«Орлинва» (Orlynvah, сулопенем + пробенецид) — новый антибиотик, предназначенный для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Орлинва», реализованный в пероральной рецептуре, показан для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей (uUTI), вызванных такими микроорганизмами, как Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae или Proteus mirabilis.
«Орлинва» дозволен для применения взрослыми женщинами, если иные варианты перорального лечения ограничены или недоступны.
«Орлинва» нельзя использовать ни для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей (cUTI) или осложенных интраабдоминальных инфекций (cIAI), ни в качестве ступенчатой терапии после лечения указанных инфекций внутривенными антибактериальными препаратами.
Сулопенема этзадроксил (sulopenem etzadroxil) относится к антибиотикам пенемового ряда. Добавление к нему пробенецида (probenecid) преследует цель увеличения плазматической концентрации сулопенема.
«Орлинва», разработанный «Итерум терапьютикс» (Iterum Therapeutics), получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце октября 2024 года [1].
На волне благоприятных известий биржевые котировки «Итерум» выросли на 65%.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Судя по совокупности клинических данных „Орлинва“ станет важной альтернативой лечения»
Марджори Голден (Marjorie Golden), заведующая отделением инфекционных болезней в кампусе Сент-Рафаэль больницы Нью-Хейвен при Йельской школе медицины (Yale New Haven Hospital, YNHH, Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США).
«Клиническое внедрение „Орлинва“ — один из способов борьбы с резистентностью к противомикробным препаратам. Сулопенем, будучи первым пероральным пенемом в США, дал новую надежду пациентам с трудноизлечимыми инфекциями».
Кори Фишман (Corey Fishman), исполнительный директор «Итерум терапьютикс» (Iterum Therapeutics).
СУТЬ ВОПРОСА
Неосложненные инфекции мочевыводящих путей (uUTI), или острый цистит, — инфекционные заболевания мочевого пузыря, возникающие, когда патогенные бактерии из кишечника проникают в уретру и поднимаются в последний. Симптомы и признаки включают дизурию, учащенное мочеиспускание, императивные позывы к мочеиспусканию, боль в надлобковой области. С uUTI хоть раз в жизни сталкиваются 50–60% взрослых женщин.
Бактерии с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) представляют собой растущую глобальную угрозу здоровью, притом что выбор эффективных и безопасных антибактериальных лекарственных средств становится всё более ограниченным. Так, четыре основных пероральных антибиотика, применяемых в терапии uUTI, уже столкнулись с резистентностью, приближающейся или превышающей 20%, когда эмпирический выбор лечения вряд ли оправдан. Речь идет о таких препаратах, как нитрофурантоин (nitrofurantoin), ципрофлоксацин (ciprofloxacin), триметоприм (trimethoprim) с сульфаметоксазолом (sulfamethoxazole), цефалексин (cephalexin).
Более того, указанные лекарственные средства несут явные риски по части безопасности. К примеру, нитрофурантоин не должен использоваться при пиелонефрите, он не достигает терапевтической концентрации в почках, противопоказн при клиренсе креатинина ниже 60 мл/мин (справедливо для трети пациентов). Ципрофлоксацин не рекомендован при неосложненных инфекциях, когда есть иные варианты лечения: ввиду риска тендинита, разрыва сухожилий, периферической нейропатии, побочных эффектов со стороны центральной нервной системы. Сочетание из триметоприма и сульфаметоксазола следует контролировать на предмет нежелательных явлений (сыпь, гиперкалиемия). Цефалексин характеризуется лекарственным взаимодействием с метформином (риск гипогликемии), может вызвать судороги.
За последние 25 лет был одобрен только один новый пероральный антибиотик для лечения uUTI: «Пивия» (Pivya, пивмециллинам) авторства «Ютилити терапьютикс» (Utility Therapeutics) получил разрешение FDA в конце апреля 2024 года [1].
Пивмециллинам (pivmecillinam), будучи аминопенициллином и пролекарством мециллинама (mecillinam), относится к бета-лактамным антибиотикам и работает путем вмешательства в биосинтез пептидогликана клеточной стенки бактерий. В отличие от большинства других бета-лактамов, которые преимущественно связывают грамотрицательные пенициллин-связывающие белки 1A, 1B или 3 (PBP-1A, PBP-1B, PBP-3), мециллинам обладает высокой специфичностью к пенициллин-связывающему белку 2 (PBP-2).
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Сулопенем (sulopenem) — первый и единственный пенем, реализованный как в парентеральной (внутривенной), так и пероральной рецептурах.
Пенемы относятся к антибиотикам из группы бета-лактамов, первым представителем которых был пенициллин; затем примкнули производные пенициллина (пенамы), цефалоспорины и цефамицины (цефемы), монобактамы, карбапанемы, карбацефемы. Пенемы не встречаются в природе, все они являются синтетическими [1].
Сулопенем обладает активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаробных бактерий in vitro и in vivo, включая грамотрицательные Escherichia coli,Klebsiella pneumoniae,Proteus mirabilis. Активность in vitro отмечена в случае как грамположительных Staphylococcus saprophyticus и Streptococcus agalactiae, так и грамотрицательных Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, комплекс Enterobacter cloacae spp., Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia stuartii.
Бактерицидная активность сулопенема обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки и опосредована связыванием сулопенема с пенициллин-связывающими белками (PBP). В случае E. coli сродство сулопенема к PBP расположено в следующем порядке: PBP-2 > PBP-1A > PBP-1B > PBP-4 > PBP-3 > PBP-5/6.
В целом противомикробная активность сулопенема находится в одном ряду с другими карбапенемами, включая имипенем (imipenem), меропенем (meropenem), эртапенем (ertapenem).
«Итерум» модифицировала пероральную рецептуру сулопенема, добавив к пролекарственному сулопенема этзадроксилу (sulopenem etzadroxil) пробенецид (probenecid) — ингибитор канальцевого транспорта органических анионов, который задерживает выведение сулопенема через почки, что необходимо для увеличения плазматической концентрации антибиотика. Готовый препарат реализован в виде двухслойной таблетки.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование REASSURE (NCT05584657) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, с активным контролем, многоцентровое) сравнило пероральную 5-дневную терапию неосложненных инфекций мочевыводящих путей (uUTI) среди взрослых женщин (n=2222) при помощи либо ежедневной комбинации сулопенема (500 мг) с пробенецидом (500 мг), либо сочетания амоксициллина (875 мг) с клавулановой кислотой (125 мг), назначаемого два раза в день.
Комбинированный ответ, объединивший частоту микробиологического ответа и частоту клинического излечения, составил 61,7% — против 55,0%. Получившаяся разница в 6,7% (95% ДИ [здесь и далее]: 0,3–13,0) в пользу сулопенема оказалась статистически значимой и указала на его превосходство (p=0,019) [1].
Клиническое исследование SURE-1 (NCT03354598) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, с активным контролем, многоцентровое) среди взрослых женщин (n=1660) с uUTI осуществило сравнение 5-дневного курса лечения из сулопенема (500 мг) с пробенецидом (500 мг), назначаемых перорально два раза в день, с 3-дневной терапией пероральным ципрофлоксацином (250 мг), применяемого два раза в день.
К комбинированному ответу вышли 65,6% испытуемых — против 67,9%: разница в −2,3% (−7,9, 3,3) засвидетельствовала, что сулопенем не хуже справился с лечением, чем ципрофлоксацин [2].
В популяции пациентов с резистентностью к хинолонам группа сулопенема опередила группу ципрофлоксацина: 62,6% — против 36,0%, разница 26,6% (15,1–37,4; p<0,001). В популяции с чувствительностью к хинолонам сулопенем продемонстрировал не худшую результативность: 66,8% — против 78,6%, разница −11,8% (−18,0, −5,6).
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений в ответ на назначение сулопенема: диарея (у 10% пациентов), тошнота (4%), вульвовагинальная грибковая инфекция (2%), головная боль (2%), рвота (2%), боль в животе (1%).
БИЗНЕС
Сулопенем разработан в 1980-х гг. «Пфайзер» (Pfizer), которая, ввиду смены приоритетов деятельности, лицензировала его «Итерум» в ноябре 2015 года. Взамен «Итерум» обязалась выплатить $20 млн после регуляторного одобрения сулопенема в США, а также отдавать «Пфайзер» определенные суммы по мере реализации готового препарата, плюс роялти от продаж.
Патентная защита композиции сулопенема в США истекает в 2029 году, однако потенциально она может быть продлена до 2034 года. Сроки других патентов в США, включая на применение сулопенема с пробенецидом и бислойную таблетку, истекают в период с 2039 года по 2041-й.
Путь разработки сулопенема был извилист. В конце июля 2021 года FDA отказало в одобрении антибиотика, сославшись на нехватку клинических данных, которые бы указывали на его способность бороться с бактериями, резистентными к хинолонам [1].
Изначально «Итерум» рассчитывала на более широкую маркировку, однако всё пошло прахом после провала двух клинических испытаний, SURE 2 (NCT03357614) и SURE 3 (NCT03358576), в которых сулопенем должным образом не справился с лечением соответственно осложненных инфекций мочевыводящих путей (cUTI) и осложненных интраабдоминальных инфекций (cIAI). Растерявшая как рыночную, так и инвестиционную привлекательность компания готовилась к самому худшему варианту развития событий — банкротству, но всё же смогла найти силы и ресурсы, чтобы не утонуть.
Iterum Therapeutics отправится на свалку фармацевтической истории.
Сейчас «Итерум» настроена оптимистично, полагая, что сулопенем окажется востребован в лечении неосложненных инфекций мочевыводящих путей (uUTI), особенно в условиях растущей мультилекарственной устойчивости (МЛУ), когда вариантов действенной пероральной терапии становится всё меньше. Хотя, разумеется, внедрение сулопенема в клиническую практику будет весьма неспешным, учитывая его премиальную цену на фоне дешевизны генерических копий других расхожих антибиотиков.
Следует также учитывать, что клиницисты будут действовать осторожно, поскольку регулятор напрямую указал в инструкции по медицинскому применению «Орлинва» на обязательную необходимость культурального посева и определения чувствительности перед назначением сулопенема.
Одним из серьезных конкурентов сулопенема является пероральный гепотидацин (gepotidacin), регуляторное разрешение на который «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) рассчитывает получить к концу марта 2025 года.
Пероральный сулопенем будет соперничать с внутривенными антибиотиками, пригодными для борьбы с грамотрицательными инфекциями с МЛУ, как то: «Авиказ» (Avycaz, цефтазидим + авибактам), «Вабомер» (Vabomere, меропенем + ваборбактам), «Зербакса» (Zerbaxa, цефтолозан + тазобактам), «Земдри» (Zemdri, плазомицин), «Ксерава» (Xerava, эравациклин), «Рекарбрио» (Recarbrio, имипенем + циластатин + релебактам), «Фетроя» (Fetroja, цефидерокол).
«Санленка» (Sunlenca, ленакапавир) — новый лекарственный препарат, предназначенный для антиретровирусной терапии (АРТ) взрослых пациентов с инфекцией вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1) с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ).
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Приблизительно 2% популяции ВИЧ-инфицированных характеризуются мутационной резистентностью вируса к назначению существующих АРТ-препаратов, что делает весьма проблематичной задачу достижения и поддерживания статуса вирусной супрессии.
Ленакапавир (lenacapavir; LEN), разработанный «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), — первый представитель нового класса АРТ-препаратов, называемых ингибиторами капсида ВИЧ.
«Санленка» применяется совместно с другими АРТ-препаратами в составе комплексных схем лечения, подбираемых в индивидуальном порядке.
В поддерживающем режиме АРТ-терапии «Санленка» назначается подкожными инъекциями 1 раз в 6 месяцев.
«Санленка» получил маркетинговое разрешение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) в середине августа 2022 года: ленакапавир показан в том случае, если невозможным иным способом подобрать эффективную супрессивную АРТ-схему [1].
«Санленка» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце декабря 2022 года: ленакапавир показан в том случае, если текущая АРТ-схема перестала удовлетворять по причине резистентности, непереносимости или небезопасности [2].
В России «Санленка» не зарегистрирован, соответствующих клинических испытаний не проводится.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Ленакапавир, предлагая долгожданный вариант терапии дважды в год, удовлетворит критически важную потребность людей со сложной историей лечения, подверженных большому риску прогрессирования заболевания».
Жан-Мишель Молина (Jean-Michel Molina), заведующий отделением инфекционных болезней в больницах Сен-Луи и Ларибуазьер (Париж, Франция).
«Доступность новых классов антиретровирусных препаратов крайне важна для людей с множественной лекарственной устойчивостью к ВИЧ, не отвечающих на доступную терапию».
«Появление ленакапавира, возможно, поможет сложным пациентам прожить более долгую и здоровую жизнь».
Дебра Бирнкрант (Debra Birnkrant), директор департамента противовирусных препаратов в Центре по оценке и изучению лекарственных препаратов при FDA.
«Ученые „Гилеад“, разработавшие уникальный и мощный антиретровирусный препарат, продолжают трудиться над тем, чтобы кардинально изменить ситуацию на пути к прекращению эпидемии ВИЧ».
Дэниел О’Дэй (Daniel O’Day), председатель правления и исполнительный директор «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).
СУТЬ ВОПРОСА
Для подавляющего большинства людей, живущих с инфекцией ВИЧ-1, можно подобрать эффективную АРТ-схему, которая продолжительно и надежно справляется с задачей супрессии (подавления) вируса [1].
Однако в некоторых случаях АРТ-схема сталкивается с неудачей: либо из-за вирусной резистентности (устойчивости) к лекарственным препаратам разных классов, либо по причине неприемлемых нежелательных явлений. У таких людей вирус больше не подавляется в должной степени, что отражается небезопасностью заболевания для них и окружающих [2] [3].
Инфекция ВИЧ-1 с МЛУ — та, которую не удается контролировать никакими из доступных комбинаций АРТ-препаратов, подвергает пациентов повышенному риску госпитализации, прогрессирования заболевания до синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) и смертельного исхода [4].
Gilead Sciences создала абсолютную защиту от заражения ВИЧ двумя инъекциями в год. Ленакапавир: самый полный обзор в мире.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
В состав каждого вириона ВИЧ-1 входит капсид — белковая оболочка, которая защищает две копии вирусной одноцепочечной РНК и ферментные белки. Жизненный цикл вируса зависит от функционирования капсида на этапах репликации, таких как опосредованный капсидом захват провирусной ДНК ядром клетки, сборка и высвобождение вируса, формирование капсидного ядра.
Ленакапавир (lenacapavir, GS-6207) — первый представитель нового класса антиретровирусных препаратов, называемых ингибиторами капсида ВИЧ.
Ленакапавир представляет собой селективный ингибитор капсидной функции ВИЧ-1. Ленакапавир, связываясь с межмолекулярным интерфейсом между N-концевым доменом одной субъединицы капсидного белка (p24) и C-концевым доменом соседней субъединицы в пределах одного капсидного гексамера, подавляет тройку указанных выше функций следующим образом: путем блокирования связывания белков ядерного импорта с капсидом, путем нарушения функционирования вирусных структурных полипротеинов Gag и Gag–Pol и снижения производства субъединиц капсидного белка, путем нарушения скорости объединения капсидных субъединиц, что приводит к деформации капсида [1] [2] [3] [4] [5] [6].
Итогом применения ленакапавира становится сдерживание репликации вируса.
Ленакапавир обладает противовирусной активностью, специфичной для ВИЧ-1 и ВИЧ-2; в отношении последнего активность снижена в 15–25 раз. На клеточных культурах активность ленакапавира подтверждена против всех групп ВИЧ-1 (M, N, O), включая подтипы A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F и G, — со значениями полумаксимальной эффективной концентрации (EC50) от 20 до 160 пмоль.
In vitro ленакапавир характеризуется полной противовирусной активностью против мутантных штаммов ВИЧ-1, устойчивым к АРТ-препаратам четырех основных классов, включая нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI, NtRTI), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), ингибиторы переноса цепи интегразой (INSTI), ингибиторы протеазы (PI) [1] [7] [8].
Ленакапавир синергически (дополняя и усиливая) взаимодействует с указанными классами АРТ-препаратов и не обладает перекрестной резистентностью к другим АРТ-лекарствам, включая ингибиторы созревания.
Благодаря пикомолярной активности ленакапавира, низкому клиренсу и медленной кинетике высвобождения одной подкожной инъекции препарата достаточно для сохранения его должной противовирусной активности на протяжении 6 месяцев. Это же справедливо в случае применения пероральной рецептуры ленакапавира один раз в неделю [1] [9] [10].
Молекулярный дизайн ленакапавира оказался сложнейшей задачей, поскольку итоговое соединение должно было эффективно и селективно воздействовать на капсидные функции ВИЧ, уметь противостоять метаболизирующим лекарственные препараты печеночным ферментам, располагать низким клиренсом и высокой потентностью. Структура соединения и его физико-химические свойства, включая 10 атомов фтора, высокую липофильность и низкую водную растворимость, получились весьма нетипичными, для того чтобы считаться характерными для «лекарственноподобного агента» [11].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Продолжающееся клиническое исследование CAPELLA (NCT04150068) фазы II/III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=72) с инфекцией ВИЧ-1 и вирусной нагрузкой РНК ВИЧ-1 ≥ 400 копий/мл, указывающей на провал той схемы АРТ, которой они придерживаются.
Основным критерием пригодности включения в испытание была множественная лекарственная устойчивость ВИЧ-1, то есть:
Наличие резистентности как минимум к двум АРТ-препаратам, относящимся по крайней мере к трем классам из четырех основных (NRTI/NtRTI, NNRTI, INSTI, PI). При этом резистентность к эмтрицитабину (emtricitabine; FTC) или ламивудину (lamivudine; 3TC), связанная с наличием мутации M184V/I RT, не использовалась для определения пригодности.
Должно оставаться не более двух полностью активных АРТ-препарата из четырех основных классов, которые могут быть эффективно скомбинированы в подходящую для конкретного испытуемого схему терапии, учитывающую резистентность, переносимость, противопоказания, безопасность, доступность или приемлемость. Из этой схемы исключались: атазанвир (atazanvir; ATV) + кобицистат (cobicistat; COBI), атазанвир + ритонавир (ritonavir; r), эфавиренз (efavirenz; EFV), этравирин (etravirine;ETV) или невирапин (nevirapine, NVP) — ввиду их потенциального взаимодействия с ленакапавиром.
Среди основных характеристик заболевания участников:
число T-клеток CD4+ меньше 200 кл/мл: у 64% человек;
резистентность к NRTI (NtRTI), NNRTI, PI или INSTI: у 99%, 97%, 81% и 69%;
резистентность ко всем четырем основным классам АРТ-препаратов: у 46%;
резистентность к ингибиторам входа (ингибиторам слияния) — энфувиртиду (enfuvirtide; ENF), фостемсавиру (fostemsavir; FTR), ибализумабу (ibalizumab; IBA), маравироку (maraviroc; MVC), применяемым для борьбы с МЛУ: у 9%, 31%, 29% и 67%.
Протокол исследования предусматривал разнесение пациентов по двум когортам — в зависимости от того, как изменился уровень вирусной нагрузки РНК ВИЧ-1 в плазме за период 14–30 дней от момента скрининга до начала испытания.
Если вирусная нагрузка снизилась менее чем на 0,5 log10 копий/мл (то есть наблюдалась стабильная виремия ввиду отсутствия ответа на применяемую АРТ-схему) и она составляла 400 копий/мл и более, пациенты отправлялись в когорту 1.
Если вирусная нагрузка снизилась хотя бы на 0,5 log10 копий/мл или была ниже 400 копий/мл, пациенты примыкали к когорте 2.
Участники когорты 1, продолжающие придерживаться провальной АРТ-схемы, получали пероральный ленакапавир или плацебо — на протяжении 14-дневного этапа функциональной монотерапии. Далее они, уже переключившись на оптимизированную фоновую терапии (ОФТ), переходили к 52-недельному этапу поддерживающей терапии: группе ленакапавира назначали подкожный ленакапавир каждые 6 месяцев (после нагрузочной дозы), группе плацебо — пероральный ленакапавир (в 1-й, 2-й и 8-й дни), а затем подкожный ленакапавир каждые 6 месяцев (после нагрузочной дозы).
Оптимизированная фоновая терапия (ОФТ) — набор АРТ-препаратов, которые выступают основой лечения ВИЧ-инфекции и которые подбираются в индивидуальном порядке, чтобы наилучшим образом контролировать вирус, исходя из особенностей конкретного пациента, таких как предыдущий опыт лечения, резистентность, нежелательные явления.
Участники когорты 2, придерживающиеся ОФТ, вначале проходили 14-дневный этап функциональной монотерапии пероральным ленакапавиром, а затем переходили к 52-недельному этапу поддерживающей терапии подкожным ленакапавиром каждые 6 месяцев (после нагрузочной дозы).
К первичной конечной точке эффективности лечения, установленной пропорцией пациентов из когорты 1, которые по завершении 14-дневного этапа функциональной монотерапии продемонстрировали снижение вирусной нагрузки РНК ВИЧ-1 в плазме как минимум на 0,5 log10 копий/мл, вышли 88% пациентов (n=21/24) в группе ленакапавира и 17% (n=2/12) в группе плацебо (p<0,001) [1].
Усредненная вирусная нагрузка снизилась на 2,10 ±0,15 log10 копий/мл — против прибавления на 0,07 ±0,22 log10 копий/мл.
К двум вторичным конечным точкам эффективности лечения, заявленным пропорцией пациентов в когорте 1, которые по прошествии 26 недель этапа поддерживающей терапии показали вирусную нагрузку РНК ВИЧ-1 ниже 50 копий/мл или ниже 200 копий/мл, вышли соответственно 81% (n=29/36) и 89% (n=32/36) испытуемых. Усредненная вирусная нагрузка снизилась на 2,58 ±1,04 log10 копий/мл.
Указанные показатели для участников из когорты 2 были засвидетельствованы для 83% (n=30/36) и 86% (n=31/36) пациентов. Усредненная вирусная нагрузка снизилась на 2,49 ±1,34 log10 копий/мл.
На 26-й неделе этапа поддерживающей терапии ленакапавиром усредненное число T-лимфоцитов CD4+ увеличилось на 75 клеток/мкл и 104 клеток/мкл — соответственно в когорте 1 и когорте 2. В целом пропорция пациентов с числом T-лимфоцитов CD4+ меньше 50 клеток/мкл снизилась с 24% (n=17/72) до 0% (n=0/67).
Резистентность к ленакапавиру развилась у 11% (n=8/72) испытуемых. Устойчивость к лечению была вызвана аминокислотными заменами M66I, M66I + N74D, K70H или Q67H + K70R; все эти мутации произошли в аминокислотных остатках, которые ранее были выявлены в ходе in vitro проверки ленакапавира на резистентность [2].
Несмотря на развившуюся резистентность к ленакапавиру, половина пациентов (n=4/8) всё же продемонстрировала должную вирусную супрессию (уровень РНК ВИЧ-1 ниже 50 копий/мл) в ходе назначения этого препарата.
Ленакапавир характеризовался приемлемой переносимостью. Каких-либо серьезных нежелательных явлений в ответ на его применение не выявлено.
По истечении 52 недель назначения ленакапавира 83% (n=30/36) и 86% (n=31/36) пациентов в когорте 1 засвидетельствовали вирусную нагрузку РНК ВИЧ-1 соответственно ниже 50 копий/мл и ниже 200 копий/мл [3].
В целом у 13% (n=9/72) испытуемых развилась устойчивость к ленакапавиру, однако у почти половины резистентных участников (n=4/9) была отмечена должная вирусная супрессия.
После 2 лет терапии ленакапавиром статус вирусной супрессии был справедлив для 82% (n=44/54) участников. Усредненная прибавка числа T-лимфоцитов CD4+ за это время составила 122 клетки/мкл. Пропорция пациентов с числом T-лимфоцитов CD4+ меньше 200 клеток/мкл и 50 клеток/мкл снизилась с 64% до 29% и с 24% до 0% соответственно [4].
Частота резистентности к ленакапавиру выросла до 19% (n=14/72). Во всех случаях пациенты имели высокий риск формирования лекарственной устойчивости ввиду либо не полностью активных АРТ-препаратов в рамках ОФТ (n=4), либо неоптимальной приверженности ОФТ (n=10). Половина испытуемых, продолжая придерживаться терапии ленакапавиром, впоследствии достигла должной вирусной супрессии.
КОНТРАРГУМЕНТЫ
Ленакапавир, как и в случае каждого инновационного лекарственного препарата, надежно защищенного патентами, имеет проблемы с ценой и доступностью.
Для американских пациентов, медицинское обслуживание которых не покрыто страховкой, первый год лечения препаратом «Санленка» обойдется в 42 тыс. долларов (без учета скидок и дисконтов) [1].
Согласно оценочному анализу, ленакапавир вполне можно реализовывать по цене 35–40 долларов в год, учитывая себестоимость ингредиентов, производственные расходы и 30-процентную прибыль, — при условии, что препаратом будут пользоваться не менее чем 10 млн человек в год [2]. Столь широкий охват реалистичен, поскольку ленакапавир, назначаемый двумя инъекциями в год, продемонстрировал 100-процентную эффективность в задаче доконтактной профилактики (PrEP) инфекции ВИЧ.
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Гилеад» продолжает масштабную клиническую проверку ленакапавира, надеясь найти для него куда более широкое применение в АРТ-схемах ВИЧ-инфекции.
Если говорить о людях, живущих с ВИЧ, которые благодаря стабильному курсу АРТ достигли статуса вирусологической супрессии (уровень РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл или неопределяемый), то ленакапавир изучается в следующих клинических исследованиях.
ARTISTRY-1 (NCT05502341) фазы II/III (n=671) проверяет оправданность перехода с комплексной АРТ-схемы на ежедневную пероральную комбинацию, которая составлена из 75-мг биктегравира (bictegravir; BIC) и 25- или 50-мг ленакапавира (lenacapavir; LEN). Под комплексной АРТ-схемой понимается та терапия, которая была выбрана ввиду резистентности, непереносимости или противопоказаний к однотаблеточным АРТ-схемам.
Ленакапавир и ислатравир, назначаемые каждые 7 дней, не хуже, чем «Биктарви», применяемый каждый день.
NCT05729568 фазы II (n=83) оценивает состоятельность замены ежедневной пероральной АРТ-схемы, состоящей из не более чем двух классов АРТ-препаратов, на назначаемое 1 раз в 6 месяцев инъекционное сочетание подкожного 927-мг ленакапавира с внутривенными теропавимабом (teropavimab, GS-5423) и зинлирвимабом (zinlirvimab, GS-2872), нейтрализующими антителами широкого спектра действия (bNAb).
Терапия ВИЧ-инфекции инъекциями каждые шесть месяцев.
Особое место в бизнес-стратегии «Гилеад» занимает клиническая программа PURPOSE, проверяющая гипотезу, что ленакапавир, назначаемый подкожными инъекциями 1 раз в полгода, пригоден для доконтактной профилактики (PrEP) ВИЧ-инфицирования среди диверсифицированной группы людей с повышенным риском заражения. Во всех испытаниях моноприменение ленакапавира сравнивается с ежедневным пероральным PrEP-препаратом «Трувада» (Truvada, эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат; FTC/TDF). Кроме исследования PURPOSE 1 (NCT04994509), которое изучает комбинацию ленакапавира с «Дескови» (Descovy, эмтрицитабин + тенофовира алафенамида фумарат; FTC/TAF) или «Трувадой», сравнивая ее с назначением только последних [1].
PURPOSE 1 (NCT04994509) фазы III (n=5368): подростки женского пола и молодые женщины (16–25 лет), имеющие секс с мужчинами.
PURPOSE 2 (NCT04925752) фазы III (n=3295): цисгендерные мужчины, трансгендерные женщины, трансгендерные мужчины или небинарные люди (16 лет и старше), имеющие секс с мужчинами.
PURPOSE 3 (NCT06101329) фазы II (n=250): женщины (18 лет и старше), имеющие секс с мужчинами.
PURPOSE 4 (NCT06101342) фазы II (n=250): потребители инъекционных наркотических веществ (18 лет и старше).
PURPOSE 5 (NCT06513312) фазы II (n=262): цисгендерные мужчины (18 лет и старше), имеющие секс с мужчинами, трансгендерными женщинами, трансгендерными мужчинами, цисгендерными женщинами или небинарными людьми.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
В подавляющем большинстве случаев инфекции вируса иммунодефицита человека назначение антиретровирусной терапии предотвращает репликацию вируса, приводит к вирусологической супрессии (ВС), восстанавливает истощенный пул T-клеток CD4+ и иммунную функцию [1] [2] [3].
Однако высокая эффективность АРТ иногда ограничивается непереносимостью лекарственных препаратов и вызываемыми ими нежелательными явлениями, неоптимальной приверженностью терапии, а также лекарственной устойчивостью, вынуждающей переходить к другим АРТ-схемам.
Лица с высоким уровнем резистентности составляют очень небольшую часть людей, живущих с ВИЧ: согласно оценкам, осуществленным в США в 2012–2017 гг., их не более 1% [4].
Данная популяция пациентов определяется по-разному в разных источниках: например, при резистентности к ≥ 2 классам АРТ-препаратов, при провале или прохождении ≥ 3 линий АРТ, при «большом опыте лечения», при наличии МЛУ и т. п. [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12]. В любом случае речь идет о тех людях, живущих с ВИЧ, которые, пробуя несколько АРТ-схем, столкнулись с вирусологической неудачей ввиду либо развившейся резистентности к лекарствам из нескольких АРТ-классов, либо непереносимости, либо проблем с безопасностью [13] [14].
Для того чтобы такие пациенты всё же смогли достичь статуса ВС и затем поддерживать его, составляются схемы оптимизированной фоновой терапии (ОФТ), подбираемые на индивидуальной основе с учетом профиля прежнего лечения, переносимости препаратов, приверженности терапии (комплаентности), лекарственного взаимодействия, доступности препаратов [15] [16] [17]. Ввиду сложностей с подбором конкретных комбинаций АРТ-препаратов данная задача требует выделения дорогостоящих медицинских ресурсов [10]. Однако они необходимы, чтобы избежать риска передачи ВИЧ-инфекции с МЛУ другим людям [18] [19] [20] [21].
«Санленка» (Sunlenca, ленакапавир; LEN), ингибитор капсида ВИЧ, стал третьим по счету препаратом, ориентированным на АРТ лиц с высоким уровнем резистентности. Так, в начале марта 2018 года появился «Трогарзо» (Trogarzo, ибализумаб; IBA), а в начале июля 2020-го — «Рукобиа» (Rucobia, фостемсавир; FTR). Оба этих препарата относятся к ингибиторам входа (ингибиторам слияния), которые предотвращают проникновение вируса в клетку. Все указанные лекарства не применяются монотерапевтически: они назначаются только в составе ОФТ.
Ибализумаб поможет ВИЧ-положительным пациентам, которые не отвечают на применение существующей антиретровирусной терапии.
Есть еще ингибиторы входа «Фузеон» (Fuzeon, энфувиртид; ENF) и «Селзентри» / «Целзентри» (Selzentry / Celsentri, маравирок; MVC), но их использование в контексте борьбы с МЛУ более не оправдано ввиду особых требований к началу лечения, недостаточной эффективности или вопросов к безопасности.
Если стоит вопроса выбора между ленакапавиром (lenacapavir), ибализумабом (ibalizumab) или фостемсавиром (fostemsavir), уместно принять информированное решение, отталкиваясь от систематического обзора и метаанализа, который, охватив ключевые показатели эффективности и безопасности, зарегистрированные в клинических испытаниях, осуществил непрямое сравнение этих препаратов. Следует понимать, что данное исследование профинансировано «Гилеад».
Выяснилось, что на 24–28-й неделях лечения при использовании АРТ-схемы LEN + ОФТ вероятность достичь ВС выше, чем при применении АРТ-схем IBA + ОФТ, FTR + ОФТ или только ОФТ: соответственно в 8,9 раза (95% ДИ [здесь и далее]: 2,1–38,5), 6,6 раза (1,3–32,3) и 12,7 раза (1,7–95,4). При этом рост количества T-клеток CD4+ приблизительно одинаков вне зависимости от выбора из тройки этих препаратов в составе ОФТ [22].
Согласно консенсусным рекомендациям по применению новых АРТ-препаратов против ВИЧ-инфекции с МЛУ, выработанных специалистами Американской академией ВИЧ-медицины и Американским колледжем клинической фармации и опубликованных в начале июня 2024 года, выбор между ленакапавиром, ибализумабом или фостемсавиром в целом равнозначен, но необходимо ответить на вопросы, касающиеся доступности этих лекарственных средств, лекарственного взаимодействия, комплаентности [23].
Согласно анализу выборки из реестра PRESTIGIO (NCT04098315), собирающего данные о ВИЧ-инфицированных с резистентностью ко всем четырем классам АРТ-препаратов, после режимов лечения, включавших FTR, IBA или LEN и с медианой продолжительности 18,7 (5,6–82,7), 14,1 (5,6–39,1) и 30,3 (18,7–33,5) месяца, вирусологическая эффективность (уровень РНК ВИЧ-1 < 200 копий/мл) была справедливой в 67% (n=18/27), 64% (n=7/11) и 90% (n=9/10) случаев. Некоторые пациенты следовали схеме, комбинирующей указанные АРТ-препараты против ВИЧ-1 с МЛУ, в том числе IBA + LEN, IBA + FTR, IBA + FTR + LEN — все с ОФТ [24] [25].
Крезомицин (cresomycin) — новый пероральный антибиотик, способный преодолевать эволюционно разнообразные формы резистентности к противомикробным лекарствам, делающие современные антибактериальные препараты неэффективными.
In vitro и in vivo крезомицин эффективно противостоит грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам, включая штаммы с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) таких бактерий, как золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus), кишечная палочка (Escherichia coli), синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa), Acinetobacter baumannii, гонококк (Neisseria gonorrhoeae) и др., вызывающих трудно излечимые инфекции (в том числе госпитальные) кожи, мягких тканей, кишечника, мочевыводящих и мочеполовых путей, легких, крови и других органов и тканей.
В отношении S. aureus крезомицин проявляет бактериостатическую активность.
Эксперименты in vitro на человеческих клетках указали на низкую цитотоксичность крезомицина. В терапевтических дозах крезомицин не вызывал гемолиз эритроцитов.
Механизм действия крезомицина основан на ингибировании синтеза белков, продуцируемых микроорганизмом, путем связывания с активным сайтом бактериальной рибосомы.
Крезомицин относится к мостиковым макробициклическим оксепанопролинамидным (oxepanoprolinamides) антибиотикам, которые имеют сходство с линкозамидами.
Крезомицин разработан с использованием метода, называемого компонентным синтезом, который предполагает предварительное создание отдельных частей лекарственных соединений с их последующей сборкой в одной молекуле.
Важность открытия крезомицина переоценить трудно. Только в 2019 году по причине антибиотикорезистентных инфекций умерло 1,27 млн человек, что превышает число смертей от ВИЧ / СПИДа (864 тыс.) и малярии (643 тыс.). Согласно прогностическим оценкам, к 2050 году инфекции, устойчивые к антибиотикам, будут приводить к 10 млн летальным исходам ежегодно.
Активность
В случае грамположительных микроорганизмов крезомицин справляется с двумя основными механизмами антибиотикорезистентности, обеспеченными бактериальными генами Erm и Cfr. Первый придает бактериям устойчивость к макролидным, линкозамидным и антибиотикам стрептограминовой группы B, второй — к фениколам, линкозамидам, оксазолидинонам, плевромутилинам и антибиотикам стрептограминовой группы A. Крезомицин также обходит антибиотикорезистентность, реализованную другими бактериальными генами, в том числе lnuA,lsaA,cplR.
Крезомицин преодолевает антибиотикорезистентность грамотрицательных микроорганизмов, обусловленную наличием у них внешней мембраны.
In vitro крезомицин продемонстрировал должную, согласно минимальной ингибирующей концентрации (MIC), антибактериальную активность против следующих микроорганизмов:
грамположительные
стафилококки (Staphylococcus): золотистый стафилококк (S. aureus), гемолитический стафилококк (S. haemolyticus), эпидермальный стафилококк (S. epidermidis);
стрептококки (Streptococcus): пневмококк (S. pneumoniae), S. pyogenes;
энтерококки (Enterococcus): фекальный энтерококк (E. faecalis), E. faecium,E. casseliflavus,E. gallinarum;
клостридии (Clostridium): C. difficile.
грамотрицательные
нейссерии (Neisseria): гонококк (N. gonorrhoeae);
эшерихии (Escherichia): кишечная палочка (E. coli);
Отсутствие в этом списке каких-либо бактерий вовсе не означает, что крезомицин против них не работает: антибиотику еще предстоит пройти всестороннюю микробиологическую проверку на обширной панели микроорганизмов.
In vivo на мышиных моделях сепсиса, вызванного S. aureus, крезомицин обеспечил 100-процентную выживаемость. На мышиных моделях нейтропенической инфекции бедра применение крезомицина снизило бактериальное бремя Cfr-экспрессирующих S. aureus,ErmA-экспрессирующих S. aureus и карбапенем-резистентных E. coli и P. aeruginosa на −4,6, −2,2, −2,6 и −2,7 log10 КОЕ соответственно.
Разработка
Исследовательскую работу по созданию крезомицина (cresomycin) возглавили Эндрю Майерс (Andrew Myers) из Гарвардского университета и Юрий Поликанов (Yury Polikanov) из Иллинойского университета в Чикаго.
В 2021 году ученые рассказали об ибоксамицине (iboxamycin) — новом антибиотике, в котором сохранена половина химической структуры клиндамицина (clindamycin), относящегося к группе линкозамидов, тогда как вторая половина модифицирована так, чтобы более тесно, чем прародитель, связываться с мишенью в лице активного сайта бактериальной рибосомы. В итоге микроорганизм надежно теряет возможность синтезировать белки.
…против лекарственноустойчивых грамположительных и грамотрицательных бактериальных инфекций.
В ходе вычислительного изучения конформационной структуры ибоксамицина было решено проверить, что произойдет, если модифицировать позаимствованный у клиндамицина участок — в целях создания макроцикла, который зафиксируется в наиболее благоприятной для связывания бактериальной рибосомы позиции. Эксперименты установили, что оптимальным выбором является десятичленное кольцо.
Как менялись химические структуры макролидных антибиотиков: от клиндамицина (clindamycin) и ибоксамицина (iboxamycin) до крезомицина (cresomycin). Изображение: C&EN / BioPharma Media.
Дальнейшие исследования в области структурной биологии выяснили, что крезомицин прочно связывается с несколькими бактериальными рибосомами, в том числе устойчивыми к лекарственным препаратам. Удивительным было наблюдать, как молекула преодолевает резистентность: в рибосомах крезомицин фактически отталкивает метильные группы, препятствующие связыванию. Это происходит, скорее всего, по той причине, что крезомицин очень тесно связывается с рибосомой, поскольку является «предварительно организованным», то есть ему не приходится тратить столько энергии, как существующим антибиотикам, на приведении в соответствие с мишенью.
Данное исследование меняет представление о разработке новых антибиотиков: структурные изменения, вносимые в существующие антибактериальные препараты, не обязательно должны делаться с тем прицелом, чтобы затрагивать область в рибосоме, ответственную за резистентность. Похоже, при достаточно высоком сродстве к своей мишени (в данном случае каталитическому пептидилтрансферазному центру [PTC] рибосомы) противомикробное лекарство попросту вытесняет метилированный нуклеотидный остаток, виновный в устойчивости к антибиотикам.
Связывание крезомицина (cresomycin) с рибосомой грамотрицательной бактерии Thermus thermophilus (общий вид и крупный план). Изображение: Yury Polikanov / University of Illinois Chicago (UIC).
Уместно провести наглядную аналогию. Устойчивость к антибиотикам, нацеленным на бактериальную рибосому, развивается благодаря экспрессии генов, продуцирующих метилтрансферазы рибосомальной РНК. Эти ферменты вставляют в рибосому метильную группу: она отталкивает антибиотик, когда он пытается связаться с рибосомой. Метильная группа является своего рода крошечной канцелярской кнопкой, прикрепленной в том месте, которое надеется занять антибиотик. Но крезомицин настолько плотно и сильно связывается с рибосомой, что по сути вбивает эту кнопку вовнутрь.
На деле всё куда как сложнее. Согласно совместной работе Майерса и Поликанова, в ходе рентгеновской кристаллографии, позволившей визуализировать рибосомы с почти атомной точностью, были обнаружены две их защитные тактики. Метильная группа не только выстраивает прямое стерическое препятствие, физически блокируя связывание, но и индуцирует конформационную перестройку сайта связывания. Ибоксамицин и, очевидно, крезомицин вытесняют метильную группу из канонического положения, тем самым лишая рибосому лекарственной устойчивости.
Эндрю Майерс (Andrew Myers). Изображение: Stephanie Mitchell / Harvard University.Юрий Поликанов (Yury Polikanov). Изображение: Jenny Fontaine / University of Illinois Chicago (UIC).
Без оглядки на многообещающее будущее крезомицина необходимо собрать больше данных о его эффективности против грамотрицательных бактерий, которые защищены внешней мембраной и являются главной проблемой мирового бремени антибиотикорезистентности. Как бы то ни было, элегантный синтетический дизайн крезомицина, базирующийся на интуитивно понятном объяснении, представляет собой захватывающий плацдарм для дальнейших разработок.
Исследование имеет большое значение. Во-первых, оно повысило академический интерес к разработке антибиотиков. Во-вторых, крезомицин не только ингибирует синтез бактериальных белков, но и подавляет сами бактерии, в том числе резистентные.
Существует множество соединений, ингибирующих синтез белка в бактериях. Очень немногие из них подавляют сами микроорганизмы. Из этих немногих еще меньшему их числу по силам убить бактерии внутри живого организма. И почти ни один из антибактериальных препаратов не в состоянии уничтожить в организме бактерии с множественной лекарственной устойчивостью.
Юрий Поликанов (Yury Polikanov).
В середине февраля 2024 года CARB-X, биофармацевтический акселератор по борьбе с устойчивыми к антибиотикам бактериями, премировал усилия лаборатории Майерса с обещанием выдачи гранта в размере 1,2 млн долларов, которые пойдут на доклинические исследования крезомицина и других антибактериальных соединений.
Не исключено, со временем исследователи синтезируют более подходящий, чем крезомицин, антибактериальный кандидат для последующей клинической разработки. Но уже понятно, что новинка впечатляет. Согласно экспертным оценкам, приблизительно один из тысячи экспериментальных антибиотиков доходит до того уровня, к которому вышел крезомицин, а из тех трех–четырех десятков, которые добрались до уровня крезомицина, только одному повезет получить регуляторное одобрение.
Предпосылки
Весной 2016 года американская общественность встревожилась сообщением о первом известном случае заражения микроорганизмом, устойчивым к колистину (colistin), антибиотику из разряда «последней надежды». «Супербактерия» Escherichia coli, несущая ген mcr-1, была обнаружена у 49-летней женщины, страдающей инфекцией мочевыводящих путей.
Томас Фриден (Thomas Frieden), директор Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), сетовал, что без принятия срочных мер на государственном уровне антибиотикам наступит конец.
Фармацевтическим компаниям разработка новых антибиотиков невыгодна, поскольку они не окупают затраты на их создание — куда прибыльнее сосредоточиться на лекарствах против хронических болезней.
Пока невозможно решить серьезную проблему с разработкой и появлением новых антибиотиков.
Тем временем Эндрю Майерс трудился над созданием технологической платформы для ускорения разработки макролидных антибиотиков. Эти популярные противомикробные препараты, в структурной основе которых лежит крупное макроциклическое лактонное кольцо, являются одними из самых безопасных антибиотиков, но всё чаще оказываются неэффективными ввиду бактериальной резистентности.
Метод Майерса, описанный в мае 2016 года, предполагает использование простых и коммерчески доступных химических веществ (или их производных) для создания «строительных блоков», далее собираемых в новые кольцеообразные молекулы, которые затем тестируются на их способность бороться с патогенами. Получилось синтезировать свыше 350 соединений, большинство из которых обладали противомикробной активностью, притом что два справились с клиническими изолятами, характеризующимися сложнейшими комбинациями механизмов антибиотикорезистентности.
В постпенициллиновую эру фармацевтические компании рыскали по всему миру в поисках природных соединений, которые могли бы стать антибиотиками. В 1949 году в образце почвы на Филиппинах был обнаружен эритромицин (erythromycin), первый макролид. С неслыханно быстрым темпом в 1952 году он был одобрен для применения человеком. После этого исследователи, занимавшиеся открытием антибиотиков, часто начинали с молекулы эритромицина, прибегая к так называемому полусинтезу, когда исходная химическая структура модифицировалась, но не кардинально. Полусинтез доминировал на протяжении многих десятилетий.
Химические структуры существующих макролидных антибиотиков — эритромицина (erythromycin), кларитромицина (clarithromycin) и азитромицина (azithromycin) — различаются совсем незначительно.
Практический подход Майерса к созданию антибиотиков — полностью синтетический, обращающийся к конвергентной сборке молекулярных структур из простых химических «строительных блоков», или модулей. Отсутствие, как в случае полусинтеза, необходимости в химической модификации структурно сложных продуктов ферментации, уменьшает количество стадий, требуемых для создания новой молекулы, повышает выход готового продукта, позволяет собирать молекулы со структурами, недоступными полусинтезу.
Модульность конструирования новых молекул устраняет трудности работы с эритромицином, и без того сложным природным соединением: весьма непросто провести химический процесс так, чтобы он затрагивал только нужную часть структуры, не меняя другие, — синтез с нуля позволяет изменить любое место в молекуле.
Так, были продемонстрированы примеры синтеза не только структурных аналогов телитромицина (telithromycin) и солитромицина (solithromycin), но и гибридного скаффолда, объединяющего структурные особенности азитромицина (azithromycin) и солитромицина.
Следует отметить, что финансирование исследований было затруднительным. Ввиду отсутствия поступлений со стороны Национальных институтов здравоохранения США (NIH) пришлось просить помощи у частных инвесторов. В 2013 году не слишком большие деньги нашлись у Исследовательского фонда Густавуса и Луизы Пфайффер, Биомедицинского акселератора Блаватника при Гарвардском университете, некоторых выпускников Гарварда.
Эндрю Майерс (Andrew Myers). Изображение: B. D. Colen/ Harvard University.
В марте 2015 года Майерс и сотоварищи запустил «Макроулайд фармасьютикалс» (Macrolide Pharmaceuticals) для коммерциализации своих научных изысканий. Гарвардское управление по развитию технологий сформировало надежно защищенное патентами интеллектуальное ноу-хау и выдало компании лицензию на него.
Венчурные инвесторы сразу внесли на счет «Макроулайд» 22 млн долларов, в начале марта 2018-го вышеупоминавшийся CARB-X пообещал сумму до 6,81 млн долларов, в начале апреля того же года инвесторы пополнили копилку предприятия на 20 млн долларов.
В 2019 году «Макроулайд» не стало: бизнес был переформатирован под задачи разработки пероральных макролидных модуляторов рибосомальных субъединиц, синтезируемых на фирменной платформе TURBO-ZM и предназначенных для лечения редких заболеваний, вызванных нонсенс-мутациями, таких, к примеру, как муковисцидоз с CFTR-мутациями класса 1, семейный аденоматозный полипоз, APC-мутантный колоректальный рак, рецессивный дистрофический буллёзный эпидермолиз. Новая компания получила название «Зикани терапьютикс» (Zikani Therapeutics). В начале апреля 2021 года «Элокс фармасьютикалс» (Eloxx Pharmaceuticals) поглотила «Зикани».
Уроки
Исследование Маейрса повторяет аналогичный технологический подход его команды к разработке новых и полностью синтетических антибиотиков тетрациклинового ряда, который по итогам привел к появлению «Тетрафейз фармасьютикалс» (Tetraphase Pharmaceuticals) в 2006 году.
Фармацевтическое предприятие, в 2013 году ставшее публичным, смогло в конце августа 2018 года предложить инъекционный антибактериальный препарат «Ксерава» (Xerava, эравациклин) для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций. Однако появление эравациклина (eravacycline), полностью синтетического фтороциклина, оказалось недостаточным, чтобы сохранить бизнес на плаву.
Эравациклин относится к тетрациклиновому классу антибиотиков.
«Тетрафейз» столкнулась с весьма низким спросом на «Ксераву»: в 2019 году он принес лишь 3,6 млн долларов. Во-первых, врачи, опасавшиеся развития бактериальной резистентности к новому антибиотику, придерживались тактики резервирования эравациклина для лечения только тяжелых случаев. Во-вторых, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) четко обозначило в инструкции по медицинскому применению эравациклина, что его следует использовать только против бактерий, чувствительных к препарату.
В конце июля 2020 года, через пару лет после дебюта «Ксеравы», «Тетрафейз» была вынуждена себя продать «Ла Хойя фармасьютикал» (La Jolla Pharmaceutical) за 43 млн долларов, плюс обещания выплатить еще до 16 млн долларов в случае достижения определенного объем продаж эравациклина в США. Предложенная сумма не шла ни в какое сравнение с рыночной стоимостью компании, которая на пике достигала 1,8 млрд долларов.
Закату бизнеса «Тетрафейз» предшествовали две провальных попытки лечения осложненных инфекций мочевыводящего тракта: ни пероральная версия эравациклина, ни оригинальная внутривенная с этим не справились. Обе неудачи, случившиеся в начале сентября 2015 года и середине февраля 2018-го, повлекли за собой обрушение биржевых котировок «Тетрафейз» на 80% и 50%.
Но и в новых руках эравациклин долго не удержался: в конце августа 2022-го, опять же через два года, «Ла Хойя» перешла в собственность многопрофильной холдинговой «Инновива» (Innoviva).
Наглядная демонстрация того, как быстро бактерии развивают антибиотикорезистентность. Кишечная палочка (Escherichia coli), помещенная в питательную среду с постепенно увеличивающимся (от краев к центру) градиентом (дозой) антибиотика, накапливала мутации, по итогам всего за 10 дней приобретя лекарственную устойчивость к самым высоким концентрациям антибактериального препарата. Видео: Science. 2016 Sep 9;353(6304):1147-51.
