ЧТО ПРОИЗОШЛО
Впервые в истории медицины и биотехнологий удалось добиться успешного терапевтического редактирования РНК непосредственно в организме человека.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Вейв лайф сайенсиз» (Wave Life Sciences) доказала состоятельность механизма действия экспериментального олигонуклеотида, у которого получилось исправить генетический дефект, ответственный за недостаточность альфа-1-антитрипсина.
Подкожно вводимый препарат-кандидат WVE-006 меняет, считай, «одну букву» в наборе инструкций мРНК, которые должны кодировать синтез функционального белка, но который из-за мутации не вырабатывается должным образом.
Терапевтическая модальность, предложенная «Вейв», в корне отличается от подходов, обращающихся к генной терапии и генному редактированию, и характеризуется рядом преимуществ перед ними.
Так, редактирование мРНК не сопряжено с риском неправильного изменения генов человека, которое может стать необратимым: поскольку измененные мРНК быстро разрушаются в организме, результаты редактирования носят временный характер, что облегчает прекращение терапии и уменьшение побочных эффектов. Поскольку при таком подходе не используются бактериальные ферменты, такие как Cas9 в ходе генного редактирования CRISPR, отсутствуют риски провоцирования иммунной системы, которая должна ответить на чужеродные белки. Доставка мРНК-редактирующих препаратов в организм не требует сторонних систем вроде вирусных векторов или липидных наночастиц.
Впрочем, не всё так радужно. Во-первых, по-прежнему нельзя целиком и полностью исключать внецелевых эффектов. Во-вторых, подход «Вейв» не является универсально подходящим для решения любых генетических поломок.
На волне положительный известий биржевые котировки «Вейв» прибавили 75%.
Коммерческие права на WVE-006 принадлежат «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), заблаговременно оформившей партнерство с «Вейв».
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Первое в истории успешное терапевтическое редактирование РНК человека — важная веха для всей области лекарств на базе олигонуклеотидов. Это достижение подтверждает мощный потенциал нашей фирменной биотехнологической платформы, которой под силу предложить качественно новые препараты для лечения самых разнообразных заболеваний, в том числе недостаточности альфа-1-антитрипсина, мышечной дистрофии Дюшенна, болезни Гентингтона, ожирения».
Пол Болно (Paul Bolno), президент и исполнительный директор «Вейв лайф сайенсиз» (Wave Life Sciences).
СУТЬ ВОПРОСА
Недостаточность альфа-1-антитрипсина (AAT, A1A, A1AT) — аутосомно-кодоминантное наследственное заболевание по причине мутации гена SERPINA1, кодирующего белок AAT [1] [2] [3] [4].
Патология характеризуется дефицитом функционально полноценных белков AAT, являющихся протеазными ингибиторами, и отражается гибелью гепатоцитов, воспалением печени, нарушением ее регенерации и прогрессирующим фиброзом, который ведет к циррозу. Помимо болезни печени заболевание манифестирует панацинозной эмфиземой легких, панникулитом, васкулитом.
И если недостаточность альфа-1-антитрипсина, вызывающая болезнь легких, может лечиться внутривенной заместительной терапией путем еженедельного вливания экзогенного AAT, полученного из плазмы доноров, то лекарств против ассоциированной болезни печени пока не предложено. Разве что можно провести процедуру трансплантации печени.
Идентифицировано свыше 150 мутаций, затрагивающих ген SERPINA1. Самой распространенной причиной тяжелого дефицита AAT является точечная мутация Glu342Lys, представляющая собой замену одной пары оснований, гуанина на аденин (G-to-A), что приводит к замене глутаминовой кислоты на лизин в положении 342 [5].
Нормальный аллель гена SERPINA1 обозначается буквой M. Поскольку ААТ является ингибитором протеазы, обозначение Pi означает «ингибитор протеазы», а буквы — присутствующие аллели. Так, Pi*MM означает гомозиготность по нормальному гену, а Pi*ZZ — гомозиготность по аллелю Z; под последним понимают мутацию Glu342Lys.
БОЛЬШИЕ ЧИСЛА
Хотя недостаточность альфа-1-антитрипсина обычно считается редким заболеванием, однако, судя по оценкам, более 3 млн человек во всём мире являются носителями комбинации аллелей, которая способна привести к тяжелому дефициту ААТ [1] [2].
Считается, что диагноз недостаточности альфа-1-антитрипсина можно поставить приблизительно 200 тыс. человек в США и Европе.
Проблема состоит в том, что заболевание серьезно недодиагностировано, поскольку врачи с ним зачастую незнакомы. К примеру, отчет по одному из городов США свидетельствует о проживании в нем 700 человек с PI*ZZ, но лишь 4% из них был поставлен соответствующий диагноз [3]. Недодиагностированные лица с тяжелым дефицитом ААТ, вероятно, составляют две отдельные группы: люди без клинических проявлений, несмотря на тяжелую недостаточность этого фермента, и люди с заболеваниями, но без диагноза. Относительная доля этих двух групп остается неизвестной.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
За последнее десятилетие значительно возросла популярность класса лекарств на основе нуклеиновых кислот, известных как РНК-лекарства. РНК-препараты — это химически модифицированные молекулы на базе РНК, которые используются для изменения свойств или функций определенных генов, транскриптов или белков. Одним из наиболее перспективных новых методов лечения с помощью РНК-препаратов является редактирование РНК, при котором синтетические олигонуклеотиды (короткие фрагменты ДНК или РНК) направляют ферменты на изменение последовательностей оснований целевых матричных РНК (мРНК) [1] [2]. Если упрощенно, редактирование оснований РНК означает переписывание генетической информации внутри неповрежденной молекулы РНК. Самые продвинутые подходы задействуют ферменты, называемые аденозиндезаминазами, действующими на РНК (ADAR) [3].
Ферменты ADAR преобразуют аденозин (A) в инозин (I) в двухцепочечных РНК. Механизм рибосомальной трансляции считывает инозин (I) как гуанозин (G), поэтому исправление патогенных точечных мутаций G-to-A видится терапевтически привлекательным. Использование синтетических олигонуклеотидов для направленного сайт-специфического ADAR-опосредованного исправления точечных мутаций имеет ряд потенциальных преимуществ, включая обратимость, независимость от клеточного цикла, избежание двухцепочечных разрывов ДНК и обход постоянных внецелевых эффектов, наблюдаемых при редактировании ДНК [4] [5].
Основной проблемой для внедрения терапевтической модальности редактирования РНК является то, что ферменты ADAR характеризуются присущей им предрасположенность к аденозинам-мишеням в определенных последовательностях, что ограничивает пространство последовательностей, которые могли бы стать мишенями [6].
WVE-006 — первый в своем классе олигонуклеотид, предназначенный для редактирования РНК непосредственно в организме человека [7].
WVE-006 исправляет мутацию одного основания в мРНК, которая закодирована Z-аллелем гена SERPINA1: путем замены основания A на I, который считывается как нужный G. Итогом становится восстановление и циркуляция функционального белка M-AAT.
WVE-006, проверенный в доклинических исследованиях, продемонстрировал мощное и продолжительное редактирование транскрипта SERPINA1 Z у мышей, восстановление уровня белка AAT до 30 мкмоль и улучшение нескольких биомаркеров заболеваний печени. WVE-006 располагает высокой специфичностью и не вызывает какого-либо побочного редактирования.
WVE-006 несет потенциал решения проблемы ассоциированных с недостаточностью альфа-1-антитрипсина заболеваний печени, легких или сразу обоих. Единый терапевтический подход позволит снизить агрегацию белка AAT в печени, восстановить циркулирующий функциональный AAT дикого типа для защиты легких от протеаз и сохранить физиологическую регуляцию белка AAT.
Подкожно вводимый WVE-006 конъюгирован с N-ацетилгалактозаминовым (GalNAc) лигандом, который связывает асиалогликопротеиновый рецептор 1 (ASGR1, ASGPR1) на гепатоцитах в целях таргетной доставки препарата. Липидные наночастицы в качестве системы доставки не используются.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Продолжающееся клиническое испытание RestorAATion-2 (NCT06405633) фазы Ib/IIa (нерандомизированное, открытое) оценивает безопасность, переносимость, фармакодинамику и фармакокинетику экспериментального лечения недостаточности альфа-1-антитрипсина (AATD) у взрослых пациентов с гомозиготным генотипом Pi*ZZ.
Среди основных условий включения в исследование: легко-умеренное заболевание легких, ассоциированное с AATD, что подтверждалось объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) ≥ 50%; стабильное легкое заболевание печени, ассоциированное с AATD, что подтверждалось фиброзом на стадии, не превышающей 2-ю (≤ F2); участник не должен был курить хотя бы год до скрининга.
После того как первые 2 пациента, организм которых в принципе не способен вырабатывать собственный функциональный фермент AAT (AAT дикого типа [M-AAT]), получили одну подкожную 200-мг дозу WVE-006, уже на 3-й день начал отмечаться рост общего белка ААТ, прежде вообще неопределяемый. На 15-й день он достиг 10,8 мкмоль, что соответствует тому уровню, от которого отталкиваются регуляторы, одобряющие заместительную терапию недостаточности альфа-1-антитрипсина [1].
Тогда же циркулирующий в плазме функциональный белок М-ААТ достиг среднего уровня 6,9 мкмоль, а его вклад превысил 60% от общего количества ААТ. Рост ингибирования эластазы нейтрофилов по сравнению с исходным уровнем соответствовал выработке функционального М-ААТ.
Устойчивый синтез М-ААТ наблюдался на протяжении 57 дней.
Как ожидается, после второй дозы WVE-006 уровень М-ААТ продолжит расти.
Каких-либо претензий к профилю безопасности WVE-006 пока нет.
Результаты, во-первых, подтверждают состоятельность механизма действия WVE-006 и, во-вторых, позволяют переквалифицировать пациентов в лиц с гетерозиготным генотипом Pi*MZ (продуцирующих M-AAT хотя бы на 50-процентном уровне от нормального), у которых болезнь протекает легче и характеризуется низким риском развития заболеваний легких и печени, ассоциированных с AATD.
БИЗНЕС
В середине декабря 2022 года «Вейв лайф сайенсиз» (Wave Life Sciences) и «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) оформили четырехлетнее стратегическое соглашение о совместной разработке олигонуклеотидных препаратов. Партнерство на общую сумму максимум $3,3 млрд касается восьми лекарственных программ, за каждую из которых первая получает от второй до $130–175 млн по мере развития, плюс $200 млн по ходу продаж, плюс роялти от реализации готового препарата. Так, за WVE-006 авансом было заплачено $170 млн с обещанием выдать еще до $225 млн сообразно этапам разработки и до $300 млн в зависимости от объемов продаж, плюс роялти [1].
В 2023 году объем продаж заместительной терапии недостаточности альфа-1-антитрипсина, предназначенной только для облегчения ассоциированных заболеваний легких, составил $1,5 млрд.