ЧТО ПРОИЗОШЛО
Дерамиоцел (deramiocel) — клеточно-терапевтический препарат, предназначенный для сдерживания прогрессирования мышечной дистрофии Дюшенна.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Каприкор терапьютикс» (Capricor Therapeutics), стоящая за разработкой дерамиоцела, относительно успешно провела экспериментальную клеточную терапию через среднестадийную клиническую проверку.
Препарат-кандидат подтвердил свою способность замедлять снижение функций пояса верхних конечностей и замедлять ухудшение сердечной функции.
Дерамиоцел, будучи аллогенным продуктом, то есть получаемым из клеток здоровых доноров, которые криоконсервируются до момента возникновения необходимости в них, представляет собой клетки кардиосферного происхождения — популяцию стромальных клеток, оказывающих мощное иммуномодулирующее, противофиброзное и регенеративное действие при дистрофинопатии и сердечной недостаточности.
Патофизиология мышечной дистрофии Дюшенна связана с хрупкостью клеточных мембран, что результирует ростом внутриклеточной концентрации ионов кальция. Это отражается смертью миоцитов, нитрозативным стрессом, воспалением, митохондриальной неэффективностью, микрососудистой ишемией, фиброзом.
Дерамиоцел, благотворно влияющий на скелетные и сердечные мышечные клетки и способствующий их регенерации, работает путем секреции внеклеточных везикул, известных как экзосомы, которые нацелены на макрофаги и изменяют их профиль экспрессии таким образом, что они принимают лечебный, а не провоспалительный фенотип.
В начале октября 2024 года «Каприкор» приступила к поэтапной отправке регистрационного досье дерамиоцела в адрес Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), надеясь заручиться полноценным одобрением в лечении всех пациентов с кардиомиопатией по причине миодистрофии Дюшенна [1].
В конце января 2022 года «Каприкор» оформила стратегическое соглашение с японской «Ниппон Синяку» (Nippon Shinyaku), которая через «Эн-эс фарма» (NS Pharma), свое американское подразделение, займется коммерциализацией дерамиоцела в США, если он увидит свет [2].
«Вилтепсо»: новое лекарство против мышечной дистрофии Дюшенна
Вилтоларсен подходит определенной популяции пациентов с этим нейромышечным заболеванием.
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Мышечная дистрофия Дюшенна — тяжелое, прогрессирующее и инвалидизирующее Х-сцепленное рецессивное генетическое заболевание, поражающее как скелетную, так и сердечную мышцу и приводящее к значительному сокращению продолжительности жизни [1] [2] [3].
У пациентов с миодистрофией Дюшенна развивается прогрессирующий квадрипарез, рестриктивная болезнь легких и постоянно ухудшающаяся кардиомиопатия. Все вместе эти факторы в конечном итоге приводят к смерти ввиду сердечной или дыхательной недостаточности: как правило, на втором–четвертом десятилетии [3] [4].
Более 80% пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна теряют способность самостоятельно передвигаться в течение первого десятилетия своей жизни, и эта доля постоянно увеличивается [5]. Немногие клинические испытания препаратов для лечения миодистрофии Дюшенна направлены на уже неходячих больных, которых сейчас больше, чем амбулаторных [5] [6].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Разрушение мышц при мышечной дистрофии Дюшенна вызывает воспаление и дезадаптивные иммунные реакции, которые еще больше ограничивают способность мышц к самовосстановлению [1].
«Каприкор» предлагает решение проблемы в виде терапии на базе кардиосфер. Последние представляют собой самособирающиеся мультиклеточные сферические кластеры, получаемые из сердечной ткани процедурой чрескожной эндомиокардиальной биопсии. Дальнейшее изолирование и выращивание кардиосфер, содержащих как примитивные клетки, так и предшественники трех основных типов клеток сердца (кардиомиоцитов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток), дает культуру для экспансии клеток кардиосферного происхождения (CDC) — уникальной популяции, содержащей кардиальные клетки-предшественники.
Клетки кардиосферного происхождения — это тип стромальных или прогениторных клеток, которые, как показали доклинические [2] [3] и клинические [4] [5] [6] исследования, оказывают иммуномодулирующее, противофиброзное и регенеративное действие при дистрофинопатии и сердечной недостаточности.
CDC действуют путем секреции внеклеточных везикул, известных как экзосомы, которые нагружены некодирующими РНК, микроРНК и белками и которые нацелены на макрофаги и изменяют их профиль экспрессии таким образом, что они принимают лечебный, а не провоспалительный фенотип [7]. Экзосомы, секретируемые CDC, перепрограммируют фибробласты, наделяя их противофиброзными свойствами [8].
В мышиной модели мышечной дистрофии Дюшенна (mdx) клетки кардиосферного происхождения изменили дистрофический фенотип и улучшили способность к передвижению и выживаемость благодаря снижению уровня провоспалительных цитокинов и изменению экспрессии генов, связанных с окислительным стрессом, воспалением, целостностью митохондрий и регенерацией мышц [2] [3].
Если говорить о механистическом обосновании терапии миодистрофии Дюшенна клетками кардиосферного происхождения, картина рисуется следующая.
Тот факт, что пересаженные CDC со временем исчезают, однако вызывают длительный эффект, наталкивает на мысль, что они могут считаться прогениторными клетками, однако работающими главным образом через непрямые механизмы [9] [10]. Преобладающая гипотеза механизма действия CDC сейчас основывается на «паракринной гипотезе», согласно которой клетки кардиосферного происхождения секретируют полезные растворимые паракринные факторы [11]. Реализуемые ими терапевтические эффекты имеют явное отношение к патофизиологии мышечной дистрофии Дюшенна:
Противофиброзное действие [8] [12]. Определяющей особенностью миодистрофии Дюшенна является замещение жизнеспособной мышечной ткани, будь то сердечная или скелетная, рубцами [2] [5]. Противофиброзные эффекты CDC, опосредованные воздействием на фибробласты и внеклеточный матрикс, должны снижать рубцовую нагрузку на органах, наиболее критически нарушенные при этом заболевании. Действительно, в мышиной модели mdx клетки кардиосферного происхождения проявили выраженное противофиброзное действие как в скелетной, так и в сердечной мышце [2] [3].
Антиапоптозное действие на миоциты [12] [13]. Кардиомиопатия при мышечной дистрофии Дюшенна начинается не только с образования рубцов, но и с потери функциональных кардиомиоцитов в результате запрограммированной клеточной смерти, обусловленной дефицитом дистрофина и хрупкостью мембран. В мышиной модели mdx были отмечены антиапоптозные эффекты, замедляющие потерю миоцитов [2].
Ангиогенез [10] [14]. Вследствие вытеснения эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) с поверхностной мембраны при миодистрофии Дюшенна нарушается микрососудистая перфузия мышц [15]. Предполагается, что образование новых кровеносных сосудов, инициированное клетками кардиосферного происхождения, будет противодействовать снижению перфузии тканей.
Модуляция воспалительных процессов и окислительного стресса [16] [17]. Согласно обширным доклиническим данным, CDC обладают противовоспалительным действием: частично за счет снижения окислительного стресса, опосредованного макрофагами [4] [18]. Воспаление и окислительный стресс играют важную роль в патофизиологии мышечной дистрофии Дюшенна [2]. Кортикостероиды, одобренные для замедления прогрессирования заболевания, действуют путем ослабления воспаления. В мышиной модели mdx клетки кардиосферного происхождения, обладающие выраженным противовоспалительным действием, снижали инфильтрацию тканей лейкоцитами и ослабляли окислительный стресс [2] [3].
Содействие восстановлению клеточного цикла кардиомиоцитов [19]. Учитывая вышеупомянутую потерю функциональных кардиомиоцитов при кардиомиопатии ввиду мышечной дистрофии Дюшенна, можно рассчитывать на пользу от усиления пролиферации кардиомиоцитов. Такие эффекты CDC были зарегистрированы в мышиной модели mdx [2].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование HOPE-2 (NCT03406780) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) привлекло пациентов (n=20) мужского пола (в возрасте 10 лет и старше) с генетически подтвержденным диагнозом мышечной дистрофии Дюшенна на распространенной стадии (то есть уже неходячих), с умеренным нарушением функции верхних конечностей, придерживающихся системной терапии глюкокортикостероидами на протяжении не менее чем 12 месяцев.
Участникам внутривенно назначали дерамиоцел (150 млн клеток) или плацебо каждые 3 месяца — на протяжении 1 года.
Экспериментальная клеточная терапия обеспечила сдерживание прогрессирование миодистрофии Дюшенна, согласно тестам верхних конечностей (PUL 1.2), которые оценивают способность выполнять важнейшие для качества жизни повседневные задачи. Речь идет о таких функциональных возможностях, как способность поднести чашку ко рту, положить руки на стол, скомкать бумагу, включить свет, поднять руки выше головы и т. п., в которых задействуются движения на уровне плеча, локтя и запястья [1].
Первичная конечная точка эффективности лечения была заявлена изменением показателя средней функции локтевого сустава по шкале PUL 1.2, которая оценивает движения и функции локтя, такие как сгибание и разгибание, в положении, когда рука находится на уровне стола или грудной клетки. Это важный показатель, поскольку у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна прогрессирующая мышечная слабость сначала ограничивает более крупные движения верхних конечностей, такие как движения плеча (верхняя функция), а затем затрагивает локтевую и кистевую функции (дистальная).
Применение дерамиоцела привело к статистически значимому (p=0,014) замедлению потери этой функции на 71% по сравнению с плацебо.
При съеме данного показателя после 6 месяцев лечения было отмечено статистически значимое (p=0,047) расхождение между группами дерамиоцела и плацебо, однако этого не произошло после 3 и 9 месяцев, хотя разница и была клинически значимой.
Дерамиоцел оказал определенный благотворный эффект на сердечную функцию, но сделал это несогласованным образом. Так, с одной стороны он на 107% (p=0,0022) замедлил снижение фракции выброса левого желудочка, по сути стабилизировав этот глобальный показатель насосной функции сердца, и снизил (p=0,025) уровень изофермента креатинкиназы MB (CK-MB), отражающей степень повреждения сердечной мышцы. Однако клеточная терапия не привела к статистически значимым изменениям систолического утолщения стенки левого желудочка (септальной, латеральной, нижней и передней), хотя и продемонстрировала тенденции к улучшению этих структурных параметров.
Дальнейшие наблюдения за пациентами, которые продолжали получать внутривенные вливания клеточной терапии, установили, что по прошествии 24 и 36 месяцев скорость ухудшения функций пояса верхних конечностей (PUL 2.0) замедлилась на 64% и 47% соответственно [2] [3] [4] [5].
Дерамиоцел продолжил положительно влиять на сердечную функцию, если исходить из улучшений фракции выброса левого желудочка (LVEF), индексированного конечно-систолического объема (ESVI), индексированного конечно-диастолического объема (EDVI).
ЧТО ДАЛЬШЕ
Продолжается клиническое испытание HOPE-3 (NCT05126758) фазы III, изучающее дерамиоцел среди амбулаторных и неамбулаторных пациентов (n=102) в возрасте 10 лет и старше, страдающих мышечной дистрофией Дюшенна, которые на протяжении одного года получают четыре внутривенных инфузии клеточной терапии.
