BioPharma Media

Метка: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

  • «Дупиксент»: первый биологический препарат для лечения ХОБЛ

    «Дупиксент»: первый биологический препарат для лечения ХОБЛ

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Дупиксент» (Dupixent, дупилумаб) стал первым биологическим лекарственным препаратом, разрешенным для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Отныне «Дупиксент», разработанный «Санофи» (Sanofi) и «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals), можно применять в качестве дополнительного препарата к стандартной поддерживающей терапии ХОБЛ, если заболевание, при условии наличия эозинофильного фенотипа, не удается контролировать должным образом.

    Соответствующие регуляторные разрешения со стороны Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) и Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) были получены в начале июля и конце сентября 2024 года [1] [2].

    И если EMA напрямую указало, что «Дупиксент» назначается поверх стандартного поддерживающего лечения, представленного либо тройной комбинацией из бета-2 агониста длительного действия, мускаринового агониста длительного действия и ингаляционного кортикостероида, либо двойным сочетанием из первых двух, то FDA просто ограничилось упоминанием факта недостаточности контроля над заболеванием при помощи поддерживающей терапии.

    Следует понимать, что «Дупиксент» не подходит для облегчения острого бронхоспазма.

    Дупилумаб (dupilumab), будучи моноклональным антителом, ингибирует интерлейкин 4 и интерлейкин 13, тем самым сдерживая каскад воспаления, ими индуцируемый.

    Препарат вводится подкожными инъекциями по 300 мг каждые 2 недели.

    «Отувэйр»: принципиальное новое лекарство для поддерживающей терапии ХОБЛ

    Энсифентрин — ингаляционный препарат с совершенно новым механизмом действия для поддерживающего лечения хронической обструктивной болезни легких.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Люди, живущие с неадекватно контролируемой ХОБЛ, давно ждут новых лекарств, которые помогут справиться с ежедневными страданиями, связанными с одышкой, кашлем, хрипами, истощением и непредсказуемыми госпитализациями. Эти пациенты часто испытывают трудности с повседневной деятельностью, которую многие люди считают само собой разумеющейся, например, с прогулкой или выполнением поручений вне дома».

    Джин Райт (Jean Wright), исполнительный директор Фонда ХОБЛ (Майами, шт. Флорида, США).

    «ХОБЛ, прогрессирующее и разрушительное заболевание, приводит к тому, что страдающий от одышки человек теряет способность выполнять повседневные действия: к примеру, не может сходить за продуктами или подняться по лестнице. Многие пациенты чувствуют себя обособленными и изолированными из-за физических и психологических последствий болезни. „Дупиксент“ поможет решить эти проблемы».

    Тоня Уиндерс (Tonya Winders), президент и исполнительный директор глобальной платформы помощи пациентам с аллергией и заболеваниями дыхательных путей (GAAPP, Вена, Австрия).

    «Последствия ХОБЛ выходят далеко за пределы жизни самого пациента. Изнурительная одышка и необратимые повреждения легких затрудняют выполнение больными простых повседневных задач, что ложится тяжелым бременем на членов семьи, являющихся главными помощниками в китайских семьях. „Дупиксент“ восполняет пробел в таргетной терапии этого заболевания, если его не удается контролировать в должной степени».

    Кан Цзянь (Kang Jian), председатель отделения ХОБЛ Китайской ассоциации торакальных врачей.

    «Одобрение „Дупиксента“ для лечения ХОБЛ — новая надежда для всех людей, которым иногда просто трудно дышать, не говоря уже обо всём остальном. Препарат снизит число обострений заболевания, облегчит дыхание и улучшит качество жизни».

    Джордж Янкопулос (George Yancopoulos), соучредитель, сопредседатель совета директоров, президент и директор по науке «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals).

    «„Дупиксент“ неоднократно демонстрировал свою революционную значимость в парадигме лечения многих заболеваний, частично обусловленных воспалением 2-го типа, для которых существует высокая неудовлетворенная медицинская потребность. Во всём мире к дупилумабу обращается один миллион пациентов. Сейчас „Дупиксент“ стал первым и единственным биологическим препаратом для поддерживающей терапии ХОБЛ».

    Пол Хадсон (Paul Hudson), генеральный директор «Санофи» (Sanofi).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — респираторное заболевание, которое повреждает легкие и вызывает прогрессирующее снижение их функции [1].

    ХОБЛ, будучи гетерогенным состоянием, характеризуется хроническими респираторными симптомами (такими как одышка, кашель и выделение мокроты), которые вызваны аномалиями дыхательных путей и альвеол (бронхит, бронхиолит, эмфизема), приводящими к стойкой и часто прогрессирующей обструкции воздушного потока.

    ХОБЛ возникает в результате взаимодействия генов и окружающей среды, которые могут повреждать легкие и/или влиять на нормальное развитие и старение легких.

    ХОБЛ является третьей ведущей причиной смерти во всём мире. В странах с высоким уровнем дохода более 70% случаев ХОБЛ связаны с табакокурением [2].

    Обострения ХОБЛ являются клинически важными событиями, поскольку они ускоряют прогрессирование заболевания. Обострения характеризуются усилением кашля или одышки, увеличением объема или гнойности мокроты или сочетанием этих симптомов. Они ассоциированы с повышенным риском последующих обострений, ускоренным снижением функции легких и повышенным риском смерти по любой причине [3] [4] [5] [6] [7].

    Приблизительно у половины пациентов с ХОБЛ обострения продолжаются, несмотря на максимальную стандартную поддерживающую тройную ингаляционную терапию, представленную глюкокортикоидным препаратом (ICS), мускариновым антагонистом длительного действия (LAMA) и бета-агонистом длительного действия (LABA) [8] [9]. Предотвращение обострений является важной терапевтической целью, притом что весьма желательно улучшить функцию легких и повысить качество жизни.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Хотя хроническая обструктивная болезнь легких уже давно позиционируется болезнью с усиленным врожденным иммунным ответом, всё чаще признается, что у некоторых пациентов с этим заболеванием имеется воспаление 2-го типа. Признаки воспаления 2-го типа присутствуют у 20–40% пациентов с ХОБЛ и связаны с повышенным риском обострений; больные лучше реагируют на глюкокортикоиды, чем пациенты без признаков такого воспаления [1] [2] [3] [4] [5].

    Цитокины и иммунные клетки, уровень которых чаще всего повышен при воспалении 2-го типа, представлены интерлейкином 5 (IL-5), интерлейкином 4 (IL-4), интерлейкином 13 (IL-13), врожденными лимфоидными клетками 2-го типа (ILC2) и T-хелперами 2-го типа (Th2). Это может приводить к росту количества эозинофилов в мокроте, бронхиальной ткани и крови или повышенному уровню фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) [6] [7] [8] [9] [10].

    Путь IL-5 способствует созреванию и выживанию эозинофилов. Пути IL-4 и IL-13 повышают уровень FeNO и, в более широком масштабе, способствуют развитию инфильтратов эозинофилов и воспалительных клеток 2-го типа в легких. Считается, что эти инфильтраты вовлечены в патологические процессы при ХОБЛ, включая гиперреактивность дыхательных путей, нарушение барьерной функции эпителия, фиброз и ремоделирование дыхательных путей, снижение функции легких, гиперплазию бокаловидных клеток, мукоцилиарную дисфункцию и гиперсекрецию слизи [11] [12] [13].

    На сегодняшний день исследования биологических препаратов против IL-5, таких как меполизумаб (mepolizumab) и бенрализумаб (benralizumab), в лечении ХОБЛ дали неоднозначные результаты в отношении снижения числа обострений заболевания и не предоставили доказательств улучшения функции легких, улучшения симптомов или улучшения качества жизни, несмотря на истощение эозинофилов в периферической крови, которое, как известно, наблюдается при применении этих препаратов [14] [15].

    Дупилумаб (dupilumab) — полностью человеческое моноклональное IgG4-антитело, блокирующееe альфа-субъединицу рецептора интерлейкина 4 (IL-4Rα), общий компонент для IL-4 и IL-13 [16] [17]. Дупилумаб, широко подавляя воспаление 2-го типа, способен принести клиническую пользу пациентам с ХОБЛ, которые уже получают стандартное лечение.

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Регуляторное одобрение «Дупиксента» в контексте неконтролируемой ХОБЛ опиралось на данные, собранные в двух опорных клинических исследованиях фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых, международных), BOREAS (NCT03930732) и NOTUS (NCT04456673), которые оценили эффективность и безопасность дупилумаба в сравнении с плацебо среди взрослых пациентов (n=939 и n=935), уже получающих максимальную стандартную ингаляционную терапию (ICS, LAMA, LABA), но всё равно сталкивающихся с обострениями заболевания. Основным критерием участников было воспаление 2-го типа, на которое указывало количество эозинофилов в крови ≥ 300 кл/мкл.

    После 52-недельного лечения, когда дупилумаб или плацебо назначались каждые 2 недели подкожными инъекциями по 300 мг поверх стандартной терапии, установлено, что добавление «Дупиксента» привело к снижению частоты умеренно-тяжелых обострений ХОБЛ в пересчете на год на 30% и 34% относительно плацебо [1] [2].

    Указанные частоты составили 0,78 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,64–0,93) и 0,86 (0,70–1,06) — против 1,10 (0,93–1,30) и 1,30 (1,05–1,60). Таким образом, отношение рисков (rate ratio, RR) получилось равным 0,70 (0,58–0,86; p<0,001) и 0,66 (0,54–0,82; p<0,001).

    По прошествии 12 недель группы дупилумаба продемонстрировали устойчивое на всём протяжении клинических испытаний увеличение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) до ингаляции бронходилататора (альбутерола, сальбутамола, ипратропия бромида, тербуталина): на 83 мл (42–125) и 82 мл (40–124) больше, чем соответствующие контрольные группы (p<0,001). По истечении 52 недель разница с плацебо составила 83 мл (38–128; p<0,001) и 62 мл (11–113; p=0,02).

    Назначение «Дупиксента» улучшило качество жизни, согласно респираторному опроснику больницы Св. Георгия (SGRQ, шкала от 0 до 100 баллов, меньше — лучше): после 52 недель лечения разница с плацебо составила −3,4 балла (−5,5, −1,3; p=0,002) и −3,4 балла (−5,8, −0,9). Дупилумаб повысил на соответствующих 40% и 20% шансы улучшения хотя бы на 4 балла, которые отражают минимальную клинически значимую разницу.

    Использование «Дупиксента» привело к облегчению тяжести респираторных симптомов, согласно шкале оценки респираторных симптомов при ХОБЛ (E-RS–COPD, шкала от 0 до 40 баллов, меньше — лучше): после 52 недель лечения разница с плацебо составила −1,1 балла (−1,8, −0,4; p=0,001) и −0,6 балла (−1,4, +0,2).

    Специфическими в ответ на применение дупилумаба нежелательными явлениями были конъюнктивит и кератит, опоясывающий лишай (в том числе офтальмологический), эозинофилия, холецистит — они встречались редко и носили легко-умеренную степень выраженности.

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

    «Амджен» (Amgen) и «АстраЗенека» (AstraZeneca) продолжают трудиться над подключением к препарату «Тезспире» (Tezspire, тезепелумаб), одобренному для лечения тяжелой астмы, пациентов с ХОБЛ.

    Тезепелумаб (tezepelumab) представляет собой моноклональное антитело против тимусного стромального лимфопоэтина (TSLP), блокирование которого результирует подавлением выработки ряда воспалительных цитокинов и клеток.

    В 52-недельном клиническом исследовании COURSE (NCT04039113) фазы IIa, осуществленном среди взрослых (n=337) с умеренно-тяжелой ХОБЛ добавление тезепелумаба, назначаемого подкожными инъекциями один раз в месяц, к тройной стандартной ингаляционной терапии (ICS, LAMA, LABA) привело к снижению частоты умеренно-тяжелых обострений заболевания в пересчете на год на 37% (7–57) и 46% (−15, 75) относительно плацебо — соответственно в популяциях с количеством эозинофилов в крови ≥150 кл/мкл и ≥300 кл/мкл [1].

    «Биологические препараты будут, как я считаю, играть важнейшую роль в грядущем лечении ХОБЛ, и клиническое испытание тезепелумаба открывает этот путь для широкой популяции пациентов».

    Дейв Сингх (Dave Singh), профессор респираторной фармакологии Манчестерского университета (Оксфорд, Великобритания) и руководитель испытания.

    Применение тезепелумаба отразилось ростом ОФВ1 до ингаляции бронходилататора: разница с плацебо составила 63 мл (9–116) и 146 мл (44–248). Улучшилось также качество жизни: разница с плацебо балла SGRQ получилась равной −4,2 пункта (−8,5, 0,1) и −9,5 пункта (−18,1, −1,0).

    Таким образом, тезепелумаб, во-первых, опередил дупилумаб в такой же популяции пациентов с ХОБЛ с эозинофильным профилем (≥300 кл/мкл) и, во-вторых, смог расширить охват больных (≥150 кл/мкл).

    «Несмотря на успехи в лечении пациентов с ХОБЛ, по-прежнему существует острая необходимость в эффективных препаратах, способных улучшить клинические результаты, особенно у тех, у кого количество эозинофилов в крови превышает 150 кл/мкл».

    Джей Бреднер (Jay Bradner), исполнительный вице-президент по исследованиям и разработкам и главный научный сотрудник «Амджен» (Amgen).
    «Тезспире»: эффективное лечение тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы

    Тезепелумаб — противоастматический лекарственный препарат Amgen и AstraZeneca с совершенно новым механизмом действия.

     

    БИЗНЕС

    «Дупиксент» дебютировал в конце марта 2017 года, когда получил одобрение FDA для лечения взрослых с умеренно-тяжелой экземой (атопическим дерматитом), которая неадекватно контролируется топическими препаратами или если они не подходят.

    Далее «Дупиксент» планомерно расширял спектр показаний, подключая лечение таких заболеваний, как умеренно-тяжелая астма с эозинофильным фенотипом или зависимостью от пероральных кортикостероидов, хронический риносинусит с полипами носа, эозинофильный эзофагит, узловатая почесуха.

    Продолжается клиническая проверка дупилумаба в лечении хронической спонтанной крапивницы, эозинофильного гастрита, буллёзной пузырчатки, хронического зуда неизвестного происхождения, язвенного колита.

    Рост мировых продаж «Дупиксента» впечатляет: $2,32 млрд, $4,04 млрд, $6,20 млрд, $8,68 млрд и $11,59 млрд — вот как увеличивался спрос в 2019, 2020, 2021, 2022 и 2023 гг. соответственно. В 2024 году реализация дупилумаба должна добраться до $14 млрд.

    Согласно отраслевым прогнозам, продажи «Дупиксента» выйдут к годовым $22 млрд к 2030 году — прежде, чем его патентная защита исчезнет и начнут появляться биосимиляры.

  • «Отувэйр»: принципиальное новое лекарство для поддерживающей терапии ХОБЛ

    «Отувэйр»: принципиальное новое лекарство для поддерживающей терапии ХОБЛ

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Отувэйр» (Ohtuvayre, энсифентрин) — новый лекарственный препарат, предназначенный для поддерживающей терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у взрослых.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Прорыв в лечении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ): впервые за 20 лет появился препарат с новым механизмом действия.

    Энсифентрин (ensifentrine) — инновационное лекарство двойного действия, которое расширяет бронхи и борется с воспалением.

    Эксперты в восторге: «важное достижение медицинской науки» и «большой шаг вперед в лечении ХОБЛ».

    Впечатляющие результаты: значительное улучшение дыхательной функции и качества жизни пациентов.

    Снижает частоту обострений ХОБЛ на 36–43% — надежда для миллионов больных.

    Длительная и упорная история создания: от забытой молекулы до готового препарата.

    Потенциальный бестселлер: прогноз продаж в США — $1,1 млрд в год.

    «Отувэйр» (Ohtuvayre, энсифентрин), разработанный «Верона фарма» (Verona Pharma), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце июня 2024 года [1].

    В Старом Свете энсифентрин, если заручится маркетинговым разрешением Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA), получит, возможно, иное название: например, «Винэйр» (Wynayre), «Винфидра» (Wynfidra), «Винзефр» (Wynzephr), «Тринэйро» (Trinayro), «Зунхэйр» (Zunhayre).

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Несмотря на поддерживающую терапию, большинство пациентов с ХОБЛ ежедневно сталкиваются с симптомами, такими как одышка и постоянный кашель. На протяжении двух десятилетий инновации в области ингаляционных методов лечения ограничивались комбинациями существующих классов препаратов. Энсифентрин — важное достижение медицинской науки».

    Майкл Уэллс (Michael Wells), заведующий отделением легочной и реанимационной медицины в Медицинском центр ветеранов Бирмингема и медицинский директор Центра здоровья легких при Университете Алабамы в Бирмингеме (США).

    «Энсифентрин снижает количество обострений ХОБЛ при комбинировании с некоторыми ингаляционными препаратами и хорошо переносится. Однако существует неопределенность, какую именно пользу он предоставит в сочетании с неизученными ингаляционными лекарственными средствами».

    Дэвид Ринд (David Rind), медицинский директор Института клинико-экономической экспертизы США (ICER).

    «Мы воодушевлены потенциалом энсифентрина, способным переосмыслить лечение ХОБЛ во всём мире. Мы стремимся как можно скорее предоставить эту первоклассную терапию пациентам в Китае, имеющем самый большой контингент пациентов на планете».

    Марк Лоттер (Mark Lotter), основатель и исполнительный директор «Нюанс фарма» (Nuance Pharma).

    «„Отувэйр“ применяется дважды в день при помощи стандартного струйного небулайзера, сеанс длится от пяти до семи минут. Приблизительно половина пациентов с ХОБЛ уже пользуются подобными портативными устройствами. Трудностей обычно ни у кого не возникает».

    Крис Мартин (Chris Martin), коммерческий директор «Верона фарма» (Verona Pharma).

    «Одобрение препарата „Отувэйр“ — большой шаг вперед в лечении ХОБЛ. Энсифентрин, благодаря своей бронходилататорной и нестероидной противовоспалительной активности, изменит традиционный медицинский подход к терапии этого заболевания, неизменный вот уже 20 лет».

    Дэвид Заккарделли (David Zaccardelli), президент и исполнительный директор «Верона фарма» (Verona Pharma).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) характеризуется прогрессирующей и частично обратимой обструкцией воздушного потока, хроническим воспалением, ремоделированием дыхательных путей и избыточной выработкой слизи, что приводит к ежедневным симптомам и обострениям, негативно влияющим на качество жизни [1] [2].

    Стандартные методы лечения ХОБЛ, неизменные вот уже четыре десятка лет, включают такие лекарственные препараты, как ингаляционные бронходилататоры короткого и длительного действия, представленные антагонистами мускариновых рецепторов (антихолинергики) и бета-агонистами (бета-2-адреномиметики). Применяются также ингаляционные кортикостероиды.

    Несмотря на богатый ассортимент препаратов вышеуказанных классов и наличие их разнообразных двойных и тройных комбинаций, у пациентов с ХОБЛ всё равно сохраняется выраженная симптоматика, обременяющая повседневную жизнь, в том числе из-за непрекращающихся обострений [3] [4].

    Для профилактики обострений ХОБЛ широко используются ингаляционные кортикостероиды, притом что их использование явно ассоциировано с повышенным риском развития пневмонии, включая ведущую к госпитализации [5] [6]. У некоторой части пациентов, которым назначают ингаляционные бронходилататоры длительного действия, существует риск сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний мочевыводящих путей, что подтверждает необходимость альтернативной терапии, индивидуализированной под особенности больных [7] [8].

    Новые методы лечения ХОБЛ должны обеспечивать дополнительную бронходилатацию, оказывать противовоспалительное действие, облегчать бремя симптомов и предотвращать обострения ХОБЛ — и всё это на фоне благоприятного профиля безопасности. Разработка новых способов лечения ХОБЛ не отличается должной активностью [9] [10] [11].

     

    БОЛЬШИЕ ЧИСЛА

    С учетом того, что в США, как ключевом рынке сбыта любой фармацевтической продукции, насчитывается свыше 8,6 млн пациентов с ХОБЛ [1], у половины больных заболевание остается симптоматичным, несмотря на интенсивное лечение [2], поддерживающая фармакотерапия ограничена тремя механизмами действия [3], а объемы продаж наиболее востребованных ХОБЛ-препаратов и их комбинаций превысили $10 млрд в 2021 году, «Отувэйр» (Ohtuvayre, энсифентрин) обладает неплохими перспективами для высокого спроса.

    Согласно прогнозам самой «Верона фарма» (Verona Pharma), продажи энсифентрина (ensifentrine) в США доберутся до $1,1 млрд в год. Аналитики компании исходили из следующих предположений: к «Отувэйр» обратится хотя бы 1% американских пациентов из 8,6 млн человек и будет им пользоваться 6 месяцев в году; прейскурантная цена препарата составляет $2950 в месяц, из нее следует вычесть скидку в 25%.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Ингибиторы фосфодиэстеразы 3 (PDE3) и фосфодиэстеразы 4 (PDE4) воздействуют на целый ряд дыхательных функций [1]. Так, PDE3 регулирует циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) в гладкой мускулатуре дыхательных путей, что опосредует тонус бронхов [2] [3] [4].

    PDE4 регулирует цАМФ и участвует в активации и миграции воспалительных клеток, а также в стимуляции муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) в эпителиальных клетках бронхов, что способствует уменьшению вязкости слизи и стимулированию мукоцилиарного клиренса [5] [6] [7] [8] [9].

    Одновременное ингибирование PDE3 и PDE4 — по сравнению с ингибированием только PDE3 или PDE4 — продемонстрировало усиленный или синергический эффект на сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей и подавление воспалительного ответа [10] [11] [12]. Подобный двойной механизм действия является перспективной стратегией лечения обструктивных и воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как ХОБЛ, муковисцидоз и астма.

    Энсифентрин (ensifentrine, RPL554) — первый в своем классе ингаляционный низкомолекулярный селективный двойной ингибитор PDE3 и PDE4, сочетающий в одной молекуле эффекты благотворного воздействия на гладкую мускулатуру дыхательных путей, воспалительные процессы и стимуляцию CFTR [13] [14] [15] [16] [17] [18].

    Энсифентрин не ассоциирован с нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта, расхожими при системном PDE4-ингибировании.

    Оригинатором энсифентрина является британская «Верналис» (Vernalis), впоследствии ставшая частью «Лиганд фармасьютикалс» (Ligand Pharmaceuticals). В феврале 2005 года «Верналис» лицензировала молекулу британской «Ринофарма» (Rhinopharma). В августе 2006 года последняя сменила название на «Верона фарма» (Verona Pharma) [19].

     

    ИНТЕРЕСНЫЙ ФАКТ

    Энсифентрин (ensifentrine) был открыт четыре десятилетия назад шотландским фармакологом сэром Дэвидом Джеком (David Jack) [1924–2011], возглавлявшим отдел исследований и разработок «Аллен и Хенбери» (Allen & Hanburys), в 1958 году поглощенной «Глаксо лабораториз» (Glaxo Laboratories), впоследствии ставшей «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline). Энсифентрин долгое время оставался на полке ввиду неразрешаемой проблемы со стабильностью, пока упорство «Верона фарма» (Verona Pharma) с ней не справилось. На это понадобилось 19 лет и почти 20 клинических испытаний.

    На счету команды ученых по руководством Джека множество открытий и внедрений до сих пор популярных и востребованных лекарственных соединений, включая беклометазон (beclometasone, 1962), сальбутамол (salbutamol, 1966), лабеталол (labetalol, 1966), ранитидин (ranitidine, 1977), суматриптан (sumatriptan, 1984), сальметерол (salmeterol, 1985), ондансетрон (ondansetron, 1987), флутиказон (fluticasone, 1993) [1].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Опорная клиническая программа энсифентрина (ensifentrine) представлена одинаковыми по дизайну клиническими исследованиями фазы III (рандомизированными, двойными слепыми, плацебо-контролируемыми, многоцентровыми, международными), ENHANCE-1 (NCT04535986) и ENHANCE-2 (NCT04542057), продолжительностью соответственно 48 недель и 24 недели.

    Исследования пригласили взрослых (40–80 лет) пациентов (n=760 и n=789) с умеренно-тяжелой хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

    Среди основных требований к участникам:

    • объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) в пределах 30–70% от расчетной нормы — после ингаляции бронходилататора (альбутерола или сальбутамола);
    • отношение объема воздуха при форсированном выходе к форсированной жизненной емкости легких (ОФВ1 / ФЖЕЛ) < 0,70 — до и после ингаляции бронходилататора;
    • ≥ 2 баллов по модифицированной шкале одышки Медицинского исследовательского совета (mMRC);
    • не менее чем 10-летний стаж курения.

    Испытуемым назначали дважды в день ингаляционный энсифентрин (3 мг) или плацебо — на фоне продолжения стандартного лечения ХОБЛ, если таковое проводилось.

    Первичная конечная точка эффективности лечения ХОБЛ, оцениваемая после 12 недель терапии, была заявлена усредненным изменением площади под кривой (AUC) показателя ОФВ1 в период 0–12 часов после приема препарата.

    Группы энсифентрина продемонстрировали статистически значимое (p<0,0001) изменение первичной конечной точки относительно групп плацебо: на 87 (95% ДИ [здесь и далее]: 55–119) мл и 94 (65–124) мл — соответственно в ENHANCE-1 и ENHANCE-2 [1].

    Улучшение респираторной функции оказалось справедливым вне зависимости от исходных характеристик пациентов, таких как пол, возраст, статус курильщика, тяжесть ХОБЛ, особенности фонового лечения, использование ингаляционных кортикостероидов, статус хронического бронхита, обратимость ОФВ1, географический регион проживания.

    Назначение энсифентрина отразилось следующим улучшением вторичных конечных точек респираторной функции относительно применения плацебо после 12 недель лечения:

    • рост пикового ОФВ1 в период 0–4 часов после приема препарата на 147 (111–183) мл и 146 (113–179) мл (p<0,0001);
    • рост ОФВ1 утром до приема препарата на 35 (1–68) мл и 49 (19–80) мл (p=0,041 и p=0,002).

    После 24 недель лечения группы энсифентрина отметились улучшением симптоматики, согласно шкале оценки симптомов (E-RS): разница с плацебо −1,0 (−1,7, −0,2) балла и −0,6 (−1,4, +0,2) балла (p=0,011 и p=0,134).

    Применение энсифентрина улучшило качество жизни, согласно респираторному опроснику больницы Св. Георгия (SGRQ): разница с плацебо −2,3 (−4,3, −0,3) балла и −0,5 (−2,7, +1,7) балла (p=0,025 и p=0,669).

    Энсифентрин снизил необходимость в обращении к резервным препаратам для купирования обострений ХОБЛ и улучшил симптомы одышки, согласно шкале динамического индекса одышки (TDI).

    Наблюдения в течение 24 недель установили, что назначение энсифентрина привело к снижению частоты умеренно-тяжелых обострений ХОБЛ (на 36% и 43% относительно плацебо [p=0,050 и p=0,009]) и продлению времени до наступления первого такого события (на 38% и 42% [p=0,038 и p=0,009]).

    Энсифентрин характеризовался приемлемой переносимостью. Значимых расхождений с группой плацебо по частоте нежелательных явлений не зафиксировано.

     

    КОНТРАРГУМЕНТЫ

    Бизнес-позиции «Верона фарма» (Verona Pharma) шатки, ведь энсифентрин (ensifentrine) доводится до ума так долго, что от его патентной защиты практически ничего не осталось. Патентная слабость объясняет отсутствие партнерских договоренностей с кем-либо из крупных мировых фармпроизводителей на предмет совместной разработки и коммерциализации молекулы.

    «Верона», очевидно, придется напирать на традиционные способы охраны интеллектуальной собственности: к примеру, запатентованные ингаляционные рецептуры энсифентрина (полиморфы, суспензии, соли, комбинации) могут отсрочить падение патентного щита до середины 2030-х гг., а статус орфанного препарата в США наделяет правом семилетней рыночной исключительности.

    Разве что в июне 2021 года «Верона» выдала китайской «Нюанс фарма» (Nuance Pharma) исключительные права на разработку и коммерциализацию энсифентрина в Поднебесной. Взамен «Верона» получила от «Нюанс байотек» (Nuance Biotech), материнской для «Нюанс фарма», аванс в размере $40 млн с обещанием будущих выплат до $179 млн по мере продвижения лекарства, плюс роялти от реализации готового препарата [1].

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Теперь, когда энсифентрин (ensifentrine) наконец-то коммерциализирован, «Верона фарма» (Verona Pharma) может ускорить клиническую разработку молекулы в целях расширения спектра ее терапевтических показаний за счет пациентов с немуковисцидозным бронхоэктазом, муковисцидозом, астмой. В планах стоит выпуск комбинации энсифентрина с гликопирронием (glycopyrronium), антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Дополнительный бронхорасширяющий эффект препарата «Отувэйр» (Ohtuvayre, энсифентрин), достигнутый за относительно короткий курс лечения пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), прежде считавшихся вышедшими к максимальному ответу на двойную или тройную стандартную терапию, заставляет позиционировать энсифентрин (ensifentrine) востребованным лекарственным средством, которое однозначно пригодится при тяжелых формах этого прогрессирующего и инвалидизирующего заболевания.

    Оценочно у половины пациентов ХОБЛ не контролируется должным образом, оставаясь симптоматичной и с рисками обострений, и потому многие не удовлетворены лечением [1] [2]. Во всём мире ХОБЛ, которой страдают свыше 390 млн человек [3], — третья ведущая причина смерти [4].

    Благодаря тому, что регуляторное разрешение выдано энсифентрину без каких-либо ограничений на его использование с другими ХОБЛ-препаратами и без необходимости учета особенностей заболевания, он пригодится абсолютно всем пациентам, которые нуждаются в улучшении исходов лечения.

    «Верона фарма» (Verona Pharma) установила прейскурантную цену энсифентрина в размере $2950 в месяц, то есть $35400 в год. Согласно анализу Института клинико-экономической экспертизы США (ICER), приемлемой стоимостью поддерживающей терапии ХОБЛ при помощи энсифентрина следует считать сумму в диапазоне от $7500 до $12700 в год [5]. Не исключено, политика ценообразования, которой следует «Верона», приведет к заминкам включения препарата в формуляры поставщиков страховых медицинских услуг.

  • Aiolos Bio: лечение тяжелой астмы двумя инъекциями в год

    Aiolos Bio: лечение тяжелой астмы двумя инъекциями в год

    Главное

    В конце октября 2023 года на биотехнологическую сцену вышел стартап «Айолос байо» (Aiolos Bio), располагающий венчурным финансированием в размере 245 млн долларов.

    В руках «Айолос» находится экспериментальный препарат AIO-001, предназначенный для лечения умеренно-тяжелой астмы и готовящийся к прохождению клинических испытаний фазы II.

    AIO-001 (SHR-1905), в августе 2023 года лицензированный у китайской «Цзянсу Хэнжуй фармасьютикалс» (Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals), представляет собой моноклональное антитело против тимусного стромального лимфопоэтина (TSLP).

    Ключевым коммерческим преимуществом AIO-001 является то, что это лекарство можно подкожно вводить всего лишь два раза в год.

    В начале января 2024 года «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) объявила о покупке «Айолос» за авансовых 1 млрд долларов, плюс до 400 млн долларов по мере развития проекта. Британский фармгигант также будет отдавать определенное роялти от реализации готового препарата оригинатору в лице «Цзянсу Хэнжуй». Заявлено, что AIO-001 также будет изучаться в лечении других воспалительных заболеваний, включая хронический риносинусит с полипами носа. В 2022 году респираторный бизнес лекарств и вакцин «ГлаксоСмитКляйн» заработал приблизительно 11 млрд фунтов (14 млрд долларов).

    В конце 2021 года был одобрен первый противоастматический препарат, таргетированный на TSLP, — «Тезспире» (Tezspire, тезепелумаб). Моноклональное антитело тезепелумаб (tezepelumab), разработанное «Амджен» (Amgen) и «АстраЗенека» (AstraZeneca), ориентировано на дополнительное поддерживающее лечение тяжелой астмы и требует подкожных инъекций каждые 4 недели.

    «Тезспире»: эффективное лечение тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы

    Тезепелумаб — противоастматический лекарственный препарат Amgen и AstraZeneca с совершенно новым механизмом действия.

    «Тезспире», располагающий совершенно новым механизмом действия, доказал, что ему по силам снижать частоту обострений астмы, которая не поддается сдерживающей терапевтической комбинации из ингаляционных препаратов, биологических лекарственных средств и пероральных кортикостероидов. «Тезспире» существенно сократил число приступов астмы, и сделал это, что примечательно, вне зависимости от эозинофильного статуса заболевания, аллергического статуса и фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) — биомаркеров, оцениваемых клиницистами в задаче выбора вариантов лечения.

    Параллельно «Айолос» изучает возможность применения AIO-001 в лечении других заболеваний, включая хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) и хроническую спонтанную крапивницу. В свою очередь оригинатор в лице « Хэнжуй» проверяет SHR-1905 в лечении тяжелой неконтролируемой астмы и хронического ринусита с полипами носа.

     

    Бронхиальная астма: незакрытая потребность в новых сильных лекарствах

    Бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которым страдает приблизительно 262 млн человек в мире [1]. При этом у приблизительно 10% из них астма протекает в тяжелой форме [2], когда ее симптомы и обострения сохраняются [3], несмотря на лечение средними и высокими дозами ингаляционных кортикостероидов (ICS), бета-агонистами длительного действия (LABA), дополнительными базисными препаратами.

    Пациенты с тяжелой астмой подвержены усиленному риску обострений и госпитализируются вдвое чаще, чем больные с нетяжелой астмой [4]. Тяжесть течения неконтролируемой астмы отражается высокими затратами на систему здравоохранения и плохим качеством жизни в связи с чрезмерностью симптоматики, жизнеугрожающими обострениями, повышенной коморбидностью, высокими требованиями к фармакотерапии [5] [6] [7].

    Существовавшие до появления «Тезспире» (Tezspire, тезепелумаб) биологические лекарственные препараты против тяжелой бронхиальной астмы — «Ксолар» (Xolair, омализумаб), «Нукала» (Nucala, меполизумаб), «Синкейр» / «Синкейро» (Cinqair / Cinqaero, реслизумаб), «Фазенра» (Fasenra, бенрализумаб) и «Дупиксент» (Dupixent, дупилумаб) — располагали ограниченным спектром показаний, обходя стороной неэозинофильную астму, хотя таких пациентов приблизительно половина от всех страдающих этим заболеванием [8]:

    • омализумаб (omalizumab): мишенью выбран иммуноглобулин E (IgE) — препарат предназначен для лечения умеренно-тяжелой астмы с аллергическим фенотипом;
    • меполизумаб (mepolizumab): интерлейкин 5 (IL-5) — лечение тяжелой астмы с эозинофильным фенотипом;
    • реслизумаб (reslizumab): IL-5 — лечение тяжелой астмы с эозинофильным фенотипом;
    • бенрализумаб (benralizumab): альфа-субъединица рецептора интерлейкина 5 (IL-5Rα) — лечение тяжелой астмы с эозинофильным фенотипом;
    • дупилумаб (dupilumab): альфа-субъединица рецептора интерлейкина 4 (IL-4Rα), общая для интерлейкина 4 (IL-4) и интерлейкина 13 (IL-13), — лечение умеренно-тяжелой астмы либо с эозинофильным фенотипом, либо с повышенным уровнем выдыхаемого фракционного оксида азота (FeNO), либо зависимой от пероральных кортикостероидов.

    Клинические исследования установили, что указанные противоастматические биологические препараты снижают частоту обострений заболевания приблизительно на 50% и приводят к улучшениям переменного характера в работе легких и выраженности симптомов [9] [10] [11] [12]. Отсутствие полноценной эффективности лечения может быть объяснено тем, что мишенями данных лекарств выступают отдельные цитокины или типы клеток, тогда как другие компоненты астматической воспалительной реакции остаются нетронутыми.

    Имеет смысл нацелить фармкотерапию астмы на какой-либо медиатор воспаления в вышележащих сигнальных путях, который срабатывает на более ранней стадии воспалительной реакции и активирует большее количество разнообразных воспалительных путей, цитокинов и клеток. Тогда, возможно, удастся оказать более масштабное благотворное воздействие на патофизиологию астмы, тем самым обеспечив усиленный эффективный контроль над ее течением.

    Подобная терапия была бы особенно актуальной для астматиков с низким количеством эозинофилов (в том числе с низким уровнем воспаления 2-го типа); при астме, которая обусловлена множеством воспалительных путей; при заболевании, которое адекватно не отвечает на существующие биологические препараты.

     

    Таргетирование на тимусный стромальный лимфопоэтин

    Тимусный стромальный лимфопоэтин (TSLP) — цитокин, продуцируемый эпителиальными клетками в ответ на провоспалительные стимулы [1] и участвующий в инициировании и поддержании воспаления дыхательных путей [2], а также являющийся ключевым регулятором многих воспалительных процессов по пути нижележащего сигнального каскада [3].

    Среди триггеров, ассоциированных с обострениями астмы, — аллергены, вирусы и прочие частицы, переносимые по воздуху [4]. У пациентов с астмой отмечается сверхэкспрессия TSLP в дыхательных путях, коррелирующая с тяжестью заболевания и приводящая к обострениям заболевания, симптомокомплексу и физиологическим эффектам вроде сужения бронхов, гиперактивности и ремоделирования дыхательных путей [5] [6].

    Роль TSLP в механизмах развития заболевания при различных эндотипах астмы. При аллергическом эозинофильном воспалении TSLP инициирует пути, включающие Th2-лимфоциты, базофилы и тучные клетки, что приводит к эозинофилии дыхательных путей. При неаллергическом эозинофильном воспалении TSLP активирует врожденные лимфоидные клетки 2-го типа (ILC2), которые способствуют развитию эозинофилии дыхательных путей. В процесс неэозинофильного воспаления вовлечены связанные с TSLP процессы, в которых участвуют Th17-лимфоциты и нейтрофилы. TSLP также опосредует структурные механизмы, способствующие ремоделированию дыхательных путей с участием гладкомышечных клеток дыхательных путей и фибробластов. Изображение: Expert Opin Ther Targets. 2020 Aug;24(8):777-792.
    Иммунные механизмы действия TSLP при астме с аллергическим эозинофильным воспалением. TSLP, высвобождающийся в ответ на аллергены, повышает экспрессию главного комплекса гистосовместимости II класса (MHCII) и костимулирующих молекул, способствуя презентации антигена дендритными клетками наивным Т-клеткам CD4+, и вызывает повышение экспрессии OX40L на дендритных клетках, ускоряя дифференцировку наивных Т-клеток CD4+ в Th2-клетки. TSLP непосредственно способствует пролиферации и дифференцировке наивных Т-клеток. Th2-клетки продуцируют IL-4, IL-5 и IL-13, что приводит к переключению IgE в B-клетках, дегрануляции тучных клеток, эозинофилии дыхательных путей, гиперсекреции слизи из бокаловидных клеток и сокращению гладких мышц, отражающемуся гиперреактивностью дыхательных путей. TSLP инициирует рекрутинг примитивных гемопоэтических клеток-предшественников CD34+ из костного мозга в ткань дыхательных путей и стимулирует их локальную дифференцировку в зрелые эозинофилы. TSLP непосредственно индуцирует тучные клетки к выработке Т2-цитокинов 2-го типа, а сами тучные клетки вырабатывают значительное количество TSLP после кросс-линкинга IgE. Базофилы выделяют цитокины 2-го типа и гистамин в ответ на TSLP. Изображение: Expert Opin Ther Targets. 2020 Aug;24(8):777-792.
    Иммунные механизмы действия TSLP при астме с неаллергическим эозинофильным воспалением. Воздействие вирусов, бактерий, загрязняющих атмосферу веществ, сигаретного дыма и других раздражителей вызывает высвобождение TSLP и других эпителиальных цитокинов, IL-33 и IL-25, которые активируют врожденные лимфоидные клетки 2-го типа (ILC2). Активированные ILC2 продуцируют IL-5 и IL-13, что приводит к эозинофилии, гиперсекреции слизи и гиперреактивности дыхательных путей. TSLP прямо воздействует на эозинофилы, повышая их жизнеспособность путем ослабления апоптоза, а также инициирует рекрутинг примитивных гемопоэтических клеток-предшественников CD34+ из костного мозга в ткань дыхательных путей и стимулирует их локальную дифференцировку в зрелые эозинофилы. TSLP оказывает влияние на макрофаги. Изображение: Expert Opin Ther Targets. 2020 Aug;24(8):777-792.
    Иммунные механизмы действия TSLP при астме с неэозинофильным воспалением. Воздействие неблагоприятных факторов окружающей среды приводит к нейтрофилии дыхательных путей. TSLP стимулирует дифференцировку Th17-клеток посредством активации дендритных клеток с последующим воздействием на нейтрофилы через выработку IL-17A. Последний стимулирует эпителиальные клетки бронхов к выработке способствующих нейтрофилии цитокинов, таких как CXCL8 (IL-8) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), и промотирует ремоделирование дыхательных путей, изменяя функцию гладкомышечных клеток дыхательных путей. Изображение: Expert Opin Ther Targets. 2020 Aug;24(8):777-792.
    Структурные механизмы действия TSLP, имеющие отношение к разным эндотипам воспаления при астме. Механизмы включают стимуляцию миграции гладкомышечных клеток дыхательных путей и опосредованное взаимодействие между гладкомышечными клетками дыхательных путей и тучными клетками, побуждая оба типа клеток к выработке TSLP и воспалительных цитокинов. TSLP стимулирует клетки фибробластов легких человека к выработке коллагена, способствуя ремоделированию дыхательных путей. Изображение: Expert Opin Ther Targets. 2020 Aug;24(8):777-792.

    Тимусный стромальный лимфопоэтин также вовлечен в патогенез ряда аллергических состояний. Повышенный уровень белка TSLP обнаруживается в кожных поражениях при атопическом дерматите (экземе) [7] [8] [9]. Аберрантная экспрессия TSLP наблюдается при аллергических заболеваниях желудочно-кишечного тракта, включая болезнь Крона, эозинофильный эзофагит, язвенный колит и даже онкологию [10] [11]. Повышенная TSLP-экспрессия отмечается при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [12].

    Поскольку тезепелумаб (tezepelumab), вышедший на рынок как «Тезспире» (Tezspire), таргетирован на TSLP, равно как и экспериментальный AIO-001 (SHR-1905), имеет смысл остановиться на положительных эффектах, оказываемых тезепелумабом в ходе лечения тяжелой астмы.

    Так, тезепелумаб, будучи человеческим моноклональным IgG2λ-антителом, специфически связывает TSLP, тем самым блокируя его взаимодействие со своим гетеродимерным рецептором. Это отражается подавлением выработки ряда воспалительных цитокинов и клеток. Назначение тезепелумаба результирует снижением уровней эозинофилов в крови, сывороточного иммуноглобулина E (IgE), фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO), интерлейкина 5 (IL-5) и интерлейкина 13 (IL-13).