BioPharma Media

Метка: омикрон

  • «Кавигейл» / «Нексшелд»: для эффективной защиты от ковида без вакцин

    «Кавигейл» / «Нексшелд»: для эффективной защиты от ковида без вакцин

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Кавигейл» (Kavigale, сипавибарт) — новый лекарственный препарат, предназначенный для доконтактной профилактики (PrEP) коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2, у взрослых и подростков (12 лет и старше, весом как минимум 40 кг) с ослабленным иммунитетом по состоянию здоровья или ввиду приема иммуносупрессивных препаратов.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    «Кавигейл» снизит риск развития симптоматического ковида, вызванного любым вариантом коронавируса, а также риск развития осложнений инфекции, требующих госпитализации.

    По сути «Кавигейл» представляет собой альтернативу стандартной противоковидной вакцине. Но применяться он должен только в том случае, если человек по каким-либо причинам, связанным со здоровьем или нынешним лечением, не может привиться от коронавируса.

    «Кавигейл» вводится внутримышечной инъекцией один раз в полгода.

    Сипавибарт (sipavibart) — противовирусное моноклональное антитело, наделяющее пассивной иммунизацией против SARS-CoV-2 путем блокирования проникновения коронавируса в клетки: вирус теряет возможность для своего размножения, в результате становясь неинфекционным.

    «Кавигейл» предложен «АстраЗенека» (AstraZeneca) взамен ушедшего в прошлое «Эвушелда» (Evusheld, тиксагевимаб + цилгавимаб), который был первым препаратом, предназначенным для противоковидной PrEP-защиты, но который весьма быстро лишился своей эффективности ввиду появления новых омикрон-вариантов SARS-CoV-2.

    В середине декабря 2024 года Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP) при Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA) отрекомендовал одобрить «Кавигейл». Решение регулятора не за горами [1].

    В США и других странах сипавибарт, если будет официально разрешен, может получить иное брендовое название: например, «Нексшелд» (Nexsheld), «Нексшелда» (Nexshelda), «Райшелда» (Ryshelda).

    «Пемгарда»: для защиты от ковида вместо вакцин

    Пемивибарт каждые три месяца — для тех, кто не может привиться против COVID-19.

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    По данным реальной клинической практики, люди с ослабленной иммунной системой испытывают непропорционально большое бремя коронавирусной инфекции COVID-19 по сравнению с общей популяцией, гораздо чаще сталкиваясь с тяжелым течением вызванного коронавирусом SARS-CoV-2 заболевания и его неблагоприятными последствиями.

    Так, согласно обсервационному популяционному исследованию INFORM, охватившему резидентов Великобритании, люди с ослабленным иммунитетом подвержены существенно большим рискам госпитализации или смерти по причине осложнений ковида: для определенных категорий эти риски вырастают в 13 и 20 раз. Несмотря на то что таких индивидуумов насчитывается лишь 3,9% населения, они вносят весомый вклад в статистику неблагополучных ковидных исходов: в 2022 году на их долю пришлось 22% случаев госпитализации, 28% случаев поступления в отделение интенсивной терапии, 24% смертельных исходов. И всё это не взирая на то, что 84% людей с ослабленным иммунитетом получили как минимум три дозы противоковидных вакцин [1].

    Согласно обсервационному когортному исследованию EPOCH-US среди резидентов США, проведенному в период с апреля 2020 года по март 2022-го, люди с ослабленным иммунитетом, которых насчитывается 2,7% населения, требуют выделения более чем вчетверо больших ресурсов здравоохранения, чем представители общей популяции, при госпитализации с коронавирусной инфекцией COVID-19 [2].

     

    КЛИНИЧЕСКАЯ ПРОВЕРКА

    Клиническое исследование SUPERNOVA (NCT05648110) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое и с активным контролем, многоцентровое, международное) пригласило добровольцев (n=3335) в возрасте 12 лет и старше в целях изучения эффективности и безопасности «Кавигейла» /«Нексшелда» (Kavigale / Nexsheld, сипавибарт) в сравнении с «Эвушелдом» (Evusheld, тиксагевимаб + цилгавимаб) в задаче доконтактной профилактики коронавирусной инфекции COVID-19.

    Среди основных требований к участникам: отрицательный экспресс-тест на антиген COVID-19 и наличие статуса ослабленного иммунитета по такой причине, как солидная или гематологическая злокачественная опухоль, трансплантированный солидный орган или гемопоэтические стволовые клетки, прием иммуносупрессивных препаратов, лечение CAR-T-клетками или истощающая пул B-клеток терапия, гемодиализ, умеренный или тяжелый первичный иммунодефицит.

    Участникам назначали внутримышечные инъекции: либо 300 мг сипавибарта (sipavibart), либо 300 мг тиксагевимаба (tixagevimab) с 300 мг цилгавимаба (cilgavimab) — дважды с интервалом в 6 месяцев между дозами.

    В этот годичный период проводилась сравнительная оценка нейтрализующей активности «Кавигейла» /«Нексшелда» и «Эвушелда», а также их эффективности в предотвращении развития симптоматической коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной любым вариантом коронавируса SARS-CoV-2 и его вариантами без мутации F456L. Собирались также данные, касающиеся случаев симптоматического ковида, заболевания в тяжелой форме, госпитализации по по причине осложнений, смертельных исходов.

    Исследование, начавшееся в середине декабря 2022 года, должно было завершиться в конце марта 2023-го. Осталось дождаться публикации полных его результатов.

    «АстраЗенека» также осуществила клиническое исследование NOVELLA (NCT06057064) фазы II, проверившее «Нексшелд» среди жителей России (n=116).

     

    ЭФФЕКТИВНОСТЬ

    В ходе разработки сипавибарта (sipavibart) преследовалась следующая задача: сделать это моноклональное антитело таким образом, чтобы его нейтрализующая активность оставалась максимально высокой против, во-первых, прежде доминировавших вариантов (разновидностей) коронавируса SARS-CoV-2 и, во-вторых, тех его новых вариантов, которые становятся всё более распространенными в настоящее время.

    И если первая часть этой задача вполне себе реализуема, то со второй неизбежно возникают сложности, поскольку SARS-CoV-2 проходит безостановочный процесс эволюционных генетических изменений, потенциально способных снизить эффективность любого профилактического или лекарственного препарат либо вообще превратить его в неработающий.

    Вот почему нельзя безоговорочно заявлять, что сипавибарту по силам обеспечить абсолютную защиту от коронавирусной инфекции COVID-19. Тем не менее некоторые достоверные предположения сделать всё же можно — даже без наличия результатов клинической проверки препарата «Кавигейл» /«Нексшелд» (Kavigale / Nexsheld, сипавибарт).

    Так, согласно данным in vitro сипавибарт сохраняет нейтрализующую активность против всех исторических вариантов SASR-CoV-2, а также омикрон-подвариантов, включая JN.1, BA.2.86 и XBB.1.16. Однако он ее теряет в случае омикрон-подвариантов с мутацией F456L, таких, например, как XBB.1.5.10 / EG.5, EG.5.1, KP.1.1, LB.1, KP.3.3 [1]. Пока нет данных, касающихся нейтрализующей активности сипавибарта против набирающих силу F456L-мутантных разновидностей KP.3.1.1 и XEC.

    Согласно результатам клинической проверки SUPERNOVA (NCT05648110) сипавибарт в целом снизил риск развития симптоматической коронавирусной инфекции COVID-19 на 30% относительно «Эвушелда» (Evusheld, тиксагевимаб + цилгавимаб). Если отбросить варианты коронавируса с F456L-мутацией, снижение составило относительных 35% [2].

    Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) настоятельно не рекомендует использовать сипавибарт в тех странах и регионах, где, согласно текущей эпидемиологической обстановке, преобладают F456L-мутантные варианты SARS-CoV-2: препарат, скорее всего, не принесет никакой клинической пользы. В таком случае единственно верным решением защиты от ковида остается вакцинация — даже лиц с ослабленной иммунной системой.

    Для более точного понимания потенциальной степени защитной эффективности препарата «Кавигейл» /«Нексшелд» и принятия информированного решения на предмет оправданности его профилактического назначения, следует изучить следующие наборы данных:

    • Мониторинг Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) циркулирующих в настоящее время вариантов SARS-CoV-2, вызывающих интерес (ВВИ), и вариантов SARS-CoV-2 под наблюдением (ВПН) [3].
    • Распространенность того или иного варианта SARS-CoV-2 в конкретном регионе или стране [4] [5] [6] [7] [8].
    • Базы данных, аккумулирующие сведения о снижении чувствительности вариантов SARS-CoV-2 к нейтрализующей активности моноклональных антител [9].
    • Релевантные научные, исследовательские и презентационные публикации [10] [11].
    • Инструкция по медицинскому применению препарата «Кавигейл» /«Нексшелд» (Kavigale / Nexsheld, сипавибарт), в которой должны быть указаны подробные сведения, касающиеся нейтрализации вариантов SARS-CoV-2 с информацией о снижении чувствительности и развитии резистентности.

     

    ВОПРОС ЦЕНЫ

    Цена препарата «Кавигейл» /«Нексшелд» (Kavigale / Nexsheld, сипавибарт) будет объявлена, когда он получит регуляторное одобрение.

    Можно смело полагать, что стоимость сипавибарта (sipavibart) никак не будет выставлена ниже 2 тыс. долларов. Это типичная цена для моноклональных антител против коронавируса SARS-CoV-2, когда они еще эффективно работали и были повсеместно разрешены для применения [1] [2] [3] [4] [5].

    Для бизнеса «АстраЗенека» запуск сипавибарта определенно выгоден, если отталкиваться от заработков ушедшего в прошлое «Эвушелда», который принес 85 млн, 2,19 млрд и 312 млн долларов — соответственно в 2021, 2022 и 2023 гг.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Сипавибарт (sipavibart, AZD3152) — полностью человеческое моноклональное IgG1-антитело, таргетированное на высококонсервативный эпитоп рецептор-связывающего домена (RBD) S-белка коронавируса SARS-CoV-2.

    После связывания сипавибарта с RBD блокируется взаимодействие последнего с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2) — рецептором, который коронавирус использует для прикрепления к мембране клеток организма-хозяина с последующим проникновением в них.

    Пассивная иммунизация против ковида при помощи сипавибарта, предполагающая нейтрализацию SARS-CoV-2, который теряет возможность для репликации, обеспечивает временную защиту от заражения, а если инфекция всё же дала о себе знать, то следует ожидать замедления прогрессирования заболевания и ускорения выздоровления.

    Сипавибарт является производным антител, полученных из B-клеток памяти выздоровевшего пациента, вакцинированного, но всё равно столкнувшегося с заражением коронавирусной инфекцией COVID-19, вызванной омикрон-вариантом BA.1 коронавируса SARS-CoV-2.

    В антительный каркас сипавибарта внедрены аминокислотные замены, призванные улучшить его фармакокинетические и биохимические свойства [1]. Так, замена YTE повысила сродство антитела к неонатальному Fc-рецептору, что привело к улучшению рециркуляции и существенному продлению периода полувыведения так, что продолжительность действия препарата увеличилась более чем втрое по сравнению с обычными неоптимизированными антителами [2] [3] [4].

    Продолжительное персистирование сипавибарта в организме позволяет надеяться, что противоковидная защита сохранится на протяжении не менее чем шести месяцев после однократного введения препарата [5]. Впрочем, учитывая агрессивную мутационную природу SARS-CoV-2, сипавибарт, не исключено, придется применять чаще, если поставлена задача максимизации защиты от ковида.

    Аминокислотная замена TM снизила силу связывания с FcγR и C1q, что отразилось резким ослаблением или даже отсутствием эффекторной Fc-функции, включающей антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP), антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC), антителозависимое осаждение комплемента (ADCD), антителозависимую активацию естественных клеток-киллеров (ADNKA) и влекущей за собой иммунопатологические проявления. Минимизирован потенциальный риск антителозависимого усиления (ADE) — явления, при котором неоптимальные вирусоспецифические антитела, напротив, способствуют, а не подавляют инфекцию или заболевание [6].

     

    PERICULUM IN MORA: ОПАСНОСТЬ В ПРОМЕДЛЕНИИ

    В начале декабря 2021 года свет увидел «Эвушелд» (Evusheld, тиксагевимаб + цилгавимаб) — комбинация из моноклональных антител авторства «АстраЗенека» (AstraZeneca), ставшая первым (и единственным) способом доконтактной профилактики коронавирусной инфекции COVID-19 для тех, кому не подходит или противопоказана вакцинация.

    Появление «Эвушелда» оказался настолько значимым событием, что журнал «Тайм» (Time) включил его в список лучших изобретений 2022 года [1] [2].

    Однако уже в конце января 2023-го FDA отменило регистрацию «Эвушелда»: ввиду засилья новых омикрон-вариантов коронавируса SARS-CoV-2, с которыми он справиться не в силах, подобный способ защиты от инфекции работать перестал [3].

    «Эвушелд»: первый препарат для надежной и длительной профилактической защиты от коронавируса

    Одна доза моноклонального коктейля AstraZeneca защитит от ковида на протяжении полугода и дольше.

    Другие фармразработчики так и не смогли предложить альтернативу «Эвушелду», что оставило ни с чем десятки миллионов людей, отчаянно нуждающихся в подобной пассивной иммунизации от ковида — вместо активной иммунизации, реализуемой посредством вакцинации.

    «АстраЗенека», очевидно прогнозировавшая печальную участь «Эвушелда», заблаговременно подсуетилась, в середине мая 2022 года лицензировав сипавибарт (sipavibart) и другие противоковидные моноклональные антитела у британской «Ар-кью байо» (RQ Bio) и взамен пообещав до 157 млн долларов плюс роялти от реализации готового препарата [4].

    Клиническая проверка сипавибарта началась в середине декабря 2022 года [5].

    «АстраЗенека» рассчитывала сделать сипавибарт доступным для широкого применения во второй половине 2023 года [6].

    Для быстрого вывода «Кавигейла» / «Нексшелда» (Kavigale / Nexsheld, сипавибарт) на открытый рынок существовали абсолютно все условия, ведь препарат взял на вооружение точно такой же глубоко оптимизированный каркас антитела, на базе которого построен «Эвушелд», то есть никаких конструктивных доработок не требовалось. Фактически стояла единственная задача: оценить защитную эффективность сипавибарта в противодействии новым вариантам коронавируса SARS-CoV-2, которые перестали реагировать на «Эвушелд».

    Но не сложилось.

    В середине марта 2024 года «Инвивид» (Invivyd) выпустила «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) — моноклональное антитело, предназначенное для доконтактной профилактики (PrEP) коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2, у взрослых и подростков.

    «Пемгарда»: для защиты от ковида вместо вакцин

    Пемивибарт каждые три месяца — для тех, кто не может привиться против COVID-19.

     

    ОБРАТНАЯ СТОРОНА

    В отличие от США [1] на многих территориях, включая Россию, Европу, Великобританию, Канаду, Австралию и пр., «Эвушелд» (Evusheld, тиксагевимаб + цилгавимаб) и/или другие противоковидные моноклональные антитела и их комбинации по-прежнему включены в клинические рекомендации по профилактике и/или лечению коронавирусной инфекции COVID-19 [2] [3] [4] [5] [6].

    Что примечательно, сами регуляторы давно выпустили многочисленные предупреждения о недостаточной эффективности моноклональных антител в борьбе с новыми вариантами SARS-CoV-2 в эпоху омикрон-линии, но до сих пор не отменили их маркетинговые авторизации [7] [8] [9] [10]. Не исключено, отраслевые контролеры заняли выжидательную позицию: вдруг коронавирус мутирует так, что моноклональные антитела вновь смогут с ним сражаться?

    Авторитетные медицинские агентства высказываются резко против любых противоковидных моноклональных антител по причине полного отсутствия у них должной эффективности: коронавирус SARS-CoV-2 слишком глубоко и сильно мутировал, чтобы эти препараты, прежде работавшие, продолжали обеспечивать необходимую противовирусную нейтрализующую активность [11] [12] [13].

    Согласно обновляемой базе данных Стэнфордского университета, отслеживающей снижение чувствительности вариантов коронавируса к нейтрализующей активности моноклональных антител, таргетированных на S-белок SARS-CoV-2, ситуация удручает: препараты этого класса в целом не пригодны к войне против ковида с его нынешним набором мутаций [14].

    Кроме «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) — да и то уже с большой натяжкой! — никакие из когда-либо официально одобренных противоковидных моноклональных антител, пусть даже ранее относительно успешно применявшихся в профилактике коронавирусной инфекции COVID-19 (доконтактной и постконтактной) и ее лечении, сейчас использовать нет никакого смысла. Среди таких препаратов, в настоящее время абсолютно бесполезных [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24]:

    • амубарвимаб (amubarvimab, BRII-196, P2C-1F11) + ромлусевимаб (romlusevimab, BRII-198, P2B-1G5);
    • бамланивимаб (bamlanivimab, LY3819253, LY-CoV555) + этесевимаб (etesevimab, LY3832479, LY-CoV016, JS016, CB6);
    • бебтеловимаб (bebtelovimab, LY-CoV1404, LY3853113);
    • касиривимаб (casirivimab, REGN10933) + имдевимаб (imdevimab, REGN10987) — реализуется под брендовым названием «Риджен-Ков» / «Ронаприв» (REGEN-COV / Ronapreve);
    • регданвимаб (regdanvimab, CT-P59) — «Регкирона» (Regkirona);
    • сотровимаб (sotrovimab, VIR-7831, GSK4182136) — «Ксевуди» (Xevudy);
    • тиксагевимаб (tixagevimab, AZD8895, COV2-2196) + цилгавимаб (cilgavimab, AZD1061, COV2-2130) — «Эвушелд» (Evusheld, AZD7442).

    Позиция доказательной медицины проста и понятна: зачем платить большие деньги за абсолютно никчемные препараты и при этом тщетно обнадеживать людей, будто бы они верно защищены от ковида?

  • «Пемгарда»: для защиты от ковида вместо вакцин

    «Пемгарда»: для защиты от ковида вместо вакцин

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) — новый лекарственный препарат, предназначенный для доконтактной профилактики (PrEP) коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2, у взрослых и подростков (12 лет и старше, весом как минимум 40 кг).

    «Пемгарда» разрешен для применения только в том случае, если человек, во-первых, в настоящее время не инфицирован SARS-CoV-2 и в недавнем прошлом не имел контактов с зараженными SARS-CoV-2 и, во-вторых, характеризуется умеренно-тяжелым снижением иммунитета по причине состояния здоровья, приема иммуносупрессивных препаратов или какого-либо лечения, и потому вряд ли способен дать адекватный иммунный ответ на вакцинацию против ковида.

    К таким людям относятся в том числе лица с определенными аутоиммунными или генетическими заболеваниями, с пересаженными органами, некоторые онкологические больные.

    Пемивибарт (pemivibart), разработанный «Инвивид» (Invivyd), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине марта 2024 года в рамках программы экстренного применения (EUA) [1].

    В целях обеспечения надежной защиты от ковида «Пемгарда» следует назначать каждые три месяца. Препарат вводится внутривенными инфузиями продолжительностью как минимум 60 минут.

    «Пемгарда» уверенно предотвращает развитие ковида, вызванного циркулирующими в настоящее время вариантами SARS-CoV-2, все из которых являются ответвлениями омикрон-линейки.

    Поскольку коронавирус непрестанно эволюционирует, его последующие генетические изменения потенциально способны привести к появлению вариантов SARS-CoV-2, против которых «Пемгарда» окажется бессилен.

    «Нексшелд»: обновленный «Эвушелд» для эффективной защиты от ковида без вакцин

    Инъекция сипавибарта раз в полгода для надежной профилактики коронавирусной инфекции COVID-19.

     

    ВАЖНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ

    «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) не разрешен для лечения коронавирусной инфекции COVID-19 или ее постконтактной профилактики (PEP) после контакта с инфицированными коронавирусом SARS-CoV-2.

    Доконтактная профилактика ковида при помощи «Пемгарда» не заменяет собой вакцинацию тех лиц, которым она рекомендована.

    Если рекомендована вакцинация против ковида, даже при умеренно-тяжелом ослаблении иммунной системы, выбор следует сделать в пользу вакцины, а не «Пемгарда».

    Лицам, ранее вакцинированным от ковида, которым показан «Пемгарда», его следует назначать по прошествии не менее чем двух недель после вакцинации.

    Если в анамнезе была тяжелая аллергическая реакция на вакцину против COVID-19, можно альтернативно назначать «Пемгарда» при условии удовлетворения критериям пригодности.

    Если после получения «Пемгарда» всё равно развилась коронавирусная инфекция, не запрещено ее лечить противовирусными препаратами, такими как «Паксловид» (Paxlovid, нирматрелвир + ритонавир), «Веклури» (Veklury, ремдесивир) и «Лагеврио» (Lagevrio, молнупиравир).

     

    КТО ПОДХОДИТ

    Противоковидная PrEP-защита, организуемая «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт), подходит для людей, удовлетворяющих следующим критериям, при которых отмечается умеренно-тяжелое ослабление иммунитета [1]:

    • активное лечение солидных опухолей и гематологических злокачественных новообразований;
    • гематологические злокачественные новообразования, ассоциированные с плохим ответом на вакцины против COVID-19, причем независимо от текущего статуса лечения: например, хронический лимфоцитарный лейкоз, неходжкинская лимфома, множественная миелома, острый лейкоз;
    • прошедшие трансплантацию солидных органов или островковых клеток и затем получающие иммуносупрессивную терапию;
    • прошедшие трансплантацию T-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR) или гемопоэтических стволовых клеток (в течение 2 лет после трансплантации или приема иммуносупрессивной терапии);
    • умеренный или тяжелый первичный иммунодефицит: например, общий вариабельный иммунодефицит, тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдром Ди Джорджи, синдром Вискотта — Олдрича;
    • прогрессирующая или нелеченая инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ): например, люди с ВИЧ и количеством T-клеток CD4+ < 200/мм3, без восстановления иммунитета после клинически вызванного синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) заболевания, клиническими проявлениями симптоматического ВИЧ;
    • активное лечение высокими дозами кортикостероидов (например, ≥ 20 мг преднизона при приеме в течение ≥ 2 недель), алкилирующими агентами, антиметаболитами, иммуносупрессивными препаратами после трансплантации, противораковыми химиотерапевтическими препаратами с сильным иммуносупрессивным действием, иммуносупрессивными или иммуномодулирующими биологическими препаратами (например, истощающими B-клетки).

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    В начале декабря 2021 года свет увидел «Эвушелд» (Evusheld, тиксагевимаб + цилгавимаб) — комбинация из моноклональных антител авторства «АстраЗенека» (AstraZeneca), ставшая первым (и единственным) способом доконтактной профилактики коронавирусной инфекции COVID-19 для тех, кому не подходит или противопоказана вакцинация.

    Появление «Эвушелда» оказался настолько значимым событием, что журнал «Тайм» (Time) включил его в список лучших изобретений 2022 года [1] [2].

    Однако уже в конце января 2023-го FDA отменило регистрацию «Эвушелда»: ввиду засилья новых омикрон-вариантов коронавируса SARS-CoV-2, с которыми он справиться не в силах, подобный способ защиты от инфекции работать перестал [3].

    «Эвушелд»: первый препарат для надежной и длительной профилактической защиты от коронавируса

    Одна доза моноклонального коктейля AstraZeneca защитит от ковида на протяжении полугода и дольше.

    Другие фармразработчики так и не смогли предложить альтернативу «Эвушелду», что более чем на год оставило ни с чем десятки миллионов людей, отчаянно нуждающихся в подобной пассивной иммунизации от ковида — вместо активной иммунизации, реализуемой посредством вакцинации. Появление «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) призвано закрыть пробел в эффективных профилактических противоковидных мерах.

     

    ВОПРОС ЦЕНЫ

    «Инвивид» еще не объявила стоимость «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт), но она однозначно окажется немаленькой. Во-первых, альтернатив пемивибарту на рынке нет.

    Во-вторых, препарат реализуется коммерческим путем, а не по дотационному госзаказу [1].

    В-третьих, по причине необходимости преодоления мутационной резистентности коронавируса SARS-CoV-2 приходится использовать существенно большие дозы моноклонального антитела (4500 мг), нежели в случае того же «Эвушелда» (600 мг), что понятным образом повышает себестоимость производства.

    В-четвертых, «Инвивид» однозначно уверена, что «Пемгарда» стоит больше 2 тыс. долларов (это типичная для противоковидных моноклональных антител цена [2] [3] [4] [5] [6]): не потому, что ей так просто хочется, а потому, что препарат несет реальную пользу, подтверждаемую фармаэкономически [7] [8] [9].

    Если говорить о желании владельцев и акционеров «Инвивид» обогатиться, перспективы весьма приятные: в 2022 году, единственном полном году, когда «Эвушелд» присутствовал на всех ведущих фармацевтических рынках сбыта, он заработал для «АстраЗенека» приличную сумму в 2,19 млрд долларов.

    Схожая картина наблюдалась с «Ксевуди» (Xevudy, сотровимаб), за которым стоят «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) и «Вир байотекнолоджи» (Vir Biotechnology) и который принес 2,86 млрд долларов в 2022 году.

    Согласно оценкам «Инвивид», в США проживает 9 млн людей с ослабленным иммунитетом, но первичный коммерческий фокус будет направлен на 485 тыс. человек, остро нуждающихся в «Пемгарда»: прошедших трансплантацию стволовых клеток, реципиентов донорских органов, с гематологическими злокачественными новообразованиями. Вполне реально заработать 1 млрд долларов.

     

    ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ

    В середине декабря 2022 года FDA и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) провели совместный онлайновый семинар «Эффективность моноклональных антител в контексте быстро эволюционирующих вариантов SARS-CoV-2», в ходе которого выработали альтернативную стратегию ускоренной разработки новых противоковидных моноклональных антител на основе прототипов, ранее продемонстрировавших безопасность и эффективность в клинических испытаниях, и с использованием данных о титрах нейтрализующих антител в качестве суррогатного показателя клинической эффективности или коррелята защиты в условиях профилактики [1].

    Чуть позже вышла соответствующая научная публикация, поддерживающая эту идею [2].

    В продолжающемся иммунобриджинговом клиническом исследовании CANOPY (NCT06039449) фазы III было установлено, что по прошествии 28 дней после введения «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) среднегеометрический титр (GMT) сывороточных нейтрализующих антител (sNAbs) против JN.1, сейчас доминирующего в США варианта омикрон-линии SARS-CoV-2 [3], оказался не хуже, чем GMT sNAbs против дельта-варианта (B.1.617.2), обеспеченный в клиническом исследовании EVADE (NCT04859517) фазы II/III на 28-й день после назначения адинтревимаба (adintrevimab), прототипного для пемивибарта (pemivibart) моноклонального антитела [4].

    Согласно дополнительному анализу, диапазон GMT NAb против JN.1, выданный пемивибартом в течение 3 месяцев после введения, соответствовал таковому после применения трех сторонних противоковидных моноклональных антител, которые в собственных клинических испытаниях продемонстрировали эффективность защиты от актуальных в свое время вариантов коронавируса.

    In vitro пемивибарт обеспечивает должную нейтрализующую активность против всех сейчас циркулирующих в мире вариантов SARS-CoV-2 омикрон-линии, которые Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) позиционирует как вызывающие интерес: XBB.1.5 (23A), XBB.1.16 (23B), EG.5, BA.2.86 (23I), JN.1 [5].

    По прошествии 67 и 90 дней после назначения «Пемгарда» испытуемым без умеренно-тяжелого ослабления иммунитета, подтвержденная симптоматическая коронавирусная инфекция COVID-19 проявилась у 0% (n=0/322) и 0,3% (n=1/314) человек — против 3% (n=5/162) и 5% (n=8/159) в группе плацебо [6].

    По истечении 35 и 90 дней после применения «Пемгарда» среди участников с умеренно-тяжелым ослаблением иммунитета, с подтвержденным симптоматическим ковидом столкнулись 0% (n=0/306) и 1% (n=3/298) человек.

    Инструкция по медицинскому применения препарата «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках потенциально жизнеугрожающей анафилаксии: с ней столкнулись 0,6% (n=4/623) испытуемых [7].

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Всё началось с того, что «Инвивид», вышедшая из стен «Адимаб» (Adimab), запущенная в середине июля 2020 года и тогда еще называвшаяся «Ададжио терапьютикс» (Adagio Therapeutics) [1], занималась разработкой адинтревимаба (adintrevimab, ADG20) — полностью человеческого моноклонального IgG1-антитела, таргетированного на высококонсервативный эпитоп рецептор-связывающего домена (RBD) S-белка коронавируса SARS-CoV-2.

    После связывания адинтревимаба с RBD блокируется взаимодействие последнего с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2) — рецептором, который коронавирус использует для прикрепления к мембране клеток организма-хозяина с последующим проникновением в них.

    Пассивная иммунизация против коронавирусной инфекции COVID-19 при помощи адинтревимаба, предполагающая нейтрализацию SARS-CoV-2, обеспечивает временную защиту от заражения, а если инфекция всё же дала о себе знать, следует ожидать замедления прогрессирования заболевания и ускорение выздоровления.

    Адинтревимаб является производным антител, полученных из B-клеток памяти пациента, выздоровевшего после тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС), вызванного коронавирусом SARS-CoV-1 образца 2003 года.

    In vitro адинтревимаб проявляет широкую нейтрализующую активность против не только SARS-CoV-2 в его различных вариантах, но и других SARS-подобных коронавирусов подрода сарбековирусов (Sarbecovirus), которые проникают в клетки-хозяина посредством высокой аффинности к ACE2 и которые характеризуются пандемическим потенциалом [2] [3] [4] [5] [6].

    Благодаря аминокислотным заменам в Fc-области адинтревимаб характеризуется продленным периодом полувыведения, что позволяет применять его раз в три месяца [7].

    Адинтревимаб проявляет нежелательные Fc-эффекторные функции, такие как антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP) и антителозависимое осаждение комплемента (ADCD), но не вызывает антителозависимого усиления (ADE) инфекции.

    Адинтревимаб: лекарство против любых мутантных вариантов SARS-CoV-2

    Моноклональное антитело авторства Adagio Therapeutics поможет в борьбе со всеми штаммами коронавируса.

    В конце марта 2022 года адинтревимаб, более чем успешно прошедший регистрационные клинические испытания EVADE (NCT04859517) и STAMP (NCT04805671) фазы II/III, продемонстрировал должные эффективность и безопасность в доконтактной (PrEP) и постконтактной (PEP) профилактике и лечении коронавирусной инфекции COVID-19 во время глобального распространения варианта дельта и только начавшейся эпохи омикрона (варианты BA.1 и BA.1.1) [8] [9] [10].

    «Инвивид» предполагала отправить адинтревимаб на регистрацию в FDA во втором квартале 2022 года. Однако в середине апреля отказалась от своих планов поскольку адинтревимаб потерял in vitro нейтрализующую активность против набиравших силу других омикрон-вариантов, включая BA.2 [11].

    После отчаянных попыток найти оптимальное решение, сопровождавшихся серией смены топ-менеджмента и увольнений, включая сооснователей, в начале марта 2023 года «Инвивид» наконец-то определилась, выбрав пемивибарт (pemivibart, VYD222) в качестве ведущего препарата-кандидата [12].

    Пемивибарт представляет собой версию адинтревимаба, модифицированного с учетом актуальных вариантов SARS-CoV-2. Пемивибарт, отличающийся от адинтревимаба лишь на восемь аминокислот в вариабельной области, сохранил высокую нейтрализующую активность своего прототипа и все вышеописанные характеристики, добавив к нему возможность противодействия новым вариантам коронавируса.

     

    ОБРАТНАЯ СТОРОНА

    В отличие от США [1] на многих территориях, включая Россию, Европу, Великобританию, Канаду, Австралию и пр., «Эвушелд» и/или другие противоковидные моноклональные антитела и их комбинации по-прежнему включены в клинические рекомендации по профилактике и/или лечению коронавирусной инфекции COVID-19 [2] [3] [4] [5] [6].

    Что примечательно, сами регуляторы давно выпустили многочисленные предупреждения о недостаточной эффективности моноклональных антител в борьбе с новыми вариантами SARS-CoV-2 в эпоху омикрон-линии, но до сих пор не отменили их маркетинговые авторизации [7] [8] [9] [10]. Не исключено, отраслевые контролеры заняли выжидательную позицию: вдруг коронавирус мутирует так, что моноклональные антитела вновь смогут с ним сражаться?

    Авторитетные медицинские агентства высказываются резко против любых противоковидных моноклональных антител по причине полного отсутствия у них должной эффективности: коронавирус SARS-CoV-2 слишком глубоко и сильно мутировал, чтобы эти препараты, прежде работавшие, продолжали обеспечивать необходимую противовирусную нейтрализующую активность [11] [12] [13].

    Согласно обновляемой базе данных Стэнфордского университета, отслеживающей снижение чувствительности вариантов коронавируса к нейтрализующей активности моноклональных антител, таргетированных на S-белок SARS-CoV-2, ситуация удручает: препараты этого класса вообще не пригодны к войне против коронавируса с его нынешним набором мутаций [14].

    Кроме «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) никакие из когда-либо официально одобренных противоковидных моноклональных антител, пусть даже ранее относительно успешно применявшихся в профилактике коронавирусной инфекции COVID-19 (доконтактной и постконтактной) и ее лечении, сейчас использовать нет никакого смысла. Среди таких препаратов, в настоящее время абсолютно бесполезных [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24]:

    • амубарвимаб (amubarvimab, BRII-196, P2C-1F11) + ромлусевимаб (romlusevimab, BRII-198, P2B-1G5);
    • бамланивимаб (bamlanivimab, LY3819253, LY-CoV555) + этесевимаб (etesevimab, LY3832479, LY-CoV016, JS016, CB6);
    • бебтеловимаб (bebtelovimab, LY-CoV1404, LY3853113);
    • касиривимаб (casirivimab, REGN10933) + имдевимаб (imdevimab, REGN10987) — реализуется под брендовым названием «Риджен-Ков» / «Ронаприв» (REGEN-COV / Ronapreve);
    • регданвимаб (regdanvimab, CT-P59) — «Регкирона» (Regkirona);
    • сотровимаб (sotrovimab, VIR-7831, GSK4182136) — «Ксевуди» (Xevudy);
    • тиксагевимаб (tixagevimab, AZD8895, COV2-2196) + цилгавимаб (cilgavimab, AZD1061, COV2-2130) — «Эвушелд» (Evusheld, AZD7442).

    Позиция доказательной медицины проста и понятна: зачем платить большие деньги за абсолютно никчемные препараты и при этом тщетно обнадеживать людей, будто бы они верно защищены от ковида?

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

    Разработка противоковидных моноклональных антител другими фармпроизводителями осуществляется без особого энтузиазма. Наученные горьким опытом компании понимают, что любой препарат, миновав весь сложный и затратный путь регуляторного одобрения, рано или поздно растеряет свою эффективность ввиду высокой мутационной природы коронавируса SARS-CoV-2, а придумать суперустойчивое к мутациям резистентности моноклональное антитело вряд ли возможно.

    Так, «АстраЗенека» доводит до ума «Нексшелд» (Nexsheld, сипавибарт), предназначенный  для доконтактной профилактики (PrEP) коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2, у взрослых и подростков. «Нексшелд», идущий на смену «Эвушелду», вводится внутримышечно один раз в шесть месяцев.

    «Нексшелд»: обновленный «Эвушелд» для эффективной защиты от ковида без вакцин

    Инъекция сипавибарта раз в полгода для надежной профилактики коронавирусной инфекции COVID-19.

    Швейцарский биотехнологический стартап «Эриум терапьютикс» (Aerium Therapeutics), запущенный в конце марта 2022 года [1], изучает комбинации противоковидных моноклональных антител [2] и уже достиг определенных успехов [3].

    Любопытный подход к лечению легко-умеренного ковида выбрала канадская «Иммьюн байосолюшенз» (Immune Biosolutions). Экспериментальный IBIO123, который является смесью трех полностью человеческих моноклональных антител, таргетированных на разные RBD-эпитопы S-белка вируса, нужно вдыхать в течение нескольких минут посредством меш-небулайзера. Подход, как утверждается, эффективен на ранних стадиях заболевания, когда SARS-CoV-2 присутствует преимущественно в легких. Клиническая проверка показала, что на 6-й день после лечения разрешение симптомов COVID-19 было зафиксировано у 42% и 35% человек соответственно во всей выборке и среди высокорисковых испытуемых, получивших IBIO123, — против 17% и 14% в группе плацебо (p=0,017 и p=0,083) [4].

  • MesenCure: израильское суперлекарство спасет от смерти из-за ковида

    MesenCure: израильское суперлекарство спасет от смерти из-за ковида

    Главное

    Израильская «Бонус Байогруп» (Bonus BioGroup) стала первой фармацевтической компанией в мире, разработавшей лекарственный препарат, который с невероятно высокой эффективностью помогает при протекающей в тяжелой форме коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2.

    Оценочная эффективность «Мезенкьюэ» (MesenCure), который существенно снижает риск смерти и значительно сокращает время пребывания в больнице, превосходит таковую у всех прочих лекарств против тяжелого ковида приблизительно в четыре раза.

    Назначение «Мезенкьюэ» пациентам, госпитализированным с тяжелым ковидом, оказалось настолько успешным, что впору говорить о прорывном достижении фармацевтической отрасли, стоящей в авангарде борьбы с пандемией COVID-19.

    В январе 2022 года «Бонус Байогруп» отправила израильскому регулятору клинические данные «Мезенкьюэ» в целях одобрения этого антиковидного лекарственного средства.

    «Мезенкьюэ» органично дополнит постепенно растущий арсенал противовирусных препаратов для лечения и профилактики COVID-19, таких как «Веклури» (Veklury, ремдесивир), моноклональные антитела, «Паксловид» (Paxlovid, нирматрелвир + ритонавир), «Лагеврио» (Lagevrio, молнупиравир), «МИР 19» (MIR 19).

     

    «Мезенкьюэ»: подробности клинической проверки

    Клиническое исследование NCT04716998 фазы II (рандомизированное, открытое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) охватило взрослых пациентов, госпитализированных с тяжелой коронавирусной инфекцией COVID-19, характеризующейся диффузной пневмонией, острым воспалением, кислородной сатурацией ≤ 93%, жизнеугрожающим нарушением дыхания.

    Участникам назначали «Мезенкьюэ» (внутривенно до трех доз) поверх стандартной терапии ковида либо только последнюю.

     

    Промежуточные результаты

    Согласно промежуточному анализу данных, 30-дневная частота выживаемости составила 94,0% (n=47/50) в группе «Мезенкьюэ» — против 23,3% (n=14/60) в группе стандартной терапии. Таким образом, добавление «Мезенкьюэ» к стандартному лечению COVID-19 привело к снижению вероятности летального исхода на 75,2%.

    Применение «Мезенкьюэ» почти вдвое сократило период пребывания в больничном учреждении: с усредненных 17,2 дня в группе стандартной терапии — до 9,4 дня в группе экспериментального лечения. При этом треть больных ковидом в тяжелой форме, получавших израильский препарат, были выписаны из больницы в день окончания лечения, тогда как две трети — в течение последующих двух дней.

    Профиль безопасности «Мезенкьюэ» характеризовался приемлемой переносимостью и отсутствием серьезных побочных реакций.

     

    Итоговые результаты

    Согласно итоговому анализу данных, охватившему клинические исходы 50 пациентов в группе «Мезенкьюэ» и 150 больных в контрольной группе, результаты экспериментального лечения тяжелого ковида получились следующими.

    Добавление «Мезенкьюэ» к стандартной терапии COVID-19 обеспечило относительное снижение уровня летальности на 68% и уменьшение необходимости в инвазивной вентиляции легких на 57%.

    Подключение «Мезенкьюэ» привело к сокращению продолжительности пребывания в больнице: свыше 50% пациентов выписались в течение двух дней после лечения, почти четверть (25%) — в день окончания лечения, а две пятых (40%) — через день.

    Назначение «Мезенкьюэ» не сопровождалось какими-либо неблагоприятными событиями по части безопасности лечения.

    «Паксловид» (Paxlovid, нирматрелвир + ритонавир).
    Лечение коронавируса. «Паксловид»: новое лекарство от коронавируса. Все подробности

    Пероральный противовирусный препарат Pfizer на 89% снизил риск госпитализации или смерти от ковида.

     

    «Мезенкьюэ»: механизм действия

    Лекарственный препарат «Мезенкьюэ» (MesenCure) представляет собой аллогенные мезенхимальные стволовые клетки (MSC), полученные из жировой ткани здоровых доноров.

    Клетки в составе «Мезенкьюэ», которые предварительно примированы в целях усиления их иммуномодулирующих и противовоспалительных свойств и которые нацелены на подавление воспаления, регенерацию поврежденной легочной ткани и сдерживание цитокинового шторма, способствуют процессу выздоровления респираторной системы и других внутренних органов, пострадавших в результате прогрессирования коронавирусной инфекции.

    Иммуномодулирующие и противовоспалительные эффекты «Мезенкьюэ» реализуются благодаря модуляции пролиферации и активации иммунных клеток, опосредованной секрецией иммуносупрессивных факторов. После внутривенного введения клетки «Мезенкьюэ» накапливаются преимущественно в поврежденной легочной ткани. Секретируемые мезенхимальными клетками факторы роста кератиноцитов, эндотелия и гепатоцитов способствуют регенерации эпителиальных клеток легких, предотвращают апоптоз эндотелиальных клеток, восстанавливают альвеолярно-эпителиальный барьер, поврежденный цитокиновым штормом. Системно вводимые мезенхимальные клетки также спасают ковидных пациентов от острого повреждения миокарда и почек, аритмии, шока и смерти от полиорганной недостаточности.

    Вообще «Мезенкьюэ» вполне пригоден для лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и пневмонии, которые вызваны не только новым коронавирусом SARS-CoV-2, но и другими патогенами вирусной или бактериальной природы либо воздействием загрязняющих веществ.

    Следует понимать, что «Бонус Байогруп» провела большую доклиническую работу над «Мезенкьюэ», дабы убедиться в терапевтической состоятельности. Так, в доковидную эпоху MSC привлекали большое внимание, но исследователям не удавалось продемонстрировать их эффективность в лечении ОРДС, высказывались также опасения на предмет гемосовместимости (зависит от исходной ткани, из которой получены MSC) и способа введения в организм (актуально при сопутствующих коагулопатиях). «Бонус Байогруп» довела до ума свой вариант MSC, полученных из жировых стромальных клеток (ASC) и затем примированных.

    На животных моделях острого повреждения легких было продемонстрировано, что «Мезенкьюэ» на 60% уменьшает отек и на 40% снижает количество лимфоцитов в легочной жидкости. Три внутривенных дозы «Мезенкьюэ» спасли животных от смертельного исхода. In vitro препарат ингибировал пролиферацию активированных T-клеток на 83%. При охлаждении «Мезенкьюэ» сохранял свою иммуномодулирующую способность дольше, чем непримированные ASC, то есть был более стабильным продуктом, подходящим для длительного хранения. Гемосовместимость клеток «Мезенкьюэ» оказалась сходной с таковой для MSC из костного мозга, которые считаются безопасными для внутривенного введения. Об этом свидетельствовали на 50% сниженные уровни фактора свертывания крови 3 (F3) — его мРНК, белка и активности, а также более чем двукратное повышение уровня ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), экспрессируемого на клетках «Мезенкьюэ».

    Молнупиравир (molnupiravir).
    Лечение коронавируса. Молнупиравир: новое эффективное лекарство от коронавируса. Все подробности

    Молнупиравир поможет высокорисковым ковидным больным не загреметь в больницу или не умереть.

    Согласно клиническим исследованиям на людях, эффективность «Мезенкьюэ» в лечении коронавирусной инфекции COVID-19 может быть связана с клеточной экспрессией de novo гена, кодирующего рецептор интерлейкина 6 (IL6R), что делает эти клетки более чувствительными к воспалению в сравнении с непрофессионализированными наивными мезенхимальными стромальными клетками (NA-MSC), а также с более чем 8-кратным повышением регуляции гена EDIL3, кодирующего эндогенный ингибитор иммунной инфильтрации.

    Соответствующий иммуносупрессивный эффект «Мезенкьюэ», продемонстрированный in vitro, засвидетельствовал подавление активации T-клеток CD4 и CD8 двое эффективнее, чем это делают NA-MSC. Кроме того, «Мезенкьюэ» очень быстро подавлял выработку ROS первичными нейтрофилами.

    В дополнение к местным иммуносупрессивным эффектам, наблюдаемым у тяжелых пациентов с COVID-19, которым назначали «Мезенкьюэ», отмечался значительный рост нейтрофилов и лимфоцитов в крови, связанное с количеством введенных доз препарата и отражающееся усилением периферического иммунитета, необходимого для успешной виремии.

     

    «Мезенкьюэ»: экспертные комментарии

    Ошеломительные клинические успехи «Мезенкьюэ» имеют далеко идущие последствия для пациентов и систем здравоохранения.

    Во-первых, значительное сокращение времени пребывания в стационаре снизит нагрузку на и без того перегретую систему здравоохранения, высвободит ресурсы для более качественного ухода за другими пациентами, уменьшит экономическое бремя. Применение «Мезенкьюэ» снизит стоимость больничного лечения тяжелого ковида приблизительно на 40%.

    По оценкам самой «Бонус Байогруп», сокращение срока больничного пребывания в реальной практике использования «Мезенкьюэ» может оказаться еще большим, так как многих из участников клинического испытания следовало отправить домой после введения первой или второй из трех доз препарата, но они оставались в больнице дольше, следуя протоколу исследования.

    Во-вторых, в клиническом испытании лечение при помощи «Мезенкьюэ» сравнивалось со стандартной терапией ковида, которая в Израиле осуществляется с применением самых, пожалуй, передовых подходов, чем в среднем по миру. Другими словами, в глобальном масштабе от «Мезенкьюэ» следует ожидать еще более значительного снижения летальности и уменьшения сроков госпитализации.

    Для пущего подчеркивания впечатляющей эффективности «Мезенкьюэ» уместно сравнить ее с результативностью противоспалительного препарата «Актемра»/«РоАктемра» (Actemra/RoActemra, тоцилизумаб), блокатором интерлейкина 6 (IL-6) разработки «Рош» (Roche), который, применяясь вместе с глюкокортикостероидами, лишь незначительно, согласно метаанализу, снижает летальность госпитализированных с ковидом пациентов: с 25,8% до 21,8%.

    «МИР 19» (MIR 19).
    «МИР 19»: новый препарат для лечения коронавируса

    Российское лекарство от ковида взяло на вооружение мощную технологию РНК-интерференции.

    Что примечательно, 77% пациентов, получавших «Мезенкьюэ», находились в группе повышенного риска плохого прогноза и/или смерти от ковида, так как характеризовались наличием какого-либо из факторов риска (гипертония, гиперлипидемия, ожирение, сахарный диабет 2-го типа). Опять же, лечение «Мезенкьюэ» проводилось в период четвертой волны COVID-19 в Израиле, в которой доминировал дельта-штамм SARS-CoV-2, которому свойственна повышенная летальность.

    Поскольку «Мезенкьюэ» действует не против самого коронавируса, но лечит его негативные последствия, терапию не обязательно начинать как можно раньше после манифестации симптомов ковида. Это в корне отличается от подходов, к которым обращаются все противовирусные препараты, в том числе моноклональные антитела, ремдесивир (remdesivir), молнупиравир (molnupiravir), нирматрелвир (nirmatrelvir), фавипиравир (favipiravir), эффективность которых напрямую зависит от сроков давности развития симптоматического COVID-19.

    «Бонус Байогруп» уверена, что появление новых штаммов SARS-CoV-2, включая агрессивно распространяющийся омикрон (B.1.1.529), никак не повлияет на заявленную эффективность «Мезенкьюэ». И это очевидно, ведь «Мезенкьюэ», в отличие от противовирусных препаратов, направлен не на борьбу с непосредственно коронавирусом, но острым воспалением и пневмонией, спровоцированными цитокиновым штормом.

    «Бонус Байогруп», которая продолжает анализировать собранные в клиническом исследовании фазы II данные, намеревается зарегистрировать «Мезенкьюэ» в Израиле, США и Европе. Регуляторы, скорее всего, истребуют проведения крупномасштабных клинических испытаний фазы III. Впрочем, ввиду неослабевающей ковидной пандемии регуляторные требования, не исключено, будут смягчены.

    Расширение производства и доступности «Мезенкьюэ» проблемой не является, поскольку из одного донорского липоаспирата после экспансии и модификации MSC можно получить минимум 45 тыс. доз препарата.

  • «Паксловид» работает против омикрона

    «Паксловид» работает против омикрона

    Главное

    «Пфайзер» (Pfizer) сообщила, что пероральный противовирусный препарат «Паксловид» (Paxlovid, нирматрелвир + ритонавир) сохраняет терапевтическую активность против штамма омикрон (B.1.1.529) коронавируса SARS-CoV-2.

    Во всяком случае в трех исследованиях in vitro продемонстрировано, что «Паксловид» способен поддерживать собственную концентрацию в плазме, многократно превышающую ту, которая необходима для предотвращения репликации омикрона в клетках.

    Высокая противовирусная активность «Паксловида» справедлива и для прочих штаммов коронавируса, вызывающих опасение или представляющих интерес, включая альфа (B.1.1.7), бета (B.1.351), гамма (P.1), лямбда (C.37), дельта (B.1.617.2), мю (B.1.621).

    Штамм омикрон коронавируса: последние научные новости, факты, наблюдения, события

    Актуальная научная информация о новом штамме омикрон SARS-CoV-2/COVID-19.

    Нирматрелвир (nirmatrelvir, PF-07321332) представляет собой обратимый ковалентный ингибитор 3C-подобной протеазы (3CLpro, Mpro) — фермента, необходимого коронавирусу для репликации. Ритонавир (ritonavir) является бустером (усилителем) нирматрелвира.

    Клинические испытания показали, что назначение «Паксловида» в течение трех–пяти дней после манифестации симптомов ковида снижает риск госпитализации или смерти на 85–89%.

    Лечение коронавируса. «Паксловид»: новое лекарство от коронавируса. Все подробности

    Пероральный противовирусный препарат Pfizer на 89% снизил риск госпитализации или смерти от ковида.

     

    Подробности

    Первое исследование, осуществившее биохимический ферментативный анализ, выяснило, что нирматрлевир в составе «Паксловида» по-прежнему является мощным ингибитором своей мишени — фермента 3CLpro, несмотря на факт того, что в омикроне этот энзим содержит мутацию в аминокислотной позиции 132, изменяющую пролин на гистидин (P132H). Так, константа ингибирования Ki, как показатель способности связывания нирматрелвира с 3CLpro, составила 0,635 нМ (95% ДИ: 0,179–2,250) и 0,933 нМ (95% ДИ: 0,471–1,850) — соответственно для штамма омикрон и немутантного коронавируса. Согласно анализу кристаллической структуры режима связывания, указанная мутация фактически не изменила таковой.

    Второе исследование оценило показатель EC50— эффективную концентрацию препарата, требуемую для подавления репликации вируса на 50%. Чем ниже этот показатель, тем эффективнее, то есть в более низких концентрациях, работает лекарственное соединение. В клеточной культуре Vero E6, зараженной оригинальным коронавирусом SARS-CoV-2 либо его штаммами альфа, бета, гамма, лямбда, дельта, мю или омикрон, EC50 для нирматрелвира составил усредненных 38,0; 41,0; 127,2; 24,9; 21,2; 15,9; 25,7 и 16,2 нмоль. Другими словами, вирусные мутации не повлияли на противовирусную активность «Паксловида».

    Третье исследование установило концентрацию полумаксимального ингибирования (IC50) — количество препарата, необходимое для 50-процентного ингибирования тестовой реакции. В клеточных культурах HeLa-ACE2 и Vero-TMPRSS2, зараженных оригинальным коронавирусом SARS-CoV-2 либо его штаммами альфа, бета, дельта или омикрон, нирматрелвил сохранил высокую противовирусную активность: показатель IC50 уложился в диапазон от 0,02 до 0,21 мкмоль. Таким образом, «Паксловид» обладает должной противовирусной активностью, не зависящей от известных на сегодня вирусных мутаций.