«Анлоксит» (Unloxcyt, косибелимаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения плоскоклеточного рака кожи.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Анлоксит» ориентирован на лечение взрослых пациентов с плоскоклеточной карциномой кожи: либо метастатической, либо местнораспространенной и неподходящей для радикальных хирургии или облучения.
Косибелимаб (cosibelimab), разработанный «Чекпойнт терапьютикс» (Checkpoint Therapeutics), представляет собой блокатор PD-L1.
«Анлоксит» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине ноября 2024 года [1].
Косибелимаб — прямой конкурент PD-1-блокаторов «Либтайо» (Libtayo, цемиплимаб) и «Китруда» (Keytruda, #пембролизумаб) авторства «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) / «Санофи» (Sanofi) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.), которые уже применяются в лечении плоскоклеточного рака кожи.
Эффективность косибелимаба не уступает таковой у цемиплимаба (cemiplimab) и пембролизумаба (pembrolizumab), зато профиль безопасности всё же лучше.
СУТЬ ВОПРОСА
Плоскоклеточная карцинома кожи (ПККК), или плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) — вторая по распространенности форма рака кожи: на него приходится приблизительно 20% эпителиальных раков кожи [1] [2] [3].
Заболеваемость ПКРК быстро растет во всём мире в связи со старением населения планеты и усилением воздействия факторов риска, таких как ультрафиолетовое излучение [1] [4] [5]. Так, согласно исследованию образца 2020 года, в период 2017–2027 гг. уровень заболеваемости плоскоклеточным раком кожи в Европе вырастет на 23% и 29% — соответственно среди мужчин и женщин [4]. Аналогичным образом растет число случаев ПКРК в США, Великобритании, Австралии [1] [6] [7]. Всё это отразится соответствующим увеличением смертности и усилением бремени на системы общественного здравоохранения [3].
Тем не менее плоскоклеточный рак кожи остается недостаточно признанным заболеванием, поскольку исключен из большинства национальных онкологических регистров [8].
У пациентов с ПКРК обычно отмечается благоприятный прогноз с высокой вероятностью долгосрочного выживания после хирургического иссечения, которое остается стандартным методом лечения локализованного плоскоклеточного рака кожи [3].
Приблизительно 17% иммунокомпетентных пациентов сталкиваются с локорегионарным рецидивом в течение пяти лет после хирургического вмешательства и послеоперационной лучевой терапии [9]. В случаях рецидива, агрессивного прогрессирования или развития местнораспространенной или метастатической плоскоклеточной карциномы кожи, ассоциированных со значительной заболеваемостью и смертностью, вариантов лечения не так много [1] [3] [10], притом что метастазирование сокращает до 10–20% шансы выжить на протяжении десяти лет [11] [12].
Парадигма лечения плоскоклеточного рака кожи кардинальным образом поменялась с появлением иммунотерапии.
В конце сентября 2018 года на сцену вышел Либтайо» (Libtayo, цемиплимаб) — первый специфический препарат для первоочередной терапии метастатической или местнораспространенной плоскоклеточной карциномы кожи. В конце января 2020-го лечение рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака кожи подключил «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), в начале июля 2021 года добавивший терапию местнораспространенного заболевания.
Эти блокаторы PD-1, разработанные соответственно «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) / «Санофи» и «Мерк и Ко» (Merck & Co.), прекрасно справляются с поставленной задачей благодаря тому, что плоскоклеточная карцинома кожи характеризуется исключительно высоким опухолевым мутационным бременем ввиду ультрафиолетового излучения как основного фактора риска заболевания [13].
PD-L1, который высоко экспрессирован на опухолевых клетках плоскоклеточной карциномы кожи, является основным лигандом для PD-1 [14]. Активация PD-1 на Т-клетках, индуцированная PD-L1 на раковых клетках, приводит к подавлению выработки цитокинов и цитолитической активности инфильтрирующих опухоль Т-клеток PD-1+ — опухолевые клетки избегают уничтожения иммунной системой [10] [14] [15] [16]. Кроме того, повышенная опухолевая экспрессия PD-L1 ассоциирована с риском метастазирования [17]. Терапевтическое ингибирование взаимодействия между PD-1 и PD-L1 активирует иммунный ответ и приводит к противоопухолевой активности [10].
И хотя моноклональные антитела, блокирующие PD-1, высокоэффективны в лечении плоскоклеточного рака кожи, их применение несет за собой риск серьезных нежелательных явлений (НЯ), что указывает на необходимость поиска новых препаратов с улучшенным профилем безопасности [18].
Отмечены различия между блокаторами PD-1 и блокаторами PD-L1 в частоте возникновения связанных с лечением НЯ (TRAE), проявляющихся в тяжелой или жизнеугрожающей форме, включая иммуноопосредованные НЯ (irAE), причем частота их возникновения ниже у блокаторов PD-L1 [18] [19] [20].
Существует гипотеза, что при применении антител против PD-L1 частота TRAE и irAE может быть ниже, поскольку взаимодействие между PD-1 и PD-L2 остается неизменным: при более слабом подавлении отрицательного ингибирующего сигнала (благодаря сохранению сигнализации PD-L2) блокаторы PD-L1 могут вызывать меньший аутоиммунитет по сравнению с антителами против PD-1 [18] [20]. Кроме того, PD-L2 также связывается с молекулой отталкивающего наведения b (RGMb, DRAGON), которая регулирует респираторный иммунитет; этот факт, возможно, объясняет, почему частота некоторых irAE, таких как пневмонит, выше при использовании блокаторов PD-1, чем блокаторов PD-L1 [21] [22].
«Анлоксит» (Unloxcyt, косибелимаб) стал первым блокатором PD-L1, одобренным в лечении плоскоклеточного рака кожи.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование NCT03212404 фазы I (нерандомизированное, открытое, многокогортное, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=109) с плоскоклеточной карциномой кожи, либо метастатической, либо местнораспространенной и неподходящей для радикальных хирургии или облучения.
Участникам назначали внутривенные инфузии косибелимаба каждые две недели — до момента подтвержденного полного ответа, прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
По прошествии медианных 15,4 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 12–21) наблюдений результаты получились следующими [1]:
частота полного ответа (ORR): для метастатического заболевания — 47% (36–59), включая 8% полных ответов (CR) и 40% частичных ответов (PR), для местнораспространенного — 48% (30–67), в том числе CR 10% и PR 39%;
медиана длительности ответа (DOR): не достигнута (1,4+ — 34,1+) и 17,7 месяца (3,7+ — 17,7+);
пропорция пациентов с DOR на протяжении 6 месяцев: 84% и 87%;
пропорция пациентов с DOR на протяжении 12 месяцев: 54% и 20%.
После наблюдений на протяжении медианных 33 и 24 месяцев за пациентами с метастатическим или местнораспространенным плоскоклеточным раком кожи результаты лечения улучшились: частоты ORR выросли до соответствующих 50% (39–62%) и 55% (36–73), включая CR 13% и 26%. Медиана DOR всё еще достигнута не была.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
«Анлоксит» (Unloxcyt, косибелимаб) авторства «Чекпойнт терапьютикс» (Checkpoint Therapeutics), будучи блокатором PD-L1, вошел в прямое противостояние с двумя блокаторами PD-1: «Либтайо» (Libtayo, цемиплимаб) и «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), продвигаемых соответственно «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) / «Санофи» (Sanofi) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и одобренных при таких же показаниях лечения метастатического или местнораспространенного плоскоклеточного рака кожи.
Если сравнивать терапевтическую эффективность косибелимаба (cosibelimab) с цемиплимабом (cemiplimab) и пембролизумабом (pembrolizumab), хотя это методологически неверно, картина рисуется следующей.
Назначение цемиплимаба (n=193) при метастатическом заболевании обеспечило ORR 46% (CR 20% и PR 27%), медиану DOR 41 месяц и 12-месячную DOR у 88% пациентов, при местнораспространенном — ORR 45% (CR 13% и PR 32%), медиану DOR 42 месяца и 12-месячную DOR у 69% больных [1] [2] [3].
Применение пембролизумаба при рецидивирующем или метастатическом заболевании (n=150) привело к ORR 36% (CR 12% и PR 23%), без достижения медианы DOR, 12-месячной DOR у 68% человек, а при местнораспространенном заболевании (n=54) — ORR 52% (CR 22% и PR 30%), медиане DOR 47,2 месяца, 12-месячной DOR у 75% испытуемых [4].
Таким образом, блокада PD-L1 или PD-1 одинаково эффективно справляется с лечением плоскоклеточной карциномы кожи.
Что касается связанных с лечением нежелательных явлений (TRAE), профиль безопасности явно складывается в пользу косибелимаба. Так, использование препарата привело в основном к легко-умеренным TRAE: только у 10% пациентов были зарегистрированы TRAE в тяжелой форме, случаев жизнеугрожащих или летальных TRAE не зафиксировано. С иммуноопосредованными нежелательными явлениями (irAE) столкнулись 23% испытуемых, причем в тяжелой форме они были отмечены лишь у 3% человек. Всё это выглядит лучше, чем ситуация с TRAE и irAE в аналогичных клинических испытаниях блокаторов PD-1 — цемиплимаба и пембролизумаба [1] [2] [3] [4].
Экспериментальный препарат BNT327 (PM8002) может стать новым стандартом первоочередного лечения трижды негативного рака молочной железы.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Препарат-кандидат BNT327 (PM8002) продемонстрировал обнадеживающие промежуточные результаты клинической проверки прежде нелеченного неоперабельного местнораспространенного или метастатического трижды негативного рака груди.
Экспериментальная терапия сработала одинаково эффективно вне зависимости от уровня опухолевой экспрессии PD-L1.
Сейчас в первоочередной терапии при данном показании применяется «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), но он требует наличия высокого уровня PD-L1-экспрессии.
BNT327 (PM8002) — биспецифическое антитело, одновременно нацеленное на PD-L1 и VEGF-A.
BNT327 (PM8002) разработан китайской «Байотеус» (Biotheus).
В ноябре 2023 года немецкая «Байонтек» (BioNTech) лицензировала BNT327 (PM8002) у «Байотеус» для его разработки и продвижения за пределами Китая [1]. Через год, в ноябре 2024-го, «Байонтек» купила всю «Байотеус» за авансовых 800 млн долларов и последующие выплаты до 150 млн долларов, получив доступ к обширному портфелю из экспериментальных биспецифических антител [2].
Пембролизумаб проник в запретную онкологическую зону.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
BNT327 (PM8002) представляет собой биспецифическое антитело, содержащее две тяжелых цепи (VHH) гуманизированного антитела против PD-L1, слитых с C-концевым иммуноглобулином G (IgG) против VEGF-A.
Одновременное таргетирование на PD-L1 и VEGF-A, во-первых, блокирует взаимодействие PD-1 и PD-L1, тем самым обращая вспять иммуносупрессивный и истощенный фенотип эффекторных Т-клеток и усиливая опосредованный цитотоксическими Т-лимфоцитами иммунный ответ против опухолевых клеток, и, во-вторых, захватывает и нейтрализует выделяемый опухолевыми клетками VEGF-A, способствуя нормализации состояния кровеносных сосудов, склонных к разрастанию и питанию опухоли.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Продолжающееся клиническое исследование NCT05918133 фазы Ib/II пригласило взрослых пациентов (n=42) из Китая с прежде нелеченным неоперабельным местнораспространенным или метастатическим трижды негативным раком молочной железы.
Участникам назначали внутривенно PM8002 в сочетании с наб-паклитакселом — до момента неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания.
После наблюдений на протяжении медианных 18,1 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 16,9–19,7) промежуточные результаты получились следующими [1] [2]:
частота общего ответа (ORR): 79% (63–90), включая 2% (n=1/42) полных ответов (CR) и 76% (n=32/42) частичных ответов (PR);
частота подтвержденного общего ответа (cORR): 74% (58–86);
частота контроля заболевания (DCR) как сумма частот CR, PR и стабилизации заболевания (SD): 95% (84–99);
медиана времени до ответа (TTR): 1,9 месяца (1,8–2,0);
медиана длительности ответа (DOR): 11,7 месяца (7,2–17,3);
медиана выживаемости без прогрессирования (PFS): 13,5 месяца (9,4–18,1);
медиана общей выживаемости (OS): еще не созрела;
12-месячная частота OS: 81% (65–90);
15-месячная частота OS: 78% (62–88);
18-месячная частота OS: 72% (55–84).
При разбивке пациентов сообразно отсутствию (CPS < 1; n=13) или наличию (CPS ≥ 1; n=25) опухолевой экспрессии PD-L1 показатель cORR составил 77% и 72%. При высокой PD-L1-экспрессии (CPS ≥ 10) все пациенты (n=9) достигли частичного ответа.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Продолжаются два клинических испытания лечения неоперабельного местнораспространенного или метастатического трижды негативного рака груди:
NCT06419621 фазы III: первоочередная терапия — PM8002 с наб-паклитакселом в сравнении только с последним;
NCT06449222 фазы II: терапия первой или второй линии — BNT327 в комбинации с или наб-паклитакселом, или паклитакселом, или эрибулином, или карбоплатином и гемцитабином.
ЧТО ЕЩЕ
«Байонтек» и «Байотеус» верят в успех BNT327 (PM8002), и поэтому настроены весьма серьезно, масштабно проверяя этот экспериментальный препарат в лечении различных онкологических заболеваний:
NCT06712355 фазы III: прежде нелеченный мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) на распространенной стадии — BNT327 с химиотерапией (этопозид + карбоплатин) в сравнении с «Тецентриком» (Tecentriq, атезолизумаб) с такой же химиотерапией.
NCT05844150 фазы II/III: такое же исследование, как NCT06712355, но в Китае.
NCT06616532 фазы III: терапия второй линии МРЛ, который прогрессировал после первоочередной платиносодержащей химиотерапии, — PM8002 с паклитакселом в сравнении с топотеканом или паклитакселом.
NCT06712316 фазы II/III: ранее нелеченный неоперабельный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) на стадии IIIB/C или IV — BNT327 с химиотерапией (карбоплатин + пеметрексед) в сравнении с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб) с такой же химиотерапией.
NCT05756972 фазы II/III: местнораспространенный или метастатический EGFR-мутантный НМРЛ на стадии IIIB/C или IV, который прогрессировал после назначения тирозинкиназного EGFR-ингибитора, — PM8002 с химиотерапией (карбоплатин + пеметрексед) в сравнении с последней.
NCT05864105 фазы II: первоочередное лечение неоперабельной местнораспространенной или метастатической гепатоцеллюлярной карциномы — PM8002 на фоне химиотерапевтической схемы FOLFOX.
NCT06584071 фазы Ib/II: первоочередное лечение неоперабельной местнораспространенной или метастатической гепатоцеллюлярной карциномы — мононазначение PM8002 или в комбинации с PM1009, биспецифическим антителом против TIGIT и PVRIG, в сравнении с «Тецентриком» и бевацизумабом.
NCT05918107 фазы II: первоочередное лечение неоперабельной злокачественной мезотелиомы — PM8002 в сочетании с пеметрекседом, цисплатином и карбоплатином.
NCT05879055 фазы II: второлинейная терапия неоперабельной нейроэндокринной опухоли, прогрессировавшей после платиносодержащей химиотерапии, — PM8002 на фоне химиотерапевтической схемы FOLFIRI.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Лечение первой линии местнораспространенного или метастатического трижды негативного рака молочной железы при помощи BNT327 (PM8002) в сочетании с химиотерапевтическим наб-паклитакселом продемонстрировало клинически значимые исходы по общей выживаемости и противоопухолевую активность вне зависимости от статуса опухолевой экспрессии PD-L1.
Профиль безопасности экспериментального препарата оставался в рамках известных нежелательных явлений, свойственных отдельным блокаторам PD-(L)1, ингибиторам VEGF и наб-паклитакселу.
«Китруда» одобрен в первоочередном лечении при таком же показании — в сочетании с химиотерапией. Однозначное условие: высокая опухолевая PD-L1-экспрессия (CPS ≥ 10).
В клиническом испытании KEYNOTE-355 (NCT02819518), в котором пембролизумаб был проверен в комбинации с паклитакселом, наб-паклитакселом или карбоплатином с гемцитабином, результаты таковы [1]:
cORR: 53% (46–59), включая CR 17% и PR 35%;
медиана DOR: 12,8 месяца (9,9–25,9);
медиана PFS: 9,7 месяца (7,6–11,3) — отношение риска (hazard ratio, HR) 0,66 (0,50–0,88);
медиана OS: 23,0 месяца (19,0–26,3) — HR 0,73 (0,55–0,95).
В случае просто наличия экспрессии PD-L1 (CPS ≥ 1) добавление пембролизумаба к химиотерапии не смогло статистически значимым образом превзойти последнюю.
Таким образом, получается, что BNT327 (PM8002) потенциально способен заменить собой «Китруду», поскольку работает на более широкой популяции пациентов с трижды негативным раком груди.
Вообще же BNT327 (PM8002) располагает уже доказанной применимостью при различных онкозаболеваниях, включая мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак шейки матки, платинорезистентный рак яичника, почечно-клеточная карцинома.
«Мерк и Ко» не дремлет: в середине ноября 2024 года она выдала китайской «Ланова медисинз» (LaNova Medicines) авансом 588 млн долларов и пообещав еще до 2,7 млрд долларов по мере развития проекта, взамен лицензировав биспецифическое антитело LM-299, в котором антитело против VEGF слито с двумя C-концевыми однодоменными антителами против PD-1 [2]. Сейчас LM-299 проходит клиническое исследование NCT06650566 фазы I/II среди китайских пациентов (n=230) с распространенными солидными опухолями.
В конце октября 2024 на сцену вышел биотехнологический стартап «Оттимо фарма» (Ottimo Pharma), который занимается разработкой янкистомига (jankistomig), бифункционального антитела против PD-1 и VEGFR2, намеревающегося перейти к клинической проверке в 2025 году. Уникальной особенностью молекулы является то, что она связывает VEGFR2, преимущественно экспрессирующий в микроокружении опухоли, — вместо связывания VEGF по всему организму; другими словами, лечение окажется, как ожидается, более переносимым [3].
Тогда же «Кресент байофарма» (Crescent Biopharma) сообщила об обратном слиянии с «Глайкомиметикс» (GlycoMimetics), чтобы стать публичной: первая, принадлежащая «Парагон терапьютикс» (Paragon Therapeutics), пробует силы с CR-001, тетравалентной биспецифической молекулой, сочетающей два IgG-антитела против VEGF и два одноцепочечных вариабельных фрагмента (scFv) против PD-1 и готовящейся к клиническим исследованиям в конце 2025 года — начале 2026-го [4].
Интерес к одновременной блокаде PD-(L)1 и VEGF по-настоящему захлестнул фармотрасль, когда экспериментальный ивонесцимаб (ivonescimab) существенно эффективнее, чем пембролизумаб, справился с первоочередным лечением НМРЛ, причем вне привязки к уровню опухолевой экспрессии PD-L1 или гистологии [5].
В Китае ивонесцимаб, придуманный местной «Акесо» (Akeso), уже одобрен под брендом «Идафанг» (Idafang). На западе его разработкой занимается «Саммит терапьютикс» (Summit Therapeutics).
Впервые удалось серьезным образом опередить пембролизумаб в эффективности лечения рака легкого.
Промежуточные результаты клинического исследования NCT05227664 фазы II первоочередного лечения ивонесцимабом с паклитакселом или наб-паклитакселом пациентов (n=30) с местнораспространенным или метастатическим трижды негативным раком груди по прошествии медианных 10,2 месяца наблюдений [6] [7]:
ORR: 72%;
DCR: 100%;
медиана DOR: 7,5 месяца (3,9–NE);
медиана PFS: 9,3 месяца (6,2–NE).
Согласно уровню опухолевой PD-L1-экспрессии CPS < 1 (n=16), CPS < 10 (n=24) и CPS > 10 (n=6), показатель ORR составил 87%, 70% и 83%.
«Атиа фармасьютикалс» (Atea Pharmaceuticals) разработала новую лекарственную комбинацию, которая позволяет навсегда вылечить хронический вирусный гепатит C (ВГС) за 8 недель.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Сочетание бемнифосбувира (bemnifosbuvir) и рузасвира (ruzasvir) успешно прошло среднестадийную клиническую проверку.
Схема лечения предполагает ежедневный пероральный прием двух препаратов на протяжении 8 или 12 недель — соответственно без цирроза печени и с циррозом.
Бемнифосбувир с рузасвиром эффективно срабатывают при инфекции ВГС любого генотипа (включая трудноизлечимый генотип 3), а также при наличии компенсированного цирроза печени (стадия фиброза F4).
Комбинация характеризуется более чем приемлемым профилем безопасности и переносимости и отсутствием взаимодействия с другими лекарствами.
В 2025 году начнется регистрационная клиническая программа фазы III.
БОЛЬШИЕ ЧИСЛА
Несмотря на доступность противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), представляющих собой пероральные лекарственные комбинации, хронической инфекцией вирусного гепатита C (ВГС) страдают приблизительно 50 млн человек во всём мире [1].
Ежегодно случается 1 млн новых заражений ВГС. Среди основных способов инфицирования: небезопасные инъекции, небезопасное медицинское обслуживания, переливание непроверенной крови, употребление инъекционных наркотиков, сексуальные контакты — все пути передачи обусловлены контактом с зараженной кровью.
В 2022 году хроническая инфекция ВГС повлекла за собой 242 тыс. смертельных исходов: главным образом ввиду цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (первичного рака печени).
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Бемнифосбувир (bemnifosbuvir, AT-527, RO7496998), будучи перорально биодоступной гемисульфатной солью AT-511, пролекарства аналога гуанозинмонофосфата, в организме в несколько этапов метаболизируется до активного 5’-трифосфата AT-9010, который действует как ингибитор РНК-полимеразы неструктурного белка 5B (NS5B), подавляющий вирусную репликацию [1] [2].
In vitro бемнифосбувир в 10 раз более активен чем софосбувир (sofosbuvir) против лабораторных штаммов и клинических изолятов вируса гепатита C генотипов 1–5. Бемнифосбувир остается полностью активным в случае мутационных замен, связанных с резистентностью к софосбувиру (S282T), при этом его эффективность всё еще в 58 раз выше, чем у последнего. Бемнифосбувир характеризуется низким риском лекарственных взаимодействий.
Рузасвир (ruzasvir, AT-038, MK-8408) — ингибитор неструктурного белка 5A (NS5A), открытый «Мерк и Ко» (Merck & Co.), которая в декабре 2021 года лицензировала его «Атиа» [3].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование NCT05904470 фазы II проверило эффективность и безопасность ежедневно назначаемой пероральной комбинации из 550 мг бемнифосбувира и 180 мг рузасвира в лечении хронического вирусного гепатита C (ВГС) среди взрослых пациентов (n=275) без цирроза печени (стадия фиброза F0–F3) или с компенсированным циррозом (F4).
После 8 недель лечения к первичной конечной точке эффективности, установленной устойчивой вирусной супрессией, подтвержденной по прошествии 12 недель после терапии (SVR12), вышли 98% испытуемых (n=208/213), строго придерживавшихся режима приема препаратов [1].
Даже при учете тех больных, которые по каким-либо причинам пропускали очередную дозу лекарств (таковых было 17%), эффективность излечения всё равно оставалась высокой: 95% (n=242/256).
Среди комплаентных пациентов с ВГС генотипа 1–4 и без цирроза печени показатель SVR12 оказался справедливым для 99% человек (n=178/179), с циррозом — 88% (n=30/34).
Применение бемнифосбувира с рузасвиром характеризовалось приемлемой переносимостью. Нежелательные явления (НЯ) носили в целом легко-умеренную степень выраженности. Не зарегистрировано НЯ, которые либо повлекли за собой прекращение лечения, либо привели к изменению лабораторных показателей.
Дополнительные клинические данные будут представлены позже.
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Атиа» планирует к запуску опорную клиническую проверку фазы III, которая будет представлена двумя испытания с группой активного сравнения и которая охватит большее число пациентов.
При отсутствии цирроза печени лечение будет осуществляться на протяжении 8 недель, при его наличии — 12 недель в целях повышения частоты излечения хронической инфекции.
Для удобства пациентов отдельные бемнифосбувир и рузасвир объединены в одну таблетку с фиксированной дозой.
ЧТО ЕЩЕ
В середине сентября 2024 года бемнифосбувир не справился с клиническим исследованием SUNRISE-3 (NCT05629962) фазы III среди амбулаторных высокорисковых пациентов с легко-умеренной коронавирусной инфекцией COVID-19: назначение препарата два раза в день на протяжении пяти дней поверх стандартного лечения не обеспечило статистически значимого снижения риска госпитализации или смерти по прошествии 29 дней [1].
БИЗНЕС
Период защиты интеллектуальной собственности «Атиа» заявлен вплоть до 2042 года — с потенциальной возможностью ее продления.
«Атиа», уже заплатившая «Мерк и Ко» аванс за лицензию на рузасвир, обязуется выдавать ей определенные суммы по мере прохождения этапов разработки, а также отчислять роялти от реализации готового препарата.
«Атиа» была основана в 2014 году Жаном-Пьером Соммадосси (Jean-Pierre Sommadossi) [1], который в свое время учредил «Айденикс фармасьютикалс» (Idenix Pharmaceuticals) и был соучредителем «Фармассет» (Pharmasset): первое предприятие в августе 2014 года купила «Мерк и Ко» за $3,85 млрд [2], вторую компанию в январе 2012 года приобрела «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) за $11,2 млрд [3].
В конце мая 2023 года «Атиа» отвергла предложение «Концентра байосайенсиз» (Concentra Biosciences), пожелавшей ее поглотить за $480 млн [4].
Китайская «Зай лаб» (Zai Lab) рассказала о первых успехах экспериментального лечения мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) на распространенной стадии.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Когда весной 2024 года «Амджен» (Amgen) предложила совершенно новое лечение МРЛ в лице препарата «Имделтра» (Imdelltra, тарлатамаб), стало понятно, что отрасль совсем не зря испытывала интерес к таргетному лечению этого агрессивного заболевания.
Выбор DLL3 в качестве мишени себя оправдал, хотя в свое время «ЭббВи» (AbbVie) потеряла миллиарды долларов, когда сокрушительно провалился ровалпитузумаб тесирин (rovalpituzumab tesirine, Rova-T) — конъюгат моноклонального антитела, нацеленный на DLL3 и несущий цитотоксический пирролобензодиазепин (PBD).
Успехи тарлатамаба (tarlatamab) пробует не только повторить, но и улучшить китайская «Зай лаб», и у нее, кажется, получается.
«Предварительные результаты клинической проверки ZL-1310 засвидетельствовали, что этот конъюгат моноклонального антитела следующего поколения обеспечивает противоопухолевый ответ у большинства пациентов с мелкоклеточным раком легкого на распространенной стадии, причем с приемлемой переносимостью».
Алекс Спира (Alex Spira), исполнительный директор и директор по клиническим исследованиям Виргинского подразделения «Некст онколоджи» (NEXT Oncology, Фэрфакс, шт. Вирджиния, США), осуществляющей клинические испытания фазы I экспериментальных противоопухолевых препаратов.
«Ранние клинические успехи ZL-1310 заставляют нас прикладывать всё больше усилий, чтобы довести до готовности этот экспериментальный препарат для лечения как мелкоклеточного рака легкого, так и других опухолей с DLL3-экспрессией».
Рафаэль Амадо (Rafael Amado), президент и руководитель отдела глобальных исследований и разработок «Зай лаб» (Zai Lab, Шанхай / Пекин / Сучжоу, Китай).
СУТЬ ВОПРОСА
Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), на долю которого выпадает 15% всех случаев рака легкого, — очень агрессивное онкологическое заболевание с плохим прогнозом и ограниченным спектром вариантов лечения. В двух третях случаев диагноз МРЛ ставится на распространенной стадии, при которой вероятность пятилетней выживаемости стремится к нулю, хотя и на ранних этапах МРЛ этот показатель не превышает скромных 5–10% [1] [2] [3] [4].
Первоочередное лечение МРЛ на распространенной стадии обращается к платиносодержащей химиотерапии (карбоплатин / цисплатин, этопозид) вкупе с блокатором PD-L1 атезолизумабом (atezolizumab) или дурвалумабом (durvalumab) и назначению последних в качестве поддерживающей терапии. Частота объективного ответа (ORR) на терапию составляет 60–70%, медиана продолжительно ответа (DoR) укладывается в диапазон 4–5 месяцев, приблизительно 70% пациентов сталкиваются с токсичными побочными эффектами как минимум тяжелой степени выраженности [5] [6].
Вторая линии терапии предполагает повторение платиносодержающей химиотерапии, назначение других химиопрепаратов (лурбинектедин, топотекан, иринотекан), применение тарлатамаба (tarlatamab) — привлекающего T-клетки биспецифического активатора (bispecific T cell engager, BiTE), таргетированного на DLL3. Показатели ORR и DoR обычно выходят к 40% и 9,7 месяца, где-то 60% пациентов страдают от как минимум тяжелых токсических эффектов [7] [8].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Дельта-подобный лиганд 3 (DLL3) — привлекательная опухолеспецифическая мишень благодаря тому, что этот белок характеризуется уникальной сверхэкспрессией на клеточной поверхности клеток мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) и других высокозлокачественных нейроэндокринных образований (НЭО) [1] [2] [3].
Первым одобренным препаратом, нацеленным на DLL3, стал тарлатамаб (tarlatamab), разработанный «Амджен» (Amgen) и сделанный в рамках модальности привлекающих T-клетки биспецифических активаторов (bispecific T cell engager, BiTE). «Имделтра» (Imdelltra, тарлатамаб), появившийся в середине мая 2024 года, ориентирован на лечение МРЛ на распространенной стадии, который прогрессировал во время или после платиносодержащей химиотерапии.
Китайская «Зай лаб» (Zai Lab) решила пойти дальше, занявшись ZL-1310 — гуманизированным моноклональным IgG1-антителом против DLL3, несущим цитотоксическую противоопухолевую лекарственную нагрузку в лице C24, производного алкалоида камптотецина (camptothecin), который, будучи ингибитором ДНК-топоизомеразы 1 (TOP1), подавляет репликацию ДНК, останавливает клеточный цикл и приводит к апоптозу злокачественных клеток [4].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Продолжающееся клиническое исследование NCT06179069 фазы Ia/Ib тестирует моноприменение ZL-1310 или его назначение с «Тецентриком» (Tecentriq, атезолизумаб), блокатором PD-L1 авторства «Рош» (Roche), среди взрослых пациентов с мелкоклеточным раком легкого (МРЛ), метастатическим или на распространенной стадии, прогрессировавшем после как минимум одной линии платиносодержащей химиотерапии.
Наблюдения в течение медианных 2,4 месяца (0,3–6,5) за пациентами в группе монотерапии ZL-1310 установили, что частота общего ответа (ORR) вышла к 74% (95% ДИ [здесь и далее]: 49–91) [n=14/19]; все ответы были частичными (PR). Все пациенты с метастазированием в головной мозг ответили на лечение [1].
Для сравнения: тарлатамаб вывел ORR к 40% (29–52) за медианных 10,6 месяца (9,2–11,3) наблюдений, притом что из регистрационного клинического испытания были исключены участники с метастазами в мозге.
Среди основных исходных характеристик участников: все прошли первоочередную платиносодержащую химиотерапию; 56% получили как минимум два курса системного лечения; 92% прежде были назначены блокаторы PD-L1, один человек ранее лечился тарлатамабом.
Профиль безопасности ZL-1310 полностью приемлемым назвать нельзя, хотя он всё же лучше, нежели таковой у тарлатамаба, инструкция по медицинскому применению которого снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках синдрома выброса цитокинов (CRS) и неврологической токсичности.
ЧТО ДАЛЬШЕ
В 2025 году «Зай лаб» намеревается запустить клиническую проверку первоочередного лечения МРЛ на распространенной стадии при помощи комбинации из платиносодержащей химиотерапии, атезолизумаба и ZL-1310.
Тогда же, не исключено, будет организовано клиническое испытание ZL-1310 в лечении других DLL3-экспрессирующих опухолей.
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ
Другие игроки фармотрасли выказывают интерес к DLL3. Так, в начале марта 2024 года «Мерк и Ко» (Merck & Co.) за 680 млн долларов купила «Харпун терапьютикс» (Harpoon Therapeutics), поставившую на триспецифические активирующие T-клетки конструкции (Tri-specific T cell-Activating Construct, TriTAC). Одним из клинических активов «Харпун» является HPN328 (MK-6070) против DLL3 [1] [2]. В начале августа 2024 года японская «Даичи Санкё» (Daiichi Sankyo) примкнула к совместной разработке этого перспективного лекарственного препарата [3].
В середине ноября 2023 года «Новартис» (Novartis) подружилась с «Ледженд байотек» (Legend Biotech), принадлежащей китайскому контрактному производителю биопрепаратов «ДженСкрипт байотек» (GenScript Biotech): первая лицензировала у второй экспериментальные CAR-T-терапевтические наработки, таргетированные на DLL3, включая аутологичный LB2102 [4].
«Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) развивает биспецифический обрикстамиг (obrixtamig, BI 764532), нацеленный против DLL3 и CD3 и сделанный по аналогии с терапевтической BiTE-модальностью «Амджен» [5].
«Рош» (Roche) тестирует мультиспецифическое антитело RO7616789, таргетированное на DLL3, CD137 и CD3 [6].
«Фейниз терапьютикс» (Phanes Therapeutics) трудится над биспецифическим антителом PT217, связывающим DLL3 и CD47 [7] [8] [9] [10].
Однотаблеточная комбинация пероральных препаратов ленакапавир (lenacapavir) и ислатравир (islatravir), которая назначается один раз в неделю, может стать новой схемой антиретровирусной терапии (АРТ) инфекции вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1).
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Клиническое испытание фазы II сравнило экспериментальное еженедельное сочетание ленакапавира и ислатравира с ежедневным «Биктарви» (Biktarvy, биктегравир + эмтрицитабин + тенофовира алафенамида фумарат).
Через 24 и 48 недель лечения обе АРТ-схемы продемонстрировали схожую эффективность в задаче вирусной супрессии.
Только один человек в группе ленакапавира с ислатравиром временно столкнулся с вирусологической неудачей — чуть позже его вирусная нагрузка нормализовалась.
Изменения в числе T-лимфоцитов CD4+ и общем количестве лимфоцитов не имели статистически значимого расхождения между группами, что свидетельствует об устранении прежних серьезных проблем с ислатравиром.
Комбинация ленакапавира и ислатравира характеризовалась приемлемой переносимостью, выраженных побочных эффектов не наблюдалось.
На рынок еженедельная таблетка против ВИЧ-инфекции поступит не раньше 2027 года.
Gilead Sciences разработала новую ежедневную АРТ-схему из двух препаратов.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Ингибиторы интегразы, один из основных классов АРТ-препаратов, несут риск нарушения метаболизма, что может привести к увеличению веса, гипертонии, инсулинорезистентности и диабету. Вот почему разумно иметь альтернативные стратегии лечения ВИЧ».
Юрген Рокштро (Jürgen Rockstroh), глава амбулаторной клиники ВИЧ-инфекции при Боннском университете (Германия).
«Всегда существует потребность в новых методах лечения ВИЧ, особенно более мощных. Сильнодействующий препарат в низкой дозе открывает возможность использования меньшего числа таблеток: например, через рецептуру длительного действия».
Джеймс Макмахон (James McMahon), руководитель отделения клинических исследований инфекционных заболеваний в больнице Альфреда при Университете Монаша (Monash University, Мельбурн, Австралия).
«Ежедневные однотаблеточные схемы лечения изменили подход к лечению ВИЧ-инфекции, но для некоторых людей их соблюдение может быть затруднительным. Новые варианты терапии, позволяющие существенно реже принимать пероральные препараты, помогут поддержать должную приверженность лечению и устранить стигматизацию, с которой сталкиваются определенные пациенты. Стратегии контроля и лечения ВИЧ должны развиваться в соответствии с потребностями сообщества, нуждающегося в дополнительных способах надежной вирусной супрессии».
Элизабет Ри (Elizabeth Rhee), вице-президент по глобальному клиническому развитию исследовательских лабораторий «Мерк и Ко» (Merck & Co.).
«Будущее лечения ВИЧ-инфекции заключено в ориентированности на конкретного пациента, и препараты длительного действия будут подбираться с учетом потребностей и предпочтений людей, затронутых этим вирусом. Не существует универсального способа терапии, и разработка новых его вариантов призвана удовлетворить нужды каждого человека, стремящегося максимизировать долгосрочные результаты».
Джаред Батен (Jared Baeten), старший вице-президент по клиническим разработкам и руководитель терапевтического вирусологического департамента «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).
СУТЬ ВОПРОСА
Сейчас большинство людей, живущих с ВИЧ и придерживающихся АРТ, следуют курсом ежедневного приема пероральных лекарственных препаратов, что, во-первых, весьма обременительно и, во-вторых, несет риск нежелательного пропуска очередной дозы [1].
Относительно недавно появился весьма удобный вариант АРТ, предполагающий внутримышечные инъекции один раз в два месяца.
Тем не менее ВИЧ-сообщество по-прежнему требует новых АРТ-схем, которые были бы максимально утилитарными: очень редкое применение, высокая эффективность, отличная безопасность, логистическое удобство без нужды в холодовой цепи.
«Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.) еще в середине марта 2021 года объединили усилия на предмет совместного изучения лекарственного сочетания длительного действия из ленакапавира и ислатравира, которые являются первыми представителями совершенно новых классов АРТ-препаратов. Партнерство фармацевтических гигантов наконец-то принесло первые результаты.
«Кабенува» / «Вокабриа» + «Рекамбис» не хуже, чем «Биктарви».
БОЛЬШИЕ ЧИСЛА
Долгие годы бизнес «Гилеад» зиждется на портфеле АРТ-препаратов. За пять минувших лет, в период с 2019-го по 2023-й, предприятие из Фостер-Сити заработало на ВИЧ-лекарствах 85 млрд долларов. Эти медикаменты вносят две трети в общий объем дохода компании. Ежегодно торговля АРТ-препаратами пополняет банковский счет «Гилеад» на сумму, эквивалентную или превышающую ВВП (по номиналу) таких стран, как Молдавия, Афганистан, Никарагуа, Киргизия, Таджикистан.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Ленакапавир авторства «Гилеад», представляет собой ингибитор капсида ВИЧ, уже одобренный под брендом «Санленка» (Sunlenca) для лечения инфекции ВИЧ-1 с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Экспериментальный ислатравир, за которым стоит «Мерк и Ко», является нуклеозидным ингибитором транслокации обратной транскриптазы (NRTTI) [1]. Оба лекарственных средства располагают множественными механизмами действия, выраженной антиретровирусной активностью в малых дозах, длительным периодом полувыведения [2] [3] [4].
Ленакапавир примкнул к ибализумабу и фостемсавиру в борьбе с резистентным вирусом иммунодефицита человека.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование NCT05052996 фазы II (рандомизированное, открытое, с активным контролем, многоцентровое) пригласило взрослых людей (n=104), живущих с ВИЧ-1 и находящихся в статусе вирусной супрессии (вирусная нагрузка РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл или неопределяемая) благодаря следованию терапии однотаблеточным АРТ-препаратом «Биктарви».
Среди основных требований к испытуемым: отсутствие эпизодов вирусологической неудачи (РНК ВИЧ-1 ≥ 50 копий/мл), число T-лимфоцитов CD4+ минимум 350 клеток/мкл, абсолютное количество лимфоцитов минимум 900 клеток/мкл.
Участники либо продолжали придерживаться ежедневного перорального приема «Биктарви», либо получали один раз в 7 дней пероральную экспериментальную комбинацию из 300 мг ленакапавира (LEN) и 2 мг ислатравира (ISL), которой предшествовала ее нагрузочная доза (в 1-й день 600 мг LEN и 2 мг ISL, во 2-й — 600 мг LEN).
По прошествии 24 недель лечения обе АРТ-схемы продемонстрировали схожую эффективность: статус вирусной супрессии был зарегистрирован для 94,2% испытуемых в каждой группе [1] [2].
Только у одного человека в группе LEN + ISL была зафиксирована вирусологическая неудача (64 копий/мл), хотя чуть позже, на 30-й неделе терапии, вирусная нагрузка пришла в норму (< 50 копий/мл). В группе «Биктарви» все участники оставались в статусе вирусной супрессии.
Медианные изменения числа T-лимфоцитов CD4+ и абсолютного количества лимфоцитов статистически значимым образом не различались: −4 и −40 клеток/мкл в группе LEN + ISL — против −57 и −10 клеток/мкл в группе «Биктарви».
Комбинация LEN + ISL характеризовалась приемлемой переносимостью, каких-либо серьезных или тяжелых нежелательных явлений (НЯ) не зарегистрировано. Среди наиболее распространенных НЯ: диарея (у 14% человек), инфекции верхних дыхательных путей (12%), артралгия (6%), боль в конечностях (6%), усталость (6%).
По истечении 48 недель терапии статус вирусной супрессии оказался справедливым для 94,2% человек в группе ISL + LEN — против 92,3% в группе «Биктарви». Никто из пациентов не столкнулся с ростом вирусной нагрузки за пределы 50 копий/мл [3].
Не зафиксировано существенных различий между группами терапии в изменении числа T-лимфоцитов CD4+ (−12 и −29 клеток/мкл) и абсолютного количества лимфоцитов (−70 и +30 клеток/мкл).
Что касается НЯ, связанных с назначением ислатравира и ленакапавира, самыми частыми были сухость во рту (у 4% испытуемых) и тошнота (4%).
КОНТРАРГУМЕНТЫ
В свое время ислатравир столкнулся с проблемой серьезного снижения числа T-лимфоцитов CD4+ и абсолютного количества лимфоцитов, что вынудило «Мерк и Ко» прекратить его разработку в задаче доконтактной профилактики (PrEP) инфекции ВИЧ: либо когда ислатравир назначался перорально один раз в месяц, либо когда устанавливался подкожный имплант, высвобождающий ислатравир на протяжении целого года. Причина, по какой ислатравир негативно влияет на уровень лимфоцитов, внятного объяснения до сих пор не нашла [1] [2] [3].
Впоследствии было установлено, что более низкие дозы ислатравира таким недостатком не страдают [4] [5].
Подкожный имплантат будет надежно защищать от заражения все 12 месяцев.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Продолжаются опорные 48-недельные клинические испытания ISLEND-1 (NCT06630286) и ISLEND-2 (NCT06630299) фазы III, тестирующие еженедельное однотаблеточное сочетание ислатравира с ленакапавиром среди пациентов (n=600 и n=600), находящихся в статусе вирусной супрессии. Первое исследование осуществляет сравнение с ежедневным «Биктарви», второе — с какой-либо другой из множества разрешенных АРТ-схем, реализованных двумя или тремя препаратами. Результатов следует ждать к середине 2026 года и середине 2027-го соответственно.
Биотехнологический стартап «Модифай байосайенсиз» (Modifi Biosciences) разработал новый подход к лечению глиобластомы.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Глиома — это опухоль глиальных клеток, расположенных в головном и спинном мозге. Глиобластома, наиболее распространенный тип глиомы, является крайне агрессивной опухолью мозга и остро нуждается в новых стратегиях лечения.
Глиобластому обычно лечат химиотерапевтическим препаратом темозоломидом (temozolomide), но более чем у половины пациентов развивается к нему резистентность.
«Модифай» разработала аналоги темозоломида, способные преодолевать лекарственную устойчивость глиобластомы. Экспериментальные препараты вызывают первичное повреждение ДНК, которое может быть восстановлено здоровыми клетками с неповрежденными механизмами репарации ДНК. Однако раковые клетки, лишенные таких механизмов, не в состоянии восстановить эти повреждения и со временем получают всё более токсичные вторичные повреждения, которые в свою очередь вызывают их избирательную гибель.
Планировалось, что первые клинические испытания начнутся осенью 2024 года, а в первой половине 2026-го будет организована клиническая проверка фазы II.
«Модифай», основанная в 2021 году выходцами из Йельского университета (Yale University, Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США), располагает инвестиционным капиталом в размере 13,1 млн долларов [1].
В конце октября 2024 года «Мерк и Ко» (Merck & Co.) купила «Модифай», выложив авансом 30 млн долларов и пообещав еще до 1,3 млрд долларов по мере развития лекарственных проектов [2].
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Когда мы запустили „Модифай байосайенсиз“, то стремились радикально изменить парадигму лечения онкологических больных с глиобластомой и другими опухолями. И большая честь, что крупная фармацевтическая компания признала потенциал наших научных разработок».
Ранджит Биндра (Ranjit Bindra), соучредитель «Модифай байосайенсиз» (Modifi Biosciences), профессор терапевтической радиологии Йельской школы медицины (Yale School of Medicine, YSM, Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США), научный руководитель Йельского центра опухолей мозга (Yale Brain Tumor Center) при онкологической больнице Смилоу (Smilow Cancer Hospital).
«Дефекты восстановления ДНК — частая отличительная черта опухолевых клеток и одна из основных причин резистентности к противораковой терапии. Талантливая команда „Модифай байосайенсиз“ разработала новаторский подход, который, как мы считаем, располагает потенциалом лечения некоторых из наиболее рефрактерных типов рака».
Дэвид Вайнсток (David Weinstock), вице-президент по онкологическим открытиям исследовательских лабораторий «Мерк и Ко» (Merck & Co.).
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Генетическая нестабильность является отличительной чертой рака и обычно возникает в результате мутаций в ключевых белках репарации и/или восстановления повреждений ДНК (далее — ответ на повреждение ДНК, DDR) [1].
Подобные дефекты DDR можно использовать в терапевтических задачах при помощи ингибиторов DDR, действующих в рамках концепции синтетической летальности, которая определяется как потеря жизнеспособности в результате нарушения двух генов или сигнальных путей, которые, если они нарушены по отдельности, не являются летальными [2] [3]. Примерами успешно коммерциализированных противоопухолевых препаратов, эксплуатирующих суть синтетической летальности, являются ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP). В любом случае избирательное уничтожение опухолевых клеток каким-либо ингибитором DDR основано или на индукции, или на сохранении повреждений ДНК или аберрантных структур ДНК.
Для того чтобы обойти механизмы лекарственной резистентности, возникающей в результате мутаций в сайте связывания DDR-белков [4], и при этом минимизировать внецелевые эффекты в здоровых клетках, располагающих достаточной экспрессией DDR, ученые «Модифай» разработали стратегию, в рамках которой лекарственное соединение модифицирует ДНК посредством двух последовательных химических этапов [5].
Первая химическая реакция направлена на создание первичного повреждения ДНК, которое быстро удаляется здоровыми DDR-профицитными клетками. Вторая химическая реакция нацелена на в 10 раз замедленное преобразование первичной модификации в более токсичное вторичное повреждение. И если скорость восстановления первичного повреждения будет достаточно быстрой, то здоровые клетки не пострадают, тогда как вторичное повреждение будет накапливаться только в ДНК опухолевых клеток с DDR-дефицитом. Этот двухступенчатый процесс позволяет преодолевать механизмы резистентности, которые снижают токсичность первичного повреждения и которые ассоциированы с устойчивостью к различным химиотерапевтическим препаратам, включая антрациклины (нарушение эксцизионной репарации нуклеозидов, NER) [6], ингибиторы топоизомеразы (потеря негомологичного соединения концов, NHEJ) [7], антиметаболиты [8] и платиносодержащие препараты (мутации в MMR) [9].
Приблизительно в половине случаев глиобластомы и более чем в 70% случаев глиомы II и III степени отсутствует O6-метилгуанин-метилтрансфераза (MGMT), белок репарации ДНК (он эпигенетически сайленсирован). Такие MGMT-дефицитные опухоли первоначально отвечают на темозоломид (temozolomide), препарат для метилирования ДНК, однако затем в половине случаев приобретают к нему лекарственную устойчивость ввиду даже незначительного ослабления активности системы репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (MMR) [10].
Исследователи из «Модифай» придумали лекарственные соединения, которые преодолевают данный механизм резистентности, индуцируя независимое от MMR уничтожение опухолевых клеток, лишенных должной MGMT-экспрессии.
Молекулы-генотоксины, будучи своего рода высокоселективной химиотерапией, вызывают динамическое повреждение ДНК, которое могло бы быть устранено при помощи MGMT, но в условиях дефицита MGMT медленно трансформируется в межнитевую поперечную сшивку (ICL), что приводит к независимой от MMR гибели опухолевых клеток. Процесс характеризуется низкой токсичностью in vitro и in vivo, так как не затрагивает здоровые MGMT-профицитные клетки, успевающие обратить вспять первичные повреждения ДНК [11].
Экспериментальный низкомолекулярный KL-50, проверенный на животных моделях с ксенотрансплантатом резистентной к темозоломиду человеческой глиобластомы MGMT−/MMR−, продемонстрировал 7–8-кратное продление общей выживаемости в сравнении с темозоломидом и плацебо.
Лечение авторства «Модифай» подходит не только в случае рецидивирующих глиомы или глиобластомы, но и при метастатических солидных опухолях с сайленсингом MGMT, таких, к примеру, как колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), саркома, рак органов головы и шеи и многих других.
«Это открытие, которое приведет к невероятно значимым фармакологическим достижениям, меняет всю парадигму лечения глиомы, неизменную вот уже два десятилетия».
Роджер Штупп (Roger Stupp), руководитель отделения нейроонкологии Северо-Западного университета (Northwestern University, NU, Эванстон, шт. Иллинойс, США), содиректор Института опухолей головного мозга Мальнати (Malnati Brain Tumor Institute, MBTI, Чикаго, шт. Иллинойс, США), помощник директора Междисциплинарного онкологического центра Лури (Lurie Comprehensive Cancer Center, LCCC, Чикаго, шт. Иллинойс, США), ведущий автор основополагающих исследований, положивших начало современному лечению глиобластомы.
Фицерафусп альфа (ficerafusp alfa) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения метастатической или неоперабельной плоскоклеточной карциномы головы и шеи (ПККГШ).
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Фицерафусп альфа, разработанный «Байкара терапьютикс» (Bicara Therapeutics), представляет собой бифункциональное антитело, одновременно нацеленное на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и трансформирующий фактор роста бета (TGF-β).
Клиническая проверка показала, что добавление фицерафуспа альфа к «Китруде» (Keytruda, пембролизумаб), блокатору PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), являющемуся стандартом лечения запущенной ПККГШ, обеспечивает существенное улучшение терапевтических исходов.
Несмотря на обнадеживающие результаты, фицерафусп альфа нуждается в масштабной клинической проверке, которая окончательно установит его терапевтическую состоятельность.
Если всё пройдет удачно, лекарственный коктейль из фицерафуспа альфа и пембролизумаба станет новым нехимиотерапевтическим стандартом первоочередного лечения рецидивирующей и/или метастатической ПККГШ, отрицательной по вирусу папилломы человека (ВПЧ).
«Байкара», основанная в 2020 году и успевшая привлечь 313 млн долларов венчурного капитала [1], стала публичной компанией в середине сентября 2024 года [2].
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Плоскоклеточная карцинома головы и шеи, располагающая весьма ограниченными возможностями лечения, несет за собой плохой прогноз, особенно для пациентов с ВПЧ-отрицательным заболеванием — тех, которых большинство при ее рецидивировании или метастазировании. Фицерафусп альфа способен резко улучшить исходы лечения».
Гленн Ханна (Glenn Hanna), директор Центра онкологических терапевтических инноваций (Center for Cancer Therapeutic Innovation, CCTI) и Центра по изучению рака слюнной железы и редких видов рака головы и шеи (Center for Salivary and Rare Head and Neck Cancers) при Институте рака Дана–Фарбер (Dana–Farber Cancer Institute, DFCI, Бостон, шт. Массачусетс, США), ведущий исследователь клинического испытания фицерафуспа альфа фазы I/Ib.
«Продолжающаяся клиническая проверка надежно подтвердила, что добавление фицерафуспа альфа к пембролизумабу значительно улучшает терапевтические исходы лечения рака головы и шеи, а также продемонстрировала устойчивость и глубину ответов. Изучаемая популяция пациентов, будучи очень сложной для лечения, отчаянно нуждается в высокоэффективных фармакотерапевтических вариантах».
Дэвид Рабен (David Raben), медицинский директор «Байкара терапьютикс» (Bicara Therapeutics).
«Фицерафусп альфа оказывает мощное противоопухолевое действие, одновременно блокируя как выживаемость и пролиферацию EGFR, присущие раковым клеткам, так и иммуносупрессивную сигнализацию TGF-β в микроокружении опухоли, что приводит к стойким ответам и улучшению выживаемости. Мы с нетерпением ждем начала регистрационного клинического испытания и надеемся, что наш препарат станет новым стандартом терапии первой линии плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рецидивирующей или метастатической, с ВПЧ-отрицательным статусом».
Клэр Мазумдар (Claire Mazumdar), исполнительный директор «Байкара терапьютикс» (Bicara Therapeutics).
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
С 1990-х годов было разработано множество терапевтических молекул, относящихся к классу таргетных лекарственных препаратов. Многие из них выбрали модальность моноклональных антител, что обусловлено рядом преимуществ: стабильность, высокоспецифичность, продленный период полувыведения [1]. Тем не менее терапевтический потенциал моноклональных антител до сих раскрыт не полностью.
Так, если «Герцептин» (Herceptin, трастузумаб), направленный против рака молочной железы, экспрессирующего рецептор 2 эпидермального фактора роста (HER2), улучшил выживаемость пациентов, то моноклональные антитела, связывающие рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), который также принадлежит к семейству HER, характеризуются ограниченным терапевтическим эффектом [2]. Недостаточная клиническая эффективность того же «Эрбитукса» (Erbitux, цетуксимаб) и прочих таргетных препаратов против EGFR объясняется как внутренними, так и приобретенными (внешними) механизмами опухолевой резистентности и микроокружения опухоли (TME) [2].
Внутренние факторы лекарственной резистентности включают активацию отличных от EGFR рецепторных тирозинкиназ, таких как HER3, MET и AXL [2], дисрегуляцию интернализации–деградации EGFR, изменение стабильной экспрессии EGFR, гетеродимеризацию EGFR с HER2 и HER3, приводящую к трансактивации [3], а также повышение уровня PD-L1 [4].
Ключевым механизмом внешней резистентности к цетуксимабу является усиленная секреция иммуносупрессивных факторов, таких как интерлейкин 10 (IL-10), аденозины и трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) [5].
Биология сигнализации TGF-β сложна: активация этого сигнального пути имеет плейотропные эффекты в контексте онкологии и фиброза. При опухолях стимуляция TGF-β-пути приводит равно как к проопухолевым, так и противоопухолевым эффектам — в зависимости от стадии заболевания и участия других активированных онкогенных путей. Речь идет о так называемом парадоксе TGF-β [6].
TGF-β обычно находится в неактивном состоянии (в виде латентного комплекса в тканях и на тромбоцитах) и активируется транзиторно и локально в пределах TME. Повышенные уровни TGF-β в ТМЕ позволяют опухолевым клеткам уклоняться от антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и противостоять противоопухолевой активности цетуксимаба in vivo [5].
Известно, что у пациентов с плоскоклеточной карциномой головы и шеи (ПККГШ) экспансия индуцированных регуляторных Т-клеток (iTreg), опосредованная внешним TGF-β, коррелирует с резистентностью к терапии цетуксимабом [4]. Эти iTreg подавляют активацию и цитотоксичность естественных киллеров (NK), что приводит к иммуносупрессии в TME [7].
Более того, опухоль-ассоциированные фибробласты (CAF) секретируют TGF-β, который, в свою очередь, регулирует инвазию и метастазирование раковых клеток путем индуцирования мезенхимальных маркеров, таких как виментин и N-кадгерин, в процессе, известном как эпителиально-мезенхимальный переход (EMT). Именно EMT предложен в качестве одного из механизмов резистентности к EGFR-таргетной терапии [8].
Хотя сигнальные механизмы, запускаемые EGFR и TGF-β, различны, перекрестное взаимодействие между EGFR и TGF-β в прогрессировании рака хорошо документировано. Например, TGF-β взаимодействует с EGFR-сигнализацией, промотируя инвазивность опухоли и устойчивость к терапии путем усиления процесса EMT [6].
Следует отметить, что блокада EGFR при помощи цетуксимаба приводит к усилению секреции TGF-β, EMT и образованию CAF, что, в свою очередь, способствует резистентности к цетуксимабу [9]. TGF-β и эпидермальный фактор роста (EGF) синергически усиливают фенотип EMT эпителиальных клеток кишечника [10], а также при многих типах рака, таких как плоскоклеточный рак ротовой полости [11] и рак яичников [12]. Опять же, одновременное ингибирование EGFR и TGF-β1 повышает эффективность цетуксимаба при раке органов головы и шеи [5], что дало веские основания для разработки биспецифического антитела, способного одновременно ингибировать EGFR и нейтрализовывать TGF-β.
Фицерафусп альфа (ficerafusp alfa, BCA101) — первое в своем роде бифункциональное слитое антитело, одновременно связывающее EGFR и секвестирующее TGF-β в TME [13].
Установлено, что фицерафусп альфа превосходит цетуксимаб в том, что касается активации иммунной системы, которая, как известно, подавляется в присутствии TGF-β [14]. Фицерафусп альфа дольше сохраняется в месте локализации опухоли, чем TGF-β-ловушка в чистом виде, то есть у молекулы есть потенциал к усиленной эффективности и расширению терапевтического окна. Комбинирование фицерафуспа альфа с моноклональным антителом против PD-L1 оказалось эффективнее, чем каждое из лекарственных соединений по отдельности.
В совокупности исследования на животных моделях позволяют предположить, что фицерафусп альфа оказывает противоопухолевое действие благодаря устойчивой нейтрализации TGF-β, причем по большей части только в месте опухолевой локализации, что избавляет от системной токсичности. Попутное таргетирование на EGFR, сигнальный путь которого связан с TGF-β, приводит к усилению иммунного ответа за счет сдерживания EMT.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Продолжающееся клиническое исследование NCT04429542 фазы I/Ib (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов с рецидивирующей метастатической или неоперабельной плоскоклеточной карциномой головы и шеи.
Заболевание участников (первичная опухоль локализована в ротоглотке, ротовой полости, гортаноглотке или гортани) должно было характеризоваться опухолевой экспрессией PD-L1 (CPS≥1). Испытуемые не должны были ранее проходить системное лечение по рецидивирующему или метастатическому показанию.
Пациентам назначали фицерафусп альфа в сочетании с пембролизумабом.
Согласно промежуточным данным, собранным в популяции пациентов с отрицательным статусом вируса папилломы человека (ВПЧ), частота общего ответа (ORR) составила 65% (n=13/20), включая 12 частичных ответов (PR) и 1 полный ответ (CR) [1].
При этом должный ответ на лечение отмечался в различных подгруппах. Так, среди испытуемых с PD-L1-экспрессией на уровне CPS 1–19 и CPS≥20 показатель ORR вышел к 50% (n=5/10) и 80% (n=8/10), а среди участников с отдаленными метастазами и локорегиональным заболеванием он оказался равным 64% (n=9/14) и 67% (n=4/6).
Сообразно локализации первичной опухоли, ORR при поражении ротовой полости, ротоглотки, гортаноглотки и гортани остановилась на 70% (n=7/10), 57% (n=4/7), 50% (n=1/2), 100% (n=1/1).
Предварительная медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила как минимум 6,6 месяца (1,3–14,6+).
Во всей популяции пациентов, включая испытуемых с положительным ВПЧ-статусом, показатель ORR получился на уровне 48% (n=15/31).
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ), связанных с применением фицерафуспа альфа: акнеформный (угревидный) дерматит (у 73% пациентов), усталость (36%), гипофосфатемия (36%), анемия (30%). НЯ носили главным образом легкую степень тяжести.
Согласно обновленным данным, собранным за как минимум 12-месячный период наблюдений и охватившим пациентов (n=39) с положительной экспрессией PD-L1 (CPS≥1), включая лиц с ВПЧ-отрицательным статусом (n=28) и ВПЧ-положительным (n=11), лекарственный коктейль из фицерафуспа альфа и пембролизумаба обеспечил следующие терапевтические исходы [2]:
Во всей популяции больных (n=39): ORR 54% (n=21/39), включая 3 неподтвержденных ответа; 15% CR (n=6/39); у 26% человек (n=10/39) отмечено 100-процентное уменьшение целевых очагов поражения.
В ВПЧ-отрицательной популяции (n=28): ORR 64% (n=18/28), включая 3 неподтвержденных ответа; 18% CR (n=5/28); у 29% испытуемых (n=8/28) зарегистрировано 100-процентное уменьшение целевых очагов поражения; медиана PFS составила 9,8 месяца, при этом у 57% человек (n=16/28) она продолжалась дольше 6 месяцев.
Среди наиболее распространенных НЯ: акнеформный (угревидный) дерматит (у 76% пациентов), усталость (43%), зуд (40%), анемия (36%), гипофосфатемия (38%), гипомагниемия (36%), сухость кожи (31%), стоматит (24%).
ЧТО ДАЛЬШЕ
На волне обнадеживающих терапевтических исходов «Байкара» намеревается как можно скорее (в конце 2024 года — начале 2025-го) организовать опорное клиническое испытание фазы II/III, результаты которого лягут в основу регистрационного досье фицерафуспа альфа, который, есть надежда, будет одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в ускоренном порядке.
Грядущее клиническое исследование проверит фицерафусп альфа с пембролизумабом в первоочередном лечении пациентов с ВПЧ-отрицательной и PD-L1-положительной (CPS≥1) рецидивирующей и/или метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи (ПККГШ). Для условного регуляторного одобрения достаточно зафиксировать показатель ORR, для полноценного — OS.
Оптимистичный взгляд на будущее фицерафуспа альфа позволяет предположить его переход к более ранним этапам лечения ПККГШ, то есть когда она еще находится на местнораспространенной стадии.
В планах «Байкара» также стоит подключение других онкологических заболеваний с плоскоклеточной гистологией, для которых существует сильное биологическое обоснование механизма двойного ингибирования EGFR и TGF-β. Так, второлинейное мононазначение фицерафуспа альфа при плоскоклеточной карциноме кожи, рефрактерной к ингибированию PD-1, вывело ORR к 42% (n=5/12). Среди прочих потенциальных онкопоказаний: колоректальный рак и плоскоклеточный рак анального канала.
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ
В конце октября 2024 года биотехнологический стартап «Уай-трап» (Y-Trap) подал в суд на «Байокон» (Biocon), полагая, что индийское фармпредприятие украло технологии иммуннотерапии рака, на базе которых впоследствии была учреждена «Байкара терапьютикс» (Bicara Therapeutics), сейчас оцениваемая в 1,2 млрд долларов [1].
Как утверждает истец, в его руках находятся исключительные лицензии на семейство патентов, принадлежащих Университету Джона Хопкинса (Johns Hopkins University, JHU, Балтимор, шт. Мэриленд, США). Соответствующие открытия были сделаны Атулом Беди (Atul Bedi) и Раджани Рави (Rajani Ravi), основателями «Уай-трап», которые их запатентовали, а затем передали во владение JHU, который в свою очередь выдал стартапу все необходимые лицензии на использование. «Байокон», воспользовавшись соглашением с «Уай-трап» о раскрытии информации, похитила конфиденциальные данные в целях подачи собственных патентных заявок и запуска «Байкара» в середине марта 2021 года с посевным капиталом в 40 млн долларов [2]. Как утверждается, мошеннические действия «Байокон», которая в глубокой тайне разработала фицерафусп альфа (BCA101), были осуществлены для отмывания ворованной технологии через новое предприятие.
Согласно федеральному иску 1:2024cv12678 по округу штата Массачусетс, фицерафусп альфа, нарушающий ряд патентов, является единственным клинически активом «Байкара», благодаря которому ответчик смог «незаконным образом заработать доверие», а затем, в ходе процедуры первичного публичного размещения акций, обогатиться.
Истец, добивающийся справедливости, требует восстановления прав на свою интеллектуальную собственность, запрета на «пренебрежительные и неправдивые заявления» об авторстве запатентованных противораковых иммунотерапевтических технологий, возмещения всего ущерба и убытков, наложения штрафных санкций.
Для справки: интерес «Байокон» к иммунотерапии гибридными молекулами возник как минимум в 2013 году, когда она подружилась с «Иатрика» (IATRICa), в 2007 году вышедшей из стен JHU и основанной вышеупомянутыми Беди и Рави [3]. В 2018 году последние опубликовали доклинические данные о бифункциональных ловушках антитело–лиганд, в конструкции которых антитела против CTLA-4 или PD-L1 слиты с эктодоменом рецептора II TGF-β и которые оказывают более сильное противоопухолевое действие на мышей, чем непосредственно ингибиторы иммунных контрольных точек, такие как CTLA-4-блокатор«Ервой» (Yervoy, ипилимумаб), PD-L1-блокаторы «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб) и «Бавенсио» (Bavencio, авелумаб), PD-L-блокаторы «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) и «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), а также комбинации блокатора CTLA-4 и блокатора PD-(L)1 [4].
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Рак органов головы и шеи включает рак полости рта, губы, полости глотки (носоглотки, ротоглотки, гортаноглотки), гортани (глотки и надгортанника), этмоидального синуса, гайморовой пазухи, а также рак слюнных желез, меланому слизистой оболочки и скрытый (бессимптомный) первичный рак головы и шеи [1] [2].
В 90% случаев рак органов головы и шеи характеризуется плоскоклеточной гистологией.
Плоскоклеточная карцинома головы и шеи (ПККГШ), будучи наиболее частой злокачественной опухолью, возникающей в области головы и шеи, является седьмым по распространенности онкологическим заболеванием во всё мире. Медиана выживаемости при рецидивирующем и/или метастатическом заболевании не превышает 12 месяцев, а пятилетняя выживаемость составляет 39%. В 2020 году было зарегистрировано 890 тыс. новых случаев ПККГШ, скончались 450 тыс. человек. Заболеваемость продолжает расти: к 2030 году она, как прогнозируется, увеличится на 30%.
Рак полости рта и гортани обычно связывают с потреблением табака и/или алкоголя, тогда как рак полости глотки ассоциирован с инфицированием вирусом папилломы человека (ВПЧ), в первую очередь ВПЧ типа 16.
Биологически ПККГШ можно разделить на ВПЧ-отрицательные и ВПЧ-положительные типы, причем последний имеют более благоприятный прогноз: в первом случае медиана общей выживаемости (OS) составляет 20 месяцев — против 130 месяцев во втором. ВПЧ-отрицательная ПККГШ, обычно вызванная курением и жеванием табака, составляет 80% случаев рецидивирующего или метастатического заболевания.
Подходы к лечению местнораспространенной ПККГШ обычно включают хирургическое вмешательство с последующей химиолучевой терапией (ХЛТ) при раке полости рта и радикальную ХЛТ при раке полости глотки и гортани.
Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ), такие как PD-1-блокаторы «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) и «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) авторства соответственно «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), разрешены в лечении рецидивирующей или метастатической ПККГШ, рефрактерной к платиносодержащей химиотерапии. Пембролизумаб (pembrolizumab) также применяется в рамках первоочередного лечения: монотерапевтически (при наличии опухолевой экспрессии PD-L1) и в сочетании с платиносодержащим химиопрепаратом и фторурацилом.
Несмотря на скромность пациентского охвата (n=39), для которого доступны годичные клинические данные, проверка фицерафуспа альфа (ficerafusp alfa) в комбинации с пембролизумабом подтвердила состоятельность механизма действия первоочередной терапии, придуманной «Байкара терапьютикс» (Bicara Therapeutics), в контексте рецидивирующей или метастатической ПККГШ.
Приличная 54-процентная частота общего ответа (ORR), включая 15% полных ответов (CR), во всей популяции испытуемых была подпитана мощными показателями ORR 64% и CR 18% в когорте пациентов, заболевание которых развилось без участия ВПЧ. Известно, что ВПЧ-отрицательная ПККГШ плохо отвечает на монотерапию пембролизумабом.
Более того, сочетание фицерафуспа альфа с пембролизумабом обеспечило высокие частоты ответов в подгруппах, типично рефрактерных к ИИКТ: ORR 70% (n=14/20) при локорегионарном заболевании и 54% (n=7/13) при низкой PD-L1-экспрессии (CPS 1–19).
Следующим шагом «Байкара» станет рандомизированное клиническое испытание первоочередного лечения ПККГШ среди ВПЧ-отрицательных пациентов. Предполагается, что исследование будет регистрационным — значит, оно должно располагать крупным пациентским охватом, поскольку необходимо выяснить, как новая терапия влияет на выживаемость. Вот почему необходимы дополнительные серьезные финансовые вливания, и выход компании на фондовый рынок (IPO) этому поможет.
«Китруда» — стандарт первоочередного лечения ПККГШ. Среди пациентов с положительной экспрессией PD-L1 (CPS≥1) — это та группа больных, на которую ориентирован фицерафусп альфа, — мононазначение пембролизумаба, проверенное в KEYNOTE-048 (NCT02358031), вывело ORR к 19%, включая CR 5% [3], что, как видим, сильно уступает экспериментальной терапии «Байкара».
«Мерк и Ко» никогда не публиковала данные сообразно разбивке по статусу ВПЧ, но, согласно информации «Байкара», ORR у ВПЧ-отрицательных и ВПЧ-положительных пациентов укладывается в диапазоны 15–19% и 19–25%.
ВПЧ-отрицательный рак головы и шеи возникает, как правило, вследствие курения или употребления жевательного табака, и поэтому часто сопровождается мутациями EGFR. Это делает опухоли более резистентными к лечению по сравнению с ВПЧ-положительным заболеванием.
Фицерафусп альфа так хорошо сработал в ВПЧ-отрицательной популяции благодаря одновременному ингибированию рецептора фактора эпидермального роста (EGFR) и отключению трансформирующего фактора роста бета (TGF-β). С механистической точки зрения препарат предотвращает эпителиально-мезенхимальный переход — предшественник метастазирования. Глубокие ответы на лечение отражают факт ремоделирования опухолевого микроокружения. Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 9,8 месяца, что более чем втрое превысило этот показатель при мононазначении «Китруды».
Планка эффективности для фицерафуспа альфа понятна: в KEYNOTE-048 перволинейная монотерапия пембролизумабом обеспечила медиану PFS на уровне 3,2 месяца и статистически значимо продлила OS на 2 месяца: 12,3 месяца — против 10,3 месяца в группе контроля (отношение риска [hazard ratio, HR] 0,78; p=0,0171).
Что касается безопасности, в исследовании «Китруды» прекратили лечение 12% пациентов — главным образом, из-за сепсиса или пневмонии. Основное нежелательное явление (НЯ) при использовании фицерафуспа альфа — кожная токсичность. И хотя ввиду НЯ только 3 пациента полностью вышли из испытания, на них следует обратить внимание: два тяжелых случая (кровотечение из трахеи и рост уровня щелочной фосфатазы) и один жизнеугрожающий случай (перикардит).
TGF-β долгое время считался весьма перспективной мишенью для противораковых препаратов. Однако ряд экспериментальных лекарств по итогам провалились: самой громкой неудачей стал бинтрафусп альфа (bintrafusp alfa), блокатор PD-L1 и TGF-β, в клиническую разработку которого «Мерк КГаА» (Merck KGaA) и «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) вбухали кучу денег.
«Байкара», впрочем, уверена, что BCA101 по силам добиться терапевтически значимой нейтрализации TGF-β в опухолевом микроокружении. В любом случае грядущее клиническое испытание обязано это неоспоримо доказать.
Согласно долгосрочным наблюдениям, лечение меланомы при помощи препарата «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.) оказалось успешнее, чем лекарством «Ервой» (Yervoy, ипилимумаб) разработки «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb).
«Прогноз для пациентов с диагнозом меланома непрестанно улучшается: смертность снизилась на 30% по сравнению с десятилетней давностью. Поразительно, но свыше трети больных, прошедших терапию „Китрудой“, живы и сегодня, спустя десять лет после лечения».
Каролин Робер (Caroline Robert), руководитель отделения дерматологии в онкологической клинике Гюстава Русси (Вильжюиф, Франция) и содиректор подразделения исследований меланомы при Университете Париж-юг (Орсе, Франция).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
В клиническом исследовании KEYNOTE-006 (NCT01866319) фазы III осуществлялось сравнение эффективности и безопасности лечения распространенной или неоперабельной меланомы (на стадии III или IV) PD-1-блокатором пембролизумабом (pembrolizumab) или CTLA-4-блокатором ипилимумабом (ipilimumab).
Пациенты проходили терапию тем или иным иммуноонкологическим препаратом либо до завершения испытания (максимальный срок 2 года), либо до момента прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или нежелания участника продолжать.
Если пациент демонстрировал полный ответ (CR), подтвержденный двумя сканированиями с интервалом не менее 4 недель, он считался излечившимся. Пациенты, достигшие стабилизации заболевания (SD) или лучшего статуса во время первого курса пембролизумаба, могли пройти второй его курс (на срок до 1 года).
На основе результатов, собранных в KEYNOTE-006, регулятор в лице Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) согласовал дебют «Китруды», первого в мире блокатора PD-1, состоявшийся в начале сентября 2014 года.
«Мерк и Ко» пошла дальше: по завершении KEYNOTE-006 участникам предложили продолжить наблюдаться в рамках исследования KEYNOTE-587 (NCT03486873) фазы III, основной задачей которого было установить, как долго излечившиеся будут оставаться в статусе ремиссии и, если их болезнь вернется, сколько они проживут, получая новое лечение пембролизумабом (вышеупомянутый второй курс).
По итогам наблюдений, продолжавшихся медианных 123,7 месяца (122,0–127,3) от момента начала KEYNOTE-006, вероятность остаться в живых на протяжении 10 лет после лечения распространенной меланомы пембролизумабом составила 34,0% — против 23,6% после лечения ипилимумабом [1] [2].
Медиана общей выживаемости (OS) вышла к 32,7 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 24,5–41,6) — против 15,9 месяца (13,3–22,0): отношение риска (hazard ratio, HR) 0,71 (0,60–0,85).
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) получилась равной 9,4 месяца (6,7–11,6) — против 3,8 месяца (2,9–4,3): HR 0,64 (0,54–0,75).
Особый интерес представляют те больные, которые прошли терапию «Китрудой» на протяжении не менее чем 94 недель. Среди этих участников медиана OS достигнута не была, тогда как 8-летняя вероятность сохранить жизнь составила 80,8%.
«Десять лет назад препарат „Китруда“, ставший первой анти-PD-1/L1-терапией, создал основу для революционных прорывов в лечении меланомы и других видов рака. Пембролизумаб кардинальным образом изменил подход к лечению солидных опухолей. Мы со все возрастающим нетерпением ждем очередных инноваций для пациентов».
Марджори Грин (Marjorie Green), старший вице-президент и руководитель направления онкологии подразделения глобального клинического развития исследовательских лабораторий «Мерк и Ко» (Merck & Co.).
СУТЬ
Долгосрочные результаты наблюдений безоговорочно подтвердили статус пембролизумаба как стандарта лечения неоперабельной меланомы.
Прямое клиническое сравнение установило, что экспериментальный ивонесцимаб существенно эффективнее, чем пембролизумаб, справился с лечением немелкоклеточного рака легкого.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Ивонесцимаб (ivonescimab) — биспецифическое моноклональное антитело, одновременно направленное на PD-1 и VEGF.
Опорная клиническая проверка показала, что ивонесцимаб оказался без малого вдвое лучше «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб), блокатора PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), если говорить о снижении риска прогрессирования заболевания или смерти.
Что важно, эффективность ивонесцимаба не зависела от уровня опухолевой экспрессии PD-L1 (важного биомаркера, на базе которого принимаются клинические решения), то есть была одинаковой и при низкой, и при высокой его экспрессии. Пембролизумаб (pembrolizumab) таким похвастаться не может.
Ивонесцимаб — первый в мире препарат, у которого в рандомизированном клиническом испытании фазы III получилось значительно обойти пембролизумаб в лечении распространенного НМРЛ.
Всё идет к тому, что ивонесцимаб займет место нового стандарта первоочередного лечения распространенного НМРЛ с наличием экспрессии PD-L1.
Ивонесцимаб разработан китайской «Акесо» (Akeso), которая собирается продвигать его на мировой арене через каналы американской «Саммит терапьютикс» (Summit Therapeutics).
В Китае ивонесцимаб уже одобрен под брендом «Идафанг» (Idafang).
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Это исторический момент для ивонесцимаба и это начало предстоящих изменений в стандартах лечения рака легкого».
Роберт Дагган (Robert Duggan), председатель правления и исполнительный директор «Саммит терапьютикс» (Summit Therapeutics).
«Ивонесцимаб обладает потенциалом стать следующим поколением PD-1-направленной иммуноонкологической терапии, способной существенно изменить жизнь пациентов с раком легкого и, в перспективе, других опухолей».
Маки Зангане (Maky Zanganeh), исполнительный директор и президент «Саммит терапьютикс» (Summit Therapeutics).
« Пембролизумаб — один из наиболее коммерчески успешных инновационных препаратов в мире. Однако клинически и статистически значимые результаты совершенно безоговорочно продемонстрировали превосходство ивонесцимаба над пембролизумабом. Ивонесцимаб ждет большое будущее».
Мишель Ся (Michelle Xia), основатель, председатель правления, президент и исполнительный директор «Акесо» (Akeso).
СУТЬ ВОПРОСА
В 85% случаев опухолей легких речь идет о немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), и он по-прежнему остается основной причиной смерти от онкологических заболеваний во всём мире [1] [2]. На момент постановки диагноза у двух третьих (61%) пациентов заболевание является прогрессирующим (стадия III или IV) [3], что ассоциировано с плохим прогнозом: пятилетняя общая выживаемость составляет 30% для неоперабельной стадии III и 5% для стадии IV [1].
Использование иммунотерапии — неотъемлемая часть лечения НМРЛ без мутаций драйверных опухолевых генов [4] [5] [6] [7] [8]. Препараты, блокирующие белок запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) или его лиганд (PD-L1), — такие как «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб) и «Либтайо» (Libtayo, цемиплимаб), — одобрены для первоочередного лечения НМРЛ в качестве монотерапии или в сочетании с двойной платиносодержащей химиотерапией [9] [10] [11].
Клиническое испытание KEYNOTE-042 (NCT02220894) фазы III установило, что перволинейная монотерапия пембролизумабом (pembrolizumab) распостраненного НМРЛ превосходит химиотерапию в случае наличия опухолевой экспрессии PD-L1 (TPS ≥ 1%). Однако исходы при низком уровне PD-L1 (TPS от 1% до 49%) всё же уступают таковым при высоком уровне PD-L1 (TPS ≥ 50%) [12]. К примеру, за пять лет наблюдений за пациентами с PD-L1 TPS ≥ 50%, ≥ 20% и ≥ 1% вероятность остаться в живых на протяжении этого периода времени составила 21,9%, 19,4% и 16,6% [13]. А если опухолевая PD-L1-экспрессия вообще была очень высокой (TPS ≥ 90%), шансы разительно отличаются [14]. Вот почему при низкой экспрессии PD-L1 рекомендовано всё же сочетать иммунотерапию с химиотерапией [4].
К сожалению, многие пациенты не способны перенести токсичность химиопрепаратов [15], что ограничивает число больных, которые могли бы извлечь пользу от стандартного лечения, усиленного блокадой PD-(L)1. Так что существует незакрытая медицинская потребность в новых схемах лечения НМРЛ без химиотерапии с усиленной противоопухолевой эффективностью и приемлемым профилем безопасности [16] [17].
Согласно доклиническим исследованиям, применяемые одновременно антитела против VEGF и PD-(L)1 характеризуются синергизмом проявляемой противоопухолевой активности. Анти-VEGF-антитела не только ингибируют ангиогенез, но и увеличивают трафик иммунных эффекторных клеток и их инфильтрацию в микроокружение опухоли, а также модулируют T-регуляторные клетки и миелоидные супрессорные клетки, формируя иммунореактивную среду, что приводит к росту эффективности анти-PD-(L)1-антител [18] [19].
Комбинация анти-PD-(L)1-антител с антиангиогенными препаратами показала должную противоопухолевую активность и переносимую безопасность при распространенных солидных опухолях. Это было продемонстрировано в клинических исследованиях лечения НМРЛ при помощи атезолизумаба (atezolizumab), бевацизумаба (bevacizumab) и химиотерапии [20], атезолизумаба и бевацизумаба [21], пембролизумаба и рамуцирумаба (ramucirumab) [22].
Таким образом, сочетанное таргетирование против PD-(L)1 и VEGF(R) клинически оправдано при распространенном НМРЛ без мутаций драйверных онкогенов.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Ивонесцимаб (ivonescimab, AK112, SMT112, evoximab) — первое в своем классе биспецифическое гуманизированное моноклональное антитело, одновременно нацеленное на белок запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), две досконально изученных онкотерапевтических мишени [1] [2] [3].
Одновременное взаимодействие блокаторов PD-1 и VEGF и их кооперативное связывание призваны обеспечить синергетическую противоопухолевую активность и улучшить баланс между противоопухолевой активность и ее безопасностью. Нейтрализация VEGF способствует усилению эффекта иммунотерапии за счет модуляции опухолевого микроокружения, а усиление ингибирования PD-1 индуцирует активацию T-клеток [4] [5] [6] [7].
Тетравалентная молекула ивонесцимаб располагает гетеротетрамерной структурой из двух тяжелых цепей подкласса иммуноглобулина G1 (IgG1) и двух легких цепей подкласса каппа, ковалентно связанных между собой дисфульфидными связями. Привнесенная модификация Fc-области ивонесцимаба устраняет антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (ADCC), антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP) и комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC), что подтверждается приемлемым профилем безопасности [8] [9] [10].
В присутствии VEGF ивонесцимаб образует растворимые комплексы с VEGF-димерами, что приводит к более чем 18-кратному увеличению аффинности связывания (KD) ивонесцимаба с PD-1. Увеличение авидности соответствует снижению экспрессии PD-1 на клеточной поверхности Т-клеточных линий человека, повышению потентности блокады сигнализации PD-1/PD-L1 и последующей усиленной активации Т-клеток in vitro. Аналогичным образом, связывание PD-1 в более чем 4 раза усиливает связывание ивонесцимаба с VEGF, что ассоциировано с усилением блокады VEGF-сигнализации [7].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование HARMONi-2 (NCT05499390) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, с активным контролем) пригласило взрослых пациентов (n=398) из Китая с прежде нелеченным неоперабельным НМРЛ на стадии IIIB/C или IV без опухолевых EGFR-мутаций или ALK-транслокаций и с наличием экспрессии PD-L1 (TPS ≥ 1%).
Испытуемым назначали внутривенно ивонесцимаб или пембролизумаб— до момента прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или достижения максимального двухлетнего срока лечения.
Среди исходных характеристик участников: 54% в возрасте ≥ 65 лет, мужчин 84%, бывших курильщиков 60%, НМРЛ на стадии IV у 92%, неплоскоклеточная гистология у 55%, PD-L1 TPS 1–49% у 58% и PD-L1 TPS ≥ 50% у 42%, метастазы в печени у 13%, метастазы в головном мозге у 18%.
После наблюдений на протяжении медианных 8,67 месяца медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 11,14 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 7,33–NE) в группе ивонесцимаба — против 5,82 месяца (5,03–8,21) в группе пембролизумаба [1].
Назначение ивонесцимаба снизило риск прогрессирования заболевания или смерти на 49% относительно применения пембролизумаба: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,51 (0,38–0,69; p<0,0001).
Вероятность остаться в статусе PFS на протяжении 9 месяцев составила 56% (47–64) — против 40% (32–48).
Эффективность ивонесцимаба, касающаяся PFS, была непротиворечивой в предварительно заданных подгруппах пациентов:
высокий уровень PD-L1-экспрессии (TPS ≥ 50%): HR 0,46 (0,28–0,75);
низкий уровень PD-L1-экспрессии (TPS 1–49%): HR 0,54 (0,37–0,79);
Частота общего ответа (ORR) составила 50,0% (42,8–57,2) — против 38,5% (31,7–45,6). Частота контроля заболевания (DCR) получилась равной 89,9% (84,8–93,7)— против 70,5% (63,7–76,7). Медиана длительности ответа (DoR) пока не зафиксировалась: NR (NE–NE) — против NR (8,28–NE).
Показатели общей выживаемости (OS) еще не созрели.
Ивонесцимаб характеризовался приемлемой переносимостью, каких-либо неожиданных проблем с безопасностью не выявлено. В группе ивонесцимаба по причине связанных с лечением нежелательных явлений (НЯ) терапию прекратили три пациента — против шести в группе пембролизумаба. Серьезные НЯ привели к смерти одного человека, получавшего ивонесцимаб, — против двух участников, которым назначали пембролизумаб. В целом из-за VEGF-ингибирования, дополнительного к PD-1-блокаде, отмечается некоторый перекос в сторону повышенной частоты протеинурии, гипертензии и изменения лабораторных показателей.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
«Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1, дебютировавший в начале сентября 2014 года, — бриллиант в короне «Мерк и Ко» (Merck & Co.), зарабатывающий для нее много денег. Только в 2023 году пембролизумаб принес $25 млрд, а за всё время своей рыночной доступности — почти $116 млрд.
«Китруда» располагает огромным числом одобренных показаний: в июне 2024 года он подключил сороковое по счету. Но без проблем не обходится: почти 230 клинических испытаний пришлось остановить [1] — иммунотерапия эффективно срабатывает далеко не всегда.
Таким образом, ивонесцимабу есть где развернуться: равно как закрепившись в лечении, уже захваченном «Китрудой», так и попробовав силы там, где пембролизумаб провалился. Это сложный и длинный путь, но весьма амбициозный, ведь начиная с октября 2016 года иммуноонкологическое лечение НМРЛ пембролизумабом выставило планку эффективности, которую никто не смог перешагнуть — кроме китайского препарата.
Ивонесцимаб выбил «Китруду» из колеи по всем показателям, и особенно примечательна его терапевтическая активность в случае низкой опухолевой экспрессии PD-L1, при которой пембролизумаб весьма слаб. Частота общего ответа (ORR), обеспеченная ивонесцимабом, отражает его истинную силу по сравнению с PD-1-блокатором «Мерк и Ко», а выживаемость без прогрессирования (PFS) подтверждает устойчивость эффекта.
Критики могут возмутиться: мол, в случае низкой экспрессии PD-L1 клиническое сравнение ивонесцимаба с пембролизумабом следовало проводить на фоне химиотерапии. Однако задача была поставлена иная: показать возможность эффективного лечения без токсичного бремени химиопрепаратов.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) вряд ли одобрит ивонесцимаб только на базе его клинической проверки в Китае: регулятор более чем отрицательно относится к данным, собранным за пределами Америки. Впрочем, всегда случаются исключения.
Тем временем интерес к одновременной блокаде PD-1 и VEGF проявляет «Байонтек» (BioNTech), совместно с китайской «Байотеус» (Biotheus) тестирующая BNT327 (PM8002) — биспецифицическое моноклональное антитело против PD-1 и VEGF-A [2].
ЧТО ДАЛЬШЕ
Продолжается клиническое испытание HARMONi-3 (NCT05899608) фазы III, в котором ивонесцимаб сравнивается с пембролизумабом в ходе терапии первой линии прежде нелеченного метастатического плоскоклеточного НМРЛ. Терапия осуществляется на фоне стандартных химиопрепаратов.
На начало 2025 года намечен запуск клинического исследования HARMONi-7 фазы III, которое сравнит ивонесцимаб с пембролизумабом в ходе монотерапии метастатического НМРЛ с высокой опухолевой экспрессией PD-L1 (TPS ≥ 50%).
ЧТО ЕЩЕ
Ивонесцимабу уготовано более чем светлое будущее, вот почему он вовсю обкатывается не только при НМРЛ, но и на других солидных опухолях, включая рак желудка и пищевода, поджелудочной железы, печени, жёлчевыводящих путей, колоректальный рак, трижды негативный рак молочной железы, рак яичника, рак головы и шеи.
Ивонесцимаб проверяется главным образом в первоочередном назначении. Изучается его моноприменение и сочетание со стандартной химиотерапией, а также комбинирование с экспериментальным лечением. Последнее представлено следующими молекулами: AK104 (PD-1/CTLA-4), AK117 (CD47), AK119 (CD73), AK127 (TIGIT), AK130 (TIGIT/TGF-β).
БИЗНЕС
За созданием ивонесцимаба стоит китайская «Акесо» (Akeso), которая в конце декабря 2022 года лицензировала «Саммит терапьютикс» (Summit Therapeutics) права на разработку и коммерциализацию препарата на территории США, Канады, Европы, Японии и других стран и регионов. Взамен оригинатор получил $500 млн авансом, а также обещание выплат до $5 млрд по мере развития проекта с отчислением роялти от реализации готового лекарства [1].
В конце мая 2024 года ивонесцимаб получил регуляторное одобрение в Китае под брендом «Идафанг» (Idafang) для второлинейного назначения в сочетании с химиотерапией местнораспространенного или метастатического неплоскоклеточного EGFR-мутантного НМРЛ, который прогрессировал после применения тирозинкиназного EGFR-ингибитора [2] [3].
В Китае ивонесцимаб готовится к существенному расширению списка показаний: для первоочередного лечения PD-L1-положительного местнораспространенного или метастатического НМРЛ [4].
С начала 2024 года биржевые котировки «Саммит», летящие на волне благостных известий об успехах ивонесцимаба, выросли на 625%.
Денег у «Саммит» на продвижение ивонесцимаба однозначно хватит. Учитывая многомиллиардное состояние ее руководителя и ключевого инвестора (80% капитала) в лице Роберта Даггана (Robert Duggan), во многом сколоченное благодаря тому, что в 2015 году «ЭббВи» (AbbVie) за $21 млрд купила «Фармасикликс» (Pharmacyclics), которая владела «Имбрувикой» (Imbruvica, ибрутиниб) и в которой у предпринимателя был крупный пакет акций [5].
→ Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП) встречается в три четверти случаев онкологического заболевания этого органа. → Первоочередное лечение НМИРМП предполагает трансуретральную резекцию (ТУР) всей видимой опухоли. → В целях профилактики рецидива назначают продолжительную иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ), которая весьма эффективна. → Однако в ряде случаев НМИРМП перестает реагировать на БЦЖ-вакцину, и тогда варианты дальнейшего консервативного лечения становятся резко ограниченными. → Фармотрасль усиленно работает над новыми способами лечения НМИРМП после провала БЦЖ-иммунотерапии.
СУТЬ ВОПРОСА
Во всём мире рак мочевого пузыря занимает десятое место среди наиболее часто диагностируемых видов онкологических заболеваний [1] [2]. Это онкологическое заболевание главным образом пожилых людей: средний возраст постановки диагноза составляет 69–71 лет [3].
В развитых странах рак мочевого пузыря преимущественно (в 90% случаев) характеризуется уротелиальной гистологией (ранее относился к переходно-клеточному раку) [4].
Уротелиальная карцинома мочевого пузыря в 70% случаев классифицируется как немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП), то есть как рак мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой [5] [6].
После трансуретральной резекции (ТУР) всей видимой опухоли, как первоочередного хирургического лечения НМИРМП, 40–80% пациентов сталкиваются с рецидивом в течение последующих 6–12 месяцев, а 10–25% — прогрессируют до мышечно-инвазивного, регионарного или метастатического заболевания [7].
Таким образом, существует необходимость в способах лечения, дополняющих ТУР и преследующих цель сдерживания заболевания.
СЕГОДНЯ
Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП), согласно гистологическому стадированию в зависимости от характера роста и глубины инвазии, может быть неинвазивной папиллярной карциномой (Ta), карциномой in situ (CIS; Tis) и с распространением на субэпителиальную соединительную ткань (T1) — соответственно в 70%, 10% и 20% случаев [1] [2].
После трансуретральной резекции (ТУР) всей видимой опухоли НМИРМП применяют, для предупреждения его рецидива или прогрессирования, интравезикальную (внутрипузырную) терапию, которая обеспечивает высокую локальную концентрацию терапевтического препарата внутри мочевого пузыря, потенциально уничтожая оставшиеся жизнеспособные опухолевые клетки.
Интравезикальное введение бациллы Кальметта — Герена (БЦЖ) — живой аттенуированной формы Mycobacterium bovis, возбудителя туберкулеза у крупного рогатого скота, предложенное еще в 1972 году [3] [4], является стандартной адъювантной процедурой, дополняющей ТУР при НМИРМП [5] [6] [7].
В качестве альтернативы БЦЖ-вакцине широко используется ряд химиотерапевтических препаратов, в частности, митомицин (mitomycin), эпирубицин (epirubicin) и гемцитабин (gemcitabine).
Высокую эффективность БЦЖ-иммунотерапии не удалось превзойти никакому из изученных внутрипузырных препаратов [8] [9] [10] [11] [12] [13].
Противоопухолевое действие БЦЖ-вакцины многогранно и включает следующие предполагаемые механизмы: индукция инфильтрата мононуклеарных клеток, состоящего преимущественно из T-клеток CD4+ и макрофагов; повышение экспрессии интерферона гамма (IFNγ); усиление экспрессии интерлейкинов 1, 2, 6, 8 и 12 (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12), фактора некроза опухоли (TNF) и TNF-связанного индуцирующего апоптоз лиганда (TRAIL); прямое подавление роста опухоли [31] [32] [33] [34] [35] [36].
Внутрипузырные инстилляции БЦЖ-вакцины показаны при высокорисковом немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря, под определение которого подпадают CIS (Tis) и высокозлокачественные опухоли Ta или T1. Она также является вариантом для определенных пациентов с промежуточным риском заболевания [14] [15] [16] [17]. Согласно метаанализам, поддерживающее лечение при помощи БЦЖ на протяжении не менее чем одного года снижает риск рецидива или прогрессирования по сравнению с химиотерапией [18] [19] [20] [21].
БЦЖ-иммунотерапия способствует отсрочиванию прогрессирования опухоли до более распространенной стадии, снижению риска необходимости в последующей радикальной цистэктомиии (хирургическом удалении мочевого пузыря) и продлению общей выживаемости [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25].
Однако в 40–50% случаев регистрируется провал БЦЖ-иммунотерапии, то есть, если упрощенно, обнаружение высокозлокачественной опухоли в ходе лечения или после него [18] [26] [27] [28] [29].
Дальнейшее лечение НМИРМП обычно предполагает радикальную цистэктомию, которая, сопровождающаяся заболеваемостью и смертностью, резко ухудшает качество жизни [30].
Вот почему необходимы варианты лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, которые могли бы применяться после неудачи БЦЖ-иммунотерапии и которые приводили бы к устранению или отсрочиванию необходимости в радикальной цистэктомии.
НОВИНКИ
В начале января 2020 года «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.),получил разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения высокорискового немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) с карциномой in situ (CIS) с папиллярными новообразованиями (или без них), не реагирующего на назначение бациллы Кальметта — Герена (БЦЖ), — у пациентов, не подходящих для прохождения цистэктомии или отказавшихся от нее.
Пембролизумаб позволит избежать радикальной цистэктомии.
В середине декабря 2022 года FDA одобрило«Адстиладрин» (Adstiladrin, надофараген фираденовек) — генно-терапевтическое лечение, разработанное швейцарской «Ферринг фармасьютикалс» (Ferring Pharmaceuticals) для применения при таком же показании НМИРМП.
Надофараген фираденовек (nadofaragene firadenovec, rAd–IFN/Syn3) построен на основе нереплицирующегося рекомбинантного аденовирусного вектора (rAd), кодирующего ген интерферона альфа-2b (IFNα-2b) человека. Последний, выступая естественным регулятором активности иммунной системы, активирует транскрипцию и трансляцию генов, ответственных за продукцию определенных ферментов, подавление клеточной пролиферации, а также иммуномодулирующую активность, включая фагоцитарную активность макрофагов и усиление специфической цитотоксичности лимфоцитов в отношении клеток-мишеней [1] [2] [3] [4] [5].
Надофараген фираденовек позволит избежать радикальной цистэктомии.
В конце апреля 2024 года на сцену вышел «Анктива» (Anktiva, ногапендекин альфа инбакицепт), предложенный «Имьюнитибайо» (ImmunityBio) для лечения такой же категории пациентов с НМИРМП. «Анктива», в отличие от монотерапии «Китрудой» или «Адстиладрином», назначается совместно с БЦЖ.
Ногапендекин альфа инбакицепт (nogapendekin alfa inbakicept, N-803, ALT-803) представляет собой антительный слитый (гибридный) белок, составленный из мутированного (N72D) человеческого интерлейкина 15 (IL-15), Sushi-домена внеклеточной области альфа-субъединицы рецептора IL-15 (IL-15Rα), Fc-области иммуноглобулина G1 (IgG1). Получившийся гетеродимерный комплекс является суперагонистом IL-15, который полностью имитирует противоопухолевую эндогенную биологию интерлейкина 15, добавляя к нему стабильность и продленный период полувыведения. Связывание ногапендекина альфа инбакицепта с рецепторами IL-15, экспрессирующими на T-клетках CD4+ and CD8+ и естественных киллерных (NK) клетках, приводит к активации и экспансии T-клеточного иммунитета, причем без стимуляции иммуносупрессивных регуляторных T-клеток (Treg), сдерживающих иммунный ответ [6] [7] [8].
ЗАВТРА
Фармотрасль продолжает разрабатывать новые способы лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) высокого риска, на который не подействовала иммунотерапия бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ). Цель прозрачна: предложить консервативное лечение, которое максимально длительно откладывает необходимость в радикальной цистэктомии.
В своем подавляющем большинстве экспериментальные препараты применяются интравезикально (внутрипузырно).
ХИМИОТЕРАПИЯ
В продолжающемся клиническом испытании SunRISe-1 (NCT04640623) фазы IIb, организованном «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), экспериментальная система TAR-200 (в виде 5-см кренделька) для таргетного и продолжительного (приблизительно 3 недели) локального высвобождения химиотерапевтического гемцитабина (gemcitabine) в мочевом пузыре обеспечила полный ответ у 83% (71–91) пациентов. Вероятность длительности ответа (DOR) на протяжении 1 года составила 75% (50–88) [1] [2].
Перспективной выглядит химиотерапевтическая тройка из кабазитаксела (cabazitaxel), гемцитабина (gemcitabine) и цисплатина (cisplatin), внутрипузырное последовательное введение которых, проверенное в клиническом исследовании фазы I, установило частоту безрецидивной выживаемости (RFS) на протяжении 12 и 24 месяцев на уровне 83% и 64%, притом что эти показатели оказались еще лучше, 100% и 83%, при получении максимальных доз [3]. К концу 2024 года ожидается завершение клинического испытания NCT02202772 фазы II [4].
Не следует также забывать об альтернативе БЦЖ-вакцине, которая давно находится в дефиците, в лице химиотерапевтических гемцитабина (gemcitabine) и доцетаксела (docetaxel), применяемых интравезикально и последовательно. Так, частоты 12- и 24-месячной RFS при назначении БЦЖ составили 71% (64–78) и 69% (62–76), а при химиотерапии — 85% (78–91) и 81% (72–87) [5] [6]. Продолжается клиническое исследование BRIDGE (NCT05538663) фазы III, которое призвано раскрыть нюансы выбора между БЦЖ-иммунотерапией и химиотерапией в ходе первоочередного лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря [7].
ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ
«Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) подтвердила терапевтическую состоятельность эрдафитиниба (erdafitinib), тирозинкиназного ингибитора рецепторов 1–4 фактора роста фибробластов (FGFR1–4), альтерации которых, будучи онкодрайверными, обнаруживаются в 50–80% случаев НМИРМП [1] [2].
Во-первых, клиническое исследование THOR-2 (NCT04172675) фазы II, сравнившее пероральный эрдафитиниб с интравезикальной химиотерапией, показало его превосходство в том, что касается продления выживаемости без прогрессирования (PFS) [3].
Во-вторых, TAR-210, экспериментальное устройство для внутрипузырного локального высвобождения эрдафитиниба на протяжении 3 месяцев, справилось с клиническим исследованием NCT05316155 фазы I, продемонстрировав, согласно промежуточным результатам, способность сдерживать рецидив [4] [5].
Сейчас пероральный «Балверса» (Balversa, эрдафитиниб)разрешен для лечения местнораспространенного или метастатического рака мочевого пузыря с чувствительными к нему FGFR3-альтерациями, прогрессировавшего после или во время хотя бы одной линии системной терапии. В планах «Джонсон энд Джонсон» стоит расширение спектра показаний «Балверсы».
Эрдафитиниб для лечения местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы с FGFR3-альтерациями.
Промежуточные результаты клинического исследования EV-104 (NCT05014139) фазы I указали на потенциальную возможность интравезикального применения энфортумаба ведотина (enfortumab vedotin) в лечении НМИРМП после провала БЦЖ-иммунотерапии [6].
Этот конъюгат моноклонального антитела против нектина-4, известный как «Падцев» (Padcev) и несущий цитотоксический монометилауристатин E (MMAE), разработанный «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) и «Сиджин» (Seagen), которую купила «Пфайзер» (Pfizer), сейчас назначается внутривенно в первоочередном лечении местнораспространенного или метастатического уротелиального рака.
Комбинация из энфортумаба ведотина и пембролизумаба продлит жизнь при неоперабельной уротелиальной карциноме.
Энфортумаб ведотин избирательно связывается с нектином-4 — иммуноглобулиноподобной молекулой клеточной адгезии и опухолеассоциированным антигеном, также известным как белок 4, связанный с рецептором полиовируса (PVRL4, PRR4), который сверхэкспрессирует на поверхности злокачественных клеток при различных солидных опухолях. После интернализации энфортумаба ведотина и протеолитического расщепления линкера происходит связывание MMAE с тубулином, что ингибирует полимеризацию последнего. Это приводит к остановке фазы G2/M клеточного цикла и индуцированию апоптоза опухолевых клеток, сверхэкспрессирующих нектин-4 [7] [8] [9] [10] [11].
Китайская «Римиджин» (RemeGen) сделала ставку на диситамаб ведотин (disitamab vedotin, RC48) — конъюгат моноклонального антитела, таргетированный на рецептор 2 эпидермального фактора роста 2 (HER2) и несущий цитотоксический монометилауристатин E (MMAE). Оценочная частота опухолевой HER2-экспрессии (совокупно IHC 2+ и 3+) при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря может доходить до 50% [12].
Сейчас этот препарат, одобренный под брендовым названием «Айдикси» (Aidixi), применяется внутривенно в лечении HER2-положительного местнораспространенного или метастатического рака желудка и уротелиального рака, ранее прошедших терапию. В августе 2021 года «Сиджин» приобрела у «Римиджин» мировые права (за исключением Азиатско-Тихоокеанского региона) на диситамаб ведотин [13].
Согласно ретроспективным клиническим данным, среди пациентов, получивших интравезикальные инстилляции диситамаба ведотина, частота 12-месячной RFS составила 100%, тогда как среди больных, которые прошли БЦЖ-иммунотерапию, этот показатель получился равным 58%. Впрочем, статистически значимого расхождения не зафиксировано (p=0,22) [14].
Запущены клинические исследования NCT06378242 фазы I/II, NCT05957757 фазы II и NCT05943379 фазы II, которые проверяют соответственно мононазначение диситамаба ведотина, его комбинацию с PD-1-блокатором «Тевимбра» (Tevimbra, тислелизумаб) авторства китайской «Бейджин» (BeiGene) и его сочетание с гемцитабином (gemcitabine). Первое испытание организовано среди пациентов, прежде не получавших БЦЖ-вакцину, второе и третье — уже прошедших ее курс.
Экспериментальная фотодинамическая терапия «Рутеррин» (Rutherrin), обкатываемая канадской «Тералейз текнолоджис» (Theralase Technologies) в ходе клинического исследования NCT03945162 фазы II, продемонстрировала, согласно промежуточным данным, вывод 63% (n=38/59) пациентов к статусу CR [15].
После интравезикального введения «Рутеррина», который сочетает производное рутения TLD-1433 с гликопротеином трансферрином, осуществляется его активация лазерным излучением. «Рутеррин», преимущественно поглощенный раковыми клетками (они характеризуются повышенной экспрессией рецепторов трансферрина), начинает вырабатывать синглетный (атомарный) кислород и кислородные радикалы — активные формы кислорода, вызывающие в этих клетках окислительный стресс с последующей их гибелью [16] [17] [18] [19] [20] [21].
ИММУНОТЕРАПИЯ
Продолжается клиническое исследование HOPE-04 (ChiCTR2200059970) фазы II, проверяющее гипотезу оправданности короткого курса облучения в сочетании с внутривенным торипалимабом (toripalimab), блокатором PD-1 китайской «Шанхай Цзюньши байосайенсиз» (Shanghai Junshi Biosciences), одобренным под брендом «Локторзи» (Loqtorzi) для лечения рака носоглотки [1].
Китайская «Цзянсу Симсиа фармасьютикал» (Jiangsu Simcere Pharmaceutical) придумала добавлять к БЦЖ-вакцине (или использовать монотерапевтически) экспериментальный противоопухолевый и иммуностимулирующий слитый белок SIM0237, составленный из моноклонального антитела против PD-L1 и комплекса со сниженной потентностью, включающего интерлейкин 15 (IL-15) и Sushi-домен внеклеточной области альфа-субъединицы рецептора IL-15 (IL-15Rα) [2] [3]. Клиническое исследование NCT06186414 фазы II продолжается.
БАКТЕРИОТЕРАПИЯ
Экспериментальный TARA-002, изучаемый «Протара терапьютикс» (Protara Therapeutics), продемонстрировал обнадеживающие 3-месячные результаты клинических исследований ADVANCED-1 (NCT05085977) фазы Ia/Ib и ADVANCED-2 (NCT05951179) фазы II: совокупный выход к CR-статусу составил 38% (n=6/16), варьируя в широких пределах в зависимости от особенностей заболевания и его предшествовавшего лечения [1].
TARA-002 — иммунопотенцирующий препарат широкого спектра действия, по своему механизму действия схожий с БЦЖ-вакциной, активирующий врожденные и адаптивные иммунные клетки, а также непосредственно уничтожающий опухолевые клетки. TARA-002 разработан на основе того же клеточного банка из генетически разнообразных пиогенных стрептококков (Streptococcus pyogenes) группы A, что и «Пицибанил» (Picibanil, OK-432), продвигаемый японской «Шугай фармасьютикал» (Chugai Pharmaceutical) и успешно применяющийся в Японии и на Тайване с 1975 года для лечения лимфангиомы (лимфатической мальформации) [2] [3] [4] [5].
В начале февраля 2024 года началось клиническое исследование PARADIGM-1 (NCT06181266) фазы I/Ib, тестирующее экспериментальный ZH9, который британская «Прокариум» (Prokarium) создала на основе генетически модифицированного штамма ZH9 аттенуированной бактерии Salmonella enterica подвида enterica серовара Typhi, вызывающей брюшной тиф [6] [7].
По сути «Прокариум», ратующая за идею альтернативы БЦЖ-вакцине, лицензировала наработки Университетской больницы Лозанны (CHUV) [8], специалисты которого неоднократно демонстрировали терапевтическую оправданность данного подхода на примере интравезикальной рецептуры пероральной тифозной вакцины «Вивотиф» (Vivotif, Ty21a) [9] [10] [11] [12] [13].
ВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ
«Си-джи онколоджи» (CG Oncology) предложила атаковать НМИРМП онколитическим вирусом кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec, CG0070), который избирательно реплицируется в опухолевых клетках с дефектом сигнального пути белка ретинобластомы (RB). При раке мочевого пузыря его опухолевые клетки почти всегда несут RB-мутации. Кретостимоген гренаденорепвек работает путем прямого лизиса опухоли и через механизмы иммуногенной гибели раковых клеток [1] [2] [3] [4] [5].
Согласно промежуточным данным клинических испытаний, кретостимоген гренаденорепвек предоставил лучшие исходы, если говорить о частоте полного ответа (CR) — в сравнении с уже одобренными препаратами против НМИРМП, такими как «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), «Адстиладрин» (Adstiladrin, надофараген фираденовек) и «Анктива» (Anktiva, ногапендекин альфа инбакицепт).
Кретостимоген гренаденорепвек: онколитический вирус против уротелиальной карциномы, не реагирующей на иммунотерапевтическую вакцину БЦЖ.
ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ
Экспериментальная невирусная иммуноонкологическая генная терапия деталимоген вораплазмид (detalimogene voraplasmid, EG-70) выдала CR на уровне 73% (n=16/22) в продолжающемся клиническом исследовании LEGEND (NCT04752722) фазы I/II [1] [2].
Деталимоген вораплазмид, разработкой которого занимается американо-канадская «Энджин» (enGene), доставляет в эпителий слизистых тканей мочевого пузыря ДНК-плазмиду для локальной экспрессии рекомбинантного одноцепочечного интерлейкина 12 (IL-12) [двух его субъединиц, p40 и p35 ] и двух двухцепочечных РНК-активаторов (VA1 и eRNA11a) сигнального пути индуцируемого ретиноевой кислотой гена 1 (RIG-I), являющегося внутриклеточным регулятором врожденного иммунитета.
Механизм действия деталимогена вораплазмида обращается к индуцированию выработки интерферона гамма (IFNγ), который является сильным противоопухолевым и антиангиогеннным цитокином, и стимулированию мощного воспалительного ответа, который приводит к прямому уничтожению опухолевых клеток, опосредованной цитокинами активации клеток врожденного иммунитета, рекрутингу и перекрестному примированию T-клеток.
РНК-ТЕРАПИЯ
В конце апреля 2024 года китайская «Рактиджен терапьютикс» (Ractigen Therapeutics) получила разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на проведение первого клинического испытания экспериментального RAG-01, который построен на базе коротких активирующих РНК (каРНК) и который восстанавливает экспрессию опухолевого супрессора p21, обычно заглушенного в раковых клетках мочевого пузыря [1].
ПРОВАЛЫ
Определенных успехов в лечении высокорискового немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП), который перестал реагировать на иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ), добилась «Сесен байо» (Sesen Bio), ранее называвшаяся «Илевен байотерапьютикс» (Eleven Biotherapeutics) и в марте 2023 года слившаяся с «Карисма терапьютикс» (Carisma Therapeutics) [1].
Экспериментальный «Вицинеум» (Vicineum, опортузумаб монатокс) по прошествии 3 месяцев клинического исследования VISTA (NCT02449239) фазы III вывел 40% (30–51) пациентов с к полному ответу (CR), хотя, когда миновали 12 месяцев, ремиссия сохранилась лишь у 17% (10–26) испытуемых [2].
Опортузумаб монатокс (oportuzumab monatox, VB4-845) — иммунотоксин, состоящий из гуманизированного одноцепочечного вариабельного фрагмента моноклонального антитела против молекулы клеточной адгезии эпителия (EpCAM), конъюгированного с усеченной формой экзотоксина A синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa). Поскольку при раке мочевого пузыря наблюдается сверхэкспрессия мембранного белка EpCAM, опортузумаб монатокс осуществляет таргетную доставку в опухолевые клектки цитотоксической нагрузки, которая их уничтожает, блокируя белковый синтез [3] [4] [5] [6].
В июле 2022 года «Сесен» свернула программу разработки «Вицинеума» для лечения НМИРМП [7].
Не оправдала себя затея объединения БЦЖ-вакцины с противораковой вакциной «Панвак» (Panvac): исходы клинического исследования NCT02015104 фазы II статистически значимо не отличались от применения только БЦЖ-иммунотерапии [8].
Онковакцина «Панвак» (CEA-MUC-1-TRICOM, CV301, inalimarev–falimarev), разработанная «Терион байолоджикс» (Therion Biologics), состоит из двух векторов: модифицированного осповакцинного вируса и рекомбинантного вируса оспы кур, — они применяются в режиме прайм-буст. Оба вектора кодируют трансгены двух опухолеассоциированных антигенов, муцина 1 (MUC1) и карциноэмбрионального антигена (CEA), и трех костимулирующих T-клетки молекул, B7.1 (CD80), ICAM-1 (CD54) и LFA-3 (CD58). За счет того, что антигенпрезентирующим клеткам (APC) демонстрируются MUC1 и CEA, которые сверхэкспрессированы при карциномах, активируется ответ цитотоксических T-лимфоцитов (CTL). В качестве опционального адъюванта используется гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) [9] [10] [11] [12] [13] [14].
Не повезло израильской «Анкиано терапьютикс» (Anchiano Therapeutics), в марте 2021 года объединившейся с местной «Кемоумаб» (Chemomab) и теперь называющейся «Кемоумаб терапьютикс» (Chemomab therapeutics): в ноябре 2019 года пришлось остановить программу весьма интересной генной терапии, но не обеспечившей должной частоты ремиссии. В клиническом исследовании CODEX (NCT03719300) фазы II, согласно промежуточному анализу, к CR-статусу вышли 19% (n=3/16) пациентов [15] [16].
Инодифтаген викстеплазмид (inodiftagene vixteplasmid, BC-819) — рекомбинантная ДНК-плазмида, несущая ген цепи дифтерийного токсина A (dT-A) и протомор H19. За счет того, что транскрипционные факторы H19 в избытке представлены в опухолевых клетках, осуществляется активация экспрессии dT-A, который подавляет синтез белков и вызывает гибель опухолевых клеток. Инодифтаген викстеплазмид не содержит гена цепи дифтерийного токсина B (dT-B), что предотвращает передачу цепи dT-A между клетками. Онкофетальный ген H19 высоко экспрессируется эмбриональными и некоторыми злокачественными тканями, но слабо представлен в нормальных взрослых тканях [17] [18] [19] [20] [21].
