«Джемперли» (Jemperli, достарлимаб) обеспечил прежде невиданную ремиссию в ходе лечения рака прямой кишки.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Шестимесячная монотерапия достарлимабом (dostarlimab) местнораспространенного рака прямой кишки с высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR) привела к тому, что после ее завершения больше половины пациентов, для которых были собраны клинические данные, вышли к стойкой ремиссии, которая продолжалась два года.
Никому из ответивших на экспериментальное лечение испытуемых не потребовалось последующее стандартное лечение.
«Джемперли» (Jemperli, достарлимаб), блокатор PD-1, предлагаемый «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), одобрен в лечении рецидивирующих или распространенных солидных опухолей с dMMR/MSI-H, включая рак эндометрия, идущий по отдельному терапевтическому показанию.
Иммунотерапевтический препарат достарлимаб продлит жизнь при распространенном или рецидивирующем раке эндометрия.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Достарлимаб, обеспечивший полную ремиссию на протяжении двух лет, должен стать совершенно новым подходом к лечению местнораспространенного рака прямой кишки с MSI-H/dMMR, не требующего стандартного вмешательства с его изнурительными для пациента последствиями».
Андреа Сёрсек (Andrea Cercek), заведующая отделением колоректального рака и содиректор Центра колоректального и желудочно-кишечного рака с ранним началом Мемориального онкологического центра им. Слоуна — Кеттеринга (MSK, Нью-Йорк, США).
«Собранные клинические данные приближают нас к пониманию потенциала достарлимаба в условиях местнораспространенного рака прямой кишки с MSI-H/dMMR. Беспрецедентная 100-процентная частота клинически полных ответов подтверждает грядущее изменение парадигмы лечения этой формы онкологии».
Хешам Абдулла (Hesham Abdullah), старший вице-президент и руководитель глобальных онкологических исследований и разработок «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline).
СУТЬ ВОПРОСА
Рак прямой кишки — это форма рака, которая возникает в конечном отделе толстого кишечника и которая обычно относится к группе онкологических заболеваний, называемых колоректальным раком.
Колоректальный рак занимает третье место в мире по частоте диагностирования [1]. Приблизительно в 5–10% случаев рака прямой кишки отмечаются опухолевые аномалии dMMR/MSI-H, влияющие на корректность восстановления ДНК при ее копировании в клетке [2]. Такие аномалии являются биомаркером, который предсказывает успешный ответ на терапевтическую PD-(L)1-блокаду иммунных контрольных точек [3] [4]. Подобные опухоли чаще всего встречаются при раке эндометрия, колоректальном раке и других желудочно-кишечных онкологических заболеваниях, но могут обнаруживаться и при иных солидных опухолях [5] [6] [7] [8].
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Нынешний стандарт лечения местнораспространенного рака прямой кишки с MSI-H обращается к первоочередному назначению химиотерапии с облучением, затем проводится опухолевая резекция вместе с участками кишечника и/или окружающих тканей [1]. Это приводит к положительным результатам для большинства пациентов, однако почти одна треть больных в конечном итоге умирает ввиду отдаленного метастазирования [2]. Кроме того, оперативное вмешательство и химиорадиотерапия могут отражаться долгосрочными неблагоприятными последствиями, оказывающими серьезное негативное влияние на качество жизни по причине нарушения функции кишечника и мочеиспускания, половой дисфункции, вторичных раковых заболеваний, бесплодия [1].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование NCT04165772 фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) привлекло взрослых пациентов (n=16) с прежде нелеченной местнораспространенной ректальной аденокарциномой на стадии II/III с MSI-H/dMMR.
Протокол испытания предполагал, что участники получат неоадъювантный (до хирургического вмешательства) достарлимаб (каждые 3 недели на протяжении 6 месяцев), после чего, в случае остаточного заболевания, будет проведена стандартная лучевая терапия с одновременным назначением химиотерапевтического капецитабина, а затем, в случае сохранения заболевания, — тотальное мезоректальное иссечение.
По прошествии медианных 12 месяцев (6–25) наблюдений за пациентами (n=12), которые прошли лечение достарлимабом, результаты получились следующими [1]:
клинически полный ответ (cCR) составил 100% (95% ДИ [здесь и далее]: 74–100);
опухоль не обнаруживалась никаким из доступных способов, включая МРТ-изображения, ПЭТ-изображения, эндоскопию, пальцевое ректальное исследование, биопсию;
прогрессирования или рецидива заболевания не зафиксировано;
никому из пациентов не потребовались последующие химиорадиотерапия или хирургическое вмешательство.
[su_spoiler class=»my-custom-spoiler» title=»Эволюция эндоскопического и радиографического ответа у пациентов с раком прямой кишки, получавших лечение достарлимабом (dostarlimab). Предупреждение: медицинские изображения могут показаться неприемлемыми.»]
[/su_spoiler]
Столь впечатляющие результаты заставили «ГлаксоСмитКляйн» расширить набор пациентов, чтобы убедиться в высокой эффективности достарлимаба, и она не прогадала.
Так, по прошествии медианных 17,9 месяца (0,3–50,5) наблюдений за испытуемыми (n=42), которые полностью прошли 6-месячный курс лечения при помощи «Джемперли», cCR был зарегистрирован для всех 100% человек [2] [3].
Кроме того, по истечении медианных 26,3 месяца (12,4–50,5) наблюдений, все 24 пациента, для которых был доступен анализ данных, оставались в статусе устойчивого cCR, продолжавшегося как минимум 12 месяцев.
В целом медианное время до фиксирования клинически полного ответа составило 6,22 месяца (6,18–6,45).
ЧТО ДАЛЬШЕ
Продолжается клиническое испытание AZUR-1 (NCT05723562) фазы II, призванное подтвердить успехи достарлимаба в монотерапии прежде нелеченного местнораспространенного рака прямой кишки на стадии II/III (T3–T4, N0 или Tx, N+) с MSI-H/dMMR. Собираются данные, касающиеся пропорции пациентов, сохраняющих статус полной ремиссии по прошествии 12, 24 и 36 месяцев после лечения.
Осуществляется также клиническое исследование AZUR-2 (NCT05855200) фазы III, сравнивающее достарлимаб с химиотерапией в первоочередном лечении колоректального рака на стадии II (T4N0) или стадии III (операбельного) с MSI-H/dMMR. Накапливаются данные по частоте бессобытийной выживаемости (EFS) на протяжении 5 лет после терапии.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Победа индукционного неоадъювантного назначения достарлимаба над раком прямой кишки обнадеживает. Облучение и хирургическое вмешательство имеют необратимые последствия для фертильности, сексуального здоровья, функции кишечника и мочевого пузыря [1] [2] [3] [4] [5]. Существенны также последствия для качества жизни, что особенно актуально для молодых людей детородного возраста, поскольку среди них растет заболеваемость раком прямой кишки [6].
Следует, впрочем, понимать, что аденокарцинома прямой кишки только в 5–10% случаев характеризуется наличием MSI-H/dMMR. Такие опухоли весьма плохо отвечают на стандартные схемы химиотерапии, включая неоадъювантную [7] [8] [9].
Важный вопрос заключен в том, почему локализованные опухоли прямой кишки с MSI-H/dMMR реагируют на имммуноонкологическое лечение гораздо сильнее, чем метастатические колоректальные опухоли с MSI-H/dMMR [10].
Одно из объяснений заключается в иммуномодулирующем влиянии микробиома кишечника: некоторые виды бактерий усиливают противоопухолевый иммунный ответ, потенцированный неоадъювантным назначением ингибитора иммунных контрольных точек (ИИКТ) [11] [12] [13]. В ряде клинических испытаний ИИКТ в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), меланомы и почечно-клеточной карциномы было подтверждено существенное благотворное влияние определенных бактерий кишечного микробиома на противоопухолевый ответ [14] [15] [16].
Кроме того, различия в ответах могут быть связаны с характеристиками опухолевых клеток помимо чрезвычайно высокого мутационного бремени (ввиду нарушенной системы репарации), такими как клональность, анеуплоидия и класс мутации [17] [18] [19].
Если разбивать медианное время до регистрации клинически полного ответа, согласно МРТ прямой кишки, эндоскопии, биопсии, уровню циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) или ПЭТ-КТ, то оно получилось соответственно равным 6,15 месяца (6,09–6,25), 6,18 месяца (3,62–6,22), 1,41 месяца (1,38–2,73), 1,38 месяца (1,38–2,76) и 2,76 месяца (2,73–6,18).
Получается, что наиболее прогностически ранним оказался высокочувствительный анализ на ctDNA: изначально она обнаруживалась у 97% пациентов, а уже через 6 недель лечения перестала выявляться у более половины участников.
Продолжение наблюдений за пациентами из NCT04165772, чтобы установить окончательную продолжительность ремиссии, позволит выяснить, избавляет ли неоадъюватное иммуноонкологическое лечение от необходимости в хирургической резекции в долгосрочной перспективе.
В будущем, возможно, неоадъюватная блокада PD-1 окажется востребованной в лечении других опухолей с MSI-H/dMMR, таких как локализованный рак поджелудочной железы, желудка, предстательной железы. Следует подтвердить гипотезу востребованности высокоактивной противораковой терапии в неоадъювантном контексте до химиорадиотерапии и хирургического вмешательства, то есть до воздействия других агентов, которые могут нацелиться на клетки с резистентным фенотипом.
«Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) стал первым лекарственным препаратом, разрешенным в лечении мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) на локализованной стадии, который не прогрессировал после одновременного проведения платиносодержащей химиотерапии и лучевой терапии.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Соответствующий регуляторный вердикт вынесен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале декабря 2024 года [1].
«АстраЗенека» (AstraZeneca) доказала уместность длительного 24-месячного назначения дурвалумаба (durvalumab), блокатора PD-L1, в консолидационных целях, то есть для предупреждения прогрессирования или рецидива МРЛ на стадии I–III.
Применение «Имфинзи» существенно продлило важнейшие для пациента клинические показатели — общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования.
Подключение иммунотерапевтического дурвалумаба к лечению МРЛ — еще один шаг к победе над этим агрессивным онкологическим заболеванием, оставляющим в живых не более трети пациентов в течение пяти лет после постановки диагноза.
«Имфинзи» уже используется в первоочередном лечении МРЛ на запущенной (распространенной) стадии.
СУТЬ ВОПРОСА
Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) — агрессивный вид рака, на который приходится приблизительно 15% случаев всех опухолей легких [1]. У трети пациентов с диагнозом МРЛ наблюдается локализованная (ограниченная) стадия заболевания [2], при которой наибольшая выживаемость достигается при одновременном проведении торакальной химиорадиотерапии с использованием этопозида и платиносодержащих препаратов (цисплатина или карбоплатина) и ранней торакальной радиотерапии с последующим профилактическим облучением черепа, если это показано [1] [3] [4].
Однако у большинства пациентов рецидив заболевания возникает в течение 2 лет после начала лечения [5] [6], а общая выживаемость в течение 5 лет не превышает 29–34% [7] [8] [9] [10] [11].
За последние три десятилетия не было достигнуто никаких успехов в системном лечении локализованного МРЛ [2] [12].
Некоторое улучшение выживаемости пациентов с мелкоклеточным раком легкого на локализованной стадии произошло после внедрения одновременной химиорадиотерапии на основе платины и ранней торакальной радиотерапии у пациентов, которые были достаточно здоровы для проведения подобного лечения [13]. И всё же плохие результаты в отдаленной перспективе вынудили искать альтернативные схемы радиотерапии и системной терапии. Торакальная радиотерапия дважды в день вначале казалась передовым методом лечения [14], но метаанализ показал, что общая выживаемость и частота токсических эффектов аналогичны тем, которые регистрировались при радиотерапии один раз в день [15]. Ряд исследований адъювантной и поддерживающей системной терапии также не продемонстрировали значительного улучшения результатов: бевацизумаб (bevacizumab), ниволумаб (nivolumab) с ипилимумабом (ipilimumab), интерферон альфа-2a (interferon alfa-2a), бацилла Кальметта — Герена (БЦЖ) и другая фармакотерапия — ничего не помогло улучшить исходы [16] [17] [18] [19].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование ADRIATIC (NCT03703297) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=) с мелкоклеточным раком легкого на локализованной стадии (неоперабельная стадия I–II, стадия III), заболевание которых не прогрессировало после радикальной химиорадиотерапии [1].
Среди исходных характеристик участников:
медиана возраста: 62 года;
бывших табакокурильщиков: 69%;
заболевание на стадии III: у 87%;
химиорадиотерапию цисплатином с этопозидом прошли 66%, карбоплатином с этопозидом — 34%;
облучение один раз в день прошли 72%, два раза в день — 28%.
Испытуемым назначали либо плацебо, либо дурвалумаб, либо дурвалумаб с тремелимумабом — на протяжении максимум 24 месяцев (в этот период отмечается наибольший риск рецидива), до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Впрочем, позже от тремелимумаба полностью отказались.
После наблюдений в течении медианных 37,2 месяца (0,1–60,9) оценочная медиана общей выживаемости (OS) в группе дурвалумаба составила 55,9 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 37,3–NE) — против 33,4 месяца (25,5–39,9) в группе плацебо. Таким образом, назначение дурвалумаба привело к снижению риска смерти на относительных 27%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,73 (98,3% ДИ: 0,54–0,98; p=0,01) [2].
Вероятность остаться в живых на протяжении 24 и 36 месяцев получилась равной 68% и 57% среди получавших «Имфинзи» — против 59% и 48% в контрольной группе.
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 16,6 месяца (10,2–28,2) — против 9,2 месяца (7,4–12,9), то есть риск прогрессирования заболевания или смерти снизился на относительных 24%: HR 0,76 (97,2% ДИ: 0,59–0,98; p=0,02).
18- и 24- месячные частоты PFS определились на уровне 49% и 46% — против 36% и 34%.
Частота общего ответа (ORR) среди тех, у кого заболевания поддавалось количественной оценке, составила 30% (24–38), включая 3% полных ответов (CR) и 27% частичных ответов (PR), — против 32% (25–40), в том числе CR 2% и PR 30%.
Медиана длительности ответа (DOR) зафиксировалась на 33,0 месяца (22,4–NR)— против 27,7 месяца (9,6–NR). Ответ на протяжении 12 и 18 месяцев сохранялся у 74% (59–84) и 71% пациентов (57–82) — против 60% (44–73) и 55% (39–68).
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Клиническое испытание ADRIATIC (NCT03703297) фазы III подтвердило, что применение адъювантной терапии дурвалумабом после радикальной химиорадиотерапии мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) на локализованной стадии привело к значительному улучшению, если сравнивать с плацебо, общей выживаемости (OS) и выживаемости без прогрессирования (PFS).
При стандартной химиолучевой терапии медиана OS составляет 25–30 месяцев, а 5-летняя OS — 29–34% [1] [2] [3] [4] [5]. Согласно результатам ADRIATIC, OS на протяжении 3 лет вышла к 57%.
Любопытно, в группе плацебо медиана OS и 3-летняя OS получились равными 33,4 месяца и 48%, что превышает показатели предыдущих исследований фазы III [1] [2] [3]. К примеру, в CONVERT (NCT00433563) медиана OS получилась равной 25,4–30,0 [2] [3].
Это, возможно, объясняется тем, что, во-первых, в ADRIATIC были включены только такие пациенты, у которых не было прогрессирования МРЛ после химиорадиотерапии, и исключены те, у кого сохранялись токсические эффекты умеренной и худшей степени выраженности; во-вторых, методы химиолучевой терапии усовершенствовались [1] [6]; в-третьих, появился доступ к схемам химиоиммунотерапии для пациентов, у которых развился отдаленный рецидив [7].
Тем не менее результаты ADRIATIC примечательны, особенно если учитывать, что у большинства пациентов с МРЛ на локализованной стадии рецидив или прогрессирование заболевания происходит в течение 2 лет после начала лечения [1] [2] [3] [4] [5] [8] [9] [10].
Поскольку адъювантный дурвалумаб продлил PFS, а 71% пациентов, его получавшие, демонстрировали ответ на лечение даже после 18 месяцев терапии (против 55% в группе плацебо), имеет смысл придерживаться длительного 24-месячного назначения дурвалумаба, ведь именно в этом периоде больные подвержены наибольшему риску рецидива.
Результаты ADRIATIC согласуются с данными, собранными в PACIFIC (NCT02125461) фазы III, в котором пациенты с местнораспространенным неоперабельным мелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) без прогрессирования после химиолучевой терапии извлекли преимущество в OS [11] и PFS [12], если пользовались адъювантным дурвалумабом [13].
Можно предположить, что химиолучевая терапия оказывает обширное действие, основанное на механизме, при помощи которого микроокружение опухоли легкого становится более чувствительным к последующей иммунотерапии, как это было описано при других опухолях [14]. И потому необходимы дальнейшие исследования биологического влияния химиорадиотерапии на следующую за ней иммунотерапию, в том числе при различных подтипах МРЛ [15], с соответствующим изучением потенциальных биомаркеров.
Продолжается оценка других иммунотерапевтических стратегий в контексте МРЛ на локализованной стадии, как то: PD-L1-блокатор сугемалимаб (sugemalimab), DLL3-таргетированный тарлатамаб (tarlatamab), PD-L1-блокатор атезолизумаб (atezolizumab), PD-1-блокатор пембролизумаб (pembrolizumab) с опциональным PARP-ингибитором олапарибом (olaparib), PD-L1-блокатор адебрелимаб (adebrelimab) [16] [17] [18] [19] [20].
Расширенное применение иммунотерапии, обозначенное в ADRIATIC, повлияет на общую парадигму лечения мелкоклеточного рака легкого на локализованной стадии: ранняя (считай, предупредительная, консолидационная) иммунотерапия отразится на эффективности последующего ее назначения в случае прогрессирования заболевания. Как именно — это еще предстоит выяснить.
«Анлоксит» (Unloxcyt, косибелимаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения плоскоклеточного рака кожи.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Анлоксит» ориентирован на лечение взрослых пациентов с плоскоклеточной карциномой кожи: либо метастатической, либо местнораспространенной и неподходящей для радикальных хирургии или облучения.
Косибелимаб (cosibelimab), разработанный «Чекпойнт терапьютикс» (Checkpoint Therapeutics), представляет собой блокатор PD-L1.
«Анлоксит» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине ноября 2024 года [1].
Косибелимаб — прямой конкурент PD-1-блокаторов «Либтайо» (Libtayo, цемиплимаб) и «Китруда» (Keytruda, #пембролизумаб) авторства «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) / «Санофи» (Sanofi) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.), которые уже применяются в лечении плоскоклеточного рака кожи.
Эффективность косибелимаба не уступает таковой у цемиплимаба (cemiplimab) и пембролизумаба (pembrolizumab), зато профиль безопасности всё же лучше.
СУТЬ ВОПРОСА
Плоскоклеточная карцинома кожи (ПККК), или плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) — вторая по распространенности форма рака кожи: на него приходится приблизительно 20% эпителиальных раков кожи [1] [2] [3].
Заболеваемость ПКРК быстро растет во всём мире в связи со старением населения планеты и усилением воздействия факторов риска, таких как ультрафиолетовое излучение [1] [4] [5]. Так, согласно исследованию образца 2020 года, в период 2017–2027 гг. уровень заболеваемости плоскоклеточным раком кожи в Европе вырастет на 23% и 29% — соответственно среди мужчин и женщин [4]. Аналогичным образом растет число случаев ПКРК в США, Великобритании, Австралии [1] [6] [7]. Всё это отразится соответствующим увеличением смертности и усилением бремени на системы общественного здравоохранения [3].
Тем не менее плоскоклеточный рак кожи остается недостаточно признанным заболеванием, поскольку исключен из большинства национальных онкологических регистров [8].
У пациентов с ПКРК обычно отмечается благоприятный прогноз с высокой вероятностью долгосрочного выживания после хирургического иссечения, которое остается стандартным методом лечения локализованного плоскоклеточного рака кожи [3].
Приблизительно 17% иммунокомпетентных пациентов сталкиваются с локорегионарным рецидивом в течение пяти лет после хирургического вмешательства и послеоперационной лучевой терапии [9]. В случаях рецидива, агрессивного прогрессирования или развития местнораспространенной или метастатической плоскоклеточной карциномы кожи, ассоциированных со значительной заболеваемостью и смертностью, вариантов лечения не так много [1] [3] [10], притом что метастазирование сокращает до 10–20% шансы выжить на протяжении десяти лет [11] [12].
Парадигма лечения плоскоклеточного рака кожи кардинальным образом поменялась с появлением иммунотерапии.
В конце сентября 2018 года на сцену вышел Либтайо» (Libtayo, цемиплимаб) — первый специфический препарат для первоочередной терапии метастатической или местнораспространенной плоскоклеточной карциномы кожи. В конце января 2020-го лечение рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака кожи подключил «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), в начале июля 2021 года добавивший терапию местнораспространенного заболевания.
Эти блокаторы PD-1, разработанные соответственно «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) / «Санофи» и «Мерк и Ко» (Merck & Co.), прекрасно справляются с поставленной задачей благодаря тому, что плоскоклеточная карцинома кожи характеризуется исключительно высоким опухолевым мутационным бременем ввиду ультрафиолетового излучения как основного фактора риска заболевания [13].
PD-L1, который высоко экспрессирован на опухолевых клетках плоскоклеточной карциномы кожи, является основным лигандом для PD-1 [14]. Активация PD-1 на Т-клетках, индуцированная PD-L1 на раковых клетках, приводит к подавлению выработки цитокинов и цитолитической активности инфильтрирующих опухоль Т-клеток PD-1+ — опухолевые клетки избегают уничтожения иммунной системой [10] [14] [15] [16]. Кроме того, повышенная опухолевая экспрессия PD-L1 ассоциирована с риском метастазирования [17]. Терапевтическое ингибирование взаимодействия между PD-1 и PD-L1 активирует иммунный ответ и приводит к противоопухолевой активности [10].
И хотя моноклональные антитела, блокирующие PD-1, высокоэффективны в лечении плоскоклеточного рака кожи, их применение несет за собой риск серьезных нежелательных явлений (НЯ), что указывает на необходимость поиска новых препаратов с улучшенным профилем безопасности [18].
Отмечены различия между блокаторами PD-1 и блокаторами PD-L1 в частоте возникновения связанных с лечением НЯ (TRAE), проявляющихся в тяжелой или жизнеугрожающей форме, включая иммуноопосредованные НЯ (irAE), причем частота их возникновения ниже у блокаторов PD-L1 [18] [19] [20].
Существует гипотеза, что при применении антител против PD-L1 частота TRAE и irAE может быть ниже, поскольку взаимодействие между PD-1 и PD-L2 остается неизменным: при более слабом подавлении отрицательного ингибирующего сигнала (благодаря сохранению сигнализации PD-L2) блокаторы PD-L1 могут вызывать меньший аутоиммунитет по сравнению с антителами против PD-1 [18] [20]. Кроме того, PD-L2 также связывается с молекулой отталкивающего наведения b (RGMb, DRAGON), которая регулирует респираторный иммунитет; этот факт, возможно, объясняет, почему частота некоторых irAE, таких как пневмонит, выше при использовании блокаторов PD-1, чем блокаторов PD-L1 [21] [22].
«Анлоксит» (Unloxcyt, косибелимаб) стал первым блокатором PD-L1, одобренным в лечении плоскоклеточного рака кожи.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование NCT03212404 фазы I (нерандомизированное, открытое, многокогортное, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=109) с плоскоклеточной карциномой кожи, либо метастатической, либо местнораспространенной и неподходящей для радикальных хирургии или облучения.
Участникам назначали внутривенные инфузии косибелимаба каждые две недели — до момента подтвержденного полного ответа, прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
По прошествии медианных 15,4 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 12–21) наблюдений результаты получились следующими [1]:
частота полного ответа (ORR): для метастатического заболевания — 47% (36–59), включая 8% полных ответов (CR) и 40% частичных ответов (PR), для местнораспространенного — 48% (30–67), в том числе CR 10% и PR 39%;
медиана длительности ответа (DOR): не достигнута (1,4+ — 34,1+) и 17,7 месяца (3,7+ — 17,7+);
пропорция пациентов с DOR на протяжении 6 месяцев: 84% и 87%;
пропорция пациентов с DOR на протяжении 12 месяцев: 54% и 20%.
После наблюдений на протяжении медианных 33 и 24 месяцев за пациентами с метастатическим или местнораспространенным плоскоклеточным раком кожи результаты лечения улучшились: частоты ORR выросли до соответствующих 50% (39–62%) и 55% (36–73), включая CR 13% и 26%. Медиана DOR всё еще достигнута не была.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
«Анлоксит» (Unloxcyt, косибелимаб) авторства «Чекпойнт терапьютикс» (Checkpoint Therapeutics), будучи блокатором PD-L1, вошел в прямое противостояние с двумя блокаторами PD-1: «Либтайо» (Libtayo, цемиплимаб) и «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), продвигаемых соответственно «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) / «Санофи» (Sanofi) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и одобренных при таких же показаниях лечения метастатического или местнораспространенного плоскоклеточного рака кожи.
Если сравнивать терапевтическую эффективность косибелимаба (cosibelimab) с цемиплимабом (cemiplimab) и пембролизумабом (pembrolizumab), хотя это методологически неверно, картина рисуется следующей.
Назначение цемиплимаба (n=193) при метастатическом заболевании обеспечило ORR 46% (CR 20% и PR 27%), медиану DOR 41 месяц и 12-месячную DOR у 88% пациентов, при местнораспространенном — ORR 45% (CR 13% и PR 32%), медиану DOR 42 месяца и 12-месячную DOR у 69% больных [1] [2] [3].
Применение пембролизумаба при рецидивирующем или метастатическом заболевании (n=150) привело к ORR 36% (CR 12% и PR 23%), без достижения медианы DOR, 12-месячной DOR у 68% человек, а при местнораспространенном заболевании (n=54) — ORR 52% (CR 22% и PR 30%), медиане DOR 47,2 месяца, 12-месячной DOR у 75% испытуемых [4].
Таким образом, блокада PD-L1 или PD-1 одинаково эффективно справляется с лечением плоскоклеточной карциномы кожи.
Что касается связанных с лечением нежелательных явлений (TRAE), профиль безопасности явно складывается в пользу косибелимаба. Так, использование препарата привело в основном к легко-умеренным TRAE: только у 10% пациентов были зарегистрированы TRAE в тяжелой форме, случаев жизнеугрожащих или летальных TRAE не зафиксировано. С иммуноопосредованными нежелательными явлениями (irAE) столкнулись 23% испытуемых, причем в тяжелой форме они были отмечены лишь у 3% человек. Всё это выглядит лучше, чем ситуация с TRAE и irAE в аналогичных клинических испытаниях блокаторов PD-1 — цемиплимаба и пембролизумаба [1] [2] [3] [4].
Во всём мире рак мочевого пузыря занимает десятое место среди наиболее часто диагностируемых видов онкологических заболеваний.
В развитых странах рак мочевого пузыря в подавляющем большинстве случаев характеризуется уротелиальной гистологией (ранее относился к переходно-клеточному раку).
Уротелиальная карцинома мочевого пузыря в три четверти случаев классифицируется как немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП), то есть как рак мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой.
После трансуретральной резекции (ТУР) всей видимой опухоли, как первоочередного хирургического лечения НМИРМП, с последующей поддерживающей иммунотерапией бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ), которая весьма эффективна, многие пациенты всё равно сталкиваются с рецидивом или прогрессированием заболевания.
Существует необходимость в новых способах лечения, дополняющих ТУР и БЦЖ-вакцину и преследующих цель сдерживания заболевания.
ЧТО ПРОИЗОШЛО
«Си-джи онколоджи» (CG Oncology) разработала кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec) — онколитический вирус, предназначенный для лечения высокорискового немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП), который не ответил на стандартную иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ).
Речь идет о лечении, направленном на то, чтобы избавить пациентов от проведения оперативного вмешательства, предполагающего радикальную цистэктомию (хирургическое удаление мочевого пузыря), после которой качество жизни резко ухудшается. Ну или максимально отсрочить эту процедуру.
Кретостимоген гренаденорепвек, который безусловно будет одобрен регуляторами, получит одно из брендовых названий: «Трувезик» (Truvesic) или «Арамира» (Aramira).
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
В три четверти случаев рака мочевого пузыря речь идет о немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря (НМИРМП). Первоочередное лечение предполагает трансуретральную резекцию всей видимой опухоли. В целях профилактики рецидива заболевания применяют иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ). В ряде случаев НМИРМП возвращается, и варианты его дальнейшего лечения ограничены, притом что радикальная цистэктомия несет за собой резкое ухудшение качества жизни.
Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП): варианты лечения в обозримом будущем.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec, CG0070) — онколитический вирус, избирательно реплицирующийся в опухолевых клетках с дефектом сигнального пути белка ретинобластомы (RB). Подобная избирательность реализована благодаря тому, что в последовательность аденовируса серотипа 5 (Ad5) вставлен промотор E2F. Дополнительно присутствует трансген, кодирующий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) [1].
Белок RB, будучи опухолевым супрессором, предотвращает чрезмерный рост клеток путем ингибирования прохождения по клеточному циклу, до тех пор пока клетка не будет готова к делению. Когда клетка готова к нему, RB фосфорилируется, тем самым инактивируясь, и клеточному циклу разрешается идти дальше [2]. Сверхэкспрессия RB ассоциирована с повышенным риском прогрессирования и сокращенной выживаемостью [3]. При раке мочевого пузыря его опухолевые клетки почти всегда несут RB-мутации [4].
Кретостимоген гренаденорепвек наделен двойным механизмом действия: прямым лизисом опухоли за счет селективной репликации в опухолевых клетках с дефектами сигнального пути RB и иммуноопосредованным их уничтожением в результате иммуногенной гибели опухолевых клеток и локальной выработки GM-CSF — цитокина, критически важного для иммунной активации.
После того как кретостимоген гренаденорепвек инфицировал опухолевые клетки, они начинают погибать, в результате чего высвобождаются неоантигены. GM-CSF запускает дифференцировку антигенпрезентирующих клеток (APC), захватывающих неоантигены, и сдерживает супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC). Распознавание антигенов на дендритных клетках результирует активацией T-хелперов и цитотоксических лимфоцитов (CTL) наряду с иммунной активацией опухолевого микроокружения (TME) [5].
ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ
«Си-джи онколоджи» (CG Oncology) провела кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec) через ряд клинических испытаний, надежно доказавших терапевтическую состоятельность препарата «Трувезик» (Truvesic) / «Арамира» (Aramira).
BOND-003
Продолжающееся клиническое исследование BOND-003 (NCT04452591) фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=112) с высокорисковым раком мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой (немышечно-инвазивный), который не отреагировал на ранее проведенную иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ), то есть заболевание персистировало или рецидивировало в течение 12 месяцев по завершении последней.
Среди основных критериев включения в испытание:
предшествовавшая БЦЖ-терапия предусматривала получение как минимум 5–6 доз первоначального индукционного курса вместе с либо хотя бы 2–3 дозами поддерживающей БЦЖ-терапии, либо хотя бы 2–3 дозами повторного индукционного курса;
либо только персистирующая или рецидивирующая карцинома in situ (CIS), либо она же с рецидивирующей опухолью Ta или T1 (неинвазивное папиллярное новообразование или с инвазией субэпителиальной соединительной ткани) — должно развиться в течение 12 месяцев после завершения БЦЖ-терапии;
участники должны были пройти трансуретральную резекцию всех опухолей мочевого пузыря (компоненты Ta и T1);
непригодность к радикальной цистэктомии или отказ от нее.
Пациентам интравезикально назначали кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec) — еженедельно на протяжении первых 6 недель лечения. Если на 13-й недели высокозлокачественное заболевание сохранялось, 6-дозовый цикл повторяли. При отсутствии признаков заболевания (например, полный ответ) переходили к курсу из 3 еженедельных доз. Далее, начиная с 25-й недели, лечение осуществлялось 3 еженедельными дозами каждые 12 недель — до 49-й недели, а затем каждые 24 недели.
Включенные в исследование пациенты с медианой возраста 74 года (43–90) характеризовались весьма запущенным заболеванием: медианное число предшествовавших инстилляций БЦЖ составило 12 (7–66); некоторые также прошли терапию «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.).
Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена пропорцией пациентов, в любое время терапии показавших полный ответ (CR) со стороны CIS (с сопутствующим высокозлокачественным папиллярным новообразованием Ta/T1 или без него).
Согласно предварительным данным, собранным на начало октября 2023 года среди 66 пациентов, за которыми наблюдали в течение не менее чем 3 месяцев, лечение кретостимогеном гренаденорепвеком вывело к CR-статусу 76% больных (95% ДИ [здесь и далее]: 63–85; n=50/66) [1].
3-и 6-месячная частоты CR составили 68% (55–79; n=45/66) и 64% (51–75; n=42/66).
Длительность ответа (DOR) на протяжении как минимум 3 и 6 месяцев оказалась справедливой для 84% (70–92; n=42/50) и 74% (58–86; n=32/43) испытуемых.
Применение кретостимогена гренаденорепвека характеризовалось приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ): симптомы со стороны мочеполовой системы, преходящие и носившие легко-умеренную выраженность, такие как спазм мочевого пузыря (у 21% пациентов), поллакиурия (16%), дизурия (14%), императивные позывы к мочеиспусканию (12%), гематурия (11%).
Согласно обновленным на начало апреля 2024 года данным, показатель CR составил 75% (65–83; n=79/105) [2].
Назначение кретостимогена гренаденорепвека отметилось стойкостью терапевтического ответа в течение продолжительного времени. Так, 54% пациентов, прошедших повторный индукционный курс, перешли в CR-статус.
Ответ длительностью 12 месяцев и дольше показали 83% (n=29/35) пациентов. Медиана DOR не достигнута.
В период наблюдений на протяжении 1 года 92% пациентов не нуждались в радикальной цистэктомии. Ни одному из испытуемых в CR-статусе не потребовалась радикальная цистэктомия: у них не обнаруживалось ни узлового, ни метастатического прогрессирования.
12-месячная выживаемость без прогрессирования (PFS) составила 97%. Медиана PFS не зафиксирована.
Спектр наиболее распространенных НЯ легко-умеренной тяжести следующий: спазм мочевого пузыря (у 23% пациентов), поллакиурия (20%), дизурия (15%), императивные позывы к мочеиспусканию (15%), гематурия (14%).
Согласно обновленным на конец сентября 2024 года данным, лечение кретостимогеном гренаденорепвеком CR-статус сохранился у 75% пациентов (65–92; n=82/110) [3].
Медиана DOR всё еще не достигнута (как минимум, 14,5 месяца), притом что длительность ответа уже превысила 27 месяцев.
Терапевтическая эффективность впечатляет: вероятность ответа на протяжении 12 месяцев и дольше составила 64% (51–73), на протяжении 24 месяцев и дольше — 57% (43–68), а 12-месячная PFS вышла к 97%, притом что 90% испытуемых не нуждались в цистэктомии в течение этого периода.
Профиль безопасности остался прежним: спазм мочевого пузыря (у 25% пациентов), поллакиурия (21%), императивные позывы к мочеиспусканию (20%), дизурия (15%), гематурия (13%).
CORE-001
Клиническое исследование CORE-001 (NCT04387461) фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) включило взрослых пациентов с высокорисковым раком мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой (немышечно-инвазивный), который не отреагировал на предшествовавшую иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ).
Согласно промежуточным данным, собранным на начало марта 2023 года среди пациентов (n=34), наблюдения за которым велись не менее 3 месяцев, комбинированное лечение привело к полному ответу (CR) у 85% участников (n=29/34) [1].
Статус CR на протяжении 6, 9 и 12 месяцев сохранялся соответственно у 82% (n=27/33), 81% (n=25/31) и 68% респондентов (n=17/25).
Согласно итоговым данным (n=35), собранным на начало февраля и середину мая 2024 года, по прошествии 12 месяцев в CR-статусе находились 57% пациентов (n=20/35; 40–73). Наблюдения на протяжении медианных 26,5 месяца не установили медиану длительности ответа (DOR): она превысила 21 месяц. 24-месячная частота CR вышла к 54% (n=19/35; 37–71) [2] [3].
Из тех пациентов, кто достиг статуса CR после 12 месяцев, 95% (n=19/20) сохранили этот статус сроком на дополнительных 12 месяцев.
Оценочно, вероятность выйти к полному ответу в 12- и 24-месячный периоды оказалась равной 77% (58–89) и 70% (49–83).
Никто из испытуемых не прогрессировал до мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря или метастатического заболевания: 24-месячная выживаемость без прогрессирования (PFS) составила 100%.
Выживаемость без необходимости в цистэктомии по прошествии 24 месяцев — 80%; она же составила 100% среди пациентов с полным ответом в этот период времени.
ПЕРСПЕКТИВЫ
Будущее онколитического вируса «Трувезик» / «Арамира» (Truvesic / Aramira, кретостимоген гренаденорепвек) рисуется оптимистичным. Достаточно сравнить его клинические результаты с терапевтической эффективностью прямых конкурентов, уже одобренных для лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) после провала иммунотерапии бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ).
Так, если монотерапия «Трувезиком» / «Арамирой» сгенерировала полный ответ (CR) у 75% пациентов, то комбинация из «Анктивы» (Anktiva, ногапендекин альфа инбакицепт) и БЦЖ выдала CR на уровне 62%, моноприменение «Адстиладрина» (Adstiladrin, надофараген фираденовек) — 51%, мононазначение «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) — 41%.
Кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec) обеспечил длительность ответа (DOR) на протяжении 12 месяцев и дольше у 83% пациентов, тогда как ногапендекин альфа инбакицепт (nogapendekin alfa inbakicept) в сочетании с БЦЖ — у 58%, а надофараген фираденовек (nadofaragene firadenovec) или пембролизумаб (pembrolizumab) — у 46%.
Более того, добавление пембролизумаба к «Трувезику» / «Арамире» оказалось успешным: 12- и 24-месячные вероятностные частоты CR составили 77% и 70%, а DOR превысила 21 месяц.
Профиль безопасности кретостимогена гренаденорепвека не вызвал каких-либо претензий: не зарегистрировано тяжелых или жизнеугрожающих нежелательных явлений.
Надофараген фираденовек позволит избежать радикальной цистэктомии.
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Си-джи онколоджи» (CG Oncology) заинтересована в расширении популяции пригодных к назначению онколитического вируса «Трувезик» / «Арамира» (Truvesic / Aramira, кретостимоген гренаденорепвек) пациентов, и потому в конце февраля 2024 года приступила к клиническому испытания PIVOT-006 (NCT06111235) фазы III, которое проверяет препарат в лечении немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) промежуточного риска — после трансуретральной резекции [1].
В середине сентября 2024 года было запущено клиническое исследование CORE-008 (NCT06567743) фазы II, изучающее кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec) при НМИРМП высокого риска среди пациентов, которые либо ранее не проходили иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ), либо прошли ее и заинтересованы в поддерживающей терапии.
Продолжается клиническое испытание NCT04610671 фазы I, тестирующее добавление «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), блокатора PD-1 авторства «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), к «Трувезику» / «Арамире» при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря (МИРМП) в случае непригодности к назначению цисплатина.
БИЗНЕС
«Си-джи онколоджи» (CG Oncology), основанная в 2010 году, собрала инвестиционных денег в размере 318 млн долларов [1].
В начале января 2024 года, будучи на волне положительной позднестадийной проверки экспериментального онколитического вируса кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec), «Си-джи» запустила подготовку к процедуре первичного размещения на фондовом рынке (IPO) [2].
«Си-джи» собиралась привлечь сумму в диапазоне 181–209 млн долларов. Добавление имеющихся денежных средств, их эквивалентов и ценных бумаг наделило бы компанию капиталом в размере почти 370 млн долларов. Из них приблизительно 155 млн долларов планировалось пустить на финансирование исследований и разработок [3].
В конце января 2024 года «Си-джи» стала публичной компанией: в ходе IPO удалось реализовать акций на сумму 437 млн долларов [4].
На начало мая 2024 года рыночная стоимость «Си-джи» составляла 2,42 млрд долларов [5].
За оригинальной разработкой кретостимогена гренаденорепвека стоит «Селл дженисис» (Cell Genesys) [6], которая в октябре 2009 году объединилась с «Байосанте фармасьютикалс» (BioSante Pharmaceuticals) [7]. В ноябре 2010 года «Байосанте» продала «Си-джи», тогда называвшейся «Колд дженисис» (Cold Genesys), права на экспериментальное лекарство [8]. В июне 2013 года «Байосанте» провела слияние с «Эй-эн-ай фармасьютикалс» (ANI Pharmaceuticals) [9]. В марте 2024 года «Эй-эн-ай» подала на «Си-джи» в суд с требованием выплачивать роялти от реализации готового препарата [10].
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ
Фармотрасль продолжает разрабатывать новые способы лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) высокого риска, на который не подействовала иммунотерапия бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ). Цель прозрачна: предложить консервативное лечение, которое максимально длительно откладывает необходимость в радикальной цистэктомии.
Фицерафусп альфа (ficerafusp alfa) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения метастатической или неоперабельной плоскоклеточной карциномы головы и шеи (ПККГШ).
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Фицерафусп альфа, разработанный «Байкара терапьютикс» (Bicara Therapeutics), представляет собой бифункциональное антитело, одновременно нацеленное на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и трансформирующий фактор роста бета (TGF-β).
Клиническая проверка показала, что добавление фицерафуспа альфа к «Китруде» (Keytruda, пембролизумаб), блокатору PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), являющемуся стандартом лечения запущенной ПККГШ, обеспечивает существенное улучшение терапевтических исходов.
Несмотря на обнадеживающие результаты, фицерафусп альфа нуждается в масштабной клинической проверке, которая окончательно установит его терапевтическую состоятельность.
Если всё пройдет удачно, лекарственный коктейль из фицерафуспа альфа и пембролизумаба станет новым нехимиотерапевтическим стандартом первоочередного лечения рецидивирующей и/или метастатической ПККГШ, отрицательной по вирусу папилломы человека (ВПЧ).
«Байкара», основанная в 2020 году и успевшая привлечь 313 млн долларов венчурного капитала [1], стала публичной компанией в середине сентября 2024 года [2].
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Плоскоклеточная карцинома головы и шеи, располагающая весьма ограниченными возможностями лечения, несет за собой плохой прогноз, особенно для пациентов с ВПЧ-отрицательным заболеванием — тех, которых большинство при ее рецидивировании или метастазировании. Фицерафусп альфа способен резко улучшить исходы лечения».
Гленн Ханна (Glenn Hanna), директор Центра онкологических терапевтических инноваций (Center for Cancer Therapeutic Innovation, CCTI) и Центра по изучению рака слюнной железы и редких видов рака головы и шеи (Center for Salivary and Rare Head and Neck Cancers) при Институте рака Дана–Фарбер (Dana–Farber Cancer Institute, DFCI, Бостон, шт. Массачусетс, США), ведущий исследователь клинического испытания фицерафуспа альфа фазы I/Ib.
«Продолжающаяся клиническая проверка надежно подтвердила, что добавление фицерафуспа альфа к пембролизумабу значительно улучшает терапевтические исходы лечения рака головы и шеи, а также продемонстрировала устойчивость и глубину ответов. Изучаемая популяция пациентов, будучи очень сложной для лечения, отчаянно нуждается в высокоэффективных фармакотерапевтических вариантах».
Дэвид Рабен (David Raben), медицинский директор «Байкара терапьютикс» (Bicara Therapeutics).
«Фицерафусп альфа оказывает мощное противоопухолевое действие, одновременно блокируя как выживаемость и пролиферацию EGFR, присущие раковым клеткам, так и иммуносупрессивную сигнализацию TGF-β в микроокружении опухоли, что приводит к стойким ответам и улучшению выживаемости. Мы с нетерпением ждем начала регистрационного клинического испытания и надеемся, что наш препарат станет новым стандартом терапии первой линии плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рецидивирующей или метастатической, с ВПЧ-отрицательным статусом».
Клэр Мазумдар (Claire Mazumdar), исполнительный директор «Байкара терапьютикс» (Bicara Therapeutics).
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
С 1990-х годов было разработано множество терапевтических молекул, относящихся к классу таргетных лекарственных препаратов. Многие из них выбрали модальность моноклональных антител, что обусловлено рядом преимуществ: стабильность, высокоспецифичность, продленный период полувыведения [1]. Тем не менее терапевтический потенциал моноклональных антител до сих раскрыт не полностью.
Так, если «Герцептин» (Herceptin, трастузумаб), направленный против рака молочной железы, экспрессирующего рецептор 2 эпидермального фактора роста (HER2), улучшил выживаемость пациентов, то моноклональные антитела, связывающие рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), который также принадлежит к семейству HER, характеризуются ограниченным терапевтическим эффектом [2]. Недостаточная клиническая эффективность того же «Эрбитукса» (Erbitux, цетуксимаб) и прочих таргетных препаратов против EGFR объясняется как внутренними, так и приобретенными (внешними) механизмами опухолевой резистентности и микроокружения опухоли (TME) [2].
Внутренние факторы лекарственной резистентности включают активацию отличных от EGFR рецепторных тирозинкиназ, таких как HER3, MET и AXL [2], дисрегуляцию интернализации–деградации EGFR, изменение стабильной экспрессии EGFR, гетеродимеризацию EGFR с HER2 и HER3, приводящую к трансактивации [3], а также повышение уровня PD-L1 [4].
Ключевым механизмом внешней резистентности к цетуксимабу является усиленная секреция иммуносупрессивных факторов, таких как интерлейкин 10 (IL-10), аденозины и трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) [5].
Биология сигнализации TGF-β сложна: активация этого сигнального пути имеет плейотропные эффекты в контексте онкологии и фиброза. При опухолях стимуляция TGF-β-пути приводит равно как к проопухолевым, так и противоопухолевым эффектам — в зависимости от стадии заболевания и участия других активированных онкогенных путей. Речь идет о так называемом парадоксе TGF-β [6].
TGF-β обычно находится в неактивном состоянии (в виде латентного комплекса в тканях и на тромбоцитах) и активируется транзиторно и локально в пределах TME. Повышенные уровни TGF-β в ТМЕ позволяют опухолевым клеткам уклоняться от антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и противостоять противоопухолевой активности цетуксимаба in vivo [5].
Известно, что у пациентов с плоскоклеточной карциномой головы и шеи (ПККГШ) экспансия индуцированных регуляторных Т-клеток (iTreg), опосредованная внешним TGF-β, коррелирует с резистентностью к терапии цетуксимабом [4]. Эти iTreg подавляют активацию и цитотоксичность естественных киллеров (NK), что приводит к иммуносупрессии в TME [7].
Более того, опухоль-ассоциированные фибробласты (CAF) секретируют TGF-β, который, в свою очередь, регулирует инвазию и метастазирование раковых клеток путем индуцирования мезенхимальных маркеров, таких как виментин и N-кадгерин, в процессе, известном как эпителиально-мезенхимальный переход (EMT). Именно EMT предложен в качестве одного из механизмов резистентности к EGFR-таргетной терапии [8].
Хотя сигнальные механизмы, запускаемые EGFR и TGF-β, различны, перекрестное взаимодействие между EGFR и TGF-β в прогрессировании рака хорошо документировано. Например, TGF-β взаимодействует с EGFR-сигнализацией, промотируя инвазивность опухоли и устойчивость к терапии путем усиления процесса EMT [6].
Следует отметить, что блокада EGFR при помощи цетуксимаба приводит к усилению секреции TGF-β, EMT и образованию CAF, что, в свою очередь, способствует резистентности к цетуксимабу [9]. TGF-β и эпидермальный фактор роста (EGF) синергически усиливают фенотип EMT эпителиальных клеток кишечника [10], а также при многих типах рака, таких как плоскоклеточный рак ротовой полости [11] и рак яичников [12]. Опять же, одновременное ингибирование EGFR и TGF-β1 повышает эффективность цетуксимаба при раке органов головы и шеи [5], что дало веские основания для разработки биспецифического антитела, способного одновременно ингибировать EGFR и нейтрализовывать TGF-β.
Фицерафусп альфа (ficerafusp alfa, BCA101) — первое в своем роде бифункциональное слитое антитело, одновременно связывающее EGFR и секвестирующее TGF-β в TME [13].
Установлено, что фицерафусп альфа превосходит цетуксимаб в том, что касается активации иммунной системы, которая, как известно, подавляется в присутствии TGF-β [14]. Фицерафусп альфа дольше сохраняется в месте локализации опухоли, чем TGF-β-ловушка в чистом виде, то есть у молекулы есть потенциал к усиленной эффективности и расширению терапевтического окна. Комбинирование фицерафуспа альфа с моноклональным антителом против PD-L1 оказалось эффективнее, чем каждое из лекарственных соединений по отдельности.
В совокупности исследования на животных моделях позволяют предположить, что фицерафусп альфа оказывает противоопухолевое действие благодаря устойчивой нейтрализации TGF-β, причем по большей части только в месте опухолевой локализации, что избавляет от системной токсичности. Попутное таргетирование на EGFR, сигнальный путь которого связан с TGF-β, приводит к усилению иммунного ответа за счет сдерживания EMT.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Продолжающееся клиническое исследование NCT04429542 фазы I/Ib (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов с рецидивирующей метастатической или неоперабельной плоскоклеточной карциномой головы и шеи.
Заболевание участников (первичная опухоль локализована в ротоглотке, ротовой полости, гортаноглотке или гортани) должно было характеризоваться опухолевой экспрессией PD-L1 (CPS≥1). Испытуемые не должны были ранее проходить системное лечение по рецидивирующему или метастатическому показанию.
Пациентам назначали фицерафусп альфа в сочетании с пембролизумабом.
Согласно промежуточным данным, собранным в популяции пациентов с отрицательным статусом вируса папилломы человека (ВПЧ), частота общего ответа (ORR) составила 65% (n=13/20), включая 12 частичных ответов (PR) и 1 полный ответ (CR) [1].
При этом должный ответ на лечение отмечался в различных подгруппах. Так, среди испытуемых с PD-L1-экспрессией на уровне CPS 1–19 и CPS≥20 показатель ORR вышел к 50% (n=5/10) и 80% (n=8/10), а среди участников с отдаленными метастазами и локорегиональным заболеванием он оказался равным 64% (n=9/14) и 67% (n=4/6).
Сообразно локализации первичной опухоли, ORR при поражении ротовой полости, ротоглотки, гортаноглотки и гортани остановилась на 70% (n=7/10), 57% (n=4/7), 50% (n=1/2), 100% (n=1/1).
Предварительная медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила как минимум 6,6 месяца (1,3–14,6+).
Во всей популяции пациентов, включая испытуемых с положительным ВПЧ-статусом, показатель ORR получился на уровне 48% (n=15/31).
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ), связанных с применением фицерафуспа альфа: акнеформный (угревидный) дерматит (у 73% пациентов), усталость (36%), гипофосфатемия (36%), анемия (30%). НЯ носили главным образом легкую степень тяжести.
Согласно обновленным данным, собранным за как минимум 12-месячный период наблюдений и охватившим пациентов (n=39) с положительной экспрессией PD-L1 (CPS≥1), включая лиц с ВПЧ-отрицательным статусом (n=28) и ВПЧ-положительным (n=11), лекарственный коктейль из фицерафуспа альфа и пембролизумаба обеспечил следующие терапевтические исходы [2]:
Во всей популяции больных (n=39): ORR 54% (n=21/39), включая 3 неподтвержденных ответа; 15% CR (n=6/39); у 26% человек (n=10/39) отмечено 100-процентное уменьшение целевых очагов поражения.
В ВПЧ-отрицательной популяции (n=28): ORR 64% (n=18/28), включая 3 неподтвержденных ответа; 18% CR (n=5/28); у 29% испытуемых (n=8/28) зарегистрировано 100-процентное уменьшение целевых очагов поражения; медиана PFS составила 9,8 месяца, при этом у 57% человек (n=16/28) она продолжалась дольше 6 месяцев.
Среди наиболее распространенных НЯ: акнеформный (угревидный) дерматит (у 76% пациентов), усталость (43%), зуд (40%), анемия (36%), гипофосфатемия (38%), гипомагниемия (36%), сухость кожи (31%), стоматит (24%).
ЧТО ДАЛЬШЕ
На волне обнадеживающих терапевтических исходов «Байкара» намеревается как можно скорее (в конце 2024 года — начале 2025-го) организовать опорное клиническое испытание фазы II/III, результаты которого лягут в основу регистрационного досье фицерафуспа альфа, который, есть надежда, будет одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в ускоренном порядке.
Грядущее клиническое исследование проверит фицерафусп альфа с пембролизумабом в первоочередном лечении пациентов с ВПЧ-отрицательной и PD-L1-положительной (CPS≥1) рецидивирующей и/или метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи (ПККГШ). Для условного регуляторного одобрения достаточно зафиксировать показатель ORR, для полноценного — OS.
Оптимистичный взгляд на будущее фицерафуспа альфа позволяет предположить его переход к более ранним этапам лечения ПККГШ, то есть когда она еще находится на местнораспространенной стадии.
В планах «Байкара» также стоит подключение других онкологических заболеваний с плоскоклеточной гистологией, для которых существует сильное биологическое обоснование механизма двойного ингибирования EGFR и TGF-β. Так, второлинейное мононазначение фицерафуспа альфа при плоскоклеточной карциноме кожи, рефрактерной к ингибированию PD-1, вывело ORR к 42% (n=5/12). Среди прочих потенциальных онкопоказаний: колоректальный рак и плоскоклеточный рак анального канала.
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ
В конце октября 2024 года биотехнологический стартап «Уай-трап» (Y-Trap) подал в суд на «Байокон» (Biocon), полагая, что индийское фармпредприятие украло технологии иммуннотерапии рака, на базе которых впоследствии была учреждена «Байкара терапьютикс» (Bicara Therapeutics), сейчас оцениваемая в 1,2 млрд долларов [1].
Как утверждает истец, в его руках находятся исключительные лицензии на семейство патентов, принадлежащих Университету Джона Хопкинса (Johns Hopkins University, JHU, Балтимор, шт. Мэриленд, США). Соответствующие открытия были сделаны Атулом Беди (Atul Bedi) и Раджани Рави (Rajani Ravi), основателями «Уай-трап», которые их запатентовали, а затем передали во владение JHU, который в свою очередь выдал стартапу все необходимые лицензии на использование. «Байокон», воспользовавшись соглашением с «Уай-трап» о раскрытии информации, похитила конфиденциальные данные в целях подачи собственных патентных заявок и запуска «Байкара» в середине марта 2021 года с посевным капиталом в 40 млн долларов [2]. Как утверждается, мошеннические действия «Байокон», которая в глубокой тайне разработала фицерафусп альфа (BCA101), были осуществлены для отмывания ворованной технологии через новое предприятие.
Согласно федеральному иску 1:2024cv12678 по округу штата Массачусетс, фицерафусп альфа, нарушающий ряд патентов, является единственным клинически активом «Байкара», благодаря которому ответчик смог «незаконным образом заработать доверие», а затем, в ходе процедуры первичного публичного размещения акций, обогатиться.
Истец, добивающийся справедливости, требует восстановления прав на свою интеллектуальную собственность, запрета на «пренебрежительные и неправдивые заявления» об авторстве запатентованных противораковых иммунотерапевтических технологий, возмещения всего ущерба и убытков, наложения штрафных санкций.
Для справки: интерес «Байокон» к иммунотерапии гибридными молекулами возник как минимум в 2013 году, когда она подружилась с «Иатрика» (IATRICa), в 2007 году вышедшей из стен JHU и основанной вышеупомянутыми Беди и Рави [3]. В 2018 году последние опубликовали доклинические данные о бифункциональных ловушках антитело–лиганд, в конструкции которых антитела против CTLA-4 или PD-L1 слиты с эктодоменом рецептора II TGF-β и которые оказывают более сильное противоопухолевое действие на мышей, чем непосредственно ингибиторы иммунных контрольных точек, такие как CTLA-4-блокатор«Ервой» (Yervoy, ипилимумаб), PD-L1-блокаторы «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб) и «Бавенсио» (Bavencio, авелумаб), PD-L-блокаторы «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) и «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), а также комбинации блокатора CTLA-4 и блокатора PD-(L)1 [4].
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Рак органов головы и шеи включает рак полости рта, губы, полости глотки (носоглотки, ротоглотки, гортаноглотки), гортани (глотки и надгортанника), этмоидального синуса, гайморовой пазухи, а также рак слюнных желез, меланому слизистой оболочки и скрытый (бессимптомный) первичный рак головы и шеи [1] [2].
В 90% случаев рак органов головы и шеи характеризуется плоскоклеточной гистологией.
Плоскоклеточная карцинома головы и шеи (ПККГШ), будучи наиболее частой злокачественной опухолью, возникающей в области головы и шеи, является седьмым по распространенности онкологическим заболеванием во всё мире. Медиана выживаемости при рецидивирующем и/или метастатическом заболевании не превышает 12 месяцев, а пятилетняя выживаемость составляет 39%. В 2020 году было зарегистрировано 890 тыс. новых случаев ПККГШ, скончались 450 тыс. человек. Заболеваемость продолжает расти: к 2030 году она, как прогнозируется, увеличится на 30%.
Рак полости рта и гортани обычно связывают с потреблением табака и/или алкоголя, тогда как рак полости глотки ассоциирован с инфицированием вирусом папилломы человека (ВПЧ), в первую очередь ВПЧ типа 16.
Биологически ПККГШ можно разделить на ВПЧ-отрицательные и ВПЧ-положительные типы, причем последний имеют более благоприятный прогноз: в первом случае медиана общей выживаемости (OS) составляет 20 месяцев — против 130 месяцев во втором. ВПЧ-отрицательная ПККГШ, обычно вызванная курением и жеванием табака, составляет 80% случаев рецидивирующего или метастатического заболевания.
Подходы к лечению местнораспространенной ПККГШ обычно включают хирургическое вмешательство с последующей химиолучевой терапией (ХЛТ) при раке полости рта и радикальную ХЛТ при раке полости глотки и гортани.
Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ), такие как PD-1-блокаторы «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) и «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) авторства соответственно «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), разрешены в лечении рецидивирующей или метастатической ПККГШ, рефрактерной к платиносодержащей химиотерапии. Пембролизумаб (pembrolizumab) также применяется в рамках первоочередного лечения: монотерапевтически (при наличии опухолевой экспрессии PD-L1) и в сочетании с платиносодержащим химиопрепаратом и фторурацилом.
Несмотря на скромность пациентского охвата (n=39), для которого доступны годичные клинические данные, проверка фицерафуспа альфа (ficerafusp alfa) в комбинации с пембролизумабом подтвердила состоятельность механизма действия первоочередной терапии, придуманной «Байкара терапьютикс» (Bicara Therapeutics), в контексте рецидивирующей или метастатической ПККГШ.
Приличная 54-процентная частота общего ответа (ORR), включая 15% полных ответов (CR), во всей популяции испытуемых была подпитана мощными показателями ORR 64% и CR 18% в когорте пациентов, заболевание которых развилось без участия ВПЧ. Известно, что ВПЧ-отрицательная ПККГШ плохо отвечает на монотерапию пембролизумабом.
Более того, сочетание фицерафуспа альфа с пембролизумабом обеспечило высокие частоты ответов в подгруппах, типично рефрактерных к ИИКТ: ORR 70% (n=14/20) при локорегионарном заболевании и 54% (n=7/13) при низкой PD-L1-экспрессии (CPS 1–19).
Следующим шагом «Байкара» станет рандомизированное клиническое испытание первоочередного лечения ПККГШ среди ВПЧ-отрицательных пациентов. Предполагается, что исследование будет регистрационным — значит, оно должно располагать крупным пациентским охватом, поскольку необходимо выяснить, как новая терапия влияет на выживаемость. Вот почему необходимы дополнительные серьезные финансовые вливания, и выход компании на фондовый рынок (IPO) этому поможет.
«Китруда» — стандарт первоочередного лечения ПККГШ. Среди пациентов с положительной экспрессией PD-L1 (CPS≥1) — это та группа больных, на которую ориентирован фицерафусп альфа, — мононазначение пембролизумаба, проверенное в KEYNOTE-048 (NCT02358031), вывело ORR к 19%, включая CR 5% [3], что, как видим, сильно уступает экспериментальной терапии «Байкара».
«Мерк и Ко» никогда не публиковала данные сообразно разбивке по статусу ВПЧ, но, согласно информации «Байкара», ORR у ВПЧ-отрицательных и ВПЧ-положительных пациентов укладывается в диапазоны 15–19% и 19–25%.
ВПЧ-отрицательный рак головы и шеи возникает, как правило, вследствие курения или употребления жевательного табака, и поэтому часто сопровождается мутациями EGFR. Это делает опухоли более резистентными к лечению по сравнению с ВПЧ-положительным заболеванием.
Фицерафусп альфа так хорошо сработал в ВПЧ-отрицательной популяции благодаря одновременному ингибированию рецептора фактора эпидермального роста (EGFR) и отключению трансформирующего фактора роста бета (TGF-β). С механистической точки зрения препарат предотвращает эпителиально-мезенхимальный переход — предшественник метастазирования. Глубокие ответы на лечение отражают факт ремоделирования опухолевого микроокружения. Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 9,8 месяца, что более чем втрое превысило этот показатель при мононазначении «Китруды».
Планка эффективности для фицерафуспа альфа понятна: в KEYNOTE-048 перволинейная монотерапия пембролизумабом обеспечила медиану PFS на уровне 3,2 месяца и статистически значимо продлила OS на 2 месяца: 12,3 месяца — против 10,3 месяца в группе контроля (отношение риска [hazard ratio, HR] 0,78; p=0,0171).
Что касается безопасности, в исследовании «Китруды» прекратили лечение 12% пациентов — главным образом, из-за сепсиса или пневмонии. Основное нежелательное явление (НЯ) при использовании фицерафуспа альфа — кожная токсичность. И хотя ввиду НЯ только 3 пациента полностью вышли из испытания, на них следует обратить внимание: два тяжелых случая (кровотечение из трахеи и рост уровня щелочной фосфатазы) и один жизнеугрожающий случай (перикардит).
TGF-β долгое время считался весьма перспективной мишенью для противораковых препаратов. Однако ряд экспериментальных лекарств по итогам провалились: самой громкой неудачей стал бинтрафусп альфа (bintrafusp alfa), блокатор PD-L1 и TGF-β, в клиническую разработку которого «Мерк КГаА» (Merck KGaA) и «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) вбухали кучу денег.
«Байкара», впрочем, уверена, что BCA101 по силам добиться терапевтически значимой нейтрализации TGF-β в опухолевом микроокружении. В любом случае грядущее клиническое испытание обязано это неоспоримо доказать.
Согласно долгосрочным наблюдениям, лечение меланомы при помощи препарата «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.) оказалось успешнее, чем лекарством «Ервой» (Yervoy, ипилимумаб) разработки «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb).
«Прогноз для пациентов с диагнозом меланома непрестанно улучшается: смертность снизилась на 30% по сравнению с десятилетней давностью. Поразительно, но свыше трети больных, прошедших терапию „Китрудой“, живы и сегодня, спустя десять лет после лечения».
Каролин Робер (Caroline Robert), руководитель отделения дерматологии в онкологической клинике Гюстава Русси (Вильжюиф, Франция) и содиректор подразделения исследований меланомы при Университете Париж-юг (Орсе, Франция).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
В клиническом исследовании KEYNOTE-006 (NCT01866319) фазы III осуществлялось сравнение эффективности и безопасности лечения распространенной или неоперабельной меланомы (на стадии III или IV) PD-1-блокатором пембролизумабом (pembrolizumab) или CTLA-4-блокатором ипилимумабом (ipilimumab).
Пациенты проходили терапию тем или иным иммуноонкологическим препаратом либо до завершения испытания (максимальный срок 2 года), либо до момента прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или нежелания участника продолжать.
Если пациент демонстрировал полный ответ (CR), подтвержденный двумя сканированиями с интервалом не менее 4 недель, он считался излечившимся. Пациенты, достигшие стабилизации заболевания (SD) или лучшего статуса во время первого курса пембролизумаба, могли пройти второй его курс (на срок до 1 года).
На основе результатов, собранных в KEYNOTE-006, регулятор в лице Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) согласовал дебют «Китруды», первого в мире блокатора PD-1, состоявшийся в начале сентября 2014 года.
«Мерк и Ко» пошла дальше: по завершении KEYNOTE-006 участникам предложили продолжить наблюдаться в рамках исследования KEYNOTE-587 (NCT03486873) фазы III, основной задачей которого было установить, как долго излечившиеся будут оставаться в статусе ремиссии и, если их болезнь вернется, сколько они проживут, получая новое лечение пембролизумабом (вышеупомянутый второй курс).
По итогам наблюдений, продолжавшихся медианных 123,7 месяца (122,0–127,3) от момента начала KEYNOTE-006, вероятность остаться в живых на протяжении 10 лет после лечения распространенной меланомы пембролизумабом составила 34,0% — против 23,6% после лечения ипилимумабом [1] [2].
Медиана общей выживаемости (OS) вышла к 32,7 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 24,5–41,6) — против 15,9 месяца (13,3–22,0): отношение риска (hazard ratio, HR) 0,71 (0,60–0,85).
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) получилась равной 9,4 месяца (6,7–11,6) — против 3,8 месяца (2,9–4,3): HR 0,64 (0,54–0,75).
Особый интерес представляют те больные, которые прошли терапию «Китрудой» на протяжении не менее чем 94 недель. Среди этих участников медиана OS достигнута не была, тогда как 8-летняя вероятность сохранить жизнь составила 80,8%.
«Десять лет назад препарат „Китруда“, ставший первой анти-PD-1/L1-терапией, создал основу для революционных прорывов в лечении меланомы и других видов рака. Пембролизумаб кардинальным образом изменил подход к лечению солидных опухолей. Мы со все возрастающим нетерпением ждем очередных инноваций для пациентов».
Марджори Грин (Marjorie Green), старший вице-президент и руководитель направления онкологии подразделения глобального клинического развития исследовательских лабораторий «Мерк и Ко» (Merck & Co.).
СУТЬ
Долгосрочные результаты наблюдений безоговорочно подтвердили статус пембролизумаба как стандарта лечения неоперабельной меланомы.
Прямое клиническое сравнение установило, что экспериментальный ивонесцимаб существенно эффективнее, чем пембролизумаб, справился с лечением немелкоклеточного рака легкого.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Ивонесцимаб (ivonescimab) — биспецифическое моноклональное антитело, одновременно направленное на PD-1 и VEGF.
Опорная клиническая проверка показала, что ивонесцимаб оказался без малого вдвое лучше «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб), блокатора PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), если говорить о снижении риска прогрессирования заболевания или смерти.
Что важно, эффективность ивонесцимаба не зависела от уровня опухолевой экспрессии PD-L1 (важного биомаркера, на базе которого принимаются клинические решения), то есть была одинаковой и при низкой, и при высокой его экспрессии. Пембролизумаб (pembrolizumab) таким похвастаться не может.
Ивонесцимаб — первый в мире препарат, у которого в рандомизированном клиническом испытании фазы III получилось значительно обойти пембролизумаб в лечении распространенного НМРЛ.
Всё идет к тому, что ивонесцимаб займет место нового стандарта первоочередного лечения распространенного НМРЛ с наличием экспрессии PD-L1.
Ивонесцимаб разработан китайской «Акесо» (Akeso), которая собирается продвигать его на мировой арене через каналы американской «Саммит терапьютикс» (Summit Therapeutics).
В Китае ивонесцимаб уже одобрен под брендом «Идафанг» (Idafang).
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Это исторический момент для ивонесцимаба и это начало предстоящих изменений в стандартах лечения рака легкого».
Роберт Дагган (Robert Duggan), председатель правления и исполнительный директор «Саммит терапьютикс» (Summit Therapeutics).
«Ивонесцимаб обладает потенциалом стать следующим поколением PD-1-направленной иммуноонкологической терапии, способной существенно изменить жизнь пациентов с раком легкого и, в перспективе, других опухолей».
Маки Зангане (Maky Zanganeh), исполнительный директор и президент «Саммит терапьютикс» (Summit Therapeutics).
« Пембролизумаб — один из наиболее коммерчески успешных инновационных препаратов в мире. Однако клинически и статистически значимые результаты совершенно безоговорочно продемонстрировали превосходство ивонесцимаба над пембролизумабом. Ивонесцимаб ждет большое будущее».
Мишель Ся (Michelle Xia), основатель, председатель правления, президент и исполнительный директор «Акесо» (Akeso).
СУТЬ ВОПРОСА
В 85% случаев опухолей легких речь идет о немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), и он по-прежнему остается основной причиной смерти от онкологических заболеваний во всём мире [1] [2]. На момент постановки диагноза у двух третьих (61%) пациентов заболевание является прогрессирующим (стадия III или IV) [3], что ассоциировано с плохим прогнозом: пятилетняя общая выживаемость составляет 30% для неоперабельной стадии III и 5% для стадии IV [1].
Использование иммунотерапии — неотъемлемая часть лечения НМРЛ без мутаций драйверных опухолевых генов [4] [5] [6] [7] [8]. Препараты, блокирующие белок запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) или его лиганд (PD-L1), — такие как «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб) и «Либтайо» (Libtayo, цемиплимаб), — одобрены для первоочередного лечения НМРЛ в качестве монотерапии или в сочетании с двойной платиносодержащей химиотерапией [9] [10] [11].
Клиническое испытание KEYNOTE-042 (NCT02220894) фазы III установило, что перволинейная монотерапия пембролизумабом (pembrolizumab) распостраненного НМРЛ превосходит химиотерапию в случае наличия опухолевой экспрессии PD-L1 (TPS ≥ 1%). Однако исходы при низком уровне PD-L1 (TPS от 1% до 49%) всё же уступают таковым при высоком уровне PD-L1 (TPS ≥ 50%) [12]. К примеру, за пять лет наблюдений за пациентами с PD-L1 TPS ≥ 50%, ≥ 20% и ≥ 1% вероятность остаться в живых на протяжении этого периода времени составила 21,9%, 19,4% и 16,6% [13]. А если опухолевая PD-L1-экспрессия вообще была очень высокой (TPS ≥ 90%), шансы разительно отличаются [14]. Вот почему при низкой экспрессии PD-L1 рекомендовано всё же сочетать иммунотерапию с химиотерапией [4].
К сожалению, многие пациенты не способны перенести токсичность химиопрепаратов [15], что ограничивает число больных, которые могли бы извлечь пользу от стандартного лечения, усиленного блокадой PD-(L)1. Так что существует незакрытая медицинская потребность в новых схемах лечения НМРЛ без химиотерапии с усиленной противоопухолевой эффективностью и приемлемым профилем безопасности [16] [17].
Согласно доклиническим исследованиям, применяемые одновременно антитела против VEGF и PD-(L)1 характеризуются синергизмом проявляемой противоопухолевой активности. Анти-VEGF-антитела не только ингибируют ангиогенез, но и увеличивают трафик иммунных эффекторных клеток и их инфильтрацию в микроокружение опухоли, а также модулируют T-регуляторные клетки и миелоидные супрессорные клетки, формируя иммунореактивную среду, что приводит к росту эффективности анти-PD-(L)1-антител [18] [19].
Комбинация анти-PD-(L)1-антител с антиангиогенными препаратами показала должную противоопухолевую активность и переносимую безопасность при распространенных солидных опухолях. Это было продемонстрировано в клинических исследованиях лечения НМРЛ при помощи атезолизумаба (atezolizumab), бевацизумаба (bevacizumab) и химиотерапии [20], атезолизумаба и бевацизумаба [21], пембролизумаба и рамуцирумаба (ramucirumab) [22].
Таким образом, сочетанное таргетирование против PD-(L)1 и VEGF(R) клинически оправдано при распространенном НМРЛ без мутаций драйверных онкогенов.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Ивонесцимаб (ivonescimab, AK112, SMT112, evoximab) — первое в своем классе биспецифическое гуманизированное моноклональное антитело, одновременно нацеленное на белок запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), две досконально изученных онкотерапевтических мишени [1] [2] [3].
Одновременное взаимодействие блокаторов PD-1 и VEGF и их кооперативное связывание призваны обеспечить синергетическую противоопухолевую активность и улучшить баланс между противоопухолевой активность и ее безопасностью. Нейтрализация VEGF способствует усилению эффекта иммунотерапии за счет модуляции опухолевого микроокружения, а усиление ингибирования PD-1 индуцирует активацию T-клеток [4] [5] [6] [7].
Тетравалентная молекула ивонесцимаб располагает гетеротетрамерной структурой из двух тяжелых цепей подкласса иммуноглобулина G1 (IgG1) и двух легких цепей подкласса каппа, ковалентно связанных между собой дисфульфидными связями. Привнесенная модификация Fc-области ивонесцимаба устраняет антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (ADCC), антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP) и комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC), что подтверждается приемлемым профилем безопасности [8] [9] [10].
В присутствии VEGF ивонесцимаб образует растворимые комплексы с VEGF-димерами, что приводит к более чем 18-кратному увеличению аффинности связывания (KD) ивонесцимаба с PD-1. Увеличение авидности соответствует снижению экспрессии PD-1 на клеточной поверхности Т-клеточных линий человека, повышению потентности блокады сигнализации PD-1/PD-L1 и последующей усиленной активации Т-клеток in vitro. Аналогичным образом, связывание PD-1 в более чем 4 раза усиливает связывание ивонесцимаба с VEGF, что ассоциировано с усилением блокады VEGF-сигнализации [7].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование HARMONi-2 (NCT05499390) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, с активным контролем) пригласило взрослых пациентов (n=398) из Китая с прежде нелеченным неоперабельным НМРЛ на стадии IIIB/C или IV без опухолевых EGFR-мутаций или ALK-транслокаций и с наличием экспрессии PD-L1 (TPS ≥ 1%).
Испытуемым назначали внутривенно ивонесцимаб или пембролизумаб— до момента прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или достижения максимального двухлетнего срока лечения.
Среди исходных характеристик участников: 54% в возрасте ≥ 65 лет, мужчин 84%, бывших курильщиков 60%, НМРЛ на стадии IV у 92%, неплоскоклеточная гистология у 55%, PD-L1 TPS 1–49% у 58% и PD-L1 TPS ≥ 50% у 42%, метастазы в печени у 13%, метастазы в головном мозге у 18%.
После наблюдений на протяжении медианных 8,67 месяца медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 11,14 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 7,33–NE) в группе ивонесцимаба — против 5,82 месяца (5,03–8,21) в группе пембролизумаба [1].
Назначение ивонесцимаба снизило риск прогрессирования заболевания или смерти на 49% относительно применения пембролизумаба: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,51 (0,38–0,69; p<0,0001).
Вероятность остаться в статусе PFS на протяжении 9 месяцев составила 56% (47–64) — против 40% (32–48).
Эффективность ивонесцимаба, касающаяся PFS, была непротиворечивой в предварительно заданных подгруппах пациентов:
высокий уровень PD-L1-экспрессии (TPS ≥ 50%): HR 0,46 (0,28–0,75);
низкий уровень PD-L1-экспрессии (TPS 1–49%): HR 0,54 (0,37–0,79);
Частота общего ответа (ORR) составила 50,0% (42,8–57,2) — против 38,5% (31,7–45,6). Частота контроля заболевания (DCR) получилась равной 89,9% (84,8–93,7)— против 70,5% (63,7–76,7). Медиана длительности ответа (DoR) пока не зафиксировалась: NR (NE–NE) — против NR (8,28–NE).
Показатели общей выживаемости (OS) еще не созрели.
Ивонесцимаб характеризовался приемлемой переносимостью, каких-либо неожиданных проблем с безопасностью не выявлено. В группе ивонесцимаба по причине связанных с лечением нежелательных явлений (НЯ) терапию прекратили три пациента — против шести в группе пембролизумаба. Серьезные НЯ привели к смерти одного человека, получавшего ивонесцимаб, — против двух участников, которым назначали пембролизумаб. В целом из-за VEGF-ингибирования, дополнительного к PD-1-блокаде, отмечается некоторый перекос в сторону повышенной частоты протеинурии, гипертензии и изменения лабораторных показателей.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
«Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1, дебютировавший в начале сентября 2014 года, — бриллиант в короне «Мерк и Ко» (Merck & Co.), зарабатывающий для нее много денег. Только в 2023 году пембролизумаб принес $25 млрд, а за всё время своей рыночной доступности — почти $116 млрд.
«Китруда» располагает огромным числом одобренных показаний: в июне 2024 года он подключил сороковое по счету. Но без проблем не обходится: почти 230 клинических испытаний пришлось остановить [1] — иммунотерапия эффективно срабатывает далеко не всегда.
Таким образом, ивонесцимабу есть где развернуться: равно как закрепившись в лечении, уже захваченном «Китрудой», так и попробовав силы там, где пембролизумаб провалился. Это сложный и длинный путь, но весьма амбициозный, ведь начиная с октября 2016 года иммуноонкологическое лечение НМРЛ пембролизумабом выставило планку эффективности, которую никто не смог перешагнуть — кроме китайского препарата.
Ивонесцимаб выбил «Китруду» из колеи по всем показателям, и особенно примечательна его терапевтическая активность в случае низкой опухолевой экспрессии PD-L1, при которой пембролизумаб весьма слаб. Частота общего ответа (ORR), обеспеченная ивонесцимабом, отражает его истинную силу по сравнению с PD-1-блокатором «Мерк и Ко», а выживаемость без прогрессирования (PFS) подтверждает устойчивость эффекта.
Критики могут возмутиться: мол, в случае низкой экспрессии PD-L1 клиническое сравнение ивонесцимаба с пембролизумабом следовало проводить на фоне химиотерапии. Однако задача была поставлена иная: показать возможность эффективного лечения без токсичного бремени химиопрепаратов.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) вряд ли одобрит ивонесцимаб только на базе его клинической проверки в Китае: регулятор более чем отрицательно относится к данным, собранным за пределами Америки. Впрочем, всегда случаются исключения.
Тем временем интерес к одновременной блокаде PD-1 и VEGF проявляет «Байонтек» (BioNTech), совместно с китайской «Байотеус» (Biotheus) тестирующая BNT327 (PM8002) — биспецифицическое моноклональное антитело против PD-1 и VEGF-A [2].
ЧТО ДАЛЬШЕ
Продолжается клиническое испытание HARMONi-3 (NCT05899608) фазы III, в котором ивонесцимаб сравнивается с пембролизумабом в ходе терапии первой линии прежде нелеченного метастатического плоскоклеточного НМРЛ. Терапия осуществляется на фоне стандартных химиопрепаратов.
На начало 2025 года намечен запуск клинического исследования HARMONi-7 фазы III, которое сравнит ивонесцимаб с пембролизумабом в ходе монотерапии метастатического НМРЛ с высокой опухолевой экспрессией PD-L1 (TPS ≥ 50%).
ЧТО ЕЩЕ
Ивонесцимабу уготовано более чем светлое будущее, вот почему он вовсю обкатывается не только при НМРЛ, но и на других солидных опухолях, включая рак желудка и пищевода, поджелудочной железы, печени, жёлчевыводящих путей, колоректальный рак, трижды негативный рак молочной железы, рак яичника, рак головы и шеи.
Ивонесцимаб проверяется главным образом в первоочередном назначении. Изучается его моноприменение и сочетание со стандартной химиотерапией, а также комбинирование с экспериментальным лечением. Последнее представлено следующими молекулами: AK104 (PD-1/CTLA-4), AK117 (CD47), AK119 (CD73), AK127 (TIGIT), AK130 (TIGIT/TGF-β).
БИЗНЕС
За созданием ивонесцимаба стоит китайская «Акесо» (Akeso), которая в конце декабря 2022 года лицензировала «Саммит терапьютикс» (Summit Therapeutics) права на разработку и коммерциализацию препарата на территории США, Канады, Европы, Японии и других стран и регионов. Взамен оригинатор получил $500 млн авансом, а также обещание выплат до $5 млрд по мере развития проекта с отчислением роялти от реализации готового лекарства [1].
В конце мая 2024 года ивонесцимаб получил регуляторное одобрение в Китае под брендом «Идафанг» (Idafang) для второлинейного назначения в сочетании с химиотерапией местнораспространенного или метастатического неплоскоклеточного EGFR-мутантного НМРЛ, который прогрессировал после применения тирозинкиназного EGFR-ингибитора [2] [3].
В Китае ивонесцимаб готовится к существенному расширению списка показаний: для первоочередного лечения PD-L1-положительного местнораспространенного или метастатического НМРЛ [4].
С начала 2024 года биржевые котировки «Саммит», летящие на волне благостных известий об успехах ивонесцимаба, выросли на 625%.
Денег у «Саммит» на продвижение ивонесцимаба однозначно хватит. Учитывая многомиллиардное состояние ее руководителя и ключевого инвестора (80% капитала) в лице Роберта Даггана (Robert Duggan), во многом сколоченное благодаря тому, что в 2015 году «ЭббВи» (AbbVie) за $21 млрд купила «Фармасикликс» (Pharmacyclics), которая владела «Имбрувикой» (Imbruvica, ибрутиниб) и в которой у предпринимателя был крупный пакет акций [5].
«Джемперли» (Jemperli, достарлимаб) существенно расширил спектр показаний: отныне его можно назначать всем пациентам с первичным распространенным или рецидивирующим раком эндометрия.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Соответствующее разрешение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале августа 2024 года [1].
«Джемперли» назначается вначале совместно с химиотерапевтическими карбоплатином и паклитакселом, а затем самостоятельно.
Ранее «Джемперли» был дозволен для первоочередного лечения первичного распространенного или рецидивирующего рака эндометрия с дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR) или высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) [2].
До этого достарлимаб (dostarlimab), блокатор PD-1, за которым стоят «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) и «Анаптисбайо» (AnaptysBio), применялся на более поздних этапах лечения: для терапии распространенного или рецидивирующего рака эндометрия с dMMR, который либо прогрессировал во время или после предшествовавшей платиносодержащей терапии, либо когда пациент не подходит для хирургического вмешательства или облучения [3].
Вообще же «Джемперли», который дебютировал в конце августа 2021 года [4], разрешено универсально использовать в лечении любых рецидивирующих или распространенных солидных опухолей с dMMR, прогрессировавших во время или после терапии — в том случае, если нет удовлетворительных альтернативных вариантов лечения [5].
По состоянию на начало сентября 2024 года, в России достарлимаб не зарегистрирован.
Достарлимаб поможет при любых солидных опухолях с MSI-H/dMMR.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«„Джемперли“ предложил сообществу больных раком эндометрия столь необходимую новую схему лечения, которая дает надежду жить дольше и даже выжить».
Эдриенн Мур (Adrienne Moore), выжившая пациентка, член-основатель и президент Афроамериканской сети по борьбе с раком эндометрия (ECANA).
«Добавление достарлимаба к стандартным химиопрепаратам доказало привнесение существенной пользы при раке эндометрия во всей популяции пациентов».
Мэтью Пауэлл (Matthew Powell), руководитель отделения гинекологической онкологии в Медицинской школе Вашингтонского университета (Сент-Луис, шт. Миссури, США).
«„Джемперли“ с химиотерапией — первая и единственная иммуноонкологическая схема лечения, которая продемонстрировала продление общей выживаемости при неоперабельном раке эндометрия вне зависимости от статуса биомаркеров и которая смогла охватить большую выборку пациентов, прежде лишенных эффективных вариантов терапии».
Хешам Абдулла (Hesham Abdullah), старший вице-президент и руководитель глобальных онкологических исследований и разработок «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование RUBY (NCT03981796) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых женщин с рецивирующим или распространенным раком эндометрия.
Заболевание участников должно было быть либо на стадии III или IV, либо в статусе первого рецидива с низкой вероятностью успеха хирургии и/или облучения. Пациенты либо не должны были вообще ранее проходить системную противораковую терапию, либо должны были столкнуться с рецидивом или прогрессированием заболевания по прошествии не менее чем 6 месяцев после неоадъювантной или адъювантной таковой.
Испытуемым назначали либо достарлимаб, карбоплатин и паклитаксел, а затем только достарлимаб, либо плацебо, карбоплатин и паклитаксел, а затем только плацебо. Применение достарлимаба осуществлялось до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, на протяжении максимум 3 лет.
Оценка эффективности лечения проводилась в когорте пациентов с dMMR/MSI-H.
По прошествии наблюдений на протяжении медианных 24,8 (19,2–36,9) месяца результаты, обеспеченные применением достарлимаба, получились следующими [1]:
снижение риска прогрессирования или смерти на 72%: медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 30,3 (95% ДИ [здесь и далее]: 11,8–NR) месяца — против 7,7 (5,6–9,7) месяца в группе контроля, отношение риска (hazard ratio, HR) 0,28 (0,16–0,50), p<0,0001;
вероятность сохранения статуса PFS на протяжении не менее чем 24 месяцев: 61% (46–73) — против 16% (7–27);
вероятность общей выживаемости (OS) на протяжении как минимум 24 месяцев: 83% (67–92) — против 59% (43–71), HR 0,30 (0,13–0,70);
частота общего ответа (ORR): 74% (58–86), включая 26% полных ответов (CR) и 48% частичных ответов (PR), — против 62% (47–76), в том числе CR 11% и PR 51%;
длительность ответа (DoR) не вышла (NR) к медианному значению (3,4–28,3+) — против 5,4 (2,7–27,2+) месяца.
После наблюдений на протяжении медианных 36,6 (31,0–48,7) месяца результаты назначения достарлимаба следующие [2] [3]:
медиана OS не достигнута (NE–NE) — против 31,4 (20,3–NE) месяца, HR 0,32 (0,17–0,63; p=0,0002);
вероятность остаться в живых сроком 2 и 3 года составила 83% (70–91) и 78% (64–87) — против 58% (44–69) и 46% (33–58).
Если говорить о пациентах без статуса dMMR/MSI-H, то есть без дефектов в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (pMMR) или с микросателлитной стабильностью (MSS), то после наблюдений на протяжении медианных 37,5 (31,2–49,5) месяца результаты применения достарлимаба следующие:
медиана OS вышла к 34,4 (28,6–NE) месяца — против 27,0 (21,5–35,6) месяца, HR 0,79 (0,60–1,04; p=0,0493);
вероятность остаться в живых сроком 2 и 3 года составила 67% (59–73) и 49% (41–56) — против 53% (46–60) и 42% (34–49).
Сводные данные для всей популяции пациентов (без учета статуса dMMR/MSI-H), за которыми наблюдали в течение медианных 37,2 (31,0–49,5) месяца, таковы:
медиана OS получилась равной 44,6 (32,6–NE) месяца — против 28,2 (22,1–35,6) месяца, HR 0,69 (0,54–0,89; p=0,002);
вероятность остаться в живых на протяжении 2 и 3 лет составила 70% (64–76) и 55% (48–61) — против 54% (48–60) и 43% (36–49).
«Джемперли» обеспечил полную ремиссию ректальной аденокарциномы.
ОДНАКО
В середине июня 2024 года «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), добавил 40-е по счету онкологическое показание, подключив точно такое же, как «Джемперли», лечение первичного распространенного или рецидивирующего рака эндометрия [1].
В клиническом исследовании KEYNOTE-868 (NCT03914612) фазы III, пембролизумаб (pembrolizumab), вначале назначаемый вместе с карбоплатином и паклитакселом, а затем самостоятельно, снизил риск прогрессирования заболевания или смерти на 70% и 40% при dMMR и pMMR: HR 0,30 (0,19–0,48; p<0,0001) и 0,60 (0,46–0,78; p<0,0001) [2].
Другими словами, эффективность «Китруды» сопоставима с таковой у «Джемперли».
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Рак эндометрия занимает шестое место по распространенности среди женщин во всём мире и является вторым по частоте видом гинекологического рака [1] [2] [3] [4] [5].
Карбоплатин c паклитакселом — стандартная химиотерапевтическая схема в рамках первой линии лечения первичного распространенного или рецидивирующего рака эндометрия, однако исходы остаются неудовлетворительными: медиана общей выживаемости не превышает 3 лет [6] [7] [8] [9].
Солидные опухоли, характеризующиеся дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR) или высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H), встречаются в 25–30% случаев рака эндометрия [10] [11] [12]. Повышенная экспрессия рецептора программируемой клеточной смерти 1 (PD-1) и его лигандов (PD-L1 и PD-L2), а также высокая мутационная нагрузка опухоли (TMB), ассоциированная с dMMR/MSI-H, делают такие опухоли потенциально восприимчивыми к терапии, направленной против PD-1 или PD-L1 [10] [13] [14].
Достарлимаб (dostarlimab) — ингибитор иммунных контрольных точек (ИИКТ), направленный против PD-1, что приводит к блокированию связывания последнего со своими лигандами с последующей реактивацией противоопухолевого иммунитета.
Тот факт, что достарлимаб работает и в случае солидных опухолей с отсутствием дефектов в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (pMMR) или микросателлитной стабильностью (MSS), хотя частота ответа и его глубина меньше, нежели при dMMR/MSI-H, обусловлен тем, что пусть уровень TMB относительно небольшой, зато экспрессия PD-L1 присутствует почти всегда [15].
Назначение достарлимаба на фоне цитотоксической химиотерапии связано с тем, что последняя оказывает иммуномодулирующее действие, в том числе вмешиваясь в иммуносупрессивные пути и усиливая цитотоксический Т-клеточный ответ [16]. Комбинированное лечение из химиотерапии и иммунотерапии синергически влияет на микроокружение опухоли [17] [18] [19] [20] [21]. При использовании подобной комбинации против нескольких видов рака были продемонстрированы клинические преимущества, включая улучшение выживаемости [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28].
Что примечательно, эффективность лечения достарлимабом не отметилась единообразием во всех предопределенных подгруппах пациентов. Так, при раке эндометрия на III стадии или при отсутствии признаков заболевания иммунотерапия проявила себя незначительно, а местами даже хуже, чем стандартное лечение. Впоследствии, впрочем, когда собралось больше данных, наметилась тенденция к улучшению исходов. Не исключено, это связано с ограниченным объемом выборки таких пациентов и относительно коротким периодом наблюдений, потому что нет никаких биологических предпосылок, чтобы они отвечали иначе [7] [29] [30] [31] [32].
Хотя клиническое испытание RUBY (NCT03981796) доказало пользу применения достарлимаба с химиопрепаратами при раке эндометрия, всё еще неизвестно, как поведет себя мононазначение достарлимаба. Продолжающиеся клинические исследования DOMENICA (NCT05201547) и KEYNOTE-C93 (NCT05173987) пытаются восполнить этот пробел: они проверяют первоочередное использование соответственно достарлимаба и пембролизумаба в сравнении с карбоплатином и паклитакселом при распространенном или рецидивирующем раке эндометрия [33] [34].
Приличное продление общей выживаемости, обеспеченное иммунотерапией, затрагивает актуальный вопрос об оптимальной ее продолжительности. Выбор максимум трехлетнего назначения достарлимаба был обусловлен тем, что средняя продолжительность жизни пациентов с первичным распространенным или рецидивирующим раком эндометрия на стандартной химиотерапии не превышала этого срока. Опять же, в RUBY, как и в других испытаниях иммуноонкологического лечения, наблюдалось плато кривой выживаемости без прогрессирования.
→ Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП) встречается в три четверти случаев онкологического заболевания этого органа. → Первоочередное лечение НМИРМП предполагает трансуретральную резекцию (ТУР) всей видимой опухоли. → В целях профилактики рецидива назначают продолжительную иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ), которая весьма эффективна. → Однако в ряде случаев НМИРМП перестает реагировать на БЦЖ-вакцину, и тогда варианты дальнейшего консервативного лечения становятся резко ограниченными. → Фармотрасль усиленно работает над новыми способами лечения НМИРМП после провала БЦЖ-иммунотерапии.
СУТЬ ВОПРОСА
Во всём мире рак мочевого пузыря занимает десятое место среди наиболее часто диагностируемых видов онкологических заболеваний [1] [2]. Это онкологическое заболевание главным образом пожилых людей: средний возраст постановки диагноза составляет 69–71 лет [3].
В развитых странах рак мочевого пузыря преимущественно (в 90% случаев) характеризуется уротелиальной гистологией (ранее относился к переходно-клеточному раку) [4].
Уротелиальная карцинома мочевого пузыря в 70% случаев классифицируется как немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП), то есть как рак мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой [5] [6].
После трансуретральной резекции (ТУР) всей видимой опухоли, как первоочередного хирургического лечения НМИРМП, 40–80% пациентов сталкиваются с рецидивом в течение последующих 6–12 месяцев, а 10–25% — прогрессируют до мышечно-инвазивного, регионарного или метастатического заболевания [7].
Таким образом, существует необходимость в способах лечения, дополняющих ТУР и преследующих цель сдерживания заболевания.
СЕГОДНЯ
Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП), согласно гистологическому стадированию в зависимости от характера роста и глубины инвазии, может быть неинвазивной папиллярной карциномой (Ta), карциномой in situ (CIS; Tis) и с распространением на субэпителиальную соединительную ткань (T1) — соответственно в 70%, 10% и 20% случаев [1] [2].
После трансуретральной резекции (ТУР) всей видимой опухоли НМИРМП применяют, для предупреждения его рецидива или прогрессирования, интравезикальную (внутрипузырную) терапию, которая обеспечивает высокую локальную концентрацию терапевтического препарата внутри мочевого пузыря, потенциально уничтожая оставшиеся жизнеспособные опухолевые клетки.
Интравезикальное введение бациллы Кальметта — Герена (БЦЖ) — живой аттенуированной формы Mycobacterium bovis, возбудителя туберкулеза у крупного рогатого скота, предложенное еще в 1972 году [3] [4], является стандартной адъювантной процедурой, дополняющей ТУР при НМИРМП [5] [6] [7].
В качестве альтернативы БЦЖ-вакцине широко используется ряд химиотерапевтических препаратов, в частности, митомицин (mitomycin), эпирубицин (epirubicin) и гемцитабин (gemcitabine).
Высокую эффективность БЦЖ-иммунотерапии не удалось превзойти никакому из изученных внутрипузырных препаратов [8] [9] [10] [11] [12] [13].
Противоопухолевое действие БЦЖ-вакцины многогранно и включает следующие предполагаемые механизмы: индукция инфильтрата мононуклеарных клеток, состоящего преимущественно из T-клеток CD4+ и макрофагов; повышение экспрессии интерферона гамма (IFNγ); усиление экспрессии интерлейкинов 1, 2, 6, 8 и 12 (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12), фактора некроза опухоли (TNF) и TNF-связанного индуцирующего апоптоз лиганда (TRAIL); прямое подавление роста опухоли [31] [32] [33] [34] [35] [36].
Внутрипузырные инстилляции БЦЖ-вакцины показаны при высокорисковом немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря, под определение которого подпадают CIS (Tis) и высокозлокачественные опухоли Ta или T1. Она также является вариантом для определенных пациентов с промежуточным риском заболевания [14] [15] [16] [17]. Согласно метаанализам, поддерживающее лечение при помощи БЦЖ на протяжении не менее чем одного года снижает риск рецидива или прогрессирования по сравнению с химиотерапией [18] [19] [20] [21].
БЦЖ-иммунотерапия способствует отсрочиванию прогрессирования опухоли до более распространенной стадии, снижению риска необходимости в последующей радикальной цистэктомиии (хирургическом удалении мочевого пузыря) и продлению общей выживаемости [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25].
Однако в 40–50% случаев регистрируется провал БЦЖ-иммунотерапии, то есть, если упрощенно, обнаружение высокозлокачественной опухоли в ходе лечения или после него [18] [26] [27] [28] [29].
Дальнейшее лечение НМИРМП обычно предполагает радикальную цистэктомию, которая, сопровождающаяся заболеваемостью и смертностью, резко ухудшает качество жизни [30].
Вот почему необходимы варианты лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, которые могли бы применяться после неудачи БЦЖ-иммунотерапии и которые приводили бы к устранению или отсрочиванию необходимости в радикальной цистэктомии.
НОВИНКИ
В начале января 2020 года «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.),получил разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения высокорискового немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) с карциномой in situ (CIS) с папиллярными новообразованиями (или без них), не реагирующего на назначение бациллы Кальметта — Герена (БЦЖ), — у пациентов, не подходящих для прохождения цистэктомии или отказавшихся от нее.
Пембролизумаб позволит избежать радикальной цистэктомии.
В середине декабря 2022 года FDA одобрило«Адстиладрин» (Adstiladrin, надофараген фираденовек) — генно-терапевтическое лечение, разработанное швейцарской «Ферринг фармасьютикалс» (Ferring Pharmaceuticals) для применения при таком же показании НМИРМП.
Надофараген фираденовек (nadofaragene firadenovec, rAd–IFN/Syn3) построен на основе нереплицирующегося рекомбинантного аденовирусного вектора (rAd), кодирующего ген интерферона альфа-2b (IFNα-2b) человека. Последний, выступая естественным регулятором активности иммунной системы, активирует транскрипцию и трансляцию генов, ответственных за продукцию определенных ферментов, подавление клеточной пролиферации, а также иммуномодулирующую активность, включая фагоцитарную активность макрофагов и усиление специфической цитотоксичности лимфоцитов в отношении клеток-мишеней [1] [2] [3] [4] [5].
Надофараген фираденовек позволит избежать радикальной цистэктомии.
В конце апреля 2024 года на сцену вышел «Анктива» (Anktiva, ногапендекин альфа инбакицепт), предложенный «Имьюнитибайо» (ImmunityBio) для лечения такой же категории пациентов с НМИРМП. «Анктива», в отличие от монотерапии «Китрудой» или «Адстиладрином», назначается совместно с БЦЖ.
Ногапендекин альфа инбакицепт (nogapendekin alfa inbakicept, N-803, ALT-803) представляет собой антительный слитый (гибридный) белок, составленный из мутированного (N72D) человеческого интерлейкина 15 (IL-15), Sushi-домена внеклеточной области альфа-субъединицы рецептора IL-15 (IL-15Rα), Fc-области иммуноглобулина G1 (IgG1). Получившийся гетеродимерный комплекс является суперагонистом IL-15, который полностью имитирует противоопухолевую эндогенную биологию интерлейкина 15, добавляя к нему стабильность и продленный период полувыведения. Связывание ногапендекина альфа инбакицепта с рецепторами IL-15, экспрессирующими на T-клетках CD4+ and CD8+ и естественных киллерных (NK) клетках, приводит к активации и экспансии T-клеточного иммунитета, причем без стимуляции иммуносупрессивных регуляторных T-клеток (Treg), сдерживающих иммунный ответ [6] [7] [8].
ЗАВТРА
Фармотрасль продолжает разрабатывать новые способы лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) высокого риска, на который не подействовала иммунотерапия бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ). Цель прозрачна: предложить консервативное лечение, которое максимально длительно откладывает необходимость в радикальной цистэктомии.
В своем подавляющем большинстве экспериментальные препараты применяются интравезикально (внутрипузырно).
ХИМИОТЕРАПИЯ
В продолжающемся клиническом испытании SunRISe-1 (NCT04640623) фазы IIb, организованном «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), экспериментальная система TAR-200 (в виде 5-см кренделька) для таргетного и продолжительного (приблизительно 3 недели) локального высвобождения химиотерапевтического гемцитабина (gemcitabine) в мочевом пузыре обеспечила полный ответ у 83% (71–91) пациентов. Вероятность длительности ответа (DOR) на протяжении 1 года составила 75% (50–88) [1] [2].
Перспективной выглядит химиотерапевтическая тройка из кабазитаксела (cabazitaxel), гемцитабина (gemcitabine) и цисплатина (cisplatin), внутрипузырное последовательное введение которых, проверенное в клиническом исследовании фазы I, установило частоту безрецидивной выживаемости (RFS) на протяжении 12 и 24 месяцев на уровне 83% и 64%, притом что эти показатели оказались еще лучше, 100% и 83%, при получении максимальных доз [3]. К концу 2024 года ожидается завершение клинического испытания NCT02202772 фазы II [4].
Не следует также забывать об альтернативе БЦЖ-вакцине, которая давно находится в дефиците, в лице химиотерапевтических гемцитабина (gemcitabine) и доцетаксела (docetaxel), применяемых интравезикально и последовательно. Так, частоты 12- и 24-месячной RFS при назначении БЦЖ составили 71% (64–78) и 69% (62–76), а при химиотерапии — 85% (78–91) и 81% (72–87) [5] [6]. Продолжается клиническое исследование BRIDGE (NCT05538663) фазы III, которое призвано раскрыть нюансы выбора между БЦЖ-иммунотерапией и химиотерапией в ходе первоочередного лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря [7].
ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ
«Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) подтвердила терапевтическую состоятельность эрдафитиниба (erdafitinib), тирозинкиназного ингибитора рецепторов 1–4 фактора роста фибробластов (FGFR1–4), альтерации которых, будучи онкодрайверными, обнаруживаются в 50–80% случаев НМИРМП [1] [2].
Во-первых, клиническое исследование THOR-2 (NCT04172675) фазы II, сравнившее пероральный эрдафитиниб с интравезикальной химиотерапией, показало его превосходство в том, что касается продления выживаемости без прогрессирования (PFS) [3].
Во-вторых, TAR-210, экспериментальное устройство для внутрипузырного локального высвобождения эрдафитиниба на протяжении 3 месяцев, справилось с клиническим исследованием NCT05316155 фазы I, продемонстрировав, согласно промежуточным результатам, способность сдерживать рецидив [4] [5].
Сейчас пероральный «Балверса» (Balversa, эрдафитиниб)разрешен для лечения местнораспространенного или метастатического рака мочевого пузыря с чувствительными к нему FGFR3-альтерациями, прогрессировавшего после или во время хотя бы одной линии системной терапии. В планах «Джонсон энд Джонсон» стоит расширение спектра показаний «Балверсы».
Эрдафитиниб для лечения местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы с FGFR3-альтерациями.
Промежуточные результаты клинического исследования EV-104 (NCT05014139) фазы I указали на потенциальную возможность интравезикального применения энфортумаба ведотина (enfortumab vedotin) в лечении НМИРМП после провала БЦЖ-иммунотерапии [6].
Этот конъюгат моноклонального антитела против нектина-4, известный как «Падцев» (Padcev) и несущий цитотоксический монометилауристатин E (MMAE), разработанный «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) и «Сиджин» (Seagen), которую купила «Пфайзер» (Pfizer), сейчас назначается внутривенно в первоочередном лечении местнораспространенного или метастатического уротелиального рака.
Комбинация из энфортумаба ведотина и пембролизумаба продлит жизнь при неоперабельной уротелиальной карциноме.
Энфортумаб ведотин избирательно связывается с нектином-4 — иммуноглобулиноподобной молекулой клеточной адгезии и опухолеассоциированным антигеном, также известным как белок 4, связанный с рецептором полиовируса (PVRL4, PRR4), который сверхэкспрессирует на поверхности злокачественных клеток при различных солидных опухолях. После интернализации энфортумаба ведотина и протеолитического расщепления линкера происходит связывание MMAE с тубулином, что ингибирует полимеризацию последнего. Это приводит к остановке фазы G2/M клеточного цикла и индуцированию апоптоза опухолевых клеток, сверхэкспрессирующих нектин-4 [7] [8] [9] [10] [11].
Китайская «Римиджин» (RemeGen) сделала ставку на диситамаб ведотин (disitamab vedotin, RC48) — конъюгат моноклонального антитела, таргетированный на рецептор 2 эпидермального фактора роста 2 (HER2) и несущий цитотоксический монометилауристатин E (MMAE). Оценочная частота опухолевой HER2-экспрессии (совокупно IHC 2+ и 3+) при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря может доходить до 50% [12].
Сейчас этот препарат, одобренный под брендовым названием «Айдикси» (Aidixi), применяется внутривенно в лечении HER2-положительного местнораспространенного или метастатического рака желудка и уротелиального рака, ранее прошедших терапию. В августе 2021 года «Сиджин» приобрела у «Римиджин» мировые права (за исключением Азиатско-Тихоокеанского региона) на диситамаб ведотин [13].
Согласно ретроспективным клиническим данным, среди пациентов, получивших интравезикальные инстилляции диситамаба ведотина, частота 12-месячной RFS составила 100%, тогда как среди больных, которые прошли БЦЖ-иммунотерапию, этот показатель получился равным 58%. Впрочем, статистически значимого расхождения не зафиксировано (p=0,22) [14].
Запущены клинические исследования NCT06378242 фазы I/II, NCT05957757 фазы II и NCT05943379 фазы II, которые проверяют соответственно мононазначение диситамаба ведотина, его комбинацию с PD-1-блокатором «Тевимбра» (Tevimbra, тислелизумаб) авторства китайской «Бейджин» (BeiGene) и его сочетание с гемцитабином (gemcitabine). Первое испытание организовано среди пациентов, прежде не получавших БЦЖ-вакцину, второе и третье — уже прошедших ее курс.
Экспериментальная фотодинамическая терапия «Рутеррин» (Rutherrin), обкатываемая канадской «Тералейз текнолоджис» (Theralase Technologies) в ходе клинического исследования NCT03945162 фазы II, продемонстрировала, согласно промежуточным данным, вывод 63% (n=38/59) пациентов к статусу CR [15].
После интравезикального введения «Рутеррина», который сочетает производное рутения TLD-1433 с гликопротеином трансферрином, осуществляется его активация лазерным излучением. «Рутеррин», преимущественно поглощенный раковыми клетками (они характеризуются повышенной экспрессией рецепторов трансферрина), начинает вырабатывать синглетный (атомарный) кислород и кислородные радикалы — активные формы кислорода, вызывающие в этих клетках окислительный стресс с последующей их гибелью [16] [17] [18] [19] [20] [21].
ИММУНОТЕРАПИЯ
Продолжается клиническое исследование HOPE-04 (ChiCTR2200059970) фазы II, проверяющее гипотезу оправданности короткого курса облучения в сочетании с внутривенным торипалимабом (toripalimab), блокатором PD-1 китайской «Шанхай Цзюньши байосайенсиз» (Shanghai Junshi Biosciences), одобренным под брендом «Локторзи» (Loqtorzi) для лечения рака носоглотки [1].
Китайская «Цзянсу Симсиа фармасьютикал» (Jiangsu Simcere Pharmaceutical) придумала добавлять к БЦЖ-вакцине (или использовать монотерапевтически) экспериментальный противоопухолевый и иммуностимулирующий слитый белок SIM0237, составленный из моноклонального антитела против PD-L1 и комплекса со сниженной потентностью, включающего интерлейкин 15 (IL-15) и Sushi-домен внеклеточной области альфа-субъединицы рецептора IL-15 (IL-15Rα) [2] [3]. Клиническое исследование NCT06186414 фазы II продолжается.
БАКТЕРИОТЕРАПИЯ
Экспериментальный TARA-002, изучаемый «Протара терапьютикс» (Protara Therapeutics), продемонстрировал обнадеживающие 3-месячные результаты клинических исследований ADVANCED-1 (NCT05085977) фазы Ia/Ib и ADVANCED-2 (NCT05951179) фазы II: совокупный выход к CR-статусу составил 38% (n=6/16), варьируя в широких пределах в зависимости от особенностей заболевания и его предшествовавшего лечения [1].
TARA-002 — иммунопотенцирующий препарат широкого спектра действия, по своему механизму действия схожий с БЦЖ-вакциной, активирующий врожденные и адаптивные иммунные клетки, а также непосредственно уничтожающий опухолевые клетки. TARA-002 разработан на основе того же клеточного банка из генетически разнообразных пиогенных стрептококков (Streptococcus pyogenes) группы A, что и «Пицибанил» (Picibanil, OK-432), продвигаемый японской «Шугай фармасьютикал» (Chugai Pharmaceutical) и успешно применяющийся в Японии и на Тайване с 1975 года для лечения лимфангиомы (лимфатической мальформации) [2] [3] [4] [5].
В начале февраля 2024 года началось клиническое исследование PARADIGM-1 (NCT06181266) фазы I/Ib, тестирующее экспериментальный ZH9, который британская «Прокариум» (Prokarium) создала на основе генетически модифицированного штамма ZH9 аттенуированной бактерии Salmonella enterica подвида enterica серовара Typhi, вызывающей брюшной тиф [6] [7].
По сути «Прокариум», ратующая за идею альтернативы БЦЖ-вакцине, лицензировала наработки Университетской больницы Лозанны (CHUV) [8], специалисты которого неоднократно демонстрировали терапевтическую оправданность данного подхода на примере интравезикальной рецептуры пероральной тифозной вакцины «Вивотиф» (Vivotif, Ty21a) [9] [10] [11] [12] [13].
ВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ
«Си-джи онколоджи» (CG Oncology) предложила атаковать НМИРМП онколитическим вирусом кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec, CG0070), который избирательно реплицируется в опухолевых клетках с дефектом сигнального пути белка ретинобластомы (RB). При раке мочевого пузыря его опухолевые клетки почти всегда несут RB-мутации. Кретостимоген гренаденорепвек работает путем прямого лизиса опухоли и через механизмы иммуногенной гибели раковых клеток [1] [2] [3] [4] [5].
Согласно промежуточным данным клинических испытаний, кретостимоген гренаденорепвек предоставил лучшие исходы, если говорить о частоте полного ответа (CR) — в сравнении с уже одобренными препаратами против НМИРМП, такими как «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), «Адстиладрин» (Adstiladrin, надофараген фираденовек) и «Анктива» (Anktiva, ногапендекин альфа инбакицепт).
Кретостимоген гренаденорепвек: онколитический вирус против уротелиальной карциномы, не реагирующей на иммунотерапевтическую вакцину БЦЖ.
ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ
Экспериментальная невирусная иммуноонкологическая генная терапия деталимоген вораплазмид (detalimogene voraplasmid, EG-70) выдала CR на уровне 73% (n=16/22) в продолжающемся клиническом исследовании LEGEND (NCT04752722) фазы I/II [1] [2].
Деталимоген вораплазмид, разработкой которого занимается американо-канадская «Энджин» (enGene), доставляет в эпителий слизистых тканей мочевого пузыря ДНК-плазмиду для локальной экспрессии рекомбинантного одноцепочечного интерлейкина 12 (IL-12) [двух его субъединиц, p40 и p35 ] и двух двухцепочечных РНК-активаторов (VA1 и eRNA11a) сигнального пути индуцируемого ретиноевой кислотой гена 1 (RIG-I), являющегося внутриклеточным регулятором врожденного иммунитета.
Механизм действия деталимогена вораплазмида обращается к индуцированию выработки интерферона гамма (IFNγ), который является сильным противоопухолевым и антиангиогеннным цитокином, и стимулированию мощного воспалительного ответа, который приводит к прямому уничтожению опухолевых клеток, опосредованной цитокинами активации клеток врожденного иммунитета, рекрутингу и перекрестному примированию T-клеток.
РНК-ТЕРАПИЯ
В конце апреля 2024 года китайская «Рактиджен терапьютикс» (Ractigen Therapeutics) получила разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на проведение первого клинического испытания экспериментального RAG-01, который построен на базе коротких активирующих РНК (каРНК) и который восстанавливает экспрессию опухолевого супрессора p21, обычно заглушенного в раковых клетках мочевого пузыря [1].
ПРОВАЛЫ
Определенных успехов в лечении высокорискового немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП), который перестал реагировать на иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ), добилась «Сесен байо» (Sesen Bio), ранее называвшаяся «Илевен байотерапьютикс» (Eleven Biotherapeutics) и в марте 2023 года слившаяся с «Карисма терапьютикс» (Carisma Therapeutics) [1].
Экспериментальный «Вицинеум» (Vicineum, опортузумаб монатокс) по прошествии 3 месяцев клинического исследования VISTA (NCT02449239) фазы III вывел 40% (30–51) пациентов с к полному ответу (CR), хотя, когда миновали 12 месяцев, ремиссия сохранилась лишь у 17% (10–26) испытуемых [2].
Опортузумаб монатокс (oportuzumab monatox, VB4-845) — иммунотоксин, состоящий из гуманизированного одноцепочечного вариабельного фрагмента моноклонального антитела против молекулы клеточной адгезии эпителия (EpCAM), конъюгированного с усеченной формой экзотоксина A синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa). Поскольку при раке мочевого пузыря наблюдается сверхэкспрессия мембранного белка EpCAM, опортузумаб монатокс осуществляет таргетную доставку в опухолевые клектки цитотоксической нагрузки, которая их уничтожает, блокируя белковый синтез [3] [4] [5] [6].
В июле 2022 года «Сесен» свернула программу разработки «Вицинеума» для лечения НМИРМП [7].
Не оправдала себя затея объединения БЦЖ-вакцины с противораковой вакциной «Панвак» (Panvac): исходы клинического исследования NCT02015104 фазы II статистически значимо не отличались от применения только БЦЖ-иммунотерапии [8].
Онковакцина «Панвак» (CEA-MUC-1-TRICOM, CV301, inalimarev–falimarev), разработанная «Терион байолоджикс» (Therion Biologics), состоит из двух векторов: модифицированного осповакцинного вируса и рекомбинантного вируса оспы кур, — они применяются в режиме прайм-буст. Оба вектора кодируют трансгены двух опухолеассоциированных антигенов, муцина 1 (MUC1) и карциноэмбрионального антигена (CEA), и трех костимулирующих T-клетки молекул, B7.1 (CD80), ICAM-1 (CD54) и LFA-3 (CD58). За счет того, что антигенпрезентирующим клеткам (APC) демонстрируются MUC1 и CEA, которые сверхэкспрессированы при карциномах, активируется ответ цитотоксических T-лимфоцитов (CTL). В качестве опционального адъюванта используется гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) [9] [10] [11] [12] [13] [14].
Не повезло израильской «Анкиано терапьютикс» (Anchiano Therapeutics), в марте 2021 года объединившейся с местной «Кемоумаб» (Chemomab) и теперь называющейся «Кемоумаб терапьютикс» (Chemomab therapeutics): в ноябре 2019 года пришлось остановить программу весьма интересной генной терапии, но не обеспечившей должной частоты ремиссии. В клиническом исследовании CODEX (NCT03719300) фазы II, согласно промежуточному анализу, к CR-статусу вышли 19% (n=3/16) пациентов [15] [16].
Инодифтаген викстеплазмид (inodiftagene vixteplasmid, BC-819) — рекомбинантная ДНК-плазмида, несущая ген цепи дифтерийного токсина A (dT-A) и протомор H19. За счет того, что транскрипционные факторы H19 в избытке представлены в опухолевых клетках, осуществляется активация экспрессии dT-A, который подавляет синтез белков и вызывает гибель опухолевых клеток. Инодифтаген викстеплазмид не содержит гена цепи дифтерийного токсина B (dT-B), что предотвращает передачу цепи dT-A между клетками. Онкофетальный ген H19 высоко экспрессируется эмбриональными и некоторыми злокачественными тканями, но слабо представлен в нормальных взрослых тканях [17] [18] [19] [20] [21].
Клиническая проверка показала, что сочетание препаратов «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) и «Ервой» (Yervoy, ипилимумаб), назначаемое в ходе первоочередного лечения неоперабельного рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы), превосходит эффективность, обеспечиваемую терапией в лице препарата «Ленвима» (Lenvima, ленватиниб) или «Нексавар» (Nexavar, сорафениб).
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) продемонстрировала преимущество сочетания из ниволумаба (nivolumab) и ипилимумаба (ipilimumab), блокаторов PD-1 и CTLA-4, над ленватинибом (lenvatinib) или сорафенибом (sorafenib), тирозинкиназными ингибиторами, продвигаемыми соответственно «Эйсай» (Eisai) / «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и «Байер» (Bayer), в ходе перволинейной терапии рака печени.
По отношению к препаратам сравнения иммунноонкологический коктейль снизил риск смерти на 21% и снизил риск прогрессирования заболевания или смерти на 13%.
Этого недостаточно, чтобы опередить нынешний стандарт в лице комбинации из «Тецентрика» (Tecentriq, атезолизумаб) и «Авастина» (Avastin, бевацизумаб) — блокатора PD-L1 и ингибитора VEGF авторства «Рош» (Roche).
Однако в абсолютном исчислении продление общей выживаемости оказалось превосходным.
Регистрационное досье отправлено в адрес регуляторов.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Медиана общей выживаемости получилась одной из самых длинных, которые мы когда-либо наблюдали в ходе лечения распространенной гепатоцеллюлярной карциномы. Мы уверены, что разработали новый стандарт лечения».
Питер Галле (Peter Galle), клинический гепатолог из Медицинского центра при Майнцском университете (земля Рейнланд-Пфальц, Германия).
«Отмеченная нами частота уменьшения опухоли — одна из самых высоких среди других вариантов лечения рака печени. Высокий уровень ответа на терапию повышает шансы трансформации заболевания из неоперабельного в поддающееся резекции».
Лаура Гофф (Laura Goff), исполнительный медицинский директор Центра ухода за онкологическими пациентами при Онкологическом центре Вандербильта — Инграма (VICC, шт. Теннесси, США).
«Несмотря на продолжающееся развитие фармакологической науки, прогноз для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой по-прежнему остается плохим. Вот почему важно предложить им новые способы лечения, которые, возможно, помогут».
Дана Уолкер (Dana Walker), вице-президент и руководитель глобальной программы по раку желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование CheckMate 9DW (NCT04039607) фазы III (рандомизированное, открытое, с активным контролем, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=668) с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой, ранее не проходившей системной терапии.
Участникам назначали либо комбинацию из ниволумаба и ипилимумаба, либо ленватиниб или сорафениб (на выбор исследователя) — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
После наблюдений на протяжении медианных 35,2 месяца (26,8–48,9) результаты получились следующими [1] [2] [3].
Общая выживаемость в группе «Опдиво» с «Ервоем» вышла к 23,7 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 18,8–29,4) — против 20,6 месяца (17,5–22,5) в группе «Ленвимы» или «Нексавара». Риск смерти снизился на относительный 21%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,79 (0,65–0,96); p=0,018.
Вероятность остаться в живых на протяжении 24 месяцев составила 49% против 39%, 36 месяцев — 38% против 24%.
Частота общего ответа (ORR) составила 36% (31–42), включая 7% полных ответов (CR), — против 13% (10–17), в том числе 2% CR (p<0,0001).
Медиана длительности ответа (DoR) получилась равной 30,4 месяца (21,2–NE) — против 12,9 месяца (10,2–31,2).
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) обозначилась на уровне 9,1 месяца (6,6–10,5) — против 9,2 месяца (7,9–11,1). Риск прогрессирования заболевания или смерти снизился на относительных 13%: HR 0,87 (0,72–1,06). Статус PFS в течение 18 месяцев оказался справедливым для 34% пациентов против 18%, 24 месяцев — 28% против 12%.
Назначение иммуноонкологического коктейля привело к снижению риска ухудшения симптомов заболевания на относительных 24%: HR 0,76 (0,62–0,93); p=0,0059.
КОНТРАРГУМЕНТЫ
Использование ленватиниба или сорафениба в качестве контрольной группы — сомнительный выбор «Бристол-Майерс Сквибб». Разумнее было остановиться на более эффективных схемах, представленных либо сочетанием атезолизумаба (atezolizumab) с бевацизумабом (bevacizumab), за которым стоит «Рош», либо дуэтом «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) с «Имджудо» (Imjudo, тремелимумаб) — блокатора PD-L1 с блокатором CTLA-4, продвигаемым «АстраЗенека» (AstraZeneca). Первая схема является предпочтительной, вторая выступает альтернативной в случае противопоказаний к назначению бевацизумаба или его непереносимости.
Согласно нынешним рекомендациям Американского общества клинической онкологии (ASCO), атезолизумаб с бевацизумабом лидирует по эффективности первоочередного лечения гепатоцеллюлярной карциномы, улучшая выживаемость и сдерживая прогрессирование заболевания относительно сорафениба: OS HR 0,66 (0,52–0,85) и PFS HR 0,65 (0,53–0,81) [1] [2].
Применение дурвалумаба (durvalumab) с тремелимумабом (tremelimumab) характеризуется только улучшением выживаемости относительно сорафениба: OS HR 0,78 (0,67–0,92) и PFS HR 0,90 (0,77–1,05) [3] [4].
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Начиная с марта 2020 года, «Опдиво» с «Ервоем» применяются во второлинейной терапии гепатоцеллюлярной карциномы. Но бизнес «Бристол-Майерс Сквибб» требует расширения охвата пригодных пациентов.
Результаты клинической проверки этого сочетания в перволинейной терапии рака печени получились на первый взгляд идентичными таковым в случае перволинейного использования дурвалумаба с тремелимумабом. Но есть важные отличия.
Во-первых, «Опдиво» с «Ервоеем» обеспечили более продолжительную общую выживаемость с медианой 20,6 месяца — против 16,4 месяца в случае «Имфинзи» с «Имджудо».
Во-вторых, они повысили шансы остаться в живых: до 49% и 38% на протяжении 24 и 36 месяцев — против 41% и 31%.
В-третьих, на лечение ответила большая пропорция пациентов: ORR 36% и CR 7% — против ORR 20% и CR 3%.
В-четвертых, ответ на лечение продолжался дольше: 30,4 месяца — против 22,3 месяца.
Однако справиться с прогрессированием заболевания удалось аналогично плохо.
Осталось разобраться с нежелательными явлениями и их частотой, чтобы понять, насколько новая схема лечения окажется переносимой.
Перспективность ниволумаба с ипилимумабом в контексте первоочередного лечения гепатоцеллюлярной карциномы сомнений не вызывает, ведь долгосрочные 4-летние наблюдения за пациентами, получавшими дурвалумаб с тремелимумабом, установили прилично высокую пропорцию долгожителей, то есть перешагнувших отметку 36-месячной выживаемости: каждый четвертый (25%) — против 15% в группе сорафениба [1].
В идеале было бы правильным напрямую сравнить эти две схемы с «Тецентриком» и «Авастином», но гранды фармотрасли на такое вряд ли пойдут.
ОДНАКО
Списывать сорафениб или ленватиниб со счетов пока рано. Согласно систематическому обзору и метаанализу, сочетание тирозинкиназного ингибитора, блокатора PD-1 и локорегионарной терапии характеризовалось максимальными шансами на конверсию изначально неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы в поддающуюся радикальной резекции, то есть с потенциалом очень длительной выживаемости [1].
