157 кг до 144 кг) [52].
33-летняя женщина ростом 1,63 м с помощью «Оземпика» за 9 месяцев похудела на 25 кг (с 77 кг до 52 кг) [53].
«У меня дисморфофобия: я боюсь, что недостаточно сильно похудела. Внутренний голос говорит, что при нынешнем весе я должна выглядеть иначе — более стройной. Я начала снижать дозу препарата, потому что понимаю, где-то должна быть грань, и я не могу вечно идти по этому пути. Но это привело к снова появившемуся пищевому раздражителю: я начала перекусывать, чего уже не делала много месяцев. Ненавижу это!».
Месяц на «Оземпике», и женщина ростом 1,68 м сбросила 8 кг, снизив вес с 140 кг до 132 кг [54].
«Я удивлена результатами. Уже год занимаюсь тренировками, но только добавление лекарства привело к ощутимым изменениям веса».
cluelessteaspoon / Reddit.
Минус 8 кг (с 114 кг до 106 кг) за 2 месяца, в течение которых эта женщина делала инъекции «Оземпика» [55].
«Аппетит практически отсутствует. Потребление алкоголя значительно снизилось, что очень помогает».
Honest_Second_4745 / Reddit.
30-летняя женщина ростом 1,68 м за 17 месяцев на «Оземпике» похудела на 34 кг (с 96 кг до 62 кг) [56].
«Когда я сталкивалась с плато, максимально концентрировала калории на белке и клетчатке. И плато не продолжалось дольше двух недель. Спортом я вообще не занималась».
futuredarlings / Reddit.
Год лечения «Оземпиком» помог этой женщине сбросить 28 кг лишнего веса (с 100 кг до 72 кг) [57].
«Я полностью потеряла контроль над своими жизнью и пищевыми привычками. Немного помогла кетодиета, но я ее ненавидела. Я всегда была голодна и подавлена тем, что не могла есть ту пищу, которая мне нравилась. С „Оземпиком“ моя жизнь полностью изменилась. Не буду врать, я потеряла большую часть мышц, но я очень довольна результатами. Моя самооценка вернулась, мне снова нравится наряжаться, я могу есть меньше, чем раньше, у меня нет болей в теле, я могу ходить, не испытывая сильной усталости».
Sunnygirltx / Reddit.
Мужчина за 9 месяцев применения «Оземпика» стал легче на 27 кг (с 113 кг до 86 кг) [58].
«Со временем худеть сложнее, потому что вес уходит медленнее, и я становлюсь очень нетерпеливым и расстроенным. Всем, кто вышел к плато и начинает терять веру, продолжайте работать над собой, и вы справитесь, пусть даже плато займет месяц или даже два. Не сдавайтесь!».
Современные лекарственные средства, предназначенные для долгосрочной коррекции избыточной массы тела, самым решительным образом меняют пищевое поведение. Но как именно и почему — это по-прежнему большая загадка.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Появление новых препаратов для похудения, относящихся к классу агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), вывело общемировую борьбу с избыточной массой тела и ожирением на качественно новый уровень.
Такие высокоэффективные GLP1RA-препараты, как «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид), разработанные «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), и «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид), придуманные «Илай Лилли» (Eli Lilly), по праву завоевали страстную любовь потребителей по всему миру, которые наконец-то получили свободный доступ к мощным и надежным фармакологическим инструментам контроля над лишним весом.
В России семаглутид (semaglutide), защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства никак и ничем не уступают брендовым препаратам, притом что стоят существенно дешевле. Тирзепатид (tirzepatide) пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка проводится; не исключено, он появится в виде недорогого дженерика.
Механизм действия GLP1RA-препаратов многогранен: он, будучи завязанным на уменьшении потребления пищи, изменении пищевых предпочтений и снижении тяги к еде, способствует уверенному и долгосрочному снижению веса.
Однако, что удивительно, было проведено очень мало исследований, направленных на понимание того, как именно новые препараты для похудения изменяют пищевое поведение (охватывает все виды поведения, связанные с едой и напитками). Подобные исследования осложняются тем, что потребление пищи (потребление пищи в результате определенного поведения) и пищевые предпочтения (выбор пищи на основе желаний и удовольствий субъекта) являются отдельными и потенциально не связанными между собой переменными.
Кроме того, очень мало известно об аппетитном поведении (усилия, которые субъект готов предпринять для получения вознаграждения в виде пищи) и почти ничего не известно о потребляющем поведении (характер самого процесса потребления пищи в виде ее поглощения), особенно на этапе поддержания веса при помощи GLP1RA-препаратов, притом что связь между ними обусловлена поведением, определяющим потребление пищи.
Потребление пищи является результатом поведения, а не самостоятельным поведением. Таким образом, понимание нейробиологических механизмов, которые изменяют поведение, определяющее потребление пищи, является основополагающим для понимания связи между аппетитным поведением и потребляющем поведением. Важно также рассматривать пищевые предпочтения как отдельную переменную, которая описывает выбор субъектом пищи, основанный на его личном удовольствии и удовлетворении. Эти виды поведения могут быть изучены как на людях, так и на животных и могут дать важные сведения, которые помогут врачам управлять ожиданиями пациентов при использовании методов борьбы с ожирением.
Опять же, отсутствие должных данных, что происходит с пищевым поведением во время многомесячного и многолетнего этапа поддержания веса, чревато распространением дезинформации и формированием нереалистичных ожиданий как у врачей, так и у пациентов, что может повлиять на их готовность вообще использовать GLP1RA-препараты.
В ближайшем будущем будут появляться всё более совершенные лекарственные средства, направленные на долгосрочную коррекцию лишнего веса. И точное понимание их влияния на пищевое поведение позволило бы улучшить терапевтические стратегии и адаптировать фармакологические вмешательства под специфику конкретных пациентов, тем самым повысив шансы на успех лечения ожирения.
Какой из препаратов сильнее снижает вес: «Оземпик» и «Вегови» или «Мунджаро» и «Зепбаунд»?
ЧТО ИЗВЕСТНО
Выраженное снижение аппетита (в том числе после приема пищи), усиление чувства сытости и ощущения полноты в желудке, снижение чувства голода и ослабление предполагаемого потребления пищи (мыслей и желаний о будущей еде) — вот основные субъективно описываемые эффекты семаглутида, оказываемые на пищевое поведение [1] [2].
Базовое объяснение состоит в том, что GLP1RA-препараты замедляют эвакуацию содержимого желудка, то есть процесс его опорожнения (опустошения), сдерживая поступление перевариваемой пищи в двенадцатиперстную кишку. Но это лишь верхушка айсберга.
Семаглутид, не проникающий через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), действует на головной мозг через циркумвентрикулярные органы, влияя на контроль над энергетическим равновесием, режим потребления пищи и вкусовые предпочтения посредством связывания с подкорковыми рецепторами глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R), что приводит к взаимодействию с целым рядом систем, работающих сообща и зависимых друг от друга. Среди этих систем и их частей, которые затрагиваются GLP1RA-препаратами [3] [4]:
сигнальный путь лептина: длинная изоформа лептинового рецептора (LepRb);
центральная меланокортиновая система: анорексигенные нейроны, экспрессирующие проопиомеланокортин (POMC), и орексигенные нейроны, экспрессирующие агути-связанный белок (AgRP), — оба подмножества влияют на нижележащие нейроны, экспрессирующие рецептор меланокортина-4 (MC4R);
сигнальная ось фактора роста фибробластов 21 (FGF21): рецепторный комплекс FGFR1c – бета-клото.
Получавшие семаглутид пациенты на этапе снижения веса (первые 12–18 месяцев) рассказывали о меньшей тяге к молочным и мучным продуктам, меньшем желании съесть соленую или острую пищу, меньших трудностях с контролем над приемом пищи и сопротивлением тяге к ней. Утром после голодной ночи, когда обычно разыгрывается аппетит, есть особо не хотелось, а после завтрака, если таковой случался, он мог насыщать вплоть до ужина [1] [5] [6].
Однако затем, в ходе последовавшего этапа поддержания (стабилизации) веса, указанные эффекты ослабевали. По-видимому, после достижения пациентами новой гомеостатической жировой массы биологическое стремление к снижению веса ослабевает, и поэтому исчезает физиологическая потребность в изменении аппетитного поведения.
В ходе применения семаглутида на этапе снижения веса потребление энергии существенно снижается: где-то на четверть или треть (24–35%) [1] [2] [7] [8] [9]. Это объясняется тем, что пациенты стараются уменьшить размер порций и меньше стремятся к высококалорийной пище [1]. Изменяется также макронутриентный профиль (распределение энергии рациона по ее источникам) предпочитаемых продуктов: люди куда сдержаннее относятся к пище с высоким содержанием жиров и несладкой еде [1] [6].
После 20 недель терапии семаглутидом наблюдается значительное снижение стремления к сладким, острым или молочным продуктам [2].
В течение первых 12–24 недель назначения семаглутида отмечается улучшенный контроль над приемом пищи, то есть сходит на нет прежняя прожорливость. Это связано равно как с уменьшением чувства голода ввиду непреходящего ощущения сытости, так и снижением «пищевого шума» — постоянного потока мыслей и размышлений о еде: например, что, сколько и когда съесть [5]. Затем эффект ослабевает и размывается, но приемлемый контроль всё равно сохраняется на уровне, более высоком, чем до начала лечения.
Если говорить о других GLP1RA-препаратах, эффекты, оказываемые ими на пищевое поведение, в целом схожи с таковыми у семаглутида. Так, лираглутид (liraglutide), известный как «Виктоза» (Victoza) и «Саксенда» (Saxenda) и по аналогии работающий через активацию подкорковых GLP1R-рецепторов и прямую стимуляцию POMC, усиливает ощущения сытости и наполненности желудка, снижает чувство голода и ослабляет «пищевой шум», увеличивает энергорасход путем сдвига в сторону увеличения окисления жиров и уменьшения окисления углеводов, снижает мотивацию к потреблению сладких, соленых, острых или жирных продуктов [8] [9] [10] [11] [12].
Одна таблетка в день — минус 18 кг за полтора года.
ЧТО НЕИЗВЕСТНО
Большинство клинических испытаний GLP1RA-препаратов, в частности семаглутида, были сосредоточены на их эффектах только на этапе снижения веса, и потому остается не раскрытым вопрос, какие изменения в пищевом поведении следует ожидать на долгосрочном этапе поддержания веса. Определенные наводки можно получить из данных, собранных в ходе доклинического изучения семаглутида на грызунах.
На этапе поддержания веса, который крысы достигали через 10 дней применения семаглутида, в более чем 2,5 раза увеличилось потребление жидкостей с низким и средним содержанием сахарозы по сравнению с группой плацебо. Крысы требовали столько же пищевой энергии, как в группе контроля, и это неожиданно, поскольку GLP1RA-препараты, как считается, ослабляют вознаграждение и/или усиливают насыщающую способность лакомой пищи. Однако, несмотря на увеличенное потребление сахарозы, значительная разница в массе тела между двумя группами сохранялась [1].
Феномен объясняется несколькими возможными факторами, включая энергетическую плотность стимулов (еды и напитков), текстуру стимулов (жидкие или твердые), изменения вкусовых реакций или нейрогормональных реакций на стимулы.
Стремление к сахарозе, не исключено, обусловлено тем, что жидкие источники энергии менее насыщающие, чем твердые [2] [3], соответственно крысам приходилось потреблять ее больше, чтобы перешагнуть порог насыщения и заодно компенсировать энергозатраты, и делать это на фоне усилившегося под влиянием семаглутида пристрастия к сладкому ввиду, во-первых, усиления периферических вкусовых сигналов, во-вторых, усиления ценности данного типа вознаграждения, в-третьих, сниженного веса.
Последний фактор особенно интересен: по мере похудения рано или поздно достигается плато, когда вес перестает сбрасываться, если не прилагать дополнительных усилий. Выход к плато объясняется, есть мнение, контррегуляторными механизмами компенсации: в ответ на сниженную массу тела усиливается активация областей мозга, связанных с пищевым вознаграждением. Когда сигналы этих областей по сути преодолевают индуцированное GLP1RA-препаратом подавляющее действие на потребление пищи, вознаграждающий потенциал пищи становится столь сильным и непреодолимым, что попросту вынуждает потреблять нездоровые высококалорийные продукты [4].
На этапе снижения веса эффект семаглутида проявлялся главным образом через размеры порций, а не количество приемов пищи. Другими словами, GLP1RA-препарат влиял на процессы, контролирующие завершение процесса приема пищи. Снижение скорости поедания свидетельствует о притуплении общего мотивационного состояния во время еды, а уменьшение размера порций говорит о снижении порога насыщения.
На этапе поддержания веса картина изменилась: скорость проглатывания оставалась сниженной, тогда как размер порций увеличился. Скорее всего, влияние семаглутида на порог насыщения и возбуждающее стремление к приему пищи во время еды может быть разобщено.
Подводя итоги, действие семаглутида на особенности поведения при приеме пищи и питья в ходе долгосрочного фармакотерапевтического поддержания сниженной массы тела зависит от доступных источников калорий. Поскольку продукты с низкой энергетической плотностью содержат меньше калорий на грамм, чем продукты с высокой энергетической плотностью, пристрастие к которым по мере продолжения приема GLP1RA-препаратов может усилиться, но которые, как правило, содержат больше жира, рафинированных углеводов и меньше клетчатки [5], существует нездоровый риск выбора в пользу последних, — если не ограничивать их доступность в принудительном порядке.
