BioPharma Media

Метка: леводопа (levodopa)

  • Тавападон: новое лечение болезни Паркинсона

    Тавападон: новое лечение болезни Паркинсона

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Экспериментальный тавападон (tavapadon) успешно прошел три из четырех клинических испытаний фазы III симптоматического лечения болезни Паркинсона.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    «ЭббВи» (AbbVie) готовится предложить тавападон — новый пероральный препарат, предназначенный для улучшения двигательных (моторных) функции у пациентов с болезнью Паркинсона.

    Тавападон работает как при раннем паркинсонизме, так и при запущенной его форме.

    Тавападон может применяться монотерапевтически и поверх стандартной леводопы.

    В 2025 году «ЭббВи» собирается отправить регистрационное досье тавападона в адрес Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

    Эффект «Оземпика». Лечение болезни Паркинсона препаратами от диабета и ожирения

    GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Болезнь Паркинсона является быстрее всего распространяющимся нейродегенеративным заболеванием в мире, и существует значительная потребность в новом варианте лечения, который обеспечит правильный баланс дофаминовой сигнализации и обеспечит устойчивый двигательный контроль без обременительных побочных эффектов, связанных с существующими методами лечения».

    Хьюберт Фернандес (Hubert Fernandez), ведущий исследователь мирового масштаба, директор Центра восстановления неврологических функций (Center for Neurological Restoration) Кливлендской клиники (Cleveland Clinic, Кливленд, шт. Огайо, США).

    «Новаторский механизм действия тавападона, избирательно активирующего дофаминовые рецепторы D1/D5, продемонстрировал потенциал, позволяющий людям, страдающим болезнью Паркинсона, найти оптимальный баланс между двигательным контролем, безопасностью и переносимостью».

    Раймонд Санчес (Raymond Sanchez), медицинский директор «Серевел терапьютикс» (Cerevel Therapeutics).

    «Накапливаемые положительные данные клинических испытаний тавападона еще больше подтверждают его терапевтический потенциал для людей, страдающих болезнью Паркинсона».

    Примал Каур (Primal Kaur), старший вице-президент «ЭббВи» (AbbVie) по иммунологии, неврологии, уходу за глазами и развитию специальных направлений.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Дофамин — это нейромедиатор, который управляет моторными (двигательными) функциями благодаря сложному взаимодействию между полосатым телом (corpus striatum) — областью мозга, отвечающей за двигательный контроль, — таламусом и моторной корой. Пациенты с болезнью Паркинсона теряют нейроны, вырабатывающие дофамин, в области мозга, известной как компактная часть (pars compacta) черного вещества (substantia nigra), что приводит ко всё большему снижению уровня дофамина в полосатом теле. Это, как считается, и обусловливает двигательные симптомы паркинсонизма [1] [2] [3] [4].

    Из двух известных семейств дофаминовых рецепторов, D1-подобных и D2-подобных, подтипы D1 и D5 экспрессируются в подмножестве нейронов, чья функция заключена в модуляции сигналов от таламуса к коре головного мозга. Этот путь известен как прямой двигательный путь и отвечает за соответствующую инициацию двигательной активности. Подтипы D2, D3 и D4, экспрессируемые другой группой нейронов, передают сигналы по непрямому моторному пути, который косвенно регулирует передачу сигналов от таламуса к коре головного мозга. Этот путь приводит к торможению двигательной активности. Баланс между этими двумя группами нейронов обеспечивает надлежащий двигательный контроль [5].

    Пероральный тавападон (tavapadon, PF-06649751, CVL 751) — низкомолекулярный высокоселективный сильный частичный агонист дофаминовых рецепторов D1 и D2. Он не обладает существенным сродством функциональной активностью по отношению к D2-подобным дофаминовым рецепторам (D2, D3, D4). Молекула характеризуется смещенным агонизмом к Gs-связанной сигнализации в D1-подобных дофаминовых рецепторах [6] [7] [8].

    Тавападон разработан для улучшения двигательных симптомов при болезни Паркинсона. Тавападон дифференцированно активирует прямой двигательный путь, потенциально способствуя улучшению двигательной активности и одновременно минимизируя побочные эффекты, характерные для препаратов, неселективно стимулирующих дофамин, такие как дневная седация или сонливость, нарушение контроля над импульсами и риск развития психотических симптомов, включая галлюцинации. Тавападон активирует подтипы рецепторов дофамина на уровнях, обеспечивающих максимальное моторное преимущество для пациента, при этом снижая длительное перевозбуждение и десенситизацию рецепторов, которые вызываются полными агонистами, что могло бы приводить к дискинезиям и усугублению времени в состоянии «выключено» [8] [9].

    Да, такие одобренные дофаминомиметики, как прамипексол (pramipexole) и ропинирол (ropinirole), являющиеся селективными агонистами дофаминовых рецепторов D2 и D3, работают неплохо, но им сопутствуют специфические и неприятные побочные реакции в виде повышенной сонливости, галлюцинаций и расстройства привычек и влечений (расстройства побуждений) [10] [11] [12]. И потому востребованы новые лекарственные средства против паркинсонизма, эффективные и безопасные.

    Не исключено, у тавападона получится стать альтернативой (или хотя бы снизить ее дозы) традиционной леводопе (levodopa), синтетического предшественника дофамина, которая ответственна за появление инвалидизирующих и непредсказуемых моторных флуктуаций после трех–пяти лет своего назначения у более чем 40% пациентов с болезнью Паркинсона [13] [14] [15] [16] [17].

    Бунтанетап: прорыв в лечении болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона

    Бунтанетап действует сразу на три нейротоксичных белка, ответственных за нейродегенеративные нарушения, — бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок.

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Тавападон справился с тремя 27-недельными клиническими испытаниями, в которых он был изучен монотерапевтически и при добавлении к леводопе — среди пациентов с болезнью Паркинсона на ранней стадии и в запущенной форме соответственно.

     

    TEMPO-1

    В клиническом исследовании TEMPO-1 (NCT04201093) фазы III ежедневная монотерапия тавападоном взрослых (40–80 лет) пациентов (n=529) с болезнью Паркинсона на ранней стадии (стадия паркинсонизма 1, 1,5 или 2 по Хён и Яру, длительность заболевания не дольше 3 лет) обеспечила статистически значимое улучшение моторных функций относительно плацебо.

    Комбинированный балл, согласно частей II и III унифицированной рейтинговой шкалы оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS), в 5- и 15-мг дозовых группах тавападона снизился на 9,7 и 10,2 пункта — против его роста на 1,8 пункта в группе плацебо (p<0,0001) [1].

    Назначение тавападона также привело к статистически и клинически значимому расхождению с плацебо в том, что касается изменения балла по части II шкалы MDS-UPDRS.

    Все подробности будут раскрыты позже.

     

    TEMPO-2

    В клиническом исследовании TEMPO-2 (NCT04223193) фазы III ежедневная монотерапия тавападоном взрослых (40–80 лет) пациентов (n=304) с болезнью Паркинсона на ранней стадии (стадия паркинсонизма 1, 1,5 или 2 по Хён и Яру, длительность заболевания не дольше 3 лет) отразилась улучшением моторных функций.

    Особенностью испытания является гибкое дозирование тавападона: 5–15 мг.

    Комбинированный балл, согласно частей II и III шкалы MDS-UPDRS, изменился статистически значимым образом относительно плацебо: −10,3 пункта — против −1,2 пункта (p<0,0001) [1].

    В группе тавападона также зарегистрировано статистически и клинически значимое расхождение с плацебо, если говорить об изменении балла по части II шкалы MDS-UPDRS.

    Все подробности будут раскрыты позже.

     

    TEMPO-3

    В клиническом исследовании TEMPO-3 (NCT04542499) фазы III ежедневное добавление тавападона (5–15 мг) к леводопе, проверенное среди взрослых (40–80 лет) пациентов (n=507) с запущенной болезнью Паркинсона (стадия паркинсонизма 2, 2,5 или 3 по Хён и Яру в состоянии «включено», наличие моторных флуктуаций), привело к продлению общего времени в состоянии «включено» без беспокоящей дискинезии на 1,7 часа — против его продления на 0,6 часа при назначении только леводопы: разница 1,1 часа (p<0,0001) [1].

    Применение комбинации из тавападона и леводопы также отразилось статистически значимым сокращением времени в состоянии «выключено».

    Все подробности будут раскрыты позже.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Продолжается открытое 58-недельное клиническое исследование TEMPO-4 (NCT04760769), оценивающее долгосрочные безопасность, переносимость и эффективность гибкого дозирования тавападона среди взрослых (40–80 лет) участников (n=992) предыдущих испытаний. Исследование должно завершиться к началу 2026 года.

    Бемданепроцел: клеточная терапия болезни Паркинсона

    Однократная имплантация предшественников дофаминергических нейронов в головной мозг облегчит симптомы нейродегенеративного заболевания.

     

    БИЗНЕС

    За разработкой тавападона стоит «Серевел терапьютикс» (Cerevel Therapeutics) — совместное предприятие, сформированное в октябре 2018 года «Пфайзер» (Pfizer) и частным инвестиционным фондом Bain Capital [1], после того как американский фармацевтический гигант решил самостоятельно не заниматься нейронауками.

    В начале августа 2024 года «ЭббВи» купила «Серевел» за 8,7 млрд долларов наличными [2] [3].

    Лечение болезни Паркинсона: ставка на альфа-синуклеин

    Фармацевтическая отрасль продолжает упорную борьбу с распространенным нейродегенеративным заболеванием.

  • «Вайалев» / «Продуодопа»: улучшенные леводопа и карбидопа против болезни Паркинсона

    «Вайалев» / «Продуодопа»: улучшенные леводопа и карбидопа против болезни Паркинсона

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Вайалев» (Vyalev, фослеводопа + фоскарбидопа) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии моторных флуктуаций у взрослых с прогрессирующей болезнью Паркинсона.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Фослеводопа (foslevodopa) и фоскарбидопа (foscarbidopa), будучи пролекарствами соответственно леводопы (levodopa) и карбидопы (carbidopa), в организме быстро метаболизируются до последних, являющихся золотым стандартом лечения болезни Паркинсона.

    «Вайалев» идет вместе с автоматической и регулируемой инфузионной помпой «Вайафьюзер» (Vyafuser), которая обеспечивает непрерывную 24-часовую подкожную доставку действующих веществ.

    В отличие от традиционного способа применения леводопы, перорального или посредством чрескожной эндоскопической гастростомы, использование «Вайалев» позволяет доставлять повышенные дозы леводопы и делать это в постоянном режиме. Стратегия ориентирована на снижение частоты периодов «выключения» и их длительности, а также облегчения бремени моторных флуктуаций и дискинезий.

    «Вайалев», разработанный «ЭббВи» (AbbVie), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине октября 2024 года [1].

    В начале января 2024 года «ЭббВи» запустила новинку в Европейском союзе, где она получила название «Продуодопа» (Produodopa): для терапии отвечающей на назначение леводопы прогрессирующей болезни Паркинсона с выраженными моторными флуктуациями и гиперкинезами или дискинезиями, когда существующие комбинации противопаркинсонических препаратов не дают удовлетворительных результатов [2].

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Из-за прогрессирующего характера болезни Паркинсона пероральные препараты в конечном итоге перестают эффективно контролировать двигательные симптомы, что может привести к необходимости в проведении хирургического лечения. Новая схема обеспечивает непрерывную доставку леводопы, утром и вечером».

    Роберт Хаузер (Robert Hauser), директор Центра Паркинсона и двигательных расстройств (Parkinson’s and Movement Disorder Center) при Южно-Флоридском университете (University of South Florida, USF, Тампа, шт. Флорида, США), соавтор исследований.

    «Когда пероральное лечение уже не помогает в достаточной степени улучшить моторные флуктуации, пациентам с запущенным заболеванием нужны альтернативные варианты. Круглосуточная инфузия непрерывно доставляет леводопу — золотой стандарт лечения болезни Паркинсона».

    Анджело Антонини (Angelo Antonini), профессор неврологии на факультете неврологии Падуанского университета (Università degli Studi di Padova, Падуя, Италия), соавтор исследований.

    «По мере прогрессирования болезнь Паркинсона оказывает значительное физическое и эмоциональное воздействие не только на самого человека, но и на его семью и партнеров по уходу, которые зачастую играют важнейшую роль в его повседневной жизни. Очень важно, чтобы у людей, страдающих болезнью Паркинсона, было больше возможностей, которые помогут им справиться с симптомами».

    Жосефа Домингос (Josefa Domingos), президент Parkinson’s Europe, зонтичной организации, объединяющей людей, живущих с болезнью Паркинсона в Европе; до сентября 2022 года называлась Европейской ассоциацией по борьбе с болезнью Паркинсона (European Parkinson’s Disease Association, EPDA).

    «Люди, живущие с болезнью Паркинсона, ежедневно сталкиваются с трудностями, неуверенностью и неопределенностью, особенно когда болезнь прогрессирует и моторные симптомы перестают адекватно контролироваться. Мы гордимся, что смогли предложить новый вариант терапии с дополнительным контролем над заболеванием».

    Рупал Тхаккар (Roopal Thakkar), исполнительный вице-президент по исследованиям и разработкам и директор по науке «ЭббВи» (AbbVie).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Болезнь Паркинсона — второе по распространенности после болезни Альцгеймера нейродегенеративное нарушение: им страдает свыше 10 млн человек во всём мире [1] [2].

    Это хроническое и неуклонно прогрессирующее неврологическое расстройство характеризуется моторными симптомами, включающими тремор в покое, ригидность, брадикинезию и постуральную нестабильность, которые вызваны прогрессирующей дегенерацией (потерей) дофаминергических нейронов в компактной части черного вещества, что в конечном итоге приводит к снижению стимуляции рецепторов дофамина в стриатуме из-за недостаточности высвобождения дофамина ввиду дегенерации нигростриарных дофаминергических нейронов [3] [4].

    Леводопа (levodopa), синтетический предшественник дофамина, является золотым стандартом фармакотерапии болезни Паркинсона с 1960-х гг., причем самым эффективным среди прочих лекарственных средств в отношении купирования двигательных симптомов. Вот почему схемы ведения болезни Паркинсона почти всегда включают леводопу, а также карбидопу (carbidopa) для повышение концентрации леводопы в головном мозге.

    С прогрессированием заболевания и на фоне длительного применения леводопы весь комплекс патогенетических нарушений результирует тем, что пациенты сталкиваются с колебаниями двигательной активности (моторными флуктуациями) и непроизвольными движениями (дискинезиями), а также сердечно-сосудистыми, желудочно-кишечными и нейропсихиатрическими нежелательными явлениями, обусловленными дофаминергической терапией [5]. Проблемы начинаются после одного–двух лет терапии леводопой [6] и в конечном итоге оказываются справедливыми для 90% пациентов [7] [8] [9].

    Хроническая терапия леводопой вкупе с неминуемо ухудшающимся течением болезни Паркинсона оборачивается тем, что реакция на очередную дозу препарата становится непредсказуемой [10]. Так называемые периоды «выключения» приводят к внезапному и острому возвращению симптомов паркинсонизма, в том числе временной потери способности передвигаться [11]. Подобная неопределенность рождает у пациентов обеспокоенность, депрессию, замкнутость, нежелание или невозможность принимать участие в какой либо общественной жизни [12].

    Так, доза леводопы может несвоевременно истощиться (терапевтический эффект пропадает еще до назначения следующей дозы, проявляясь, к примеру, утренней акинезией при пробуждении), эффект может наступить с нежелательной задержкой, эффект может быть частичным либо вообще отсутствовать, возможны скачкообразные колебания между наличием и отсутствием терапевтического эффекта леводопы (феномен «включения–выключения»). Связано это, есть мнение, с колебаниями уровня леводопы в плазме ввиду короткого времени ее полувыведения, переменчивостью транспорта желудочного содержимого в тонкий кишечник с последующим всасыванием, конкуренцией с другими крупными нейтральными аминокислотами за абсорбцию [13] [14] [15].

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Сочетание фослеводопы (foslevodopa) и фоскарбидопы (foscarbidopa), или ABBV-951, представляет собой комбинацию из монофосфатных пролекарств леводопы (levodopa) и карбидопы (carbidopa), характеризующуюся повышенной до 100 раз водной растворимостью []. Высококонцентрированный раствор вводится минимально инвазивной подкожной инфузией. После доставки в организм фослеводопа и фоскарбидопа быстро и почти полностью метаболизируются до леводопы и карбидопы под действием щелочных фосфатаз. Непрерывная 24-часовая подкожная инфузия при помощи помпы позволяет достичь высоких устойчивых и стабильных терапевтических уровней леводопы в плазме крови [1].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    12-недельное клиническое исследование NCT04380142 фазы III сравнило эффективность и безопасность непрерывных подкожных инфузий фослеводопы с фоскарбидопой с пероральными ежедневным назначением леводопы с карбидопой в рецептурах немедленного высвобождения среди пациентов (n=141) с прогрессирующей болезнью Паркинсона.

    Среди основных требований к участию: наличие терапевтического ответа на леводопу, однако недостаточное, приводящее к неадекватному контролю над двигательными функциями и отражающееся моторными флуктуациями; как минимум 2,5 часа ежедневно в состоянии «выключено».

    Использование препарата «Вайалев», доставляемого помпой «Вайафьюзер», обеспечило продление времени в состоянии «включено» без беспокоящих дискинезий на 2,72 часа за весь 16-часовой период бодрствования — против его увеличения на 0,97 часа в группе контроля. Разница составила 1,75 часа (p=0,0083) [1].

    Применение «Вайалев» привело к тому, что время в состоянии «выключено» сократилось на 2,75 часа за такой же период учета — против его уменьшения на 0,96 часа. Разница составила −1,79 часа (p=0,0054).

    52-недельное клиническое исследование NCT03781167 фазы III, охватившее схожую популяцию пациентов (n=137) с болезнью Паркинсона, установило, что назначение «Вайалев» результировало продлением «включенного» периода на 3,8 часа и сокращением «выключенного» периода на 3,5 часа. И если до лечения 77,7% испытуемых сталкивались с утренней акинезией, то по завершении исследования эта пропорция упала до 27,8%. Качество сна и качество жизни, согласно опросникам PDSS-2, PDQ-39 и EQ-5D-5L, также улучшились [2].

    Что касается переносимости и профиля безопасности «Вайалев», зарегистрированные нежелательные явления (НЯ) носили легко-умеренную степень выраженность, и наиболее распространенными были реакции по месту инфузии, такие как эритема, боль, целлюлит, отек.

    Тем не менее 22% и 23% пациентов в первом и втором исследованиях прекратили лечение из-за НЯ. С учетом того, что частоты выхода из испытаний были выше в течение первых 10 недель и что в целом они оставались стабильными в последующем, необходимо внедрение стратегий, позволяющих пациентам лучше адаптироваться к системе доставки препарата.

     

    БИЗНЕС

    Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) дважды отклоняло регистрационное досье «Вайалев» (Vyalev, фослеводопа + фоскарбидопа). В конце марта 2024 года регулятор запросил дополнительную информацию, касающуюся инфузионной помпы «Вайафьюзер» (Vyafuser) [1], а в конце июня 2024 года — сослался на некоторые недочеты на производственной площадке контрактного предприятия, не имевшие отношения к «ЭббВи» (AbbVie) и ее продукции [2].

    Согласно отраслевым прогнозам, «Вайалев» доберется до продаж в 620 млн долларов к 2026 году и перевалит за 1,3 млрд долларов к 2028-му.

    В США оптовая цена годового курса препарата «Вайалев» установлена в 119 тыс. долларов.