Метка: избыточный вес

Structure Therapeutics: исключительно таблетки против ожирения
ЧТО ПРОИЗОШЛО

«Стракча терапьютикс» (Structure Therapeutics) разработала эффективное и безопасное пероральное лекарство, предназначенное для лечения ожирения.

ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

Препарат-кандидат GSBR-1290 относится к агонистам рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1RA) — хорошо изученному классу лекарственных средств, широко применяемых в целях улучшения гликемического контроля при СД2 и долгосрочной коррекции избыточной массы тела при ожирении и лишнем весе.

Основная отличительная черта GSBR-1290 состоит в том, что он сделан в пероральной рецептуре и не нуждается в каких-либо особых требованиях к алгоритму применения: не требуется выдерживать определенное время до приема приема пищи во избежание снижения биодоступности — как это происходит с пероральным семаглутидом (semaglutide).

Клинический путь разработки GSBR-1290 предстоит долгий, но, судя по имеющимся результатам, готовый к реализации препарат получится эффективным и безопасным.

Благодаря своей низкомолекулярной структуре GSBR-1290 несложен для коммерческого производства — соответственно сможет удовлетворить бесконечно усиливающийся спрос на GLP1RA-препараты в условиях их вечного дефицита.

«Зепбаунд»: сильнейшее лекарство для похудения

Еженедельные инъекции тирзепатида — минус 24 килограмма за полтора года.

ПРЯМАЯ РЕЧЬ

«К 2030 году число людей, страдающих ожирением, достигнет, как ожидается, одного миллиарда. Вот почему существует высокая потребность в пероральных препаратах, которые легче производить в промышленных масштабах. Они более стабильны, чем инъекционные, что упрощает их транспортировку и хранение. Они более экономичны».
Аня Ястребофф (Ania Jastreboff), директор Йельского центра исследований ожирения (Y-Weight), соруководитель Йельского центра контроля над весом, медицинский директор Йельского центра стресса (Ньй-Хейвен, шт. Коннектикут, США).

«Собранные результаты свидетельствует о значительном потенциале GSBR-1290 стать лучшим в своем классе пероральным низкомолекулярным GLP1RA-препаратом и идеальной основой для будущих комбинированных препаратов, предназначенных для лечения ожирения и сопутствующих заболеваний. Большое окно безопасности позволит в дальнейшем изучить более высокие дозы GSBR-1290».
Реймонд Стивенс (Raymond Stevens), основатель и исполнительный директор «Стракча терапьютикс» (Structure Therapeutics).

КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

Клиническое исследование NCT05762471 фазы Ib/IIa (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов с ожирением или избыточной массой тела.

ФАЗА IB

В фазе Ib, относящейся к исследованию с многократно нарастающими дозами (MAD), пациенты (n=24) были в целом здоровыми и не страдали СД2.

Участники в трех когортах получали перорально плацебо или GSBR-1290 в дозе 30, 60 или 90 мг — один раз в день на протяжении 4 недель.

Назначение GSBR-1290 привело к статистически значимому расхождению с плацебо в том, что касается снижения массы тела: в 60- и 90-мг дозовых когортах уменьшение веса составило абсолютных 5,2% (p=0,002) и 5,4% (p=0,013) от исходного, что эквивалентно потере 4,9 и 4,8 кг [1].

Применение GSBR-1290 отразилось благоприятным изменением ряда кардиометаболических показателей, включая уровень глюкозы в плазме натощак.

GSBR-1290 характеризовался приемлемыми профилями переносимости и безопасности. Никто из пациентов досрочно не прекратил участие в исследовании ввиду нежелательных явлений (НЯ). Среди наиболее распространенных НЯ: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, запор, головная боль. Другими словами, в основном зафиксированы НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что традиционно для всех GLP1RA-препаратов. Все НЯ носили легко-умеренную степень выраженности.

ФАЗА IIA

Фаза IIa изучила GSBR-1290 на протяжении 12-недельного курса терапии в двух когортах: среди пациентов (n=54) с ожирением или избыточным весом на фоне СД2 (когорта 1) и пациентов (n=64) только с ожирением или избыточным весом (когорта 2).

Среди основных требований к участникам в когорте 1: индекс массы тела (ИМТ) от 27,0 до 40 кг/м², уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) от 7,0% до 10,5%, стабильная доза метформина (≥ 500 мг). Требования в когорте 2: такой же диапазон ИМТ, уровень HbA_1c ≤ 6,5%.

Испытуемые ежедневно получали либо плацебо, либо GSBR-1290 в низкой дозе (45 мг) или высокой дозе (90 мг) — когорта 1, в дозе 120 мг — когорта 2. Основной курс лечения осуществлялся после 4-недельного ступенчатого периода повышения дозы до целевой.

12-недельные результаты в когорте 1 пациентов с СД2 получились следующими: [1]
- уровень HbA_1c снизился на 0,79% и 0,84% в группах 45- и 90-мг дозы GSBR-1290 — против его повышения на 0,18% в группе плацебо (p=0,008 и p=0,001);
- вес снизился на 3,3% (3,1 кг) и 3,2% (2,9 кг) — против его прибавки на 0,04% (0,04 кг) (p=0,0019 и p=0,0013];
- уровень глюкозы в плазме натощак снизился на 1,61 и 1,28 ммоль/л — против роста на 1,21 ммоль/л (p=0,01 и p=0,0008).
GSBR-1290 обеспечил улучшение уровня постпрандиальной глюкозы, уровня инсулина и резистентности к нему.

В когорте 2 после 12 недель терапии вес снизился на 6,2% (95% ДИ [здесь и далее]: 3,6–8,9) — против отсутствия изменений массы тела (0%) в группе плацебо (p<0,0001). При этом две трети пациентов (67%) потеряли как минимум 6% веса, а одна треть (33%) — не менее чем 10% [2].

Наиболее распространенными НЯ в ответ на назначение GSBR-1290 были таковые со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, диспепсия, запор — все они носили легко-умеренную степень выраженности и были преходящими, саморазрешавшимися по ходу лечения.

ТАБЛЕТКИ ПРОТИВ КАПСУЛ

Связующее 12-недельное исследование NCT06139055 фазы I протестировало ежедневную таблетированную рецептуру GSBR-1290 среди взрослых (n=54) с ожирением или лишним весом — до сего момента экспериментальный препарат изучался в капсульной рецептуре.

Назначение GSBR-1290 в 120-мг дозе привело к похудению на 6,9% (4,3–9,4) и 6,8% (4,2–9,4) относительно плацебо — в когортах 1 и 2, различающихся схемами постепенного повышения дозы. Применение GSBR-1290 в 60-мг дозе в когорте 3 обеспечило снижение веса на относительных 6,2% (3,7–8,8) [1].

ЧТО ДАЛЬШЕ

На четвертый квартал 2024 года запланировано 36-недельное клиническое испытание фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное), которое проверит таблетированный GSBR-1290 среди взрослых (n=300) с ожирением.

Если всё пойдет удачно, в 2026 году будет организована опорная клиническая программа фазы III с международными исследованиями продолжительностью не менее чем 52 недели; они лягут в основу регистрационного досье.

ПАЙПЛАЙН

Помимо GSBR-1290, на экспериментальном конвейере «Стракча» зреют дополнительные лекарственные программы, ориентированные на лечение ожирения. Все они представлены синтетическими пероральными низкомолекулярными решениями со смещенной активностью, избавленной от ненужной в данном случае бета-аррестиновой сигнализации. Это отражается их усиленной терапевтической эффективностью.

Так, в четвертом квартале 2024 года будет выбран агонист рецептора амилина (AMYR), который поступит в клиническую проверку во второй половине 2025-го.

В первой половине 2025 года «Стракча» определится с агонистом рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR): его клинические испытания начнутся в первой половине 2026-го.

Тогда же фармпредприятие отберет агонист рецептора глюкагона (GCGR).

Особняком стоит ANPA-0073 — агонист рецептора апелина (APLNR, APJR, APJ), успешно прошедший клиническое исследование фазы Ib. Он во-первых, должен помочь справиться с потерей мышечной массы (за счет наращивания и укрепления мышечной ткани), с которой сталкиваются все худеющие, и, во-вторых, может пригодиться в лечении легочных заболеваний, таких как идиопатический легочный фиброз и легочная артериальная гипертензия (благодаря сглаживанию ремоделирования легочных сосудов, снижению давления в легочной артерии, предотвращения гипертрофии миокарда) [1] [2] [3].

Разумеется, «Стракча» изучает возможность развития комбинированных препаратов: к примеру, сочетающих агонизм GLP1R и GIPR, GLP1R и AMYR, GLP1R и GCGR, а также GLP1R, GIPR и GCGR.

ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

На рынке представлен приличный ассортимент GLP1RA-препаратов, но только один из них, «Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид) авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), реализован в пероральной рецептуре — все прочие сделаны в виде подкожных инъекций. Вот на этот сегмент и нацелен бизнес «Стракча»: считается, что пациентам удобнее пить таблетки, нежели делать уколы, которые к тому же требуют холодовой цепи для длительного хранения.

«Ребелсас»: фармакологический прорыв в лечении сахарного диабета

Novo Nordisk выпустила семаглутид в виде таблеток.

Это не совсем так. Согласно опросу (n=600), три четверти пациентов (77%) с СД2 действительно вначале выказывали свое предпочтение ежедневным пероральным сахароснижающим лекарствам, однако после показа им видеоинструкции, демонстрирующей способ применения еженедельного инъекционного препарата, их отношение изменилось: таблетки теперь выбрала только половина (53%) респондентов [1].

Та степень, с которой GSBR-1290 обеспечил снижение веса, выглядит весьма недурственной и конкурентоспособной (на абсолютных 6,2–6,4% за 12 недель лечения), если исходить из имеющихся на сегодня клинических результатов других пероральных GLP1RA-препаратов. Рассмотрим их в абсолютном выражении, то есть без привязки к группе плацебо.

Так, пероральный семаглутид, назначаемый в 50-мг дозе на протяжении 68 недель в ходе клинического испытания OASIS 1 (NCT05035095) фазы III, привел к похудению на 15,1–17,4% (15,9–18,3 кг).

Таблетки семаглутида: успешное и удобное похудение

Одна таблетка в день — минус 18 кг за полтора года.

Орфорглипрон (orforglipron, LY3502970), которым занимается «Илай Лилли», обеспечил в клиническом испытании NCT05051579 фазы II снижение веса на 8,6–12,6% (9,0–13,3 кг) за 26 недель. После 36-недельной терапии масса тела уменьшилась на 9,4–14,7% (9,8–15,4 кг).

Орфорглипрон: таблетка для неспешного похудения

Девять месяцев каждодневного лечения — и минус 15 килограмм лишнего веса.

«Рош» (Roche), благодаря приобретенной «Кармот терапьютикс» (Carmot Therapeutics), продвигает CT-996, который привел к похудению на 7,3% за 4 недели в клиническом исследовании NCT05814107 фазы I.

Roche: обыграть всех в борьбе с ожирением

К чему изобретать своё, если можно взять готовое? А ты, Eli Lilly, страшись!

Результаты применения GSBR-1290 при СД2 несколько отстают от исходов в ходе 12-недельного назначения орфорглипрона. Если GSBR-1290 продемонстрировал плацебо-скорректированные снижение уровня гликированного гемоглобина на 1,01–1,02% и уменьшение веса на 3,3–3,5%, то орфорглипрон сделал это на соответствующих 1,02–1,37% и 4,6–7,1%. При этом, однако, эффективность GSBR-1290 приблизительно соответствует таковой у продвигаемого «Ново Нордиск»инъекционного «Вегови» (Wegovy, семаглутид), определившего указанные снижения на 1,0–1,6% и 2,8–4,2%.

В ходе 12-недельного лечения ожирения у недиабетиков терапевтические показатели GSBR-1290 почти совпали с обеспеченными орфорглипроном, хотя всё же несколько уступая препарату «Илай Лилли».

GSBR-1290 характеризовался приемлемой переносимостью: во всяком случае только 5% участников (n=2/37) прекратили терапию из-за НЯ со стороны ЖКТ — против 16-процентной (n=5/31) частоты остановки лечения орфорглипроном.

Как бы то ни было, на данном этапе развития всех этих лекарственных проектов преждевременно делать какое-то итоговое заключение: необходимы долгосрочные результаты крупных клинических испытаний, которые окончательно установят и позволят сравнить эффективность и безопасность пероральных GLP1RA-конкурентов.

БИЗНЕС

«Стракча терапьютикс» (Structure Therapeutics), в начале февраля 2023 года вышедшая на фондовый рынок, настроена серьезно: в конце сентября она, наряду с объявлением о первых успехах GSBR-1290, сообщила о привлечении $300 млн частного финансирования [1] [2] [3].

Хороший старт GSBR-1290 привел к тому, что Уолл-стрит отреагировал ростом биржевых котировок «Стракча» в конце октября того же года.

Однако затем, когда в середине декабря 2023 года были раскрыты дополнительные клинические результаты, недовольный рынок обрушил курс акций «Стракча» на 40%: эффективность GSBR-1290 не смогла значительно опередить обеспечиваемую конкурирующими пероральными GLP1RA-препаратами, одобренными и экспериментальными [4].

В начале июня 2024 года, когда поступили данные об эффективности GSBR-1290 в борьбе с ожирением, ценные бумаги предприятия поднялись на 65% [5]. А затем, впрочем, планомерно скатывались вниз.

В целом «Стракча» представляется сильно недооцененной.

«Стракча», основанная в 2016 году как «Шаути» (ShouTi) и в июне 2022 года получившая нынешнее название, за всё время своей деловой активности смогла собрать $1,1 млрд инвестиционного капитала [6].

Интересным представляется тот факт, что «Стракча» разнесла портфель своей интеллектуальной собственности на три дочерних компании, «Гашербрум байо» (Gasherbrum Bio), «Аннапурна байо» (Annapurna Bio) и «Лхотзе байо» (Lhotse Bio). Это свидетельствует о рисках патентных разбирательств [7].
22 августа, 2024
Мини-имплантат для лечения ожирения и диабета
ГЛАВНОЕ

«Интарсия терапьютикс» (Intarcia Therapeutics) разработала ITCA 650 — подкожный имплантат, предназначенный для длительной поддерживающей терапии сахарного диабета 2-го типа.

ITCA 650 представляет собой миниатюрную осмотическую помпу. Крошечное устройство подкожно имплантируется в брюшную стенку, а затем до шести месяцев кряду организует непрерывную доставку в организм микродоз эксенатида (exenatide), агониста рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1RA).

После установки мини-помпы можно фактически на полгода забыть о том, что необходимо постоянно принимать противодиабетические лекарственные препараты.

Польза неоспорима: считается, что до 70% диабетиков в какой-то момент времени прекращают хроническую терапию изнуряющего заболевания. Во многом это объясняется тем тяжелым бременем, которое налагают обязательства каждодневного контроля над уровнем глюкозы в крови.

Всё бы ничего, но Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), начиная с 2017 года, планомерно отклоняет заявки «Интарсия» на регистрацию ITCA 650.

ТЕХНИЧЕСКИЕ МОМЕНТЫ

Осмотическая мини-помпа ITCA 650, которой занимается «Интарсия», представляет собой медицинское изделие, заключенное в цилиндрический корпус-резервуар из титанового сплава размером со спичку (44×4 мм). После того как в амбулаторных условиях девайс, работающий без каких-либо электронных компонентов, подкожно установлен в брюшную стенку, начинается непрерывная доставка в организм микродоз эксенатида.

Благодаря солевому градиенту внеклеточная жидкость поступает через полупроницаемую мембрану в осмотическое устройство мини-помпы ITCA 650. Образующееся давление очень медленно и c постоянным усилием толкает поршень, воздействующий на емкость с лекарственным соединением, которое высвобождается из отверстия диффузора.

Разработка технологии лекарственной доставки Medici Drug Delivery System отняла у специалистов «Интарсия» долгих десять лет: пришлось решать вопросы с оптимизацией рецептуры эксенатида, чтобы его действующее вещество, на которое воздействует температура тела, не только оставалось стабильным как минимум год, но и при этом сохраняло эффективность процесса микродозирования [1].

Впрочем, основную часть усилий по практическому воплощению непосредственного конструкции ITCA 650 взяла на себя «Алза» (Alza), в марте 2000 года выпустившая «Виадур» (Viadur) — подкожно имплантируемую во внутреннюю часть плеча титановую мини-помпу, сделанную по фирменной технологии доставки DUROS и на протяжении года высвобождавшую лейпрорелин (leuprorelin), также известный как лейпролид (leuprolide), синтетический пептидный аналог гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH). «Виадур» предназначалась для паллиативной терапии распространенного рака предстательной железы [2] [3].

Коммерциализацией «Виадура» занималась «Байер» (Bayer) — вплоть до конца 2007 года, когда было принято решение прекратить реализацию мини-помпы ввиду изменившихся рыночных условий [4] [5]. В 2001 году «Алза» была поглощена «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) за $10,5 млрд [6] [7]. В августе 2006 года «Интарсия» лицензировала у «Джонсон энд Джонсон» технологию доставки DUROS.

Удобство мини-помы ITCA 650 для пациентов очевидно: существующие рецептуры эксенатида — «Баета» (Byetta) и «Бидуреон» / «Баета Лонг» (Bydureon / Byetta Long) авторства «АстраЗенека» (AstraZeneca) — требуют подкожного инъекционного введения дважды в день и один раз в неделю соответственно.

Да и всё прочее множество GLP1RA-препаратов, таких, к примеру, как «Виктоза» (Victoza, лираглутид), «Адликсин» / «Ликсумия» (Adlyxin / Lyxumia, ликсисенатид), «Танзеум» / «Эперзан» (Tanzeum / Eperzan, албиглутид), «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид) и «Оземпик» (Ozempic, семаглутид), представлено в инъекционной форме.

Особняком стоит «Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид) — первый в мире GLP1RA-препарат в пероральном таблеточном исполнении, разработанный «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и дебютировавший в конце сентября 2019 года.

«Ребелсас»: фармакологический прорыв в лечении сахарного диабета

Novo Nordisk выпустила семаглутид в виде таблеток.

Согласно ряду исследований, менее половины пациентов с сахарным диабетом 2-го типа выходят к целевому уровню глюкозы в крови. Неоптимальный гликемический контроль влечет за собой повышенную заболеваемость и смертность, необходимость заниматься лечением диабетических осложнений, рост расходов системы здравоохранения. В большинстве случаев это объясняется равно как низкой осведомленностью и информированием больных и недостаточным уровнем их доходов, так и сложностью или неудобством противодиабетической терапии [8] [9].

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ

Эффективность и безопасность ITCA 650 были подтверждены в опорной клинической программе FREEDOM из четырех испытаний фазы III (рандомизированных, двойных слепых или открытых, плацебо-контролируемых или с активным контролем, многоцентровых, международных) среди взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа:
- FREEDOM-1 (NCT01455857): пациенты (n=450) с уровнем гликированного гемоглобина (HbA_1c) в диапазоне 7,5–10%, придерживающиеся диеты и физических упражнений и принимающие метформин, производные сульфонилмочевины или тиазолидинедион (либо их комбинации), не способные достичь должного гликемического контроля. Сравнение с плацебо.
- FREEDOM-1 HBL (NCT01785771): вышеуказанная популяция пациентов (n=75), но с высоким HbA_1c (>10,0%). Сравнение с плацебо.
- FREEDOM-2 (NCT01455870): пациенты (n=500) с HbA_1c в диапазоне 7,5–10,5%, принимающие метформин и не способные достичь должного гликемического контроля. Сравнение с «Янувией» (Januvia, ситаглиптин), ингибитором дипептидилпептидазы-4 (DPP-4).
- FREEDOM-CVO (NCT01455896): пациенты (n=4000) с HbA_1c > 6,5% и сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе (коронарным, цереброваскулярным или периферических артерий) или факторами риска развития таковых. Сравнение с плацебо.
Мини-помпа ITCA 650 продемонстрировала статистически значимое превосходство над плацебо и другими противодиабетическими препаратами сравнения в том, что касается снижения уровня HbA_1c, веса и риска серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE), таких как кардиоваскулярная смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по причине нестабильной стенокардии [1] [2] [3] [4] [5].

Семаглутид или тирзепатид: что лучше для похудения?

Какой из препаратов сильнее снижает вес: «Оземпик» и «Вегови» или «Мунджаро» и «Зепбаунд»?

РЕГУЛЯТОРНЫЕ ОТКАЗЫ

В феврале 2017 года «Интарсия» отправила в FDA регистрационное досье на противодиабетическую мини-помпу ITCA 650, контролируемым образом высвобождающую эксенатид.

В сентябре регулятор отказал, сославшись на недочеты в проведенных клинических испытаниях и производственные неполадки, повлиявшие на качество готового изделия.

В феврале 2018 года стало известно о проблемах в отношении долгосрочных стабильности и стерильности мини-помпы.

В сентябре 2019 года «Интарсия» отослала заявку повторно [1]. В марте 2020 года FDA во второй раз отклонило регистрационное досье ITCA 650 [2].

В ЧЕМ ПРОБЛЕМА

По мнению экспертов FDA, установка мини-помпы ITCA 650 ассоциирована с ростом риска острого повреждения почек (ОПП), иногда приводящего к длительной госпитализации с сопутствующими осложнениями, такими как необходимость в диализе или смертельный исход [1].
- С серьезным нежелательным явлением (НЯ) в лице ОПП столкнулись 14 пациентов (0,6%) с установленным имплантатом ITCA 650 — против 4 человек (0,2%), получивших плацебо. Что примечательно, риск развития ОПП оказался выше, если сравнивать с практикой применения уже одобренных GLP1RA-препаратов. Более того, если в случае последних события ОПП вскрылись лишь в ходе постмаркетинговых наблюдений, то при использовании ITCA 650 они были зарегистрированы во время проведения клинических испытаний, адекватных и строго контролируемых.
Большинство ОПП, протекавших в серьезной форме, сопровождались рвотой, диареей и обезвоживанием — известными НЯ в ответ на терапию эксенатидом. Это подтверждает причинно-следственную связь между установкой ITCA 650 и развитием ОПП.
- Предложенные «Интарсия» меры по снижению риска острого повреждения почек не являются оптимальными, поскольку серьезные случаи ОПП произошли у испытуемых без известных факторов риска, таких как почечная недостаточность средней и тяжелой степени или прием определенных лекарственных препаратов.
Как указали специалисты американского регулятора, «Интарсия» не предоставила надежных доказательств, что действие мини-помпы ITCA 650 не связано с чрезмерным сердечно-сосудистым риском.
- Метаанализ данных, собранных в клинических испытаниях FREEDOM-1 (NCT01455857), FREEDOM-2 (NCT01455870) и FREEDOM-CVO (NCT01455896), выяснил, что установка мини-помпы ITCA 650 сопровождалась 12-процентным ростом риска серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE), таких как кардиоваскулярная смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по причине нестабильной стенокардии: отношение риска (hazard ratio, HR) 1,12 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,83–1,51). Указанный риск особенно себя проявил в подгруппе возрастных участников (65 лет и старше): HR 1,67 (1,02–2,71). Напротив, применение утвержденных GLP1RA-препаратов характеризуется снижением сердечно-сосудистых рисков.
Кроме того, вскрылись проблемные места, связанные с конструктивными особенностями мини-помпы ITCA 650.
- Пристальное изучение фармакологических характеристик ITCA 650 in vitro, обусловленных спецификой ее конструкции, не смогло подтвердить, что заявленные параметры высвобождения лекарственных средств соответствуют предполагаемому медицинскому применению мини-помпы in vivo. Отмечено непостоянство в доставляемой дозировке в течение дня, то есть невозможно утверждать, что ITCA 650 уверенно справится с задачей контролируемого высвобождения. Анализ отказов ITCA 650 в работе не позволил безоговорочно утверждать о достаточной надежности изделия для долгосрочной эксплуатации.
Инспекция предприятия «Интарсия» выявила недочеты в практике производства мини-помпы ITCA 650.
- Невозможно подтвердить безоговорочную стерильность ITCA 650, если исходить из оценок, связанных с целостностью упаковочно-укупорочной системы для промежуточного хранения компонентов устройства, контактирующим с изделием оборудованием для розлива, процессом депирогенизации компонентов первичной упаковочно-укупорочной системы, методикой проверки на эндотоксины. Нельзя исключать риск выпуска ITCA 650, лишенных действующего вещества или микробиологически контаминированных.
Более чем разочарованные инвесторы «Интарсия», которые уже, очевидно, устали ждать положительных исходов, сдаваться, впрочем, не собирались. Предприятие продолжило прилагать максимум усилий, чтобы решить все проблемные вопросы и добиться благосклонности регулятора.

Roche: обыграть всех в борьбе с ожирением

К чему изобретать своё, если можно взять готовое? А ты, Eli Lilly, страшись!

ЧТО БЫЛО ДАЛЬШЕ

Когда-то инвесторы профинансировали деятельность основанной в 1997 году «Интарсия» на $1,7 млрд, оценочная стоимость частной компании превышала $5,5 млрд, а коммерческие прогнозы будущего мини-помпы ITCA 650 витали на оптимистичном уровне многих миллиардов долларов [1] [2].

«Интарсия» также вынашивала планы выпуска усовершенствованной версии осмотической мини-помпы, способной контролируемо высвобождать лекарственный препарат на протяжении целого года.

После категорического нежелания FDA включать новаторскому устройству зеленый свет десятки сотрудников «Интарсия» уволились, включая генерального директора, штаб-квартира в Бостоне закрылась, а корпоративный сайт начал перенаправлять на веб-ресурс другой компании — «Ай-ту-оу терапьютикс» (i2o Therapeutics).

Пришлось свернуть дополнительные клинические испытания фазы III, в том числе сравнивающие ITCA 650 с «Джардинсом» (Jardiance, эмпаглифлозин), ингибитором натрий-глюкозного контранспортера 2-го типа (SGLT-2), или глимепиридом (glimepiride), производным сульфонилмочевины, среди придерживающихся терапии метформином пациентов (NCT03060980).

В конце августа 2023 стало известно, что активы «Интарсия» отошли в руки «Ай-ту-оу» — биотехнологического стартапа, в который было вложено венчурных $90 млн и который был запущен в 2019 году с целью вывода на рынок кардиометаболических лекарственных средств длительного действия: GLP1RA i2o-105s, агониста рецептора амилина i2o-107, двойного агониста инкретиновых гормонов i2o-120, агониста рецептора глюкагона i2o-130 [3] [4].

В руках предприятия находится фирменная платформа ионных жидкостей, лицензированная у лаборатории Самира Митраготри (Samir Mitragotri) из Гарвардского университета и предназначенная для производства биологических препаратов и пептидов в пероральном исполнении [5].

«Ай-ту-оу» возглавил Курт Грейвс (Kurt Graves), руководитель «Интарсия», а заведовать наукой стал Эндрю Юнг (Andrew Young), аналогично пришедший из «Интарсия».

Тирзепатид: мощный прорыв в профилактике диабета

Трехлетний курс лечения тирзепатидом против лишнего веса на 94% снизил риск развития сахарного диабета 2-го типа.

ТОЧКА

Несмотря на затянувшуюся патовую ситуацию, надежда на успешное будущее ITCA 650 всё же оставалась.

В феврале 2023 года FDA, после продолжительных дебатов с «Интарсия», всё же согласилось провести общественные слушания при участии консультативного комитета по эндокринологическим и метаболическим препаратам, чтобы окончательно разрешить все спорные моменты.

В конце сентября 2023 года искомые слушания состоялись. Что интересно, регулятор отклонил просьбу о предоставлении «Интарсия» нескольких часов, обычно выделяемых для презентации своего проекта экспертному совету [1] [2] [3].

В предваряющих заседание комментариях Курт Грейвс напомнил экспертам, что FDA одобрило множество GLP1RA-препаратов, включая «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид), несмотря на риск острого повреждения почек: «Это центральный вопрос для всего класса GLP1RA, и потому следует признать существование такого риска, а также проблем с ЖКТ и обезвоживанием, а затем сделать всё необходимо, чтобы улучшить профиль пользы и безопасности. Учитывая ошеломляющий рост спроса на GLP1RA-препараты, это крайне важно» [4].

По итогам консультативный комитет единогласно (19 голосов против, 0 голосов за) пришел к выводу о нецелесообразности одобрения ITCA 650, так как ее преимущества не перешивают риски [5].

В середине августа 2024 года FDA вынесло вердикт, положивший конец многолетним усилиям «Интарсия»: мини-помпа ITCA 650 одобрена не будет, апелляцию подавать запрещено [6].

ИЗ ИСТОРИИ

В ноябре 2014 года «Интарсия» передала «Лабораториям Сервье» (Servier Laboratories) права на реализацию ITCA 650 за пределами США и Японии — за авансовых $171 млн; с потенциалом совокупных выплат на сумму свыше $1 млрд [1].

В марте 2015 года «Интарсия» договорилась со швейцарской «Ньюмаб терапьютикс» (Numab Therapeutics) о совместном изучении ITCA 650 в применимости мини-помпы для доставки в организм фрагментов антител: одноцепочечного ND017 и триспецифичного ND016 — соответственно для терапии метаболических расстройств (диабета, ожирения) и аутоиммунных заболеваний [2]. ND016, составленный из трех высокостабильных вариабельных доменов, одновременно блокирует два провоспалительных цитокина, интерлейкин 17A (IL-17A) и фактор некроза опухоли (TNF), и дополнительно связывается с сывороточным альбумином [3].

В сентябре 2015 года «Интарсия» купила основанный выходцами из «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) биотехнологический стартап «Фаундри фармасьютикалс» (Phoundry Pharmaceuticals) с портфелем оптимизированных пептидов, надеясь, что ITCA 650 пригодится для их доставки в ходе лечения диабета и ожирения [4].

Идеи «Интарсия» заразили Фонд Билла и Мелинды Гейтс, который в конце 2016 года пообещал вложить в компанию до $140 млн, чтобы та разработала мини-помпу для доконтактной профилактики ВИЧ-инфицирования (PrEP). Речь идет о непрерывной доставке препятствующего распространению вируса по организму лекарственного соединения: например, «Трувады» (Truvada, тенофовир + эмтрицитабин) или каботегравира (cabotegravir).

В январе 2017 года «Интарсия» подружилась с Калифорнийским институтом биомедицинских исследований (Calibr) при научно-исследовательском институте «Скриппс рисёрч» (Scripps Research): на предмет улучшения фармакологических свойств (потентности и времени полувыведения) эксенатида в составе ITCA 650 — путем включения связывающего мотива сывороточного белка в ковалентную боковую цепь эксенатида в целях усиления его спиральности [5] [6].

ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

Со всех сторон привлекательная концепция подкожно имплантируемой мини-помпы ITCA 650 заставила биотехнологический стартап «Вивани медикал» (Vivani Medical) заняться реализацией проекта схожей направленности.

Экспертиза «Вивани» обращается к технологии NanoPortal, лежащей в основе биосовместимых, миниатюрных, подкожных имплантатов, предназначенных для доставки лекарственных молекул, включая пептидные, на протяжении длительного периода времени. Имплантаты, не имеющие ни электроники, ни движущихся частей, обращаются к нанопористой мембране из оксида титана, состоящей из миллионов нанотрубок с точным размером, внутренний диаметр которых заранее отрегулирован в соответствии с размером молекул лекарственного вещества.

Установка имплантата снимает ряд критических вопросов терапии. Во-первых, низкая приверженность лечению ввиду необходимости хронического приема препарата в нужное время и в нужной дозе влечет за собой потенциальные перерывы в терапии, что нежелательным образом сказывается на течении заболевания. Во-вторых, колебания лекарственной концентрации в организме по причине особенностей профиля высвобождения могут отражаться нежелательными явлениями.

«Вивани», осведомленная о проблемах «Интарсия», полагает, что причиной провала ITCA 650 является нерегулярное и неконтролируемое высвобождение эксенатида, следствием которого были нежелательные явления критического для FDA характера. Предприятие уверено, что решения на базе NanoPortal характеризуются минимальными колебаниями профиля высвобождения. Дополнительным преимуществом является вдвое меньший размер имплантата (2,2×21,5 мм против 4×45 мм), что позволяет устанавливать его менее травмирующим образом.

Экспериментальный имплантат NPM-115, будучи основным проектом «Вивани», ориентирован на хроническую коррекцию лишнего веса при помощи высокодозного эксенатида, высвобождаемого на протяжении шести месяцев.

NPM-119 идентичен NPM-115, разве что доза эксенатида снижена, поскольку имплантат предназначен для терапии сахарного диабета 2-го типа.

NPM-139 содержит семаглутид, который высвобождается в течение целого года и который должен помочь в лечении ожирения.

Особняком стоит OKV-119 — разрабатываемый в партнерстве с «Окава фармасьютикалс» (Okava Pharmaceuticals) имплантат для лечения преддиабета, ожирения и диабета у кошек.

Согласно доклиническим исследованиям на мышиных моделях с ожирением, NPM-115 обеспечил снижение веса приблизительно на 20% по сравнению с плацебо по прошествии 28 дней, что соответствует эффективности еженедельных инъекций семаглутида.

На четвертый квартал 2024 года намечен запуск клинического исследования LIBERATE-1, которое проверит терапевтическую состоятельность и безопасность NPM-115 среди лиц (n=24), страдающих ожирением или избыточной массой тела. Вначале всем участникам будут назначаться еженедельные инъекции семаглутида на протяжении восьми недель. После рандомизации одной группе будет установлен имплантат, тогда как две контрольные группы в течение девяти недель будут получать еженедельные инъекции семаглутида или эксенатида [1].
19 августа, 2024
Эффект «Оземпика». Семаглутид для похудения: дополнительная польза для сердца
Главное

«Вегови» (Wegovy, семаглутид) отныне можно применять для снижения риска серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта) у взрослых пациентов с имеющимся сердечно-сосудистым заболеванием при наличии ожирения или избыточной массы тела.

Расширение списка показаний «Вегови», за которым стоит «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале марта 2024 года.

«Вегови», появившийся в начале июня 2021 года, назначается еженедельными подкожными инъекциями для долгосрочной коррекции веса у пациентов в возрасте 12 лет и старше, страдающих либо ожирением, либо избыточной массой тела с сопутствующим лишнему весу заболеванием.

«Вегови»: новое и очень эффективное лекарство для похудения

Семаглутид поможет сбросить 15% лишнего веса за год. И даже больше.

Ранее «Ново Нордиск» доказала, что «Вегови» успешно справляется с лечением сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса среди пациентов с ожирением.

Семаглутид (semaglutide), агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), влияет на широкий спектр метаболических путей, связанных с метаболизмом глюкозы, энергетическим гомеостазом и воспалением.

Дебют семаглутида состоялся в начале декабря 2017 года в лице препарата «Оземпик» (Ozempic, семаглутид), предназначенного для улучшения гликемического контроля при сахарном диабете 2-го типа. Впоследствии «Оземпик» продемонстрировал, что попутно снижает риск серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий при наличии сердечно-сосудистого заболевания и сдерживает прогрессирование существующей хронической почечной недостаточности.

«Оземпик»: мощное оружие против диабета 2-го типа

Novo Nordisk предложила инъекционный семаглутид — агонист GLP-1, который эффективнее, чем «Трулисити».

Клинические подробности

Клиническое исследование SELECT (NCT03574597) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) проверило «Вегови» (Wegovy, семаглутид) или плацебо среди пациентов (n=17604) в возрасте 45 лет и старше с лишним весом или ожирением.

В анамнезе участников должно было быть сердечно-сосудистое заболевание, что подтверждалось хотя бы одним из следующих состояний:
- перенесенный инфаркт миокарда;
- перенесенный ишемический или геморрагический инсульт;
- наличие симптоматической болезни периферических артерий, о которой свидетельствовала перемежающаяся хромота с лодыжечно-плечевым индексом в покое менее 0,85, пройденная процедура реваскуляризации периферических артерий или ампутация по причине атеросклеротического заболевания.
Композитная первичная конечная точка эффективности лечения была установлена временем до первого столкновения с серьезным сердечно-сосудистым событием (MACE), таким как сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт.

После наблюдений в течение усредненных (39,8 ± 9,4) месяца, то есть в период приблизительно от 2,5 лет до 4 лет, события MACE были зарегистрированы для 6,5% и 8,0% пациентов в группах семаглутида (semaglutide) и плацебо.

Применение «Вегови» снизило риск MACE на относительных 20%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,80 (95% [здесь и далее]: 0,72–0,90; p<0,001).

Если говорить об отдельных компонентах MACE, назначение семаглутида привело к следующим снижениям рисков относительно плацебо:
- сердечно-сосудистая смерть: на 15% (HR 0,85 [0,71–1,01]);
- нелетальный инфаркт миокарда: на 28% (HR 0,72 [0,61–0,85]);
- нелетальный инсульт: на 7% (HR 0,93 [0,74–1,15]).
Желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота, рвота и диарея, — наиболее распространенные нежелательные явления, которые привели к прекращению лечения семаглутидом.

Экспертные комментарии

Согласно прогнозам, к 2035 году у более половины населения планеты будет избыточная масса тела или ожирения [1]. В 2015 году высокий индекс массы тела (ИМТ) стал причиной 4 млн смертей, свыше двух третей из которых были вызваны сердечно-сосудистыми заболеваниями [2]. Лишний вес и ожирение ассоциированы с повышенным риском серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE), причем даже после учета влияния метаболических факторов сердечно-сосудистого риска ввиду избыточного веса [3] [4] [5] [6].

Хотя снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний путем лечения дислипидемии [7], гипертонии [8] и сахарного диабета [9] [10] является стандартной доказательной практикой, концепция лечения ожирения с целью снижения риска MACE сдерживается отсутствием должного набора клинических данных, указывающих на то, что модификация образа жизни или фармакологические вмешательства при избыточной массе тела или ожирении улучшают сердечно-сосудистые исходы [11] [12] [13] [14] [15].

Механизмы снижения сердечно-сосудистого риска при применении семаглутида (semaglutide) объясняются физиологическими преимуществами, которые получает организм после уменьшения количества избыточного жира

Во-первых, снижение веса приводит к улучшению уровня глюкозы и ослаблению традиционных факторов промежуточного риска сердечно-сосудистых заболеваний [16].

Во-вторых, уменьшение эктопических отложений жировой ткани благотворно сказывается на сдерживании прогрессирования атеросклероза и дисфункции миокарда [17], притом что периваскулярная и эпикардиальная жировая ткань оказывает прямое неблагоприятное воздействие на сосудистый эндотелий и миокард [18].

В-третьих, избавление от лишнего жира в организме улучшает системную провоспалительную и протромботическую картину, ассоциированную с ожирением [19].

Коррекция избыточной массы тела путем интенсивного изменения образа жизни (путем снижения калорийности рациона и усиленной физической активности) в целом не приводит к улучшению сердечно-сосудистых исходов [11] [14]. Связано это, возможно, с тем, что необходимо добиться снижения веса как минимум на 10% [20], а подобное весьма трудно достижимо без фармакологической поддержки. Напротив, бариатрическая хирургия, предполагающая похудение не менее чем на 20%, обеспечивает существенное снижение частоты MACE [21] [22].

Назначение семаглутида, изученное в этом клиническом испытании, помогло снизить вес в среднем на 9,4%, то есть не перешагнуло необходимый 10-процентный порог. Тем не менее семаглутид смог улучшить сердечно-сосудистые исходы. Есть мнение, что механизмы семаглутида, защищающие сердечно-сосудистую систему, привлекают множество взаимосвязанных путей, в том числе оказывающих последовательное влияние на кардиометаболические факторы риска.

Так, препараты класса агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), к которым относится семаглутид, в исследованиях на животных с сахарным диабетом и без него улучшили функции эндотелия и левого желудочка, способствовали стабильности атеросклеротических бляшек, снизили агрегацию тромбоцитов [23].

В этом клиническом испытании назначение семаглутида отразилось положительным изменением множества хорошо изученных биомаркеров сердечно-сосудистого риска, таких как артериальное давление, окружность талии, гликемический контроль, нефропатия, уровни липидов и C-реактивного белка. Что примечательно, указанные изменения были достигнуты на фоне применения статиновой терапии, гипотензивных лекарственных средств и прочих препаратов, используемых в лечении атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания.

Следует понимать, что в испытание были включены только пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями, то есть остается неизвестным влияние семаглутида на первичную профилактику сердечно-сосудистых событий у лиц с избыточной массой тела или ожирением, но без атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания.

Ранее семаглутид подтвердил свою способность снижать риск MACE среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа при наличии сердечно-сосудистого заболевания или сердечно-сосудистых факторов риска: на 26% и 21% — соответственно при назначении семаглутида подкожными инъекциями еженедельно и перорально ежедневно [24] [25]. В этой популяции пациентов, согласно метаанализу, препараты GLP1RA-класса снижают риск MACE на 14% [10].
12 марта, 2024
EraCal Therapeutics: идеальные лекарства для похудения

Что случилось

«Ново Нордиск» (Novo Nordisk) вложилась в швейцарский биотехнологический стартап «Эракал терапьютикс» (EraCal Therapeutics), разрабатывающий новые способы лечения метаболического синдрома.

Метаболический синдром — совокупность как минимум трех из пяти медицинских состояний, таких как абдоминальное ожирение, высокое кровяное давление, высокий уровень сахара, высокий уровень триглицеридов, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).

Метаболический синдром ассоциирован с повышенным риском развития множества серьезных патологий, включая сердечно-сосудистые (сердечная недостаточность, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических артерий), сахарный диабет 2-го типа, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), астму, болезнь Альгцеймера и др.

Основной фокус деятельности «Эракал» направлен на лечение ожирения.

Датский фармацевтический гигант пообещал выдать швейцарскому предприятию до 235 млн евро (255 млн долларов) по мере развития лекарственного проекта, а также выплачивать роялти от реализации готового препарата.

Речь идет о пероральном низкомолекулярном соединении, которое характеризуется принципиально новым механизмом действия, направленным на контроль над аппетитом в целях снижения веса. Предполагается, что похудение с новым лекарством будет полностью безопасным и столь же эффективным как бариатрическая хирургия.

Если всё пойдет успешно, революционный препарат для похудения появится на рынке ориентировочно в 2028 году.

Изначально партнерство между «Эракал» и «Ново Нордиск» было оформлено два года назад, в середине января 2022 года, когда стороны договорились о поиске новых лекарственных мишеней, имеющих отношение к регуляции потребления пищи и дополнительным метаболическим фенотипам.

В середине февраля 2023 года «Эракал» начала сотрудничать с «Нестле» (Nestlé) на предмет открытия и разработки новых нутрицевтиков, способных контролировать потребление пищи.

«Эракал», в сентябре 2018 году вышедшая из стен Цюрихского и Гарвардского университетов, ранее привлекла совокупно 1,1 млн швейцарских франков (1,27 млн долларов) в виде грантов и посевных инвестиций.

Почему это важно

Еще в 1997 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) официально признала ожирение глобальной эпидемией [1].

По состоянию на 2016 год свыше 1,9 млрд взрослых людей имели избыточный вес (39% населения планеты), из них более чем 650 млн человек страдали ожирением (13% жителей Земли). В период 1975–2016 гг. распространенность ожирения в мире выросла почти втрое [2].

Лишняя масса тела является одним из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, остеоартроза, некоторых видов рака [2]. Ежегодно ожирение уносит жизни по меньшей мере 2,8 млн человек [3].

Борьба с предрассудками

Ожирение стигматизируется и дискриминируется в большинстве стран мира: его считают исключительно вопросом образа жизни — мол, избыточный вес является следствием недостатка силы воли, неспособностью контролировать пищевое поведение [1] [2].

Американская медицинская ассоциация (AMA) только в 2013 году отнесла ожирение к хроническим заболеваниям [3].

Предположение, что ожирение — это не болезнь, а следствие выбранного образа жизни, примером которого является переедание и/или недостаточная активность, равносильно предположению о том, что рак легких — это не болезнь, потому что к ней привел личный выбор курильщика сигарет [4].
AMA.

По мнению AMA, всё очень сложно: ожирение следует рассматривать как мультиметаболическое и гормональное заболевание, включающее нарушение функционирования системы регуляции аппетита, аномальный энергетический баланс, эндокринную дисфункцию (в том числе повышенный уровень лептина и инсулинорезистентность), бесплодие, дисрегуляцию адипокиновой сигнализации, нарушение функции эндотелия и повышение артериального давления, неалкогольную жировую болезнь печени, дислипидемию, системное воспаление и воспаление жировой ткани [4].

Великобритания — в отличие от множества стран и организаций, включая ВОЗ и Европейский парламент, — по-прежнему официально не признает ожирение болезнью [5].

Королевская коллегия врачей (RCP) призывает правительство и широкие круги здравоохранения срочно признать ожирение сложным прогрессирующим хроническим многофакторным заболеванием: пока этого не произойдет, его распространенность вряд ли удастся снизить [6] [7].

Для здоровья нации важно избавиться от стигмы ожирения. Это не выбор образа жизни, вызванный [пищевой] жадностью отдельных людей, а болезнь, вызванная неравенством в области здравоохранения, генетическим влиянием и социальными факторами. Именно правительства, а не отдельные люди, влияют на пищевую среду: путем регулирования и налогообложения, контроля над наличием и доступностью продуктов питания. Правительства могут поощрять физическую активность, обеспечивая локальную доступность спортивных объектов, а также при помощи законодательства и инициатив в области общественного здравоохранения [6].
RCP.

Проблемное лечение

Лекарственные препараты для снижения веса давно имеют плохую репутацию.

С момента появления в 1933 году 2,4-динитрофенола (2,4-dinitrophenol, 2,4-DNP), термогенного агента и первого современного фармакологического способа борьбы с ожирением, было опробовано множество терапевтических соединений. Большинство из них уменьшают массу тела совсем незначительно.

В период 1964–2009 гг. из продажи были отозваны 25 препаратов против ожирения. Основная причина прекращения маркетинговой лицензии — серьезные нежелательные явления, связанные с приемом: психические расстройства, кардиотоксичность, наркотическое злоупотребление, лекарственная зависимость. Некоторые лекарства резко увеличивали риск смерти [1].

Лекарства для похудения: минус один

Лоркасерин попал под запрет ввиду опасности развития раковых заболеваний.

Самая безопасная и самая эффективная таблетка для похудения

Бариатрическая хирургия является единственным наиболее эффективным и долгосрочным способом похудения, хотя не всегда идеальным и доступным для пациентов [1] [2]. Назвать бариатрию полностью безопасной, однако, нельзя [3].

С учетом того, что десятилетиями ожирение остается одним из самых плохо поддающихся лечению хронических заболеваний во всём мире, а его распространенность растет угрожающими темпами, велика незакрытая медицинская потребность в новых лекарств для похудения, по своей эффективности снижения веса не уступающих бариатрической хирургии и при этом максимально безопасных.

Швейцарский биотехнологический стартап «Эракал терапьютикс» (EraCal Therapeutics), похоже, нашел решение проблемы.

Джошуа Джорди (Josua Jordi), глава «Эракал терапьютикс» (EraCal Therapeutics). Изображение: UZH Foundation.

Era-379, основной экспериментальный актив «Эракал», представляет собой пероральный низкомолекулярный препарат для подавления аппетита [4].

Поскольку основной причиной избыточного веса и ожирения является энергетический дисбаланс, когда калорийность рациона превышает энергетические потребности организма [5], должная регуляция пищевого поведения в виде уменьшения количества потребляемой пищи однозначно приведет к желаемому снижению веса.

Согласно исследованиям на мышах с ожирением, ежедневный однократный прием Era-379 обеспечил похудение на более чем 20% за две недели, причем без каких-либо серьезных нежелательных явлений (НЯ).

Мишенью Era-379 является определенный белок в печени, название которого «Эракал» пока не раскрывает и который управляет периферическим сигнальным путем печень — головной мозг. Молекула меняет периферическое восприятие питательных веществ [6].

Что важно, Era-379 не нацелен на популярные мишени препаратов против ожирения, такие как серотониновые рецепторы типа 2C (5-HT_2C) или рецепторы глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R). Era-379 не вмешивается в работу нейротрансмиттеров, таких как дофамин или каннабиноидная система. Другими словами, Era-379, который избегает таргетирования на высокорисковые в плане безопасности мишени, обещает быть лишенным серьезных НЯ.

Era-379, в отличие от инкретинов, не зависит от блуждающего нерва, соединяющего кишечник с мозгом, и потому может действовать синергично с агонистами GLP1R.

Era-107, второй экспериментальный актив «Эракал» для лечения ожирения, является пероральным подавителем аппетита, нацеленным на две мишени, отличные от мишени Era-379. Молекула проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и активирует клетки гипоталамуса, которые посылают сигналы сытости: чувство сытости усиливается — количество потребляемой за один присест пищи уменьшается [7].

Тестирование Era-107, назначаемого раз в день мышам с ожирением, привело к их похудению на 14% за две недели. Не было отмечено ни когнитивных нарушений, ни проблем с желудочно-кишечным трактом, ни тошноты, ни условнорефлекторно выработанного отвращения к пище.

Осуществляется разработка еще одной молекулы, Era-309, которая, действуя посредством иной нейронной цепи в головном мозге, подавляет аппетит путем уменьшения желания поесть.

Разные терапевтические стратегии востребованы при лечении людей с разными причинами ожирения: одни более чувствительны к пищевым стимулам и склонны есть чаще, другие менее чувствительны к сытости и потребляют больше калорий во время каждого приема пищи.

На конвейере разработок «Эракал» собраны и другие низкомолекулярные лекарственные проекты, направленные на контроль над энергозатратами, индукцию аппетита, циркадные ритмы.

Платформа

В основе всех лекарственных разработок «Эракал терапьютикс» (EraCal Therapeutics) лежит фирменная платформа фенотипического скрининга на базе аквариумной тропической рыбки Danio rerio (данио-рерио, зебрафиш, зебраданио) — популярной в биомедицинских исследованиях животной модели позвоночных.

Danio rerio. Изображение: Dan Olsen / Shutterstock.

В последнее десятилетие открытие лекарственных препаратов на основе фенотипов переживает возрождение как неотъемлемая часть поиска лекарственных молекул наряду с мишень-ориентированными подходами. Использование целых организмов позволяет существенно ускорить выявление «хитов» и отбор перспективных «лидеров» для лечения сложных заболеваний, для которых отсутствует полная механистическая картина.

Высокопроизводительный скрининг (HTS) является ключевым инструментом фенотип-ориентированного открытия лекарств, но разработка релевантных заболеваниям и масштабируемых биологических систем для фенотипических HTS-платформ остается сложной задачей.

В руках «Эракал» находится уникальная платформа для оценки соединений в контексте целого организма, которая эксплуатирует мультиорганные сложности физиологии и поведения данио-рерио и легко транслируется на человека.

Определяя изменения, вызываемые лекарственными препаратами, на уровне целого организма, платформа авторства «Эракал» позволяет собирать всеобъемлющую и объективную информацию о действии терапевтической молекулы во всем пространстве механистических мишеней, а также получать первоначальную оценку всасывания, распределения, метаболизма и выведения (ADME) и безопасности. Подобные функциональные показатели являются ключевыми для отбора «хитов» с наибольшей априорной вероятностью стать перспективными лекарственными «лидерами».

Высокая прогностическая достоверность данио-рерио в отношении физиологии человека значительно сокращает цепочку транслятивности, прокладывая прямой путь к исследованиям на людях для подтверждения концепции.

Из истории

Джошуа Джорди (Josua Jordi) поступил в Гарвардский университет в Кембридже, чтобы изучить основные нейрофизиологические факторы, определяющие пищевое поведение данио-рерио [1] [2] [3] [4].

Молодой биохимик, который с 2014 года занимался исследованиями модуляторов аппетита, во время работы постдоком в лаборатории нейронаук Флориана Энгерта (Florian Engert) в Гарварде разработал новую стратегию поиска нейроактивных лекарственных соединений. В ходе проверки воздействия 10 тыс. молекул на личинки данио-рерио по итогам были отобраны два десятка таковых, которые изменяли паттерн потребления пищи путем регуляции аппетита. Самое важное: орексигенные и анорексигенные молекулы действовали исключительно избирательно, то есть без какого-либо стороннего влияния на уровень спонтанной активности личинок, реакцию на раздражители, привыкание, сонливость и другие виды поведения [5].

Джорди беспокоился, что многообещающие результаты, приведшие к открытию «идеальных лекарств», суперселективных и полностью безопасных, ни к чему не приведут, пока не найдется способ их практического внедрения. Вот почему он решил отойти от научной деятельности, чтобы вывести на рынок новые препараты — модуляторы аппетита [6] [7].

В 2017 году Джошуа вернулся в Цюрихский университет в Швейцарии, где несколькими годами ранее получил ученую степень по физиологии человека. Вслед за подтверждением на мышах первоначальных результатов исследований на данио-рерио, осуществленного при поддержке Томаса Лутца (Thomas Lutz), изучающего пищевое поведение, Джорди начал посещать бизнес-курсы и участвовать в программах акселераторов для стартапов.

В сентябре 2018 года, когда инвесторы уже осуществили скромное посевное финансирование, а необходимая интеллектуальная собственность была лицензирована у Гарварда и Цюриха, Джошуа запустил компанию «Эракал терапьютикс» (EraCal Therapeutics) со штаб-квартирой в швейцарском Цолликоне. Бизнес-партнером стал Саймон Брейтлер (Simon Breitler), специализирующийся в области синтетической органической химии и прежде руководившей группой в отделе доклинической химии, производства и контроля (CMC) в «Рош» (Roche).

Название предприятия является словослиянием erase + calories (англ. «стирать калории»).

Хотя «Эракал» изначально планировала разрабатывать стимулирующие аппетит препараты, предназначенные для пациентов с хроническими заболеваниями, связанными с потерей веса, ее приоритеты по итогам переключились на противоположные по действию лекарства, которые подавляют аппетит. Впрочем, усилители аппетита, которые помогут при той же нервной анорексии, не забыты.

Саймон Брейтлер (Simon Breitler) и Джошуа Джорди (Josua Jordi), сооснователи «Эракал терапьютикс» (EraCal Therapeutics). Изображение: Venture Kick.

28 января, 2024