BioPharma Media

Метка: «Новартис» (Novartis)

  • Лечение болезни Паркинсона: ставка на альфа-синуклеин

    Лечение болезни Паркинсона: ставка на альфа-синуклеин

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Фармакологические усилия борьбы с болезнью Паркинсона путем избавления от нейротоксичного альфа-синуклеина выглядят не особо впечатляющими с точки зрения терапевтической эффективности — тем не менее игроки фармотрасли не сдаются.

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Болезнью Паркинсона, вторым после болезни Альцгеймера самым распространенным нейродегенеративным возрастным заболеванием, страдают свыше 10 млн человек в мире. К 2040 году число больных, как ожидается, достигнет 17 млн человек, приобретя форму пандемии [1] . Несмотря на многочисленные исследовательские усилия, болезнь Паркинсона по-прежнему остается неизлечимой [2].

    Отличительными патологическими особенностями болезни Паркинсона являются дегенерация дофаминергических нейронов и отложения телец Леви, состоящих в основном из нерастворимых агрегатов, образованных неправильно свернутым альфа-синуклеином (синуклеопатия) — небольшим белком, состоящий из 140 аминокислот.

    В последние годы гипотеза агрегации альфа-синуклеина привлекает большое внимание. Она постулирует, что в патологических условиях альфа-синуклеин подвергается мисфолдингу (неправильному сворачиванию), что приводит к его конформационным изменениям, вызывающим аномальную агрегацию. В ходе этого процесса образуются различные виды агрегатов альфа-синуклеина, включая олигомеры, протофибриллы и фибриллы, все из которых цитотоксичны для нейронов и способствуют их гибели. Особенно губительны промежуточные олигомеры и протофибриллы, причем растворимые протофибриллы обладают большей нейротоксичностью, чем нерастворимые зрелые фибриллы [3] [4].

    Токсичные промежуточные продукты ответственны за запуск каскада событий, включая дисфункцию митохондрий, нейровоспаление, деформацию нейронов и ферроптоз, которые тесно связаны с патогенезом болезни Паркинсона. Они нарушают синаптическую передачу, функции органелл и целостность цитоскелета, структуру мембран и гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [5] [6].

    Если говорить о митохондриях, которые являются основным источником реактивных форм кислорода (ROS) в клетках, то они особенно уязвимы для агрегатов альфа-синуклеина. Последние задействуют механизмы связывания с комплексами митохондриальной дыхательной цепи, взаимодействия с митохондриальными порами переходной проницаемости, вмешательства в импорт митохондриальных белков, нарушения контроля качества митохондрий [7].

    Агрегация альфа-синуклеина нарушает работу аутофагического лизосомального пути (ALP) и убиквитин-протеасомной системы (UPS) — двух основных механизмов деградации неправильно свернутых и агрегированных белков, — что отражается изменениями внутриклеточного транспорта и снижением скорости клиренса поврежденных белков [8] [9].

    В физиологических условиях микроглия и астроциты функционируют как соответственно ключевые иммунные и опорные клетки центральной нервной системы (ЦНС). Однако в присутствии патологического альфа-синуклеина пролиферация микроглии стимулируется такими механизмами, как активация толл-подобных рецепторов (TLR) и сигнальных путей p38/ATF2 и ядерного фактора κB (NF-κB). Всё это результирует выработкой различных факторов воспаления и ROS, способствуя дисфункции и гибели дофаминергических нейронов [10]. Альфа-синуклеиновые агрегаты активируют микроглию, которая дифференцируется в провоспалительный фенотип (фенотип M1) и вырабатывает провоспалительные факторы, хемокины и нейротоксические факторы, которые побуждают астроциты трансформироваться в нейротоксический фенотип (фенотип A1) [11], еще больше усиливающий активацию микроглии [12].

    Альфа-синуклеиновые агрегаты распространяются по организму в первую очередь «прионоподобным» образом. Они также могут распространяться через туннелирующие нанотрубки (нанотуннели между клетками) [13], экзосомы [14] и посредством иных механизмов, что приводит к повсеместному отложению этих патологических белков по всему головному мозгу, особенно в неокортексе, гиппокампе, стриатуме, таламусе и мозжечке [6]. Аномальная агрегация альфа-синуклеина не ограничивается мозгом: она наблюдается в спинном мозге и периферической нервной системе, включая симпатические ганглии, блуждающий нерв, сердечные нервы и желудочно-кишечную систему [15].

    Согласно гипотезе «кишечник — мозг», при болезни Паркинсона патологические процессы зарождаются в кишечнике и впоследствии распространяться на головной мозг [16]. Альфа-синуклеин вызывает изменения в составе микробиоты кишечника и кишечное воспаление, что приводит к дисфункции иммунной системы кишечника, энтеральной нервной системы и кишечного барьера. Активация глиальных клеток кишечника, повышенная кишечная проницаемость и окислительный стресс повышают уровень экспрессии альфа-синуклеина в кишечнике, что отражается мисфолдингом и аномальной агрегацией этого белка. Хроническое периферическое воспаление нарушает целостность ГЭБ, способствуя переносу альфа-синуклеина из кишечника в ЦНС [17] [18].

    Эффект «Оземпика». Лечение болезни Паркинсона препаратами от диабета и ожирения

    GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.

     

    ПРАСИНЕЗУМАБ: PROTHENA / ROCHE

    Ирландская «Проутина» (Prothena) совместно с «Рош» (Roche) доводит до ума гуманизированное моноклональное антитело прасинезумаб (prasinezumab, RG7935, PRX002, NEOD002) против агрегированного альфа-синуклеина. Но результаты пока не впечатляют.

    Прасинезумаб, оригинатором которого является, «Неотоуп байосайенсиз» (Neotope Biosciences), связывается с человеческим агрегированным альфа-синуклеином с высоким сродством и авидностью. На мышиных моделях болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви прасинезумаб снижал уровень C-концевой усеченной формы альфа-синуклеина, которая считается нейротоксичной, а также сдерживал распространение альфа-синуклеина от клетки к клетке [1] [2] [3].

    Клиническое исследование PASADENA (NCT03100149) фазы II, организованное среди пациентов (n=316) с недавно диагностированной болезнью Паркинсона (длительность заболевания не дольше 2 лет) и не придерживающихся заместительной дофаминой терапии, не смогло обеспечить выход к первичной конечной точке, заявленной улучшением общего балла по унифицированной рейтинговой шкале оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS), которая оценивает тяжесть и прогрессирование этого заболевания [4] [5].

    Однако затем выяснилось, что улучшения всё же есть, и они связаны с моторными функциями: годичный курс терапии из ежемесячных вливаний прасинезумаба привел к 35-процентному относительно плацебо сдерживанию прогрессирования моторных нарушений, такие как замедленность движений (брадикинезия), тремор, ригидность, нестабильность походки — согласно изменению балла части III шкалы MDS-UPDRS [6] [7]. При этом благотворный эффект замедления ухудшений, оказавшийся справедливым главным образом среди лиц с быстрым прогрессированием болезни Паркинсона, продолжал усиливаться в ходе продолжения лечения сроком максимум 4 года [8].

    В мае 2021 года было запущено клиническое исследование PADOVA (NCT04777331) фазы IIb, проверяющее, насколько хорошо прасинезумаб сдерживает процесс ухудшения моторных функций у пациентов (n=586) с болезнью Паркинсона в более запущенной, чем в PASADENA, форме. Результаты будут раскрыты к концу 2024 года.

    • В середине декабря 2024 года стало известно о провале PADOVA: прасинезумаб не смог статистически значимым образом опередить плацебо, хотя численно (номинально) превзошел, на 16% отсрочив время до подтвержденного прогрессирования ухудшения двигательных функций — отношение риска (hazard ratio, HR) 0,84 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,69–1,01; p=0,0657). В популяции пациентов, получавших терапию леводопой (75% испытуемых), эффект был более выраженным: HR 0,79 (0,63–0,99; p=0,0431). Отмечены устойчивые положительные тенденции по множеству вторичных и эксплоративных конечных точек [9] [10].

    Согласно анализу данных, скорректированных по ряду ковариат (включая возраст, пол, стадию по Хён и Яру, применение фоновых медикаментов), терапевтический эффект прасинезумаба оказался номинально значимым: соответственно HR 0,81 (0,67–0,98; p=0,0334) и HR 0,76 (0,61–0,95; p=0,0175).

     

    МИНЗАСОЛМИН И UCB7853: UCB / NOVARTIS

    В декабре 2021 года бельгийская «ЮСиБи» (UCB) договорились с «Новартис» (Novartis) о совместной разработке и коммерциализации двух лекарственных активов, предназначенных для лечения болезни Паркинсона [1].

    По условиям соглашения,«ЮСиБи» получит от «Новартис» авансом $150 млн и последующие выплаты на сумму до $1,5 млрд долларов по мере прохождения определенных этапов развития экспериментальных проектов. В случае коммерциализации готовых лекарств доходы будут делиться территориально: «ЮСиБи» займется их реализацией в Европе и Японии, «Новартис» — в США и других странах.

    Партнерство касается двух препаратов-кандидатов, нацеленных на альфа-синуклеин.

    Минзасолмин (minzasolmin, UCB0599,NPT200-11, DLX-313), который «ЮСиБи» в 2014 году лицензировала у «Ньюропор терапис» (Neuropore Therapies), ингибирует внутриклеточную агрегацию альфа-синуклеина. Низкомолекулярный минзасолмин, будучи циклической пептидомиметической молекулой, является соединением второго поколения, оптимизированным для пероральной биодоступности и прохождения через гематоэнцефалический барьер.

    Минзасолмин, который взаимодействует с C-концевым доменом альфа-синуклеина и предотвращает его связывание с мембранами с дальнейшей олигомеризацией в них, in vitro сдерживает агрегацию альфа-синуклеина, а на трансгенных мышиных моделях нормализует нейронные и воспалительные маркеры, устраняет моторный дефицит, ослабляет кортикальную альфа-синуклеиновую патологию и астроглиоз, нормализует уровень стриарного дофаминового транспортера [2] [3].

    В декабре 2020 года «ЮСиБи» приступила к 18-месячному клиническому исследованию ORCHESTRA (NCT04658186) фазы IIa (рандомизированному, двойному слепому, плацебо-контролируемому, многоцентровому, международному), проверяющему терапевтическую эффективность минзасолмина среди пациентов (n=496) с болезнью Паркинсона на ранней стадии (стадия паркинсонизма ≤ 2,5 по Хён и Яру, длительность заболевания не дольше 2 лет). Результаты должны быть собраны ближе к концу 2024 года.

    • В середине декабря 2024 года стало известно о провале ORCHESTRA: минзасолмин не смог обеспечить выход ни к первичной конечной точке эффективности лечения болезни Паркинсона (изменение суммарного балла частей I–III шкалы MDS-UPDRS), ни к вторичным (изменения баллов отдельных частей этой шкалы) — экспериментальное лечение не замедлило прогрессирование заболевания [4].

    Продолжается клиническое испытание NCT05543252 фазы II, изучающее долгосрочные безопасность, переносимость и эффективность минзасолмина при впервые поставленном диагнозе болезни Паркинсона пациентам (n=428) из других исследований этого экспериментального препарата. Оно завершится в 2027 году.

    • Отсутствие доказательств клинической пользы минзасолмина привело к прекращению NCT05543252.

    UCB7853 — моноклональное антитело против альфа-синуклеина, подавляющее его внеклеточное распространение.

    В декабре 2020 года было запущено клиническое исследование NCT04651153 фазы I, оценивающее различные внутривенные дозы UCB7853 с позиций безопасности, переносимости и фармакокинетики — среди здоровых добровольцев и пациентов с болезнью Паркинсона на легко-умеренной стадии. Испытание завершено, дальнейших шагов по развитию проекта пока не предпринималось.

    • В середине декабря 2024 года, после клинической неудачи минзасолмина, «ЮСиБи» подтвердила свою приверженность продолжению разработки UCB7853 [4].

    В свое время утверждалось, что UCB0599 и UCB7853 органично дополняют друг друга в задаче замедления прогрессирования болезни Паркинсона: первый препарат показан на ранних ее стадиях, второй подходит при более запущенных состояниях.

    Тавападон: новое лечение болезни Паркинсона

    Дофаминомиметик тавападон предназначен для улучшения моторных функций при паркинсонизме без обременяющих побочных эффектов.

     

    ЭКСИДАВНЕМАБ: BIOARCTIC / ABBVIE

    В руках «ЭббВи» (AbbVie) было гуманизированное моноклональное антитело эксидавнемаб (exidavnemab, ABBV-0805, BAN0805), в декабре 2018 года лицензированное у шведской «Байоарктик» (BioArctic) и связывающее олигомерные и протофибриллярные формы альфа-синуклеина различных конформаций с пикомолярной аффинностью [1] [2].

    Эксидавнемаб характеризуется очень высокой (100 тыс. раз) селективностью связывания агрегированного альфа-синуклеина относительно его мономерных форм. Для сравнения: сродство прасинезумаба (prasinezumab, RG7935, PRX002) и цинпанемаба (cinpanemab, BIIB054), за которыми стоят «Рош» (Roche) / «Проутина» (Prothena) и «Байоджен» (Biogen) / «Ньюримьюн» (Neurimmune), к агрегированному альфа-синуклеину соответственно в 400 и 800 раз выше, чем к мономерному.

    Учитывая высокий уровень физиологических мономеров альфа-синуклеина в крови, важно минимизировать его связывание, во-первых, во избежание периферической секвестрации антитела в плазме, чтобы его большее количество достигло своих мишеней в головном мозге, и, во-вторых, для улучшенного профиля безопасности и сниженной терапевтической дозы.

    Согласно клинической проверке среди здоровых добровольцев (n=95), эксидавнемаб, назначаемый однократно внутривенно по 300–6000 мг или подкожно по 300 мг, сохраняет свою активность продолжительное время: период полувыведения составляет приблизительно 30 дней. Установлено дозозависимое снижение плазматической концентрации свободного альфа-синуклеина. Каких-либо проблем с безопасностью не выявлено [3].

    Будущее эксидавнемаба казалось туманным, поскольку в июле 2020 года «ЭббВи» по стратегическим причинам остановила соответствующее клиническое испытание NCT04127695 фазы I. Впоследствии компания вышла из партнерства с «Байоарктик», которая стала самостоятельно развивать этот препарат-кандидат [4].

    В ноябре 2024 года было организовано клиническое исследование EXIST (NCT06671938) фазы IIa среди пациентов (n=24) с легко-умеренной болезнью Паркинсона, следующих стабильным курсом симптоматической терапии. Завершение запланировано на 2026 год. По результатам «Байоарктик» примет окончательное решение, что делать с эксидавнемабом: сворачивать проект либо продолжать им заниматься в целях лечения болезни Паркинсона, деменции болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви или множественной системной атрофии.

     

    PD01A: AC IMMUNE

    Несмотря на скудные успехи игроков «Большой фармы», швейцарская «ЭйСи имьюн» (AC Immune) верит в разумность гипотезы альфа-синуклеина: для этого в июле 2021 года у австрийской «Аффирис» (AFFiRiS) была куплена PD01A — активная вакцина против альфа-синуклеина [1].

    Иммуноген в составе PD01A представляет собой пептид из восьми аминокислот (PD01), который имитирует эпитоп в C-концевой области человеческого альфа-синуклеина, но с другой аминокислотной последовательностью. Пептид конъюгирован с белком-носителем гемоцианином лимфы улитки (KLH) и адсорбирован на адъювантном гидроксиде алюминия. Вакцина PD01A разработана таким образом, чтобы стимулировать В-клеточный антительный ответ, но обходить аутореактивную мобилизацию Т-клеток, которая может вызвать ненужные нейровоспалительные реакции.

    Активная иммунизация при помощи PD01A генерирует антитела, которые избирательно распознают агрегаты альфа-синуклеина с гораздо меньшим сродством к его мономерным формам и без реактивности к бета-синуклеину. Белок-носитель обеспечивает необходимые эпитопы Т-хелперов для индукции длительного и усиленного ответа антител, тогда как антигенный компонент (PD01) действует исключительно как В-клеточный эпитоп и отвечает за специфичность гуморального иммунного ответа [2].

    В июле 2023 года «ЭйСи» запустила клиническое испытание VacSYn (NCT06015841) фазы II, которое изучает экспериментальную вакцину ACI-7104.056, представляющую собой PD01 в оптимизированной рецептуре, среди пациентов (n=150) с болезнью Паркинсона на начальной стадии. К концу 2024 года будет предоставлен первый промежуточный отчет о безопасности и иммуногенности вакцины. Срок окончания исследования — начало 2028 года.

    Бемданепроцел: клеточная терапия болезни Паркинсона

    Однократная имплантация предшественников дофаминергических нейронов в головной мозг облегчит симптомы нейродегенеративного заболевания.

     

    ЦИНПАНЕМАБ: NEURIMMUNE / BIOGEN

    Ничего не получилось у «Байоджен» (Biogen) с моноклональным антителом цинпанемаб (cinpanemab, BIIB054), лицензированным у швейцарской «Ньюримьюн» (Neurimmune) и таргетированным против агрегатов альфа-синуклеина. Хотя в отрасли считалось, что этот препарат наиболее совершенный с технической точки зрения. В клиническом испытании SPARK (NCT03318523) фазы II цинпанемаб не обеспечил каких-либо значимых улучшений по шкале MDS-UPDRS. В феврале 2021 года дальнейшая разработка цинпанемаба была прекращена [1].

     

    ABL301: ABL BIO / SANOFI

    В середине января 2022 года «Санофи» (Sanofi) приобрела у корейской «Эй-би-эл байо» (ABL Bio) мировую лицензию на экспериментальный препарат ABL301 (SAR446159), предназначенный для лечения болезни Паркинсона [1].

    Сделка предполагает выплату $75 млн авансом и последующей суммы до $985 млн по мере развития проекта, а также роялти от продаж готового лекарства.

    ABL301 представляет собой биспецифическое моноклональное антитело, таргетированное на альфа-синуклеин и рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1R) [2] [3].

    ABL301 с высокой аффинностью распознаёт патологические агрегаты альфа-синуклеина, обходя стороной его мономерные формы. Нацеливание на IGF1R, сделанное в рамках технологической платформы Grabody-B, позволяет ABL301 без проблем миновать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Поскольку IGF1R высоко и относительно специфично экспрессирует на эндотелиальных клетках головного мозга, ABL301 проникает в мозг посредством рецептор-опосредованного трансцитоза (RMT).

    Как утверждает «Эй-би-эл», ее ABL301 характеризуется рядом выгодных преимуществ перед другими моноклональными антителами, которые разрабатывают игроки фармотрасли. Во-первых, биологические лекарственные препараты конкурентов весьма плохо проникают через ГЭБ: в головном мозге обнаруживается приблизительно 0,1–0,2% таких антител.

    Во-вторых, биопрепараты соперников фактически без особого разбора связывают агрегированные и мономерные формы альфа-синуклеина, хотя именно первые вовлечены в патофизиологические каскады при болезни Паркинсона.

    В-третьих, ABL301 располагает двойным механизмом действия: содействие фагоцитозу внеклеточного альфа-синуклеина микроглиальными клетками и подавление прионоподобного распространения альфа-синуклеина от клетки к клетке. Антитела конкурентов в основном осуществляют только второе.

    Продолжается клиническое испытание NCT05756920 фазы I среди здоровых добровольцев (n=86). Его завершение намечено к началу 2025 года.

     

    БУНТАНЕТАП: ANNOVIS BIO

    Интересным видится подход «Анновис байо» (Annovis Bio): ее низкомолекулярный препарат-кандидат бунтанетап (buntanetap, ANVS401), также известный как посифен (posiphen), нацелен сразу на три нейротоксичных белка — бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок. Все они нарушают аксональный транспорт нейромедиаторов и нейротрофических факторов и замедляют синаптическую передачу, тем самым ухудшая нервную деятельность в целом. Подобные нарушения приводят к активации иммунной системы, которая атакует нервные клетки, что приводит к нейровоспалению, дегенерации и смерти нервных клеток. Итогом становится ухудшение когнитивной и моторной деятельности.

    Бунтанетап: прорыв в лечении болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона

    Бунтанетап действует сразу на три нейротоксичных белка, ответственных за нейродегенеративные нарушения, — бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок.

     

    ЭМРУСОЛМИН: MODAG / TEVA

    Немецкая «Модаг» (Modag) обкатывает низкомолекулярный эмрусолмин (emrusolmin, anle138b, TEV-56286), связывающий олигомерный альфа-синуклеин.

    Клиническое исследование NCT04208152 фазы I протестировано эмрусолмин среди взрослых добровольцев (n=68), установив его приемлемые безопасность и переносимость [1].

    Клиническое испытание NCT04685265 фазы Ib проверило назначение различных доз эмрусолмина пациентам с легко-умеренной болезнью Паркинсона. Исследование, завершившееся в конце 2022 года, результатов так и не предоставило.

    В конце октября 2021 года к проекту эмрусолмина подключилась «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries), пожелавшая обзавестись мировыми правами на этот препарат-кандидат [2]. Партнерство также касается sery433 — пролекарства эмрусолмина, разработанного с прицелом повышения его биодоступности [3].

    «Тева» осуществляет 56-недельное клиническое испытание TOPAS-MSA (NCT06568237) фазы II, изучающее эмрусолмин в лечении множественной системной атрофии. Результаты будут собраны к середине 2027 года.

    Пероральный низкомолекулярный эмрусолмин, эффективно преодолевающий гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), специфически и с наномолярной аффинностью связывает токсичные олигомерные структуры внутриклеточного альфа-синуклеина, что приводит к их растворению и предотвращению образования новых олигомеров.

    Поскольку эмрусолмин разрушает преамилоидные олигомеры и нарушает рост фибрилл, это приводит, в сочетании с механизмами клеточного клиренса, к уменьшению количества отложенных амилоидных фибрилл. Эмрусолмин не является разрушителем фибрилл, что важно, так как их фрагментация усиливает прионоподобное распространение токсичных белков и прогрессирование болезни за счет образования большего количества частиц, способных привлекать мономеры путем неправильного фолдинга.

    Эмрусолмин, будучи дифенилпиразольным соединением, подавляет образование олигомеров альфа-синуклеина и прионного белка. На различных мышиных моделях синуклеопатий и болезни Паркинсона эмрусолмин препятствовал накоплению олигомеров и дегенерации нейронов [4], улучшил функцию дофаминовых нейронов и моторные функции [5], сдержал прогрессирование заболевания, причем даже после клинической манифестации болезни Паркинсона [6].

    Утверждается также, что поскольку патологические олигомеры при нейродегенеративных заболеваниях имеют общие структурные особенности, хотя основной белковый компонент специфичен для каждой болезни, а эмрусолмин модулирует образование олигомеров путем воздействия на структурно-зависимые эпитопы, эта молекула, не исключено, может найти себя в лечении различных патологий, связанных с агрегацией белков [4].

    На мышиных моделях множественной системной атрофии эмрусолмин снизил количество олигомеров альфа-синуклеина, сохранил дофаминергические нейроны и улучшил ходьбу [7], сдержал нейродегенерацию в черном веществе и уменьшил микроглиальную активацию [8]. На модели, имитирующей более тяжелой форму этого заболевания, эмрусолмин несколько улучшил двигательные навыки, но существенно не повлиял на нейродегенерацию или накопление альфа-синуклеина [9].

    На мышиных моделях тау-патологии эмрусолмин уменьшил потерю нейронов, улучшил когнитивные способности и продлил выживаемость [10], причем даже у старых мышей он смог обратить вспять нарушения конечного метаболизма глюкозы в головном мозге [11].

    На мышиной модели болезни Альцгеймера эмрусолмин восстановил синаптическую пластичность гиппокампа и память [12].

     

    АМБРОКСОЛ

    Амброксол (ambroxol) —муколитическое лекарственное средство и основной ингредиент ряда безрецептурных противокашлевых препаратов. В США и Канаде амброксол не зарегистрирован.

    Интерес к изучению амброксола в лечении болезни Паркинсона обусловлен его активностью в качестве молекулярного шаперона для лизосомального фермента бета-глюкоцереброзидазы (GCase): мутации с потерей функции в гене GCase (GBA1) ассоциированы с повышенным в 20–30 раз риском развития болезни Паркинсона, причем с более ранним началом и ускоренными когнитивными и моторными ухудшениями [1] [2].

    Активность бета-глюкоцереброзидазы и альфа-синуклеина связаны между собой: дефицит GCase вызывает патологическое накопление альфа-синуклеина в клеточных культурах [3], а сверхэкспрессия GCase в головном мозге ослабляет патологию и дефицит памяти в мышиной модели синуклеинопатии [4]. Активность GCase снижена при идиопатической болезни Паркинсона без мутаций GBA1 [5], снижение активности GCase коррелирует с более ранним началом заболевания и ухудшением когнитивных и немоторных симптомов [6]. Мутации GBA1 были первоначально идентифицированы [7] как причина [8] паркинсонизма при болезни Гоше — лизосомальном заболевании, характеризующемся накоплением сфинголипидов и в некоторых случаях патологией альфа-синуклеина.

    В клетках, полученных от пациентов с болезнью Гоше или болезнью Паркинсона, амброксол стабилизировал мутантную GCase [9] и способствовал ее перемещению из эндоплазматического ретикулума (ER) в лизосомы [10], повышая уровень белка, активность фермента и функцию лизосом. У мух с мутациями GCH1 амброксол усиливал активность GCase, снижал стресс ER и защищал двигательную функцию [11].

    У мышей дикого типа и мышей с мутацией GCH1 амброксол индуцировал активность GCase в головном мозге, а у мышей, сверхэкспрессирующих человеческий альфа-синуклеин, снижал общее количество и уровень фосфорилированного альфа-синуклеина [12]. В мышиной модели бокового амиотрофического склероза амброксол улучшал двигательную функцию и продлевал выживаемость [13].

    У здоровых нечеловекообразных приматов ежедневный прием амброксола усиливал активность GCase в головном мозге [14].

    Клиническое испытание AiM-PD (NCT02941822) фазы II, проведенное Университетским колледжем Лондона (University College London, UCL, Лондон, Великобритания), продемонстрировало, что ежедневные 1260 мг амброксола (многократно увеличенная доза, применяемая при кашле), назначаемые в течение пяти месяцев, способствовали улучшению показателей по шкале MDS-UPDRS (в особенности моторных функций) у пациентов с болезнью Паркинсона умеренной тяжести [15].

    Лоусоновский научно-исследовательский институт здоровья (Lawson Health Research Institute, London, Онтарио, Канада) осуществляет клиническую проверку NCT02914366 фазы II на предмет того, сможет ли амброксол улучшить когнитивные и моторные симптомы при деменции на фоне болезни Паркинсона. Сроки завершения установлены на конец 2025 года [16].

    Анализ реальных данных пациентов с болезнь Гоше, в том числе страдающих болезнью Паркинсона на ее фоне, которые принимали амброксол, подтвердил оказываемые им благотворные эффекты, проявляющиеся стабилизацией или улучшением неврологического статуса, увеличением физической активности, снижением утомляемости [17].

     

    ВЕКТОРИЗИРОВАННЫЕ АНТИТЕЛА: VOYAGER THERAPEUTICS

    Интересную идею продвигает «Вояджер терапьютикс» (Voyager Therapeutics), придумавшая решение проблемы доставки в головной мозг необходимого количества антител, связывающих патологические белки, в том числе альфа-синуклеин. «Вояджер» занялась вопросом обхождения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), препятствующего проникновению крупных лекарственных молекул. Да, можно осуществлять частые системные инъекции антител, но это не выход, поскольку высока вероятность побочных реакций.

    Принцип так называемых векторизированных антител следующий: конструируется аденоассоциированный вирусный вектор (AAV), который несет определенные генетические инструкции, кодирующие нужное моноклональное антитело, синтез которого осуществляется самим организмом прямиком в головном мозге. Заявлено, что однократной внутривенной инъекции AAV-препарата окажется достаточно для оказания должного терапевтического эффекта очень продолжительное время — возможно, пожизненно. Объясняется это тем, что клетками-мишенями в центральной нервной системы в данном случае являются нейроны, долгоживущие и неделящиеся [1].

    Всё бы ничего, но в августе 2020 года «ЭббВи» (AbbVie) разорвала с «Вояджер» мощное партнерское соглашение по векторизированным антителам против нейродегенеративных заболеваний.

     

    ПРИРОДНЫЕ ВЕЩЕСТВА

    Природные вещества (ПВ) — это соединения, полученные из природных источников, таких как растения, животные и микроорганизмы. С развитием современной химии и фармакологии выделение и характеристика ПВ становятся всё более сложными, открывая новые возможности для поиска лекарств. Многие ПВ обладают значительной биологической активностью и проявляют многообещающие терапевтические эффекты при широком спектре заболеваний.

    Определенные природные вещества обладают способностью подавлять агрегацию альфа-синуклеина [1], однако клинических исследований, которые бы безговорочно подтвердили это чрезвычайно мало. Поэтому приходится полагаться либо на теоретические изыскания, либо на ограниченные данные применения ПВ при болезни Паркинсона.

    Большую группу среди таких противопаркинсонических ПВ занимают полифенольные соединения: куркумин (curcumin) и его аналоги и производные, ресвератрол (resveratrol), пицеатаннол (piceatannol), катехины зеленого чая, гесперетин (hesperetin) и гесперидин (hesperidin), дигидромирицетин (dihydromyricetin, DHM) и сальвианоловая кислота B (salvianolic acid B, Sal B), рутин (rutin), текторигенин (tectorigenin), байкалеин (baicalein).

    Способностью противодействовать нейротоксичным альфа-синуклеиновым агрегатам обладают следующие природные вещества: нафтохиноны (шиконин [shikonin], витамин K), таншиноны, экстракты грибов Ganoderma spp. («Линчжи», «Рейши», «Гриб бессмертия»), экстракты центеллы азиатской (Centella asiatica), производные коричной кислоты (cinnamic acid), экстракты гравилата городского (Geum urbanum), (+)-десдиметилпинорезинол [(+)-desdimethylpinoresinol], алкалоиды (хинолины и индолы, никотин, кофеин, скваламин [squalamine], тродускумин [trodusquemine]), а также пирролохинолинхинон (pyrroloquinoline quinone).

  • Генная терапия влажной возрастной макулярной дегенерации

    Генная терапия влажной возрастной макулярной дегенерации

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Продолжается разработка генно-терапевтического лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД).

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Нынешний стандарт лечения влажной (неоваскулярной) ВМД предполагает хроническое назначение внутриглазных инъекций ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

    Фармацевтическая отрасль предложила избавить пациентов от подобных обременительных процедур путем однократной генной терапии.

    Продолжительные наблюдения за пациентами, прошедшими экспериментальное генно-терапевтическое лечение влажной ВМД, подтвердили состоятельность подхода. Нельзя сказать, что результаты впечатляют (эффективность сравнима с VEGF-ингибиторами), но весьма примечательно, что резко снизилось бремя необходимости постоянного применения анти-VEGF-препаратов.

    «Ридженексбайо» (Regenxbio) совместно с «ЭббВи» (AbbVie), «4D Молекьюлар терапьютикс» (4D Molecular Therapeutics, 4DMT), «Адверум байотекнолоджис» (Adverum Biotechnologies) — вот три ведущих разработчика, пожелавших вывести на рынок генную терапию влажной возрастной макулярной дегенерации.

    Первое такое лечение появится, судя по ожиданиям, в 2027 году.

    «Беову» (Beovu, бролуцизумаб).
    «Беову»: новое лекарство против возрастной макулодистрофии

    Бролуцизумаб удобнее и эффективнее, чем «Эйлеа».

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Возрастная макулярная дегенерация, или дистрофия, (ВМД) — дегенеративное заболевание фоторецепторов центральной части сетчатки (макулы) и поддерживающего ее пигментного эпителия [1] [2] [3].

    ВМД — наиболее распространенная причина серьезной потери центрального зрения и гражданской (частичной, неполной) слепоты среди взрослых в западном мире [4].

    Распространенность ВМД в мире оценивается в 8–9%, от нее страдают приблизительно 190 млн человек [5] [6] [7] [8].

    В клинических целях ВМД классифицируется на сухую и влажную, причем более распространенной формой является первая (приблизительно 75% случаев), также известная как атрофическая или неэкссудативная. Реже встречается влажная форма ВМД, также известная как неоваскулярная или экссудативная.

    Большинству пациентов с влажной возрастной макулярной дегенерацией рекомендовано начинать лечение ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который играет ключевую роль в развитии заболевания.

    VEGF-ингибиторы произвели революцию в лечении влажной ВМД благодаря своей способности ограничивать прогрессирование заболевания и стабилизировать или обращать вспять потерю зрения [3] [9].

    Лечение VEGF-ингибиторами должно быть начато сразу же после постановки диагноза влажной ВМД.

    Пациенты, которым назначали VEGF-ингибиторы, в более чем 4 раза чаще демонстрировали улучшение остроты зрения через год — по сравнению с теми, кто не получал эти препараты [9].

    eye
    «Эйлеа HD»: успешное лечение влажной возрастной макулодистрофии, диабетического макулярного отека и диабетической ретинопатии

    Афлиберцепт можно назначать существенно реже: один раз в три или четыре месяца.

    Однако не всё так благостно. Согласно ретроспективному анализу реальной клинической практики применения VEGF-ингибиторов для лечения влажной ВМД, пациенты всё равно продолжают сталкиваться с непрерывным ухудшением остроты зрения на фоне получения терапии. После одного года, трех и пяти лет лечения, когда было проведено в среднем 8, 20 и 32 инъекций этих препаратов, изменение остроты зрения составило +3,1, −0,2 и −2,2 буквы. Установлена прямая корреляция: чем чаще проводится назначение VEGF-ингибиторов, тем лучше сдерживается падение остроты зрения, обусловленное главным образом макулярной атрофией [10].

    VEGF-ингибиторы представлены следующими лекарственными препаратами:

    • «Эйлеа» (Eylea, афлиберцепт) и «Эйлеа HD» (Eylea HD, афлиберцепт), продвигаемые «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Байер» (Bayer);
    • «Луцентис» (Lucentis, ранибизумаб) разработки «Рош» (Roche);
    • «Беову» / «Визкью» (Beovu / Vizkyu, бролуцизумаб), предложенный «Новартис» (Novartis);
    • «Вабисмо» (Vabysmo, фарицимаб), созданный «Рош».

    Кроме того, вне инструкции (офф-лейбл) применяют противоопухолевый «Авастин» (Avastin, бевацизумаб) всё той же «Рош».

    Доступен также «Сасвимо» (Susvimo) — внутриглазной имплантат авторства «Рош», который однократно устанавливается в глаз хирургическим путем в амбулаторных условиях и затем пополняется ранибизумабом каждые 6 месяцев.

    VEGF-ингибиторы должны применяться регулярно. Вначале лечения влажной ВМД препарат назначается ежемесячно (например, в течение первых 3–4 месяцев), затем частота снижается (например, до одной дозы раз в 2–4 месяца).

    В целом оптимальная частота применения VEGF-ингибиторов неизвестна: после первоначальной стабилизации заболевания осуществляется корректировка интервалов между последующими дозами — в зависимости от клинической картины.

    Как бы то ни было, с учетом того, что VEGF-ингибиторы вводятся интравитреально (в полость стекловидного тела), такой путь их назначения в любом случае оказывает травмирующее действие на органы зрения. Соответственно пациенты, невольно стремящиеся к менее частым внутриглазным инъекциям, без особой охоты придерживаются должного курса лечения ВМД. Это оказывает неблагоприятный эффект на сдерживание прогрессирования заболевания.

    После того как пациенты приступили к анти-VEGF-терапии, в последующие 2 года ей продолжают следовать не более 60%, а в течение 5 лет от нее отказываются до 57% больных. Среди основных причин прекращения лечения влажной ВМД: удаленное расположение медицинского учреждения, субъективная неудовлетворенность результатами терапии, обременительность частых визитов для оценки течения болезни [11] [12].

    «Сасвимо»: новаторский имплантат для лечения влажной возрастной макулодистрофии

    Roche предложила удобную замену традиционному «Луцентису».

     

    ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ

    Кардинальным подходом к решению вопроса лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД) является генная терапия, предполагающая однократное применение препарата, содержащего аденоассоциированные вирусные (AAV) векторы, которые несут трансгены с закодированными лекарственными соединениями.

    Генно-терапевтическое лечение влажной ВМД обеспечивает, во-первых, резкое снижение бремени внутриглазных инъекций стандартных ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — за счет существенного сокращения их числа. Подобный поддерживающий режим после проведения генной терапии обязательным не является, но по клиническим показаниям или при запущенном заболевании всё же необходим.

    Во-вторых, можно надеяться на долгосрочную стабилизацию остроты зрения — ну или хотя бы явное замедление процесса его ухудшения.

    В-третьих, благодаря стабильности фармакокинетических параметров генно-терапевтического лечения, избавленных от резких всплесков или падений, отсутствуют выраженные колебания центральной толщины сетчатки, наличие которых, нередко наблюдаемое при стандартной анти-VEGF-терапии, ассоциировано с более сильным ухудшением зрения и повышенным риском развития фиброза и географической атрофии [1] [2].

    Открытым остается вопрос с конечной стоимостью генной терапии влажной ВМД. Очевидно, она окажется изрядно дорогостоящим лечением.

    «Лукстурна» (Luxturna, воретиген непарвовек).
    «Лукстурна»: первая настоящая генотерапия

    Соединенные Штаты открыли новую страницу развития отрасли фармации и биотехнологий.

    Продолжающиеся клинические испытания экспериментального генно-терапевтического лечения влажной ВМД уже продемонстрировали впечатляющую эффективность наряду с весьма приемлемым профилем безопасности — на протяжении нескольких лет.

    Так, генная терапия влажной ВМД отметилась стабилизацией (или улучшением) таких клинически важных показателей, как острота зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), и центральная толщина сетчатки (в фовеальной зоне — центральной ямке желтого пятна). После однократного применения генной терапии решительно снизилась потребность в продолжении анти-VEGF-терапии стандартными препаратами, притом что внушительная часть пациентов вовсе перестала к ней прибегать.

    Глазное воспаление, которое может развиться с легко-умеренной степенью выраженности в ответ на генную терапию, успешно купируется (или предупреждается) коротким курсом кортикостероидов.

    Внутриглазные способы введения генно-терапевтических препаратов разнятся.

    Три способа внутриглазного введения генно-терапевтических препаратов для лечения влажной возрастной макулодистрофии (ВМД). Изображение: Int J Mol Sci. 2024 Feb 17;25(4):2386. Адаптировано: BioPharma Media.

    Одни разработчики обратились к интравитреальному введению препарата — в стекловидное тело. Это хорошо изученный и доступный в амбулаторных условиях способ, но пришлось решать проблему эффективной трансдукции клеток сетчатки, которой мешает в том числе внутренняя пограничная мембрана между стекловидным телом и сетчаткой. На помощь пришла оптимизация AAV-векторов с прицелом на повышение ретинотропности, что было реализовано в том числе путем ослабления связывания векторов с гепарансульфатом как основного компонента этой мембраны и усиления их связывания с сиаловой кислотой на клетках-мишенях сетчатки.

    Другие взяли на вооружение субретинальное введение препарата — в область сетчатки между слоями пигментного эпителия и фоторецепторов. Это сложная и высоко инвазивная хирургическая процедура, требующая привлечения квалифицированного персонала в операционных условиях стационара, но зато гарантирующая точную целевую доставку и отсутствие иммунных реакций.

    Наконец, было опробовано введение препарата в супрахориоидальное пространство — между сосудистой оболочкой и склерой. Амбулаторная процедура, будучи относительно новой, позволяет трансдуцировать множество типов клеток сетчатки в обширной области без инвазивной витреоретинальной хирургии.

    «Вабисмо»: новое лекарство против влажной возрастной макулодистрофии и диабетического макулярного отека

    Фарицимаб авторства Roche — сильный конкурент бестселлеру «Эйлеа».

     

    REGENXBIO / ABBVIE

    «Ридженексбайо» (Regenxbio) совместно с «ЭббВи» (AbbVie) разрабатывает генно-терапевтический препарат ABBV-RGX-314, кодирующий растворимый фрагмент аналогичного ранибизумабу (ranibizumab) антитела против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), трансген которого доставляется аденоассоциированным вирусным вектором (AAV8) [1] [2].

    ABBV-RGX-314 должен предупредить VEGF-опосредованное образование новых протекающих кровеносных сосудов и накопление жидкости в сетчатке за счет наделения клеток глазных структур способностью к самостоятельной выработке фрагмента антитела против VEGF.

    ABBV-RGX-314, помимо влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД), изучается в лечении диабетического макулярного отека вследствие диабетической ретинопатии.

    Тестируются два способа внутриглазного введения ABBV-RGX-314: субретинальный и супрахориоидальный. Оба характеризуются широкой трансдукцией клеток сетчатки, компартментализованной AAV-доставкой, минимальным воздействием на стекловидное тело и передний сегмент, низкими рисками иммунного ответа и воспаления [3] [4] [5].

    Согласно промежуточным результатам продолжающегося долгосрочного наблюдения в рамках клинического исследования NCT03999801 фазы I/IIa, однократное субретинальное введение ABBV-RGX-314 для лечения влажной ВМД обеспечило длительный и стойкий терапевтический эффект на фоне не вызывающей опасения переносимости [6] [7].

    Так, в дозовых когортах #3 (низкая доза) и #4 (высокая доза) по прошествии 4 и 3 лет наблюдений усредненное изменение остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), составило +12 и −5 букв.

    Прилично снизилась необходимость в поддерживающих интравитреальных инъекциях VEGF-ингибиторов. Если ранее таковых требовалось 6,8 и 10,2 в год, то после генно-терапевтического лечения их количество снизилось до 2,4 и 4,4 в год — снижение на 67% и 58% в пересчете на год.

    В фармакодинамическом клиническом исследовании NCT04832724 фазы II, которое сравнило клиническую (одна когорта) и коммерческую (две когорты с высокой и низкой дозой) рецептуры ABBV-RGX-314 для однократного субретинального введения в ходе лечения влажной ВМД, изменение остроты зрения составило +3,2, +8,6 и +2,9 буквы — после 6 месяцев. Центральная толщина сетчатки изменилась на −6,7, −12,6 и −5,5 мкм.

    Поддерживающие интравитреальные инъекции VEGF-ингибиторов не потребовались 73%, 60% и 73% испытуемых. Такие пациенты отметились улучшенными клиническими показателями: острота зрения прибавила 4,7, 9,7 и 6,3 буквы, а центральная толщина сетчатки уменьшилась на 8,5, 7,2 и 8,1 мкм.

    Продолжается клиническое исследование AAVIATE (NCT04514653) фазы II (рандомизированное, открытое, с активным препаратом сравнения, многоцентровое), изучающее однократное супрахориоидальное введение ABBV-RGX-314 для лечения влажной ВМД.

    Согласно промежуточным данным, собранным по истечении 6 месяцев после лечения, острота зрения изменилась на −2,8, −1,0 и −2,2 буквы — соответственно в дозовых когортах #1 (низкая доза), #2 (промежуточная доза) и #3 (высокая доза). В контрольной группе, регулярно получающей ранибизумаб, она изменилась на +4,0 буквы [8].

    Центральная толщина сетчатки изменилась на −2,5, −12,0 и +6,5 мкм — против −12,3 мкм.

    Частота поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов снизилась на впечатляющих 76%, 68% и 80% в пересчете на год.

    Если анализировать данные только тех участников, которые ввиду менее тяжелого течения заболевания не нуждались в дополнительном назначении VEGF-ингибиторов (пропорция таковых составила 29%, 35% и 50%), изменение остроты зрения оказалось более благоприятным: +1,3, +1,7 и +1,0 буквы.

    Серьезных вопросов к безопасности ABBV-RGX-314 не возникло.

    Продолжается набор пациентов (n=540 и n=660, в возрасте 50 лет и старше) с влажной ВМД в два опорных клинических испытания, ATMOSPHERE (NCT04704921) и ASCENT (NCT05407636), фазы III (рандомизированные, с активным контролем, многоцентровые). Изучаются две разных дозы ABBV-RGX-314, вводимые субретинально. Генно-терапевтическое лечение сравнивается с группами контроля, получающими ранибизумаб раз в месяц или афлиберцепт (aflibercept) раз в два месяца. Как ожидается, регистрационое досье будет отправлено в адрес регуляторов в первой половине 2026 года.

     

    4D MOLECULAR THERAPEUTICS

    «4D Молекьюлар терапьютикс» (4D Molecular Therapeutics, 4DMT) занимается генно-терапевтическим препаратом 4D-150, фирменный аденоассоциированный вирусный вектор (R100) которого несет сразу два трансгена: один кодирует афлиберцепт (aflibercept), выступающий рецептором-ловушкой для факторов роста эндотелия сосудов A и B (VEGF-A и VEGF-B) и плацентарного фактора роста (PGF), второй кодирует микроРНК фактора роста эндотелия сосудов C (VEGF-C), которая путем РНК-интерференции нарушает процесс синтеза последнего [1].

    Подобное мультинаправленное таргетирование позволяет, в теории, максимально и всесторонне подавить сигнальный путь VEGF, отвечающий за патологический ангиогенез, — посредством организации постоянной выработки анти-VEGF-молекул клетками сетчатки.

    Необходимость дополнительного ингибирования VEGF-C объясняется следующим образом.

    Применение стандартных VEGF-ингибиторов, например бевацизумаба (bevacizumab) или ранибизумаба (ranibizumab), приводит к должному подавлению VEGF-A, притом что резко вырастает экспрессия VEGF-C [2] [3] [4], который, стимулируя пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, а также проницаемость сосудов [5] [6] [7] [8], широко представлен в хориоидальных неоваскулярных мембранах как характерного патологического признака влажной возрастной макулярной дегенерации (ВМД) [9]. Компенсационный рост экспрессии VEGF-C в ответ на ингибирование VEGF-A, возможно, отвечает за механизм резистентности к назначению анти-VEGF-препаратов при влажной ВМД [10].

    4D-150, помимо влажной формы возрастной макулярной дегенерации, изучается в лечении диабетического макулярного отека вследствие диабетической ретинопатии.

    Продолжается клиническое исследование PRISM (NCT05197270) фазы I/II, оценивающее однократное интравитреальное введение 4D-150 для лечения влажной ВМД.

    Согласно промежуточным данным, собранным по истечении 36 недель наблюдений после применения 4D-150, усредненное изменение остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), составило +2,0 и +0,7 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (объединенные когорты низкой и промежуточной дозы). Центральная толщина сетчатки изменилась на −74 и +6 мкм [11].

    Необходимость в поддерживающих интравитреальных инъекциях VEGF-ингибиторов сократилась на 100% и 71%, притом что до генно-терапевтического лечения таковых требовалось 11 и 9 в пересчете на год.

    Три пациента, за которыми наблюдали на протяжении 80, 100 и 104 недель соответственно, полностью избавились от бремени дополнительной анти-VEGF-терапии.

    Назначение 4D-150 не сопровождалось какими-либо серьезными нежелательными явлениями.

    Генная терапия успешно справилась с лечением влажной ВМД с тяжелым ее течением, подтвержденным такими характеристиками, как центральная толщина сетчатки ≥ 325 мкм, наличие жидкости в субретинальном и интраретинальном пространствах, необходимость в частых инъекциях стандартных VEGF-ингибиторов (≥ 6 процедур за год). Среди исходных показателей испытуемых: усредненная центральная толщина сетчатки 442 мкм (295–816), усредненное число анти-VEGF-инъекций 9,6 в год (7–14).

    Промежуточный анализ данных, снятых по прошествии 20–24 недель после назначения 4D-150, продемонстрировал, что усредненное изменение остроты зрения составило −1,8 и +1,8 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (низкая доза) относительно применения афлиберцепта в контрольной группе. Центральная толщина сетчатки изменилась на относительных −8,3 и +29,9 мкм [12].

    Внушительно ослабло бремя поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов: если ранее таковых требовалось 10,0 и 9,9 в пересчете на год, то после генно-терапевтического лечения их число сократилось на 89% и 85% — до 1,1 и 1,4. Необходимость в дополнительной анти-VEGF-терапии полностью исчезла у 63% и 50% пациентов.

    Профиль безопасности 4D-150 каких-либо серьезных претензий не вызвал.

    52-недельные наблюдения за участниками PRISM установили следующие результаты, разбитые сообразно популяционной специфики участников — все пациенты (n=30), с тяжелой ВМД (n=24), с ранее нелеченной ВМД (n=15) [12]:

    • Устойчивый анатомический контроль над центральной толщиной сетчатки с минимальными ее флуктуациями.
    • Изменение остроты зрения на уровне, сравнимом с афлиберцептом, назначаемым каждые 2 месяца.
    • Снижение бремени внутриглазных инъекций VEGF-ингибиторов: на 89%, 83% и 98% в пересчете на год.
    • Необходимость в одной поддерживающей инъекции VEGF-ингибиторов в год или отсутствие такой нужды: 80% испытуемых, 52% и 100%.
    • Полное избавление от анти-VEGF-терапии: 70% человек, 44% и 87%.

    Вся популяция пациентов:

    Пациенты с тяжелым заболеванием:

    Прежде нелечившиеся пациенты:

    С внутриглазным воспалением столкнулись 2,8% больных, что сравнимо с частотой данного нежелательного явления при назначении стандартных VEGF-ингибиторов. При этом 97% участников впоследствии не нуждались в кортикостероидах. Случаев гипотонии, эндофтальмита, васкулита, хориоидального выпота или окклюзии артерий сетчатки не зарегистрировано.

    Опорная клиническая программа 4FRONT фазы III намечена к запуску в первом квартале 2025 года. Она охватит 500 человек с прежде нелеченной влажной возрастной макулярной дистрофией. Сравнение будет осуществляться с афлиберцептом.

     

    ADVERUM BIOTECHNOLOGIES

    «Адверум байотекнолоджис» (Adverum Biotechnologies) пробует силы с генно-терапевтическим препаратом иксобероген соропарвовек (ixoberogene soroparvovec, ADVM-022), кодирующим эндогенную выработку афлиберцепта (aflibercept), который является рецептором-ловушкой для факторов роста эндотелия сосудов A и B (VEGF-A и VEGF-B) и плацентарного фактора роста (PGF) [1] [2].

    Трансген кодирует афлиберцепт в виде рекомбинантного химерного белка, включающего VEGF-A-связывающие части внеклеточных доменов рецепторов 1 и 2 VEGF-A человека и кристаллизующийся фрагмент (Fc) иммуноглобулина G1 (IgG1). Трансген переносится фирменным аденоассоциированным вирусным вектором AAV2.7m8, полученным из AAV2 путем направленной эволюции у грызунов, собак и нечеловекообразных приматов. Он включает 10-аминокислотную вставку в петлю IV структурных шиповидных белков аденовируса в целях облегчения транзита через внутреннюю пограничную мембрану.

    Иксобероген соропарвовек, помимо влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД), ранее изучался в лечении диабетического макулярного отека вследствие диабетической ретинопатии. Однако в июле 2021 года эта программа была свернута по причине дозолимитирующей токсичности: как утверждалось, сахарный диабет налагает слишком весомое бремя из множества сопутствующих заболеваний, которые ставят под угрозу безопасность генной терапии [3].

    Продолжающееся клиническое исследование OPTIC-EXT (NCT04645212), которое оценивает долгосрочные эффективность и безопасность однократного интравитреального введения иксоберогена соропарвовека для лечения влажной ВМД среди пациентов из OPTIC (NCT03748784) фазы I, зафиксировало устойчивую экспрессию афлиберцепта на терапевтически активном уровне в период наблюдений вплоть до 4,5 лет. Это отразилось стабилизацией остроты зрения и толщины сетчатки [4].

    Согласно данным, снятым по прошествии 3 лет после генно-терапевтического лечения, усредненное изменение остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), составило −2,4 и −1,6 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (низкая доза). Центральная толщина сетчатки изменилась на −64,9 и −89,7 мкм.

    Бремя поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов ослабло на 98% и 84%: с изначальных 9,8 и 10,0 инъекций в пересчете на год — до 0,2 и 1,6. Дополнительное назначение VEGF-ингибиторов вообще не потребовалось 73% и 53% пациентов.

    «Адверум» особо подчеркнула важность колебаний в изменении как объема ретинальной жидкости, так и центральной толщины сетчатки: чем больше эти колебания в ходе стандартной анти-VEGF-терапии, тем сильнее ухудшается острота зрения и чаще развиваются фиброз и макулярная атрофия — несмотря на приемлемую частоту назначения VEGF-ингибиторов [5] [6] [7] [8].

    В качестве примера были приведены истории болезни двух пациентов: 90-летней женщины и 81-летнего мужчины, результативность исходов лечения которых даже после должного периодического назначения интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов назвать приемлемыми было нельзя. Стабильность экспрессии афлиберцепта снимает эти вопросы.

    Применение иксоберогена соропарвовека не сопровождалось какими-либо серьезными нежелательными явлениями. Отмечена приемлемая переносимость. Даже если фиксировался воспалительный процесс, он не влиял на зрение и отвечал на назначение местных кортикостероидов. У 93% пациентов (n=14/15) вообще не было воспаления в первый год после генно-терапевтического лечения, у 100% — во второй год.

    Согласно промежуточным данным продолжающегося клинического исследования LUNA (NCT05536973) фазы II, собранным по прошествии 26 недель после однократного интравитреального назначения иксоберогена соропарвовека для лечения влажной ВМД, усредненное изменение остроты зрения составило −1,7 и +0,5 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (низкая доза). Центральная толщина сетчатки изменилась на −16,4 и −7,9 мкм [9].

    Зафиксировано резкое ослабление бремени поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов на 94% и 90%: с прежних 10,2 и 10,1 инъекций в пересчете на год — до 0,6 и 1,0. Дополнительная анти-VEGF-терапия вообще не потребовалось 85% и 68% пациентов; такие испытуемые отметились улучшенными показателями изменения остроты зрения (−1,2 и +2,7 буквы).

    Генно-терапевтическое лечение справилось с тяжелыми пациентами. Так, если исходная центральная толщина сетчатки превышала 300 мкм (в реальности среднее значение составляло 417 мкм), то после назначения иксоберогена соропарвовека она уменьшилась на 24,9 мкм. Если ранее требовалось не менее чем 9 инъекций VEGF-ингибиторов в год, эта зависимость сократилась на 93%, притом что 75% испытуемых не нуждались в поддерживающей анти-VEGF-терапии.

    Каких-либо серьезных проблем с безопасностью иксоберогена соропарвовека не возникло. Переносимость была приемлемой. Все связанные с лечением нежелательные явления (НЯ) носили легко-умеренную степень выраженность. Среди наиболее распространенных НЯ со стороны передней камеры глаза: дозозависимое воспаление, отвечавшее на местные кортикостероиды, и пигментные изменения, не влияющие на зрение. Подтверждена необходимость усиленной профилактики воспалительного процесса. Не зарегистрировано эписклерита, васкулита, ретинита, хориоидита, окклюзии сосудов, гипотонии.

    Запуск опорного клинического испытания фазы III должен состояться в первой половине 2025 года.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Согласно сравнительным данным «Адверум байотекнолоджис» (Adverum Biotechnologies), ее генно-терапевтический иксобероген соропарвовек (ixoberogene soroparvovec) опережает конкурентов в задаче избавления от хронических инъекций VEGF-ингибиторов. Так, по прошествии 6 месяцев и 3 лет после однократного введения препарата это бремя снизилось на соответствующих 86–95% и 84%. В случае применения 4D-150, разрабатываемого «4D Молекьюлар терапьютикс» (4D Molecular Therapeutics, 4DMT), бремя ослабло на 85–89% и 81%. При использовании ABBV-RGX-314, за которым стоят «Ридженексбайо» (Regenxbio) и «ЭббВи» (AbbVie), необходимость в поддерживающей анти-VEGF-терапии сократилась на 68–80% в 6-месячный период наблюдений после лечения.

    Иксобероген соропарвовек, если отталкиваться от 6-месячных наблюдений, облегчил участь 73–83% пациентов, полностью устранив нужду в применении VEGF-ингибиторов, тогда как соперничающие генно-терапевтические препараты сделали это для 50–63% и 29–37% человек.

     

    КТО ЕЩЕ

    «Экседженесис байо» (Exegenesis Bio), за плечами которой стоит китайская «Ханчжоу Цзяинь байотек» (Hangzhou Jiayin Biotech), трудится над EXG102-031 — субретинальной генной терапией на базе аденоассоциированного вирусного вектора, экспрессирующего слитый белок, составленный из домена ангиопоэтина-2 (ANGPT2) и рецепторной ловушкой для всех представителей семейства факторов роста эндотелия сосудов (VEGF). Клиническое исследование NCT06183814 фазы I/IIa среди пациентов с влажной ВМД должно завершиться к началу 2026 года [1].

    Китайская «Фронтера терапьютикс» (Frontera Therapeutics) развивает FT-003 — субретинальное генно-терапевтическое лечение влажной ВМД: мишени, правда, не уточняются [2]. Продолжаются клинические испытания NCT05611424 фазы I и NCT06492863 фазы I/II.

    Китайская «Чэнду Ориджен байотекнолоджи» (Chengdu Origen Biotechnology) разработала субретинальный аденоассоциированный вирусный вектор KH631, для эндогенной выработки слитого белка, составленного из домена 2 рецептора 1 и доменов 3 и 4 рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR1 и VEGFR2), к которым добавлен кристаллизующийся фрагмент иммуноглобулина G1 (IgG1). Как утверждается, KH631 эффективно связывает VEGF-A, VEGF-B и PlGF [3]. Результаты клинической проверки NCT05657301 фазы I лечения влажной формы возрастной макулодистрофии ожидаются к готовности в 2027 году.

    Корейская «Оликс фармасьютикалс» (OliX Pharmaceuticals) придумала интравитреальный OLX301A (OLX10212) — проникающую в клетки ассиметричную малую интерферирующую РНК (cp-asiRNA), которая действует на воспалительные сигнальные пути, расположенные выше VEGF, путем подавления гена миелоидной дифференцировки первичного ответа 88 (MyD88) [4]. К концу 2024 года завершится клиническое испытание NCT05643118 фазы I.

    «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) занимается интравитреальным JNJ-1887 (JNJ-81201887, HMR59), лицензированным у «Хемера байосайенсиз» (Hemera Biosciences) [5], — генной терапией влажной формы ВМД, реализованной для сдерживания системы комплемента и представленной аденоассоциированным вирусным вектором, предназначенный для усиления эндогенной экспрессии растворимой формы протектина (CD59), который ингибирует образование мембраноатакующего комплекса (MAC) [6] [7].

  • Zai Lab: обнадеживающее лечение мелкоклеточного рака легкого

    Zai Lab: обнадеживающее лечение мелкоклеточного рака легкого

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Китайская «Зай лаб» (Zai Lab) рассказала о первых успехах экспериментального лечения мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) на распространенной стадии.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Когда весной 2024 года «Амджен» (Amgen) предложила совершенно новое лечение МРЛ в лице препарата «Имделтра» (Imdelltra, тарлатамаб), стало понятно, что отрасль совсем не зря испытывала интерес к таргетному лечению этого агрессивного заболевания.

    Выбор DLL3 в качестве мишени себя оправдал, хотя в свое время «ЭббВи» (AbbVie) потеряла миллиарды долларов, когда сокрушительно провалился ровалпитузумаб тесирин (rovalpituzumab tesirine, Rova-T) — конъюгат моноклонального антитела, нацеленный на DLL3 и несущий цитотоксический пирролобензодиазепин (PBD).

    Успехи тарлатамаба (tarlatamab) пробует не только повторить, но и улучшить китайская «Зай лаб», и у нее, кажется, получается.

    «Имделтра»: тарлатамаб для лечения мелкоклеточного рака легкого

    Новая надежда и продление жизни пациентам с МРЛ.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Предварительные результаты клинической проверки ZL-1310 засвидетельствовали, что этот конъюгат моноклонального антитела следующего поколения обеспечивает противоопухолевый ответ у большинства пациентов с мелкоклеточным раком легкого на распространенной стадии, причем с приемлемой переносимостью».

    Алекс Спира (Alex Spira), исполнительный директор и директор по клиническим исследованиям Виргинского подразделения «Некст онколоджи» (NEXT Oncology, Фэрфакс, шт. Вирджиния, США), осуществляющей клинические испытания фазы I экспериментальных противоопухолевых препаратов.

    «Ранние клинические успехи ZL-1310 заставляют нас прикладывать всё больше усилий, чтобы довести до готовности этот экспериментальный препарат для лечения как мелкоклеточного рака легкого, так и других опухолей с DLL3-экспрессией».

    Рафаэль Амадо (Rafael Amado), президент и руководитель отдела глобальных исследований и разработок «Зай лаб» (Zai Lab, Шанхай / Пекин / Сучжоу, Китай).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), на долю которого выпадает 15% всех случаев рака легкого, — очень агрессивное онкологическое заболевание с плохим прогнозом и ограниченным спектром вариантов лечения. В двух третях случаев диагноз МРЛ ставится на распространенной стадии, при которой вероятность пятилетней выживаемости стремится к нулю, хотя и на ранних этапах МРЛ этот показатель не превышает скромных 5–10% [1] [2] [3] [4].

    Первоочередное лечение МРЛ на распространенной стадии обращается к платиносодержащей химиотерапии (карбоплатин / цисплатин, этопозид) вкупе с блокатором PD-L1 атезолизумабом (atezolizumab) или дурвалумабом (durvalumab) и назначению последних в качестве поддерживающей терапии. Частота объективного ответа (ORR) на терапию составляет 60–70%, медиана продолжительно ответа (DoR) укладывается в диапазон 4–5 месяцев, приблизительно 70% пациентов сталкиваются с токсичными побочными эффектами как минимум тяжелой степени выраженности [5] [6].

    Вторая линии терапии предполагает повторение платиносодержающей химиотерапии, назначение других химиопрепаратов (лурбинектедин, топотекан, иринотекан), применение тарлатамаба (tarlatamab) — привлекающего T-клетки биспецифического активатора (bispecific T cell engager, BiTE), таргетированного на DLL3. Показатели ORR и DoR обычно выходят к 40% и 9,7 месяца, где-то 60% пациентов страдают от как минимум тяжелых токсических эффектов [7] [8].

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Дельта-подобный лиганд 3 (DLL3) — привлекательная опухолеспецифическая мишень благодаря тому, что этот белок характеризуется уникальной сверхэкспрессией на клеточной поверхности клеток мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) и других высокозлокачественных нейроэндокринных образований (НЭО) [1] [2] [3].

    Первым одобренным препаратом, нацеленным на DLL3, стал тарлатамаб (tarlatamab), разработанный «Амджен» (Amgen) и сделанный в рамках модальности привлекающих T-клетки биспецифических активаторов (bispecific T cell engager, BiTE). «Имделтра» (Imdelltra, тарлатамаб), появившийся в середине мая 2024 года, ориентирован на лечение МРЛ на распространенной стадии, который прогрессировал во время или после платиносодержащей химиотерапии.

    Китайская «Зай лаб» (Zai Lab) решила пойти дальше, занявшись ZL-1310 — гуманизированным моноклональным IgG1-антителом против DLL3, несущим цитотоксическую противоопухолевую лекарственную нагрузку в лице C24, производного алкалоида камптотецина (camptothecin), который, будучи ингибитором ДНК-топоизомеразы 1 (TOP1), подавляет репликацию ДНК, останавливает клеточный цикл и приводит к апоптозу злокачественных клеток [4].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Продолжающееся клиническое исследование NCT06179069 фазы Ia/Ib тестирует моноприменение ZL-1310 или его назначение с «Тецентриком» (Tecentriq, атезолизумаб), блокатором PD-L1 авторства «Рош» (Roche), среди взрослых пациентов с мелкоклеточным раком легкого (МРЛ), метастатическим или на распространенной стадии, прогрессировавшем после как минимум одной линии платиносодержащей химиотерапии.

    Наблюдения в течение медианных 2,4 месяца (0,3–6,5) за пациентами в группе монотерапии ZL-1310 установили, что частота общего ответа (ORR) вышла к 74% (95% ДИ [здесь и далее]: 49–91) [n=14/19]; все ответы были частичными (PR). Все пациенты с метастазированием в головной мозг ответили на лечение [1].

    • Для сравнения: тарлатамаб вывел ORR к 40% (29–52) за медианных 10,6 месяца (9,2–11,3) наблюдений, притом что из регистрационного клинического испытания были исключены участники с метастазами в мозге.

    Среди основных исходных характеристик участников: все прошли первоочередную платиносодержащую химиотерапию; 56% получили как минимум два курса системного лечения; 92% прежде были назначены блокаторы PD-L1, один человек ранее лечился тарлатамабом.

    Профиль безопасности ZL-1310 полностью приемлемым назвать нельзя, хотя он всё же лучше, нежели таковой у тарлатамаба, инструкция по медицинскому применению которого снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках синдрома выброса цитокинов (CRS) и неврологической токсичности.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    В 2025 году «Зай лаб» намеревается запустить клиническую проверку первоочередного лечения МРЛ на распространенной стадии при помощи комбинации из платиносодержащей химиотерапии, атезолизумаба и ZL-1310.

    Тогда же, не исключено, будет организовано клиническое испытание ZL-1310 в лечении других DLL3-экспрессирующих опухолей.

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

    Другие игроки фармотрасли выказывают интерес к DLL3. Так, в начале марта 2024 года «Мерк и Ко» (Merck & Co.) за 680 млн долларов купила «Харпун терапьютикс» (Harpoon Therapeutics), поставившую на триспецифические активирующие T-клетки конструкции (Tri-specific T cell-Activating Construct, TriTAC). Одним из клинических активов «Харпун» является HPN328 (MK-6070) против DLL3 [1] [2]. В начале августа 2024 года японская «Даичи Санкё» (Daiichi Sankyo) примкнула к совместной разработке этого перспективного лекарственного препарата [3].

    В середине ноября 2023 года «Новартис» (Novartis) подружилась с «Ледженд байотек» (Legend Biotech), принадлежащей китайскому контрактному производителю биопрепаратов «ДженСкрипт байотек» (GenScript Biotech): первая лицензировала у второй экспериментальные CAR-T-терапевтические наработки, таргетированные на DLL3, включая аутологичный LB2102 [4].

    «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) развивает биспецифический обрикстамиг (obrixtamig, BI 764532), нацеленный против DLL3 и CD3 и сделанный по аналогии с терапевтической BiTE-модальностью «Амджен» [5].

    «Рош» (Roche) тестирует мультиспецифическое антитело RO7616789, таргетированное на DLL3, CD137 и CD3 [6].

    «Фейниз терапьютикс» (Phanes Therapeutics) трудится над биспецифическим антителом PT217, связывающим DLL3 и CD47 [7] [8] [9] [10].

  • «Окревус» против других ПИТРС: окрелизумаб следует назначать в первую очередь

    «Окревус» против других ПИТРС: окрелизумаб следует назначать в первую очередь

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Если «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб) назначать сразу после постановки диагноза рассеянного склероза, можно добиться лучших клинических результатов, чем если это делать позже — после применения других препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС).

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Раннее начало лечения рассеянного склероза «Окревусом» ассоциировано с более благоприятными клиническими исходами, нежели в случае его отложенного назначения — после иных ПИТРС.

    Так, первоочередное использование окрелизумаба (ocrelizumab) привело к значительной отсрочке времени до подтвержденного ухудшения заболевания и потере способности передвигаться самостоятельно без вспомогательных приспособлений вроде трости.

    Терапия первой линии рассеянного склероза окрелизумабом, если сравнивать с его применением в рамках второй и последующих линий, характеризовалась меньшим числом событий, часто ассоциирующихся с рецидивом, и сниженной вероятностью госпитализации по любой причине.

    Наконец, люди, начавшие пользоваться «Окревусом», очень редко отказывались от него.

    Окрелизумаб — моноклональное антитело против CD20, разработанное «Рош» (Roche) и дебютировавшее в марте 2017 года для терапии рецидивирующих форм рассеянного склероза (RMS), включая клинически изолированный синдром (CIS), рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS), активный вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS). Окрелизумаб также применяется в терапии первично-прогрессирующего рассеянного склероза (PPMS).

    Вслед за «Окревусом» родились другие моноклональные антитела против CD20: в августе 2020 года на сцену вышел «Кесимпта» / «Бонспри» (Kesimpta / Bonspri, офатумумаб) авторства «Новартис» (Novartis), а в декабре 2022-го родился «Бриумви» (Briumvi, ублитуксимаб) идей «ТиДжи терапьютикс» (TG Therapeutics).

    В России помимо окрелизумаба и офатумумаба (ofatumumab) также доступен «Ивлизи» (Ivlizi, дивозилимаб).

    Все вышеуказанные препараты разрешены в терапии RMS, и только «Окревус» дозволен при PPMS, что связано, очевидно, с высокой затратностью соответствующих клинических испытаний. Однако, учитывая аналогичный механизм действия, который исповедуют лекарства конкурентов, можно смело утверждать, что данные эффективности, относящиеся к окрелизумабу, вполне применимы и к ним.

    В конце июня 2024 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) и в середине сентября того же года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрили «Окревус Зуново» (Ocrevus Zunovo, окрелизумаб + гиалуронидаза) — версию окрелизумаба для подкожного введения. Новинка, которая, как и оригинальный препарат, одобрена против RMS и PPMS и назначается два раза в год, характеризуется повышенным удобством применения: 10-минутная 920-мг инъекция вместо 600-мг внутривенной инфузии длительностью не менее двух часов [1] [2].

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «У всех пациентов с рассеянным склерозом, независимо от его формы, болезнь прогрессирует с самого начала. Вот почему мы воодушевлены новыми данными, которые свидетельствуют, что раннее лечение „Окревусом“ приводит к существенному улучшению контроля над заболеванием, причем как при рецидивирующем, так и первично-прогрессирующем рассеянном склерозе. Обретаемый при должной терапии окрелизумабом контроль позволяет людям дольше сохранять мобильность и сдерживает ухудшение неминуемой инвалидизации».

    Леви Гаррауэй (Levi Garraway), медицинский директор и глава подразделения глобального развития продукции «Рош» (Roche).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Сейчас существуют две парадигмы лечения людей с рецидивирующим рассеянным склерозом [1]:

    • Эскалационный подход: после постановки диагноза назначается ПИТРС с низкой или умеренной эффективностью — переход к ПИТРС с высокой эффективностью осуществляется при регистрации активности заболевания или ухудшении состояния.
    • Ранний интенсивный подход: лечение сразу начинается с применения высокоэффективного ПИТРС, чтобы безотлагательно отсрочить ухудшение течения заболевания или добиться незамедлительного улучшения клинических исходов.

    Напомним: к ПИТРС с низкой эффективностью (по степени снижения частоты рецидивов) относят интерферон бета (interferon beta), глатирамера ацетат (glatiramer acetate), терифлуномид (teriflunomide), к ПИТРС с умеренной эффективностью —диметилфумарат (dimethyl fumarate), дироксимела фумарат (diroximel fumarate), монометилфумарат (monomethyl fumarate), финголимод (fingolimod), озанимод (ozanimod), сипонимод (siponimod), понесимод (ponesimod), к ПИТРС с высокой эффективностью — натализумаб (natalizumab), алемтузумаб (alemtuzumab), митоксантрон (mitoxantrone), кладрибин (cladribine), даклизумаб (daclizumab), ритуксимаб (rituximab), окрелизумаб (ocrelizumab), офатумумаб (ofatumumab), ублитуксимаб (ublituximab).

    Согласно результатам ряда исследований, ранний интенсивный подход действительно снижает число рецидивов и сдерживает ухудшение течения заболевания [1] [2] [3]. Однако отсутствовал достаточный массив данных, который бы надежно подтвердил, что указанное справедливо для окрелизумаба, если сравнивать его первоочередное назначение с отложенным применением.

     

    БОЛЬШИЕ ЧИСЛА

    «Окревус» — топовый лекарственный препарат в портфеле «Рош», ежегодно зарабатывающий для нее много денег. Вот почему швейцарский фармацевтический гигант весьма старается подчеркнуть все мыслимые преимущества окрелизумаба, которые должны стимулировать рост продаж путем наращивания и без того обширной пациентской базы: «Окревусом» пользуются более чем 350 тыс. человек по всему миру.

    В период с дебютной весны 2017 года по вторую половину 2024-го включительно «Окревус» собрал для «Рош» 34,4 млрд долларов.

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Исследование (ретроспективное, неинтервенционное, обсервационное) охватило взрослых пациентов (n=258) с рецидивирующими формами рассеянного склероза (n=198) или первично-прогрессирующим рассеянным склерозом (n=60), проходивших лечение в четырех центрах США.

    Участники были разнесены на две взаимоисключающие когорты, подобранные в зависимости от начала назначения «Окревуса»: либо сразу после постановки диагноза (первая линия терапии, 1L) [n=190], либо после провала или недостаточной эффективности применения других ПИТРС (вторая или последующая линия терапии, 2L+) [n=68].

    По прошествии 5 лет наблюдений выяснилось, что 25,8% пациентов (n=49/190) в когорте первоочередного применения окрелизумаба столкнулись с ухудшением течения рассеянного склероза — против 42,6% (n=29/68) в когорте его отсроченного назначения. Риск такого ухудшения среди сразу получивших лечение «Окревусом» был снижен на относительных 58%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,42 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,19–0,94; p=0,03).

    • Конечная точка фиксировалась временем до подтвержденного ухудшения состояния, согласно шкале этапов болезни, определяемых пациентом (Patient-Determined Disease Steps, PDDS): ухудшение состояния, которое, по мнению самого пациента, отражает степень инвалидизации и которое подтверждается через 6 месяцев или позже после первого ухудшения, причем без улучшений в промежутке. Шкала PDDS имеет девять уровней — от 0 (нормальный статус) до 8 (прикованный к постели) — и предоставляет возможность оценить легкую, умеренную и выраженную степень инвалидизации.

    В когорте 1L к использованию вспомогательных средств для ходьбы пришлось обратиться 6,5% пациентов (n=10/153) — против 27,4% (n=17/62) в когорте 2L+. Риск был снижен на относительных 84%: HR 0,16 (0,05–0,53; p<0,01).

    • Конечная точка была установлена временем до начала использования вспомогательных средств для ходьбы (трости, костыли, ходунки, коляски, трехколесные электроскутеры): подтвержденное ухудшение состояния пациента при достижении оценки PDDS < 4 баллов.

    Безотлагательное после постановки диагноза назначение «Окревуса» обеспечило численно меньшую частоту рецидивов в пересчете на год (ARR) при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе, но без статистически значимого расхождения с когортой сравнения (p=0,73): 0,814 — против 0,863; коэффициент заболеваемости (incidence rate ratio, IRR) 1,08 (0,69–1,70).

    Следует понимать, что, если сравнивать исходы применения окрелизумаба с другими ПИТРС не в рамках длительного пятилетнего срока, а только в период назначения либо «Окревуса», либо иного ПИТРС, то вышеуказанные показатели терапевтической пользы препарата «Рош» оказываются много лучше.

    Предшествовавшее исследование реальной клинической практики применения окрелизумаба среди американских пациентов с рассеянным склерозом (n=694), аналогично разнесенных по двум когортам 1L (n=347) и 2L+ (n=347), сделало весьма схожие выводы [1].

    Так, по прошествии 5,5 лет наблюдений в когорте 1L частота событий, часто ассоциирующихся с рецидивом (EOAR), в пересчете на год была существенно ниже, чем в когорте 2L+: 0,37 против 0,56 — разница 0,20 (0,08–0,32; p<0,001); притом что времени до наступления первого EOAR проходило существенно больше (p<0,001). Когорта 1L также засвидетельствовала существенно сниженную вероятность госпитализации по любой причине в первый год лечения: 0,021 против 0,050 (p<0,001).

    Согласно другому 5-летнему исследованию применения «Окревуса» в реальной клинической практике среди итальянских пациентов с рассеянным склерозом (n=3371), первоочередное назначение окрелизумаба было ассоциировано с очень низким риском прекращения терапии по любой причине, тогда как такой же риск в случае первоочередного применения других ПИТРС был выше в 7–13 раз относительно окрелизумаба [2].

  • Лечение гипертонии одной инъекцией в полгода

    Лечение гипертонии одной инъекцией в полгода

    РЕЗЮМЕ

    •  Гипертония — проблема для 1,3 млрд жителей Земли.
    • Существующие лекарства для снижения артериального давления недостаточно эффективны, со временем к ним развивается привыкание.
    • Блокирование выработки ангиотензиногена в печени — решительно новый действенный способ удержания давления в норме.
    • Предполагается очень редкий режим дозирования грядущих лекарств: один раз в месяц, квартал или даже полгода.
    • Зилебесиран (zilebesiran) и тонламарсен (tonlamarsen) — быстро, надежно, дорого!

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) и «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) разработали новаторские препараты, предназначенные для лечения гипертонии.

    Передовое лечение обещает помочь даже в том случае, если артериальное давление никак не поддается снижению имеющимся арсеналом гипотензивных лекарственных средств.

    Экспериментальные зилебесиран (zilebesiran) и тонламарсен (tonlamarsen) обращаются к совершенно новому механизму действия, прежде не задействовавшемуся в лечении гипертонии и предполагающему подавление выработки ангиотензиногена в печени.

    Существуют весомые предпосылки, что должная терапевтическая эффективность грядущих лекарств сохранится при очень редком режиме дозирования, когда препараты назначаются подкожными инъекциями один раз в три или даже шесть месяцев.

    В дальнейшем эти лекарства могут превратиться в еще более удобные пероральные таблетки или капсулы, принимаемые, к примеру, один раз в неделю или месяц.

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Артериальная гипертензия, или гипертония, — сложное многофакторное заболевание, проявляющееся повышенным артериальным давлением крови.

    Клинический диагноз гипертонии, согласно большинству консенсусных руководств, ставится, когда систолическое артериальное давление превышает 140 мм рт. ст., а диастолическое — 90 мм рт. ст. [1] [2] [3]. При этом, однако, Американская кардиологическая ассоциация (AHA) совместно с Американской коллегией кардиологов (ACC) рекомендуют ставить диагноз артериальной гипертензии при соответствующих показателях выше 130 и 80 мм рт. ст. [4].

    Гипертонией страдает каждый четвертый мужчина и каждая пятая женщина на планете — всего свыше 1,28 млрд жителей Земли в возрасте 30–79 лет [5].

    Гипертония — одна из ведущих причин преждевременной смерти.

    Неконтролируемая гипертония, то есть когда ее терапия не проводится надлежащим образом или она вообще остается без какого-либо лечения, увеличивает риск развития или ухудшения сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений мозгового кровообращения — ишемической болезни сердца и инсульта, а также способствует прогрессированию хронической болезни почек [6] [7] [8] [9].

    Несмотря на наличие эффективных лекарственных препаратов для снижения давления, фармакотерапия гипертонии оставляет желать много лучшего. При этом половине больных, придерживающихся хронического приема гипотензивных лекарственных средств, не удается выйти к целевым показателям артериального давления [10].

    Частично это является следствием, во-первых, неспособности лечащего врача начать или интенсифицировать (усилить) медикаментозную терапию и, во-вторых, плохой приверженности пациентов к ежедневному приему пероральных лекарственных препаратов [11] [12] [13].

    Ситуация осложняется тем, что даже когда артериальное давление кажется хорошо контролируемым на основе периодических измерений, контроль над гипертонией может оставаться неоптимальным из-за выраженной вариабельности артериального давления в течение суточного цикла и в долгосрочной перспективе [14] [15] [16].

     

    РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ

    Хроническая гиперактивность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) считается одним из основных факторов патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний, включая гипертонию, сердечную недостаточность, сердечную гипертрофию, атеросклероз [1] [2].

    Ингибирование сигнального пути РААС ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) — один из наиболее эффективных методов лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HFrEF) [3] [4] [5] [6] [7].

    Однако ключевым препятствием для реализации этого подхода в полную силу является то, что он увеличивает риск целевой токсичности, проявляющейся главным образом гиперкалиемией и нарушением функции почек. Другими словами, приходится прибегать к более низким клиническим дозам, что тем самым ограничивает возможность для оптимального ингибирования РААС, которое иначе предоставило бы более выраженные клинические преимущества в отношении снижения артериального давления [8].

    Фармакологическое ингибирование нисходящего каскада сигнального пути РААС также приводит к формированию компенсаторных путей в вышележащем каскаде, что еще больше снижает терапевтическую эффективность гипотензивных лекарственных препаратов [9] [10] [11].

    Нацеливание на верхний каскад сигнального пути РААС путем сайленсинга (подавления экспресии) вырабатываемого печенью ангиотензиногена (AGT) — принципиально новый подход к сдерживанию активности РААС [12].

    Поскольку ангиотензиноген является единственным предшественником всех пептидов ангиотензина, его сайленсинг характеризуется рядом потенциальных преимуществ по сравнению с большинством существующих способов ингибирования РААС [13] [14] [15] [16] [17] [18].

    Так, тканеспецифическое подавление выработки ангиотензиногена в печени, никак не затрагивающее ингибирование РААС в почках, позволяет надеяться на улучшенный профиль безопасности, потому что сохраняются почечный гомеостаз и механизм обратной канальцево-клубочковой связи. В итоге снижаются риски роста уровня калия и почечной дисфункции.

    К минимуму сведен риск развития компенсаторных механизмов, которые проявляются в ответ на применение АПФ или БРА и которые парадоксальным образом пытаются восстановить уровни ренина, альдостерона и ангиотензина II.

    Более полное ингибирование локальной выработки ангиотензина II в сосудистой или сердечной тканях принесет пользу пациентам с резистентной гипертонией или сердечной недостаточностью.

     

    ALNYLAM PHARMACEUTICALS И НОВАТОРСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРТОНИИ

    «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) разрабатывает экспериментальный препарат зилебесиран (zilebesiran), построенный на терапевтической модальности РНК-интерференции, неоднократно доказавшей собственную медицинскую состоятельность.

    Раннестадийная клиническая проверка зилебесирана оказалась весьма успешной, и потому этот препарат-кандидат приглянулся «Рош» (Roche), которая в конце июля 2024 года оформила с «Алнайлам» партнерское соглашение [1].

    Согласно договоренностям, швейцарский фармацевтический гигант выдаст «Алнайлам» авансом 310 млн долларов, а затем будет выплачивать дополнительные суммы по мере разработки, регуляторного одобрения и продаж готового препарата — совокупно до 2,8 млрд долларов. Реализация зилебесирана в США будет осуществляться совместно на равных условиях извлечения прибыли, во всех других странах продажей будет заниматься «Рош», отчисляя «Алнайлам» определенное роялти.

     

    ЗИЛЕБЕСИРАН: КАК ОН РАБОТАЕТ

    Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) представляет собой сигнальный каскад, который надежно доказал свою определяющую роль в регуляции артериального давление и подавление которого сопровождается хорошо известными гипотензивными эффектами [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7].

    Вопрос о том, блокировать или не блокировать РААС, давно не является актуальным в клинических сценариях сердечной недостаточности, диабетической нефропатии, хронической болезни почек. Усилия фармотрасли направлены на оптимизацию этой блокады.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Зилебесиран (zilebesiran, ALN-AGT) таргетирован против ангиотензиногена (AGT), который является самым ранним предшественником ангиотензина I (проангиотензина), дающего начало ангиотензину II — олигопептидному гормону, который входит в состав РААС и который вызывает сужение сосудов и повышение артериального давления [8].

    Зилебесиран построен на базе РНК-интерференции (RNAi) — естественного механизма сайленсинга генов (подавления их экспрессии) на стадии транскрипции, трансляции, деаденилирования или деградации матричной РНК (мРНК) при помощи малой интерферирующей РНК (миРНК). За открытие RNAi была вручена Нобелевская премия в 2006 году [9].

    Зилебесиран вмешивается в работу мРНК гена AGT, что отражается его сайленсингом. Ингибирование синтеза ангиотензиногена в печени приводит к устойчивому снижению уровня ангиотензина I и в конечном итоге ангиотензина II. В следствии этого снижается артериальное давление, поскольку ангиотензин II равно как самостоятельно оказывает сосудосуживающий эффект, так и делает это посредством стимуляции синтеза вазопрессина.

    Конструктивно зилебесиран состоит из двух частей: химически модифицированной миРНК против AGT и N-ацетилгалактозаминового (GalNAc) лиганда, связывающего асиалогликопротеиновый рецептор 1 (ASGR1) на гепатоцитах в целях таргетной доставки препарата в печень, где эндосомальное накопление миРНК, медленная их утилизация и рециклинг подпитывают нокдаун AGT на протяжении длительного времени.

    Зилебесиран обращается к фирменной технологии GalNAc-конъюгатов Enhanced Stabilization Chemistry Plus (ESC+), которая позволяет осуществлять весьма редкое подкожное введение лекарства, вкупе наделяя его высокой селективностью и широким терапевтическим индексом.

    [/membership]

     

    ЗИЛЕБЕСИРАН: ВСЁ ПОЛУЧИТСЯ

    В пользу того, что технологический подход «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) сработает в задаче лечения гипертонии, свидетельствуют поставленные ею на коммерческие рельсы РНК-интерференционные препараты против редких заболеваний:

    • «Онпаттро» (Onpattro, патисиран) и «Амвуттра» (Amvuttra, вутрисиран): лечение наследственного транстиретинового амилоидоза (hATTR) с полинейропатией (hATTR-PN), ранее известного как семейная амилоидная полинейропатия (FAP) [1] [2].
    • «Гивлаари» (Givlaari, гивосиран): лечение острой печеночной порфирии (AHP) [3].
    • «Окслумо» (Oxlumo, лумасиран): лечение первичной гипероксалурии 1-го типа (PH1) [4] [5].

    Все эти препараты применяются в режиме редкого дозирования. Так, «Онпаттро» требует внутривенных вливаний один раз в три недели, «Гивлаари» необходимо назначать подкожными инъекциями один раз в месяц, а «Окслумо» и «Амвуттра» вводятся подкожно один раз в квартал.

    Кроме того, «Новартис» (Novartis) выпустила «Леквио» / «Сибрава» (Leqvio / Sibrava, инклисиран) — РНК-интерференционный препарат, предназначенный для мощного снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) посредством подкожных инъекций один раз в полгода. За оригинальной идеей «Леквио» / «Сибрава» стоит всё та же «Алнайлам».

    «Леквио» / «Сибрава»: новейшее лекарство от «очень плохого» холестерина

    Две инъекции инклисирана в год — и о высоком холестерине можно забыть.

     

    ЗИЛЕБЕСИРАН: ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ

    NCT03934307

    Клиническое исследование NCT03934307 фазы I (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) привлекло взрослых пациентов с повышенным систолическим давлением (легко-умеренная гипертония: 130–165 мм рт. ст.), не принимающих каких-либо гипотензивных препаратов (либо ранее не лечивших гипертонию, либо отказавшихся от таких лекарств).

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Участники получили по одной подкожной дозе зилебесирана (zilebesiran) в различных дозах или плацебо.

    Результаты в 200-мг подгруппе зилебесирана по прошествии 8 недель следующие [1]:

    • Снижение сывороточного уровня ангиотензиногена (AGT) более чем на 90% сохранялось в течение 3 месяцев.
    • Усредненное снижение систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) составило 11±2 и 8±1 мм рт. ст., причем у некоторых испытуемых максимальное снижение составило 19 и 12 мм рт. ст.

    Результаты по истечении 12 недель таковы [2]:

    • В подгруппах зилебесирана в дозе 100 мг и выше отмечено устойчивое снижение сывороточного уровня AGT более чем на 90%, при этом в 800-мг подгруппе указанное снижение составило 96–98%.
    • Назначение зилебесирана в дозе 100 мг и выше обеспечило снижение САД не менее чем на 10 мм рт. ст., при этом в 800-мг подгруппе снижение САД превысило 15 мм рт. ст.

    После 24 недель продемонстрированы следующие исходы [3]:

    • На 3-й неделе наблюдений применение зилебесирана в дозе 100 мг и выше привело к снижению сывороточного уровня AGT более чем на 90%, которое сохранялось на протяжении 12 недель, причем в 800-мг подгруппе указанное снижение было устойчивым в течение 24 недель.
    • На 8-й неделе наблюдений назначение зилебесирана в дозе 200 мг и выше привело к снижению САД не менее чем на 10 мм рт. ст. и продолжило сохранять свое клинически значимое падение вплоть до 24-й недели.
    • На 24-й неделе наблюдений в 800-мг подгруппе зилебесирана снижение САД превысило 20 мм рт. ст., причем у 6 из 8 пациентов этого удалось добиться без каких-либо дополнительных гипотензивных препаратов.
    • Зилебесиран в дозе 200 мг и выше обеспечил стабильное и устойчивое снижение САД и ДАД в дневное и ночное время, что свидетельствует о возможности достижения тонического контроля над артериальным давлением в течение длительного периода.

    Назначение зилебесирана характеризовалось приемлемой переносимостью, каких-либо серьезных нежелательных явлений (НЯ) в ответ на его назначение не зарегистрировано.

    «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) дополнительно изучила 800-мг дозу зилебесирана на фоне низкосолевой диеты или попутного ежедневного назначения 300 мг ирбесартана (irbesartan), блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА).

    Проверка зилебесирана при рационе с низким содержанием соли, рекомендованной гипертоникам, была необходима для выяснения переносимости лечения ввиду истощения объема жидкости в организме по причине потери натрия, вызванного низкосолевой диетой, что способно привести к гипотензивным событиям.

    Добавление ирбесартана результировало дополнительным снижением САД и ДАД на 6,4 и 3,2 мм рт. ст., причем без клинически значимых изменений сывороточных уровней креатинина и калия.

    Выводы следующие: низкосолевая диета оказывает дополнительный эффект в виде усиленного снижения артериального давления, которое может упасть слишком низко, и потому в задаче предотвращения вероятных гипотензивных событий может пригодиться, напротив, высокосолевая диета.

    «Алнайлам» также протестировала зилебесиран среди пациентов с гипертонией и ожирением II или III степени (индекс массы тела [ИМТ] > 35 кг/м2), но без сахарного диабета. Подтверждено выраженное и устойчивое снижение САД с отражающими механизм действия ростом уровня ренина и снижением уровней ангиотензина II и альдостерона.

    [/membership]

     

    KARDIA-1

    Клиническое исследование KARDIA-1 (NCT04936035) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) проверило мононазначение зилебесирана (zilebesiran) среди взрослых пациентов (n=394) с легко-умеренной гипертонией (усредненное дневное систолическое артериальное давление [САД] в пределах 135–160 мм рт. ст.), ранее не лечивших гипертонию либо следующих стабильным курсом гипотензивных препаратов (в любом случае испытуемые не принимали таковые в ходе исследования) [1].

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    На протяжении 6-месячного двойного слепого периода участники получали либо зилебесиран в дозе 150, 300 или 600 мг каждые 6 месяцев или 300 мг каждые 3 месяца, либо плацебо каждые 3 месяца. В последующем 6-месячном открытом периоде пациенты из группы плацебо переводились на зилебесиран.

    Изменения артериального давления (мм рт. см.) относительно плацебо фиксировались двумя способами: посредством суточного мониторирования артериального давления (СМАД) и однократного измерения артериального давления сфигмоманометром (ОИАДС).

    Результаты получились следующими [2] [3] [4].

    По истечение 3 месяцев изменение САД, согласно СМАД, составило: −14,1 (95% ДИ [здесь и далее]: −19,2, −9,0), −16,7 (−21,2, −12,3) и −15,7 (−20,8, −10,6) — среди испытуемых, получивших зилебесиран в дозе 150 мг (каждые 6 месяцев), 300 мг (каждые 3 или 6 месяцев) и 600 мг (каждые 6 месяцев) [p<0,0001].

    • Изменение САД, согласно ОИАДС: −9,6 (−13,8, −5,3), −12,0 (−15,7, −8,3) и −9,1 (−13,4, −4,8) [p<0,0001].

    По прошествии 6 месяцев изменение САД, согласно СМАД, получилось равным: −11,1 (−15,8, −6,4), −14,5 (−19,1, −9,9), −14,1 (−18,9, −9,4) и −14,2 (−18,9, −9,5) — среди участников, которым назначили зилебесиран в дозе 150 мг (каждые 6 месяц), 300 мг (каждые 6 месяцев), 300 мг (каждые 3 месяца) и 600 мг (каждые 6 месяцев) [p<0,0001].

    • Изменение САД, согласно ОИАДС: −7,5 (−12,4, −2,7), −10,5 (−15,3, −5,7), −12,1 (−17,2, −7,1) и −10,2 (−15,1, −5,3) [p=0,0025, p<0,0001].

    Пропорции пациентов, ответивших на лечение, — то есть, согласно СМАД, достигших САД < 130 мм рт. ст. и/или его снижения на ≥ 20 мм рт. ст. без дополнительных гипотензивных лекарственных препаратов, — по прошествии 6 месяцев составили 7%, 31%, 51%, 39% и 47% — среди участников, получивших плацебо, зилебесиран в дозе 150 мг (каждые 6 месяц), 300 мг (каждые 6 месяцев), 300 мг (каждые 3 месяца) и 600 мг (каждые 6 месяцев). Соответствующие отношения шансов (odds ratio, OR) выйти к ответу для подгрупп зилебесирана составили 6,8 (2,4–19,4), 19,7 (6,8–56,9), 10,7 (3,8–30,6) и 17,9 (6,2–51,5) [p<0,0001].

    Зилебесиран обеспечил непротиворечивое и устойчивое снижение артериального давления на протяжении всего суточного цикла, включая ночное время.

    Назначение зилебесирана характеризовалось приемлемой переносимостью. Нежелательные явления (НЯ), связанные с гиперкалиемией (среди 5% пациентов, получавших зилебесиран, — против 1% в группе плацебо), носили легкую степень выраженности, были преходящими и разрешались самостоятельно. Число случаев гипотонии было небольшим (4% против 1%). Не отмечено клинических значимых изменений почечной или печеночной функций. Были зарегистрированы редкие случаи серьезных НЯ (4% против 7%) и тяжелых НЯ (3% против 4%).

    Дополнительный анализ установил, что зилебесиран обеспечил должное снижение САД вне зависимости от пола, возраста, расы, а также исходных САД и расчетной скорости клубочковой фильтрации (eGFR). Разве что влияла исходная концентрация ренина в плазме у темнокожих пациентов: если она была низкой, то и снижение САД было не столь выраженным [5].

    [/membership]

     

    KARDIA-2

    Клиническое исследование KARDIA-2 (NCT05103332) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) изучило добавление зилебесирана (zilebesiran) к гипотензивной терапии взрослых пациентов (n=800) с резистентной гипертонией, которая адекватно не контролируется лекарственными препаратами.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Среди критериев включения: усредненное дневное систолическое артериальное давление (САД ) в пределах 155–180 мм рт. ст. или 145–180 мм рт. ст. (соответственно при ранее нелеченной гипертонии и леченной одним–двумя препаратами гипертонии), которое должно снизиться до 130–160 мм рт. ст. после вводного периода исследования.

    Вводный 4-недельный открытый период, который был необходим для выравнивания исходных показателей САД, предполагал ежедневный однократный прием какого-либо одного гипотензивного лекарства: 2,5 мг диуретика индапамида (indapamide), 40 мг блокатора рецепторов ангиотензина II олмесартана (olmesartan) или 5 мг блокатора кальциевых каналов амлодипина (amlodipine) [1].

    В последующем 6-месячном двойном слепом периоде участники однократно получили подкожную инъекцию 600 мг зилебесирана или плацебо — на фоне продолжения ежедневного приема ранее выбранного гипотензивного препарата (по прошествии 3 месяцев могли быть добавлены дополнительные лекарства, если гипертония не купировалась).

    Изменения артериального давления (мм рт. см.) относительно плацебо фиксировались двумя способами: посредством суточного мониторирования артериального давления (СМАД) и однократного измерения артериального давления сфигмоманометром (ОИАДС).

    Результаты получились следующими [2] [3].

    По истечение 3 месяцев изменение САД, согласно СМАД, составило: −12,1 (95% ДИ [здесь и далее]: −16,5, −7,6), −9,7 (−12,9, −6,6) и −4,0 (−7,6, −0,3) — среди получивших зилебесиран испытуемых, придерживавшихся ежедневной гипотензивной терапии индапамидом, амлодипином или олмесартаном (p<0,001, p<0,001, p=0,036).

    • Изменение САД, согласно ОИАДС: −18,5 (−22,8, −14,2), −10,2 (−13,5, −6,9) и −7,0 (−10,4, −3,6) [p<0,001].

    По прошествии 6 месяцев изменение САД, согласно СМАД, получилось равным: −11,0 (−14,7, −7,3), −7,9 (−10,6, −5,3) и −1,6 (−4,4, −1,2) [p<0,001, p<0,001, and p=0,26].

    • Изменение САД, согласно ОИАДС: −13,6 (−16,9, −10,3), −8,6 (−10,9, −6,3) и −4,6 (−6,8, −2,4) [p<0,001].

    Пропорции пациентов, ответивших на лечение, — то есть, согласно СМАД, достигших САД < 130 мм рт. ст. и/или его снижения на ≥ 20 мм рт. ст. без дополнительных (к уже назначаемым) гипотензивных лекарственных препаратов, — по прошествии 6 месяцев составили 64%, 40% и 27% — среди участников, получивших зилебесиран, а затем следовавших терапии индапамидом, амлодипином или олмесартантом. В подгруппах плацебо пропорции таковы: 14%, 14% и 17%. Соответствующие отношения шансов (odds ratio, OR) выйти к ответу для подгрупп зилебесирана составили 12,4 (4,6–33,3), 5,1 (2,4–10,6), 1,8 (0,9–3,4) [p<0,001, p<0,001, p=0,077].

    Назначение зилебесирана характеризовалось приемлемой переносимостью. Нежелательные явления (НЯ), в том числе лабораторного характера, носили легкую степень выраженности, были преходящими и разрешались самостоятельно. С гипотонией или ортостатической гипотонией столкнулись 0%, 6% и 5% пациентов, получивших зилебесиран, а затем придерживавших терапии индапамидом, амлодипином или олмесартаном, — против 0%, 3% и 3% в подгруппах плацебо.

    [/membership]

     

    KARDIA-3

    Продолжается клиническое исследование KARDIA-3 (NCT06272487) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое), которое оценивает оправданность назначения зилебесирана (zilebesiran) в качестве дополнительного препарата среди пациентов (n=390) с высоким сердечно-сосудистым риском и резистентной гипертонией (систолическое артериальное давление 130–170 мм рт. ст.), которая адекватно не контролируется 2–4 классами гипотензивных лекарств с разными механизмами действия.

    Среди основных критериев включения (на выбор): сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе, высокий сердечно-сосудистый риск или хроническая болезнь почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] 30–60 мл/мин/1,73 м2).

    Исследование ожидается к завершению весной 2025 года.

     

    ЗИЛЕБЕСИРАН: ОПТИМИСТИЧНЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ

    Согласно консенсусному мнению, снижение артериального давления более чем на 5 мм рт. ст. является клинически значимым, и потому терапевтические показатели, обеспеченные зилебесираном (zilebesiran), выглядят весьма убедительными. Прогнозируемый однозначный коммерческий успех препарата обусловлен главным образом схемой его очень редкого дозирования (один раз в квартал или полгода), поскольку приверженность пациентов фармакотерапии гипертонии решительно недостаточна.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Ввиду того, что зилебесиран селективно таргетирован против выработки ангиотензиногена в печени, оказываемые им альтерирующие эффекты на почечный ангиотензин II минимальны. Другими словами, почечные компенсаторные механизмы не затрагиваются. Это улучшает терапевтический индекс, позволяя назначать зилебесиран в повышенных дозах, не опасаясь развития неблагоприятных событий типа гипотензии, гиперкалиемии или острой почечной недостаточности, с которыми зачастую сталкиваются пациенты, принимающие стандартные гипотензивные препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), поскольку такие лекарства нацелены на нижележащие относительно ангиотензиногена компоненты сигнального пути РААС.

    Опять же, зилебесиран позволит избавиться от избыточности в количестве используемых пациентами гипотензивных препаратов разных классов.

    Следует, разумеется, тщательно изучить ряд важных вопросов, таких как не исключаемая потеря эффективности ввиду возможного появления антител к зилебесирану, его долгосрочная безопасность, более широкие преимущества в контексте сопутствующих заболеваний вроде сахарного диабета 2-го типа и хронической болезни почек.

    Особняком стоит момент с возможностью быстрого отключения зилебесирана, если вдруг возникнет такая необходимость, к примеру, ввиду неожиданно сильного и устойчивого снижения артериального давления. Впрочем, создание малой интерферирующей РНК (миРНК), комплементарной миРНК зилебесирана особых трудностей не представляет.

    Помимо грядущей опорной клинической программы фазы III, которая окончательно установит безопасность и эффективность зилебесирана среди широкой популяции пациентов, «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) задумала проверить его способность снижать риск серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE).

    Предположительно, «Алнайлам» в начале коммерческого пути зилебесирана будет ориентировать его на лечение неконтролируемой гипертонии (она характеризуется скачкообразностью давления, недостаточным его снижением в ночное время, плохой приверженности пациентов терапии), которая устойчива к назначению трех или четырех гипотензивных препаратов разных классов. В дальнейшем, не исключено, будут подключены гипертоники с сердечной недостаточностью или диабетической нефропатией. В целом зилебесиран вполне способен стать новым стандартом лечения первичной (эссенциальной) гипертонии.

    Коммерческий запуск зилебесирана на ключевых фармацевтических рынках планеты (включая США, Европу, Японию) ожидается приблизительно в 2030 году, причем с расширенным спектром терапевтических показаний, включающим в том числе снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

    [/membership]

     

    ЗИЛЕБЕСИРАН: КОЕ ЧТО ЕЩЕ

    В свое время «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) планировала разработку РНК-интерференционного препарата, в одной молекуле сочетающего две малые интерферирующие РНК (миРНК), чтобы одновременно осуществлять сайленсинг двух генов: ангиотензиногена (ANG) и ангиопоэтин-подобного белка 3 (ANGPTL3). Последний является валидированной мишенью в задаче снижения уровня атерогенных липидов.

    Предполагаемый препарат, предназначенный для снижения риска серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE) у высокорисковых пациентов, должен был снижать систолическое артериальное давление как минимум на 10 мм рт. ст. и уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов хотя бы на 40%.

    Параллельный сайленсинг реализовывался на рельсах технологической платформы GEMINI, а чрезвычайно редкое подкожное дозирование (один раз в год) — благодаря технологической платформе IKARIA.

    Идея, высказанная еще в 2021 году, предполагала выбор препарата-кандидата в 2023 году. Однако, приоритеты, похоже, поменялись: ввиду бешеного спроса на препараты для лечения ожирения «Алнайлам» задумала заняться именно ими.

     

    IONIS PHARMACEUTICALS И ПЕРЕДОВОЕ ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРТОНИИ

    Вначале «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) пробовала разобраться с экспериментальным препаратом эвазарсен (evazarsen), который, по аналогии с зилебесираном (zilebesiran) авторства «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals), таргетирован против ангиотензиногена (AGT) в печени и предназначен для лечения резистентной гипертонии, не поддающейся адекватному контролю стандартными гипотензивными препаратами.

    Затем, когда были собраны убедительные доказательства терапевтической состоятельности эвазарсена, «Айонис» переключилась на разработку его усовершенствованной версии в лице тонламарсена (tonlamarsen).

     

    ЭВАЗАРСЕН: МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

    Подкожно назначаемый эвазарсен (evazarsen, IONIS-AGT-LRx) представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (ASO), ингибирующий синтез ангиотензиногена (AGT) в печени.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Эвазарсен, будучи в точности комплементарным матричной РНК (мРНК), кодирующей AGT, связывается с ее нетранслируемым участком, тем самым приводя к ее же разрушению рибонуклеазой. В итоге предотвращается трансляция и останавливается синтез ангиотензиногена.

    Для таргетной доставки эвазарсена в печень его ASO-последовательность ковалентно прилинкована к N-ацетилгалактозаминовому (GalNAc) лиганду, связывающему асиалогликопротеиновый рецептор 1 (ASGR1) на гепатоцитах.

    В доклинических исследованиях эвазарсена на моделях грызунов с гипертонией или острой почечной недостаточностью было продемонстрировано падение уровня циркулирующего AGT на 90% с устойчивым снижением артериального давления [1].

    Предполагалось, что коммерческая версия эвазарсена будет применяться подкожными инъекциями один или два раза в месяц.

    [/membership]

     

    ТОНЛАМАРСЕН: МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

    «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals), внимательно отслеживающая успехи конкурентов, поняла, что следует в срочном порядке оптимизировать режим дозирования эвазарсена (evazarsen), ведь прямой соперник зилебесиран (zilebesiran), которым занимается «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals), продемонстрировал, что эффективно снижает артериальное давление даже при очень редком дозировании подкожными инъекциями один раз в полгода.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Для этого была подготовлена улучшенная версия эвазарсена — тонламарсен (tonlamarsen, ION904, AGT-2.5-LRx).

    Антисмысловой олигонуклеотид (ASO) тонламарсен, во-первых, ингибирует синтез ангиотензиногена (AGT) в печени в более чем 10 раз сильнее, чем эвазарсен, и, во-вторых, может назначаться существенно реже: например, один раз в два или три месяца.

    Не исключено, удастся разработать пероральную рецептуру тонламарсена.

    [/membership]

     

    ЭВАЗАРСЕН: КЛИНИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

    «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) завершила два клинических испытания NCT03714776 и NCT04083222 фазы II (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых), которые оценили эффективность и безопасность эвазарсена (evazarsen) в лечении первичной (эссенциальной) артериальной гипертензии. Эвазарсен применялся соответственно монотерапевтически и в качестве дополнительного препарата к уже назначаемым гипотензивным лекарствам.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Первое исследование охватило взрослых пациентов (n=25) с гипертонией (систолическое артериальное давление [САД] 140–165 мм рт. ст.), придерживающихся стабильной терапии двумя гипотензивными препаратами, один из которых — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатор рецептора ангиотензина II (БРА), а второй — бета-блокатор, блокатор кальциевых каналов или диуретик. Участники должны были прекратить прием всех гипотензивных лекарств.

    Второе исследование пригласило пригласило взрослых пациентов (n=26) с неконтролируемой гипертонией (САД 140–170 мм рт. ст.), следующих стабильным курсом гипотензивной терапии из двух–трех препаратов разных классов, как то: в обязательном порядке иАПФ или БРА, плюс один–два дополнительных лекарства, таких как бета-блокатор, блокатор кальциевых каналов или диуретик (не относящийся к калийсберегающим). Участники должны были продолжать прием гипотензивных лекарств.

    На протяжении 8 недель пациентам назначали 80-мг дозу эвазарсена или плацебо — подкожной инъекцией один раз в неделю.

    Результаты получились следующими [1].

    Уровень сывороточного ангиотензиногена (AGT) в группах эвазарсена снизился на 54±25% и 67±14% в первом и втором исследованиях соответственно — против его роста на 3±18% и 13±23% в группах плацебо (p<0,001). Статистически значимое расхождение начало отмечаться на 8-й день, оставаясь таким вплоть до 92-го и 78-го дня.

    Назначение эвазарсена привело к численно большему относительно плацебо (но статистически незначимому) снижению САД и диастолического артериального давления (ДАД). Так, усредненное изменение САД (мм рт. ст.) составило −8 (95% ДИ [здесь и далее]: −17, +2) и −12 (−21, −4), тогда как ДАД — −1 (−8, +5) и −6 (−11, −1).

    В группах эвазарсена большая пропорция пациентов, чем в контрольных группах, продемонстрировала снижение САД и ДАД не менее чем на 5, 10 или 15 мм рт. ст., а также вышла к целевым показателям ниже 140 и 90 мм рт. ст. соответственно.

    Второе исследование также показало отсутствие существенных различий между исходами в зависимости от того, принимали ли пациенты два (65% испытуемых) или три (35%) гипотензивных препарата.

    Применение эвазарсена характеризовалось приемлемой переносимостью. Не зафиксировано гипотензивных событий, гиперкалиемии или почечных нарушений.

    «Айонис» также запустила пару клинических испытаний фазы IIb (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых), которые проверили еженедельное подкожное назначение эвазарсена в различных дозах и среди различных популяций пациентов.

    Так, ASTRAAS (NCT04714320) изучило эвазарсен при неконтролируемой резистентной гипертонии среди пациентов (n=160), уже принимающих три и более гипотензивных препарата, а ASTRAAS-HF (NCT04836182) протестировало эвазарсен в лечении пациентов (n=72) с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (HFrEF).

    Исследования завершены, однако их результаты не опубликованы.

    [/membership]

     

    ТОНЛАМАРСЕН: КЛИНИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

    «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) провела тонламарсен (tonlamarsen) через клиническое исследование NCT05314439 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) среди взрослых пациентов (n=48) с неконтролируемой первичной (эссенциальной) артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление [САД]) 130–170 мм рт. ст.), стабильно принимающих хотя бы одно гипотензивное лекарственное средство.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Участникам назначали тонламарсен (30, 60 или 90 мг) или плацебо — подкожными инъекциями каждые 4 недели на протяжении 3 месяцев.

    На 15-й неделе снижение уровня сывороточного ангиотензиногена (AGT) составило усредненных 79% и медианных 86% в 90-мг подгруппе тонламарсена — против его снижения на 6% и 5% в группе плацебо (p=0,001), тем самым механистически подтвердив состоятельность дозирования тонламарсена один раз в месяц [1].

    Снижение САД как минимум на 10 мм рт. ст. было отмечено среди 42% пациентов, получавших тонламарсен, — против 30% в группе контроля.

    Применение тонламарсена характеризовалось приемлемой переносимостью. Не зафиксировано ни целевых нежелательных явлений (НЯ), таких как гиперкалиемия, почечная дисфункция, гипотензия, ни внецелевых НЯ, таких как печеночная дисфункция, тромбоцитопения.

    [/membership]

     

    КОНВЕЙЕР

    Сейчас конкуренции «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) и ее зилебесирану (zilebesiran), считай, нет.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    С учетом того, насколько скромна «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) в объявлении клинических успехов, всё идет к тому, что программы эвазарсена (evazarsen) и тонламарсена (tonlamarsen) будут по итогам свернуты. Проблема состоит в том, что эти препараты-кандидаты, должным образом блокируя ангиотензиноген (AGT) в печени, требуют существенно более частого дозирования, чем зилебесиран, то есть не обладают конкурентным преимуществом.

    Экспериментальный конвейер представлен считанными молекулами, таргетированными на AGT и изучаемыми в лечении гипертонии.

    Так, раннестадийную клиническую проверку проходит РНК-интерференционный (RNAi) препарат-кандидат BW-00163 китайской «Арго байофарма» (Argo Biopharma). В начале 2024 года «Новартис» (Novartis) заключила с «Арго» многомиллиардное соглашение: не исключено, договоренности включают BW-00163 [1] [2].

    Китайская «Сучжоу Райбо лайф сайенсиз» (Suzhou Ribo Life Science) занимается доклиническим RNAi-препаратом RBD9079 [3].

    Китайские «Сучжоу Синеджин байо» (Suzhou Senegene Bio) и «Инновент байолоджикс» (Innovent Biologics) пробуют силы с доклиническим RNAi-препаратом SGB-3908 (IBI-3016) [4] [5].

    На доклиническом этапе находятся STP136G и STP237G — RNAi-молекулы авторства «Сирнаомикс» (Sirnaomics) с офисами в США и Китае. Первое лекарственное соединение нацелено на AGT, второе — одновременно на AGT и аполипопротеин C3 (APOC3) [6].

    [/membership]

  • Энсовибеп: лекарство от всех штаммов коронавируса, включая омикрон

    Энсовибеп: лекарство от всех штаммов коронавируса, включая омикрон

    Главное

    Швейцарская «Молекьюлар партнерс» (Molecular Partners) сообщила, что экспериментальный энсовибеп (ensovibep), разрабатываемый для лечения и профилактики коронавирусной инфекции COVID-19, остается полностью работоспособным в присутствии штамма омикрон (B.1.1.529) коронавируса SARS-CoV-2.

    Согласно исследованиям in vitro в псевдовирусной системе, имитирующей штамм омикрон, энсовибеп сохранил высокую нейтрализующую активность, сравнимую с таковой против оригинального немутантного SARS-CoV-2. Так, если концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) энсовибепа против последнего составляет 1,6 нг/мл, то в случае омикрона она вырастает всего лишь в 1,3–1,4 раза — до 2,1–2,2 нг/мл.

    Нейтрализующая активность энсовибепа против всех других штаммов коронавируса, включая «вызывающие опасение» альфа (B.1.1.7), бета (B.1.351), гамма (P.1) и дельта (B.1.617.2), весьма высока: IC50 укладывается в узкий диапазон 1–8 нг/мл.

    • Для сравнения: моноклональное антитело «Ксевуди» (Xevudy, сотровимаб), продвигаемое «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) и «Вир байотекнолоджи» (Vir Biotechnology) и позиционируемое одним из лучших для борьбы с любыми мутациями коронавируса, требует существенно больших концентраций для нейтрализации штаммов SARS-CoV-2: показатель IC50 находится в промежутке 51–187 нг/мл.

    Энсовибеп проходит клиническую проверку, организованную в партнерстве с «Новартис» (Novartis).

    • Клинические успехи энсовибепа, о которых было объявлено в январе 2022 года, привели к росту биржевых котировок «Молекьюлар партнерс», поскольку «Новартис» собирается купить мировые права на этот препарат и заручиться скорейшим регуляторным одобрением для его внутривенного применения в ходе лечения ковида. Попутно намечена клиническая проверка подкожной рецептуры энсовибепа.

     

    Энсовибеп против ковида: клиническая проверка

    Клиническое испытание EMPATHY (NCT04828161) фазы II/III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) изучает эффективность и безопасность назначаемого внутривенно энсовибепа среди амбулаторных взрослых пациентов с легко-умеренным ковидом, симптомы которого проявились не позднее 7 дней до начала исследования.

    Проверяется гипотеза, по силам ли энсовибепу сдержать ухудшение течения инфекции COVID-19 и тем самым снизить риск госпитализации или смерти от его осложнений.

    Анализ данных 400 пациентов установил, что все три дозы энсовибепа (75, 225 и 600 мг) обеспечили статистически значимое снижение вирусной нагрузки в течении 8 дней после однократного применения препарата, если сравнивать с плацебо.

    Назначение энсовибепа привело к уменьшению риска госпитализации, обращения за неотложной медицинской помощью и/или смертельного исхода на 78% относительно плацебо. Риск госпитализации и/или смерти снизился на относительных 87%.

    Энсовибеп ускорил выздоровление пациентов, сократив время до клинически значимых улучшений.

     

    Энсовибеп: механизм действия

    Энсовибеп (ensovibep, MP0420), будучи лекарственным DARPin-соединением, разрабатываемым для лечения и профилактики коронавирусной инфекции COVID-19, таргетирует сразу несколько частей коронавируса SARS-CoV-2.

    • DARPin (от англ. designed ankyrin repeat protein, сконструированный белок с анкириновым повтором) представляет собой небольшой (15 кДа; одна десятая размера типичного антитела) генно-инженерный белок — миметик антитела, проявляющий высокоспецифическое и высокоаффиное связывание с белковой мишенью. Разные DARPin-белки могут быть прилинкованы друг к другу в одной молекуле, чтобы она выполняла одновременно несколько функций.

    Энсовибеп является триспецифической DARPin-молекулой: в ее состав включены три DARPin-домена, которые нацелены на один и тот же эпитоп рецептор-связывающего домена (RBD) тримеров S-белка вируса, но делают это посредством разных антигенсвязывающих аминокислотных последовательностей. Энсовибеп, связывая RBD, препятствует его конформационному изменению (способствует преждевременному переходу S-белка в конформацию «после слияния»), необходимому для проникновения SARS-CoV-2 в инфицируемые клетки, что он делает путем связывания с находящимися на их поверхности рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2).

    Энсовибеп противостоит мутациям коронавируса благодаря так называемому кооперативному связыванию: даже если один из трех RBD-связывающих доменов в DARPin-молекуле теряет свою способность из-за мутаций, он всё равно поддерживается другими RBD-связывающими доменами.

    Благодаря подключенным к энсовибепу двум DARPin-доменам, которые связывают сывороточный альбумин, существенно продлено время полувыведения, что предполагает продолжительный терапевтический эффект.

    Внутривенная рецептура энсовибепа проходит клинические испытания. На доклинической стадии разработки находится подкожная формуляция энсовибепа.

     

    Дополнительные материалы

    Ensovibep clinical results call. EMPATHY Part A. Molecular Partners, January 10, 2022. [PDF]

    Ensovibep, a novel trispecific DARPin candidate that protects against SARS-CoV-2 variants. bioRxiv, December 17, 2021. [PDF]

    Pre-clinical data of ensovibep, a multi-specific DARPin therapeutic with high potency against all frequent SARS-CoV-2 variants. Molecular Partners, October 20, 2021. [PDF]

    EMPATHY: a ph2-3 randomized, placebo-controlled trial evaluating safety and efficacy of ensovibep in ambulatory COVID-19 patients. ISIRV-WHO Conference, October 19, 2021. [PDF]

    Safety, tolerability and pharmacokinetics of ensovibep in patients with mild to moderate COVID-19: Preliminary report of a phase 2a, open-label, single dose escalation study. 8th ESWI Influenza Conference, December 6, 2021. [PDF]

    Ensovibep, a potential antiviral COVID-19 treatment, is safe and well tolerated in healthy volunteers: Preliminary safety and PK results from a phase 1, multi-part, ascending, single-dose study. 8th ESWI Influenza Conference, December 6, 2021. [PDF]

    Molecular Partners. Corporate presentation, November 2021. [PDF]

    Highly potent anti-SARS-CoV-2 multivalent DARPin therapeutic candidates. bioRxiv, July 21, 2021. [PDF]

    Thermostable designed ankyrin repeat proteins (DARPins) as building blocks for innovative drugs. April 27, 2021. [PDF]