«Зелсувми» (Zelsuvmi, бердазимер) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения контагиозного моллюска у взрослых и детей (в возрасте от одного года).
«Зелсувми», сделанный в виде 10,3-процентного геля, наносится на пораженные участки ежедневно — на протяжении максимум 12 недель. Перед нанесением лекарства его следует приготовить, смешав содержимое двух комплектных тюбиков: в одном находится бердазимер, в другом — вспомогательный гидрогель.
Бердазимер (berdazimer), продвигаемый «Лиганд фармасьютикалс» (Ligand Pharmaceuticals), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале января 2024 года.
Кантаридин поможет избавиться от распространенных вирусных поражений кожи.
«Зелсувми»: механизм действия бердазимера
Оксид азота (II) располагает такими терапевтически полезными свойствами, как иммунная модуляция короткого действия и прямая противомикробная активность широкого спектра действия, — всё это обеспечивает местный иммунитет против чужеродных организмов [1].
У оксида азота имеются регуляторные функции, влияющие на NF-κB, иммуномодуляцию, воспаление, выработку цитокинов и апоптоз — вероятно, через S-нитрозилирование белков [2].
Оксид азота также обладает цитотоксическими функциями, которые влияют на репликацию вирусов посредством реактивных молекул кислорода и/или азота [1].
Таким образом, местное применение оксида азота несет с собой примечательный терапевтический потенциал. Однако невозможность хранить и безопасно доставлять стабильную форму оксида азота к месту инфекции или воспаления ограничивает развитие подобного способа лечения [3].
Бердазимер (berdazimer, SB206, NVN1000) представляет собой топический лекарственный препарат, сделанный по фирменной технологии Nitricil, реализованный в виде геля и высвобождающий оксид азота.
Для высвобождения оксида азота и непосредственно перед применением следует смешать два компонента: бердазимер натрия и гидрогель. Последний способствует высвобождению оксида азота из макромолекулы первого, которая состоит из полисилоксановой полимерной основы с ковалентно связанными N-диазениумдиолатами, являющимися донорами оксида азота. Оксид азота стабильно высвобождается и целенаправленно поступает в кожу, что сводит к минимуму системное воздействие [1].
Механизм действия бердазимера против вируса контагиозного моллюска связан, скорее всего, с нитрозилированием белков и модуляцией NF-κB [1] [2] [3] [4].
Бердазимер разработан «Нован» (Novan), которая в середине июля 2023 года обанкротилась и в конце сентября того же года продала почти все свои активы «Лиганд фармасьютикалс» (Ligand Pharmaceuticals). Последняя зарабатывает на роялти от реализации лекарственных средств других фармпредприятий: в ее портфеле собрано свыше 85 коммерциализированных препаратов и экспериментальных проектов.
«Зелсувми»: эффективность и безопасность бердазимера
Клинические исследования B-SIMPLE4 (NCT04535531), B-SIMPLE2 (NCT03927703) и B-SIMPLE1 (NCT03927716) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые) пригласили пациентов (n=891, 355, 352) в возрасте 6 месяцев и старше, страдающих контагиозным моллюском (число поражений от 3 до 70).
Среди основных характеристик участников: 96% были в возрасте 2–17 лет, 51% мужчин, среднее число моллюсковых поражений — 20.
Испытуемым назначали плацебо или бердазимер — их следовало наносить ежедневно на протяжении максимум 12 недель.
К первичной конечной точке эффективности лечения, заявленной полным устранением всех очагов поражения контагиозным моллюском по прошествии 12 недель, вышли 32%, 30% и 26% участников, получавших бердазимер в B-SIMPLE4, B-SIMPLE2 и B-SIMPLE1, — против 20%, 20% и 22% в группах плацебо.
После 8 недель моллюсковые поражения полностью исчезли у 20% и 14% пациентов в группах бердазимера в B-SIMPLE4 и B-SIMPLE2 — против 12% и 6% в контрольных группах.
Бердазимер характеризовался приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений при назначении бердазимера: болевые ощущения (в том числе жжение и покалывание) у 19% пациентов, покраснение (12%), зуд (6%) — все они носили в основном легко-умеренную степень выраженности.
«Икант» (Ycanth, кантаридин) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения контагиозного моллюска у пациентов в возрасте от 2 лет.
Кантаридин (cantharidin), сделанный в виде раствора для местного применения, однократно наносится на каждое кожное поражение. По необходимости лечение повторяют через три недели.
«Икант», разработанный «Веррика фармасьютикалс» (Verrica Pharmaceuticals), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце июля 2023 года.
Гель бердазимер для аккуратного устранения очагов поражения контагиозным моллюском.
«Икант» — первое лекарственное средство против контагиозного моллюска, утвержденное американским регулятором. До сего момента лечение этой кожной вирусной инфекции осуществлялось в режиме офф-лейбл (вне инструкции).
Со временем «Икант» расширит спектр показаний, подключив лечение обыкновенных бородавок, остроконечных кондилом (аногенитальных бородавок), подошвенных бородавок.
Согласно оценкам отраслевых обозревателей, спрос на «Икант» в 2026 году перешагнет отметку в четверть миллиарда долларов.
«Икант»: механизм действия кантаридина
Кантаридин (cantharidin) — терпеноид и мощный химический везикант (кожно-нарывное вещество), выделенный из жуков-нарывников, к которым относится шпанская мушка (Lytta vesicatoria), с давних времен используемая в качестве афродизиака.
После того как кантаридин поглощен липидными слоями клеточных мембран эпидермиса его механизм действия включает активацию или высвобождение нейтральных сериновых протеаз, разрушающих десмосомные бляшки (клеточные структуры, участвующие в межклеточной адгезии), что приводит к отслоению тонофиламентов (они удерживают клетки вместе). Этот процесс отражается потерей клеточных связей (акантолиз), в конечном итоге вызывая образование внутриэпидермальных волдырей, воспаление и неспецифический лизис кожи, что способствует отслоению инфицированных кератиноцитов и клиренсу вируса контагиозного моллюска [1].
Что примечательно, поражения заживают без образования рубцов, поскольку акантолиз является внутриэпидермальным процессом.
Кантаридин широко используется в клинической практике лечения контагиозного моллюска и бородавок с 1950-х гг. Преимущества кантаридина перед другими методами лечения включают быстрое наступление терапевтического эффекта и отсутствие серьезно выраженных болевых ощущений во время применения [2].
После того как в 1962 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) стало запрашивать данные об эффективности уже одобренных лекарственных препаратов, а производители кантаридина их не предоставили, он был изъят из продажи. В 1997 году кантаридин был вновь представлен в качестве нерасфасованной фармацевтической субстанции, что позволило врачам применять его в клинической практике. Однако неоднозначность FDA-статуса кантаридина приводит к ряду проблем, в том числе с его доступностью [3].
Несмотря на повсеместное применение и доказанную безопасность кантаридина, были необходимы надежные клинические испытания, которые окончательно подтвердили бы эффективность и безопасность этого препарата с последующим одобрением его в качестве лекарственного средства против контагиозного моллюска и бородавок.
«Веррика фармасьютикалс» (Verrica Pharmaceuticals) это сделала первой, выпустив топический лекарственный препарат «Икант» (Ycanth), известный под кодовым обозначением VP-102, содержащий 450 мкл раствора с 0,7 об. % кантаридина и реализованный одноразовым аппликатором с 1-мм наконечником. В состав «Иканта» входит краситель генцианвиолет (кристаллический фиолетовый), облегчающий идентификацию уже обработанных и еще не обработанных поражений.
«Икант»: из истории разработки
Появление препарата «Икант» (Ycanth, кантаридин) могло бы состояться существенно раньше, но «Веррика фармасьютикалс» (Verrica Pharmaceuticals) трижды столкнулась с отказом Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
Так, в июле 2020 года регулятор отклонил регистрационное досье кантаридина (cantharidin), запросив дополнительную информацию, относящуюся к разделу «Химические свойства, процесс производства и контроль качества» (CMC).
В сентябре 2021 года FDA выявило недостатки на площадке «Стерлинг фармасьютикалс сервисиз» (Sterling Pharmaceuticals Services), контрактной производственной организации (CMO), исполняющей заказы на выпуск «Иканта». Недочеты не были напрямую связаны с кантаридином.
В мае 2022 года FDA отвергло регистрационную заявку «Веррика» ввиду вновь выявленных дефектов на площадках «Стерлинг». Обнаруженные изъяны в основном были связаны с отдельными операциями со стерильной продукцией, относящимися к обслуживанию других заказчиков, притом что производство «Иканта» не требует стерильности. Тем не менее инспекционные правила FDA не позволяют до момента разрешения любых открытых вопросов с производством одобрять какие-либо лекарственные средства, выпускаемые на мощностях проблемного CMO.
«Икант»: эффективность и безопасность кантаридина в лечении контагиозного моллюска
Одинаковые по дизайну опорные клинические исследования CAMP-1 (NCT03377790) и CAMP-2 (NCT03377803) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые) охватили пациентов (n=528) в возрасте 2 лет и старше с контагиозным моллюском.
Возраст участников в основном укладывался в пределы 2–11 лет, мужчин и женщин было поровну, период от постановки диагноза до начала экспериментального лечения составил в среднем 4,2 месяца, приблизительно треть пациентов ранее проходили лечение контагиозного моллюска, исходное число очагов поражений — в среднем 21,5.
Испытуемым назначали плацебо или кантаридин, которые наносили на все очаги поражения и оставляли на 24-часовой срок. Процедуру повторяли до 4 раз с интервалом в 21 день.
К первичной конечной точке эффективности лечения контагиозного моллюска, установленной пропорцией пациентов с полным исчезновением всех поддающихся лечению поражений (имевшихся и новых [здесь и далее]) на 84-й день, вышли 46% и 54% получавших «Икант» участников CAMP-1 и CAMP-2 — против 18% и 13% в группах плацебо (p<0,0001).
По окончании лечения число поражений уменьшилось в среднем на 69% и 83% — против его роста на 20% и 19% (p<0,05).
Применение «Иканта» отразилось быстрым наступлением терапевтического эффекта: статистически значимое расхождение с группой плацебо наблюдалось уже после первого курса лечения, продолжая улучшаться при последующем применении кантаридина.
При объединении результатов клинических испытаний первичная конечная точка была зафиксирована для 50% пациентов, лечивших контагиозный моллюск кантаридином, — против 16%, проходивших терапию плацебо (p<0,0001). По завершении лечения число поражений уменьшилось в среднем на 76% — против 0,3% (p<0,0001).
Если рассматривать излечение контагиозного моллюска в контексте локализации поражений, результаты следующие: поражения полностью исчезли на голове/шее у 82% получавших «Икант» и у 40% получавших плацебо, на спине/ягодицах — у 75% против 37%, на груди/животе — у 71% против 37%, в паху — у 86% против 52%, на верхних конечностях — у 67% против 34%, на нижних конечностях — у 64% против 33%.
Профиль безопасности «Иканта» характеризовался приемлемой переносимостью: лечение полностью завершили 94% пациентов — против 95% в контрольных группах. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений, возникших в ходе лечения, были побочные реакции по месту применения: везикулы, зуд, боль, эритема, струпья, депигментация, сухость. Все они носили в основном легко-умеренную степень выраженности.
Так, клиническое исследование COVE-1 (NCT03487549) фазы II проверило кантаридин в лечении обыкновенных бородавок. Применение препарата привело к полному исчезновению кожных поражений у 52% пациентов.
Клиническое исследование CARE-1 (NCT03981822) фазы II оценило кантаридин в задаче лечения остроконечных кондилом. Назначение препарата обеспечило полное исчезновение кожных поражений у 35% испытуемых, число остроконечных кондилом сократилось на 77%.
Продолжается клиническое исследование NCT05188729 фазы II, проверяющее гипотезу, что внутриопухолевое введение кантаридина поможет в ходе лечения базально-клеточной карциномы.
