Болезнь Паркинсона — распространенное и изнуряющее нейродегенеративное заболевание.
Никакое из лекарств не в силах остановить неуклонное прогрессирование болезни Паркинсона, сопровождающееся нарастающей инвалидизацией.
GLP1R-агонисты, вовсю применяемые в лечении сахарного диабета и ожирения, открылись с неожиданной стороны.
Собраны многочисленные доказательства, что препараты вроде семаглутида обладают нейропротекторным действием, сдерживающим ухудшение двигательных функций при болезни Паркинсона.
Параллельно GLP1R-агонисты изучаются в лечении неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), болезни Альцгеймера, инсульта, алкоголизма.
ЧТО ПРОИЗОШЛО
Добавление препарата «Адликсин» / «Ликсумия» (Adlyxin / Lyxumia, ликсисенатид) к стандартной терапии болезни Паркинсона привело к замедлению процесса ухудшения двигательных (моторных) функций, таких как дрожание конечностей (тремор), медлительность и скованность движений, трудности с удержанием равновесия.
Ликсисенатид (lixisenatide) относится к классу агонистов рецептора глюкогоноподобного пептида 1 (GLP1R) — такому же, к которому принадлежат мегапопулярные «Оземпик» (Ozempic, семаглутид), «Вегови» (Wegovy, семаглутид), «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид), разработанные «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и «Илай Лилли» (Eli Lilly) и вовсю применяемые в лечении сахарного диабета 2-го типа и ожирения.
В России семаглутид, защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства никак и ничем не уступают брендовым препаратам, притом что стоят существенно дешевле. Тирзепатид пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка проводится; не исключено, он появится в виде недорогого дженерика.
«Адликсин» / «Ликсумия», в свое время продвигавшийся «Санофи» (Sanofi), более не реализуется: французский фармацевтический гигант от него отказался ввиду наличия более совершенных и удобных в использовании GLP1R-агонистов других фармпроизводителей, включая вышеперечисленные.
Болезнь Паркинсона — распространенное, изнуряющее и инвалидизирующее нейродегенеративное заболевание. Тремор в покое, ригидность конечностей, медлительность движений — вот ее наиболее известные признаки, которым сопутствуют осложнения в виде вегетативных симптомов, нарушения сна и когнитивных расстройств. Неуклонное прогрессирование болезни Паркинсона отражается постепенно нарастающей инвалидизацией, справиться с которой не под силу никакому из существующих фармакологических методов лечения [1]. Разработка нейропротекторных методов лечения, способных замедлить, остановить или обратить вспять нейродегенерацию при болезни Паркинсона, уже давно является приоритетной задачей [2].
В 1817 году Джеймс Паркинсон (James Parkinson) в своем «Эссе о дрожательном параличе» оптимистично писал, что, хотя природа болезни ему неизвестна, «существуют достаточные основания надеяться, что в скором времени будет открыт некий лечебный процесс, с помощью которого, по крайней мере, можно будет остановить прогрессирование болезни» [3]. Прошло более двухсот лет, а мы всё еще ждем этого открытия.
Бунтанетап действует сразу на три нейротоксичных белка, ответственных за нейродегенеративные нарушения, — бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок.
ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ
Клиническое исследование LixiPark (NCT03439943) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) охватило французских пациентов (n=156) в возрасте 40–75 лет с ранней болезнью Паркинсона (стадия < 3 по Хён и Яру), которые придерживались стандартной противопаркинсонической дофаминергической терапии и которым дополнительно на протяжении 12 месяцев ежедневно назначали подкожные инъекции ликсисенатида (lixisenatide) или плацебо.
Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена изменением балла в части III унифицированной рейтинговой шкалы оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS III). В группе ликсисенатида это изменение составило −0,04 балла, свидетельствуя об улучшении моторных функций, — против +3,04 балла, указывая на ухудшение статуса инвалидизации. Статистически значимая разница составила 3,08 балла (95% ДИ [здесь и далее]: 0,86–5,30; p=0,007) [1].
По прошествии 2-месячного отмывочного периода расхождение сохранилось, причем даже в те моменты, когда пациенты не принимали никаких противопаркинсонических препаратов: усредненный балл получился равным 17,7 пункта (15,7–19,7) — против 20,6 (18,5–22,8) [меньше — лучше].
Применение ликсисенатида сопровождалось тошнотой и рвотой у 46% и 13% испытуемых соответственно.
СУТЬ
GLP1R-агонист ликсисенатид оказал умеренно выраженное благотворное влияние на сдерживание прогрессирования двигательной инвалидизации при болезни Паркинсона, что, возможно, связано с оказываемым им нейропротекторным действием. Предположительно, положительное действие ликсисенатида особенно хорошо себя проявит при возрасте не старше 60 лет и заболевании на относительно ранней стадии. Впрочем, нельзя исключать симптоматического эффекта: доклиническая и клиническая проверка GLP1R-агониста эксенатида (exenatide) при алкогольной и кокаиновой зависимости показала, что он повышает уровень синаптического дофамина [1] [2].
ОДНАКО
Ограниченность клинического испытания лечения болезни Паркинсона GLPR1-агонистом ликсисенатидом не позволяет установить, сохранится ли оказываемый на моторные функции положительный эффект препарата при более длительном его применении или более тяжелой форме заболевания. Неизвестна также величина эффекта большей или меньшей дозы ликсисенатида.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
На данном этапе существуют лишь догадки, что GLP1R-агонисты помогают в лечении болезни Паркинсона, если судить по набору релевантных научных наработок. Так, сахарный диабет 2-го типа является фактором риска развития болезни Паркинсона [1], а его лечение GLP1R-агонистами ассоциировано со снижением этого риска более чем на 50% [2]. На животных моделях болезни Паркинсона GLP1R-агонисты продемонстрировали нейропротекторное действие [3]. В ответ на активацию GLP1R наблюдаются различные физиологические эффекты, в том числе уменьшение воспаления в головном мозге — процесса, который занимает центральной место в патофизиологии болезни Паркинсона [4]. Есть мнение, что активация GLP1R стимулирует нейрогенез и защищает нейроны от опосредованного цитокинами апоптоза, в том числе путем предотвращения микроглиального преобразования астроцитов в нейротоксичный фенотип [3] [5].
Дофаминомиметик тавападон предназначен для улучшения моторных функций при паркинсонизме без обременяющих побочных эффектов.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Большинство пациентов с болезнью Паркинсона беспокоит не их нынешнее состояние, а страх прогрессирования моторных нарушений. Если улучшение двигательных функций на 3 балла по шкале MDS-UPDRS III — тот максимум, которого можно добиться от GLP1R-агонистов, то ценность подобного лечения незначительна, особенно с учетом обременительных нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Однако если польза такой терапии проявит кумулятивный, накопительный характер, к примеру, добавляя по 3 балла каждый год в течение 5–10 лет и дольше, тогда можно смело говорить о появлении первого в мире лечения, преобразующего и изменяющего течение болезни Паркинсона. Необходимы соответствующие долгосрочные клинические испытания [1].
В БЛИЖАЙШЕМ БУДУЩЕМ
Во второй половине 2024 года ситуация с лечением болезни Паркинсона при помощи GLP1R-агонистов станет более ясной, когда будут готовы результаты клинического исследования Exenatide-PD3 (NCT04232969) фазы III, в котором GLP1R-агонист эксенатид, коммерциализированный «АстраЗенека» (AstraZeneca) как противодиабетический «Бидуреон» (Bydureon), на протяжении 2 лет назначается еженедельными подкожными инъекциями пациентам (n=194) в возрасте 25–80 лет с ранней болезнью Паркинсона (стадия ≤ 2,5 по Хён и Яру), придерживающихся стандартной противопаркинсонической терапии [1].
Итоги Exenatide-PD3 оказались разочаровывающими: не обнаружено статистически значимой разницы между эксенатидом и плацебо в том, что касается сдерживания прогрессирующего ухудшения моторных функций при болезни Паркинсона [2]. Исследователи Университетского колледжа Лондона (University College London, UCL, Лондон, Великобритания) продолжают выяснять, почему эксенатид не справился с поставленной задачей — вопреки ликсисенатиду, который был эффективен.
РАНЕЕ
Предшествовавшие клинические исследования эксенатида, а также экспериментального NLY01, пегилированной версии эксенатида авторства «Ньюрали» (Neuraly), выдали неоднозначные результаты лечения болезни Паркинсона, зависящие от особенностей пациентов [1] [2] [3].
Фармацевтическая отрасль продолжает упорную борьбу с распространенным нейродегенеративным заболеванием.
И ЕЩЁ
Южнокорейская «Пептрон» (Peptron) вынашивала грандиозные планы на экспериментальный PT320 — рецептуру эксенатида с замедленным высвобождением, которая сделана по фирменной технологии SmartDepot на базе биоразлагаемых полимерных микросферических носителей и которая позволяет назначать препарат подкожными инъекциями один раз в две недели [1] [2] [3] [4]. Однако клиническое испытание NCT04269642 фазы II среди пациентов с ранней болезнью Паркинсона, начатое весной 2020 года, так и не завершилось.
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ
GLP1R-агонисты продолжают демонстрировать свою пользу за пределами исключительно сахарного диабета 2-го типа и ожирения.
Так, продвигаемый «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) семаглутид (semaglutide) доказал, что, во-первых, снижает риск неблагоприятных исходов при сердечно-сосудистом заболевании на фоне ожирения и, во-вторых, успешно справляется с лечением сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) среди пациентов с ожирением. Впрочем, это было предсказуемо, учитывая, насколько лишний вес токсичен для сердечно-сосудистой системы.
Эффективное снижение веса при помощи семаглутида сопровождается снижением риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта.
Семаглутид также смог сдержать прогрессирование хронической болезни почек и снизить риск сердечно-сосудистой и почечной смерти у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа [1].
Летом 2024 года «Илай Лилли» (Eli Lilly) расскажет, насколько «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид) терапевтически востребован в случае HFpEF с сопутствующим ожирением: этот вопрос раскрывается в клиническом исследовании SUMMIT (NCT04847557) фазы III.
К осени 2025 года станет известно, пригоден ли семаглутид в лечении болезни Альцгеймера: способен ли «Ребелсас» (Rybelsus), принимаемый ежедневно перорально на протяжении 2 лет в рамках клинического испытания EVOKE (NCT04777396) фазы III, замедлить прогрессирование деменции у пациентов с ранней болезнью Альцгеймера.
Семаглутид против ожирения попутно ослабит бремя сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса.
Весной 2026 года ожидаются результаты клинического исследования GALLOP (NCT05920889) фазы II, которое проверяет гипотезу, что добавление семаглутида к стандартной механической процедуре эндоваскулярной тромбэктомии (EVT) при остром ишемическом инсульте, вызванном окклюзией крупных сосудов, предотвращает неблагоприятные исходы, обусловленные перипроцедурным злокачественным отеком мозга (MBE) и симптоматическим внутричерепным кровоизлиянием (sICH).
Тема неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), интересующая буквально каждого игрока «Большой фармы» ввиду огромных бизнес-перспектив, но по факту остающаяся без действительно сильных лекарств, прорабатывается в клиническом исследовании ESSENCE (NCT04822181) фазы III, в котором изучается длительное (максимум 5 лет) еженедельное применение инъекционного семаглутида при НАСГ без цирроза печени и с ее фиброзом на стадии F2–F3.
Продолжается тестирование семаглутида среди людей с коморбидным ожирением и алкогольной зависимостью: по силам ли «Вегови» (Wegovy), который в ходе клинического исследования SEMALCO (NCT05895643) фазы II назначается еженедельными подкожными инъекциями, снизить потребление алкоголя или даже избавить от алкоголизма.
Семаглутид и тирзепатид, популярные лекарства для снижения веса, пригодятся в лечении сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, против которой почти нет никаких препаратов.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Ожирение — ключевой фактор развития сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF).
Семаглутид (semaglutide) и тирзепатид (tirzepatide), агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), продемонстрировали, что им по силам на треть (на 31% и 38% соответственно) снижать риск клинических ухудшений HFpEF, включая госпитализацию и смерть по причине сердечно-сосудистых осложнений.
HFpEF, в отличие от сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HFrEF), для которой доступен относительно широкий ассортимент лекарственных препаратов, таковым не располагает, хотя распространенность этого патологического кардиологического состояния в мире весьма велика.
Сейчас GLP1RA-препараты применяются в ходе терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2), для долгосрочной коррекции веса при ожирении и избыточной массе тела, а также в целях снижения риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (MACE), таких как кардиоваскулярная смерть, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт.
Продолжается пополнение списка благотворных эффектов GLP1RA-препаратов за пределами снижения лишнего веса.
На сегодня самыми современными и пользующимися огромным спросом GLP1RA-препаратами являются «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид) авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид) разработки «Илай Лилли» (Eli Lilly). В каждой паре этих инъекционных лекарств, вводимых подкожно на еженедельной основе, первый препарат предназначен для терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2), второй ориентирован на долгосрочную коррекцию массы тела при лишнем весе или ожирении. Иных различий, кроме дозовых, между ними нет.
В России семаглутид, защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства, выступающие копиями «Оземпика», никак и ничем не уступают брендовому препарату, притом что стоят существенно дешевле.
В конце 2024 года на российский рынок поступили отечественные варианты «Вегови» — «Семавик Некст» (Semavic Next) и «Велгия» (Welgia).
Тирзепатид в России пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка его генерической версии (WRYC12201) проводится. Биоаналог «Мунджаро» станет доступен, как ожидается, в 2025 году.
Эффективное снижение веса при помощи семаглутида сопровождается снижением риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Отчасти благодаря эпидемии ожирения сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) стала наиболее распространенным типом сердечной недостаточности. Пациенты, страдающие ожирением и HFpEF, подвержены высокому риску серьезных осложнений, включая госпитализацию и смерть, и сталкиваются с ограниченными возможностями лечения».
Михаил Косибород (Mikhail Kosiborod), кардиолог из Среднеамериканского института сердца (MAHI) и вице-президент по исследованиям в системе здравоохранения Св. Луки (Канзас-Сити, шт. Миссури, США).
«Мы осуществили самый масштабный анализ влияния GLP1RA-препаратов на пациентов, живущих с HFpEF, изнурительным и прогрессирующим заболеванием. Успехи семаглутида открывают новые возможности терапии».
Мишель Скиннер (Michelle Skinner), вице-президент по медицинским вопросам «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).
«Многие исследования указывают на то, что ожирение вносит основной вклад в развитие и тяжесть сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, поскольку способствует развитию системного и миокардиального воспаления».
Милтон Пакер (Milton Packer), выдающийся ученый в области сердечно-сосудистых наук и всемирно признанный клинический исследователь, внесший значительный вклад как в понимание патофизиологии развития сердечной недостаточности, так и в подходы к ее рациональному лечению.
«Несмотря на постоянный рост числа людей с HFpEF и ожирением, варианты лечения остаются ограниченными. Тирзепатид подтвердил предшествовавшие выводы о благотворном влиянии инкретинов в этой популяции пациентов, у которых кардиометаболические заболевания, такие как сердечная недостаточность и ожирение, тесно связаны между собой и часто сосуществуют».
Джефф Эммик (Jeff Emmick), старший вице-президент по разработке продукции «Илай Лилли» (Eli Lilly).
СУТЬ ВОПРОСА
Сердечная недостаточность (СН) остается одной из основных причин заболеваемости и смертности во всём мире, и риск ее развития в возрасте 40 лет составляет около 20% [1].
Частота СН с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) продолжает расти, что отчасти объясняется повальным ожирением: на ее долю приходится более 50% случаев СН. Исходы HFpEF сопоставимы с таковыми при СН со сниженной фракцией выброса (HFrEF) [2] [3]
У большинства людей, страдающих HFpEF, отмечается избыточный вес или ожирение (у 80%) [4] [5] и у многих есть СД2 (у 40–50%) [6] [7], а пополняемый массив доказательств указывает на то, что висцеральная жировая ткань способствует воспалению, росту объема плазмы и крови, вазоконстрикции и увеличению эпикарда и жировой ткани грудной стенки, тем самым усиливая взаимозависимость желудочков и, в конечном итоге, вызывая развитие и прогрессирование HFpEF [5] [8].
Пациенты с HFpEF, связанной с ожирением или СД2, характеризуются особенно тяжелым бременем симптомов и физических ограничений [9], а также высоким риском сердечно-сосудистой смерти и неблагоприятных событий СН [10]. Однако эффективных вариантов лечения HFpEF решительно недостаточно.
Сейчас нет ни одного утвержденного препарата, ориентированного на лечение HFpEF, связанной с ожирением. Хотя антагонисты минералокортикоидных рецепторов (MRA) часто назначаются пациентам с HFpEF, данные об их влиянии на сердечно-сосудистую смертность или госпитализацию по поводу СН (независимо от индекса массы тела [ИМТ]) до сих пор были в основном неубедительными [11], что отражено в рекомендации уровня 2b Европейского общества кардиологов (ESC) [12] и Американской кардиологической ассоциации (AHA), Американской кардиологической коллегии (ACC) и Американского общества по сердечной недостаточности (HFSA) [13].
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) — на сегодня единственный класс препаратов, снижающих риск сердечно-сосудистой смерти или ухудшения течения СН у людей с HFpEF (включая тех, кто страдает ожирением [10]). Впрочем, влияние SGLT2-ингибиторов на симптомы, связанные с СН, и функцию физической нагрузки было различным и скромным по величине [10] [14]. Важно отметить, что остаточный риск неблагоприятных событий СН высок даже среди пациентов, назначенных для активного лечения в испытаниях HFpEF, в которых исследовались ингибиторы SGLT2, что подчеркивает необходимость в дополнительных эффективных и безопасных методах лечения.
GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Механизм действия семаглутида, тирзепатида и прочих GLP1RA-препаратов в условиях сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) изучен не до конца. Хотя, очевидно, существует потенциальная связь между потерей веса и снижением риска клинических событий, ассоциированных с сердечной недостаточностью (СН). Так, чем больше лишних килограммов уходило, тем масштабнее были улучшения симптомов и физических ограничений, являющихся следствием HFpEF [1].
Однако многочисленные доказательства убедительно свидетельствуют, что преимущества GLP1RA-препаратов при HFpEF объясняются не только похудением. К примеру, у пациентов с более тяжелой СН (с более высоким уровнем N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида [NT-proBNP] и классом по NYHA, наличием фибрилляции предсердий, потребностью в приеме петлевых диуретиков) отмечалось еще большее улучшение состояния здоровья, связанного с СН, хотя величина снижения веса у них была такой же, как у испытуемых с менее тяжелой СН [1] [2] [3] [4].
Кроме того, GLP1RA-препараты значительно снижают уровень биомаркеров воспаления (C-реактивный белок) [5] и NT-proBNP (независимо и не принимая во внимание уменьшение веса), а также приводят к значительному снижению потребности в диуретиках [2] [4].
Более того, когда пациенты без СД2 и пациенты женского пола теряли значительно больше веса при использовании GLP1RA-препаратов, чем участники с СД2 и пациенты мужского пола соответственно, они всё равно демонстрировали сходные улучшения показателей СН [6] [7] [8].
Независимо от снижения веса, агонизм рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) изменяет провоспалительные биологические особенности адипоцитов [9], тем самым уменьшая их способность вызывать разрежение микрососудов и фиброз в миокарде [10] [11] [12].
Эффекты снижения систолического артериального давления и увеличения частоты сердечных сокращений [13] [14], наблюдаемые при назначении GLP1RA-препаратов, приносят дополнительную пользу пациентам с HFpEF [15] [16] [17].
Поскольку рецепторы глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) в изобилии присутствуют в эпикардиальных адипоцитах [18], вполне возможно, что добавление агонизма GIP-рецепторов к агонизму GLP1-рецепторов, реализуемое тирзепатидом, не только приводит к дополнительной потере веса, но и подавляет воспаление в прилегающих тканях сердца [19] [20].
Таким образом, механизмы действия GLP1RA-препаратов при HFpEF включают, вероятно, как модифицирующее заболевание прямое действие на патобиологию СН, так и благоприятный гемодинамический эффект снижения веса.
Трехлетний курс лечения тирзепатидом против лишнего веса на 94% снизил риск развития сахарного диабета 2-го типа.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
СЕМАГЛУТИД
«Ново Нордиск» осуществила ретроспективный post hoc анализ объединенных данных четырех рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний фазы III, SELECT (NCT03574597), STEP-HFpEF (NCT04788511), STEP-HFpEF DM (NCT04916470) и FLOW (NCT03819153), с целью выяснения влияния семаглутида, назначаемого подкожными еженедельными инъекциями (2,4 мг в первых трех исследованиях, 1,0 мг в последнем), на развитие событий сердечной недостаточности (СН) у взрослых пациентов (n=3743).
В STEP-HFpEF и STEP-HFpF DM принимали участие пациенты с HFpEF, связанной с ожирением, в SELECT — с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АСССЗ) и лишним весом или ожирением, в FLOW — с СД2 и хронической болезнь почек (ХБП).
Установлено, что применение семаглутида на 31% снизило риск комбинированной конечной точки, представленной временем до сердечно-сосудистой смерти или до первого ухудшения СН (то есть госпитализации или обращения за неотложной медицинской помощью по поводу СН): отношение риска (hazard ratio, HR) 0,69 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,53–0,89); p=0,0045. С указанными событиями столкнулись 5,4% (n=103/1914) человек, получавших семаглутид, — против 7,5% (n=138/1829) испытуемых, которым назначали плацебо [1] [2].
Семаглутид обеспечил снижение риска событий ухудшения СН на 41%: HR 0,59 (0,41–0,82); p=0,0019. Таковые случились среди 2,8% (n=54) пациентов — против 4,7% (n=86).
Однако семаглутид не оказал статистически значимого эффекта на риск сердечно-сосудистой смерти, снизив его на 18%: HR 0,82 (0,57–1,16); p=0,25. Летальный исход из-за сердечно-сосудистых осложнений настиг 3,1% (n=59) испытуемых — против 3,7% (n=67).
Профиль безопасности семаглутида каких-либо вопросов не вызывал. С серьезными нежелательными явлениями (НЯ) столкнулась меньшая пропорция больных: 29,9% (n=572) — против 38,7% (n=708). Роста частоты серьезных НЯ при приеме семаглутида не зарегистрировано, за исключением гепатобилиарных нарушений: 1,4% (n=26) — против 0,7% (n=13). У 11,1% (n=213) человек наблюдались желудочно-кишечные расстройства, приведшие к прекращению лечения, — против 2,7% (n=49).
ТИРЗЕПАТИД
«Илай Лилли» провела тирзепатид, назначаемый подкожными еженедельными инъекциями (максимальная доза 15 мг; в случае непереносимости — 10 или 5 мг), через клиническое исследование SUMMIT (NCT04847557) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) среди взрослых (40 лет и старше) пациентов (n=731) с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) и ожирением. Участники с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) не исключались.
По прошествии медианных 104 недели (2 года) наблюдений установлено, что применение тирзепатида на 38% снизило риск столкновения с композитной конечной точкой, заявленной либо сердечно-сосудистой смертью, либо усугублением сердечной недостаточности (СН), под которым понималось обострение ее симптомов, повлекшее за собой госпитализацию, внутривенную терапию в условиях неотложной помощи или интенсификацию терапии пероральными диуретиками: HR 0,62 (0,41–0,95); p=0,026 [1] [2].
Основной благотворный вклад тирзепатида на течение СН пришелся на снижение риска ухудшения течения заболевания: на 46% (HR 0,54 [0,34–0,85]).
При этом назначение препарата, напротив, не привело привело к снижению риска кардиоваскулярной смерти: он вырос на 58% (HR 1,58 [0,52–4,83]). В группе тирзепатида были зарегистрированы десять таких случаев, в группе плацебо — пять. При этом только четырем из этих смертей предшествовало ухудшение СН, и это соответствует предположению о том, что смерть от сердечно-сосудистых причин у пациентов с HFpEF может не отражать прогрессирование СН [3].
После 52 недель (одного года) лечения тирзепатидом отмечено улучшение симптомов и физических ограничений при СН, согласно общему клиническому баллу по Канзасскому опроснику для больных кардиомиопатией (KCCQ-CSS) [шкала от 1 до 100 баллов, больше — лучше]: балл повысился на усредненных 24,8 пункта (эффективность до прекращения приема препарата) или 19,5±1,2 пункта (расчетная средняя эффективность независимо от прекращения приема препарата) — против его прибавления на 15,0 или 12,7±1,3 пункта в группе плацебо (p<0,001).
Среди прочих исходов 52-недельного назначения тирзепатида:
улучшение физической работоспособности, согласно тесту на прохождение дистанции в течение 6 минут (6MWT): прибавка 26,0±3,8 м — против прибавки 10,1±3,9 м в группе плацебо (p<0,001);
изменение уровня высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP), биомаркера воспаления: −13,9±0,4% — против −2,2±0,5%;
изменение массы тела: −15,7% (до) или −13,9% (независимо) — против −2,2% или −2,2%.
Среди наиболее распространенных НЯ в ответ на назначение тирзепатида: диарея (у 18% пациентов), тошнота (17%), запор (15%) и рвота (10%). Серьезные НЯ привели к отказу от лечения 6,3% человек — против 1,4% в группе плацебо.
РНК-терапия обращает вспять патологическое ремоделирование сердца, улучшая его работу и продлевая жизнь.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Семаглутид продемонстрировал непротиворечивую пользу при HFpEF вне зависимости от особенностей пациентов, их заболевания и его лечения, включая возраст и пол, NYHA-класс, сохраненную и умеренно сниженную фракцию выброса, применение или неприменение MRA или SGLT2-ингибиторов. При этом, однако, эффект был более выраженным при высоком ИМТ (≥35 кг/м2).
Примечательно, назначение семаглутида сопровождалось более низкой частотой не только кардиологических, но и инфекционных заболеваний. Это объясняется противоспалительным действием GLP1RA-препаратов, уместным в условиях провоспалительных состояний, таких как HFpEF, лишний вес и ожирение, СД2, ХБП, АСССЗ [1] [2] [3] [4] [5], являющихся факторами риска инфекционных осложнений.
Проведенный анализ, вероятно, не обладал достаточной статистической мощностью, чтобы надежно подтвердить способность семаглутида снижать риск сердечно-сосудистой смерти: необходимы более масштабные и продолжительные исследования.
Как бы то ни было, осуществленный «Ново Нордиск» анализ является крупнейшим и наиболее полным в оценке влияния GLP1RA-препаратов в целом и семаглутида в частности на пациентов с HFpEF. Вот почему его результаты имеет смысл адаптировать и внедрить в нынешнюю клиническую практику.
Финеренон — новое лечение сердечной недостаточности с умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса.
ОДНАКО
Могут ли GLP1RA-препараты стать эффективным средством лечения сердечной недостаточности (СН) с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) с сопутствующим ожирением или даже СН со сниженной фракцией выброса (HFrEF) с ожирением или без такового?
В анализе семаглутида ИМТ составил медианных 33,9 кг/м2 в группах препарата и 34,2 кг/м2 в группах плацебо, и только у 1% (n=38) пациентов он был ниже 27 кг/м2. То есть эффект этого GLP1RA-препарата при СН без избыточного веса или ожирения остается неизвестным, требуя проведения отдельных исследований у пациентов со здоровым или низким ИМТ.
Вопрос осложняется тем, что симптоматическое и функциональное улучшение может проявляться еще до значительного снижения веса [1]. Кроме того, благотворное влияние семаглутида отмечено даже на фоне низких уровней NT-proBNP [2]. Поскольку уровень NT-proBNP выше при более низком ИМТ, а бариатрическая хирургия, как оказалось, улучшает симптомы СН [3], но повышает уровень натрийуретических пептидов [4], эти данные свидетельствуют о возможном прямом влиянии семаглутида на СН.
Действительно, рецепторы GLP-1 экспрессируют в кардиомиоцитах [5], но эффект на миокард может быть опосредован и другими многочисленными эффектами агонизма GLP-1: например, благотворным влиянием на метаболизм и воспаление [6] — по аналогии с многочисленными положительными эффектами, предложенными в качестве объяснения для ингибиторов SGLT2/1.
Всё идет к выработке упрощенного консенсуса, что сопутствующие заболевания при HFpEF, такие как ожирение, влияют на метаболизм, воспаление и фиброз, оказывая вторичное воздействие на эндотелиальную функцию микрососудов и постепенное прогрессирование HFpEF [7]. Эта патобиология может быть блокирована ингибиторами SGLT2/1, агонистами рецепторов GLP-1 и другими подходами, направленными на воспаление и метаболизм [8].
Напротив, при HFrEF (с фракцией выброса ≤ 40%) первоначальное повреждение миокарда приводит к компенсаторной, но дезадаптивной нейрогормональной активации, что ведет к прогрессированию СН. Это прогрессирование эффективно блокируется антагонистами нейрогормонов.
Однако в исследованиях лираглутида (liraglutide) и эксенатида (exenatide) [9], ранних GLP1RA-препаратов, их назначение, как выяснилось, приводило к росту числа неблагоприятных событий, связанных с СН. А в одном исследовании семаглутида он оказался нейтральным в отношении госпитализаций по поводу СН у пациентов с HFrEF [10], в то время как проявил свою пользу в отношении снижения числа случаев СН у пациентов с HFpEF [2].
Ожирение встречается и при HFrEF, но его роль в развитии этого заболевания и его исходах является спорной и, не исключено, менее важной, чем нейрогормональный стресс, гемодинамика, застойные явления, дисфункция скелетных мышц и саркопения, при которой, в частности, GLP1RA-препараты могут не помочь [11]. Таким образом, специальные исследования необходимы и при HFrEF.
Еще одной проблемой, связанной со всеми клиническими испытаниями GLP1RA-препаратов, является потеря веса, приводящая к отмене лечения, что потенциально способно повлиять на результаты KCCQ и 6MWD.
Наконец, если GLP1RA-препараты расширят список показаний, получив регуляторное одобрение для лечения HFpEF при ожирении (и, возможно, HFrEF без лишнего веса), это приведет к настоящему коллапсу спроса. Заводы «Ново Нордиск» и «Илай Лилли» работают на полную катушку, но дефицит того же семаглутида, начавшийся в апреле 2022 года [12], и не думает прекращаться. Тирзепатид, аналогично пользующийся большим вниманием потребителей, по-прежнему находится в глубокой нехватке.
Реальная клиническая практика показала, что тирзепатид эффективнее семаглутида в задаче похудения при лишнем весе или ожирении.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Крупное когортное исследование, первое в своем роде, установило, что пациенты, страдающие избыточной массой тела или ожирением, значительно чаще достигали клинически значимой потери веса и большего снижения массы тела при лечении тирзепатидом, а не семаглутидом.
Ключевая разница в их механизме действия состоит в том, что тирзепатид дополнительно является агонистом рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPRA). Активация еще одного инкретинового гормона должна приводить к более интенсивному снижению веса.
Тирзепатид продвигается «Илай Лилли» (Eli Lilly) под брендами «Мунджаро» (Mounjaro) и «Зепбаунд» (Zepbound), семаглутид распространяется «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) под торговыми названиями «Оземпик» (Ozempic) и «Вегови» (Wegovy). В каждой паре этих инъекционных лекарств, вводимых подкожно на еженедельной основе, первый препарат предназначен для терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2), второй ориентирован на долгосрочную коррекцию массы тела при лишнем весе или ожирении. Иных различий между ними нет.
В России семаглутид, защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства, выступающие копиями «Оземпика», никак и ничем не уступают брендовому препарату, притом что стоят существенно дешевле.
В конце 2024 года на российский рынок поступили отечественные варианты «Вегови» — «Семавик Некст» (Semavic Next) и «Велгия» (Welgia).
Тирзепатид в России пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка его генерической версии (WRYC12201) проводится. Биоаналог «Мунджаро» станет доступен, как ожидается, в 2025 году.
Следует понимать, что клиническое превосходство тирзепатида над семаглутидом по сути ничего не значит. Во-первых, одновременное присутствие на рынке двух мощных GLP1RA-препаратов позволяет сглаживать их общемировой дефицит, который завершится еще не скоро. Во-вторых, хроническое применение что тирзепатида, что семаглутида рано или поздно приведет к тому, что вес снижаться перестанет, достигнув своего плато, перешагнуть через которое более чем затруднительно.
Еженедельные инъекции тирзепатида — минус 24 килограмма за полтора года.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Важность собранных данных неоспорима: они пригодятся для обоснованного выбора лечения, притом что его можно сделать уже сегодня, не дожидаясь готовности результатов клинических испытаний, куда меньших по своему масштабу».
Триша Родригес (Tricia Rodriguez), ведущий автор исследования и ведущий прикладной ученый из «Трувета рисёрч» (Truveta Research), занимающейся анализом данных в области здравоохранения.
«Оценка реального влияния семаглутида и тирзепатида, применяемых офф-лейбл для снижение веса, значительно улучшает наше понимание, как эти препараты используются в повседневной практике и какой эффект оказывают».
Тайлер Глакман (Tyler Gluckman), соавтор исследования и медицинский директор Центра сердечно-сосудистой аналитики, исследований и науки о данных (CARDS) в Институте сердца Провиденса (Портланд, шт. Орегон, США).
«Хотя из исследования ясно, что тирзепатид более эффективен, однако оба препарата всё равно хороши, потому что снижают вес лучше, чем все прочие лекарства».
Сьюзан Спратт (Susan Spratt), старший медицинский директор отдела управления здоровьем населения в медицинском центре здоровья Дюка (Дарем, шт. Северная Каролина, США).
«Исследование лишний раз подтвердило, что тирзепатид обеспечивает большее снижение веса, чем семаглутид. Это важная информация для врачей, и наличие двух препаратов позволяет делать рациональный выбор, поскольку пациент не всегда может справиться с побочными эффектами на тирзепатиде, но вполне — на семаглутиде».
Дэниел Маселли (Daniel Maselli), специалист по лечению ожирения из клиники по снижению веса True You Weight Loss (Атланта, шт. Джорджия, США).
«Исследование характеризуется рядом ограничивающих факторов, в том числе за счет включения диабетиков, которым зачастую сложнее сбросить вес. Не приведены данные о дозах, с которых пациенты начинали и до которых доходили. В целом при выборе лечения следует учитывать и другие потребности, а не только эффективность снижения массы тела».
Спикер «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Когда стоит выбор между двумя похожими лекарственными препаратами для снижения веса, оптимальным представляется принять информированное решение, отталкиваясь от их сравнительной эффективности и безопасности.
Кроме того, поскольку реальная клиническая практика зачастую расходится с условиями и критериями строго контролируемых клинических испытаний, поэтому декларируемые производителями лекарств показатели эффективности на деле могут оказаться иными.
ИСХОДНЫЕ ДАННЫЕ
Когортное исследование охватило данные электронных медицинских карт взрослых жителей США (n=18 386) с избыточной массой тела или ожирением, которым назначали семаглутид или тирзепатид в период с мая 2022 года по сентябрь 2023 года.
Основные характеристики пациентов: средний возраст 52 года, 71% женщин, средний вес 110 кг, у 52% был СД2.
Если у пациента не было СД2, то применение того или иного препарата осуществлялось вне инструкции (офф-лейб), то есть в любом случае речь идет об «Оземпике» или «Мунджаро», которые одобрены в терапии СД2, но не ожирения.
ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ
Установлено, что пациенты, получавшие тирзепатид значительно чаще достигали целевого снижения веса, чем люди, которым назначался семаглутид.
Так, среди следовавших курсом тирзепатида или семаглутида сбросили минимум 5% лишнего веса соответственно 88% и 67% пациентов, потеряли не менее чем 10% жировых отложений 62% и 37% больных, лишились хотя бы 15% избыточной массы тела 42% и 18% участников [1] [2].
Усредненное снижение веса, обеспеченное тирзепатидом и семаглутидом за 3 месяца лечения, составило 5,9% (95% ДИ [здесь и далее]: 5,8–6,0) и 3,6% (3,4–3,7), после 6 месяцев лечения — 10,1% (9,9–10,4) и 5,8% (5,5–6,0), после 12 месяцев — 15,3% (14,5–16,0) и 8,3% (7,6–9,0).
Не наблюдалось существенных различий в частоте возникновения представляющих особый интерес серьезных умеренно-тяжелых нежелательных явлений (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), таких как кишечная непроходимость, холецистит, жёлчнокаменная болезнь, гастроэнтерит, гастропарез, панкреатит.
ЧТО ЭТО ЗНАЧИТ
Чем больше и быстрее ненужных килограмм необходимо убрать, тем эффективнее оказывается тирзепатид: соответствующие отношения рисков (hazard ratio, HR) 1,8 (95% ДИ [здесь и далее]: 1,7–1,8), 2,5 (2,4–2,7) и 3,2 (2,9–3,6) — во столько выше вероятность похудеть как минимум на 5%, 10% или 15% при приеме тирзепатида в сравнении с назначением семаглутида.
Тирзепатид не менее чем в полтора раза эффективнее семаглутида, если отталкиваться от процентной потери массы тела за одинаковые промежутки времени, — и чем дольше длится лечение, тем явственнее разрыв в пользу препарата «Илай Лилли».
Разница в снижении веса между тирзепатидом и семаглутидом составила 2,4% (2,2–2,5), 4,3% (4,0–4,7) и 6,9% (5,8–7,9). К примеру, если исходная масса тела составляет 120 кг, то по прошествии 3, 6 и 12 месяцев лечения тирзепатидом он обеспечит потерю дополнительных 2,9; 5,2 и 8,3 кг относительно семаглутида.
Семаглутид поможет сбросить 15% лишнего веса за год. И даже больше.
ЧТО ЕЩЕ
Согласно систематическому обзору и метаанализу, охватившему данные проведенных до середины ноября 2023 года 28 клинических испытаний среди взрослых пациентов (n=23 622) с СД2, тирзепатид характеризуется более выраженным, чем семаглутид, эффектом, оказываемым на снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) и потерю веса [1].
Вот как эти препараты располагаются в порядке убывания степени снижения HbA1c: 15-мг тирзепатид (−1,96%), 10-мг тирзепатид (−1,84%), 2-мг семаглутид (−1,59%), 5-мг тирзепатид (−1,60%), 1-мг семаглутид (−1,39%) и 0,5-мг семаглутид (−1,09%).
Если говорить о выходе к целевому уровню HbA1c ≤ 6,5%, 2-мг семаглутид и 15-мг тирзепатид равнозначны: относительный риск (risk ratio, RR) 7,7 (95% ДИ [здесь и далее]: 5,6–10,6) и 7,0 (5,7–8,6). Такая же история с достижением HbA1c ≤ 7,0%: RR 4,0 (3,2–5,0) и 3,7 (3,3–4,2).
Порядок убывания препаратов по степени снижения массы тела следующий: 15-мг тирзепатид (−9,6 кг), 10-мг тирзепатид (−7,7 кг), 5-мг тирзепатид (−5,3 кг), 2-мг семаглутид (−5,0 кг), 1-мг семаглутид (−4,2 кг) и 0,5-мг семаглутид (−2,5 кг).
За усиленную эффективность 15-мг тирзепатида приходится платить повышенным риском столкновения с НЯ со стороны ЖКТ, такими как тошнота, рвота или диарея, которые могут привести к прекращению лечения.
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ
В начале декабря 2024 года «Илай Лилли» отчиталась по основным результатам 72-недельного клинического исследования SURMOUNT-5 (NCT05822830) фазы IIIb, которое напрямую сравнило «Зепбаунд» и «Вегови» среди недиабетиков (n=751) с избыточной массой тела или ожирением.
Установлено, что назначение тирзепатида привело к похудению на 20,2% (−22,8 кг) — против снижения веса на 13,7% (−15,0 кг) при приеме семаглутида [1].
Другими словами, «Зепбаунд» оказался на относительных 47% эффективнее, чем «Вегови».
Среди получавших тирзепатид потерять не менее чем 25% массы тела удалось 32% пациентов — против 16% в группе семаглутида.
Дополнительные клинические подробности будут раскрыты позже.
«Учитывая повышенный интерес к препаратам для лечения ожирения, мы провели это исследование, чтобы помочь медицинским работникам и пациентам принять обоснованное решение о выборе лечения».
Леонард Гласс (Leonard Glass), старший вице-президент по глобальным медицинским вопросам подразделения кардиометаболического здоровья «Илай Лилли» (Eli Lilly).
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Реальная клиническая практика применения семаглутида и тирзепатида для долгосрочной коррекции массы тела подтвердила выводы несравнительных клинических испытаний, установивших, что препарат «Ново Нордиск» уступает по эффективности лекарству «Илай Лилли»: минус 15% веса за 68 недель на первом и минус 21% за 72 недели на втором [1] [2] [3] [4] [5].
Подтверждено также, что при наличии СД2 наблюдается меньшее снижение веса, чем при отсутствии СД2. Причины неясны. Не исключено, диабетики и недиабетики по-разному мотивированы к похудению, и поэтому по-разному следуют соответствующим курсом лечения, предполагающим рацион со сниженной калорийностью и повышенную физическую нагрузку.
В будущем было бы неплохо сравнить влияние семаглутида и тирзепатида на другие важные исходы: например, на снижение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.
Продолжительное лечение семаглутидом привело к явному ослаблению болевого синдрома при остеоартрозе коленного сустава у лиц с ожирением.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
68-недельный курс инъекционного семаглутида (semaglutide) обеспечил уменьшение боли при гонартрозе у людей с ожирением.
Попутно существенно снизилась масса тела и улучшились физические возможности.
Семаглутид, агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), в настоящее время одобрен для улучшения гликемического контроля при сахарном диабете 2-го типа и долгосрочной коррекции избыточной массы тела. Семаглутид также применяется в целях снижения риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (MACE), таких как кардиоваскулярная смерть, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт.
На сегодня самыми современными и пользующимися огромным спросом GLP1RA-препаратами являются «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид) авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид) разработки «Илай Лилли» (Eli Lilly).
В России семаглутид, защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства никак и ничем не уступают брендовому «Оземпику», притом что стоят существенно дешевле.
Ближе к концу 2024 года в продажу поступят отечественные копии «Вегови» — «Семавик Некст» (Semavic Next) и «Велгия» (Welgia).
Тирзепатид (tirzepatide) в России пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка его генерической версии (WRYC12201) проводится. Как ожидается, биоаналог «Мунджаро» станет доступен в 2025 году.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Остеоартроз коленного сустава, ассоциированный с ожирением, представляет собой прогрессирующее заболевание, которое приводит к болевым ощущениям и скованности в колене, затруднениям в выполнении расхожих повседневных действий, даже таких как ходьба. Риск развития гонартроза более чем в четыре раза выше у людей с лишним весом. Семаглутид убедительно доказал, что справляется с поставленной задачей избавления от выраженного болевого синдрома».
Хеннинг Блиддаль (Henning Bliddal), профессор ревматологии, директор Паркеровского института (Parker Institute, Фредериксберг, Дания) при Копенгагенской университетской больнице (Copenhagen University Hospital), ведущий автор исследования.
«Ожирение — сложное метаболическое заболевание, ассоциированное со множеством сопутствующих заболеваний, включая остеоартроз коленного сустава. Результаты клинической проверки семаглутида обнадеживают».
Анна Уиндл (Anna Windle), старший вице-президент по клиническим разработкам, медицинским и регуляторным вопросам «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).
СУТЬ ВОПРОСА
Остеоартроз коленного сустава (гонартроз) — наиболее распространенная форма остеоартроза [1]. Он приводит к хронической боли, снижению подвижности, инвалидизации и ухудшению качества жизни [2] [3] [4] [5].
Ожирение — один из основных факторов риска развития и прогрессирования остеоартроза коленного сустава [6] [7] [8]. Ассоциированный с ожирением гонартроз возникает в результате сочетания повышенной механической нагрузки на несущие вес суставы, метаболической дисфункции и вызванного ожирением воспаления [7] [8].
Снижение веса облегчает симптомы остеоартроза коленного сустава: на каждый 1% уменьшения веса тела приходится 2% улучшения показателей боли, функции и скованности, согласно индексу выраженности остеоартроза по шкале университетов Западного Онтарио и МакМастера (WOMAC), [9] — а также снижает риск прогрессирования заболевания [10].
Первоочередное лечение гонартроза ввиду ожирения предполагает снижение веса и усиленную физическую активность [11] [12] [13]. Клинически значимое избавление от лишних килограммов требует сочетания низкокалорийной диеты и физических нагрузок, ориентированных на пациента, и этого придерживаться зачастую трудно [14], хотя, как установлено, это приводит к улучшению субъективных показателей, связанных с болью [15] [16] [17]. Бариатрическая хирургия способна уменьшить боль в колене у людей с ожирением, хотя данные рандомизированных контролируемых исследований отсутствуют [18].
Так что велика потребность в фармакологических лекарственных препаратах, которые предназначены для долгосрочного и устойчивого контроля над весом и которые могли бы способствовать уменьшению боли при остеоартрозе коленного сустава, ассоциированного с ожирением. Эффект GLP1RA-препаратов в такой популяции пациентов хорошо изучен не был [16] [19].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование STEP 9 (NCT05064735) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов с ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 30 кг/м2), страдающих клинически и рентгенографически подтвержденным остеоартрозом коленного сустава умеренной степени тяжести с сопутствующим болевым синдромом как минимум умеренной выраженности.
Среди основных требований к испытуемым:
клинический диагноз гонартроза в соответствии с критериями Американского колледжа ревматологии (American College of Rheumatology, ACR), предполагающими наличие боли в колене при одновременном присутствии трех или более следующих факторов: возраст старше 50 лет, утренняя ригидность (скованность, тугоподвижность) продолжительностью менее 30 минут, крепитация (хруст или треск в суставе при движении), болезненность при пальпации костных структур, остеофитоз (костные разрастания), отсутствие пальпаторно определяемой гипертермии;
умеренные рентгенографические изменения: балл 2 или 3 по оценочной шкале Келлгрена — Лоуренса (KGL);
болевой синдром: балл боли, согласно индексу выраженности остеоартроза по шкале университетов Западного Онтарио и МакМастера (WOMAC), как минимум 40 пунктов (от 0 до 100, больше — хуже).
Среди основных характеристик пациентов: средний возраст 56 лет, 82% женщин, средний ИМТ (40,3 ± 7,2) кг/м2, средний вес (108,6 ± 24,2) кг, балл боли по индексу WOMAC (70,9 ± 16,0) пункта.
Участникам назначали еженедельные подкожные инъекции семаглутида (в целевой дозе 2,4 мг) или плацебо.
По истечении 68-недельного лечения группа семаглутида продемонстрировала усредненное снижение массы тела на 13,7% — против 3,2% в группе плацебо (p<0,001). Потерять как минимум 10%, 15% или 20% веса удалось 68%, 46% и 22% пациентов — против 13%, 5% и 1% [1] [2].
Усредненное снижение балла боли по индексу WOMAC составило 41,7 пункта — против 27,5 пункта (p<0,001). При этом ослабление болевого синдрома хотя бы на 30% или 50% было зарегистрировано для 77% и 57% испытуемых — против 65% и 35%.
Пациенты, получавшие семаглутид, отметились улучшением физического функционирования, согласно опроснику SF-36 (Short Form Health Survey): на усредненных 12,0 пункта — против 6,5 пункта (p<0,001).
Среди прочих благоприятных эффектов семаглутида в лечении остеоартроза коленного сустава, превосходящих таковые у плацебо: улучшение общего балла и балла скованности по индексу WOMAC; прохождение большей дистанции в тесте 6-минутной ходьбы; существенное уменьшение окружности талии; снижение артериального давления; большая вероятность отказа от нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) или парацетамола.
Исходы лечения гонартроза семаглутидом в целом не зависели от степени приверженности терапии, то есть клинически значимые изменения были зафиксированы, даже если пациенты не всегда строго придерживались назначению.
Частоты серьезных нежелательных явлений (НЯ) были сравнимы в обеих группах, однако полностью прекратить лечение из-за НЯ (главным образом со стороны желудочно-кишечного тракта) пришлось 6,7% испытуемых, которым назначали семаглутид, — против 3,0% в группе контроля.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Когда-то лираглутид (liraglutide), GLP1RA-препарат предыдущего поколения, не смог подтвердить свою состоятельность в облечении боли при остеоартрозе коленного сустава. Это было связано, очевидно, с его незначительным влиянием на снижение массы тела пациентов с ожирением [1].
У семаглутида, напротив, всё получилось. Считается, что именно снижение веса вносит основной вклад в улучшение состояния пациентов с гонартрозом, ассоциированным с ожирением, поскольку ослабляется механическая нагрузка на коленные суставы. Кроме того, доклинические исследования показали, что GLP1RA-препараты обладают противовоспалительным и противодеструктивным действием [2] [3].
Ограничения данного исследования включают отсутствие визуализации при последующем наблюдении и оценку метаболических и воспалительных маркеров. Вот почему невозможно определить влияние семаглутида на патофизиологию остеоартроза коленного сустава.
Следует понимать, что общие средние исходные показатели ИМТ (у 41% пациентов была тяжелая степень ожирения) и боли в данном исследовании были выше, чем в предыдущих испытаниях с участием лиц с гонартрозом [1] [4] [5], поэтому нельзя наверняка утверждать, что семаглутид безоговорочно окажет благотворное влияние на широкую популяцию пациентов с остеоартрозом коленного сустава.
«Оземпик» (Ozempic, семаглутид) — сейчас самый, пожалуй, известный и популярный лекарственный препарат в мире.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Оземпик» — это революция в огромном мире желающих похудеть.
Популярность «Оземпика» настолько велика, что за ним буквально выстраиваются виртуальные очереди из страждущих избавиться от жировых отложений, потому что «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), которая никак не могла спрогнозировать подобное развитие событий и заводы которой круглыми сутками штампуют этот препарат, попросту не в силах удовлетворить бешеный спрос.
Изначально планировалось, что «Оземпиком» будут лечить сахарный диабет 2-го типа, но сарафанное радио вездесущих социальных сетей сделало своё маркетинговое дело: семаглутидом (semaglutide) стали вовсю пользоваться люди с лишним весом и ожирением. Он совершенно невольно стал тем самым долгожданным волшебным средством для похудения.
И все буквально потеряли голову, спокойствие и сон: сбросить вес на «Оземпике» решились миллионы.
Результаты впечатляют: килограммы жира — долой!, бремя сопутствующих избыточному весу заболеваний — прочь!, депрессия, тоска и отвращение к себе — вон!
Несмотря на ряд не слишком приятных побочных эффектов семаглутида, его мгновенно сметают с полок, ведь похудеть мечтает каждая женщина, да и мужчины не прочь привести фигуру в норму.
НЕ ПО ПРАВУ
Следует понимать, что официально «Оземпик» одобрен только для улучшения гликемического контроля при сахарном диабете 2-го типа. Для долгосрочной коррекции лишнего веса предназначен «Вегови» (Wegovy, семаглутид) авторства всё то же «Ново Нордиск». Он отличается от «Оземпика» лишь максимальной дозой семаглутида, которую способна выдать за раз шприц-ручка с препаратом. В остальном разницы между ними нет никакой [1] [2].
АЛЬТЕРНАТИВЫ
Сильнейшим конкурентом «Ново Нордиск» является «Илай Лилли» (Eli Lilly), предлагающая «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид). Первый препарат предназначен, как и «Оземпик», для диабетиков, второй ориентирован, как и «Вегови», на желающих постройнеть. Тирзепатид (tirzepatide), благодаря своему двойному действию, оказывает более мощное и выраженное действие как на уровень сахара в крови, так и интенсивность снижения веса.
В РОССИИ
В середине августа 2019 года «Оземпик» получил регистрацию в России [1].
Начиная с 2020 года, семаглутид включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) для медицинского применения [2].
В ноябре 2022 года «Ново Нордиск» заблаговременно уведомила регулирующие структуры, что поставки «Оземпика» в Россию будут прекращены в декабре 2023-го [3].
Отказ от реализации «Оземпика» на территории России официально не объясняется. Скорее всего, он связан с огромным спросом, повсеместно удовлетворить который датский фармпроизводитель попросту не в силах. Ввиду того, что на Западе цена препарата зашкаливает, для бизнеса «Ново Нордиск» выгоднее сосредоточить его реализацию на тех территориях, где заработать можно больше.
И действительно: к примеру, в США месячный курс «Оземпика» (один автоинъектор) обходится в $969 [4] — это, считай, ₽97 тыс. (При обменном курсе ₽100 за $1.) В России, когда «Оземпик» продавался, его предельная цена в рознице была ограничена суммой в ₽7808 (справедливо для Москвы; здесь и далее). Расхождение в 12 раз!
В России семаглутид защищен патентами оригинатора до 2035 года, однако в конце 2023 года заинтересованным фармкомпаниям была выдана принудительная лицензия на производство. В итоге он стал доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства, согласно испытаниям сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности, никак и ничем не уступают брендовому «Оземпику», притом что стоят существенно дешевле, чем за пределами нашей страны.
Даже если стоимость «Семавика», «Квинсенты» или «Инсудайва», которая, к слову, не превышает ₽6 тыс. в месяц, видится, вдруг, несколько завышенной, следует подумать, сколько денег будет сэкономлено на том, что не придется их тратить впустую на покупку далеко не полезных продуктов — как в былые времена, когда вы были слишком толсты и прожорливы, а пищевое поведение характеризовалось неразборчивостью, непоследовательностью и нерачительностью.
Ближе к концу 2024 года в продажу поступят отечественные копии «Вегови» — «Семавик Некст» (Semavic Next) и «Велгия» (Welgia).
Тирзепатид в России пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка его генерической версии (WRYC12201) проводится. Как ожидается, биоаналог «Мунджаро» станет доступен в 2025 году.
СУБЪЕКТИВНО
Вот лишь малая толика восторженных отзывов людей, которые хоть единожды попробовали семаглутид:
«„Оземпик“ — больше, чем просто похудение».
«„Оземпик“ вернул мне контроль над жизнью. Я больше не раб своего аппетита, а хозяин своей судьбы».
«С „Оземпиком“ я полюбила свое отражение в зеркале. Вчера даже подмигнула себе! Кто бы мог подумать, что это вообще возможно?»
«„Оземпик“ — словно фонтан молодости: как будто уходят 10–15–20 лет, открывается второе дыхание, ум становится острее, а сознание ясным».
«Раньше я стеснялся выходить на пляж. Теперь, благодаря „Оземпику“, я не могу дождаться лета, чтобы показать свое новое тело».
«После „Оземпика“ я наконец-то увидела свои колени. Это было так волнительно, что я расплакалась от счастья».
«„Оземпик“ — это мое чудесное будущее, пришедшее вслед за беспросветным прошлым в обжорстве, лени и ненависти к себе».
«Мой муж говорит, что влюбился в меня заново. „Оземпик“ не только изменил мою фигуру, но и спас наш брак».
«Вчера я посмотрел в зеркало и не узнал себя. „Оземпик“ превратил меня в Брэда Питта! Ладно, может не совсем, но очень близко».
«„Оземпик“ не только растопил мой жир, но и растопил полярные льды! Теперь я чувствую личную ответственность за глобальное потепление. Шучу, но это реально крутая штука».
«Знаете, что самое приятное? Я снова могу играть в догонялки с внуком и не задыхаться через минуту. „Оземпик“ вернул мне радость активной жизни».
«После „Оземпика“ я решилась записаться на танцы. Представляете? Я, которая раньше пряталась за шторой на вечеринках».
Могло бы показаться, что столь велеречивые слова исходят от каких-то сектантов или фанатиков. Но нет, так говорят совершенно обычные, простые люди, решительно уставшие от беспросветности собственного жира. Так думают те, кто вместо ночного открывания дверцы холодильника открыл для себя семаглутид.
ОБЪЕКТИВНО
Ожирение — это хроническая болезнь, которая несет повышенные риски смерти как по любой причине, так и от сердечно-сосудистых заболеваний [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7].
Ожирение неразрывно связано и приводит ко множеству проблем со здоровьем: выявлено свыше 230 сопутствующих избыточной массе тела заболеваний и осложнений [8]. Даже умеренное снижение веса (хотя бы на 5–10%) помогает избежать или справиться с большинством из них [9] [10] [11] [12] [13] [14].
Сахарный диабет 2-го типа, гипертония, ишемическая болезнь сердца (ИБС), сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, инсульт, синдром обструктивного апноэ во сне, венозная тромбоэмболия, рак, остеоартроз, заболевания гепатобилиарной системы, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), астма, хроническая болезнь почек (ХБП) — вот далеко не полный список того вреда, который наносит лишний жир организму.
Ожирение резко негативно влияет на психосоциальные функции человека: люди с избыточной массой тела повсеместно подвергаются общественному осуждению. Зачастую неприкрытая стигматизация проявляется в сферах образования, трудоустройства, здравоохранения [15] [16] [17] [18].
НАУКА
Безоговорочная терапевтическая эффективность семаглутида в задаче снижения веса однозначно подтверждена результатами множества клинических испытаний.
Так, клиническое исследование STEP 1 (NCT03548935) фазы III среди взрослых пациентов (n=1961, средний вес 105 кг, средний индекс массы тела [ИМТ] 38 кг/м2) без диабета, страдающих либо ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м2), либо избыточной массой тела (ИМТ ≥ 27 кг/м2) и хотя бы одним сопутствующим лишнему весу заболеванием, установило, что 68-недельный курс еженедельно назначаемого подкожно семаглутида (в целевой дозе 2,4 мг) обеспечил снижение веса в среднем на 14,9% (15,3 кг) — против его уменьшения на 2,4% (2,6 кг) в группе плацебо [1].
Более того, если участники строго придерживались заданного режима применения семаглутида, им удавалось похудеть еще больше, сбросив 16,9% (17,4 кг) веса. Во всяком случае половина испытуемых (55%) потеряла не менее чем 15% массы тела, а треть (35%) — минимум 20%.
Следует понимать, что назначение семаглутида сопровождалось следованию программе интенсивного изменения образа жизни, которая предполагала, во-первых, рацион с дефицитом хотя бы 500 ккал/день и, во-вторых, повышенную физическую активность (минимум 150 минут/неделю).
Что примечательно, добавление к семаглутиду более интенсивного вмешательства в образ жизни (еще более сниженная калорийность питания и усиленная физическая нагрузка), как следует из результатов клинического исследования STEP 3 (NCT03611582) фазы III, не привело к какому-либо более значительному эффекту потери веса [2].
ОБРАТНАЯ СТОРОНА
Здоровье и красота требуют жертвоприношений. Еженедельные подкожные инъекции «Оземпика» могут сопровождаться побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): тошнотой, рвотой, диареей, запором, болью в животе — обычно с легко-умеренной степенью выраженности. У некоторых они могут быть весьма явственными, тяжелыми, обременяющими. К счастью, со временем эти нежелательные явления почти полностью проходят — организм привыкает к семаглутиду. Но переждать мучительный период — в ряде случаев еще та задача.
Следует понимать, что далеко не всякого поджидают побочные эффекты, которые были бы попросту непереносимыми. Согласно метаанализу, объединившему результаты четырех клинических испытаний семаглутида в борьбе с ожирением, только 4% пациентов были вынуждены прекратить прием препарата ввиду невозможности выдержать неполадки в организме со стороны ЖКТ [1].
Опять же, существует немало способов, чтобы успешно предотвращать и справляться с ними [2].
Считается, что все вышеуказанные проблемы обусловлены замедлением процесса переваривания пищи, когда она надолго остается в желудке, прежде чем поступить в расположенные ниже отделы ЖКТ. Вот почему элементарный способ предупреждения побочных эффектов «Оземпика» заключен в изменении пищевого поведения и привычек.
Так, ешьте медленно и малыми порциями, желательно чаще, чем реже, и причем только тогда, когда реально чувствуется голод. Во время приема пищи попытайтесь не отвлекаться на посторонние дела вроде просмотра телевизора или интернет-серфинга — насладитесь вкусом. Как только пришло чувство сытости, процесс поглощения лучше прекратить. После еды не следует ложиться или заниматься какой-либо активной деятельностью.
А вот какую именно пищу организм будет принимать с большим удовольствием или, напротив, категорически отвергать — дело сугубо индивидуальное. Кому-то станет противна жирная или сладкая еда, другому по нраву придутся абсолютно безвкусные, нейтральные блюда, у третьего пищевые пристрастия изменятся на полностью противоположные. Пробуйте и экспериментируйте — менять пищевой образ жизни придется при любом раскладе.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) представляет собой инкретин (метаболический гормон), который вырабатывается организмом в ответ на прием пищи.
GLP-1 увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина, снижает неадекватную выработку глюкагона, замедляет эвакуацию содержимого желудка, а также действует на те участки головного мозга, которые участвуют в регуляции аппетита и потребления калорий. Свои физиологические эффекты GLP-1 оказывает посредством рецепторов, разбросанных в разных тканях. Если упрощенно, центральное воздействие GLP-1 наделяет чувством сытости и удовлетворенности, что приводит к прекращению приема пищи [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13].
Эндогенный GLP-1 характеризуется очень коротким временем полувыведения (1,5–2 минуты) [14]. Поэтому была поставлена задача разработать аналог GLP-1, который бы продолжительно циркулировал в организме, не подвергаясь быстрому ферментативному распаду.
Семаглутид — аналог GLP-1, работающий как селективный агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA). Время полувыведения семаглутида составляет приблизительно 7 дней, что позволяет его применять один раз в неделю [15] [16] [17].
В случае ожирения, помимо вышеописанных эффектов GLP-1, наиболее значимым действием семаглутида является стимуляция анорексигенных нейронов (подавляющих аппетит) [18] и ингибирование орексигенных нейронов (вызывающих аппетит) [19], что отражается соответственно усилением чувства сытости с ощущением должной наполненности желудка и снижением чувства голода с ослаблением желания поесть.
БОЛЬШИЕ ДЕНЬГИ
Продажи «Оземпика» растут стремительно. Если в 2021 году «Ново Нордиск» заработала на нем $5,36 млрд, то в 2022-м — уже $8,44 млрд. В 2023 году датский фармпроизводитель наторговал «Оземпиком» на внушительных $13,89 млрд.
Более того, успешно продвигаются два других варианта семаглутида — «Вегови» (Wegovy) и «Ребелсас» (Rybelsus). Первый, предлагающий повышенную дозу действующего вещества, ориентирован на лечение ожирения. Второй представляет собой пероральную версию «Оземпика».
В 2021, 2022 и 2023 гг. «Вегови» принес $220 млн, $874 млн и $4,55 млрд, тогда как «Ребелсас» сгенерировал $769 млн, $1,60 млрд и $2,72 млрд.
Совокупная реализация тройки этих препаратов на основе семаглутида выросла с $6,35 млрд и $10,91 млрд в 2021 и 2022 гг. до $21,2 млрд в 2023-м. Если говорить о вкладе семаглутида в чистую выручку«Ново Нордиск», его доля увеличилась соответственно с 28% и 44% до 63%.
«Ново Нордиск» — благодаря феноменальному спросу на семаглутид — в начале сентября 2023 года стала крупнейшей европейской компанией по рыночной капитализации, которая составила $428 млрд [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8].
В конце января 2024 года стоимость «Ново Нордиск» впервые перевалила знаковую отметку в $500 млрд. Ранее среди европейских предприятий это удавалось сделать только LVMH, французскому производителю предметов роскоши [9] [10] [11] [12].
В начале марта 2024 года стоимость «Ново Нордиск» перешагнула $600 млрд, тем самым опередив «Тесла» (Tesla) [13] [14].
На дату середины октября 2024-го рыночная капитализация «Ново Нордиск» составляла $535 млрд [15]. Без оглядки на неослабевающий спрос на семаглутид серьезное давление на биржевые котировки оказывает равно как соперничающая «Илай Лилли» со своими препаратами «Мунджаро» и «Зепбаунд», так и сонм других фармпроизводителей, которые неустанно трудятся, чтобы вывести в свет более мощные, безопасные и удобные в применении лекарства для похудения.
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ
В богатом арсенале теорий заговора появилась новая: «Оземпик» — это слюна рептилоидов. И в этом есть зерно истины, ведь биохимические корни семаглутида растут из яда ящерицы аризонский ядозуб (Heloderma suspectum) [1].
Однако, если разобраться, «Оземпик» по сути не имеет к этому никакого отношения. Действительно, его эволюционный предшественник в лице эксенатида (exenatide), первого одобренного GLP1RA-препарата, был разработан на основе эксендина-4 (exendin-4), выделенного из яда этой рептилии. Последовавший затем ликсисенатид (lixisenatide) чуть изменил структуру эксенатида. А вот за основу лираглутида (liraglutide), дулаглутида (dulaglutide) и семаглутида был взят исключительно человеческий глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) [2] [3] [4].
ЧТО В ИТОГЕ
Предлагаем ознакомиться с 50 мотивирующими историями успеха худеющих, которые публично поделились своими достижениями на «Реддит» (Reddit). Кто-то сбрасывал лишний вес очень быстро, а кто-то — совсем медленно. В любом случае результаты этих людей, упорно работающих над собой в стремлении стать субъективно красивее и объективно здоровее, заслуживают должного уважения.
Для уточнения: «Реддит» — глобальное онлайновое сообщество, агрегирующее самый разнообразный пользовательский контент, представленный в буквальном смысле абсолютно любой темой. На дату сентября 2024 года, «Реддит» занимал 9-е место в списке наиболее популярных по посещаемости веб-сайтов планеты [1]. Так, в декабре 2023 года «Реддит» привлек свыше 500 млн посетителей, из которых 73,1 млн ежедневных активных пользователей занимались пополнением информационного архива этой платформы на постоянной основе [2].
«ОЗЕМПИК»: ДО И ПОСЛЕ. РЕАЛЬНЫЕ ИСТОРИИ, ОТЗЫВЫ, ФОТО
8 месяцев на «Оземпике» с добавлением прогулок помогли женщине похудеть с 113 кг до 82 кг — на 31 кг. Гликированный гемоглобин снизился с 6,5% до 5,0% [1].
Женщина ростом 1,65 м похудела на 16 кг (с 98 кг до 82 кг) за 3 месяца, принимая «Оземпик» и занимаясь прогулками по утрам [2].
«Парень, который раньше со мной не разговаривал, теперь подходит сам. Словно невзрачная куколка превращается в красивую бабочку. Я знаю, каково это быть несчастной в своем теле».
bbumblebeebean / Reddit.
Женщина возрастом 53 года похудела на 12 кг за 70 дней на «Оземпике», дополненным регулярной физической нагрузкой (плавание и спортзал), высокобелковой диетой, свежими овощами и фруктами, качественным сном. Объем талии уменьшился на 8,5 см, симптомы менопаузы значительно улучшились, снизились дозы лекарств от гипертонии [3] [4].
«Мой внутренний голос больше не кричит набрасываться на еду, чтобы всю ее уничтожить».
67-летняя женщина ростом 1,57 м похудела на 33 кг, используя «Оземпик» в течение 17 месяцев и не прибегая к особой физической нагрузке, но придерживаясь рациона в 1200 ккал. На потерю 23 кг ушел приблизительно один год, затем процесс резко замедлился [5].
«„Оземпик“ спас мне жизнь! У меня были серьезные проблемы с дыханием и мог бы случиться сердечный приступ с этими всеми лишними килограммами. Сейчас я чувствую себя на 20 лет моложе и снова могу бегать».
Женщина ростом 1,55 м потеряла 31 кг за год (с 92 кг до 61 кг), притом что «Оземпик» принимался только в первые 6 месяцев. Дополнительно: низкоуглеводная диета, минимум 10 тыс. шагов в день, тренажерный зал 3 раза в неделю, резкое сокращение потребления алкоголя [6].
«Это чудо! Действуйте так, как подсказывает ваше тело».
Aggravating-Angle444 / Reddit.
Женщина 29 лет и ростом 1,57 м, страдающая сахарным диабетом 2-го типа и синдромом поликистоза яичников (СПЯ), похудела на 27 кг (с 113 кг до 86 кг) за 8 месяцев. Вначале принимала «Мунджаро», затем через 3 месяца перешла на «Оземпик». Придерживалась дефицита калорий с полным отказом от алкоголя [7].
«Мой прогресс был неспешным, но уверенно стабильным: я теряла в среднем по 3 кг в месяц. Хочу дойти до 50 кг».
StrongBed3707 / Reddit.
Женщина после похудения на 21 кг на «Оземпике» более не нуждается в СИПАП-аппарате, так как апноэ сна пропало [8].
«Раньше я постоянно носила черное, думая, что спрячу килограммы. Теперь я добавляю в свой гардероб больше ярких вещей. Чувствую себя прекрасно и люблю жизнь!»
NiWyeems / Reddit.
Женщина ростом 1,68 м, страдающая синдромом поликистоза яичников (СПЯ), сбросила вес на 37 кг (с 127 кг до 90 кг) за 11 месяцев применения «Оземпика». Ограничивала рацион 1500 ккал, но без ограничения в выборе продуктов питания. Потеря где-то 27–32 кг прошла вообще без какой-либо физической нагрузки, затем была добавлена аквааробика 1 раз в неделю [9] [48].
«„Оземпик“ изменил мою тягу к сладкому и избавил от навязчивых мыслей о еде».
TopHatsOnLlamas / Reddit.
Женщина на «Оземпике» снизила вес на 20 кг (с 126 кг до 106 кг) за 7 месяцев [10].
«Я безумно довольна».
Ruzic1965 / Reddit.Ruzic1965 / Reddit.
Наглядная разница во внешнем виде после прохождения мужчиной курса похудения при помощи «Оземпика» [11].
«Новая страница в жизни».
M16A2wM203 / Reddit.M16A2wM203 / Reddit.
Мужчина снизил вес на 14 кг (с 114 кг до 100 кг) за 100 дней, следуя терапии «Оземпиком», усиленной ежедневной физической нагрузке (спортзал и ходьба), кардинальному изменению питания (высокобелковая диета, много жидкости, исключение сахара). В итоге удалось заменить избыточный жир на мышечную массу [12].
«Упорство — залог успеха».
NefariousnessVast547 / Reddit.
Впечатляющая трансформация облика за 8 месяцев, после того как 39-летняя женщина, которой поставили диагноз синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), характеризующийся повышенной склонностью к любым зависимостям и пристрастиям (в том числе пищевым), приняла решение избавиться от груза проблем, включая лишний вес, с помощью «Оземпика» [13].
«Я перестала есть по ночам и вообще употреблять алкоголь, стала куда более терпеливой, сахарный диабет 2-го типа перешел на стадию устойчивой ремиссии, сахар в крови упал ниже 5%, размер верхней одежды уменьшился на 4 размера, а нижней — на 2 размера, сейчас я вешу где-то 45 кг».
43-летняя женщина ростом 1,68 м обратилась к «Оземпику», когда начала постепенно набирать вес, который после бариатрической хирургии снизился с 126 кг до 92 кг. За год удалось похудеть на 25 кг (с 104 кг до 79 кг) [14].
«Я не жалею, что сделала операцию: она, как мне кажется, помогла мне избавиться от переедания. Но сейчас я бы выбрала „Оземпик“, он стал переломным моментом. Мне больше не хочется сладкого. Я не могу съесть больше одной маленькой порции еды»
BabyYodasMacaron / Reddit.
10 месяцев применения «Оземпика» явно изменили очень полную женщину, страдающую множеством сопутствующих ожирению и нет болезненных состояний, включая ревматоидный артрит, депрессивное расстройство, тревожное расстройство. За первые 4 месяца она похудела на 25 кг. Старается есть много белка и мало углеводов, быть более активной [15] [16].
«Я еще далеко не там, где хочу быть, но уже на пути к этому. Так стыдно за себя прежнюю».
lindsey0212 / Reddit.lindsey0212 / Reddit.
Когда женщина избавилась от 19 кг (с 86 кг до 67 кг) за 10 месяцев назначения «Оземпика», сами собой ушли артритные боли в коленях и гипертония [17].
«Даже если вначале результатов нет, просто продолжайте. Мы все прекрасны и делаем чертовски много, чтобы стать лучше».
Rigid_Rita / Reddit.
Длинный путь с «Оземпиком» у женщины всё еще продолжается, но прогресс снижения веса очевиден [18].
«Я не худела настолько быстро, даже когда придерживалась строгой кетодиеты».
Asleep-Song-5506 / Reddit.
Женщина похудела на 23 кг (с 117 кг до 94 кг) за 5 месяцев применения «Оземпика» с минимальными дополнительными физическими нагрузками [19].
«Я чувствую себя намного увереннее, одежда сидит лучше, сексуальная жизнь стала ярче без лишней суеты. Наконец-то отказалась от бета-блокаторов, потому что сердце больше не стучит как сумасшедшее».
Минус 11 кг (с 84 кг до 73 кг) за 7 недель на «Оземпике» у женщины ростом 1,7 м. Газированные напитки, сладкий чай и поздние перекусы под полным запретом. Вместо них много воды и здоровое питание [20].
Мужчина на «Оземпике» всего лишь 4 недели, а результаты похудения уже проявились [24].
«У меня совсем нет аппетита, приходится заставлять себя есть».
Dabsy_1977 / Reddit.
Инъекции «Оземпика» на протяжении 11 месяцев обеспечили потерю 23 кг (с 98 кг до 75 кг) у женщины, параллельно придерживавшейся высокобелковой диеты и интервального голодания с 8-часовым окном приема пищи [25].
«Вес уходил чрезвычайно медленно: скорее всего, из-за сохраняющейся инсулинорезистентности».
Год на «Оземпике» не только устранил лишние килограммы у женщины, но и избавил ее от синдрома поликистоза яичников (СПЯ), преддиабетического статуса и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [27].
Минус 32 кг за 9 месяцев — вот результат применения «Оземпика» весьма крупной женщиной [28].
«Всю жизнь я не фотографировалась, потому что ненавидела свое тело. Даже не могу передать, как мне стало легче».
Hailsaking1997 / Reddit.Hailsaking1997 / Reddit.
Женщина похудела на 36 кг за год приема «Оземпика» [29].
«Всё еще впереди, но я так счастлива от того, как далеко продвинулась! „Оземпик“ полностью изменил мое отношение к пище: первые шесть месяцев я вообще не могла смотреть на еду. Сейчас я ем всё, что захочу, но порции серьезно уменьшились».
egordon132 / Reddit.
51-летний мужчина с серьезным ожирением, сахарным диабетом 2-го типа, метаболическим синдромом, проблемами с позвоночником и сердцем смог похудеть на 68 кг (с 157 кг до 89 кг), следуя терапии «Оземпиком» [30].
«Все мои анализы в норме, давление в норме, физически я не чувствую себя как-то иначе, чем до похудения».
Женщина ростом 1,73 м избавилась от 23 кг (с 99 кг до 76 кг) за год использования «Оземпика» [31].
«Я худела очень медленно, но своего добилась».
NLSSMC / Reddit.
23-летняя женщина похудела на 41 кг (с 109 кг до 68 кг) за 8 месяцев на «Оземпике» в дополнение к ежедневным физическим упражнениям и высокобелковой диете. По итогам были отменены два препарата против сахарного диабета 2-го типа, потому что он перешел под полный контроль [32].
«Я прошла через ад, но оно того точно стоило. Я в буквальном смысле чувствую себя обновленной».
elliot-saderson / Reddit.
Женщина потеряла 9 кг за 2,5 месяца на «Оземпике», а благодаря ежедневным силовым тренировкам жир уступил место мышцам [33].
«„Оземпик“ дал мне мощный толчок к полному пересмотру пищевого поведения, и сейчас я обхожусь без препарата».
shyanaxo4 / Reddit.
Женщина ростом 1,63 м, которая принимала «Оземпик» на протяжении 5 месяцев, похудела на 10 кг (с 88 кг до 78 кг). Медленный темп снижения веса обусловлен особенностями как конституции, так и режима питания (в том числе приемом обильной пищи на ночь) [33].
«Легко начать осуждать самого себя, когда видишь, как быстро худеют другие. Нужно напоминать себе, что каждое тело разное, и каждый человек теряет и набирает вес по-разному. Время, терпение и поблажки. Вы добьетесь своего».
Мужчина ростом 1,98 м сбросил 21 кг (с 193 кг до 172 кг) за 5 месяцев, следуя курсом «Оземпика» и подкрепляя результаты посещением спортзала [34].
«Раньше я постоянно наедался до отвала, причем вредной пищей, — теперь же научился держать себя в руках».
SpookyTreeFrog / Reddit.
55-летняя женщина потеряла 55 фунтов (25 кг) лишнего веса за 10 месяцев применения «Оземпика». Метформин более не требуется, так как уровень гликированного гемоглобина опустился с 6,9% до 5,5% [35] [36].
«Я так горда собой. Всё еще принимаю лекарства от повышенного давления, но надеюсь, что скоро от них избавлюсь».
40-летняя женщина ростом 1,63 м за 20 месяцев похудела на 68 кг, снизив вес с 124 кг до 56 кг. В анамнезе: сахарный диабет 2-го типа, синдром поликистоза яичников (СПЯ), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) с фиброзом на стадии F3 и уровнями АЛТ и АСТ в 8 раз выше нормы [37].
«Всё это время я принимала «Оземпик», но из-за его дефицита пришлось перейти на «Мунджаро» осенью 2023 года. Мои анализы идеальны. Беспокоюсь о лете: куда девать лишнюю кожу.»
SadIntro / Reddit.
11 месяцев на «Оземпике», и женщина похудела на 32 кг (с 163 кг до 131 кг) [38].
«Медленно, но верно».
pdxtravelers / Reddit.
30-летняя женщина ростом 1,57 м похудела на 14 кг (с 123 кг до 109 кг) за 5 месяцев применения «Оземпика». Гликированный гемоглобин упал с 5,8% до 5,2% [39] [40] [41].
«Люди всегда соотносят потерю веса со временем. Всё должно быть мгновенным, быстрым или радикальным, чтобы люди почувствовали, что это работает. Когда мы рассказываем другим о своем похудении, то как будто должны что-то доказывать. Это влияет на наше подсознание, потому что нам начинает казаться, что ничего не получается, если килограммы не тают».
esselleesse / Reddit.esselleesse / Reddit.
9 месяцев «Оземпика» позволили этой женщине сбросить 27 кг (с 104 кг до 77 кг) [42].
«Всё хорошо, но пытаюсь справиться с сильными побочными эффектами».
nictwomey / Reddit.
20 кг лишнего веса ушли у женщины ростом 1,57 м за 3,5 месяца «Оземпика». Она похудела с 95 кг до 75 кг [43].
«Нелюбовь к собственному телу заставляла меня меньше фотографироваться».
Torpid_Onism / Reddit.Torpid_Onism / Reddit.
30-летняя женщина ростом 1,65 м, страдающая синдромом поликистоза яичников, похудела с 111 кг до 93 кг. Неспешное избавление от 18 кг избыточного веса произошло за 8,5 месяцев на «Оземпике». Хотя она придерживалась регулярных занятий спортом и дефицита калорий [44].
«Я не худею быстро, вес снижается медленно, но постоянно. Мы все заслуживаем того, чтобы любить себя, независимо от того, на каком этапе пути находимся».
Grouchy_Inspector229 / Reddit.
32-летняя женщина ростом 1,57 м за 5 месяцев на «Оземпике» сбросила 18 кг, похудев с 132 кг до 114 кг. Спортом не занимается, но придерживается бариатрической диеты (очень много белка, умеренное количество жиров и мало углеводов) [45] [46].
«Однажды вы посмотрите в зеркало и скажете „Ого!“. Не сдавайтесь!»
ekando / Reddit.ekando / Reddit.
35-летняя женщина ростом 1,52 м потеряла 32 кг за 1 год и 7 месяцев на «Оземпике», снизив вес с 127 кг до 95 кг [47].
«Вес уходил чрезвычайно медленно, колеблясь то вниз, то вверх. Но наконец-то я увидела свою талию — мою любимую часть тела».
danni88 / Reddit.danni88 / Reddit.
4 месяца на «Оземпике» убрали 14 кг лишнего веса у женщины [49].
«Планирую пойти в тренажерный зал, чтобы серьезно улучшить свои формы».
OkProgress9669 / Reddit.
10 недель на «Оземпике» сожгли 15 кг избыточного веса у женщины. Она придерживалась ограничения рациона в 1200–1400 ккал, много ходила (11 тыс. шагов в день), не налегала на сладкое и газировку [50].
«Это путешествие, во время которого будут хорошие и плохие дни, но только для того, чтобы вернуться к пути».
Modern_Loneliness / Reddit.
Женщина ростом 1,68 м начала с 110 кг, и за 10 месяцев «Оземпик» довел ее вес до 80 кг) избавив тело от 30 кг лишнего [51].
«Я начала носить любимую одежду, в которую не могла влезть 6 лет. У меня снизилось давление, улучшилось настроение, прошли боли в спине и ногах, менструальный цикл стал более регулярным. Теперь я могу сосредоточиться на своих друзьях, семье и карьере, а не ругать себя каждый день за чувство голода. Здорово выглядеть хорошо и чувствовать себя прекрасно».
violettaquarium / Reddit.
За один месяц применения «Оземпика» женщина ростом 1.6 м похудела на 13 кг (с 157 кг до 144 кг) [52].
33-летняя женщина ростом 1,63 м с помощью «Оземпика» за 9 месяцев похудела на 25 кг (с 77 кг до 52 кг) [53].
«У меня дисморфофобия: я боюсь, что недостаточно сильно похудела. Внутренний голос говорит, что при нынешнем весе я должна выглядеть иначе — более стройной. Я начала снижать дозу препарата, потому что понимаю, где-то должна быть грань, и я не могу вечно идти по этому пути. Но это привело к снова появившемуся пищевому раздражителю: я начала перекусывать, чего уже не делала много месяцев. Ненавижу это!».
Месяц на «Оземпике», и женщина ростом 1,68 м сбросила 8 кг, снизив вес с 140 кг до 132 кг [54].
«Я удивлена результатами. Уже год занимаюсь тренировками, но только добавление лекарства привело к ощутимым изменениям веса».
cluelessteaspoon / Reddit.
Минус 8 кг (с 114 кг до 106 кг) за 2 месяца, в течение которых эта женщина делала инъекции «Оземпика» [55].
«Аппетит практически отсутствует. Потребление алкоголя значительно снизилось, что очень помогает».
Honest_Second_4745 / Reddit.
30-летняя женщина ростом 1,68 м за 17 месяцев на «Оземпике» похудела на 34 кг (с 96 кг до 62 кг) [56].
«Когда я сталкивалась с плато, максимально концентрировала калории на белке и клетчатке. И плато не продолжалось дольше двух недель. Спортом я вообще не занималась».
futuredarlings / Reddit.
Год лечения «Оземпиком» помог этой женщине сбросить 28 кг лишнего веса (с 100 кг до 72 кг) [57].
«Я полностью потеряла контроль над своими жизнью и пищевыми привычками. Немного помогла кетодиета, но я ее ненавидела. Я всегда была голодна и подавлена тем, что не могла есть ту пищу, которая мне нравилась. С „Оземпиком“ моя жизнь полностью изменилась. Не буду врать, я потеряла большую часть мышц, но я очень довольна результатами. Моя самооценка вернулась, мне снова нравится наряжаться, я могу есть меньше, чем раньше, у меня нет болей в теле, я могу ходить, не испытывая сильной усталости».
Sunnygirltx / Reddit.
Мужчина за 9 месяцев применения «Оземпика» стал легче на 27 кг (с 113 кг до 86 кг) [58].
«Со временем худеть сложнее, потому что вес уходит медленнее, и я становлюсь очень нетерпеливым и расстроенным. Всем, кто вышел к плато и начинает терять веру, продолжайте работать над собой, и вы справитесь, пусть даже плато займет месяц или даже два. Не сдавайтесь!».
Современные лекарственные средства, предназначенные для долгосрочной коррекции избыточной массы тела, самым решительным образом меняют пищевое поведение. Но как именно и почему — это по-прежнему большая загадка.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Появление новых препаратов для похудения, относящихся к классу агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), вывело общемировую борьбу с избыточной массой тела и ожирением на качественно новый уровень.
Такие высокоэффективные GLP1RA-препараты, как «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид), разработанные «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), и «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид), придуманные «Илай Лилли» (Eli Lilly), по праву завоевали страстную любовь потребителей по всему миру, которые наконец-то получили свободный доступ к мощным и надежным фармакологическим инструментам контроля над лишним весом.
В России семаглутид (semaglutide), защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства никак и ничем не уступают брендовым препаратам, притом что стоят существенно дешевле. Тирзепатид (tirzepatide) пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка проводится; не исключено, он появится в виде недорогого дженерика.
Механизм действия GLP1RA-препаратов многогранен: он, будучи завязанным на уменьшении потребления пищи, изменении пищевых предпочтений и снижении тяги к еде, способствует уверенному и долгосрочному снижению веса.
Однако, что удивительно, было проведено очень мало исследований, направленных на понимание того, как именно новые препараты для похудения изменяют пищевое поведение (охватывает все виды поведения, связанные с едой и напитками). Подобные исследования осложняются тем, что потребление пищи (потребление пищи в результате определенного поведения) и пищевые предпочтения (выбор пищи на основе желаний и удовольствий субъекта) являются отдельными и потенциально не связанными между собой переменными.
Кроме того, очень мало известно об аппетитном поведении (усилия, которые субъект готов предпринять для получения вознаграждения в виде пищи) и почти ничего не известно о потребляющем поведении (характер самого процесса потребления пищи в виде ее поглощения), особенно на этапе поддержания веса при помощи GLP1RA-препаратов, притом что связь между ними обусловлена поведением, определяющим потребление пищи.
Потребление пищи является результатом поведения, а не самостоятельным поведением. Таким образом, понимание нейробиологических механизмов, которые изменяют поведение, определяющее потребление пищи, является основополагающим для понимания связи между аппетитным поведением и потребляющем поведением. Важно также рассматривать пищевые предпочтения как отдельную переменную, которая описывает выбор субъектом пищи, основанный на его личном удовольствии и удовлетворении. Эти виды поведения могут быть изучены как на людях, так и на животных и могут дать важные сведения, которые помогут врачам управлять ожиданиями пациентов при использовании методов борьбы с ожирением.
Опять же, отсутствие должных данных, что происходит с пищевым поведением во время многомесячного и многолетнего этапа поддержания веса, чревато распространением дезинформации и формированием нереалистичных ожиданий как у врачей, так и у пациентов, что может повлиять на их готовность вообще использовать GLP1RA-препараты.
В ближайшем будущем будут появляться всё более совершенные лекарственные средства, направленные на долгосрочную коррекцию лишнего веса. И точное понимание их влияния на пищевое поведение позволило бы улучшить терапевтические стратегии и адаптировать фармакологические вмешательства под специфику конкретных пациентов, тем самым повысив шансы на успех лечения ожирения.
Какой из препаратов сильнее снижает вес: «Оземпик» и «Вегови» или «Мунджаро» и «Зепбаунд»?
ЧТО ИЗВЕСТНО
Выраженное снижение аппетита (в том числе после приема пищи), усиление чувства сытости и ощущения полноты в желудке, снижение чувства голода и ослабление предполагаемого потребления пищи (мыслей и желаний о будущей еде) — вот основные субъективно описываемые эффекты семаглутида, оказываемые на пищевое поведение [1] [2].
Базовое объяснение состоит в том, что GLP1RA-препараты замедляют эвакуацию содержимого желудка, то есть процесс его опорожнения (опустошения), сдерживая поступление перевариваемой пищи в двенадцатиперстную кишку. Но это лишь верхушка айсберга.
Семаглутид, не проникающий через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), действует на головной мозг через циркумвентрикулярные органы, влияя на контроль над энергетическим равновесием, режим потребления пищи и вкусовые предпочтения посредством связывания с подкорковыми рецепторами глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R), что приводит к взаимодействию с целым рядом систем, работающих сообща и зависимых друг от друга. Среди этих систем и их частей, которые затрагиваются GLP1RA-препаратами [3] [4]:
сигнальный путь лептина: длинная изоформа лептинового рецептора (LepRb);
центральная меланокортиновая система: анорексигенные нейроны, экспрессирующие проопиомеланокортин (POMC), и орексигенные нейроны, экспрессирующие агути-связанный белок (AgRP), — оба подмножества влияют на нижележащие нейроны, экспрессирующие рецептор меланокортина-4 (MC4R);
сигнальная ось фактора роста фибробластов 21 (FGF21): рецепторный комплекс FGFR1c – бета-клото.
Получавшие семаглутид пациенты на этапе снижения веса (первые 12–18 месяцев) рассказывали о меньшей тяге к молочным и мучным продуктам, меньшем желании съесть соленую или острую пищу, меньших трудностях с контролем над приемом пищи и сопротивлением тяге к ней. Утром после голодной ночи, когда обычно разыгрывается аппетит, есть особо не хотелось, а после завтрака, если таковой случался, он мог насыщать вплоть до ужина [1] [5] [6].
Однако затем, в ходе последовавшего этапа поддержания (стабилизации) веса, указанные эффекты ослабевали. По-видимому, после достижения пациентами новой гомеостатической жировой массы биологическое стремление к снижению веса ослабевает, и поэтому исчезает физиологическая потребность в изменении аппетитного поведения.
В ходе применения семаглутида на этапе снижения веса потребление энергии существенно снижается: где-то на четверть или треть (24–35%) [1] [2] [7] [8] [9]. Это объясняется тем, что пациенты стараются уменьшить размер порций и меньше стремятся к высококалорийной пище [1]. Изменяется также макронутриентный профиль (распределение энергии рациона по ее источникам) предпочитаемых продуктов: люди куда сдержаннее относятся к пище с высоким содержанием жиров и несладкой еде [1] [6].
После 20 недель терапии семаглутидом наблюдается значительное снижение стремления к сладким, острым или молочным продуктам [2].
В течение первых 12–24 недель назначения семаглутида отмечается улучшенный контроль над приемом пищи, то есть сходит на нет прежняя прожорливость. Это связано равно как с уменьшением чувства голода ввиду непреходящего ощущения сытости, так и снижением «пищевого шума» — постоянного потока мыслей и размышлений о еде: например, что, сколько и когда съесть [5]. Затем эффект ослабевает и размывается, но приемлемый контроль всё равно сохраняется на уровне, более высоком, чем до начала лечения.
Если говорить о других GLP1RA-препаратах, эффекты, оказываемые ими на пищевое поведение, в целом схожи с таковыми у семаглутида. Так, лираглутид (liraglutide), известный как «Виктоза» (Victoza) и «Саксенда» (Saxenda) и по аналогии работающий через активацию подкорковых GLP1R-рецепторов и прямую стимуляцию POMC, усиливает ощущения сытости и наполненности желудка, снижает чувство голода и ослабляет «пищевой шум», увеличивает энергорасход путем сдвига в сторону увеличения окисления жиров и уменьшения окисления углеводов, снижает мотивацию к потреблению сладких, соленых, острых или жирных продуктов [8] [9] [10] [11] [12].
Одна таблетка в день — минус 18 кг за полтора года.
ЧТО НЕИЗВЕСТНО
Большинство клинических испытаний GLP1RA-препаратов, в частности семаглутида, были сосредоточены на их эффектах только на этапе снижения веса, и потому остается не раскрытым вопрос, какие изменения в пищевом поведении следует ожидать на долгосрочном этапе поддержания веса. Определенные наводки можно получить из данных, собранных в ходе доклинического изучения семаглутида на грызунах.
На этапе поддержания веса, который крысы достигали через 10 дней применения семаглутида, в более чем 2,5 раза увеличилось потребление жидкостей с низким и средним содержанием сахарозы по сравнению с группой плацебо. Крысы требовали столько же пищевой энергии, как в группе контроля, и это неожиданно, поскольку GLP1RA-препараты, как считается, ослабляют вознаграждение и/или усиливают насыщающую способность лакомой пищи. Однако, несмотря на увеличенное потребление сахарозы, значительная разница в массе тела между двумя группами сохранялась [1].
Феномен объясняется несколькими возможными факторами, включая энергетическую плотность стимулов (еды и напитков), текстуру стимулов (жидкие или твердые), изменения вкусовых реакций или нейрогормональных реакций на стимулы.
Стремление к сахарозе, не исключено, обусловлено тем, что жидкие источники энергии менее насыщающие, чем твердые [2] [3], соответственно крысам приходилось потреблять ее больше, чтобы перешагнуть порог насыщения и заодно компенсировать энергозатраты, и делать это на фоне усилившегося под влиянием семаглутида пристрастия к сладкому ввиду, во-первых, усиления периферических вкусовых сигналов, во-вторых, усиления ценности данного типа вознаграждения, в-третьих, сниженного веса.
Последний фактор особенно интересен: по мере похудения рано или поздно достигается плато, когда вес перестает сбрасываться, если не прилагать дополнительных усилий. Выход к плато объясняется, есть мнение, контррегуляторными механизмами компенсации: в ответ на сниженную массу тела усиливается активация областей мозга, связанных с пищевым вознаграждением. Когда сигналы этих областей по сути преодолевают индуцированное GLP1RA-препаратом подавляющее действие на потребление пищи, вознаграждающий потенциал пищи становится столь сильным и непреодолимым, что попросту вынуждает потреблять нездоровые высококалорийные продукты [4].
На этапе снижения веса эффект семаглутида проявлялся главным образом через размеры порций, а не количество приемов пищи. Другими словами, GLP1RA-препарат влиял на процессы, контролирующие завершение процесса приема пищи. Снижение скорости поедания свидетельствует о притуплении общего мотивационного состояния во время еды, а уменьшение размера порций говорит о снижении порога насыщения.
На этапе поддержания веса картина изменилась: скорость проглатывания оставалась сниженной, тогда как размер порций увеличился. Скорее всего, влияние семаглутида на порог насыщения и возбуждающее стремление к приему пищи во время еды может быть разобщено.
Подводя итоги, действие семаглутида на особенности поведения при приеме пищи и питья в ходе долгосрочного фармакотерапевтического поддержания сниженной массы тела зависит от доступных источников калорий. Поскольку продукты с низкой энергетической плотностью содержат меньше калорий на грамм, чем продукты с высокой энергетической плотностью, пристрастие к которым по мере продолжения приема GLP1RA-препаратов может усилиться, но которые, как правило, содержат больше жира, рафинированных углеводов и меньше клетчатки [5], существует нездоровый риск выбора в пользу последних, — если не ограничивать их доступность в принудительном порядке.
Отныне безоговорочно ясно: как только человек прекращает принимать современные препараты для похудения, его вес начинает возвращаться. Значит, для продолжения снижения веса или поддержания имеющейся на данный момент массы тела эти лекарства необходимо принимать на постоянной основе — не исключено, пожизненно.
«Врачи, как правило, готовы к тому, что после прекращения приема препаратов для похудения люди наберут обратно если не весь вес, то хотя бы приличную его часть. Причина состоит в том, что ожирение в действительности является хроническим заболеванием, требующим такого же хронического лечения».
Нейт Вуд (Nate Wood), преподаватель медицины и первый директор кулинарной медицины в Медицинской школе Йельского университета (Yale University) и учебной кухне Ирвинга и Элис Браун (Irving and Alice Brown Teaching Kitchen) в Йельской системе здравоохранения Нью-Хейвен (Yale New Haven Health System, YNHHS).
СУТЬ ПРОБЛЕМЫ
Лекарственные препараты, относящиеся к агонистам рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), помогли десяткам миллионов людей вновь обрести стройность, красоту и молодость. А всё потому, что они невероятно эффективно устраняют лишний вес, который существенно ухудшает внешний вид, нагнетает множество болезней и попросту старит весь организм.
Начало было положено «Оземпиком» (Ozempic, семаглутид), предложенным «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) для терапии сахарного диабета 2-го типа, а затем вовсю использовавшимся не по назначению, а в целях борьбы с ожирением. Затем появился «Вегови» (Wegovy, семаглутид), специально ориентированный на устранение веса, — всё тот же «Оземпик», но с повышенной дозой семаглутида (semaglutide).
Далее подключилась «Илай Лилли» (Eli Lilly) с препаратами «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид), предписанными соответственно против диабета и ожирения. Эффект похудения, обеспечиваемый тирзепатидом (tirzepatide), оказался еще более выраженным: благодаря тому, что его молекула не только является GLP1RA, но и дополнительно выступает агонистом рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPRA).
Какой из препаратов сильнее снижает вес: «Оземпик» и «Вегови» или «Мунджаро» и «Зепбаунд»?
В России пока доступен только семаглутид, да и то не оригинальный, хотя и столь же действенный: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Появление отечественного варианта тирзепатида обязательно состоится.
Всё бы ничего, но если перестать делать еженедельные подкожные инъекции семаглутида или тирзепатида — вес начнет возвращаться. И это катастрофа. Потому что никто не знает, какую стратегию выбрать, чтобы это предотвратить, надежно зафиксировав уже сниженную массу тела. Не существует ни одного научно доказанного метода для безоговорочного удержания на месте с таким трудом потерянного веса.
«Согласно множеству научных фактов, участки головного мозга, отвечающие за регуляцию массы тела, по мере ожирения становятся невосприимчивыми к ключевым гормонам, которые должны регулировать вес, поэтому настолько трудно похудеть. GLP1RA-препараты имитируют действие этих гормонов, и делают это беспрецедентным образом. Уходят десятки килограммов жира, что попутно облегчает симптомы или даже устраняет диабет, гипертонию, ГЭРБ, артрит и прочие сопутствующие избыточному весу проблемы со здоровьем. Но стоит отменить эти лекарства, вес медленно возвращается к исходному».
Луи Аронн (Louis Aronne), руководитель Комплексного центра контроля веса (Comprehensive Weight Control Center) при Медицинском колледже Уэйлл Корнелл (Weill Cornell Medicine, Нью-Йорк, США), соучредитель и главный научный консультант онлайновой программы контроля веса FlyteHealth (ранее называлась Intellihealth), бывший президент Общества по борьбе с ожирением (The Obesity Society, TOS).
НОВЫЙ ЖИР
В ряде исследований было продемонстрировано возвращение сброшенных лишних килограммов после прекращения приема GLP1RA-препаратов.
Так, в клиническом испытании STEP 1 (NCT03548935) фазы III, охватившем взрослых (n=1961) с избыточным весом или ожирением (без диабета), участники, получавшие семаглутид на протяжении 68 недель (1 год и 4 месяца), потеряли в среднем 14,9% массы тела — по сравнению с похудением на 2,4% при приеме плацебо [1].
Затем «Ново Нордиск» продолжила долгосрочное наблюдение за пациентами, при этом прекратив всяческое консультирование по вопросам здорового образа жизни и правильного питания. На это согласилась часть испытуемых (n=327), которые в STEP 1 соответственно сбросили 17,3% и 2,0% веса.
По прошествии 120 недель наблюдений, то есть 2 лет и 4 месяцев, выяснилось, что ранее лечившиеся семаглутидом набрали 11,6% массы тела, тогда как прежде получавшие плацебо прибавили 1,9% веса [2].
«Нет ничего удивительного в том, что лекарства не продолжают действовать, после того как люди прекращают их принимать. Ведь мы не думаем, что после отмены препаратов против высокого холестерина или кровяного давления что-то изменится к лучшему. Ожирение ничем не отличается».
Джон Уайлдинг (John Wilding), руководитель клинических исследований в области ожирения, диабета и эндокринологии в Ливерпульском университете (University of Liverpool, Великобритания) и ведущий автор исследования STEP 1.
В клиническом испытании STEP 4 (NCT03548987) фазы III были изучены последствия отмены семаглутида среди взрослых (n=803) с избыточным весом или ожирением (без диабета). После 20 недель приема семаглутида участники, средняя потеря массы тела которых составила 10,6%, либо продолжили следовать его курсом, либо им стали назначать плацебо. По прошествии 48 недель те, кто непрерывно получал семаглутид, показал дополнительное похудение на 7,9%, тогда как среди переведенных на плацебо вес увеличился на 6,9% [3].
Клиническое испытание SURMOUNT-4 (NCT04660643) фазы III выяснило, что произойдет в случае прекращения лечения ожирения тирзепатидом взрослых (n=670) с избыточным весом или ожирением (без диабета). Вначале 36-недельная терапия привела к похудению в среднем на 20,9%. Затем, по прошествии 52 недель, те, кто и дальше продолжил его получать, продемонстрировали дополнительное снижение массы тела на 5,5%, а вот те, кто стал принимал плацебо, напротив, потолстели на 14,0% [4].
«Важно понимать, что люди не знали, продолжают ли они получать препарат либо же уже перешли на плацебо. Другими словами, у всех участников сохранялась сильная мотивация к похудению. Однако несмотря на оптимистичные настроения и веру в собственные силы, группа „пустышки“ начала набирать вес, по итогам вчистую проиграв тирзепатиду. Результаты свидетельствуют о глубинной биологии ожирения как заболевания и о том, насколько важна его медикаментозная терапия».
Роберт Кушнер (Robert Kushner), эндокринолог из Медицинской школы Файнберга (Feinberg School of Medicine, Чикаго, шт. Иллинойс, США) Северо-Западного университета (Northwestern University, NU, Эванстон, шт. Иллинойс, США) и один из авторов исследования STEP 1.
К счастью, в реальных условиях отказ от GLP1RA-препарата приводит к менее печальным последствиям. Согласно данным более чем 20 тыс. пациентов, медицинские карты которых были проанализированы Epic Systems, разрабатывающей программное обеспечение для здравоохранения, по прошествии одного года после прекращения приема семаглутида сохранить вес и даже снизить его получилось у 56% человек [5].
Девять месяцев каждодневного лечения — и минус 15 килограмм лишнего веса.
ЭТО НАВСЕГДА
Впрочем, при длительном применении GLP1RA-препаратов есть свои сложности. И они в целом аналогичным тем, когда пациенту дают наказ строго следовать предписанной терапии при каком-либо ином хроническом заболевании. А ведь люди, к примеру, могут забыть принять очередную дозу лекарства или не взять медикамент с собой в долгосрочную поездку.
Немаловажен момент с условиями хранения: нынешние инъекционные GLP1RA-препараты требуют прохладной среды холодильника, иначе, ввиду разрушения пептидной структуры молекул, теряются их благотворные свойства.
Особняком стоит вопрос переносимости лечения: основной проблемой GLP1RA-препаратов являются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота, рвота, диарея, запор, боль в животе. Да, со временем они почти проходят или становятся куда менее выраженными — организм привыкает, но полностью от них не избавиться. В некоторых случаях помогает переход от одного лекарства к другому: допустим, с семаглутида на тирзепатид — переносимость всегда индивидуальна.
«Люди поголовно и предвзято полагают, что ожирение — это не болезнь, а недостаток характера и отсутствие силы воли. Однако это не личная неудача, а сложнейшее сочетание генетических и биологических факторов. И пытаться обойти их самостоятельно могут совсем немногие, притом что такое сражение с весом больше напоминает пытку».
Шон Уортон (Sean Wharton), директор медицинской клиники Уортона (Онтарио, Канада), специализирующейся на лечении ожирения.
Важно также очень тщательно подбирать дозу GLP1RA-препарата, чтобы потеря веса не происходила слишком быстро. Ускоренное похудение несет за собой риски лишиться большого объема мышечной массы или заработать камни в желчном пузыре.
Наконец, прекращение лечения зачастую негативно отражается на психическом состоянии. Отмена лечения с последующим возвращением «пищевого шума» (непрестанные мысли о еде и сильная тяга к ее потреблению) — и вот, складывается невероятно трагичная и тяжелая для человека ситуация, ведь он уже добился ощутимых результатов по снижению веса. Вот почему для подавляющего большинства сражающихся с лишним весом людей GLP1RA-препараты показаны к приему на постоянной основе.
Решающее значение, разумеется, имеют моменты, связанные с доступностью современных и мощных лекарств для похудения, их стоимостью и побочными эффектами.
«Когда мы теряем вес, организм сопротивляется, пытаясь вернуться к максимальной жировой массе. Изменения в нейрогормонах, гормонах кишечника, механизмах насыщения, метаболизме и работе мышц — всё это внутреннее богатство всеми силами старается запустить процесс повторного набора веса. Увеличение жировой массы уместно сравнить с откладыванием денег на сберегательный счет. Когда мы пытаемся сбросить вес, это не так просто, как снять свободные деньги. Это похоже на то, как если бы деньги, которые мы когда-то положили в банк, оказались во что-либо давно инвестированы, и потому вывести их затруднительно».
Хайме Альмандос (Jaime Almandoz), медицинский директор программы оздоровления веса (Weight Wellness Program) Юго-западного медицинского центра Техасского университета (University of Texas Southwestern Medical Center, Даллас, шт. Техас, США).
Согласно исследованию степени длительной приверженности пациентов лекарствам для похудения, через год приема семаглутида, пусть даже он решительно сильно помогает сбросить вес, на нем продолжает «сидеть» лишь половина людей. Причина заключена в чересчур высокой стоимости GLP1RA-препаратов: страховые компании отказываются оплачивать их приобретение на постоянной основе, а самостоятельная покупка выходит слишком затратной [1].
К примеру, В США месячный курс «Оземпика», «Вегови», «Мунджаро» и «Зепбаунда» обходится соответственно в $969, $1349, $1069 и $1060 [2] [3] [4] [5].
В конце августа 2024 года «Илай Лилли» занялась дисконтированием, предложив вместо многоразовых автоинъекторов «Зепбаунда» наборы из флаконов с тирзепатидом, предполагающие более утомительную процедуру подкожного введения инсулиновым шприцем, но зато по резко сниженной цене: четыре флакона с 2,5- или 5,0-мг дозой тирзепатида каждый обойдутся в $400 и $550 соответственно [6].
Указанное, впрочем, справедливо исключительно для Западных стран. В России доступны препараты семаглутида по цене, заплатить которую может позволить себе каждый человек, страстно желающий похудеть. Даже если стоимость «Семавика», «Квинсенты» или «Инсудайва» вдруг видится несколько завышенной, следует подумать, сколько денег будет сэкономлено на том, что не придется их тратить впустую на покупку далеко не полезных продуктов — как в былые времена, когда вы были слишком толсты и прожорливы, а пищевое поведение характеризовалось неразборчивостью, непоследовательностью и нерачительностью.
«После прекращения приема GLP1RA-препаратов существует огромный риск повторного набора веса, потому что аппетит, более не сдерживаемый имитаторами инкретиновых гормонов, возвращается с чудовищной силой. И первым делом будет прибавляться именно жировая масса, но никак не мышечная. Вот почему резко бросать эти лекарства ни в коем случае нельзя. Если очень надо, то разумно это делать постепенно и размеренно: не исключено, по итогам получится обращаться к пресловутому семаглутиду всего один раз в месяц — и этого будет вполне достаточно, чтобы удерживать на привязи внутреннего пищевого монстра».
Энн Питерс (Anne Peters), директор клинических программ по лечению диабета при Университете Южной Калифорнии (University of Southern California, USC, Лос-Анджелес, шт. Калифорния, США).
Трехлетний курс лечения тирзепатидом против лишнего веса на 94% снизил риск развития сахарного диабета 2-го типа.
КАК НЕ СЛОМАТЬСЯ
Открытым остается вопрос: никто не знает, что делать с теми людьми, кто больше не может по каким-либо причинам принимать GLP1RA-препараты, но не хотел бы вновь толстеть. Ведь появление жировых отложений неизбежно: в течение одного года без лекарств для похудения люди возвращают, как правило, две трети утраченного веса.
«У нас в руках только один способ убедить организм в том, что вредно носить с собой лишний вес — это препараты, которые действуют на мозг, отключая этот защитный механизм и позволяя килограммам уходить без того, чтобы организм переключался в кризисный режим и думал, что голодает».
Нейт Вуд (Nate Wood), преподаватель медицины и первый директор кулинарной медицины в Медицинской школе Йельского университета (Yale University) и учебной кухне Ирвинга и Элис Браун (Irving and Alice Brown Teaching Kitchen) в Йельской системе здравоохранения Нью-Хейвен (Yale New Haven Health System, YNHHS).
Вариантов здесь не так много, и все они предполагают обращение к опыту медицинской борьбы с ожирением в недавнем прошлом. Речь идет о когнитивно-поведенческой терапии с прицелом на кардинальное изменение образа жизни, что включает в себя самоконтроль над калорийностью рациона, типом и частотой потребления пищи, усиленную физическую нагрузку, качественный сон и прочие классические интервенции. Можно прибегнуть к интервальному голоданию или воспользоваться уже устаревшими лекарственными препаратами для похудения.
«У нас нет данных, касающихся выбора стратегий сдерживания повторного набора веса. Нам неизвестно, в какой момент достигается идеальный индекс массы тела и каковы должны быть дальнейшие шаги».
Сара Армстронг (Sarah Armstrong), заведующая отделением общей педиатрии и здоровья подростков и руководитель Детской программы здорового образа жизни в Медицинской школе Университета Дьюка (Duke University, Дарем, шт. Северная Каролина, США).
К наиболее проблемным относятся те пациенты, которые хорошо переносят GLP1RA-препараты, но хотели бы от них отказаться. Подходы в таких случаях носят исключительно индивидуальный характер, сравнимый с медицинским искусством.
«Единственное, что я могу сказать своим коллегам-клиницистам: есть веские доказательства, что внезапное прекращение приема семаглутида или тирзепатида не является идеальным. Нам об этом хорошо известно, поскольку в соответствующих клинических испытаниях с отменой это было сделано внезапно, без предупреждения, без постепенного снижения дозы».
Роберт Кушнер (Robert Kushner), эндокринолог из Медицинской школы Файнберга (Feinberg School of Medicine, Чикаго, шт. Иллинойс, США) Северо-Западного университета (Northwestern University, NU, Эванстон, шт. Иллинойс, США) и один из авторов исследования STEP 1.
Специалисты очень надеются на грядущие данные, касающиеся методик поддержания веса и собираемые в различных исследованиях, включая крупные рандомизированные контролируемые испытания, исследования случай–контроль, анализы историй болезни и даже нарративные обзоры.
Интересен опыт датских исследователей из цифровой клиники похудения Embla, которые провели эксперимент в реальных условиях. Желающим снизить вес людям (n=2246) на протяжении 64 недель совокупно назначили только треть от той дозы семаглутида (еженедельный максимум 0,77 мг), которую они получили бы при стандартном лечении. Однако участники были постоянно подключены к онлайновой многопрофильной программе (реализована мобильным приложением), которая делала упор на изменении образа жизни и предоставляла консультации врачей, диетологов и психологов по физическим упражнениям и питанию, а также обеспечивала профессиональную поддержку в решении проблем, связанных, например, с эмоциональным перееданием. В итоге люди похудели на усредненных 14,8% и столкнулись с меньшим числом побочных эффектов, степень тяжести которых оставалась низкой [1].
«Сниженная максимальная доза семаглутида способствует росту потребности пациентов в том, чтобы они искренне участвовали в поддерживающих изменениях образа жизни на протяжении всей программы, а не слепо доверяли лишь одному медикаментозному лечению».
Хенрик Гудбергсен (Henrik Gudbergsen), ведущий исследователь и медицинский директор Embla.
После достижения целевого веса начался этап постепенной отмены семаглутида, продолжавшийся 9 недель, — вместо стандартной практики резкого прекращения. Участники получали рекомендации по питанию и физическим упражнениям. В этот период вес продолжал снижаться (в среднем на 2,1%). После того как назначение семаглутида было полностью остановлено, в течение последовавших 26 недель было отмечено дальнейшее уменьшение массы тела (в среднем на 1,5%).
«После прекращения приема семаглутида у пациентов возвращается аппетит. В случае резкой отмены препарата людям становится очень трудно противостоять пищевой тяге. Однако если человек отказывается от лекарства медленно и попутно расширяет свою осведомленность и понимание здорового образа жизни и привычек питания, его чувства голода и сытости будут более контролируемым, что облегчает весь процесс поддержания нормального веса».
Хенрик Гудбергсен (Henrik Gudbergsen), ведущий исследователь и медицинский директор Embla.
Как бы то ни было, похудевшим и уже счастливым людям, однако отказавшимся от GLP1RA-препаратов, можно посоветовать не бросать правое дело борьбы с лишним весом, продолжать встречаться со своим лечащим врачом или диетологом и ни в коем случае не быть уверенным в полном и окончательном излечении от ожирения. Стоит лишь на мгновение упустить контроль — вес обязательно вернется.
«Ожирение — это сложное, многофакторное заболевание, поэтому важно привлекать специалистов из разных областей. Если у пациента недостаточно знаний о питании, следует направить его дипломированному диетологу. Если пациент сталкивается с чувством вины, низкой самооценкой и эмоциональным перееданием, необходима консультация психолога».
Роберт Кушнер (Robert Kushner), эндокринолог из Медицинской школы Файнберга (Feinberg School of Medicine, Чикаго, шт. Иллинойс, США) Северо-Западного университета (Northwestern University, NU, Эванстон, шт. Иллинойс, США) и один из авторов исследования STEP 1.
Согласно исследованию образца 2023 года, люди, сбросившие вес и получившие поддержку от таких специалистов, как тренеры, диетологи и психологи, за два последующих года набрали меньше веса, чем те, кто не получил такой междисциплинарной помощи [2].
«Оземпик», «Вегови», «Мунджаро», «Зепбаунд» — для здоровья сердца.
НАУКА
Медицинская наука свидетельствует, что у организма есть определенная «заданная точка» той массы жировой ткани, которая, как он полагает, должна быть. И после потери веса запускается секреция контррегуляторных гормонов, задача которых состоит в восстановлении прежнего веса. Кроме того, снижение энергозатрат, вызванное похудением, уже само по себе вносит вклад в трудности удержания веса на месте [1] [2] [3].
Для борьбы с указанными метаболическими эффектами требуется более высокий уровень физической активности в целях предотвращения повторного набора веса: не менее 300 минут физической активности умеренной интенсивности в неделю, тренировки с сопротивлением и, если речь идет о пожилых людях, диета с повышенным содержанием белка.
Удручающие данные таковы, что лишь 15% людей, которые еще в недавнем прошлом страдали от избыточной массы тела или ожирения, удается удерживать сниженный хотя бы на 10% вес под контролем после завершения процесса похудения [4].
После потери веса утрачивается «нормальная» связь между расходом и потреблением энергии, имевшаяся при обычном весе: к примеру, исчезает связь между увеличением расхода энергии и увеличением ее потребления. Похудевшие люди становятся одновременно гипометаболическими и гиперфагическими. Поэтому усилия по поддержанию сниженной массы тела должны быть направлены на то, чтобы обратить вспять или нивелировать непропорционально сниженные энергозатраты на фоне повышенного аппетита [5].
После потери существенного объема жировой массы происходит сопутствующее снижение уровня циркулирующего лептина, который изменяет афферентные сигналы от адипоцитов, кишечника и эндокринных органов. Эти физиологические реакции на поддержание сниженного веса могут быть ослаблены или отменены введением экзогенного лептина и, возможно, объясняют физиологическую основу высокой вероятности возвращения веса после успешного похудения [6].
Для людей, успешно сбросивших вес, требуется пожизненное стремление к снижению потребления энергии и увеличению расходов для поддержания сниженной массы тела, притом что энергетический баланс, необходимый для поддержания веса, превышает уровни, требуемые для людей с «естественным» весом. Многие из этих реакций имеют прочную генетическую основу [7] [8].
Чистым результатом гомеостатических изменений в организме являются изменения в скелетных мышцах (повышение эффективности работы), нейронной сигнализации, связанной с потреблением энергии (повышение пищевой награды и импульсивности, замедление насыщения), и нейроэндокринной функции (снижение циркулирующих концентраций биологически активных гормонов щитовидной железы и лептина).
Значительные изменения происходят во внешней и внутренней поддержке и подкреплении, когда люди переходят от этапа потери веса к этапу его поддержания. Похудевший человек испытывает большее чувство контроля, которое подкрепляется необходимостью покупать новую одежду, возможностью заниматься новыми видами деятельности и комплиментами от окружающих. Напротив, во время периода поддержания веса эти системы поддержки значительно уменьшаются, а то и вовсе отсутствуют [9].
