BioPharma Media

Метка: «Мадригал фармасьютикалс» (Madrigal Pharmaceuticals)

  • «Рездифра»: ресметиром для лечения неалкогольного стеатогепатита

    «Рездифра»: ресметиром для лечения неалкогольного стеатогепатита

    Главное

    «Рездифра» (Rezdiffra, ресметиром) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) с умеренно-тяжелым фиброзом печени (на стадии F2–F3).

    «Рездифра», ориентированный на лечение взрослых пациентов, предполагает терапию НАСГ на фоне изменения образа жизни, включающего соблюдение диеты и повышенную физическую активность.

    «Рездифра» не предназначен для лечения НАСГ с циррозом печени.

    «Рездифра», разработанный «Мадригал фармасьютикалс» (Madrigal Pharmaceuticals), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине марта 2024 года. Регуляторный вердикт вынесен в условном порядке, то есть препарату предстоит подтвердить собственную эффективность.

    В начале марта 2024 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) приступило к рассмотрению регистрационного досье ресметирома.

    «Рездифра» — первое лекарственное средство против НАСГ, появившееся в США.

    Ресметиром (resmetirom), относящийся к тиреомиметикам, представляет собой пероральный низкомолекулярный частичный агонист бета-рецептора трийодтиронина (THR-β).

    Ряд позднестадийных клинических испытаний подтвердил терапевтическую состоятельность ресметирома для лечения НАСГ. Во-первых, согласно печеночным биоптатам, зафиксированы статистически значимые гистологические улучшения, с достаточной степенью вероятности предсказывающие клиническую пользу. Во-вторых, положительные результаты неинвазивных анализов подкрепили доверие к собранным данным. В-третьих, ресметиром характеризовался приемлемым профилем безопасности: в начале лечения диарея и тошнота легкой степени выраженности.

    Что важно, для начала лечения НАСГ ресметиромом не требуется проведения биопсии печени — инвазивной процедуры, ограничивающей доступ к препарату.

    В США «Мадригал» установила стоимость оптовой закупки (WAC) годового курса препарата «Рездифра», который необходимо принимать каждый день, на уровне 47,4 тыс. долларов без учета скидок и дисконтов.

    Согласно оценкам Института клинико-экономической экспертизы США (ICER), ресметиром экономически эффективен, если окончательная стоимость годового курса лечения укладывается в диапазон от 39,6 тыс. до 50,1 тыс. долларов.

    «Мадригал» уверена в светлом будущем ресметира: только в США насчитывается 1,5 млн человек с диагнозом НАСГ, из них у 525 тыс. выраженный фиброз печени (на стадии F2–F3), из которых 315 тыс. проходят врачебное наблюдение.

    Согласно прогнозам отраслевых экспертов, мировые продажи «Рездифра» достигнут 2,6–3,5 млрд долларов в 2030 году, а пиковые могут составить 5,5 млрд долларов.

    Эфруксифермин: эффективное лечение неалкогольного стеатогепатита

    Две пятых пациентов избавились от НАСГ.

     

    «Рездифра»: механизм действия ресметирома

    Щитовидная железа производит два тиреоидных гормона: тироксин (T4) и трийодтиронин (T3). Они оказывают мощные эффекты на клеточное развитие, рост и метаболизм и критически необходимы для нормального функционирования почти всех тканей. Стимулирование выработки гормонов щитовидной железы отражается снижением сывороточного холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), усилением основного метаболизма и потерей массы тела [1].

    Этот процесс можно контролировать путем таргетирования рецепторов тиреоидных гормонов (THR). Разработка подобных тиреомиметиков сопряжена с проблемой селективности: лекарственное соединение должно быть высокоизбирательным и затрагивать исключительно бета-рецепторы трийодтиронина (THR-β), поскольку агонизм альфа-рецепторов трийодтиронина (THR-α), экспрессирующих в головном мозге, сердечной, почечной, мышечной и костной тканях, приводит к нежелательным явлениям в виде гипертрофии миокарда и усиления дыхания [2].

    THR-β, экспрессируемые в том числе в гепатоцитах, отвечают за регуляцию метаболических путей в печени, нарушенных при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и неалкогольном стеатогепатите (НАСГ). Дисфункция THR-β приводит к ослаблению функций митохондрий и митохондриального бета-окисления жирных кислот в сочетании с усилением фиброза [3].

    Исследования на животных показали, что THR-β играют важную роль в снижении уровня триглицеридов и холестерина, улучшении чувствительности к инсулину, стимулировании регенерации печени и снижении апоптоза. Имеются данные о том, что НАСГ может быть частично обусловлен снижением уровня тиреоидных гормонов в печени или печеночным гипотиреозом, а частота клинического и субклинического гипотиреоза выше у пациентов с НАЖБП или НАСГ по сравнению с сопоставимыми контрольными группами [3] [4].

    Ресметиром (resmetirom, MGL-3196) — пероральный низкомолекулярный частичный агонист THR-β. Ресметиром характеризуется высокой тропностью к гепатоцитам, то есть отсутствует побочное действие на центральную тиреоидную ось: нет в данном случае неблагоприятного эффекта взаимодействия с THR-α. Ресметиром приблизительно в 28 раз более селективен к THR-β, чем THR-α. Ресметиром располагает высокой степенью связывания с белками (> 99%), плохо проникает в ткани вне печени, демонстрирует специфическое поглощение в печени [5].

    На доклинических животных моделях НАСГ было установлено, что аналоги тиреоидных препаратов, включая ресметиром, снижают уровень печеночных триглицеридов, стеатоза, перекисного окисления липидов, биомаркеров воспаления и фиброза, а также аланинаминотрансферазы (АЛТ) [3] [5].

    В условиях НАСГ селективный агонизм THR-β способствует опосредованным печенью метаболическим эффектам тиреоидных гормонов, таким как уменьшение избытка печеночного жира и снижение уровней атерогенных липидов и липопротеинов, в том числе холестерина ЛПНП, триглицеридов, аполипопротеина B (apoB), липопротеина (a) [(Lp(a)], аполипопротеина CIII (apoCIII), — и всё это без нежелательных системных эффектов, оказываемых посредством THR-α на сердце и кости чрезмерным количеством тиреоидных гормонов [6].

     

    «Рездифра»: эффективность и безопасность ресметирома

    Клиническая программа

    «Мадригал фармасьютикалс» (Madrigal Pharmaceuticals) организовала клиническую программу MAESTRO фазы III, призванную всецело подтвердить эффективность и безопасность ежедневно назначаемого перорального ресметирома (resmetirom) для лечения взрослых пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) [1].

    MAESTRO-NASH (NCT03900429): ресметиром (80 или 100 мг) против плацебо — пациенты (n=955) с НАСГ и фиброзом, подтвержденными биопсией. Долгосрочное исследование продолжается сроком до 54 месяцев. Среди основных критериев участия:

    • один из факторов, подтверждающих НАСГ:
    • уровень N-концевого пропептида коллагена 3-го типа (PRO-C3) >14 нг/мл или показатель теста Enhanced Liver Fibrosis (ELF) (количественный анализ циркулирующих компонентов внеклеточного матрикса, таких как гиалуроновая кислота, N-терминальный пропептид проколлагена III типа [PIIINP] и тканевой ингибитор 1 металлопротеиназ [TIMP-1]) ≥9;
    • на аппарате FibroScan: жесткость печени (LSM) для оценки стадии фиброза и контролируемый параметр затухания (CAP), отражающий степень стеатоза печени: соответственно ≥8,5 кПа и ≥280 дБ/м;
    • биопсия печения, взятая не позднее 2 лет до рандомизации, демонстрирующая фиброз на стадии 1B, 2 или 3.
    • содержание жира в печени ≥8%, согласно протонной плотности жировой фракции печени, оцененной магнитно-резонансной томографией (MRI-PDFF);
    • биопсия печения, взятая не позднее 6 месяцев до рандомизации, свидетельствующая о фиброзе на стадии 1A/1C, 1B, 2, или 3, а также общий балл активности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [NAS] ≥4 со всеми положительными (минимум 1 балл) NAS-компонентами (стеатоз, баллонирующая дегенерация, лобулярное воспаление).

    MAESTRO-NAFLD-1 (NCT04197479): ресметиром (80 или 100 мг) против плацебо на протяжении 52 недель— пациенты (n=972) с НАЖБП или предположительно НАСГ, в том числе с компенсированным циррозом.

    52-недельное исследование позиционируется проводимым в условиях реальной клинической практики, поскольку диагноз ставился на базе неинвазивных показателей, а не биопсии печени.

    Среди основных критериев включения один из факторов, подтверждающих наличие заболевания:

    • LSM ≥5,5 и <8,5 кПа и CAP ≥280 дБ/м;
    • магнитно-резонансная эластография (MRE) ≥2 и <4,0, MRI-PDFF ≥8% со стеатозом и фиброзом на стадии F1–F3;
    • биопсия печения, взятая не позднее 2 лет до рандомизации, свидетельствующая о стеатозе и фиброзе.

    MAESTRO-NAFLD-OLE (NCT04951219): ресметиром (80 или 100 мг) против плацебо — продолжающееся открытое 52-недельное исследование пригласило (n=1000) пациентов из MAESTRO-NAFLD-1, пожелавших продлить лечение ресметиромом, а также участников из MAESTRO-NASH, проваливших скрининг (NAS < 4).

    MAESTRO-NASH-OUTCOMES (NCT05500222): ресметиром (80 мг) против плацебо — продолжающееся сроком до 3 лет исследование вовлекло пациентов (n=700) с ранним циррозом по причине НАСГ.

    Поставлена задача неинвазивного отслеживания прогрессирования НАСГ до развития печеночной декомпенсации у пациентов с хорошо компенсированным циррозом.

    Определена композитная конечная точка эффективности лечения, установленная временем до наступления одного из следующих событий: смерть по любой причине, трансплантация печени, асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение при варикозно расширенных венах пищевода и желудка, рост балла по модели для оценки терминальной стадии заболеваний печени (MELD) от < 12 до ≥ 15.

    Исследование необходимо для реализации двух целей: полноценного одобрения ресметирома для лечения нецирротического НАСГ и расширения популяции пригодных пациентов за счет добавления лечения НАСГ с компенсированным циррозом.

     

    MAESTRO-NASH

    Назначение ресметирома на протяжении 52 недель обеспечило выход к двум первичным конечным точкам эффективности лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), заявленным, во-первых, пропорцией пациентов, продемонстрировавших разрешение НАСГ (балл баллонирования 0, бал воспаления 1) со снижением общего балла активности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [NAS] минимум на 2 пункта и без ухудшения стадии фиброза и, во-вторых, пропорцией пациентов, показавших улучшение фиброза хотя бы на одну стадию и без ухудшения NAS.

    К первой конечной точке вышли 26% и 30% пациентов, получавших 80 и 100 мг ресметирома (resmetirom), — против 10% в группе плацебо (p<0,0001) [1] [2] [3].

    Выход ко второй конечной точке был зарегистрирован для 24% и 26% участников — против 14% (p=0,0002 и p<0,0001).

    Среди благотворных изменений прочих показателей, обеспеченных ресметиромом и подтвержденных биопсией печени:

    • снижение балла NAS на ≥ 2 пункта (со снижением балла баллонирования или воспаления на ≥ 1 пункт) и без ухудшения стадии фиброза: у 41% и 45% пациентов, получавших 80 или 100 мг ресметирома, — против 21% (p<0,0001) в группе плацебо;
    • снижение балла NAS на ≥ 2 пункта (со снижением балла баллонирования или воспаления на ≥ 1 пункт) и с улучшением стадии фиброза: 19% и 21% — против 9%;
    • улучшение фиброза на 2 стадии (пациенты с фиброзом на стадии F2–F3 с улучшением фиброза на ≥ 2 стадии) и без ухудшения балла NAS: 8% и 10% — против 3% (p=0,0001 и p<0,0001);
    • разрешение НАСГ и улучшение фиброза на ≥ 1 стадию: 14% и 16% — против 5% (p<0,0001);
    • разрешение НАСГ (со снижением балла NAS на ≥ 2 пункта и без ухудшения стадии фиброза) [данные наблюдений; как исходный уровень, так и две биопсии]: 32% и 39% — против 11% (p<0,0001);
    • улучшение фиброза на ≥ 1 стадию и без ухудшения балла NAS [данные наблюдений; как исходный уровень, так и две биопсии]: 30% и 34% — против 16% (p<0,0001);
    • разрешение НАСГ или улучшение стадии фиброза: 42% и 50% — против 19%.

    Изменения отдельных компонентов NAS:

    • баллонирование: улучшение у 60% и 66% пациентов в группах 80- и 100-мг ресметирома — против 31% в контрольной группе;
    • воспаление: 46% и 48% — против 32%;
    • стеатоз: 61% и 68% — против 31%.

    Изменения уровней липидов и липопротеинов:

    • холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП): −14% и −20% в группах 80- и 100-мг ресметирома — против −0% в группе плацебо;
    • аполипопротеин B (ApoB): −16% и −22% — против +1%;
    • триглицериды (при исходном уровне > 150 мг/дл): −23% и −28% — против −4%;
    • липопротеин (a) [Lp(a)] (при исходном уровне > 10 нмоль/л): −35% и −38% — против −5%;
    • аполипопротеин CIII (ApoC-III): −10% и −17% — против +10%;
    • холестерин липопротеинов невысокой плотности (ЛПНВП): −16% и −22% — против −0%.

    Назначение ресметирома привело к существенному снижению уровней печеночных ферментов: аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).

    Ресметиром положительно повлиял на печень и селезенку:

    • содержание жира в печени, согласно протонной плотности жировой фракции печени, оцененной магнитно-резонансной томографией (MRI-PDFF): −42% и −51% в группах 80- и 100-мг дозы ресметирома — против −10% в группе плацебо;
    • большинство пациентов (> 70%), получавших 100-мг дозу ресметирома, отметились снижением MRI-PDFF на ≥ 30% (медиана снижения 52%), что было прочно ассоциировано с разрешением НАСГ (у 96% пациентов) и улучшением стадии фиброза (88%).
    • контролируемый параметр затухания (CAP) на аппарате FibroScan (транзиентная эластография), оценивающий показатель жирового перерождения печени, что отражает степень ее стеатоза: −40% и −41% — против −15%;
    • жесткость печени (LSM), связанная с рубцеванием ее тканей, на аппарате FibroScan с разбивкой по изначальной стадии фиброза (кПа):
    • F1B: −3,7 и −3,7 — против −0,6;
    • F2: −2,4 и −2,5 — против −1,3;
    • F3: −2,0 и −3,3 — против −1,1.
    • объем печени: −22% и −26% — против −1%;
    • объем селезенки: −6% и −6% — против +3%.

    Зафиксировано снижение веса на ≥ 5% среди 15% и 18% пациентов — против 11%.

    Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) в ответ на назначение ресметирома: со временем преходящие диарея в легкой форме (у 28% и 34% пациентов — против 16% в группе плацебо) и тошнота легкой степени выраженности (22%, 19%, 13%).

    Частоты серьезных НЯ были схожими в группах лечения: 12%, 13%, 12%. Частоты прекращения терапии из-за НЯ были низкими: 2%, 7%, 3% — в основном по причине желудочно-кишечных побочных реакций.

     

    MAESTRO-NAFLD-1

    Назначение ресметирома (resmetirom) на протяжении 48 недель привело к следующим изменениям метаболических показателей [1]:

    • холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП): −11% и −13% в группах 80- и 100-мг ресметирома — против −1% в группе плацебо (p=0,0004 и p<0,0001);
    • холестерин ЛПНП (при исходном уровне ≥ 100 мг/дл): −17% и −22% — против −6% (p<0,0001).
    • аполипопротеин B (ApoB): −14% и −16% — против −1% (p<0,0001);
    • ApoB (при исходном уровне ≥ 100 мг/дл): −19% и −23% — против −6% (p<0,0001).
    • триглицериды (при исходном уровне ≥ 150 мг/дл): −23% и −23% — против +0,3% (p<0,0001);
    • липопротеин (a) [Lp(a)] [при исходном уровне > 10 нмоль/л]: −24% и −34% — против −4% (p<0,0001);
    • аполипопротеин CIII (ApoC-III): −10% и −14% — против +8% (p<0,0001).

    По прошествии 52 недель изменения печеночных показателей оказались следующими:

    • аланинаминотрансфераза (АЛТ) [при исходном уровне ≥ 30 МЕ/л]: −11% и −12% в группах 80- и 100-мг ресметирома — против −1% в группе плацебо (p=0,0004 и p<0,0001);
    • аспартатаминотрансфераза (АСТ): −4% и −3% — против +1% (p=0,0141 и p=0,0341);
    • гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ): −10% и −12% — против −2% (p=0,0157 и p=0,0049);
    • содержание жира в печени, согласно протонной плотности жировой фракции печени, оцененной магнитно-резонансной томографией (MRI-PDFF): −39% и −44% — против −10% (p<0,0001);
    • контролируемый параметр затухания (CAP) на аппарате FibroScan (транзиентная эластография), оценивающий показатель жирового перерождения печени, что отражает степень ее стеатоза: −37% и −43% — против −18% (p<0,0001);
    • жесткость печени (LSM), связанная с рубцеванием ее тканей, на аппарате FibroScan (кПа; при исходном уровне ≥ 7,2 кПа): −1 и −2 — против −1 (p=0,6614 и p=0,1710).

    Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) в ответ на назначение ресметирома: со временем преходящие диарея в легкой форме (у 24% и 31% пациентов — против 14% в группе плацебо) и тошнота легкой степени выраженности (12%, 18%, 8%).

    Частоты серьезных НЯ были схожими в группах лечения: 6%, 7%, 6%. Частоты прекращения терапии из-за НЯ были низкими: 2%, 3%, 1% — в основном по причине НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта.

  • Денифанстат: успешное лекарство против неалкогольного стеатогепатита

    Денифанстат: успешное лекарство против неалкогольного стеатогепатита

    Главное

    Экспериментальный препарат денифанстат (denifanstat) удачно прошел среднестадийную клиническую проверку в лечении неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) с умеренно-тяжелым фиброзом печени.

    Биржевые котировки «Саджимет байосайенсиз» (Sagimet Biosciences), стоящей за денифанстатом, рванули вверх на 170%.

    «Саджимет», запущенная в декабре 2006 года под названием «3-Ви байосайенсиз» (3-V Biosciences), вышла на фондовый рынок (IPO) в июле 2023 года, сумев собрать 85 млн долларов. Общий объем инвестиционного финансирования составил 294 млн долларов.

    Тем временем «Мадригал фармасьютикалс» (Madrigal Pharmaceuticals) дожидается середины марта, когда Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) вынесет вердикт относительно препарата-кандидата ресметиром (resmetirom), разработанного против НАСГ.

    Ресметиром для лечения неалкогольного стеатогепатита

    Madrigal Pharmaceuticals готова явить миру долгожданное лекарство против повсеместно распространенного заболевания печени.

    Сейчас нет какого-либо консенсусно одобренного лечения НАСГ — разве что в Индии продвигается «Липаглин» (Lipaglyn, сароглитазар), разработанный «Зайдес Кадила» (Zydus Cadila) и подключивший данное терапевтическое показание в начале марта 2020 года. Впрочем, вопросов к эффективности и безопасности сароглитазара (saroglitazar) достаточно много, чтобы безоговорочно утверждать о терапевтической состоятельности этого препарата.

    «Липаглин» (Lipaglyn, сароглитазар).
    «Липаглин»: первое в мире лекарство против неалкогольного стеатогепатита

    Сароглитазар распахнул двери новому многомиллиардному сектору фарминдустрии.

     

    Денифанстат: механизм действия

    Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — глобальная эпидемия, связанная с ожирением, сахарным диабетом 2-го типа, инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом. НАЖБП гистологически ассоциирована с накоплением жира (стеатозом) в печени.

    Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) — агрессивная, прогрессирующая форма НАЖБП, при которой происходит повреждение гепатоцитов, инфильтрация их воспалительными клетками и активация фиброгенных звёздчатых клеток печени [1]. Активация звёздчатых клеток, приводящая к фиброзу, повышает риск прогрессирования до цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Фиброз печени является единственным прогностическим гистологическим показателем исходов, связанных с печенью, у пациентов с НАСГ [2] [3] [4].

    Синтаза жирных кислот (FASN) представляет собой фермент на последнем этапе пути липогенеза de novo (DNL), который превращает метаболиты пищевых сахаров, ацетил-коэнзим А (ацетил-КоА) и малонил-коэнзим А (малонил-КоА) в пальмитат — насыщенную жирную кислоту. Печеночный DNL усилен у пациентов с метаболическим синдромом и НАЖБП по сравнению со здоровыми людьми [5] [6], что связано с повышенным потреблением пищевых сахаров. Экспрессия гена FASN повышена в биоптатах печени пациентов с НАЖБП [7].

    В печени пациентов с НАЖБП дальнейшая судьба пальмитата, образующегося под действием FASN, многогранна. Во-первых, в гепатоцитах пальмитат является строительным блоком для синтеза жирных кислот и более сложных липидов, таких как триглицериды, которые приводят к стеатозу.

    Во-вторых, путь DNL необходим для активации звёздчатых клеток печени (ЗКП; клетки Ито, жирозапасающие клетки, липоциты) и фиброгенеза; его подавление приводит к замиранию ЗКП и снижению выработки коллагена [8] [9]. В нормальной печени ЗКП богаты липидными каплями, содержащими ретиниловые эфиры, и находятся в состоянии покоя. Повреждение печени провоцирует трансдифференцировку ЗКП в миофибробластоподобные клетки, которые теряют липиды и приобретают фиброгенный, сократительный и пролиферативный фенотип [10]. Клеточная линия LX-2 представляет собой активированную ЗКП человека, которая обладает ключевыми характеристиками активированных ЗКП [10] [11] и является широко используемой платформой для первичного скрининга противофиброзных препаратов-кандидатов [12].

    В-третьих, пальмитат является субстратом для синтеза провоспалительных и профиброзных липотоксинов, включая церамиды, сфингомиелины и диацилглицерины [13]. Липотоксичность вносит основной вклад в патогенетические механизмы, обуславливающие прогрессирование НАСГ [14]. У пациентов с НАСГ повышен уровень церамидов, что связано с инсулинорезистентностью, воспалением и выработкой реактивных форм кислорода [15] [16] [17]. Увеличение количества внутрипеченочного жира и образование липотоксичных метаболитов способствуют прогрессированию НАЖБП, что отражается повреждением гепатоцитов, стимулированием воспалительных реакций и активацией ЗКП.

    В-четвертых, пальмитат напрямую активирует инфламмасому, содержащую криопирин (NLRP3). Это результирует выработкой провоспалительных цитокинов [18], активацией, пролиферацией и экспрессией профиброгенных генов, таких как αSMA, Col1α1, TIMP1 и TGF-beta [19], а также повреждением печени.

    В-пятых, в мышиных моделях введение пальмитата в рацион приводит к непосредственному повреждению печени и развитию НАСГ [20].

    Кроме того, путь DNL важен для развития провоспалительных Т-хелперов (Th17) [21] [22], популяция которых растет в печени пациентов с НАСГ по сравнению со здоровыми людьми и которые способствуют активации ЗКП и повреждению печени.

    Исходя из особенностей DNL-пути и пальмитата, способствующих прогрессированию НАЖБП, FASN выглядит привлекательной лекарственной мишенью для подавления основных звеньев патогенеза НАСГ, обусловленного гепатоцитами, иммунными клетками и ЗКП.

    Вначале предпринимались попытки развить FASN-ингибиторы, представленные естественными соединениями, такими как церуленин (cerulenin) и платензимицин (platensimycin), но ввиду их внецелевой активности они не подошли для клинической разработки [23].

    Денифанстат (denifanstat, TVB-2640), открытый «Саджимет байосайенсиз» (Sagimet Biosciences), — пероральный низкомолекулярный мощный селективный и обратимый ингибитор FASN [24] [25].

    В мышиной модели с высоким содержанием жиров и фруктозы применение TVB-3664, аналога денифанстата, предотвратило стеатоз печени, воспаление и фиброз [26] [27].

    Терапевтический потенциал денифанстата был подтвержден в коротком 10-дневном клиническом испытании NCT02948569 фазы I среди мужчин с метаболическим синдромом [28].

    12-недельное клиническое исследование FASCINATE-1 (NCT03938246) фазы IIa осуществило успешную проверку денифанстата среди взрослых пациентов с НАСГ и фиброзом печени на стадии F1–F3 [29].

     

    Клинические подробности

    Клиническое исследование FASCINATE-2 (NCT04906421) фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=168) с подтвержденным биопсией неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) и умеренно-тяжелым фиброзом печени (на стадии F2/F3).

    Среди основных критериев включения:

    • общий балл активности НАЖБП (NAS) ≥ 4 (и хотя бы один балл по каждому из таких показателей, как стеатоз, баллонирующая дегенерация, лобулярное воспаление);
    • согласно результатам сканирования аппаратом FibroScan, жесткость печени (LSM) ≥ 8,5 кПа (для оценки стадии фиброза) и контролируемый параметр затухания (CAP) ≥ 280 дБ/м (отражает степень стеатоза);
    • индекс массы тела (ИМТ) ≥ 23 кг/м2 для азиатов и ≥ 25 кг/м2 для других рас.

    На протяжении 52 недель участникам ежедневно перорально назначали плацебо или 50 мг денифанстата (denifanstat).

    К первой первичной конечной точке эффективности лечения, заявленной разрешением НАСГ без ухудшения стадии фиброза и со снижением общего балла NAS минимум на 2 пункта (улучшение баллонирования или воспаления хотя бы на 1 балл), вышли 36% пациентов в группе денифанстата — против 13% в группе плацебо (p=0,002).

    Ко второй первичной конечной точке, установленной снижением общего балла NAS минимум на 2 пункта без ухудшения стадии фиброза, добрались 52% больных — против 20% (p=0,0001).

    Среди прочих исходов:

    • улучшение фиброза хотя бы на одну стадию без ухудшения НАСГ: 41% пациентов, получавших денифанстат, — против 18% в группе контроля (p=0,005);
    • разрешение НАСГ без ухудшения стадии фиброза: 38% пациентов — против 16% (p=0,002);
    • пропорция пациентов, продемонстрировавших как минимум 30-процентное снижение содержания жира в печени согласно протонной плотности жировой фракции печени, оцененной магнитно-резонансной томографией (MRI-PDFF): 65% — против 21% (p<0,0001);
      • Такие респонденты характеризуются благоприятным прогнозом улучшения гистологии печени [1] [2] [3] с тенденцией к тому, что общий балл NAS улучшается на 2 и более пунктов в 7 раз чаще, а разрешение НАСГ и улучшение фиброза отмечается в 5 раз чаще — по сравнению с теми, кто не продемонстрировал подобного ответа [1] [4]. Прогноз, вероятно, еще лучше при снижении MRI-PDFF не менее чем на 50% [5].
      • изменение MRI-PDFF c исходного уровня: −31% (p=0,008) — против −25% (p=0,0036);
    • изменение уровня АЛТ: −31% — против −16% (p=0,030);
    • изменение уровня АСТ: −27% — против −1,2% (p=0,027);
    • изменение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [при исходном уровне > 100 мг/дл]: −19,1 мг/дл — против −9,1 мг/дл (p>0,05);
    • изменение балла FAST: −0,3 — против −0,1 (p<0,0001);
      • Показатель FAST (FibroScan–AST) отражает риск прогрессирования НАСГ, когда общий балл NAS ≥4 и стадия фиброза ≥ F2. Показатель FAST сочетает полученные на аппарате FibroScan результаты LSM и CAP с уровнем АСТ. Разбивка по категориям FAST-риска следующая: низкая вероятность (балл FAST ≤ 0,35), средняя (> 0,35 и < 0,67) и высокая (≥ 0,67) [6] [7].
    • изменение показателя ELF (при исходном уровне ≥ 9): −0,41 — против −0,40 (p>0,05);
      • Анализ Enhanced Liver Fibrosis (ELF), свидетельствующий о тяжести фиброза, количественно измеряет уровень циркулирующих в крови компонентов внеклеточного матрикса (ECM), таких как гиалуроновая кислота, N-терминальный пропептид проколлагена III типа (PIIINP) и тканевой ингибитор 1 металлопротеиназ (TIMP-1) [8].
    • изменение показателя qFibrosis (согласно SHG): −0,3 — против +0,1 (p=0,002);
      • qFibrosis, полностью автоматизированный метод оценки фиброза печени с применением искусственного интеллекта и машинного обучения, сочетает количественную оценку гистопатологических архитектурных особенностей оцифрованных изображений тканевых биоптатов печени при помощи микроскопии с генерацией второй гармоники (SHG) для идентификации коллагена и двухфотонной лазерной микроскопии (TEPF) для идентификации гепатоцитов [9] [10] [11].

    Назначение денифанстата характеризовалось приемлемой переносимостью. Серьезных нежелательных явлений (НЯ), связанных с лечением, не зарегистрировано. Большинство НЯ носили легко-умеренную степень тяжести.

    Среди наиболее распространенных НЯ, разнесенных по классам систем органов: заболевания глаз (у 15% пациентов в группе денифанстата — против 16% в группе плацебо), желудочно-кишечные расстройства (12% против 9%), заболевания кожи и подкожной клетчатки (22% против 7%).

    Лечение по причине НЯ прекратили 20% пациентов в группе денифанстата — против 5% в группе плацебо.

     

    Денифанстат: что дальше

    На вторую половину 2024 года «Саджимет байосайенсиз» (Sagimet Biosciences) запланировала запуск опорной клинической программы фазы III, результаты которой лягут в основу регистрационного досье денифанстата (denifanstat) против неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).

    Параллельно денифанстат изучается в лечении угревой болезни (акне) и рецидивирующей глиобластомы. Партнером здесь выступает китайская «Асклетис фарма» (Ascletis Pharma).

     

    Экспертные комментарии

    Саджимет байосайенсиз» (Sagimet Biosciences) подчеркивает, что денифанстат (denifanstat), действующий как ингибитор синтеза жира, напрямую подавляет накопление жира в печени и сдерживает прогрессирование фиброза, тогда как другие разрабатываемые препараты для лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) просто сжигают жир, полагаясь на то, что этот процесс принесет опосредованную пользу при воспалении и фиброзе.

    Уместно сравнить клиническую результативность денифанстата с другими экспериментальными лекарственными средствами против НАСГ, направленными либо на специфические участки каскадов липотоксичности и фибровоспаления, либо на снижение веса, — чтобы оценить перспективность этого препарата. Следует, впрочем, понимать, что подобные перекрестные сравнения осуществлять методологически неверно, поскольку молекулы проходили разные клинические испытания, разнящиеся как по своим протоколам, так и по особенностям включенных в них популяций пациентов.

    [table id=64 responsive=»scroll» /]

    Как видим, наиболее эффективно себя показал эфруксифермин (efruxifermin) — аналог фактора роста фибробластов 21 (FGF21), разрабатываемый «Акеро терапьютикс» (Akero Therapeutics).

    Эфруксифермин: эффективное лечение неалкогольного стеатогепатита

    Две пятых пациентов избавились от НАСГ.

    Вообще фармакотерапия НАСГ уже давно стала разочаровывающим мероприятием, когда число неудач перевешивает количество успехов, причем даже в клинических испытаниях на поздних стадиях. Сложные патобиологические особенности НАСГ, медленное и изменчивое естественное течение болезни, а также скверный подход к гистологической оценке — всё это способствует тому, что экспериментальное лечение не демонстрирует впечатляющей результативности. Вот почему даже умеренную эффективность терапии НАСГ следует воспринимать с должным энтузиазмом.