«Джемперли» (Jemperli, достарлимаб) обеспечил прежде невиданную ремиссию в ходе лечения рака прямой кишки.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Шестимесячная монотерапия достарлимабом (dostarlimab) местнораспространенного рака прямой кишки с высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR) привела к тому, что после ее завершения больше половины пациентов, для которых были собраны клинические данные, вышли к стойкой ремиссии, которая продолжалась два года.
Никому из ответивших на экспериментальное лечение испытуемых не потребовалось последующее стандартное лечение.
«Джемперли» (Jemperli, достарлимаб), блокатор PD-1, предлагаемый «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), одобрен в лечении рецидивирующих или распространенных солидных опухолей с dMMR/MSI-H, включая рак эндометрия, идущий по отдельному терапевтическому показанию.
Иммунотерапевтический препарат достарлимаб продлит жизнь при распространенном или рецидивирующем раке эндометрия.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Достарлимаб, обеспечивший полную ремиссию на протяжении двух лет, должен стать совершенно новым подходом к лечению местнораспространенного рака прямой кишки с MSI-H/dMMR, не требующего стандартного вмешательства с его изнурительными для пациента последствиями».
Андреа Сёрсек (Andrea Cercek), заведующая отделением колоректального рака и содиректор Центра колоректального и желудочно-кишечного рака с ранним началом Мемориального онкологического центра им. Слоуна — Кеттеринга (MSK, Нью-Йорк, США).
«Собранные клинические данные приближают нас к пониманию потенциала достарлимаба в условиях местнораспространенного рака прямой кишки с MSI-H/dMMR. Беспрецедентная 100-процентная частота клинически полных ответов подтверждает грядущее изменение парадигмы лечения этой формы онкологии».
Хешам Абдулла (Hesham Abdullah), старший вице-президент и руководитель глобальных онкологических исследований и разработок «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline).
СУТЬ ВОПРОСА
Рак прямой кишки — это форма рака, которая возникает в конечном отделе толстого кишечника и которая обычно относится к группе онкологических заболеваний, называемых колоректальным раком.
Колоректальный рак занимает третье место в мире по частоте диагностирования [1]. Приблизительно в 5–10% случаев рака прямой кишки отмечаются опухолевые аномалии dMMR/MSI-H, влияющие на корректность восстановления ДНК при ее копировании в клетке [2]. Такие аномалии являются биомаркером, который предсказывает успешный ответ на терапевтическую PD-(L)1-блокаду иммунных контрольных точек [3] [4]. Подобные опухоли чаще всего встречаются при раке эндометрия, колоректальном раке и других желудочно-кишечных онкологических заболеваниях, но могут обнаруживаться и при иных солидных опухолях [5] [6] [7] [8].
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Нынешний стандарт лечения местнораспространенного рака прямой кишки с MSI-H обращается к первоочередному назначению химиотерапии с облучением, затем проводится опухолевая резекция вместе с участками кишечника и/или окружающих тканей [1]. Это приводит к положительным результатам для большинства пациентов, однако почти одна треть больных в конечном итоге умирает ввиду отдаленного метастазирования [2]. Кроме того, оперативное вмешательство и химиорадиотерапия могут отражаться долгосрочными неблагоприятными последствиями, оказывающими серьезное негативное влияние на качество жизни по причине нарушения функции кишечника и мочеиспускания, половой дисфункции, вторичных раковых заболеваний, бесплодия [1].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование NCT04165772 фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) привлекло взрослых пациентов (n=16) с прежде нелеченной местнораспространенной ректальной аденокарциномой на стадии II/III с MSI-H/dMMR.
Протокол испытания предполагал, что участники получат неоадъювантный (до хирургического вмешательства) достарлимаб (каждые 3 недели на протяжении 6 месяцев), после чего, в случае остаточного заболевания, будет проведена стандартная лучевая терапия с одновременным назначением химиотерапевтического капецитабина, а затем, в случае сохранения заболевания, — тотальное мезоректальное иссечение.
По прошествии медианных 12 месяцев (6–25) наблюдений за пациентами (n=12), которые прошли лечение достарлимабом, результаты получились следующими [1]:
клинически полный ответ (cCR) составил 100% (95% ДИ [здесь и далее]: 74–100);
опухоль не обнаруживалась никаким из доступных способов, включая МРТ-изображения, ПЭТ-изображения, эндоскопию, пальцевое ректальное исследование, биопсию;
прогрессирования или рецидива заболевания не зафиксировано;
никому из пациентов не потребовались последующие химиорадиотерапия или хирургическое вмешательство.
[su_spoiler class=»my-custom-spoiler» title=»Эволюция эндоскопического и радиографического ответа у пациентов с раком прямой кишки, получавших лечение достарлимабом (dostarlimab). Предупреждение: медицинские изображения могут показаться неприемлемыми.»]
[/su_spoiler]
Столь впечатляющие результаты заставили «ГлаксоСмитКляйн» расширить набор пациентов, чтобы убедиться в высокой эффективности достарлимаба, и она не прогадала.
Так, по прошествии медианных 17,9 месяца (0,3–50,5) наблюдений за испытуемыми (n=42), которые полностью прошли 6-месячный курс лечения при помощи «Джемперли», cCR был зарегистрирован для всех 100% человек [2] [3].
Кроме того, по истечении медианных 26,3 месяца (12,4–50,5) наблюдений, все 24 пациента, для которых был доступен анализ данных, оставались в статусе устойчивого cCR, продолжавшегося как минимум 12 месяцев.
В целом медианное время до фиксирования клинически полного ответа составило 6,22 месяца (6,18–6,45).
ЧТО ДАЛЬШЕ
Продолжается клиническое испытание AZUR-1 (NCT05723562) фазы II, призванное подтвердить успехи достарлимаба в монотерапии прежде нелеченного местнораспространенного рака прямой кишки на стадии II/III (T3–T4, N0 или Tx, N+) с MSI-H/dMMR. Собираются данные, касающиеся пропорции пациентов, сохраняющих статус полной ремиссии по прошествии 12, 24 и 36 месяцев после лечения.
Осуществляется также клиническое исследование AZUR-2 (NCT05855200) фазы III, сравнивающее достарлимаб с химиотерапией в первоочередном лечении колоректального рака на стадии II (T4N0) или стадии III (операбельного) с MSI-H/dMMR. Накапливаются данные по частоте бессобытийной выживаемости (EFS) на протяжении 5 лет после терапии.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Победа индукционного неоадъювантного назначения достарлимаба над раком прямой кишки обнадеживает. Облучение и хирургическое вмешательство имеют необратимые последствия для фертильности, сексуального здоровья, функции кишечника и мочевого пузыря [1] [2] [3] [4] [5]. Существенны также последствия для качества жизни, что особенно актуально для молодых людей детородного возраста, поскольку среди них растет заболеваемость раком прямой кишки [6].
Следует, впрочем, понимать, что аденокарцинома прямой кишки только в 5–10% случаев характеризуется наличием MSI-H/dMMR. Такие опухоли весьма плохо отвечают на стандартные схемы химиотерапии, включая неоадъювантную [7] [8] [9].
Важный вопрос заключен в том, почему локализованные опухоли прямой кишки с MSI-H/dMMR реагируют на имммуноонкологическое лечение гораздо сильнее, чем метастатические колоректальные опухоли с MSI-H/dMMR [10].
Одно из объяснений заключается в иммуномодулирующем влиянии микробиома кишечника: некоторые виды бактерий усиливают противоопухолевый иммунный ответ, потенцированный неоадъювантным назначением ингибитора иммунных контрольных точек (ИИКТ) [11] [12] [13]. В ряде клинических испытаний ИИКТ в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), меланомы и почечно-клеточной карциномы было подтверждено существенное благотворное влияние определенных бактерий кишечного микробиома на противоопухолевый ответ [14] [15] [16].
Кроме того, различия в ответах могут быть связаны с характеристиками опухолевых клеток помимо чрезвычайно высокого мутационного бремени (ввиду нарушенной системы репарации), такими как клональность, анеуплоидия и класс мутации [17] [18] [19].
Если разбивать медианное время до регистрации клинически полного ответа, согласно МРТ прямой кишки, эндоскопии, биопсии, уровню циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) или ПЭТ-КТ, то оно получилось соответственно равным 6,15 месяца (6,09–6,25), 6,18 месяца (3,62–6,22), 1,41 месяца (1,38–2,73), 1,38 месяца (1,38–2,76) и 2,76 месяца (2,73–6,18).
Получается, что наиболее прогностически ранним оказался высокочувствительный анализ на ctDNA: изначально она обнаруживалась у 97% пациентов, а уже через 6 недель лечения перестала выявляться у более половины участников.
Продолжение наблюдений за пациентами из NCT04165772, чтобы установить окончательную продолжительность ремиссии, позволит выяснить, избавляет ли неоадъюватное иммуноонкологическое лечение от необходимости в хирургической резекции в долгосрочной перспективе.
В будущем, возможно, неоадъюватная блокада PD-1 окажется востребованной в лечении других опухолей с MSI-H/dMMR, таких как локализованный рак поджелудочной железы, желудка, предстательной железы. Следует подтвердить гипотезу востребованности высокоактивной противораковой терапии в неоадъювантном контексте до химиорадиотерапии и хирургического вмешательства, то есть до воздействия других агентов, которые могут нацелиться на клетки с резистентным фенотипом.
Экспериментальный препарат бепировирсен (bepirovirsen), разрабатываемый «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), располагает необходимым потенциалом, для того чтобы обеспечить функциональное излечение хронического вирусного гепатита B.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Продемонстрировано, что еженедельные подкожные инъекции бепировирсена привели к полному клиренсу ДНК и поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) у почти трети пациентов после 6 месяцев лечения.
Впрочем, по прошествии 6 месяцев наблюдений после завершения терапии статус функционального излечения оказался справедливым для существенно меньшей пропорции больных. Однако терапию всё равно можно назвать успешной, если сравнивать с существующими лекарственными средствами.
В настоящее время хронический вирусный гепатит B, которым заражены 254 млн человек во всём мире, неизлечим: приходится придерживаться пожизненной терапии, которая далеко не всегда оказывается успешной [1].
Напротив, хронический вирусный гепатит C считается полностью излечимым заболеванием. С мая 2011 года стали планомерно появляться всё более эффективные противовирусные препараты прямого действия (ПППД), за несколько месяцев исцеляющие эту инфекционную болезнь.
Цена лекарств постоянно растет, несмотря на отсутствие значимых улучшений. Разбираемся, почему фармацевтическая индустрия превратилась в машину для выкачивания денег.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Бепировирсен (bepirovirsen, GSK3228836, IONIS-HBVRx) представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (ASO) — одноцепочечную ДНК, которая комплементарна 20 консервативным нуклеотидным последовательностям всех матричных РНК (мРНК) вируса гепатита B (HBV), включая его прегеномную РНК (пгРНК).
Связывание бепировирсена с мРНК и пгРНК HBV приводит к образованию гибридного комплекса, который рекрутирует эндогенную рибонуклеазу H (РНКаза H). Этот фермент расщепляет мРНК и пгРНК HBV, тем самым препятствуя трансляции белков вируса. В результате уменьшается количество РНК, ДНК и белков HBV, в том числе поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg). Вирусная нагрузка снижается, сдерживаются процессы инфицирования и репликации HBV, появляется шанс на функциональное излечение хронического вирусного гепатита B [1] [2].
Бепировирсен также проявляет агонистическую активность в отношении толл-подобного рецептора 8 (TLR8), тем самым работая как иммуностимулятор, индуцирующий активность врожденного иммунитета и выработку цитокинов [3] [4] [5] [6] [7].
Поскольку бепировирсен не конъюгирован с аминосахаром N-ацетилгалактозамином (GalNAc), нужным для более таргетной доставки в печень, он в большей степени распределяется в непаренхимных клетках печени, нежели в гепатоцитах, и потому распознается резидентными иммунными клетками печени, что приводит к активации сигнализации врожденной иммунной системы [8].
Бепировирсен разработан «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals), которая в конце августа 2019 года лицензировала его «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline). Взамен обещано до 262 млн долларов и роялти от реализации готового лекарственного препарата [9].
Состоятельность терапевтической парадигмы антисмысловых олигонуклеотидов подтверждена немалым числом уже одобренных лекарственных препаратов, направленных на сдерживание экспрессии специфических белков, патогенных в случае какого-либо заболевания. Так, например, «Эксондис 51» (Exondys 51, этеплирсен), «Виондис 53» (Vyondys 53, голодирсен), «Амондис 45» (Amondys 45, касимерсен) и «Вилтепсо» (Viltepso, вилтоларсен) применяются в лечении мышечной дистрофии Дюшенна, «Спинраза» (Spinraza, нусинерсен) используется в лечении спинальной мышечной атрофии, «Тегседи» (Tegsedi, инотерсен) назначается для лечения полинейропатии при наследственном транстиретиновом амилоидозе.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
В целях предварительного выяснения эффективности и безопасности лечения хронического вирусного гепатита B при помощи бепировирсена «ГлаксоСмитКляйн» положилась на клиническую программу из трех испытаний фазы II:
B-Clear (NCT04449029): 24- или 12-недельное назначение бепировирсена (разными схемами), причем либо на фоне терапии нуклеозидными/нуклеотидными аналогами (NA), либо без нее.
B-Together (NCT04676724): 24- или 12-недельное применение бепировирсена на фоне NA-терапии, за которым следует 24-недельный курс пегилированного интерферона альфа-2a.
Первичная конечная точка эффективности лечения хронического вирусного гепатита B в первых двух клинических испытаниях была установлена пропорцией пациентов, продемонстрировавших устойчивую вирусную супрессию (подавление вирусной нагрузки; SVR), под которой понимают снижение уровней поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) и ДНК HBV ниже определяемых высокоточным методом ПЦР порогов (соответственно 0,05 МЕ/мл и 20 МЕ/мл), сохраняющееся на протяжении 24 недель после завершения лечения и при условии отсутствия в этот период дополнительной терапии какими-либо противовирусными препаратами (если таковые ранее не принимались).
B-Sure (NCT04954859): среди ранее прошедших лечение бепировирсеном и ответивших на него пациентов из других клинических испытаний. В ходе 33-месячных наблюдений выясняется, как долго сохраняется SVR-статус.
B-CLEAR
Клиническое исследование B-Clear (NCT04449029) фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=457) с хроническим вирусным гепатитом B, проходящих либо нет фоновое лечение нуклеозидными/нуклеотидными аналогами (NA).
На протяжении 24 недель участникам еженедельно подкожными инъекциями назначали бепировирсен (разными схемами):
группа 1: бепировирсен 300 мг — 24 недели;
группа 2: бепировирсен 300 мг — 12 недель, затем бепировирсен 150 мг — 12 недель;
группа 3: бепировирсен 300 мг — 12 недель, затем плацебо — 12 недель;
группа 4: плацебо — 12 недель, затем бепировирсен 300 мг — 12 недель.
Группы 1, 2 и 3 также получили нагрузочные дозы бепировирсена: по 300 мг на 4-й и 11-й дни.
Согласно промежуточному анализу собранных данных, после 24-недельной терапии хронического вирусного гепатита B наилучшую результативность показала группа 1. Так, одновременное отсутствие HBsAg и ДНК HBV зафиксировано для 28% и 29% испытуемых, соответственно придерживавшихся фоновой терапии NA и не принимавших такие препараты. При этом у 68% и 65% участников уровень HBsAg упал ниже 100 МЕ/мл [1].
Итоговые результаты клинического исследования получились следующими [2].
Среди тех пациентов, которые придерживались фоновой терапии NA, к первичной конечной точке эффективности лечения вышли 9%, 9%, 3% и 0% участников в группах 1, 2, 3 и 4. Среди тех, кто не получал NA, первичная конечная точка достигнута среди 10%, 6%, 1% и 0% испытуемых.
Если допустить «всплески» активности вируса гепатита B (однократное повышение HBsAg или ДНК HBV до уровней, превышающих или равных пороговым), то есть несколько ослабить критерии выхода к первичной конечной точке, ее достигли 10%, 9%, 4% и 2% пациентов на фоновой терапии NA и 14%, 6%, 1% и 4% пациентов без фоновой терапии NA.
Успешный ответ на назначение бепировирсена напрямую зависел от исходного уровня HBsAg до начала лечения: он чаще фиксировался у испытуемых с низким уровнем HBsAg (≤ 3 log10 МЕ/мл) и реже с высоким (> 3 log10 МЕ/мл). К примеру, в группе 1 первичная конечная точка была засвидетельствована у 16% и 25% пациентов с низким изначальным уровнем HBsAg и у 6% и 7% пациентов с высоким — соответственно среди получавших и не получавших фоновую терапию NA.
Бепировирсен характеризовался приемлемой переносимостью. Наиболее распространенным нежелательным явлением были реакции по месту введения препарата.
B-TOGETHER
Клиническое исследование B-Together (NCT04676724) фазы IIb (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=108) с хроническим вирусным гепатитом B.
Испытуемым, продолжающим следовать стабильной терапии нуклеозидными/нуклеотидными аналогами (NA), назначали бепировирсен (еженедельными подкожными 300-мг инъекциями) на протяжении 24 недель (группа 1) или 12 недель (группа 2); плюс нагрузочные дозы бепировирсена (по 300 мг на 4-й и 11-й дни). Далее участники проходили 24-недельный курс пегилированного интерферона альфа-2a (в еженедельной подкожной дозе 180 мкг).
Экспериментальное лечение обеспечило выход к первичной конечной точке для 9% и 15% пациентов в группах 1 и 2. При этом исходный уровень HBsAg коррелировал с пропорцией ответивших на лечение больных. Так, при низком изначальном уровне HBsAg (≤ 1000 МЕ/мл) первичная конечная точка была зафиксирована для 24% и 41% испытуемых, тогда как при высоком его уровне (≤ 3000 МЕ/мл) — для 14% и 26% [1].
Большинство пациентов (58% в каждой группе), показавших ответ на лечение по завершении применения бепировирсена, не столкнулись с рецидивом инфекции в ходе назначения интерфероновой терапии. Другими словами, добавление интерферона снизило риск рецидива хронического вирусного гепатита B.
Однако только 2 человека (в группе 2) с частичным ответом после бепировирсена вышли к полному ответу в процессе добавления интерферона. То есть подключение последнего к бепировирсену не привело к значимому улучшению исходов, обусловленных снижением уровня HBsAg.
Был отмечен временный рост уровня АЛТ выше утроенной верхней границы нормы. В ходе интерфероновой терапии не было отмечено ассоциации между ростом HBsAg и АЛТ.
Серьезные нежелательные явления (НЯ), связанные с лечением, были зарегистрированы только у 1 пациента (2%). Некоторые НЯ вынудили выйти из исследования 4% испытуемых (n=4): аллергический дерматит, реакции по месту введения препарата, депрессия.
B-SURE
Продолжающееся клиническое испытание B-Sure (NCT04954859) фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) поставило своей целью выяснить, как долго сохраняется SVR-статус среди ранее прошедших лечение бепировирсеном и ответивших на него пациентов с хроническим вирусным гепатитом B из других клинических испытаний этого экспериментального препарата. Наблюдательное исследование продолжается сроком максимум 33 месяца.
Положительный SVR-статус разнесен по критерию ответа на бепировирсен: полный ответ (CR) и частичный ответ (PR). Первый, отражающий функциональное излечение хронического вирусного гепатита B, предполагает снижение уровней поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) и ДНК вируса гепатита B (HBV) ниже порогов, определяемых высокоточным ПЦР-методом: соответственно 0,05 МЕ/мл и 20 МЕ/мл. Второй — уровень HBsAg < 100 МЕ/мл и уровень ДНК HBV ниже вышеуказанного порогового.
Если говорить о пациентах из B-Clear (NCT04449029), то анализ исходов B-Sure осуществляется согласно разбивке по факту терапии нуклеозидными/нуклеотидными аналогами (NA): одна группа пациентов из B-Clear получала фоновое NA-лечение, но затем, по прошествии 3 месяцев после начала участия в B-Sure, должна была прекратить, тогда как вторая группа вообще не проходила фоновую NA-терапию.
В группе фонового NA-лечения оказались 11 человек с полным ответом, из которых 9 пациентов впоследствии, согласно протоколу исследования, прекратили прием NA-препаратов. По прошествии 6 месяцев после остановки NA-терапии полный ответ сохранился у 78% (n=7/9) участников. По прошествии еще 6 месяцев (всего 12), когда 1 больной был исключен из анализа ввиду недоступности данных наблюдений за ним, полный ответ сохранился у всех оставшихся 6 человек, то есть составил 67% (n=6/9).
Ситуация с пациентами, показавшими частичный ответ к моменту включения в B-Sure, следующая. Из 29 пациентов прием NA-препаратов должным образом прекратили 23 человека. По истечении 6 месяцев частичный ответ сохранился у 22% испытуемых (n=5/23), притом что 13% (n=3/23) продемонстрировали отложенный полный ответ. После 12 месяцев частичный ответ сохранился у 13% (n=3/23), а отложенный полный ответ — у 13% (n=3/23).
В группу, не проходившую фоновое NA-лечение, попали 16 пациентов: 11 человек с полным ответом и 5 с частичным. По прошествии 15 месяцев полный ответ сохранился у 36% (n=4/11), частичный — у 20% (n=1/5).
Таким образом, лечение хронического вирусного гепатита B при помощи бепировирсена способно привести к функциональному излечению этой инфекции, что подтверждается результатами долгосрочных наблюдений за пациентами, прекратившими всякое лечение заболевания.
ЧТО ДАЛЬШЕ
На волне обнадеживающих результатов, продемонстрированных бепировирсеном в задаче излечения хронического вирусного гепатита B, «ГлаксоСмитКляйн» запустила два идентичных опорных клинических испытания, B-Well 1 (NCT05630807) и B-Well 2 (NCT05630820), фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых, международных), которые, если завершатся успешно, лягут в основу регистрационного досье.
Среди основных требований к взрослым участникам (n=900 и n=900): стабильная терапия нуклеозидными/нуклеотидными аналогами (NA) на протяжении не менее чем 6 месяцев; уровень HBsAg в пределах 100–3000 МЕ/мл; уровень ДНК HBV < 90 МЕ/мл; уровень АЛТ не выше удвоенной верхней границы нормы.
Испытуемые, продолжающие следовать фоновой NA-терапии, вначале проходят 24-недельный курс терапии бепировирсеном или плацебо, а затем на протяжении 24 или 48 недель получают только NA-препараты.
Первичная конечная точка эффективности лечения установлена функциональным излечением хронического вирусного гепатита B, факт которого подтверждается устойчивой вирусной супрессией (SVR) на протяжении хотя бы 24-недельного периода, оставляемого без какого-либо лечения. Исследования завершатся ближе к концу 2025 года.
В клиническом исследовании B-United (NCT06537414) фазы IIb пациентам (n=280) с хроническим вирусным гепатитом B, придерживающимся стабильной NA-терапии и находящимся в SVR-статусе, вначале назначают комбинацию из даплусирана (daplusiran) и томлигисирана (tomligisiran) — по 50 и 200 мг каждые 4 недели на протяжении 24 недель, а затем проводят 24-недельный курс лечения бепировирсеном. Результаты испытания, которое должно выяснить частоту функционального излечения инфекции, будут готовы к концу 2027 года.
Комбинация из даплусирана и томлигисирана (JNJ-3989, JNJ-73763989, GSK5637608, ARO-HBV) — фиксированная доза малых интерферирующих РНК (миРНК), таргетированных на гепатоциты и индуцирующих процесс эндогенной интерференции для расщепления транскриптов РНК HBV, экспрессируемых как из ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (кзкДНК) HBV, так и из ДНК HBV, интегрированной в геном хозяина. Это приводит к снижению уровня всех белков HBV (HBsAg, HBeAg) и его прегеномной РНК (пгРНК) [1].
Самостоятельно сочетание даплусирана и томлигисирана снижает уровень HBsAg, причем независимо от его исходной концентрации, но обеспечить функциональное излечение хронического вирусного гепатита B не в силах. Антисмысловой олигонуклеотид бепировирсен продемонстрировал свою максимальную эффективность в отношении устойчивой потери HBsAg среди пациентов с изначально относительно низким уровнем HBsAg (≤ 3000 МЕ/мл). Отсюда и родилась гипотеза, что, если снизить уровень последнего перед назначением бепировирсена, можно увеличить пропорцию пациентов, которые выйдут к статусу функционального излечения [2].
В клиническом испытании B-Focus (NCT06497504) фазы II изучается лечение пациентов (n=150) с коинфекцией хронического вирусного гепатита B и вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1). Последний должен находиться в статусе вирусной супрессии благодаря антиретровирусной терапии (АРТ). Результаты будут собраны к середине 2027 года.
ЧТО ЕЩЕ
«ГлаксоСмитКляйн» осуществляет клиническое исследование NCT05276297 фазы II, в котором пациентам (n=184) после 12- или 24-недельной терапии хронического вирусного гепатита B бепировирсеном следует назначение экспериментальной таргетной иммунотерапии GSK3528869A.
Первичная конечная точка эффективности лечения установлена устойчивой вирусной супрессией (SVR) по прошествии 24 недель после терапии. Испытание должно завершиться к зиме 2026 года.
GSK3528869A представляет собой иммунотерапевтическую вакцину из трех компонентов:
ChAd155-hIi-HBV: лишенный возможности реплицироваться аденовирус шимпанзе группы C серотипа 155, кодирующий последовательности двух белковых антигенов HBV: усеченного ядерного антигена вируса гепатита В (HBcAg) и полноразмерного малого поверхностного антигена вируса гепатита В (S-HBsAg);
MVA-HBV: кодирующий два вышеуказанных белковых антигена HBV модифицированный осповакцинный вирус Ankara (Modified vaccinia Ankara, MVA), представляющий собой высокоаттенуированный штамм вируса осповакцины (Vaccinia virus);
HBc-HBs/AS01B-4: вышеуказанные белковые антигены HBV, подкрепленные адъювантом AS01B-4, который представляет собой липосомальное сочетание 3-О-дезацилированного 4′-монофосфорил-липида A (MPL) сальмонеллы (Salmonella minnesota) и молекулы сапонина (QS-21) из растительного экстракта квиллайи мыльной (Quillaja saponaria).
Первый компонент GSK3528869A вводится по завершении курса бепировирсеном: в 1-й день, второй — в 57-й, третий — в 113-й и 169-й.
Концептуальная идея применения терапевтических вакцин вроде GSK3528869A состоит в том, что недостаточность индукции HBV-специфического B- и T-клеточного иммунитета ответственна за отсутствие полного клиренса вируса гепатита B [1] [2] [3] [4]. Вакцина должна запускать формирование сильного вирусоспецифического иммунитета против антигенов HBV, контролирующего инфекцию путем индукции нейтрализующих антител и элиминации инфицированных гепатоцитов при участии эффекторных T-клеток [4] [5].
В начале декабря 2024 года «ГлаксоСмитКляйн» остановила клиническую проверку NCT03866187 фазы I/II иммунотерапевтической вакцины GSK3528869A, назначаемой пациентам (n=135) с хроническим вирусным гепатитом B, находящимся в SVR-статусе благодаря терапии нуклеозидными/нуклеотидными аналогами (NA). Заявлено об отсутствии должной эффективности по прошествии 24 недель после лечения [6].
Клиническое исследование NCT05330455 фазы I/II, которое должно завершиться к концу 2027 года, тестирует среди пациентов (n=132) с хроническим вирусным гепатитом B сочетание из бепировирсена и GSK3965193, низкомолекулярного ингибитора неканонической атипичной поли(А)-полимеразы 5 и 7 (PAPD5 и PAPD7). Эти ферменты нужны для стабилизации РНК HBV посредством вирусного посттранскрипционного регуляторного элемента (PRE) [7] [8] [9]. Ингибирование PAPD5 и PAPD7 приводит к подавлению вирусной репликации и синтеза вирусных белков, включая HBsAg [10] [11] [12]. В доклинических исследованиях на мышиной модели HBV продемонстрирована оправданность комбинации бепировирсена и GSK3965193 с позиции усиления снижения уровня HBsAg [13].
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Все существующие стратегии лечения хронического вирусного гепатита B преследуют цель долгосрочной супрессии (подавления) уровня ДНК вируса гепатита B (HBV). При этом весьма желательной является потеря антигена e вируса гепатита B (HBeAg) у HBeAg-положительных пациентов, поскольку она отражает наличие частичного иммунного контроля над инфекцией. В качестве дополнительной цели следует рассматривать нормализацию уровня АЛТ.
Оптимальной конечной точкой лечения выступает устойчивая потеря HBsAg, так как она указывает на глубокую супрессию репликации HBV и экспрессии вирусного белка, свидетельствуя о функциональном излечении (вирусная супрессия на протяжении не менее чем 6 месяцев) хронического вирусного гепатита B, то есть когда вирус не полностью элиминирован (устранен) из организма, но иммунная система контролирует его без каких-либо лекарственных препаратов [1] [2].
Доступные медикаментозные подходы к лечению хронического вирусного гепатита B, представленные пэгинтерфероновой терапией и назначением нуклеозидных/нуклеотидных аналогов (NA), не могут похвастаться безоговорочной эффективностью. Так, потеря HBsAg происходит весьма редко: по прошествии 6 месяцев после годичного курса лечения это наблюдается в 3–7% случаев пэгинтерфероновой терапии и 0–3% случаев терапии NA. Если применение NA продолжается долго, скажем, 5–8 лет, вероятность потери HBsAg повышается, но опять же незначительно: до 10–12% у изначально HBeAg-положительных пациентов и до менее чем 1–2% у HBeAg-отрицательных [1].
Столь скромная эффективность лечения хронического вирусного гепатита B обусловлена тем, что полная эрадикация HBV нынешними препаратами затруднена по причине сохранения в гепатоцитах как ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (кзкДНК) HBV, так и интегрированной в их ядро ДНК HBV, являющихся транскрипционными шаблонами для возобновления репликации ДНК HBV [3] [4].
Попытки комбинированного лечения обеспечили потерю HBsAg в 14% случаев, если после минимум 48-недельной NA-терапии переключить пациентов на пэгинтерфероновую терапию [5]. Считается, что прямая противовирусная активность NA, за счет ингибирования вирусной ДНК-полимеразы (обратной транскриптазы) приводящая к вирусологической супрессии и подавлению репликации HBV, частично восстанавливает адаптивный иммунитет, тем самым способствуя улучшению иммуномодулирующего действия пэгинтерферона, проявляющегося в предотвращении образования белков HBV и деплеции (истощении) внутрипеченочного пула кзкДНК [6] [7] [8] [9]. Тем не менее подход нуждается в дополнительных уточняющих исследованиях.
Помимо функционального излечения хронического вирусного гепатита B, существует куда менее достижимая цель стерильного излечения, когда HBsAg не обнаруживается, а ДНК HBV, включая кзкДНК и интегрированную, уничтожена.
В клиническом испытании B-Clear (NCT04449029) бепировирсен продемонстрировал высокую эффективность лечения, если отталкиваться от того факта, что потеря HBsAg установлена для почти трети пациентов после относительно короткого 24-недельного курса лечения.
Вирусологический ответ был зафиксирован среди как HBеAg-отрицательных пациентов, так и придерживающихся NA-терапии HBеAg-положительных. Это свидетельствует о том, что целевая для бепировирсена терапевтическая мРНК-последовательность HBV присутствует даже тогда, когда HBsAg получен из интегрированных вирусных геномов [10].
Отмеченный рост уровня АЛТ, сопутствовавший снижению уровня HBsAg, указывает на благотворные иммунные процессы. Известно, что повышение уровня АЛТ, суррогатного маркера воспаления печени, непрямым образом отражает факт иммуноопосредованного разрушения и клиренса инфицированных гепатоцитов и является предиктором потери HBsAg [11] [12].
Нельзя сказать, что нынешние результаты клинической проверки бепировирсена оказались разочаровывающими. Да, статус функционального излечения хронического вирусного гепатита B, подтвержденный отсутствием HBsAg и ДНК HBV на протяжении 6 месяцев после завершения лечения, зафиксирован у максимум 10% и 14% пациентов — соответственно среди проходивших фоновую терапию NA и без таковой. Однако с учетом короткого курса лечения эффективность следует воспринимать с должным оптимизмом.
Поскольку бепировирсен проявил наибольшую эффективность среди пациентов с изначально низким уровнем HBsAg, в дальнейшем следует рассматривать последний как основополагающий критерий выбора подходящих больных, которые с повышенной вероятностью извлекут пользу от лечения.
Кроме того, одним из предикторов успеха является статус HBeAg. В группе 1 среди HBeAg-отрицательных участников функционально излечились 10% и 14% — соответственно среди проходивших фоновую терапию NA и без таковой. При HBeAg-положительном статусе излечение отмечено для 6% и 0%.
К счастью, наблюдается тенденция, что большинство пациентов с хроническим вирусным гепатитом B являются HBeAg-отрицательными, то есть ДНК-последовательности HBV интегрированы в геном хозяина и являются основным источником HBsAg [10] [13].
Несмотря на множество изучаемых экспериментальных подходов к лечению хронического вирусного гепатита B [14], в их отношении назревает критика: мол, большинство из них фундаментально заблуждаются [15]. Инфекция HBV характеризуется очень высокой степенью генетической пластичности (тысячи квазивидов существуют у каждого отдельного пациента) [16], что является результатом отсутствия коррекционной активности обратной транскриптазы HBV, высокой скорости обновляемости (turnover) кзкДНК и постоянного иммунного давления, оказываемого на вирус. Учитывая, что даже одиночные точечные мутации HBV отменяют способность антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) и малых интерферирующих РНК (миРНК) к специфическому расщеплению мРНК [17], под сомнение ставится даже теоретическая состоятельность данных классов лекарственных соединений для лечения хронического вирусного гепатита B.
На вышесказанное намекает тот факт, что снижение уровня HBsAg, обеспеченное бепировирсеном, оказалось сильнее среди пациентов с изначально более низким уровнем HBsAg (≤ 3000 МЕ/мл), что противоречит заявленному механизму действия препарата: сила снижения HBsAg не должна зависеть от его исходного уровня.
В предшествовавшем клиническом испытании NCT02981602 фазы IIa наблюдалась аналогичная картина [18]. Опять же, GSK3389404, вариант бепировирсена, конъюгированный с N-ацетилгалактозамином (GalNAc) в целях более таргетной доставки в гепатоциты [19], не оказал существенного влияния на снижение уровня HBsAg [20].
Впервые в истории медицины и биотехнологий удалось добиться успешного терапевтического редактирования РНК непосредственно в организме человека.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Вейв лайф сайенсиз» (Wave Life Sciences) доказала состоятельность механизма действия экспериментального олигонуклеотида, у которого получилось исправить генетический дефект, ответственный за недостаточность альфа-1-антитрипсина.
Подкожно вводимый препарат-кандидат WVE-006 меняет, считай, «одну букву» в наборе инструкций мРНК, которые должны кодировать синтез функционального белка, но который из-за мутации не вырабатывается должным образом.
Терапевтическая модальность, предложенная «Вейв», в корне отличается от подходов, обращающихся к генной терапии и генному редактированию, и характеризуется рядом преимуществ перед ними.
Так, редактирование мРНК не сопряжено с риском неправильного изменения генов человека, которое может стать необратимым: поскольку измененные мРНК быстро разрушаются в организме, результаты редактирования носят временный характер, что облегчает прекращение терапии и уменьшение побочных эффектов. Поскольку при таком подходе не используются бактериальные ферменты, такие как Cas9 в ходе генного редактирования CRISPR, отсутствуют риски провоцирования иммунной системы, которая должна ответить на чужеродные белки. Доставка мРНК-редактирующих препаратов в организм не требует сторонних систем вроде вирусных векторов или липидных наночастиц.
Впрочем, не всё так радужно. Во-первых, по-прежнему нельзя целиком и полностью исключать внецелевых эффектов. Во-вторых, подход «Вейв» не является универсально подходящим для решения любых генетических поломок.
На волне положительный известий биржевые котировки «Вейв» прибавили 75%.
Коммерческие права на WVE-006 принадлежат «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), заблаговременно оформившей партнерство с «Вейв».
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Первое в истории успешное терапевтическое редактирование РНК человека — важная веха для всей области лекарств на базе олигонуклеотидов. Это достижение подтверждает мощный потенциал нашей фирменной биотехнологической платформы, которой под силу предложить качественно новые препараты для лечения самых разнообразных заболеваний, в том числе недостаточности альфа-1-антитрипсина, мышечной дистрофии Дюшенна, болезни Гентингтона, ожирения».
Пол Болно (Paul Bolno), президент и исполнительный директор «Вейв лайф сайенсиз» (Wave Life Sciences).
Патология характеризуется дефицитом функционально полноценных белков AAT, являющихся протеазными ингибиторами, и отражается гибелью гепатоцитов, воспалением печени, нарушением ее регенерации и прогрессирующим фиброзом, который ведет к циррозу. Помимо болезни печени заболевание манифестирует панацинозной эмфиземой легких, панникулитом, васкулитом.
И если недостаточность альфа-1-антитрипсина, вызывающая болезнь легких, может лечиться внутривенной заместительной терапией путем еженедельного вливания экзогенного AAT, полученного из плазмы доноров, то лекарств против ассоциированной болезни печени пока не предложено. Разве что можно провести процедуру трансплантации печени.
Идентифицировано свыше 150 мутаций, затрагивающих ген SERPINA1. Самой распространенной причиной тяжелого дефицита AAT является точечная мутация Glu342Lys, представляющая собой замену одной пары оснований, гуанина на аденин (G-to-A), что приводит к замене глутаминовой кислоты на лизин в положении 342 [5].
Нормальный аллель гена SERPINA1 обозначается буквой M. Поскольку ААТ является ингибитором протеазы, обозначение Pi означает «ингибитор протеазы», а буквы — присутствующие аллели. Так, Pi*MM означает гомозиготность по нормальному гену, а Pi*ZZ — гомозиготность по аллелю Z; под последним понимают мутацию Glu342Lys.
БОЛЬШИЕ ЧИСЛА
Хотя недостаточность альфа-1-антитрипсина обычно считается редким заболеванием, однако, судя по оценкам, более 3 млн человек во всём мире являются носителями комбинации аллелей, которая способна привести к тяжелому дефициту ААТ [1] [2].
Считается, что диагноз недостаточности альфа-1-антитрипсина можно поставить приблизительно 200 тыс. человек в США и Европе.
Проблема состоит в том, что заболевание серьезно недодиагностировано, поскольку врачи с ним зачастую незнакомы. К примеру, отчет по одному из городов США свидетельствует о проживании в нем 700 человек с PI*ZZ, но лишь 4% из них был поставлен соответствующий диагноз [3]. Недодиагностированные лица с тяжелым дефицитом ААТ, вероятно, составляют две отдельные группы: люди без клинических проявлений, несмотря на тяжелую недостаточность этого фермента, и люди с заболеваниями, но без диагноза. Относительная доля этих двух групп остается неизвестной.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
За последнее десятилетие значительно возросла популярность класса лекарств на основе нуклеиновых кислот, известных как РНК-лекарства. РНК-препараты — это химически модифицированные молекулы на базе РНК, которые используются для изменения свойств или функций определенных генов, транскриптов или белков. Одним из наиболее перспективных новых методов лечения с помощью РНК-препаратов является редактирование РНК, при котором синтетические олигонуклеотиды (короткие фрагменты ДНК или РНК) направляют ферменты на изменение последовательностей оснований целевых матричных РНК (мРНК) [1] [2]. Если упрощенно, редактирование оснований РНК означает переписывание генетической информации внутри неповрежденной молекулы РНК. Самые продвинутые подходы задействуют ферменты, называемые аденозиндезаминазами, действующими на РНК (ADAR) [3].
Ферменты ADAR преобразуют аденозин (A) в инозин (I) в двухцепочечных РНК. Механизм рибосомальной трансляции считывает инозин (I) как гуанозин (G), поэтому исправление патогенных точечных мутаций G-to-A видится терапевтически привлекательным. Использование синтетических олигонуклеотидов для направленного сайт-специфического ADAR-опосредованного исправления точечных мутаций имеет ряд потенциальных преимуществ, включая обратимость, независимость от клеточного цикла, избежание двухцепочечных разрывов ДНК и обход постоянных внецелевых эффектов, наблюдаемых при редактировании ДНК [4] [5].
Основной проблемой для внедрения терапевтической модальности редактирования РНК является то, что ферменты ADAR характеризуются присущей им предрасположенность к аденозинам-мишеням в определенных последовательностях, что ограничивает пространство последовательностей, которые могли бы стать мишенями [6].
WVE-006 — первый в своем классе олигонуклеотид, предназначенный для редактирования РНК непосредственно в организме человека [7].
WVE-006 исправляет мутацию одного основания в мРНК, которая закодирована Z-аллелем гена SERPINA1: путем замены основания A на I, который считывается как нужный G. Итогом становится восстановление и циркуляция функционального белка M-AAT.
WVE-006, проверенный в доклинических исследованиях, продемонстрировал мощное и продолжительное редактирование транскрипта SERPINA1 Z у мышей, восстановление уровня белка AAT до 30 мкмоль и улучшение нескольких биомаркеров заболеваний печени. WVE-006 располагает высокой специфичностью и не вызывает какого-либо побочного редактирования.
WVE-006 несет потенциал решения проблемы ассоциированных с недостаточностью альфа-1-антитрипсина заболеваний печени, легких или сразу обоих. Единый терапевтический подход позволит снизить агрегацию белка AAT в печени, восстановить циркулирующий функциональный AAT дикого типа для защиты легких от протеаз и сохранить физиологическую регуляцию белка AAT.
Подкожно вводимый WVE-006 конъюгирован с N-ацетилгалактозаминовым (GalNAc) лигандом, который связывает асиалогликопротеиновый рецептор 1 (ASGR1, ASGPR1) на гепатоцитах в целях таргетной доставки препарата. Липидные наночастицы в качестве системы доставки не используются.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Продолжающееся клиническое испытание RestorAATion-2 (NCT06405633) фазы Ib/IIa (нерандомизированное, открытое) оценивает безопасность, переносимость, фармакодинамику и фармакокинетику экспериментального лечения недостаточности альфа-1-антитрипсина (AATD) у взрослых пациентов с гомозиготным генотипом Pi*ZZ.
Среди основных условий включения в исследование: легко-умеренное заболевание легких, ассоциированное с AATD, что подтверждалось объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) ≥ 50%; стабильное легкое заболевание печени, ассоциированное с AATD, что подтверждалось фиброзом на стадии, не превышающей 2-ю (≤ F2); участник не должен был курить хотя бы год до скрининга.
После того как первые 2 пациента, организм которых в принципе не способен вырабатывать собственный функциональный фермент AAT (AAT дикого типа [M-AAT]), получили одну подкожную 200-мг дозу WVE-006, уже на 3-й день начал отмечаться рост общего белка ААТ, прежде вообще неопределяемый. На 15-й день он достиг 10,8 мкмоль, что соответствует тому уровню, от которого отталкиваются регуляторы, одобряющие заместительную терапию недостаточности альфа-1-антитрипсина [1].
Тогда же циркулирующий в плазме функциональный белок М-ААТ достиг среднего уровня 6,9 мкмоль, а его вклад превысил 60% от общего количества ААТ. Рост ингибирования эластазы нейтрофилов по сравнению с исходным уровнем соответствовал выработке функционального М-ААТ.
Устойчивый синтез М-ААТ наблюдался на протяжении 57 дней.
Как ожидается, после второй дозы WVE-006 уровень М-ААТ продолжит расти.
Каких-либо претензий к профилю безопасности WVE-006 пока нет.
Результаты, во-первых, подтверждают состоятельность механизма действия WVE-006 и, во-вторых, позволяют переквалифицировать пациентов в лиц с гетерозиготным генотипом Pi*MZ (продуцирующих M-AAT хотя бы на 50-процентном уровне от нормального), у которых болезнь протекает легче и характеризуется низким риском развития заболеваний легких и печени, ассоциированных с AATD.
БИЗНЕС
В середине декабря 2022 года «Вейв лайф сайенсиз» (Wave Life Sciences) и «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) оформили четырехлетнее стратегическое соглашение о совместной разработке олигонуклеотидных препаратов. Партнерство на общую сумму максимум $3,3 млрд касается восьми лекарственных программ, за каждую из которых первая получает от второй до $130–175 млн по мере развития, плюс $200 млн по ходу продаж, плюс роялти от реализации готового препарата. Так, за WVE-006 авансом было заплачено $170 млн с обещанием выдать еще до $225 млн сообразно этапам разработки и до $300 млн в зависимости от объемов продаж, плюс роялти [1].
В 2023 году объем продаж заместительной терапии недостаточности альфа-1-антитрипсина, предназначенной только для облегчения ассоциированных заболеваний легких, составил $1,5 млрд.
Ученым редко аплодируют стоя. Обычно по завершении выступления и просьбы модератора к аудитории задавать вопросы следует неловкое молчание. Но после того как южноафриканская исследовательница Линда-Гейл Беккер (Linda-Gail Bekker) закончила доклад на AIDS 2024, 25-й Международной конференции по СПИДу, проходившей в конце июля 2024 года в Мюнхене (Германия), публика встала и аплодировала почти минуту.
Видео: @AIDS_conference.
«Это воочию отражает, насколько велик энтузиазм».
Юрген Рокштро (Jürgen Rockstroh), руководитель амбулаторной клиники ВИЧ-инфекции при Боннском университете (Германия).
Беккер рассказала присутствовавшим, что среди более чем 2 тыс. африканских женщин, которые дважды в год получали подкожные инъекции противовирусного препарата ленакапавир (lenacapavir) в качестве доконтактной профилактики (PrEP) инфекции ВИЧ, ни одна не заразилась. Кажется, мы становимся свидетелями истинной революции в борьбе с этой инфекцией.
«Представьте, у вас есть вакцина, которая на 100% эффективна, и для поддержания защиты нужно ревакцинироваться каждые 6 месяцев. Вы бы точно сказали, что наконец-то появилось средство, благодаря которому с эпидемией будет покончено».
Крис Бейрер (Chris Beyrer), глава Института глобального здравоохранения Дьюка (Duke Global Health Institute, DGHI, Дарем, шт. Северная Каролина, США).
«Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), разработавшая ленакапавир, поделилась основными результатами клинического испытания PURPOSE 1 (NCT04994509) фазы III в конце июня 2024 года [1]. Но наблюдатели решили повременить с выводами до получения подробных данных, в том числе о побочных эффектах и методологии исследования. В конце июля долгожданная информация была представлена в докладе Беккер и сопутствующей научной публикации в авторитетном The New England Journal of Medicine [2] [3].
«Опубликованные результаты оказались лучше, чем кто-либо надеялся. Успех ленакапавира, безусловно, усложнит и без того растянувшийся на десятилетия поиск вакцины против ВИЧ».
Винсент Мутури-Киои (Vincent Muturi-Kioi), руководитель разработки вакцин против ВИЧ из Международной инициативы по вакцинации против СПИДа (International AIDS Vaccine Initiative, IAVI, Нью-Йорк, США).
Окажутся ли итоги клинического испытания PURPOSE 2 (NCT04925752) фазы III среди мужчин, практикующих секс с мужчинами (МСМ), — одной из целевой групп PrEP, столь же многообещающими? Результаты будут собраны в конце этого — начале следующего года. Неясно также, как скоро ленакапавир получит регуляторное одобрение, сколько он будет стоить (особенно в странах с низким и средним уровнем доходов), как быстро вирус выработает к нему резистентность.
«Пройдут шесть месяцев, прежде чем появятся результаты второго испытания ленакапавира. За это время еще 650 тыс. человек заразятся ВИЧ».
Эндрю Хилл (Andrew Hill), научный сотрудник кафедры трансляционной медицины Ливерпульского университета (University of Liverpool, UOL, Ливерпуль, Великобритания) и член Комитета Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по справедливому ценообразованию (WHO Fair Pricing Committee).
Если всё сложится удачно, ленакапавир для PrEP увидит свет ближе к концу 2025 года.
Успехи ленакапавира вселяют надежду, тем более эпидемиологи отмечают критический момент с распространением ВИЧ. Число новых случаев инфицирования снизилось с 2,1 млн в 2010 году до 1,3 млн в 2023-м. Однако, согласно свежему отчету Объединенной программы ООН по ВИЧ/СПИДу (ЮНЭЙДС), прогресс в этом направлении остановился, и мир, который «сбился с пути», не достигнет, похоже, ранее поставленной цели выйти на уровень менее 370 тыс. новых заражений к 2025 году, а к 2030-му полностью искоренить СПИД на планете. Финансирование профилактики ВИЧ сокращается по всему миру, четверть инфицированных не получает лечения, а регрессивная политика авторитарных правительств препятствует доступу к профилактике [4] [5] [6].
«Ленакапавир — прорывное достижение медицинское науки с огромным потенциалом в области общественного здравоохранения. Ленакапавир поможет ускорить глобальный прогресс в профилактике ВИЧ».
Шэрон Льюин (Sharon Lewin), директор Института инфекции и иммунитета Питера Дохерти (Peter Doherty Institute for Infection and Immunity) при Мельбурнском университете (University of Melbourne, Мельбурн, Австралия), бывший президент Международного общества борьбы со СПИДом (International AIDS Society, IAS, Женева, Швейцария).
Флакон с ленакапавиром (lenacapavir) для доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции. Научно-исследовательский центр в поселке Масифумелеле, Фонд здоровья Десмонда Туту (Desmond Tutu Health Foundation, DTHF) при Кейптаунском университете (University of Cape Town, UCT, Кейптаун, ЮАР). Изображение: Nardus Engelbrecht / AP.
Существующие стратегии PrEP, доступные с 2012 года, безопасны и эффективны, но их влияние на глобальную эпидемиологическую ситуацию оказалось весьма ограниченным. Так, «Трувада» (Truvada, эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат; FTC/TDF) и «Дескови» (Descovy, эмтрицитабин + тенофовира алафенамида фумарат; FTC/TAF), профилактические препараты авторства всё той же «Гилеад», предполагающие каждодневный пероральный прием, не снизили риск заражения среди женщин в странах с высоким бременем ВИЧ-инфекции. Стигма и отсутствие конфиденциальности или самостоятельности в принятии решений мешают принимать таблетки по назначению.
«Молодым людям сложнее придерживаться каких-либо правил: они постоянно заняты, их жизнь насыщена, им есть чем заняться, где побывать. В случае с PrEP-таблетками нужно каждый день принимать решение, и это не так просто, как кажется. С инъекциями такое решение принимается всего два раза в год, причем всё можно обставить так, что никто точно ничего не узнает: как будто вы отлучаетесь под видом получения контрацептива».
Линда-Гейл Беккер (Linda-Gail Bekker), исполнительный директор Фонда здоровья Десмонда Туту (Desmond Tutu Health Foundation, DTHF) при Кейптаунском университете (University of Cape Town, UCT, Кейптаун, ЮАР), бывший президент Международного общества борьбы со СПИДом (International AIDS Society, IAS, Женева, Швейцария).
Женщины могут воспользоваться «Дапиринг» (DapiRing, дапивирин; DPV-VR) — вагинальным кольцом, которое на протяжении месяца организует ВИЧ-защиту на локальном уровне, то есть противодействует его передаче исключительно при вагинальном сексе.
«Апретуд» (Apretude, каботегравир; CAB-LA), предложенный «Виив хелскеа» (ViiV Healthcare) в конце 2021 года инъекционный профилактический препарат, который вводится внутримышечно каждые 2 месяца, внедряется в клиническую практику слишком медленно, отчасти из-за продолжающихся переговоров о ценах. Опять же, даже снижение стоимости до $180 на человека в год — всё еще слишком дорого для развивающихся стран [7].
«Ленакапавир — самый важный инструмент за последние 30 лет, который мы обрели, чтобы повсеместно покончить с эпидемией ВИЧ».
Дэниел О’Дэй (Daniel O’Day), председатель правления и исполнительный директор «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).
В клиническом исследовании PURPOSE 1 цисгендерные девочки-подростки и молодые женщины (16–25 лет; n=2134) из ЮАР и Уганды получали инъекции подкожные ленакапавира каждые 6 месяцев. Испытание завершилось досрочно, когда половина участниц продержалась 1 год, а препарат показал 100-процентную защиту: 0 случаев заражения после полового контакта с цисгендерными мужчинами. Две другие группы, ежедневно принимавшие «Труваду» (n=1068) или «Дескови» (n=2136), столкнулись с 16 и 39 случаями инфицирования соответственно, что ненамного меньше того, как если бы они вообще не следовали курсом PrEP. Впрочем, затем выяснилось, что добровольцы в группах пероральной профилактики очень плохо придерживались защитного режима, постоянно пропуская каждодневную дозу: только одна пятая участниц делали это более-менее должным образом.
«Когда я увидела столь поразительное зрелище — строчку нулей в графе данных о новых инфекциях, — меня пробрала холодная дрожь. После всех наших многолетних огорчений, особенно из-за вакцин, это казалось нереальным. Я буквально разрыдалась».
Линда-Гейл Беккер (Linda-Gail Bekker), исполнительный директор Фонда здоровья Десмонда Туту (Desmond Tutu Health Foundation, DTHF) при Кейптаунском университете (University of Cape Town, UCT, Кейптаун, ЮАР), бывший президент Международного общества борьбы со СПИДом (International AIDS Society, IAS, Женева, Швейцария).
Линда-Гейл Беккер (Linda-Gail Bekker) на конференции AIDS 2024 представляет воистину фантастические результаты клинической проверки ленакапавира (lenacapavir) для PrEP-защиты от заражения ВИЧ. Изображение: G Bell / International Aids Society (IAS).
Вопрос, сможет ли ленакапавир разрушить стагнирующую ситуацию, пока открыт. Поскольку он вводится подкожно, то при неаккуратной инъекции могут образовываться болезненные узелки и воспаления. К примеру, небольшое число участниц столкнулось с кожными изъязвлениями, после того как медсестра, по-видимому, сделала недостаточно глубокую инъекцию — и это в контексте строго контролируемого клинического испытания.
«Поразительно, но придется проводить обучение медицинских работников, как правильно делать уколы. Это обязательно, учитывая грядущее расширение масштабов использования ленакапавира».
Джинни Марраццо (Jeanne Marrazzo), директор Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США (National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID, Бетесда, шт. Мэриленд, США).
Активисты призвали сделать ленаканавир доступным по разумной и справедливой цене во всём мире.
Реакция «Гилеад» была уклончива и обтекаема: мол, до момента регуляторного одобрения ленакапавира для задач PrEP говорить о его стоимости преждевременно, но при любом раскладе ценообразование не будет отталкиваться от нынешней стоимости препарата «Санленка» (Sunlenca, ленакапавир), разрешенного для лечения ВИЧ с мультилекарственной устойчивостью (МЛУ). Без каких-либо подробностей компания из Фостер-Сити пообещала, что в рамках добровольного лицензирования позволит генерическим производителям выпускать копии ленакапавира для стран с «высоким уровнем заболеваемости и ограниченными ресурсами, к которым в первую очередь относятся страны с низким и ниже среднего уровнем дохода» [8] [9].
«„Гилеад“ в своей традиционной манере исключила страны со средним уровнем дохода, потому что рассчитывает на получение более высокой цены на этих территориях. Предполагается, что доступ к недорогому ленакапавиру будет предоставлен только странам с низким и доходом ниже среднего уровня, хотя на страны с доходом выше среднего, в которых миллионы людей живут в бедности, приходится 41% новых случаев заражения ВИЧ».
Винни Бьяньима (Winnie Byanyima), исполнительный директор Объединенной программы Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИДу (ЮНЭЙДС) [Joint United Nations Programme on HIV and AIDS, UNAIDS, Женева, Швейцария].
Ленакапавир — первый представитель совершенно нового класса антиретровирусных препаратов: он прикрепляется к капсиду, обволакивающему и защищающему вирусный геном, тем самым прерывая жизненный цикл ВИЧ. Исследователи пока не заметили признаков развития лекарственной устойчивости, но это, скорее всего, вопрос времени.
[su_spoiler class=»my-custom-spoiler» title=»МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ЛЕНАКАПАВИРА»] В состав каждого вириона ВИЧ-1 входит капсид — белковая оболочка, которая защищает две копии вирусной одноцепочечной РНК и ферментные белки. Жизненный цикл вируса зависит от функционирования капсида на этапах репликации, таких как опосредованный капсидом захват провирусной ДНК ядром клетки, сборка и высвобождение вируса, формирование капсидного ядра. Ленакапавир (lenacapavir, GS-6207) — первый представитель нового класса антиретровирусных препаратов, называемых ингибиторами капсида ВИЧ. Ленакапавир представляет собой селективный ингибитор капсидной функции ВИЧ-1. Ленакапавир, связываясь с межмолекулярным интерфейсом между N-концевым доменом одной субъединицы капсидного белка (p24) и C-концевым доменом соседней субъединицы в пределах одного капсидного гексамера, подавляет тройку указанных выше функций следующим образом: путем блокирования связывания белков ядерного импорта с капсидом, путем нарушения функционирования вирусных структурных полипротеинов Gag и Gag–Pol и снижения производства субъединиц капсидного белка, путем нарушения скорости объединения капсидных субъединиц, что приводит к деформации капсида [1] [2] [3] [4] [5] [6]. Итогом применения ленакапавира становится сдерживание репликации вируса. Ленакапавир обладает противовирусной активностью, специфичной для ВИЧ-1 и ВИЧ-2; в отношении последнего активность снижена в 15–25 раз. На клеточных культурах активность ленакапавира подтверждена против всех групп ВИЧ-1 (M, N, O), включая подтипы A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F и G, — со значениями полумаксимальной эффективной концентрации (EC50) от 20 до 160 пмоль. In vitro ленакапавир характеризуется полной противовирусной активностью против мутантных штаммов ВИЧ-1, устойчивым к АРТ-препаратам четырех основных классов, включая нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI, NtRTI), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), ингибиторы переноса цепи интегразой (INSTI), ингибиторы протеазы (PI) [1] [7] [8]. Ленакапавир синергически (дополняя и усиливая) взаимодействует с указанными классами АРТ-препаратов и не обладает перекрестной резистентностью к другим АРТ-лекарствам, включая ингибиторы созревания. Благодаря пикомолярной активности ленакапавира, низкому клиренсу и медленной кинетике высвобождения одной подкожной инъекции препарата достаточно для сохранения его должной противовирусной активности на протяжении 6 месяцев. Это же справедливо в случае применения пероральной рецептуры ленакапавира один раз в неделю [1] [9] [10]. Молекулярный дизайн ленакапавира оказался сложнейшей задачей, поскольку итоговое соединение должно было эффективно и селективно воздействовать на капсидные функции ВИЧ, уметь противостоять метаболизирующим лекарственные препараты печеночным ферментам, располагать низким клиренсом и высокой потентностью. Структура соединения и его физико-химические свойства, включая 10 атомов фтора, высокую липофильность и низкую водную растворимость, получились весьма нетипичными, для того чтобы считаться характерными для «лекарственноподобного агента» [11].
[/su_spoiler]
«Когда люди перестают принимать ленакапавир, он в течение нескольких недель остается в организме в концентрации, достаточно низкой для того, чтобы вирус сумел выжить и адаптироваться. Если в период этого длинного фармакокинетического хвоста заразиться, это может привести к появлению лекарственно-устойчивого штамма ВИЧ».
Салим Абдул Карим (Salim Abdool Karim), директор Центра исследовательской программы по СПИДу в Южной Африке (Centre for the AIDS Programme of Research in South Africa, CAPRISA, Дурбан, США).
Опыт применения каботегравира (cabotegravir) длительного действия показал, что еще одним критическим этапом является начало приема препарата. Хотя у всех, кто начинает использовать этот препарат, должны быть отрицательные результаты проверки на ВИЧ, некоторые заражаются после первой инъекции. В период серонегативного окна вирус не обнаруживается, что приводит к медленно развивающейся инфекции, выявить которую затруднительно, а результаты анализов скачут между положительными и отрицательными.
«Устойчивые штаммы могут развиваться незаметно, пока вирусная нагрузка у пациентов слишком низкая для стандартного тестирования на резистентность, и лечение подобных случаев болезни очень сложное».
Сьюзан Эшлеман (Susan Eshleman), клинический патолог из Медицинской школы при Университете Джона Хопкинса (Johns Hopkins University, JHU, Балтимор, шт. Мэриленд, США).
Подобные случаи пропущенной инфекции, судя по всему, встречаются редко: в ходе PURPOSE 1 ретроспективно были выявлены 4 участницы с острой ВИЧ-инфекцией во время получения ленакапавира. После приема PrEP такие пациенты вряд ли смогут передать вирус, но вопрос с лечением будет становиться всё более важным по мере роста их числа.
Разработчики вакцин против ВИЧ размышляют, как скажется на их исследованиях столь прорывное достижение ленакапавира. Не исключено, отныне для клинической проверки любого вакцинного кандидата потребуются более чем убедительные данные, что экспериментальная прививка обеспечит очень хорошую защиту. Непонятен аспект с этичностью проведения исследований с подключением группы плацебо, когда уже есть PrEP-схема со 100-процентной защитой.
«Отныне любое исследование вакцины против ВИЧ должно учитывать ленакапавир. И это всё усложняет».
Беатрис Гринштейн (Beatriz Grinsztejn), глава клинических исследований из Фонда Освалду Круса (Fundação Oswaldo Cruz, Fiocruz, Рио-де-Жанейро, Бразилия), президент Международного общества борьбы со СПИДом (International AIDS Society, IAS, Женева, Швейцария).
VICTORIA CRUENTA. ПОБЕДА, КУПЛЕННАЯ КРОВЬЮ
В середине сентября 2024 года «Гилеад» уведомила об успешности клинического исследования PURPOSE 2 (NCT04925752) фазы III, которое оценило эффективность доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции среди МСМ при помощи ленакапавира.
Испытание охватило взрослых (16 лет и старше) цисгендерных мужчин, трансгендерных мужчин, трансгендерных женщин и небинарных персон (n=3295), практикующих секс с мужчинами. Участникам назначали либо инъекционный подкожный ленакапавир каждые 6 месяцев, либо пероральный «Трувада» ежедневно.
Исследование должно было продолжаться 2 года, но было завершено досрочно ввиду того, что группа ленакапавира показала 99,9-процентную защиту от ВИЧ-инфицирования — против 99,2-процентной, которую организовала PrEP-схема в лице «Трувады» [1].
В группе ленакапавира зафиксированы 2 случая заражения на 2180 участников (заболеваемость 0,10 на 100 человеко-лет) — против зарегистрированных 9 случаев инфицирования среди 1087 испытуемых, получавших «Труваду» (заболеваемость 0,93 на 100 человеко-лет).
Получилось, что ленакапавир эффективнее «Трувады» на 89% (p=0,00245).
«Трудности, с которыми сталкиваются некоторые люди, принимающие пероральные таблетки каждый день, включая проблемы с приверженностью и стигматизацией, слишком долго препятствовали должному внедрению эпидемиологических мер, тем самым резко снижая влияние PrEP на профилактику ВИЧ. Невероятная эффективность ленакапавира, потенциальные преимущества очень редких инъекций и популяционное разнообразие участников напрямую свидетельствуют, какое влияние окажет этот препарат на сдерживание распространения ВИЧ во всём мире. Прорывной характер ленакапавира пополнил наш арсенал средств, позволяющих приблизиться к поколению людей, свободных от СПИДа».
Оньема Огбуагу (Onyema Ogbuagu), директор Йельской программы исследований противовирусных препаратов и вакцин (Yale Antivirals and Vaccines Research Program) при Медицинской школе Йельского университета (Yale University, Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США), ведущий исследователь PURPOSE 2.
PRETIUM LIBERTATIS. ЦЕНА СВОБОДЫ
«Гилеад» просит большие деньги за ленакапавир, применяемый в лечении ВИЧ с мультилекарственной устойчивостью. Так, жителям Норвегии «Санленка» обходится в $44,8 тыс. за годовой курс из двух подкожных инъекций, французы должны заплатить $44,5 тыс., американцам придется раскошелиться на $41,1 тыс., резиденты Израиля вынуждены отдавать $25,3 тыс.
Столь высокая стоимость вряд ли по карману государствам с недостаточно развитой экономикой, а ведь именно в таких странах распространенность ВИЧ выходит за все разумные пределы.
Ленакапавир примкнул к ибализумабу и фостемсавиру в борьбе с резистентным вирусом иммунодефицита человека.
Согласно оценочному анализу, выполненному в Ливерпульском университете, массовое производство ленакапавира может осуществляться по цене $94 в год на человека при условии ежегодного выпуска 1 млн доз. При расширении объемов производства до 10 млн доз в год, то есть при спросе со стороны 5 млн человек, цена снижается до $41 в год на одну персону. И всё это при сохранении 30-процентной маржи прибыли [1] [2].
Важное условие: для того чтобы ленакапавир подешевел в тысячу раз, «Гилеад» следует добровольно его лицензировать производителям генерических лекарств.
«Добровольная лицензия, охватывающая все страны с низким и средним уровнем дохода, открыла бы доступ к ленакапавиру для 83% населения мира, на которое приходится 95% случаев ВИЧ-инфекции. В противном случае государствам необходимо рассмотреть вопрос с выдачей принудительных лицензий, разрешающих выпуск копий запатентованных препаратов в условиях чрезвычайной ситуации в области здравоохранения».
Эндрю Хилл (Andrew Hill), научный сотрудник кафедры трансляционной медицины Ливерпульского университета (University of Liverpool, UOL, Ливерпуль, Великобритания) и член Комитета Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по справедливому ценообразованию (WHO Fair Pricing Committee).
В начале октября 2024 года «Гилеад» оформила договоренности о добровольном лицензировании ленакапавира шести производителям генерических препаратов в целях распространения доступной по цене версии этого революционного средства доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции среди жителей 120 стран [3].
Индийские «Д-р Редди’c лабораторис» (Dr. Reddy’s Laboratories), «Хетеро» (Hetero), «Эмкьюре фармасьютикалс» (Emcure Pharmaceuticals) и «Майлан» (Mylan) в составе «Виатрис» (Viatris), а также египетская «Ива фарма» (Eva Pharma) и пакистанская «Ферозсанс лабораториз» (Ferozsons Laboratories), получили право на выпуск дженерика ленакапавира для его реализации на территории государств с низким и доходом ниже среднего уровня (LMIC), согласно классификации Всемирного банка [4]. Зарабатывать на этом «Гилеад» не будет: никаких отчислений от реализации копии препарата не предусмотрено.
Неисключительная добровольная лицензия охватила многие государства Африки, Азии и Южной Америки — все те территории, которые больше всех страдают от эпидемии ВИЧ/СПИДа и на которые приходится приблизительно 70% мирового бремени инфекции [5].
Если говорить о пространстве бывшего СССР, недорогой ленакапавир появится в Азербайджане, Белоруссии, Грузии, Казахстане, Киргизии, Молдавии, Таджикистане, Туркмении, Узбекистане и на Украине.
Однако непатентованный ленакапавир, как и предполагалось, обошел стороной большинство стран со средним или высоким уровнем дохода, включая Бразилию, Колумбию, Мексику, Китай и Россию, на которые совокупно приходится где-то 20% случаев новых ВИЧ-инфекции. Здесь «Гилеад» собирается взимать по полной за PreP-схему, гарантирующую почти абсолютную защиту.
«Состоятельные люди, живущие в не особо богатых странах, не охваченных лицензией „Гилеад“, могут позволить себе брендовые препараты по любым ценам. Но подавляющее большинство населения не могут этого сделать, и именно они наиболее уязвимы к таким заболеваниям, как ВИЧ-инфекция. Мы по-прежнему наблюдаем неравенство в доступе, поскольку новые технологии доступны как для самых богатых, так и для самых бедных, — тогда как тем, кто находится посередине, приходится бороться за них».
Отоман Меллук (Othoman Mellouk), руководитель программы по интеллектуальной собственности и доступу к лекарствам Международной коалиции по готовности к лечению (International Treatment Preparedness Coalition, ITPC, Йоханнесбург, ЮАР).
В лицензионных условиях «Гилеад» нет ничего удивительного: ранее подобные соглашения, касающиеся недорогих препаратов-копий против рака, гепатита, ковида и ВИЧ, но при этом вычеркивающие множество стран, заключались неоднократно. И было бы слишком оптимистичным полагать, что фармкомпания из Фостер-Сити откажется зарабатывать, когда на подобные лекарства есть большой спрос.
«Лицензионная сделка „Гилеад“ отказала некоторым странам, которые больше всего выиграли бы от широкого и быстрого доступа к ленакапавиру. За бортом остались те страны, где ВИЧ распространяется среди маргинализированных групп, таких как мигранты, работники секс-бизнеса и потребители инъекционных наркотиков, до которых, скорее всего, можно достучаться через системы общественного здравоохранения. Именно эти люди являются центром притяжения и движущей силой эпидемии, которую нужно остановить».
Мелисса Барбер (Melissa Barber), исследователь из Сотрудничества по регуляторной строгости, целостности и прозрачности (Collaboration for Regulatory Rigor, Integrity, and Transparency, CRRIT) при Медицинской школе Йельского университета (Yale University, Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США).
Согласно условиям неисключительного добровольного лицензирования, производителям генерических копий ленакапавира запрещено экспортировать его в страны, не охваченные соглашением. К примеру, государственная система Бразилии не сможет закупать дешевый вариант препарата в Индии, где он будет выпускаться.
Разумеется, у любой страны, если вдруг она сочтет распространение ВИЧ угрозой национальным интересам, есть право принудительного лицензирования ленакапавира в обход интеллектуальной собственности «Гилеад», получившей патент на это лекарство. Но даже тогда индийские поставщики не смогут продать его той же Бразилии.
«Драконовские условия „Гилеад“ не оставляют выбора: бразильские ученые должны осуществить обратную разработку (реверс-инжиниринг) ленакапавира и наладить его локальное производство. И мы это сделаем. Однако это займет слишком много времени — того времени, когда мы могли бы спасти большое количество жизней. В целом Бразилия годами остается в стороне от всех таких лекарственных лицензионных сделок, и за это приходится расплачиваться одной четвертой части населения, живущей за чертой бедности. Мы — огромная страна с государственной системой здравоохранения, ужасающим неравенством и множеством уязвимых людей».
Сузана ван дер Плуг (Susana van der Ploeg), юрист рабочей группы по интеллектуальной собственности Бразильской междисциплинарной ассоциации по СПИДу (Associação Brasileira Interdisciplinar de AIDS, ABIA, Рио-де-Жанейро, Бразилия).
Разумеется, цена ленакапавира в Бразилии окажется много ниже его непомерной цены в США, но всё равно совокупная стоимость будет гораздо выше той, которую готово заплатить государство. «Гилеад» известны и понятны все подобные опасения, вот почему она, если верить заявлениям самой фармкомпании, «изучает несколько инновационных стратегий, включая многоуровневое ценообразование», чтобы сделать препарат доступным в Латинской Америке.
«Для того чтобы ленакапавир принес реальную пользу в профилактике и лечении ВИЧ-инфекции, он должен быть недорогим и доступным для абсолютно всех людей, кто в нем нуждается. Активисты уже несколько месяцев пытаются заставить „Гилеад“ лицензировать генерический ленакапавир Патентному фонду ЮНИТЭЙД (Medicines Patent Pool), поддерживаемому ООН, но фармкомпания решила лицензировать его на своих условиях — и даже не объявила цену».
Мохга Камал-Янни (Mohga Kamal-Yanni), соруководитель политики Народного альянса по лекарственным средствам (People’s Medicines Alliance, PMA).
IN LUCRO ANIMUS SOLUS. РАЧИТЕЛЬНЫЙ БИЗНЕС
Если по каким-то досужим причинам кто-то считает, что основной смысл существования какой-либо фармацевтической компании заключен в лечении и профилактике заболеваний, он ошибается. Глубоко и полностью.
Более того, категорически странно воспринимать какую-либо фармкомпанию как нечто абстрактное, виртуальное и ограниченное добрыми и обнадеживающими вестями, поступающими из ее пиар-отдела. Никогда не следует забывать, что за любым предприятием стоят конкретные люди — будь то учредители, инвесторы или акционеры. И они хотят зарабатывать, причем с каждым разом быстрее и больше. Главная забота и венец концепции и сути любого бизнеса — бесконечный рост прибыли и максимальное снижение расходов. Всё остальное асимптотически стремится к нулю.
Работающая с 1987 года «Гилеад» этого, к ее чести, никогда не скрывала. На корпоративном сайте десятилетиями декларировалась следующая сентенция [1] [2] [3]:
Миссия «Гилеад»: открывать, разрабатывать и коммерциализировать инновационные лекарственные препараты, ориентирующиеся на области с неудовлетворенной медицинской потребностью и предназначенные для улучшения медицинской помощи пациентами.
Миссия «Гилеад»: открывать, разрабатывать и предоставлять инновационные лекарственные препараты людям с жизнеугрожающими заболеваниями.
Всякий бизнес ставит собственные интересы на первое место. Измененная под влиянием какого-либо тяжелого или хронического заболевания оценочность суждений пациентов и их близких приводит к исчезновению критического мышления в отношении фармацевтических компаний. Да, они самым непосредственным образом занимаются и напрямую работают с драгоценнейшим, что есть в жизни каждого человека, — его здоровьем. Но сие сокровище исключительно персонализировано, будучи важным только для конкретного индивида. Бизнес же к этому испытывает лютый холод и непреложное спокойствие. Помните: здоровье — не более чем точка приложения и специфика деловых практик фармацевтической отрасли. И ключ к пониманию ситуации состоит в том, чтобы без обиняков это признавать.
Разумеется, это ни в коем случае не означает, что за маской добродетели фармацевтического бизнеса таится не знающий снисхождения монстр. Нет, бизнес всего лишь прилежно и рачительно заботится о себе — читай, о благосостоянии владельцев и всех причастных. И делает это старательно, усердно и местами ретиво.
Достаточно вспомнить, что, когда в декабре 2013 года свет увидел софосбувир (sofosbuvir), один грамм которого обходился в 50 раз дороже одного грамма золота, приходилось платить $84 тыс. за 12-недельный курс лечения. «Гилеад» выставила высокую цену, но и «Совальди» (Sovaldi) в ряде случаев гарантированно излечивал хронический вирусный гепатит C, под бременем которого находилось до 170 млн человек. В период 2013–2022 гг. софосбувир заработал $68 млрд.
Цена лекарств постоянно растет, несмотря на отсутствие значимых улучшений. Разбираемся, почему фармацевтическая индустрия превратилась в машину для выкачивания денег.
Поучителен бизнес-кейс тенофовира (tenofovir), который появился в августе 2004 года, став одним из краеугольных лекарственных средств в схемах антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции. Во-первых, «Гилеад», как следует из судебных разбирательств [5] [6], придержала появление на рынке его усовершенствованной и более безопасной версии в лице тенофовира алафенамида фумарата (tenofovir alafenamide fumarate; TAF), тем самым максимизируя прибыль от продаж оригинального тенофовира дизопроксила фумарата (tenofovir disoproxil fumarate; TDF). Во-вторых, долгие годы в подвешенном состоянии остаются патентные вопросы: кому по сути принадлежат права на интеллектуальную собственность, связанную с тенофовиром, — правительству США или «Гилеад» [7]. Без оглядки на ряд незакрытых проблем «Трувада» доказанно является высокоэффективным способом доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции, схема которой начала внедряться с июля 2012 года. В период 2004–2023 гг. реализация тенофовира достигла $41 млрд.
Свежа история с ремдесивиром (remdesivir), который, дебютировав в мае 2020 года, стал настоящим спасением во время разрушительной пандемии коронавирусной инфекции COVID-19. В США за 5 дней лечения препаратом «Веклури» (Veklury) надо было отдать $3120, а в экономически развитых странах — заплатить $2340. Для справки: себестоимость производства пятидневного терапевтического курса ремдесивиром не превышает $10. В период 2020–2023 гг. продажи ремдесивира составили $14,5 млрд.
Давно выбранный деловой курс «Гилеад» непоколебим: она поставляет противовирусные препараты по полной стоимости в страны с высоким, выше среднего и средним уровнем дохода. И только небогатые или уж совсем бедные государства получают право лечить людей легальными и недорогими дженериками.
Примеры софосбувира, тенофовира и ремдесивира более чем показательны и достойно отражают давно сложившуюся ситуацию, когда здравый смысл попросту меркнет, отказывая себе в торжестве над совокупностью недостойных факторов, как то: отсутствие национальных стратегий борьбы со смертоносными заболеваниями, нежелание выделять крупное финансирование для полного избавления населения от жизнеугрожающих вирусных инфекций, нехватка политической воли на принудительное лицензирование и, наконец, непомерно высокая стоимость лечения и профилактики.
Так что дело за Большими Братьями и Большими Сестрами по всему миру, которые должны определиться, нужен ли их верноподданным и налогоплательщикам ленакапавир или как-нибудь обойдутся тем, что есть.
Как бы то ни было, «Гилеад» — безусловно, великая фармацевтическая компания, владеющая столь нужными человечеству лекарствами.
LONGUM ITER. ДОЛГАЯ ДОРОГА
На протяжении большей части своей карьеры в «Гилеад» химик-фармацевт Уинстон Це (Winston Tse) жил и дышал исключительно одним делом. В то время как его коллеги из других фармкомпаний переходили от проекта к проекту, Це провел целое десятилетие, одержимый единственной целью — капсидом ВИЧ.
Капсид ВИЧ — сложная, богатая белками оболочка, которая защищает генетический код, который вирус пытается пронести в клетки организма-хозяина. Це нужно было придумать малую молекулу, способную нарушать функции этой оболочки, тем самым не давая вирусу реплицироваться.
Долгие годы упорного труда позади: капсидный ингибитор ленакапавир одобрен для лечения мультирезистентной ВИЧ-инфекции и готовится к расширению спектра показаний, став воистину революционным средством доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции.
ELUSIVA META. НЕУЛОВИМАЯ МИШЕНЬ
В период с середины 1990-х гг. до середины 2000-х гг. химики добились больших успехов в создании лекарств, сдерживающих и подавляющих вирус иммунодефицита человека: главным образом путем блокирования его ферментов. Антиретровирусные препараты, разнесенные на шесть классов по механизму действия, ингибируют один из этапов цикла репликации ВИЧ, как то: проникновение вируса, обратную транскрипцию, интеграцию вирусной ДНК, протеолиз вирусных полипротеинов. Но вирус наделен хитроумной способностью находить обходные пути, избегая лекарственного прицела, что заставляло исследователей постоянно изобретать новые и более совершенные молекулы и их комбинации.
В поисках мишеней для борьбы с лекарственной резистентностью был выбран капсид ВИЧ. Помимо своей очевидной привлекательности (он является критически важным щитом для генетического кода вируса), таргетирование на капсид решает проблему лекарственной устойчивости, которая явно мешает надежной терапии ВИЧ-инфекции.
«Область вирусного генома, кодирующая капсидный белок, относится к числу самых неизменных и консервативных участков. Нацеленное на него лекарство будет, скорее всего, очень долго избегать проблем с резистентностью».
Кристофер Эйкен (Christopher Aiken), вирусолог из Вандербильтского университета (Vanderbilt University, Нашвилл, шт. Теннесси, США).
Когда «Гилеад» запустила проект, о капсиде, состоящем из 1,5 тыс. белков, которые объединяются в гексамеры и пентамеры, образуя оболочку в форме баклажана, было известно совсем немногое. У исследователей не было крупных планов всего капсида, а в кристаллической структуре был запечатлен только мономерный белок.
Ученые также не знали и до сих пор слабо представляют, как именно собирается капсид. Умозрительно процесс напоминает молекулярное вязание, которое начинается на конце «стебля баклажана» и становится всё шире по мере добавления рядов гексамеров. Совершенно ясно одно: все эти полторы тысячи белков как-то должны быть связаны друг с другом, придерживаясь правильной геометрии и кинетики.
«В том, как геометрически структурирована эта система, есть особая прелесть».
Томаш Цигларж (Tomáš Cihlář), старший вице-президент по вирусологическим исследованиям «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).
Капсидная оболочка должна быть достаточно стабильной, чтобы собираться вместе во время созревания вируса, но при этом легко разбираться, чтобы обнажать генетический груз, когда он окажется внутри клетки-хозяина. Это приводит к «хрупкому равновесию всей капсидной оболочки, которое, как мы думали, может стать ее ахиллесовой пятой», — поясняет Цигларж, задумавший капсидную программу еще в 2006 году.
Помимо ограниченной структурной информации об оболочке, исследователи не знали ни одной такой молекулы, которая могла бы убедительно связываться с капсидным белком. Единственными подсказками в научной литературе были «некоторые по-настоящему плохие, реактивные малые молекулы с катастрофически низкой потентностью», — вспоминает Цигларж. — «В конечном итоге мы усомнились в селективности этих соединений».
Осуществленный «Гилеад» высокопроизводительный скрининг не дал никаких многообещающих результатов. Когда в 2008 году Це и еще один химик-фармацевт присоединились к проекту, перед ними был по сути чистый холст для творчества.
Предстояла сверхзадача: разработчики не пытались блокировать какой-то отдельный белок, как это обычно делают большинство низкомолекулярных препаратов. Нет, они искали соединение, которое могло бы вклиниться между соседними капсидными белками в составе похожих на колесики гексамеров, которые собираются в более крупную оболочку. «Трудно представить, каким образом можно нарушить этот процесс de novo», — сетует Це.
По сути лекарственные разработчики действовали вслепую: они бесконечно смешивали малые молекулы с очищенными капсидными белками, а затем, обращаясь к биохимическому скринингу, пытались отыскать те соединения, которые либо ускоряли, либо замедляли спонтанную сборку белковых комплексов. Весь процесс приходилось просчитывать до мельчайших подробностей — на атомном уровне, ведь даже небольшое нарушение хрупкого баланса взаимодействий между капсидными и клеточными белками могло иметь катастрофические для вируса последствия.
Лекарственные мишени были очевидны: нужны те области капсида, которые важны для его структурной стабильности. Если направить на них подходящие низкомолекулярные соединения, это результирует тем, что, к примеру, капсид откроется в неподходящее время или в неподходящем месте, и клетка переварит вирусные компоненты; или, наоборот, капсид заблокируется и не откроется, то есть никогда не высвободит свой груз нуклеиновой кислоты.
При любом раскладе было необходимо продемонстрировать, что найденное соединение, связанное с соседними капсидами, блокирует, пусть даже слабо, репликацию вируса. Задача оказалась настолько сложной, а ожидания такими низкими, что руководитель Це хотел увидеть хотя бы субмикромолярную активность (большинство лекарственных препаратов обладают наномолярной активностью), — и это считалось бы победой.
В 2009 году случился научный прорыв: академические исследователи из Научно-исследовательского института Скриппса (The Scripps Research Institute, TSRI, Ла-Холья, Сан-Диего, шт. Калифорния, США) и Виргинского университета (University of Virginia, UVA, Шарлотсвилл, шт. Виргиния, США) опубликовали рентгеновскую структуру капсидного гексамера, что позволило лекарственным разработчикам впервые взглянуть на взаимодействие белковых единиц [1]. В 2011 году они еще тщательнее уточнили структуру капсида и ее особенности [2].
Капсид ВИЧ состоит из 250 гексамеров белка CA (один показан вверху справа; набор из семи — внизу справа) и 12 пентамеров белка CA — всего около 1500 мономерных белков CA. Мультимеры нековалентно взаимодействуют между собой, формируя изогнутую поверхность оболочки. N-концевой домен (NTD) и C-концевой домен (CTD) каждого белка CA гибко связаны друг с другом. Шесть NTD образуют жесткое ядро гексамерного белка CA, а шесть CTD — гораздо более гибкое внешнее кольцо гексамера. Димерные взаимодействия между CTD соседних гексамеров удерживают капсид вместе. Гексамеры NTD выделены красно-оранжевым цветом, а CTD — синим. Изображение: C&EN. Оптимизировано: BioPharma Media.
В 2010 году «Пфайзер» (Pfizer) поделилась кристаллической структурой ингибитора, достоверно связывающегося с капсидом в той области, посредством которой вирус взаимодействует с определенным клеточным белком человека, CPSF6, помогающим ему нацеливаться на активные участки генома, тем самым увеличивая патогенность. Молекула, будучи производным индола, не дестабилизировала капсидную броню, как можно было бы предположить, а, скорее, стабилизировала, не давая ей легко раскрываться, что, впрочем, не менее успешно прерывало весь процесс. (Хотя молекулы, дестабилизирующие капсид, «Пфайзер» тоже придумала.) Итоговая эффективность соединения оказалась совсем скромной, и в клиническую разработку оно не отправилось [3] [4] [5] [6].
PROFECTUS DENIQUE. НАКОНЕЦ-ТО ПРОГРЕСС
Продемонстрированное «Пфайзер» соединение «серьезно изменило наш подход к химии», — возвращается в прошлое Цигларж. Взяв этот хит за отправную точку, химики-фармацевты «Гилеад» быстро придумали перспективный структурный остов для своей молекулы.
Затем наступило самое неприятное и мучительное: улучшение молярной активности (потентности) и стабильности молекулы. Первые соединения почти мгновенно метаболизировались в печени.
Команде Це потребовалось долгих шесть лет, в ходе которых они сконструировали приблизительно 4 тыс. молекул, чтобы добраться до пригодного препарата-кандидата. За это время соединение прилично разрослось, поскольку изобретатели пытались придумать нечто, что могло бы перекрывать значительный по протяженности промежуток (интерфейс) между двумя капсидными белками в гексамере.
«Мы применили абсолютно все приемы из нашего богатого арсенала», — Це указывает на перенасыщение атомами фтора в молекуле. — «Я твердо убежден, что каждый атом в ней играет свою определяющую роль».
За годы, которые разработчики потратили на оптимизацию капсидного ингибитора, в «Гилеад» появились критики, недовольные бесконечной тратой ресурсов без видимой отдачи. В какой-то момент старший менеджер заявил руководству исследовательского отдела, что невозможно объединить все необходимые фармакологические свойства в одной молекуле. Он напомнил Це, что его команда несколько раз просила «еще шесть месяцев» для работы над проблемой.
Спустя неделю напряженных дискуссий Це всё же смог показать руководителю данные, доказывающие, что его команда создала вожделенную молекулу.
И она (GS-CA1) получилась более чем необычной. Только посмотрите на нее: восемь (!) атомов фтора, сульфонил и сульфаниламид, ацетилен, хирально соединенный циклопропан… — явно гибридный плод любви нескольких тысяч предшествовавших соединений.
Изображение: Drug Hunter.
Так, индольное ядро (слева) оригинальной молекулы «Пфайзер» (PF-3450074) превратилось в более сложную кольцевую систему из пиразола и циклопропана, нагруженных четырьмя атомами фтора. Амидная цепь уксусной кислоты, от него отходящая, вместе с разветвлением на две арильных группы, в целом сохранилась, хотя и в несколько иной форме (выделена цветом).
В GS-CA1 были введены дополнительные функциональные группы: метилсульфонильная (слева внизу), циклопропилсульфаниламидная (справа внизу), атом хлора в составе ароматического кольца (справа). Появились еще четыре атома фтора: добавлены к фенильному кольцу (сверху) и в виде дифторметильной группы (внизу) — всего восемь.
Внушительная молекулярная масса (958,3 г/моль) и комплексная структура GS-CA1 привели к должному изменению свойств, включая растворимость, липофильность, мембранную проницаемость, типы взаимодействия с белком-мишенью и прочность связывания, метаболическую стабильность и период полувыведения.
Наиболее выдающейся особенностью молекулы-франкенштейна «Гилеад» была ее активность в пикомолярном (!) диапазоне. Цигларж был в восторге: «О, это нечто особенное! Ни один из других препаратов против ВИЧ даже близко не приближается по фармакологической активности к нашему соединению».
«Всем понятна привлекательность правила пяти. Но кому они нужны? Противогепатитные ледипасвир (ledipasvir), велпатасвир (velpatasvir) и воксилапревир (voxilaprevir) — ничто из этого ему не следуют. Правила дают простые ответы, но в открытии лекарств простых ответов не бывает. Правила ограничивают творчество».
Джон Линк (John Link), вице-президент по лекарственной химии «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) в период 2006–2020 гг.
Новаторская молекула «Гилеад», нарушающаяся функции капсида, препятствует сборке капсида и вмешивается в его разборку, тем самым блокируя репликацию вируса на разных этапах. Она действует как до попадания вирусной частицы в клетку-хозяина, так и после.
К примеру, молекула, эксплуатируя электростатические взаимодействия и водородные связи, модифицирует нормальный процесс сборки ВИЧ-капсида и его взаимодействия с клеткой. Соединение способствует связыванию отдельных белковых компонентов во время сборки, а затем связывается с мультимерами, которые соединяются, образуя капсид, и стабилизирует их. В совокупности это приводит к ускорению формирования капсидов, которые получаются неправильными, неспособными к репликации.
«Даже если ВИЧ заразит клетку, молекула замедлит разборку капсида и прервет другие функции, от него зависящие, что приведет к остановке создания новых копий вируса. Исследования биологии капсида ВИЧ продолжают открывать всё новые интереснейшие его роли почти на каждом этапе цикла вирусной репликации».
Стивен Янт (Stephen Yant), старший директор по биологии «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).
Всё бы ничего, но была серьезная загвоздка: ингибитор капсида обладал категорически плохой растворимостью (<1 мкг/мл) — словно камень. Это означало, что его придется назначать в виде инъекций, что совсем нежелательно с практической точки зрения, учитывая, сколько прекрасных каждодневных таблеток против ВИЧ уже выпущено.
Опять же, за 12 лет, минувших с момента запуска программы капсидного ингибитора, лечение ВИЧ-инфекции стало куда более совершенным, в том числе благодаря препаратам самой «Гилеад». Так что большинство людей вполне могли обходиться присутствующим на рынке лекарственным набором.
FORTUNA IMPROVISA. НЕОЖИДАННАЯ УДАЧА
Эволюция антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции привела к однозначному пониманию того, что нужны совершенно новые препараты, которые, располагая гарантированно сопоставимой с существующими лекарствами безопасностью и эффективностью, либо обеспечивают функциональное излечение, либо предоставляют повышенное удобство своего применения.
Бизнесмены от фармкомпаний, весьма заинтересованные в ВИЧ-инфекции как хроническом заболевании, по сути «подсаживающем» пациентов на пожизненное лечение, продавливали через лидеров общественного мнения мысль о том, что было бы неплохо рассмотреть вариант терапии препаратами длительного действия.
Шел 2017 год, и такой подход всё чаще транслировался: мол, ежедневный прием таблеток обременителен и чреват риском пропуска очередной, но по-прежнему жизненно необходимой дозы, да и каждодневное напоминание о положительном ВИЧ-статусе психологически переносится нелегко. К этому добавлялись бесконечные убедительные данные о том, как недостаточно хорошо люди придерживаются терапии или профилактики — а всё из-за таблеток, которые надо пить со строгой регулярностью.
Другими словами, к тому времени, когда «Гилеад» добралась до стабильного и мощного лекарственного соединения, его плохая растворимость уже не была проблемой, а, напротив, стала преимуществом. «Честно признаться, мы никогда не позиционировали наш капсидный ингибитор инъекционным препаратом длительного действия», — раскрывает секреты Це.
А тут еще не знающие устали конкуренты. Осенью 2016 года главный соперник в лице «Виив хелскеа» (ViiV Healthcare) запустил регистрационную фазу III клинического испытания лекарственной комбинации с пролонгированным высвобождением из каботегравира (cabotegravir) и рилпивирина (rilpivirine). Предприятие, за которым стояла «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), верило в успех вводимого раз в месяц препарата, который, судя по результатам фазы II клинической проверки, обеспечивал лучший контроль над вирусной нагрузкой в сравнении с привычными пероральными медикаментами [7]. Более того, «Виив» вынашивала большие планы на использование каботегравира длительного действия раз в два месяца для профилактики заражения ВИЧ.
Цигларж нервничал: разработка лекарственного дуплета «Виив» опережает усилия его компании на голову, хотя успокаивал тот факт, что внутримышечные инъекции несут дополнительную сложность для пациента, требуя от него визитов к врачу. «Мы хотели избавиться от досаждающих ограничений, сделав менее частые и более простые в применении инъекции. Разумной, но амбициозной целью представлялось подкожное дозирование один раз в три месяца».
«Гилеад» осознавала всю мощь фармацевтической машины «Виив», и поэтому сразу повысила планку требований: капсидный ингибитор должен вводиться как можно реже. Никто бы не распознал в этом никакого подвоха или чистой воды маркетингового хода, призванного угробить всех конкурентов, ведь чрезвычайная редкость дозирования несет сплошные преимущества для потребителя.
SIC ITUR AD ASTRA. ЗВЕЗДНЫЙ ПУТЬ
Итоговая молекула ленакапавира (GS-6207, GS-CA2) почти не отличается от предшествовавшей GS-CA1. Ну разве что циклопропан чуть иначе прикреплен к пиразольному кольцу, циклопропановый мотив на сульфониламидной группе уступил место метильной группе, добавились два атома фтора. Введенные модификации (слегка увеличившие молекулярную массу до 968,3 г/моль) были призваны оптимизировать лекарственные свойства, улучшить метаболическую стабильность, повысить аффинность связывания, продлить период полувыведения, улучшить свойства биораспределения.
Изображение: BioPharma Media.
Так, например, определенным стратегическим образом расположенные фторированные функциональные группы используются для тонкой настройки конформации молекулы, ее способности преодолевать клеточные мембраны, регулирования активности и многого другого [8]. В частности, трифторметильные группы (CF3) — расхожий инструмент для корректировки липофильности и метаболической стабильности молекулы. Десять атомов фтора, включая две группы CF3, в структуре ленакапавира — именно они, скорее всего, позволяют ему сохранять свое терапевтическое и профилактическое действие на протяжении 6 месяцев.
«В медицинской химии фтор в какой-то степени считается своего рода волшебством. У него сильные электроноакцепторные свойства, но при этом он очень мал, поэтому способен изменять электронные свойства и конформацию молекулы, не сильно влияя на ее общий размер. Связь углерода со фтором удивительно прочна. Вполне возможно, что мы стали перебарщивать с использованием фтора в наших молекулах. Сейчас его можно найти в каждой пятой малой молекуле. Но эти атомы внедряются не случайно: с ними легко добиваться нужных свойств».
Николас Минвелл (Nicholas Meanwell), до 2022 года работавший вице-президентом по науке и руководителем отдела химии противовирусных препаратов «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), которой отдал 40 лет своего труда.
Если бы не суперидея продвижения капсидного ингибитора в качестве препарата длительного действия, проект, скорее всего, был бы похоронен. И правда: всё шло к расхожему сценарию, когда над молекулой трудятся долго, упорно, с большим мастерством и решимостью, чтобы по итогам создать нечто, полностью устаревшее к моменту окончательной готовности. Разумеется, мы никогда не узнаем, когда в «Гилеад» приняли решение переключиться с просто ингибитора капсида как нового класса антиретровирусных препаратов на новаторское лекарство с пролонгированным высвобождением.
Терпение компании из Фостер-Сити достойно восхищения: совершенно безумное с точки зрения структурной компоновки и насыщенности соединение, разработка которого подпитывалась на протяжении бесконечных 12 лет.
В любом случае «Гилеад» невероятно подфартило: история ленакапавира — история проекта, который мог бы обернуться пустой тратой внушительных ресурсов, даже если бы увенчался успехом.
Уместно провести аналогию со старым научно-фантастическим рассказом Альфреда ван Вогта «Далекий Центавр», в котором экспедиция, будучи погруженной в гибернацию, отправляется в 500-летнее путешествие к Альфе Центавра. По прибытию к точке назначения команда обнаруживает, что вся система давно заселена земными колонистами: благодаря открытию сверхсветового двигателя, позволявшего добираться всего за три часа.
В контексте временного масштаба разработку любого лекарства сопровождает риск оказаться устаревшим. Конкуренты, пациенты и подходы к ценообразованию — всё это может существенно измениться и стать иным к тому времени, когда вы прибудете к точке назначения.
Уинстон Це, отдавший «Гилеад» пятнадцать лет, затем перешел на работу в «Вир байотекнолоджи» (Vir Biotechnology), которая поставила перед собой наисложнейшую задачу: найти способ вылечить вирусные гепатиты B и D. С февраля 2024 года Це трудится в биотехнологическом стартапе «Мейз терапьютикс» (Maze Therapeutics), где занимает должность старшего вице-президента по разработке лекарств [9].
Томаш Цигларж, постдокторантом пришедший в «Гилеад» еще в 1994 году, так и продолжает в ней работать уже долгих 30 лет, придумывая, сидя в кресле старшего вице-президента по научно-исследовательской работе в области вирусологии, всё новые противовирусные препараты. Так, например, он принимал непосредственное участие в создании противоковидного ремдесивира (remdesivir) [10].
Тем временем «Гилеад» изучает инъекционное сочетание ленакапавира с теропавимабом (teropavimab; TAB) и зинлирвимабом (zinlirvimab; ZAB), моноклональными антителами широкого спектра действия. Комбинация, назначаемая каждые 6 месяцев, ориентирована на терапию ВИЧ-инфекции.
Терапия ВИЧ-инфекции инъекциями каждые шесть месяцев.
В планах «Гилеад» также стоит выпуск ленакапавира в пероральном исполнении: рецептура позволит объединить его с биктегравиром (bictegravir) или ислатравиром (islatravir) — соответственно для ежедневной или еженедельной терапии ВИЧ-инфекции. Коммерческий запуск комбинаций намечен на 2027 год.
Ленакапавир и ислатравир, назначаемые каждые 7 дней, не хуже, чем «Биктарви», применяемый каждый день.
IN SPE. ВАКЦИННАЯ СМЕРТЬ
Несмотря на впечатляющие успехи в разработке PrEP-препаратов, люди должны продолжать принимать их, пока остаются в группе риска, а это может быть вся жизнь. Очевидным решением была бы гораздо более дешевая вакцина, вводимая, к примеру, до полового созревания и способная обеспечить многолетнюю защиту. Эту исследовательскую головоломку вот уже более двух десятилетий не удается решить ведущим ученым в правительстве, академических кругах и промышленности.
«Пока не будет найдено излечивающее лекарство или надежная вакцина, нам придется поддерживать меры в ответ на СПИД и после 2030 года во всех уголках мира».
Винни Бьяньима (Winnie Byanyima), исполнительный директор Объединенной программы Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИДу (ЮНЭЙДС) [Joint United Nations Programme on HIV and AIDS, UNAIDS, Женева, Швейцария].
Хотя с 2000 года государства, некоммерческие организации и фармацевтические компании потратили на разработку вакцин против ВИЧ свыше $18 млрд, ни одно клиническое испытание так и не вышло за пределы фазы III.
Среди недавних громких провалов: прекращение в январе 2023 года клинической проверки мозаичной вакцины авторства «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), сочетающей четырех- и двухвалентные иммуногены в виде белковых компонентов ВИЧ [1], и досрочная остановка в декабре 2023-го клинического исследования созданной в Угандийском научно-исследовательском институте вирусов (Uganda Virus Research Institute, UVRI, Энтеббе, Уганда) комбинированной вакцины, сочетающей непосредственно белковые компоненты ВИЧ с их кодированным представлением в ДНК и вирусе осповакцины [2].
Все неудачные вакцинные проекты столкнулись с отсутствием должной эффективности.
В организме человека, не получающего лечения, ВИЧ ежедневно генерирует 10 млрд новых вирусных частиц. Да, антиретровирусные препараты творят чудеса в профилактике и терапии, однако подавляющему большинству людей необходимо принимать их пожизненно, иначе вирус начнет активно размножаться.
«Разработка вакцины, которая помогла бы организму вырабатывать собственный активный иммунный ответ, чтобы держать вирус в узде, — святой Грааль профилактики ВИЧ».
Джим Кублин (Jim Kublin), исполнительный директор Сети клинических испытаний вакцин против ВИЧ (HIV Vaccine Trials Network, HVTN) при Онкологическом центре Фреда Хатча (Fred Hutchinson Cancer Center, Сиэтл, шт. Вашингтон, США).
Мечтой было бы иметь вакцину, которая защищала бы человека на протяжении многих лет — как те, что защищают от столбняка или оспы, — или, что еще лучше, на всю жизнь, как вакцина против кори.
«Результаты применения ленакапавира резко повысили планку для любых будущих вакцин против ВИЧ, которым придется продемонстрировать такой же высокий показатель защитной эффективности, действовать гораздо дольше и стоить существенно дешевле».
Митчелл Уоррен (Mitchell Warren), исполнительный директор Целевой группы по разработке вакцины против СПИДа (AIDS Vaccine Advocacy Coalition, AVAC, Нью-Йорк, США).
У ВИЧ есть несколько ключевых особенностей, которые сводятся к одному и тому же принципу: он очень ловкий уклонист, который постоянно меняется и использует приманки, чтобы избежать поимки иммунной системой. Стандартный вакцинный подход предполагает введение в организм инактивированного вируса или его части, чтобы иммунная система могла заранее подготовить ответ на инфекцию, еще до вторжения. Но ВИЧ прибегает к разнообразным трюкам, которые делают невероятно сложным для организма даже распознать его как захватчика, не говоря уже о том, что он заражает непосредственно те самые клетки, которые отвечают за запуск ответной иммунной реакции.
Для сравнения возьмем коронавирус SARS-CoV-2, породивший пандемию COVID-19. Его название происходит от латинского слова «корона». Потому что при попадании в организм он подобен великолепной диадеме, усыпанной бриллиантами, где каждый драгоценный камень — это шипообразный белок, сигнализирующий организму о проникновении вируса. ВИЧ же представляет собой простую металлическую корону с горсткой бриллиантов, разбросанных в отдалении друг от друга, притом что некоторые из них — ложные для иммунной системы мишени. Это не только препятствует распознаванию вируса, но и действует как своего рода броня, препятствующая прикреплению антител.
ВИЧ мутирует с чрезвычайно высокой скоростью, поэтому даже если организм успевает обнаружить чужака, к тому времени, как начнется выработка иммунного ответа, вирус уже успевает сменить маскировку.
«Он постоянно эволюционирует, принося в жертву то, чем был раньше, чтобы очень и очень быстро приспособиться к окружающей среде».
Кэтрин Бар (Katharine Bar), врач-инфекционист и адъюнкт-профессор Пенсильванского университета (University of Pennsylvania, Penn, UPenn, Филадельфия, шт. Пенсильвания, США).
Большинство вакцин, предлагаемых для лечения других инфекционных заболеваний, пытаются запустить естественный иммунный ответ организма.
«В случае с ВИЧ естественный ответ не срабатывает. Если попытаться сымитировать такой ответ, ничего не получится. Одно из возможных решений состоит в настройке иммунной системы так, чтобы она реагировала на редкие участки в структуре вируса, которые менее склонны к мутациям. И такие „ахиллесовы пяты“ существуют».
Отто Янг (Otto Yang), заместитель директора Института изучения СПИДа при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе (UCLA, США).
Нынешние усилия ученых сравнимы со сверхсекретной работой криптоаналитиков времен Второй мировой войны в английском Блетчли-парке, которые трудились над взломом немецкой шифровальной машины «Энигма»: для разгадки неизвестного были собраны лучшие умы. Создание вакцины против ВИЧ вряд ли возможно без серьезного научного прорыва и привлечения целого множества методов.
«Даже если долгожданная вакцина появится, она вряд ли станет тем самым „волшебным средством“, которое вмиг решит проблему ВИЧ. Обязательно возникнут серьезные препятствия для ее повсеместного внедрения».
Моника Ганди (Monica Gandhi), директор Центра исследований СПИДа при Калифорнийском университете в Сан-Франциско (UCSF, США).
Пусть годами продолжающие поиски вакцины против ВИЧ пока безуспешны, зато ученые на этом пути многое узнали, что впоследствии пригодилось для стремительной разработки противоковидных вакцин. Исследования Каталин Карико (Katalin Karikó) и Дрю Вайсмана (Drew Weissman), удостоенные Нобелевской премии по физиологии и медицине в 2023 году и лежащие в основе мРНК-вакцин против коронавируса SARS-CoV-2, мгновенно изготовленных «Модерна» (Moderna) и «Пфайзер» (Pfizer) / «Байонтек» (BioNTech), начались два десятка лет назад, как раз преследуя цели победы над ВИЧ.
«Есть грустный афоризм, что до создания эффективной вакцины против ВИЧ остается 10 лет. Но наука не обязательно движется линейными темпами. За большим прорывом следуют итерационные изменения, а затем еще один прорыв».
Кэтрин Бар (Katharine Bar), врач-инфекционист и адъюнкт-профессор Пенсильванского университета (University of Pennsylvania, Penn, UPenn, Филадельфия, шт. Пенсильвания, США).
VIRTUS IN AEQUITATE. ДОБРОДЕТЕЛЬ В РАВЕНСТВЕ
Конференция AIDS 2024 не обошлась без участия активистов, которые собрались вокруг стенда «Гилеад», требуя от компании предоставить безоговорочный доступ к ленакапавиру всем страждущим. Плакаты и баннеры в их руках кричали: «Жадность „Гилеад“ убивает!», «Даешь дженерик ленакапавира!», «Долой патенты!», «Жизнь превыше прибыли!», «Ленакапавир — каждому!».
Изображение: International Treatment Preparedness Coalition (ITPC).
Видео: @MSF_access.
Видео: @AIDS_conference.
Видео: @Fred_Colby.
Видео: @Fred_Colby.
Видео: @VandeveldeWim.
Отсутствие ясного понимания, какую бизнес-стратегию выберет «Гилеад» в ходе продвижения ленакапавира для доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции, вылилось в массовое возмущение причастных к проблеме ВИЧ и СПИДа.
«Скорейшее внедрение ленакапавира во всех географических регионах и популяциях, нуждающихся в этом препарате, должно стать приоритетной задачей „Гилеад“ и всех заинтересованных сторон. Нуждающиеся люди, где бы они ни жили, должны как можно скорее получить доступ к этой многообещающей инновации для профилактики ВИЧ — заболевания, против которого не существует вакцин. На этот раз никто не может оставаться безучастным».
ЮНИТЭЙД (UNITAID), глобальная инициатива в области здравоохранения, которая содействует расширению доступа к лечению ВИЧ/СПИДа, малярии и туберкулеза и других смертоносных заболеваний в странах с низким и средним уровнем дохода.
«Мир с ужасом и стыдом вспоминает, что потребовалось десять лет и 12 миллионов загубленных жизней, прежде чем генерические версии АРТ-препаратов стали доступны во всём мире. Поделившись технологией ленакапавира, „Гилеад“ поможет спасти жизни людей, предотвратить ВИЧ-инфекции и прекратить самую смертоносную пандемию. „Гилеад“ может изменить историю».
Народный альянс по лекарственным средствам (People’s Medicines Alliance, PMA), глобальная коалиция организаций гражданского общества, экспертов и общественных деятелей, борющаяся за предоставление равного доступа к лекарствам и медицинским технологиям.
« „Гилеад“ должна уже сейчас лицензировать ленакапавир производителям дженериков. Но, похоже, она хочет затянуть этот процесс, чтобы сначала извлечь максимум прибыли на богатых рынках».
Винни Бьяньима (Winnie Byanyima), исполнительный директор Объединенной программы Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИДу (ЮНЭЙДС) [Joint United Nations Programme on HIV and AIDS, UNAIDS, Женева, Швейцария].
«Ленакапавир изменит жизнь людей, подверженных риску заражения ВИЧ, и обратит эпидемию вспять, если станет доступным в странах с самым высоким уровнем новых инфекций. Нынешнее ценообразование на столь новаторские лекарства подрывает потенциал этого научного прорыва и замедляет глобальные усилия по преодолению проблемы ВИЧ и СПИДа. Гражданское общество должно продолжать оказывать давление на „Гилеад“, потому что без этого давления вряд ли компания поступит правильно».
Хелен Байгрейв (Helen Bygrave), советник по хроническим заболеваниям в международной некоммерческой медицинской гуманитарной организации «Врачи без границ» (Médecins sans frontières, MSF, Женева, Швейцария).
«Стопроцентная эффективность требует стопроцентного доступа. Ленакапавир для профилактики ВИЧ-инфекции — революционное средство, способное остановить пандемию. У „Гилеад“ имеется большой опыт противодействия глобальному доступу путем исключения стран со средним уровнем дохода из добровольных лицензионных сделок и искусственных ограничений лицензиатов. Четверть всех новых случаев заражения ВИЧ приходится на Россию, Бразилию, Филиппины, Украину и Таиланд — страны, которые „Гилеад“ всегда обходит стороной. Мы призываем правительства нарушить монополию „Гилеад“, выдавая принудительные лицензии везде, где ее патенты чинят препятствия».
Азия Рассел (Asia Russell), исполнительный директор Health GAP (Нью-Йорк, США), глобальной организации по защите прав ВИЧ-инфицированных.
«Биомедицинские достижения не покончат с ВИЧ, если каждый не получит к ним доступ. Фармкомпании монопольно контролируют поставки и ценообразование на новейшие препараты. Препятствуя доступу в странах со средним уровнем дохода, они не решают проблему, а перекладывают ее на других, в то время как правительства могли бы воспользоваться принудительными мерами, в том числе запрещая стратегии патентного обновления [evergreening] и выдавая принудительные лицензии».
Соланж Батист (Solange Baptiste), исполнительный директор Международной коалиции по готовности к лечению (International Treatment Preparedness Coalition, ITPC, Йоханнесбург, ЮАР).
«Миллионы наших братьев и сестер, друзей и соседей сталкиваются с проблемами стигмы, бремени таблеток и приверженности, в результате чего они остаются незащищенными от заражения ВИЧ. Настало время, чтобы фармацевтические компании, правительства и доноры сыграли свою роль в обеспечении доступа к недорогим непатентованным версиям ленакапавира для африканских сообществ, которые всецело поддержали его разработку. Мы призываем „Гилеад“, правительства, ВОЗ и доноров в лице Фонда Билла и Мелинды Гейтс, ЮНИТЭЙД, Детского инвестиционного фонда (CIFF), Глобального фонда, Чрезвычайного плана президента США по борьбе со СПИДом (PEPFAR), Агентства США по международному развитию (USAID) без каких-либо промедлений и задержек приступить к широкомасштабному внедрению ленакапавира, чтобы навсегда покончить с эпидемией».
Африканское Партнерство по доступу к лечению (AfroCAB, Лусака, Замбия).
«Стало ясно, что неравенство, а не наука, является самым большим препятствием в борьбе со СПИДом. От имени тех из нас, кто посвятил свою жизнь этой работе, чьи исследования стали основой для разработки этого лекарства, я настоятельно призываю „Гилеад“ устранить неравенство и сделать монументальный шаг к прекращению пандемии СПИДа».
Франсуаза Барре-Синусси (Françoise Barré-Sinoussi), лауреат Нобелевской премии 2008 года в области физиологии и медицины за открытие вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
«Такие препараты, как ленакапавир, должны рассматриваться как общие мировые блага, и необходимо найти способы сделать их доступными для всех. Представление о том, что фармацевтические компании, являющиеся бенефициарами значительных государственных инвестиций в научные исследования, могут получать огромные прибыли и не делиться созданной интеллектуальной собственностью, ошибочно».
Хелен Кларк (Helen Clark), председатель Глобальной комиссии по вопросам наркополитики (Global Commission on Drug Policy, GCDP, Женева, Швейцария) и бывший премьер-министр Новой Зеландии.
«Ленакапавир способен провернуть революцию, но этому мешает жадность. Почему коммерческая организация вправе распоряжаться здоровьем людей? Цена на такие важные лекарства должна основываться на стоимости производства, а не подпитываться алчностью большой фармацевтической компании».
Отоман Меллук (Othoman Mellouk), руководитель программы по интеллектуальной собственности и доступу к лекарствам Международной коалиции по готовности к лечению (International Treatment Preparedness Coalition, ITPC, Йоханнесбург, ЮАР).
«Теперь, когда цель покончить с СПИДом стала реальной, от руководства „Гилеад“ требуется смелое решение. У компании есть все шансы перевернуть страницу смертоносного пренебрежения фармацевтической промышленности к африканцам, живущим с ВИЧ. В этот исторический момент я призываю „Гилеад“ действовать в духе солидарности и гуманитарного сотрудничества, сделав всё необходимое, чтобы положить конец этой ужасной пандемии».
Фестус Могае (Festus Mogae), бывший президент Ботсваны.
«Миллионы жизней были потеряны в Африке, пока фармацевтические компании продавали лекарства от ВИЧ только богатым. Посыл был ясен: для „Большой Фармы“ наши жизни не имеют значения. „Гилеад“ должна решить, изменилась ли ситуация. Ценит ли компания жизни людей на Глобальном Юге так же, как и в обеспеченных странах? Или мы по-прежнему будем лишены возможности пользоваться огромными научными достижениями в борьбе со СПИДом?»
Анеле Ява (Anele Yawa), генеральный секретарь Группы «Действенное лечение» (Treatment Action Campaign, TAC, Йоханнесбург, ЮАР), южноафриканской организации активистов по борьбе с ВИЧ/СПИДом.
«Компании должны делиться своими лекарствами. Недопустим апартеид в доступе к медицине, когда жизнь людей, живущих на Глобальном Юге, не рассматривается как имеющая ту же ценность, что и жизнь людей на Севере».
Табо Макгоба (Thabo Makgoba), архиепископ Англиканской церкви Кейптауна (ЮАР).
«В Индии мы будем бороться с патентами „Гилеад“ на ленакапавир, чтобы обеспечить поставки дженериков во все страны с низким и средним уровнем дохода»
Лун Гангте (Loon Gangte), основатель Делийской сети людей, живущих с ВИЧ (Delhi Network of Positive People, DNP+, Нью-Дели, Индия).
«Бразилия — страна с высоким уровнем заболеваемости ВИЧ. Мы не должны быть лишены доступа к таким превосходным технологиям профилактики, как ленакапавир. Наша система здравоохранения не должна платить „Гилеад“ непомерно высокую цену. Мы должны использовать правовые механизмы для предотвращения злоупотреблений патентной системой и защиты жизни людей».
Сузана ван дер Плуг (Susana van der Ploeg), юрист рабочей группы по интеллектуальной собственности Бразильской междисциплинарной ассоциации по СПИДу (Associação Brasileira Interdisciplinar de AIDS, ABIA, Рио-де-Жанейро, Бразилия).
«Из добровольной лицензии „Гилеад“ должны быть исключены все условия, блокирующие и сдерживающие НИОКР, регистрацию ленакапавира и поставки его дженериков, включая контроль над поставками API и высокое роялти. Не должно быть никаких ограничений, препятствующих генерическим производителям поставлять ленакапавир в страны, исключенные из добровольной лицензии, а правительства должны выдавать принудительные лицензии или использовать другие гибкие возможности ТРИПС».
Чалермсак Киттитракул (Chalermsak Kittitrakul), руководитель проекта по доступу к лекарствам из Тайской сети людей, живущих с ВИЧ (Thai Network of People Living with HIV/AIDS, TNP+, Бангкок, Таиланд).
«Пандемия СПИДа всегда была кризисом в области прав человека, и когда людям, которым это нужно, отказывают в доступе к спасительному лекарству, это попросту отказ в праве на здоровье. В «эпоху медицинской дезинформации», когда в ход идут теории заговора, у „Гилеад“ есть шанс изменить репутацию «Большой Фармы», которая ставит прибыль выше человеческих жизней, соблюсти обязательства в области прав человека и обеспечить полную реализацию потенциала ленакапавира как высокоэффективного лекарства от ВИЧ».
Керри Кеннеди (Kerry Kennedy), президент Центра по правам человека имени Роберта Ф. Кеннеди (Robert F. Kennedy Human Rights, Вашингтон, США).
«Ленакапавир — источник надежды. Но нет смысла разрабатывать новые лекарства, если они не достигают людей, чьи жизни могут спасти. Ленакапавир — ответ для тысяч африканских женщин, мужчин, девочек и мальчиков, живущих с ВИЧ, и всех тех, кто не получает безопасный доступ к обычному лечению, не опасаясь насилия или дискриминации. Руководители „Гилеад“, рассматривающие нашу просьбу, должны знать, что жизни многих из этих людей висят на волоске».
Моника Чаквера (Monica Chakwera), первая леди Малави.
«Достижение цели 2030 года по искоренению СПИДа как угрозы здоровью человечества зависит от решения „Гилеад“: если она быстро и справедливо поделится ленакапавиром со всеми странами с низким и средним уровнем дохода».
Джойс Оума (Joyce Ouma), специалист из Y+ Global (Амстердам / Нидерланды, Кейптаун / ЮАР), глобальной сети молодежи с ВИЧ.
VOX POPULI, VOX DEI. ГЛАС НАРОДА — ГЛАС БОЖИЙ
Интернет, объединивший всех во всём мире, предоставил возможность транслировать каждому свою точку зрения на происходящее. Давайте посмотрим, как отреагировали люди на известия о невероятных профилактических успехах ленакапавира и как высказывались на онлайновых площадках ведущих американских изданий, таких как «Нью-Йорк таймс» (New York Times), «Уолл-стрит джорнэл» (Wall Street Journal), «Вашингтон пост» (Washington Post).
«Меня озадачивают постоянные утверждения о том, что ВИЧ-инфицированные не могут как-то справиться с приемом всего лишь одной таблетки раз в день и что просить их об этом — сродни запретительному требованию. Я сам уже многие годы пью лекарства от повышенного давления, и делаю это каждый день.
Мне кажется, что те, кто пытается избежать PrEP, пытаются, скорее всего, избежать ответственности за свое здоровье или влияние на других. Предоставляя такой категории людей различные препараты, чтобы они могли продолжать вести неупорядоченную и безответственную жизнь, вы только усугубляете саму проблему. Правильнее направлять их к пересмотру своего безнадежного и опасного поведения, напоминающего диких животных.
Всё это сродни тому, как давать профилактические препараты тем, кто просто хочет заниматься беспорядочным сексом безо всяких последствий. Подобное потворствование подвергает риску всё общество, позволяя болезням адаптироваться к нашим редким полезным лекарствам, таким как антибиотики, — всего лишь для того, чтобы небольшая антисоциальная группа могла заниматься случайным сексом по своему усмотрению».
«Нельзя таким безапелляционным и вопиющим образом стыдить жертв инфекции, в том числе потенциальных. У многих людей в мире трудности с постоянным жильем, а ввиду низкого социально-экономического статуса они подвержены влиянию алкоголя и запрещенных веществ, зачастую страдают психическими расстройствами. Это означает, что для них соблюдение режима приема лекарства — большое препятствие. У других людей, в целом из благополучного окружения, прогрессирующие заболевания печени, почек и множество иных недугов, и ежедневные таблетки только усугубят проблему со здоровьем. Так что ленакапавир длительного действия — реальный выход из положения».
«Методы, которые работают лучше всего, — те, о которых можно не помнить: например, внутриматочные спирали или имплантаты. Напротив, методы, требующие от человека каких-то регулярных действий, например, ежедневные, еженедельные или ежемесячные таблетки, кольца или пластыри, пусть даже весьма эффективные при должном использовании, на практике оказываются малополезными, потому что редко кто следует инструкции по их применению».
«Почему вы не ставите под сомнение все те данные, которыми вас кормят с ложечки? К примеру, 39 миллионов человек, живущих с ВИЧ, — неужели кто-то колесит по всей Африке, чтобы собрать эту информацию? Если говорить о профилактике, задумайтесь, стали бы вы принимать лекарства для предупреждения заражения тем же герпесом? Очевидно, что нет, потому что это никого не заботит: есть более-менее работающие лекарства. Так и здесь, мало кто будет покупать дорогостоящие таблетки или уколы, чтобы обезопасить себя от ВИЧ, который вполне поддается терапии».
«Я думаю обо всех друзьях, которых потерял в середине–конце 1980-х гг. и начале 90-х, когда AZT был тем препаратом, за которым приходилось летать в Мексику. Это лекарство с ужасными побочками, которое в лучшем случае лишь ненадолго продлевало жизнь. Как бы они удивились, узнав, насколько далеко продвинулась наука и лечение ВИЧ-инфекции, позволяющее фактически „обнулить“ вирус, снизив его уровень до необнаружимого. Подозреваю, что исследования ВИЧ помогают понять и разработать лечение других инфекционных заболеваний».
«Проблема в способе введения таких лекарств, как ленакапавир. Болюсная инъекция микрокристаллического препарата, рассчитанная на 6 месяцев, является очень большой инъекцией веществ, которые организм не может легко метаболизировать. Cо временем могут развиться серьезные и необратимые повреждения тканей, в которые они вводятся: например, фиброзные участки, кисты, язвы, некроз. Так что хронические инъекции ленакапавира разумно осуществлять всегда в разные места».
«Всё это хорошо и здорово, но как насчет личной ответственности? Случайный незащищенный секс является причиной распространения этой болезни. Чья-то распущенность и безответственность — это наши финансовые и социальные потери».
«Предлагаю решения, чтобы уменьшить количество случайных незащищенных половых связей: всестороннее сексуальное воспитание, начиная с младших классов средней школы; прекращение криминализации услуг по охране репродуктивного здоровья; просвещение об опасности наркотиков, которые увеличивает риск незащищенного секса, особенно алкоголя. Образование — лучшее оружие, которое у нас есть».
«Я уверен, что почти каждый человек на Земле будет счастлив выложить 42 тысячи долларов в год за два укола. Жаль, что ленакапавир изобрел не Джонас Солк. Он совершенно бесплатно отдал свою вакцину от полиомиелита, которая, судя по расчетам, стоила 7 миллиардов долларов, если бы была запатентована».
«Доступ к лекарствам всегда был проблемой: будь то поиск того, кто выпишет рецепт, или оплата за него. Кроме того, каждое лекарство или лечение имеет свой процент неудач, ничто не может быть 100-процентно эффективным. Однако даже 50% лучше, чем 0%. Лечение ВИЧ на протяжении всей жизни обходится гораздо дороже, чем его профилактика».
«Соблюдение режима приема лекарств может быть сложной задачей, но просить кого-то принимать один раз в день таблетки для профилактики и/или лечения смертельного заболевания — не так уж и сложно. Одно но: вас могут не услышать».
«Замечательные новости! Ленакапавир — своего рода вакцина от ВИЧ. Безумные антипрививочники будут разглагольствовать и бесноваться».
«У меня есть знакомый с ВИЧ, который принимает препарат „Биктарви“, выпускаемый „Гилеад“. И это худшая из фармкомпаний, когда дело доходит до обдираловки потребителей. Лекарство, поддерживающее его нормальную жизнь, стоит более 40 тысяч долларов в год, и продолжает дорожать. Несмотря на то что „Гилеад“ является лидером в производстве препаратов против ВИЧ, цены на них преступны и выходят далеко за рамки необходимого для получения огромных прибылей. Чтобы удержать клиента, „Гилеад“ зачастую предлагает „подарки“, то есть купоны, чтобы хоть как-то возместить реально неподъемные пациентские расходы на доплату к страховке. Самое печальное, что этот препарат, возможно, лучший на рынке, и компания этим безжалостно пользуется. Вот и вся филантропия. На запатентованных страданиях других».
«Лучшие новости в области здравоохранения с тех пор, как было объявлено о доступности прививок от ковида».
«Даже одна таблетка в день для PrEP — фантастическое улучшение в сравнении с временами, когда для лечения ВИЧ-инфекции их приходилось пить буквально горстями. Однако всё та же одна таблетка — это каждодневное напоминание самому себе, что ты в группе риска. Подобный бесконечный психологический удар рано или поздно вылезет боком. Жизнь без таблеток на протяжении долгих шести месяцев — надо плясать и петь, что ленакапавир подарил столь захватывающий праздник, избавил от ужасного бремени, максимально приблизил к „нормальному“ или „анонимному“ состоянию всех, кто принимает PrEP-препараты».
«Людям нужна свобода выбора: кому-то подходят ежедневные таблетки, тогда как другим такой прием действительно опасен, потому что раскрывает их статус для нетерпимых окружающих. Ленакапавир, мы тебя ждем!»
«Почему больные сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом или чем-то еще не получают такого повышенного и концентрированного внимания, как ВИЧ-инфицированные или находящиеся в группе риска? ВИЧ-инфекция — болезнь, которую можно полностью предотвратить, если, конечно, вы не родились с ней, не живете в гетто или Африке. Так что если вы не можете принимать ежедневные PrEP-таблетки — значит, вам нужна помощь иного типа, а не сами эти лекарства. Хватит врать самим себе!»
«Распространение пугающей информации о ВИЧ/СПИДе заставило всё мое поколение использовать презервативы для безопасного секса. Я до сих пор этого боюсь, причем даже с партнерами, которым в остальном доверяю. Сейчас страх незащищенного секса сошел на нет: к чему беспокоиться, если есть лекарства, и ВИЧ уже не приговор. Отсюда и стремительный рост случаев венерических заболеваний. Когда препараты могут устранить негативные последствия приятного занятия, его становится больше, независимо от того, есть ли другие менее известные исходы. Поэтому создание женских контрацептивов привело к „сексуальной революции“, поскольку устранило последствия нежелательной беременности. Неужели ленакапавир изменит ситуацию? Как вы думаете, что произойдет, если бы мы устранили последствия любого приятного или приносящего удовлетворения действия?»
«Как хорошо, что „Гилеад“ хочет немного снизить количество смертей, но при этом сохранить их на уровне, достаточном для извлечения максимальной прибыли. Как говорится, «всё, что вынесет рынок». В фарминдустрии есть следствие из пословицы „Научи человека рыбачить…“: убив одного человека, ты прокормишь себя на день, но убивая тысячи и продолжая это делать, можно стать неприлично богатым. То, сколько фармгиганты берут за жизненно важные препараты, уносит жизни тысяч людей по всему миру каждый день. Они продолжают богатеть на нашей крови, пока мы позволяем».
«К сожалению, у тех, кто принимает PrEP-препараты, возникает ощущение неуязвимости. Это уже привело к резкому росту случаев сифилиса и других ИППП, причем некоторые заболевания становятся устойчивыми к лекарствам. Люди не хотят быть благоразумными в своих действиях. Ощущение неуязвимости, возникшее и подпитываемое благодаря более совершенным способам лечения и профилактики ВИЧ, повлечет за собой разрушительные последствия — худшие, чем затянувшаяся стигма, оставшаяся со старых добрых времен, когда страх сдерживал поведение».
«И если людям на Западе действительно нужно учиться обуздывать свои сексуальные желания, практиковать близость с малым числом партнеров и регулярно проходить проверку на ВИЧ, то живущим в Африке всё это не подходит. Там запросто могут изнасиловать женщину или выдать ее замуж, где с ней будут делать всё, что заблагорассудится. Ленакапавир должен стать бесплатным в тех местах, где у людей нет фундаментального права на собственное тело».
«Никто в США не будет платить полную цену за дорогущий ленакапавир, даже если бы он был в сто тысяч раз эффективнее. Разве что очень богатые люди, которые не любят презервативы. Страховые компании вряд ли согласятся покрывать расходы на препарат — они попросту обанкротятся ввиду массы желающих получить это PrEP-средство».
«Как же прекрасно для мира, что жадность снова побеждает в вопросе спасения жизней. Эй, фармацевты, не могли бы вы показать еще более ужасное лицо?»
«Если потрясающие результаты ленакапавира подтвердятся в более масштабных испытаниях или в ходе постмаркетинговых исследований, это станет, наряду с вакциной от COVID-19, самой, вероятно, важной разработкой с момента появления противотуберкулезных лекарств и антималярийных средств».
«Вправе ли производитель устанавливать цены на лекарства так, чтобы максимизировать прибыль, исключая при этом большинство тех, кто мог бы получить от них пользу? Безусловно, ленакапавир — дорогостоящее научное достижение, и производитель заслуживает достойного вознаграждения. Но только не за счет человеческих жизней. Бремя ВИЧ для общества колоссально. Государствам и ВОЗ следует найти приемлемое соглашение с „Гилеад“, учитывая ту экономию средств, которая ожидается ввиду снижения затрат на лечение ВИЧ и СПИДа».
«„Гилеад“ всего лишь монетизирует ВИЧ. Стоящие за ней акционеры совсем не заинтересованы в уничтожении вируса, ведь на нем можно заработать столько денег. Если бы они действительно хотели спасти человечество, то незамедлительно отказались бы от патента».
«Нам могут рассказывать любые маркетинговые и деловые сказки о всех тех сложностях и огромных затратах, которые сопутствовали разработке того или иного лекарства. В реальности же исследования зачастую финансируются государством, а затем их результаты присваиваются фармацевтическими компаниями. Сама идея о том, что фармбизнес нуждается в государственных дотациях для лечения стран третьего мира (жителей которых используют в качестве подопытных кроликов для клинических испытаний экспериментальных препаратов), представляет собой не капитализм, а корпоративную коррупцию с необоснованным двойным субсидированием. Настоящая кормушка для лоббистов».
«Вместо того чтобы бороться с отвратительными культурными традициями Африки, где еженедельно тысячи молодых женщин и девочек-подростков заражаются ВИЧ, Запад собирается субсидировать высокоэффективное PrEP-лекарство, чтобы патриархат и дальше сексуально эксплуатировал по сути детей. Это отличный пример того, почему все усилия общественных организация в этом регионе попросту проваливаются. Неправильные проблемы, неправильная диагностика, неправильное лечение, неправильная реализация — и даже после 80 лет паразитического существования на страданиях Африки результаты всех начинаний и проектов без малого ужасы».
«Джемперли» (Jemperli, достарлимаб) существенно расширил спектр показаний: отныне его можно назначать всем пациентам с первичным распространенным или рецидивирующим раком эндометрия.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Соответствующее разрешение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале августа 2024 года [1].
«Джемперли» назначается вначале совместно с химиотерапевтическими карбоплатином и паклитакселом, а затем самостоятельно.
Ранее «Джемперли» был дозволен для первоочередного лечения первичного распространенного или рецидивирующего рака эндометрия с дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR) или высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) [2].
До этого достарлимаб (dostarlimab), блокатор PD-1, за которым стоят «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) и «Анаптисбайо» (AnaptysBio), применялся на более поздних этапах лечения: для терапии распространенного или рецидивирующего рака эндометрия с dMMR, который либо прогрессировал во время или после предшествовавшей платиносодержащей терапии, либо когда пациент не подходит для хирургического вмешательства или облучения [3].
Вообще же «Джемперли», который дебютировал в конце августа 2021 года [4], разрешено универсально использовать в лечении любых рецидивирующих или распространенных солидных опухолей с dMMR, прогрессировавших во время или после терапии — в том случае, если нет удовлетворительных альтернативных вариантов лечения [5].
По состоянию на начало сентября 2024 года, в России достарлимаб не зарегистрирован.
Достарлимаб поможет при любых солидных опухолях с MSI-H/dMMR.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«„Джемперли“ предложил сообществу больных раком эндометрия столь необходимую новую схему лечения, которая дает надежду жить дольше и даже выжить».
Эдриенн Мур (Adrienne Moore), выжившая пациентка, член-основатель и президент Афроамериканской сети по борьбе с раком эндометрия (ECANA).
«Добавление достарлимаба к стандартным химиопрепаратам доказало привнесение существенной пользы при раке эндометрия во всей популяции пациентов».
Мэтью Пауэлл (Matthew Powell), руководитель отделения гинекологической онкологии в Медицинской школе Вашингтонского университета (Сент-Луис, шт. Миссури, США).
«„Джемперли“ с химиотерапией — первая и единственная иммуноонкологическая схема лечения, которая продемонстрировала продление общей выживаемости при неоперабельном раке эндометрия вне зависимости от статуса биомаркеров и которая смогла охватить большую выборку пациентов, прежде лишенных эффективных вариантов терапии».
Хешам Абдулла (Hesham Abdullah), старший вице-президент и руководитель глобальных онкологических исследований и разработок «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование RUBY (NCT03981796) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых женщин с рецивирующим или распространенным раком эндометрия.
Заболевание участников должно было быть либо на стадии III или IV, либо в статусе первого рецидива с низкой вероятностью успеха хирургии и/или облучения. Пациенты либо не должны были вообще ранее проходить системную противораковую терапию, либо должны были столкнуться с рецидивом или прогрессированием заболевания по прошествии не менее чем 6 месяцев после неоадъювантной или адъювантной таковой.
Испытуемым назначали либо достарлимаб, карбоплатин и паклитаксел, а затем только достарлимаб, либо плацебо, карбоплатин и паклитаксел, а затем только плацебо. Применение достарлимаба осуществлялось до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, на протяжении максимум 3 лет.
Оценка эффективности лечения проводилась в когорте пациентов с dMMR/MSI-H.
По прошествии наблюдений на протяжении медианных 24,8 (19,2–36,9) месяца результаты, обеспеченные применением достарлимаба, получились следующими [1]:
снижение риска прогрессирования или смерти на 72%: медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 30,3 (95% ДИ [здесь и далее]: 11,8–NR) месяца — против 7,7 (5,6–9,7) месяца в группе контроля, отношение риска (hazard ratio, HR) 0,28 (0,16–0,50), p<0,0001;
вероятность сохранения статуса PFS на протяжении не менее чем 24 месяцев: 61% (46–73) — против 16% (7–27);
вероятность общей выживаемости (OS) на протяжении как минимум 24 месяцев: 83% (67–92) — против 59% (43–71), HR 0,30 (0,13–0,70);
частота общего ответа (ORR): 74% (58–86), включая 26% полных ответов (CR) и 48% частичных ответов (PR), — против 62% (47–76), в том числе CR 11% и PR 51%;
длительность ответа (DoR) не вышла (NR) к медианному значению (3,4–28,3+) — против 5,4 (2,7–27,2+) месяца.
После наблюдений на протяжении медианных 36,6 (31,0–48,7) месяца результаты назначения достарлимаба следующие [2] [3]:
медиана OS не достигнута (NE–NE) — против 31,4 (20,3–NE) месяца, HR 0,32 (0,17–0,63; p=0,0002);
вероятность остаться в живых сроком 2 и 3 года составила 83% (70–91) и 78% (64–87) — против 58% (44–69) и 46% (33–58).
Если говорить о пациентах без статуса dMMR/MSI-H, то есть без дефектов в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (pMMR) или с микросателлитной стабильностью (MSS), то после наблюдений на протяжении медианных 37,5 (31,2–49,5) месяца результаты применения достарлимаба следующие:
медиана OS вышла к 34,4 (28,6–NE) месяца — против 27,0 (21,5–35,6) месяца, HR 0,79 (0,60–1,04; p=0,0493);
вероятность остаться в живых сроком 2 и 3 года составила 67% (59–73) и 49% (41–56) — против 53% (46–60) и 42% (34–49).
Сводные данные для всей популяции пациентов (без учета статуса dMMR/MSI-H), за которыми наблюдали в течение медианных 37,2 (31,0–49,5) месяца, таковы:
медиана OS получилась равной 44,6 (32,6–NE) месяца — против 28,2 (22,1–35,6) месяца, HR 0,69 (0,54–0,89; p=0,002);
вероятность остаться в живых на протяжении 2 и 3 лет составила 70% (64–76) и 55% (48–61) — против 54% (48–60) и 43% (36–49).
«Джемперли» обеспечил полную ремиссию ректальной аденокарциномы.
ОДНАКО
В середине июня 2024 года «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), добавил 40-е по счету онкологическое показание, подключив точно такое же, как «Джемперли», лечение первичного распространенного или рецидивирующего рака эндометрия [1].
В клиническом исследовании KEYNOTE-868 (NCT03914612) фазы III, пембролизумаб (pembrolizumab), вначале назначаемый вместе с карбоплатином и паклитакселом, а затем самостоятельно, снизил риск прогрессирования заболевания или смерти на 70% и 40% при dMMR и pMMR: HR 0,30 (0,19–0,48; p<0,0001) и 0,60 (0,46–0,78; p<0,0001) [2].
Другими словами, эффективность «Китруды» сопоставима с таковой у «Джемперли».
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Рак эндометрия занимает шестое место по распространенности среди женщин во всём мире и является вторым по частоте видом гинекологического рака [1] [2] [3] [4] [5].
Карбоплатин c паклитакселом — стандартная химиотерапевтическая схема в рамках первой линии лечения первичного распространенного или рецидивирующего рака эндометрия, однако исходы остаются неудовлетворительными: медиана общей выживаемости не превышает 3 лет [6] [7] [8] [9].
Солидные опухоли, характеризующиеся дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR) или высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H), встречаются в 25–30% случаев рака эндометрия [10] [11] [12]. Повышенная экспрессия рецептора программируемой клеточной смерти 1 (PD-1) и его лигандов (PD-L1 и PD-L2), а также высокая мутационная нагрузка опухоли (TMB), ассоциированная с dMMR/MSI-H, делают такие опухоли потенциально восприимчивыми к терапии, направленной против PD-1 или PD-L1 [10] [13] [14].
Достарлимаб (dostarlimab) — ингибитор иммунных контрольных точек (ИИКТ), направленный против PD-1, что приводит к блокированию связывания последнего со своими лигандами с последующей реактивацией противоопухолевого иммунитета.
Тот факт, что достарлимаб работает и в случае солидных опухолей с отсутствием дефектов в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (pMMR) или микросателлитной стабильностью (MSS), хотя частота ответа и его глубина меньше, нежели при dMMR/MSI-H, обусловлен тем, что пусть уровень TMB относительно небольшой, зато экспрессия PD-L1 присутствует почти всегда [15].
Назначение достарлимаба на фоне цитотоксической химиотерапии связано с тем, что последняя оказывает иммуномодулирующее действие, в том числе вмешиваясь в иммуносупрессивные пути и усиливая цитотоксический Т-клеточный ответ [16]. Комбинированное лечение из химиотерапии и иммунотерапии синергически влияет на микроокружение опухоли [17] [18] [19] [20] [21]. При использовании подобной комбинации против нескольких видов рака были продемонстрированы клинические преимущества, включая улучшение выживаемости [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28].
Что примечательно, эффективность лечения достарлимабом не отметилась единообразием во всех предопределенных подгруппах пациентов. Так, при раке эндометрия на III стадии или при отсутствии признаков заболевания иммунотерапия проявила себя незначительно, а местами даже хуже, чем стандартное лечение. Впоследствии, впрочем, когда собралось больше данных, наметилась тенденция к улучшению исходов. Не исключено, это связано с ограниченным объемом выборки таких пациентов и относительно коротким периодом наблюдений, потому что нет никаких биологических предпосылок, чтобы они отвечали иначе [7] [29] [30] [31] [32].
Хотя клиническое испытание RUBY (NCT03981796) доказало пользу применения достарлимаба с химиопрепаратами при раке эндометрия, всё еще неизвестно, как поведет себя мононазначение достарлимаба. Продолжающиеся клинические исследования DOMENICA (NCT05201547) и KEYNOTE-C93 (NCT05173987) пытаются восполнить этот пробел: они проверяют первоочередное использование соответственно достарлимаба и пембролизумаба в сравнении с карбоплатином и паклитакселом при распространенном или рецидивирующем раке эндометрия [33] [34].
Приличное продление общей выживаемости, обеспеченное иммунотерапией, затрагивает актуальный вопрос об оптимальной ее продолжительности. Выбор максимум трехлетнего назначения достарлимаба был обусловлен тем, что средняя продолжительность жизни пациентов с первичным распространенным или рецидивирующим раком эндометрия на стандартной химиотерапии не превышала этого срока. Опять же, в RUBY, как и в других испытаниях иммуноонкологического лечения, наблюдалось плато кривой выживаемости без прогрессирования.
«ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) разработала депемокимаб (depemokimab) — новый лекарственный препарат, который позволяет удерживать под должным контролем тяжелую бронхиальную астму с эозинофильным фенотипом, причем делать это всего лишь двумя инъекциями в год.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Бронхиальная астма по-прежнему нуждается в новых препаратах, несмотря на наличие широкого ассортимента лекарственных средств.
Нынешние противоастматические биологические медикаменты требуют своего применения один раз в две недели, месяц или каждые два месяца.
«ГлаксоСмитКляйн» предложила резко повысить удобство лечения астмы: экспериментальный депемокимаб назначается один раз в полгода.
Депемокимаб — усовершенствованная версия противоастматического моноклонального антитела «Нукала» (Nucala, меполизумаб) против интерлейкина 5 (IL-5). Благодаря улучшенным фармакокинетическим и фармакодинамическим параметрам депемокимаб наделен сверхдлительным действием.
Депемокимаб, как и прочие биологические препараты, позиционируется в качестве дополнения к стандартному лечению астмы.
Депемокимаб, как ожидается, поступит в продажу в 2025 году.
Параллельно депемокимаб изучается в терапии других воспалительных заболеваний, включая эозинофильный гранулематоз с полиангиитом, хронический риносинусит с полипами носа, гиперэозинофильный синдром. Соответствующее регуляторное одобрение по этим показаниям произойдет в 2026–2027 гг.
Таргетирование на TSLP — эффективный и удобный способ лечения неконтролируемой тяжелой бронхиальной астмы.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Предотвращение обострений, особенно тех, которые заканчиваются госпитализацией, является приоритетом лечения людей с тяжелой астмой. Обострения не только травмируют пациентов и увеличивают нагрузку на системы здравоохранения, но и каждый такой приступ способен вызвать необратимые изменения в тканях легких, которые со временем приводят к стойкой потере легочной функции и постепенному затруднению дыхания».
Дэвид Джексон (David Jackson), ведущий автор исследований и руководитель клинической группы тяжелой астмы в больницах Гая и Святого Томаса (Лондон, Великобритания).
«Таргетное ингибирование интерлейкина 5 играет ключевую роль в сдерживании воспаления второго типа, вызывающего тяжелые обострения астмы. Возможность очень редкого применения депемокимаба, стойко ингибирующего сигнальный путь этого цитокина, полезна для пациентов, которые часто переключаются между различными терапиями».
Кайван Хаванди (Kaivan Khavandi), старший вице-президент и руководитель глобальных исследований и разработок в области респираторной и иммунологической медицины «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline).
«Депемокимаб с ультрадлительным действием способен реально изменить жизнь миллионов людей, ежедневно страдающих от тяжелой астмы».
Тони Вуд (Tony Wood), директор по науке «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline).
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
У приблизительно 3–10% пациентов с астмой она протекает в тяжелой форме, когда заболевание не поддается контролю, несмотря на строгое следование терапии, предполагающей хроническое назначение высоких доз ингаляционных кортикостероидов (ICS) с каким-либо дополнительным препаратом — обычно это длительнодействующий бета-два-агонист (LABA). В случае отмены такого лечения случается обострение астмы [1] [2].
Несмотря на наличие ряда биологических препаратов, добавляемых к стандартному лечению тяжелой астмы в целях предупреждения ухудшения ее течения, далеко не все пациенты их получают [3]. Появление депемокимаба равно как встряхнет рынок, так и сделает такие лекарства более доступными.
Предотвращение обострений астмы, которые, как известно, являются риском госпитализации и причиной кумулятивного повреждения легких и прогрессирования заболевания, давно является целью лечения и ухода за больными астмой [4]. Устойчивое подавление воспаления второго типа, являющегося основной причиной астматических приступов, поможет изменить течение заболевания [5]. Увеличение интервалов между дозами лекарственного препарата также поможет устранить другие препятствия для достижения оптимальных результатов, такие как приверженность лечению или частые визиты к врачу [6] [7] [8] [9].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Эозинофилы вовлечены в патогенез ряда воспалительных заболеваний, включая астму: они инициируют воспалительную реакцию через продуцирование и высвобождение гранулярных белков и медиаторов воспаления [1] [2] [3] [4]. Интерлейкин 5 (IL-5) является ключевым медиатором роста и дифференцировки эозинофилов в костном мозге, их рекрутирования и активации в тканях [4] [5]. Поскольку циркулирующие в крови эозинофилы характеризуются коротким периодом полувыведения (8–18 часов) [6], моноклональные антитела против IL-5 обеспечивают быстрое сокращение их популяции [7]. Снижение количества эозинофилов путем ингибирования IL-5 относится к общепринятой терапевтической стратегии при астме [7].
Депемокимаб (depemokimab, GSK3511294), разработанный «ГлаксоСмитКляйн», представляет собой гуманизированное моноклональное IgG1-антитело, таргетированное на IL-5.
Поскольку депемокимаб связывается с абсолютно точно таким же эпитопом IL-5, как и «Нукала» (Nucala, меполизумаб), предложенный в начале ноября 2015 года противоастматический препарат авторства всё той же «ГлаксоСмитКляйн», его клиническая эффективность и безопасность в теории идентичны.
Благодаря улучшенной аффинности и существенно продленному периоду полувыведения депемокимаб применяется один раз в полгода — против ежемесячных назначений меполизумаба (mepolizumab).
Согласно клеточному анализу in vitro, депемокимаб характеризуется усиленной в 29 раз потентностью к IL-5 относительно меполизумаба. Согласно экспериментам на нечеловекообразных приматах, депемокимаб располагает увеличенной в 30 раз аффинностью связывания IL-5 и сниженным вдвое клиренсом — опять же относительно меполизумаба [8].
ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ
Клинические исследования SWIFT-1 (NCT04719832) и SWIFT-1 (NCT04718103) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) пригласили пациентов (n=375 и n=380) в возрасте 12 лет и старше с тяжелой неконтролируемой астмой с эозинофильным фенотипом.
Испытуемые продолжали придерживаться стандартной противоастматической терапии, которая предполагала применение ингаляционного кортикостероида (ICS) в средней или высокой дозе и как минимум еще одного препарата, включая бета-два-адреномиметик длительного действия (LABA), антагонист мускариновых рецепторов длительного действия (LAMA), антагонист лейкотриенового рецептора (LTRA) или теофиллин.
На протяжении 52 недель участникам дополнительно назначали плацебо или депемокимаб (depemokimab) — подкожными инъекциями один раз в 26 недель.
Депемокимаб справился с испытаниями, обеспечив статистически значимое снижение частоты клинически значимых обострений астмы в пересчете на год [1] [2] [3].
Совокупно в двух клинических испытаниях эта частота снизилась на 54% относительно плацебо: отношение рисков (rate ratio, RR) 0,46 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,36–0,58; p<0,001) — в группах депемокимаба она составила 0,51 приступа астмы в год — против 1,11 в контрольных группах.
Указанное снижение составило 58% и 48% в SWIFT-1 и SWIFT-2: RR 0,42 (0,30–0,59; p<0,001) и 0,52 (0,36–0,73; p<0,001).
Если говорить о годовой частоте клинически значимых обострений астмы, требующих госпитализации или обращения за неотложной медицинской помощью, то ее относительное снижение совокупно составило 72%: RR 0,28 (0,13–0,61; p=0,002).
Профиль безопасности депемокимаба, как утверждается, не отличается от такового у плацебо.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Продолжается открытое клиническое исследование AGILE (NCT05243680) фазы III среди участников SWIFT-1 (NCT04719832) и SWIFT-1 (NCT04718103). Всем испытуемым назначают депемокимаб в целях выяснения его долгосрочных безопасности, эффективности и иммуногенности.
Клиническое исследование NIMBLE (NCT04718389) фазы III изучает, что произойдет, если переключить пациентов (n=1700) с меполизумаба или бенрализумаба (benralizumab) на депемокимаб: сможет ли последний уверенно сдерживать обострения астмы.
Параллельно депемокимаб проходит клиническую проверку фазы III в терапии других воспалительных заболеваний, опосредованных интерлейкином 5, таких как эозинофильный гранулематоз с полиангиитом, хронический риносинусит с полипами носа, гиперэозинофильный синдром: OCEAN (NCT05263934), ANCHOR-1 (NCT05274750), ANCHOR-2 (NCT05281523) и DESTINY (NCT05334368) — их лечение сейчас осуществляется «Нукалой».
ПЕРСПЕКТИВЫ
Как только депемокимаб поступит в продажу, прочие игроки будут вынуждены уйти в тень. Нет никаких сомнений, что и пациенты, и врачи выберут режим очень редкого дозирования [1], предполагающий подкожное введение лекарственного средства один раз в полгода. Сейчас приходится помнить о необходимости применения один раз в две недели, в месяц или два месяца — в зависимости от препарата.
Согласно отраслевым ожиданиям, удобство назначения депемокимаба позволит ему оттянуть на себя 75% рынка за два года.
Согласно прогнозам самой «ГлаксоСмитКляйн», депемокимаб способен выйти на уровень пиковых продаж в объеме более чем 3 млрд фунтов (3,8 млрд долларов) в год [2] [3].
Следует понимать, что оптимистичность инвестиционных настроений должна в обязательном порядке учитывать тот факт, что не все пациенты адекватно отвечают на ингибирование интерлейкина 5, и потому по-прежнему востребованы противоастматические препараты с иными механизмами действия.
В 2023 году «Нукала» заработал 1,66 млрд фунтов (2,05 млрд долларов), тогда как прямой конкурент в лице «Фазенры» — 1,55 млрд долларов.
В 2023 году мировой рынок лечения астмы оценивался почти в 26 млрд долларов.
Настоящая цель запуска депемокимаб состоит в плавном переключении на него пациентов, получающих меполизумаб, который вскоре потеряет патентную защиту и столкнется с волной биоаналогов.
КАКОЙ ПРЕПАРАТ ЭФФЕКТИВНЕЕ ЛЕЧИТ АСТМУ
На рынке уже есть несколько противоастматических моноклональных антител против интерлейкина 5 (IL-5): помимо вышеупомянутого меполизумаба (mepolizumab) авторства «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) доступны бенрализумаб (benralizumab) и реслизумаб (reslizumab).
Бенрализумабом, проходящим как «Фазенра» (Fasenra), занимается «АстраЗенека» (AstraZeneca). Реслизумаб, известный под брендовыми названиями «Синкеа» (Cinqair) и «Синкейро» (Cinqaero), продвигает «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries). Все три препарата предназначены для лечения тяжелой астмы с эозинофильным фенотипом [1] [2] [3].
Успешно применяется «Дупиксент» (Dupixent, дупилумаб), за которым стоят «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Санофи» (Sanofi), — моноклональное антитело, ингибирующее интерлейкин 4 (IL-4) и интерлейкин 13 (IL-13) [4].
Особняком стоит моноклональное антитело «Тезспире» (Tezspire, тезепелумаб), нацеленное на тимусный стромальный лимфопоэтин (TSLP) и позиционируемое «Амджен» (Amgen) и «АстраЗенека» универсальным препаратом, работающим независимо от фенотипа астмы [5].
Тезепелумаб — противоастматический лекарственный препарат Amgen и AstraZeneca с совершенно новым механизмом действия.
Если говорить о том, какой препарат эффективнее предупреждает обострения тяжелой эозинофильной астмы, клинических испытаний, напрямую сравнивающих исходы разных лекарственных средств, не проводилось. Согласно непрямому сопоставлению ингибиторов IL-5, меполизумаб якобы опережает реслизумаб и бенрализумаб, но анализ может быть предвзятым, поскольку спонсирован «ГлаксоСмитКляйн» [6].
Согласно систематическому обзору и метаанализу, нет особой разницы в эффективности меполизумаба, бенрализумаба и дупилумаба в ходе борьбы с эозинофильной астмой [7].
Согласно другому систематическому обзору и метаанализу, назначение тезепелумаба или дупилумаба ассоциировано с улучшенными клиническими исходами (хотя и ниже заданных клинических порогов) в том, что касается снижения частоты обострений эозинофильной астмы и улучшения функции легких, — в сравнении с применением меполизумаба или бенрализумаба [8].
С практической точки зрения оправдано переключение с одного биологического препарата на другой, если лекарство вдруг перестало должным образом работать [9].
К примеру, «АстраЗенека» утверждает, что переход на бенрализумаб может помочь в случае провала меполизумаба или реслизумаба: благодаря дополнительному индуцированию антителозависимой клеточной цитотоксичности [10].
В этом есть смысл, ведь ответ на противоастматическое лечение биологическими препаратами весьма неоднороден. Так, наиболее выраженный ответ на назначение ингибиторов IL-5 при эозинофильной астме отмечался в случае начала заболевания во взрослом возрасте, не слишком длительной болезни, высокой фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) [11].
«Виив хелскеа» (ViiV Healthcare) пытается усовершенствовать доконтактную профилактику (PrEP) инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) так, чтобы она стала максимально удобной для пациента.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Пероральные PrEP-препараты очень эффективно защищают от заражения ВИЧ, но их приходится принимать на постоянной основе. Это ложится ощутимым бременем на приверженность профилактике: легко забыть об очередной дозе лекарства— а затем горько сожалеть.
Не так давно появился инъекционный способ предупреждения ВИЧ-инфекции, предполагающий внутримышечные инъекции 1 раз в 2 месяца.
В обозримом будущем PrEP станет еще удобнее: 1 инъекция раз в 4 месяца или даже в полгода.
С учетом специфики конечных потребителей из групп высокого риска заражения ВИЧ, на которых в основном ориентирована PrEP, подобное очень редкое дозирование более чем востребовано.
Открытым остается вопрос высокой цены: пока стоимость инъекционных PrEP-препаратов не станет сравнимой с таковой у пероральных, вряд ли следует рассчитывать на какое-либо ощутимо резкое снижение числа новых случаев ВИЧ-инфекции.
Gilead Sciences создала абсолютную защиту от заражения ВИЧ двумя инъекциями в год. Ленакапавир: самый полный обзор в мире.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«ВИЧ-сообщество желает иметь доступ к препаратам более длительного действия, и мы уже заложили основу для следующего поколения таких лекарств. Мы делаем всё возможное, чтобы остановить эпидемию ВИЧ».
Кимберли Смит (Kimberly Smith), руководитель отдела исследований и разработок «Виив хелскеа» (ViiV Healthcare).
«Дальнейшее совершенствование АРТ-препаратов длительного действия — шаг к революции в лечении и профилактике ВИЧ».
Кэлун Хань (Kelong Han), ответственный исследователь из «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline).
СУТЬ ВОПРОСА
Долгое время предупредить заражение ВИЧ можно было лишь одним фармакологическим способом: каждый день принимать пероральный препарат «Трувада» (Truvada, эмтрицитабин + тенофовир дизопроксил фумарат; FTC/TDF) — сочетание нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (NRTI) и нуклеотидного ингибитора обратной транскриптазы (NtRTI) авторства «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences). Для этих целей он был одобрен в середине июля 2012 года [1].
В начале октября 2019 года «Гилеад» расширила PrEP-возможности, предложив ежедневный пероральный «Дескови» (Descovy, эмтрицитабин + тенофовир алафенамид фумарат; FTC/TAF), который, не уступая «Труваде» в защитной эффективности против ВИЧ-инфицирования, характеризуется более безопасным профилем, поскольку оказывает меньшее негативное влияние на кости и почки.
Женщины могут воспользоваться «Дапиринг» (DapiRing, дапивирин; DPV-VR) — вагинальным кольцом, которое на протяжении месяца высвобождает ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (NNRTI), который организует ВИЧ-защиту на локальном уровне, то есть противодействует его передаче исключительно при вагинальном сексе. Гибкое силиконовое кольцо, продвигаемое некоммерческой исследовательской организацией Population Council, доступно главным образом в странах Африки с 2021 года [2] [3] [4].
В конце 2021 года из стен «Виив» вышел «Апретуд» (Apretude, каботегравир; CAB-LA) длительного действия, который, назначаясь внутримышечными инъекциями 1 раз в 2 месяца, гарантирует почти абсолютную защиту от ВИЧ.
Инъекция каботегравира раз в два месяца надежно защитит от ВИЧ-инфекции.
«Виив» на достигнутом не останавливается, продолжая экспериментировать с различными рецептурами каботегравира (cabotegravir), ингибитора переноса цепи интегразой (INSTI, INI), в попытках максимально ослабить бремя инъекций. Не исключено, грядущая PrEP-схема позволит вводить каботегравир 1 раз в квартал, полгода или даже год.
БОЛЬШИЕ ЧИСЛА
Повсеместное распространение и внедрение в клиническую практику высокоэффективной антиретровирусной терапии (АРТ) привело к резкому снижению заболеваемости и смертности от ВИЧ. Однако передача вируса продолжает сохраняться. Об этом свидетельствуют ежегодно накапливаемые данные: если в 2000 году количество новых случаев заражения ВИЧ и летальных исходов от осложнений синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) составляло 2,8 млн и 1,8 млн, то в 2023-м — 1,3 млн и 630 тыс. А вот число людей, живущих с ВИЧ, выросло с 27,2 млн до 39,9 млн человек [1].
АРТ-препараты требуют пожизненного ежедневного перорального приема, что сопровождается как краткосрочными, так и долгосрочными токсическими эффектами. Не исключаемая вероятность необходимости изменения АРТ-схемы, вызванная появлением резистентности, и строгость в соблюдении режима лечения являются серьезными терапевтическими ограничениями [2] [3] [4] [5].
Вот почему поиск наилучших способов предотвращения распространения инфекции — приоритетное направление исследований в области ВИЧ/СПИДа. Поэтапное развитие доконтактной профилактики при помощи пероральных АРТ-препаратов, которым по силам снижать риск заражения на 99% [6], привело к появлению парентеральной формы каботегравира длительного действия: внутримышечная инъекция 1 раз в 2 месяца — и организована почти абсолютная защита от ВИЧ.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Каботегравир (cabotegravir [CAB], GSK1265744), будучи ингибитором переноса цепи интегразой (INSTI, INI) и являясь структурным аналогом долутегравира (dolutegravir, DTG), блокирует интегразу ВИЧ путем связывания с ее активным сайтом, тем самым предотвращая перенос и интеграцию вирусного генома в ДНК клеток-хозяина. Поскольку это необходимый шаг для репликации вируса, его дальнейшее распространение становится ограниченным [1] [2].
Если усредненный период полувыведения перорального каботегравира составляет 41 час, то у рецептуры каботегравира с пролонгированным высвобождением — 5,6–11,5 недели.
Ноу-хау каботегравира длительного действия (CAB-LA) реализовано фирменной рецептурой водной наносуспензии, содержащей каботегравир в форме свободной кислоты в виде кристаллических частиц субмикронного размера (около 200 нм) [3] [4] [5].
CAB-LA изготовлен из кристаллической формы свободной кислоты каботегравира, которая обладает низкой растворимостью в воде, длительным периодом полувыведения из организма и высокой противовирусной активностью. Эти свойства оптимальны для системы доставки в виде наносуспензии. Благодаря упаковке действующего вещества в виде твердых кристаллов, как наиболее эффективной формы с точки зрения соотношения веса и объема, удалось обеспечить высокую загрузку препарата, что, в свою очередь, минимизировало объем инъекции для заданной дозы.
CAB-LA разработан как депо-препарат с контролируемым растворением: стадией, лимитирующей (ограничивающей) скорость абсорбции (всасывания) препарата, является растворение его частиц в межклеточной жидкости, окружающей депо. Помимо растворимости влияние на растворение и абсорбцию оказывает размер частиц. Уменьшение размера частиц увеличивает площадь поверхности частиц препарата и, следовательно, скорость их растворения. Наночастицы не только улучшают растворение и абсорбцию, но и повышают удобство введения препарата через шприц.
Соответствующая технология NanoCrystal создана «Элан драг текнолоджис» (Elan Drug Technologies), бизнес-подразделением «Элан корпорейшн» (Elan Corporation) [6]. В сентябре 2011 года «Alkermes» (Alkermes) за 960 млн долларов купила«Элан драг текнолоджис» [7] [8].
На базе технологии NanoCrystal выпущено немало лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением. Так, в июле 2009 года Янссен» (Janssen), входящая в состав «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), предложила «Инвега Сустенна» / «Ксеплион» (Invega Sustenna /Xeplion, палиперидон), атипичный антипсихотик для лечения шизофрении внутримышечной инъекцией 1 раз в месяц [9]. В мае 2015-го появилась усовершенствованная версия палиперидона (paliperidone) в лице препарата «Инвега Тринза» / «Тревикта» (Invega Trinza / Trevicta, палиперидон), назначаемого 1 раз в 3 месяца [10]. В сентябре 2021 года вышел «Инвега Хафьера» / «Байанли» (Invega Hafyera / Byannli, палиперидон), инъекции которого осуществляются 1 раз в полгода [11].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Продолжающееся клиническое исследование NCT05418868 фазы I (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) изучает различные рецептуры каботегравира сверхдлительного действия среди здоровых взрослых добровольцев (n=70).
В одной части испытания участникам назначали каботегравир в новой формуляции (CAB-ULA) подкожно (n=16) или внутримышечно (n=32) в дозах 800 мг, 1200 мг или 1600 мг, а затем сравнивали фармакокинетические показатели с внутримышечной коммерческой рецептурой каботегравира 200 мг/мл (CAB200), уже одобренной под брендом «Апретуд» для PrEP-задач.
Как выяснилось, во-первых, максимальная концентрация CAB-ULA в плазме крови (Cmax), независимо от способа введения, оказалась ниже, чем у CAB200 при той же дозе, что указывает на более медленную абсорбцию (всасывание) CAB-ULA [1].
Во-вторых, прогнозируемый период полувыведения (T1/2), отражающий время, в течение которого препарат находится в организме, при подкожном и внутримышечном введении CAB-ULA получился в 6 и 2 раза продолжительнее, чем период полувыведения CAB200 [2].
Согласно предварительным выводам фармакокинетического моделирования, CAB-ULA, применяемый внутримышечно в дозе 1600 мг/3 мл каждые 4 месяца (или даже реже), потенциально способен обеспечить лекарственную экспозицию на уровне, аналогичном или выше того, который предоставляет «Апретуд», назначаемый в дозе 600 мг/3 мл каждые 2 месяца.
CAB-ULA характеризовался приемлемой переносимостью. Не выявлено нежелательных явлений (НЯ), которые привели бы к прекращению исследования. Наиболее распространенными НЯ были реакции в месте введения препарата, в большинстве случаев носившие легкую степень выраженности и продолжавшиеся не дольше недели.
Рецептуры CAB-ULA с использованием рекомбинантной человеческой гиалуронидазы (rHuPH20) в дозе 10000 МЕ себя не оправдали по двум причинам: T1/2 был сравнимым с таковым у CAB200 (то есть нельзя говорить о возможности более редкого дозирования), НЯ проявлялись в тяжелой форме (эритема с некрозом).
КОНТРАРГУМЕНТЫ
Доконтактная профилактика — чрезвычайно эффективный способ предупредить ВИЧ-инфицирование, но только при условии, что прием PrEP-препарата осуществляется на регулярной основе, то есть на момент потенциального заражения в организме присутствует достаточная концентрация лекарственных веществ. Если человек всё же заражается, это означает, что профилактика проводилась нерегулярно, спорадически, время от времени, с перерывами.
Прорывные инфекции
В очень и очень редких случаях ВИЧ-инфицирование может произойти в процессе следования стабильным курсом PrEP, то есть при достаточном уровне лекарства в организме. В научной литературе зафиксировано совсем немного таких случаев прорывной инфекции — с учетом 6,7 млн людей, когда-либо находившихся на PrEP или продолжающих придерживаться профилактического режима [1].
Так, если говорить об истинной неудаче доконтактной профилактики при помощи «Трувады», в опубликованных историях болезни, обсервационных (наблюдательных) исследованиях и клинических испытаниях было зарегистрировано соответственно 7, 23 и 55 случаев прорывной инфекции. С поправкой на приверженность PrEP искомая частота составила крошечных 0,08% [2].
Считается, что виновником прорыва вируса является половой контакт с человеком со штаммом ВИЧ, который уже выработал устойчивость к лекарственным веществам в составе PrEP и уровень которого достаточно высок для передачи. Как правило, именно мутации резистентности к эмтрицитабину, тенофовиру или обоим были причиной заражения на фоне «Трувады».
Стоит отметить, что в некоторых случаях у людей была венерическая лимфогранулема прямой кишки (разновидность хламидий), которая, есть мнение, приводила к воспалению тканей с последующим образованием локальных ее участков, более уязвимых для ВИЧ.
Случаев прорывной инфекции на фоне «Дескови» зафиксировано не было. Возможно, потому что он относительно недавно внедрился в клиническую практику либо обеспечивает лучшую защиту даже при неоптимальной приверженности.
В ходе клинической проверки «Апретуда» было отмечено 6 случаев истинной неудачи PrEP (частота 0,13%) — все они в связи с резистентностью к каботегравиру [3].
У некоторых людей, столкнувшихся с заражением на фоне «Апретуда», уровень лекарственного вещества внезапно снижался после инъекции. Получается, им требовалось больше времени, чтобы каботегравир длительного действия достиг целевых тканей (например, ректальных и вагинальных), где он формирует защиту. Как бы то ни было, результаты клинических испытаний продемонстрировали, что каботегравир длительного действия значительно эффективнее пероральных PrEP в задаче защиты от ВИЧ-инфицирования, потому что участники существенно реже пропускали очередную дозу.
Настоящей неожиданностью стал первый случай вне клинических испытаний, когда один человек, придерживавшийся адекватного приема «Апретуда», всё же заразился ВИЧ по прошествии 91 дня после перехода с «Трувады». История болезни поразительна глубоким перверсивным поведением и сексуальной распущенностью. Не исключено, уязвимость в период перехода с одного PrEP на другой и выраженная девиантность стали причиной провала профилактики [4] [5] [6].
28-летний индивидуум с биологическим мужским полом, относящий себя к небинарным людям и предпочитающий местоимение «они», вёл сверхактивную половую жизнь с мужчинами цисгендерной идентичности (20–30 новых контактов ежемесячно) и одним основным ВИЧ-положительным партнером (с мутациями резистентности к NRTI и INSTI и неопределяемым уровнем вируса на фоне АРТ), практикуя оральный и анальный секс без презерватива и рецептивный анальный секс с фистингом, а также самоназначая множественные внутримышечные инъекции тестостерона. За 6 месяцев до столкновения с прорывной инфекции был диагностирован вторичный сифилис и оспа обезьян.
Синдром раннего вирусного подавления длительного действия
Имеются некоторые опасения относительно ВИЧ-инфекции, приобретенной во время приема каботегравира длительного действия или до его начала, но не выявленной. Она характеризуется клинической и вирусологической картиной, отличной от острой ВИЧ-инфекции (AHI), которая наблюдается в случае провала пероральной PrEP и которая обычно протекает симптоматично и легко обнаруживается традиционными лабораторными тестами.
Синдром раннего вирусного подавления длительного действия (LEVI) — новый термин, введенный для описания уникальных особенностей ВИЧ-инфекции в контексте каботегравира длительного действия: вялотекущая вирусная репликация, отсроченное выявление с помощью стандартных тестов четвертого поколения, повышенный риск лекарственной устойчивости, минимальные симптомы или их отсутствие [7].
Особую тревогу вызывает резистентность к INSTI, поскольку большинство международных руководств рекомендуют схемы на основе INSTI в качестве первой линии лечения ВИЧ-инфекции [8] [9] [10] [11]. То есть придется прибегать к альтернативной АРТ: например, трехкомпонентному режиму с усиленным дарунавиром — до момента получения результатов тестирования на генотипическую резистентность.
Ввиду вышесказанного следует прибегать к скорректированной стратегии скрининга на ВИЧ: проводить тестирование на РНК ВИЧ в течение недели до начала назначения каботегравира длительного действия, а затем при каждой очередной инъекции, а также ежеквартально на протяжении 12 месяцев после прекращения курса PrEP [12].
Чувствительные РНК-тесты способны выявить большинство новых инфекций до развития основных мутаций резистентности к INSTI [13]. Однако их ограниченная доступность и более высокая стоимость ставит барьеры для широкого доступа к каботегравиру длительного действия, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода. Впрочем, даже при отсутствии подобных тестов, основанных на амплификации нуклеиновых кислот (NAAT), повышенный риск резистентности к INSTI компенсируется значительным снижением числа новых ВИЧ-инфекций [14] [15].
Длительный скрининг после прекращения PrEP-инъекций необходим из-за риска развития резистентной ВИЧ-инфекции в период так называемого фармакокинетического хвоста, когда остаточная концентрация каботегравира в плазме, пусть даже сниженная до недостаточного для защиты уровня, всё еще может оказать селективное давление. В этот период рекомендовано назначать пероральные PrEP-препараты [16].
Нежелательные явления
Наблюдаемый рост новых случаев гипертонии при приеме «Апретуда» требует дополнительного изучения и особой бдительности по мере расширения его PrEP-охвата. В литературе всё чаще высказываются предположения о связи INSTI с повышением артериального давления, инсулинорезистентностью, нарушением метаболизма, сердечно-сосудистым риском [17].
Цена
Немаловажен вопрос цены каботегравира длительного действия.
В США одна инъекция «Апретуда» обходится в 3927 долларов (это полная стоимость, не учитывающая скидки и дисконты и взимаемая в случае отсутствия покрытия медицинской страховкой) [18].
Согласно экспертным оценкам, без оглядки на всю перспективность «Апретуда», чтобы его внедрение оказалось финансово оправданным в странах с низким и средним уровнем дохода и высокой распространенностью ВИЧ, цена должна быть разумной и не превышать двойную стоимость двухмесячного запаса «Трувады»: к примеру, укладываться в пределы 9–15 долларов за инъекцию [19].
Согласно оценочному анализу, генерические компании могут производить каботегравир длительного действия по цене 30–40 долларов за годовой профилактический курс. При условии умеренного спроса (800 тыс. потребителей ежегодно) цена снизится до 14–16 долларов. Эти суммы не учитывают капитальные затраты и расходы на разработку в размере 8–10 млн долларов; в смету входит стоимость оборудования, испытаний биоэквивалентности, создания конечной рецептуры [20].
В июле 2022 года «Виив» лицензировала каботегравир длительного действия Патентному фонду лекарственных средств ЮНИТЭЙД (MPP), целью которого является расширение доступа бедных стран к лекарственным препаратам. Девяти десяткам государств (из стран бывшего СССР это Киргизия, Таджикистан, Узбекистан, Украина) дозволено реализовывать на своей территории дженерик «Апретуда» для PrEP. Копии начнут появляться не ранее 2027 года: генерическим фармкомпаниям, включая «Ауробиндо фарма» (Aurobindo Pharma), «Ципла» (Cipla) и «Майлан» (Mylan), которым переданы соответствующие технологии производства, должны не только наладить выпуск, но и подготовить регистрационные досье для местных регуляторов и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [21].
Каботегравир длительного действия зарегистрирован в России под брендом «Вокабриа» (Vocabria) в конце 2022 года, но разрешен только для лечения ВИЧ-инфекции [22]. По состоянию на начало августа 2024 года в свободной продаже этого препарата нет.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Параллельно «Виив» раскрыла предварительные подробности о новом пролекарстве каботегравира, которое в теории позволит осуществлять еще более редкое дозирование в целях профилактической защиты от ВИЧ-инфицирования: 1 или 2 инъекции в год [1].
Каботегравира стеарат (cabotegravir stearate, M2CAB) формирует локальные и распределенные по макрофагам депо действующего вещества, что приводит к фармакокинетике типа «флип-флоп» — нетипичной ситуации, когда скорость абсорбции препарата (или скорость его поступления в кровь) медленнее скорости его элиминации. M2CAB изучается в рецептуре инъекционной суспензии для внутримышечного введения (XVIR-110) [2] [3].
Согласно доклинической проверке на животных (крысах и собаках), однократное назначение XVIR-110 обеспечило низкую экспозицию пролекарственного M2CAB, но высокую и персистирующую экспозицию лекарственного каботегравира в течение всего периода исследования (7 и 5 месяцев соответственно). Предполагается, что концентрации, превышающие 90-процентную ингибирующую концентрацию с коррекцией на связывание с белками (PB-IC90), сохранятся на протяжении более чем 12 месяцев. Если перенести собранные модельные данные на человеческий организм, получается, что XVIR-110 можно будет назначать 1 раз в 6 или даже 12 месяцев.
XVIR-110 характеризовался приемлемой переносимостью, без признаков дозолимитирующих реакций по месту введения. Экспериментальный препарат продемонстрировал менее выраженные ранние микроскопические изменения после инъекции, включая некроз тканей, воспаление и инфильтрацию иммунными клетками, если сравнивать с коммерческим каботегравиром в эквивалентных дозах.
С возрастом риск столкнуться с опоясывающим лишаем резко возрастает.
«Шингрикс» (Shingrix, RZV) авторства «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) — единственная вакцина, которая предоставляет безоговорочно мощную и надежную защиту от опоясывающего лишая.
После вакцинации «Шингрикс» иммунитет против опоясывающего лишая сохраняется на протяжении 10 лет и даже дольше.
Фармотрасль продолжает искать варианты улучшить защитные показатели «Шингрикс».
ЧТО ПРОИЗОШЛО
Иммунная защита от опоясывающего лишая, активированная вакциной «Шингрикс» (Shingrix, RZV), сохраняется на протяжении не менее чем десяти лет после прививки.
«Шингрикс» — вакцина, предназначенная для профилактики опоясывающего герпеса и постгерпетической невралгии.
Сила превентивной защиты, предоставляемой «Шингрикс», близка к 90% (или даже превышает) и держится многие годы, причем вне зависимости от возраста (справедливо для лиц без ослабленного иммунитета).
Инактивированная рекомбинантная вакцина «Шингрикс», разработанная «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), вводится внутримышечно дважды — с интервалом от двух до шести месяцев.
До появления «Шингрикс» профилактика опоясывающего лишая была возможна только одной вакциной: живой аттенуированной «Зоставакс» (Zostavax, ZVL) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.). Иммунизационная эффективность «Зоставакс» посредственна: она снижается риск развития заболевания на 51%, а постгерпетической невралгии на 67%.
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
У переболевших (обычно в детстве) ветряной оспой (ветрянкой) вызвавший ее вирус остается персистировать в нейронах спинномозговых узлов и черепных нервов. В случае реактивации латентного (спящего) вируса ветряной оспы (герпесвирус человека типа 3, Human alphaherpesvirus 3; варицелла-зостер, Varicella zoster virus, VZV) возникает другая форма этой инфекции — опоясывающий лишай (опоясывающий герпес).
Вероятность развития опоясывающего лишая возрастает по мере снижения Т-клеточного иммунитета, поэтому в группе риска находятся люди пожилого возраста или с ослабленной иммунной системой [1], а также те, кто страдает хроническими заболеваниями, такими как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), сахарный диабет или астма [2].
Заболевание, так или иначе поражающее каждого третьего человека [3] [4] [5] [6], приводит к болевому синдрому (жжение, покалывание, онемение, пульсация, повышенная чувствительность, пульсация) и появлению волдырей на коже с дерматомным типом распределения [7] [8] [9] [10].
Сыпь при опоясывающем лишае обычно проходит через две–четыре недели, тогда как обременяющая постгерпетическая невралгия у одной пятой заболевших может сохраняться месяцами и годами после заживления кожных поражений.
Среди множества других осложнений: офтальмологический опоясывающий герпес, синдром Рамсея Ханта (ганглионит узла коленца лицевого нерва), миелопатия, асептический менингит, энцефалит, полинейропатия (включая синдром Гийена — Барре), полирадикулит, васкулопатия, острый некроз сетчатки, прогрессирующий некроз наружных слоев сетчатки.
Лечение опоясывающего лишая, которое следует начинать не позднее 72 часов после манифестации заболевания, предполагает применение системных противовирусных препаратов, таких как валацикловир (valaciclovir), фамцикловир (famciclovir), ацикловир (aciclovir), бривудин (brivudine), фоскарнет (foscarnet), аменамевир (amenamevir).
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
«Шингрикс» (Shingrix, GSK1437173A, Hz/su) — инактивированная рекомбинантная субъединичная вакцина, сочетающая антиген в виде оболочечного гликопротеина E (gE) вируса ветряной оспы и адъювантную систему AS01B, улучшающую иммунологический ответ [1] [2] [3].
Иммунное воздействие белка gE стимулирует выработку антител против него, тем самым формируя адаптивный иммунитет против вируса.
Фирменный адъювант AS01B, заключенный в липосомальную рецептуру, комбинирует 3-О-дезацилированный 4′-монофосфорил-липид A (MPL) сальмонеллы (Salmonella minnesota) и молекулу сапонина (QS-21) из растительного экстракта квиллайи мыльной (Quillaja saponaria).
MPL, работающий как агонист толл-подобного рецептора 4 (TLR), стимулирует антигенпрезентирующие клетки посредством активации врожденного иммунитета. QS-21 действует как стимулятор путей врожденного иммунитета в моноцитах. Липосомальная формуляция нивелирует присущую QS-21 гемолитическую активность, а также усиливает презентацию антигена по сравнению с эмульсионной рецептурой AS02 [4] [5] [6] [7] [8] [9].
ДОСТУПНОСТЬ
Коммерческий дебют вакцины «Шингрикс» (Shingrix, RZV) состоялся в Канаде в середине октября 2017 года [1].
В США «Шингрикс» получила одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) дважды. Вначале, в конце октября 2017 года, для профилактики опоясывающего лишая среди лиц в возрасте 50 лет и старше [2]. А затем, в конце июля 2021-го, — для такой же задачи среди лиц в возрасте 18 лет и старше, находящихся в группе риска развития опоясывающего лишая ввиду иммунодефицита или иммуносупрессии по причине заболевания или терапии [3].
В Европе «Шингрикс» заручилась аналогичными маркетинговыми разрешениями Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) в конце марта 2018 года и конце марта 2020-го [4].
В России «Шингрикс» прошла регистрацию Минздрава по указанным двум показаниям в конце августа 2023 года [5].
БОЛЬШИЕ ДЕНЬГИ
Если в 2022 году «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) наторговала вакциной «Шингрикс» (Shingrix, RZV) на 2,96 млрд фунтов (3,67 млрд долларов), то в 2023-м ее реализация составила 3,45 млрд фунтов (4,27 млрд долларов).
[membership level=»2″ show_noaccess=»true»]
Перешагнуть планку в 1 млрд долларов продаж «Шингрикс» сумела мгновенно: через год после своего запуска.
Впечатляющий спрос на «Шингрикс» не идет ни в какое сравнение со скромными успехами вакцины «Зоставакс» (Zostavax, ZVL), которая, дебютировав в мае 2006 года, так и не смогла стать бестселлером: пик интереса пришелся на 2014 год, когда она принесла «Мерк и Ко» (Merck & Co.) 765 млн долларов.
Ввиду категорически превосходящей эффективности «Шингрикс» закат «Зоставакс» был неминуем. В середине ноября 2020 года «Мерк и Ко» прекратила ее продвижение в США, на главном рынке сбыта любой фармацевтической продукции [1].
История имеет и обратную сторону. В свое время «Мерк и Ко» и ее «Гардасил» / «Гардасил 9» (Gardasil / Gardasil 9) вытеснили «ГлаксоСмитКляйн» и ее «Церварикс» (Cervarix) из американского бизнеса прививок против вируса папилломы человека (ВПЧ). Так, если в 2023 году мировые продажи первых вышли к внушительным 3,94 млрд долларов, то второй — к скромным 117 млн фунтов (145 млн долларов).
[/membership]
ЭФФЕКТИВНОСТЬ
Клинические исследования ZOE-50 (ZOSTER-006, NCT01165177) и ZOE-70 (ZOSTER-022, NCT01165229) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные), привлекшие свыше 31 тыс. человек соответственно в возрасте ≥ 50 и ≥ 70 лет, установили, после наблюдений в течение медианных 3,1 и 4,0 лет, следующую высокую профилактическую эффективность «Шингрикс» (Shingrix, RZV) против опоясывающего лишая [1] [2] [3] [4]:
≥ 50 лет: 97% (95% ДИ [здесь и далее]: 94–99);
≥ 60 лет: 98% (93–100);
≥ 70 лет: 91% (87–95);
≥ 80 лет: 91% (80–97).
«Шингрикс» аналогично успешно предотвратила развитие постгерпетической невралгии:
≥ 50 лет: 100% (77–100);
≥ 60 лет: 100% (41–100);
≥ 70 лет: 89% (69–97);
≥ 80 лет: 71% (−52–97).
«Шингрикс» защитила от развития осложнений опоясывающего лишая, отличных от постгерпетической невралгии, таких как васкулит, инсульт, а также диссеминированное, офтальмологическое, неврологическое или висцеральное заболевание. Профилактическая эффективность составила 94% (60–100) и 92% (43–100) среди лиц в возрасте ≥ 50 и ≥ 70 лет соответственно [5].
[membership level=»3″ show_noaccess=»true»]
«Шингрикс» надежно предотвращала развитие опоясывающего лишая на протяжении длительного времени после иммунизации, успешно преодолевая проблему старения иммунной системы и обеспечивая стойкую защиту вне зависимости от возраста. Так, после иммунизации «Шингрикс» превентивный щит поддерживался как минимум в течение 3 лет после прививки лиц в возрасте ≥ 50 лет [6] [7]. Эффективность вакцины на протяжении медианных 7 лет составила 91% (88–93), притом что уровень защиты изменялся следующим образом: 98% → 93% → 92% → 90% → 85% → 85% → 84% [8].
Для сравнения: эффективность вакцины «Зоставакс» (Zostavax, ZVL) для защиты от опоясывающего герпеса лиц в возрасте ≥ 50 лет ослабевала быстро, составляя 68% (65–70) в первый год после прививки, 47% (44–50) в течение второго года и 32% (15–45) по прошествии восьми лет [9].
Долгосрочные наблюдения за участниками (n>7000) клинического испытания ZOSTER-049 (NCT05371080) фазы III (рандомизированного, открытого, многоцентрового, международного) выяснили, что после вакцинации «Шингрикс» иммунитет против опоясывающего герпеса сохранялся очень долгое время на прилично высоком уровне [10]. Показатели устойчивой защитной эффективности таковы:
≥ 50 лет: 80% (74–85) — в период от 6 до 11 лет после прививки;
≥ 50 лет: 82% (63–92) — на 11-м году после вакцинации;
≥ 70 лет: 73% (63–81) — в период от 6 до 11 лет после прививки.
Клинические исследования ZOSTER-002 (NCT01610414; #1) и ZOSTER-039 (NCT01767467; #2) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) пригласили взрослых (18 лет и старше) пациентов (n=1721 и n=515) с ослабленной иммунной системой (иммунокомпрометированным статусом), — соответственно прошедших аутологичную трансплантацию гемопоэтических клеток или с гематологическими злокачественными новообразованиями (множественная миелома, неходжкинская B-клеточная лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз и др.) [11] [12].
Защитная эффективность «Шингрикс» составила:
≥ 18 лет (#1): 68% (55–78);
≥ 50 лет (#1): 67% (53–78);
≥ 18 лет (#2): 87% (44–99).
Эффективность «Шингрикс» в задаче предупреждения постгерпетической невралгии следующая:
≥ 18 лет (#1): 89% (23–100);
≥ 50 лет (#1): 88% (10–100).
Клиническое исследование NCT02581410 фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) подтвердило, что «Шингрикс» успешно справляется с профилактикой опоясывающего лишая среди лиц, ранее привитых альтернативной вакциной «Зоставакс» [13] [14].
Клинические исследования NCT01954251, NCT02045836, NCT03439657 и NCT02052596 фазы III (рандомизированные, открытые, многоцентровые, многоцентровые, международные) продемонстрировали, что «Шингрикс» можно без каких-либо проблем назначать совместно с другими вакцинами, такими как противогриппозная «Флуарикс» (Fluarix), пневмококковые «Пневмовакс 23» (Pneumovax 23) и «Превенар 13» (Prevnar 13), а также «Бустрикс» (Boostrix) против столбняка, дифтерии и коклюша — не обнаружено признаков взаимного вмешательства в иммунный ответ со стороны антигенов, содержащихся в этих вакцинах [15] [16] [17] [18]. Параллельную вакцинацию уместно осуществлять инъекциями в разные анатомические места [19] [20].
Клиническое исследование ZOSTER-026 (NCT01751165) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) показало, что вторую (бустерную) дозу «Шингрикс» можно вводить равно как через 2 месяца после первой, так и по прошествии 6 месяцев [21].
[/membership]
АЛЬТЕРНАТИВЫ
С октября 2017 года в Южной Корее доступна вакцина «Скайзостер» (SKYZoster), разработанная местной «Эс-кей байосайенсиз» (SK Bioscience) для профилактики опоясывающего лишая у лиц в возрасте 50 лет и старше [1].
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
Защитная эффективность живой аттенуированной вакцины «Скайзостер» (NBP608) находится на приблизительно таком же уровне, как у «Зоставакс» (Zostavax, ZVL) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.) [2].
В 2022 году «Скайзостер» занимала 54% корейского рынка, оставшиеся 46% принадлежали «Зоставакс» [3].
Однако в 2023-м, в первый год доступности «Шингрикс» (Shingrix, RZV), всё резко поменялось: вакцина «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) мгновенно захватила 44% продаж, оставив «Скайзостер» и «Зоставакс» по 30% и 26%. Что примечательно, клиническому внедрению «Шингрикс» не помешала ее относительно высокая цена в 500 тыс. вон (365 долларов) — против стоимости «Скайзостер» в 150 тыс. вон (110 долларов) и «Зоставакс» в 170 тыс. вон (125 долларов) [4].
В январе 2023 года Китай одобрил первую вакцину для профилактики опоясывающего лишая собственной разработки. Живая аттенуированная вакцина создана «Чанчунь Би-си-эйч-ти байотекнолоджи» (Changchun BCHT Biotechnology) [5].
[/membership]
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ
В начале 2024 года «Курево ваксин» (Curevo Vaccine), за которой стоит корейская «Си-джи байофарма» (CG Biopharma), уведомила об успешной клинической проверке амезосватеина (amezosvatein, CRV-101), экспериментальной адъювантной субъединичной вакцины на основе гликопротеина E (gE) вируса ветряной оспы, которая прошла прямое сравнение с «Шингрикс» (Shingrix, RZV) [1].
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
В клиническом исследовании NCT05304351 фазы II вакцинный кандидат амезосватеин продемонстрировал равно как нехудшую профилактическую эффективность против опоясывающего лишая, так и улучшенный профиль безопасности.
Как утверждает «Курево», несмотря на высокий уровень защиты от опоясывающего герпеса, которым наделяет «Шингрикс», степень ее внедрения среди нуждающихся в этой прививке лиц остается низкой. Так, заявлено, что две трети американцев не иммунизированы против опоясывающего герпеса, тогда как в Европе, Китае и в целом в мире «Шингрикс» получили менее 5% представителей группы риска развития опоясывающего лишая. Проблема связана в том числе с переносимостью вакцины авторства «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline): якобы после первой дозы «Шингрикс» приблизительно 20–30% человек не обращаются за второй ее дозой по причине нежелательных явлений (НЯ).
Согласно исследованиям самой «ГлаксоСмитКляйн», действительно после «Шингрикс» широко распространены такие НЯ, как боль (в среднем в 80% случаев), покраснение (38%) или отечность (27%) в месте инъекции, боль в мышцах (47%), усталость (47%), головная боль (40%), озноб (29%), повышение температуры тела (22%), тошнота, рвота, диарея или боль в области живота (18%) [2]. Однако нежелательные явления не приводили к столь внушительному, как уверяет «Курево», проценту отказа от второй дозы «Шингрикс» [3] [4].
[/membership]
КОНВЕЙЕР
Фармпроизводители не оставляют надежду предложить новые профилактические вакцины, которые бы эффективнее, чем «Шингрикс» (Shingrix, RZV), справлялись с предупреждением опоясывающего лишая и его осложнений.
[membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]
В четвертом квартале 2024 года китайская «Бэйцзин Лучжу байотекнолоджи» (Beijing Luzhu Biotechnology) намеревается отправить на регистрацию LZ901 — рекомбинантную вакцину, сделанную на основе гликопротеина E (gE) вируса ветряной оспы в тетрамерном исполнении и подкрепленную классическим адъювантным гидроксидом алюминия [1] [25].
Китайская «Цзянсу Рекбайо текнолоджи» (Jiangsu Recbio Technology) работает над REC610 — рекомбинантной gE-вакциной с фирменным адъювантом BFA01, который позиционируется усовершенствованной версией адъюванта AS01B в «Шингрикс» [2] [3] [4] [5].
Китайская «Кансино байолоджикс» (CanSino Biologics) совместно с британской «Баринтус байотерапьютикс» (Barinthus Biotherapeutics), ранее называвшей «Вакситек» (Vaccitech), трудится над VTP-400 (ChAdOx1-VZV, CS-2032, CSB-016) — вакциной на базе аденовирусного вектора шимпанзе (ChAdOx1), кодирующего антиген gE [6].
Китайская «Имморна байотекнолоджи» (Immorna Biotechnology) верит в успех JCXH-105 — вакцины на базе самореплицирующейся РНК (срРНК), кодирующей антиген gE [7] [8] [9].
Китайская «Максвакс байотекнолоджи» (Maxvax Biotechnology) исследует рекомбинантную gE-вакцину с фирменным адъювантом MA105, составленным из полиинозиновой:полицитидиловой кислоты (Poly I:C), функционирующей как агонист толл-подобного рецептора 3 (TLR3), молекулы сапонина (QS-21) из растительного экстракта квиллайи мыльной (Quillaja saponaria), липидных молекул [10] [11]
Корейская «Си-эйч-эй ваксин рисёрч инститьют» (CHA Vaccine Research Institute) изучает CVI-VZV-001 — рекомбинантную gE-вакцину с фирменным адъювантом L-pampo, который представляет собой агонист толл-подобных рецепторов 1/2 и 3 (TLR1/2 и TLR3) [12] [13] [14].
Корейская «Эубайолоджикс» (EuBiologics) сделала ставку на рекомбинантную вакцину, нанолипосомальные частицы которой демонстрируют иммунной системе антиген gE наряду с адъювантами EcML и CoPoP, представляющими собой соответственно монофосфорил-липид A (MPL) кишечной палочки (Escherichia coli) и кобальт-порфирин-фосфолипид (CoPoP) [15].
Корейская «ДженУан лайф сайенс» (GeneOne Life Science) прорабатывает ДНК-вакцину GLS-5100 (VGX-5100). Лежащая в ее основе ДНК-плазмида кодирует гликопротеин E (gE) и предранние белки IE63 и IE62 вируса ветряной оспы, а также адъюванты интерлейкин 7 (IL-7) и интерлейкин 33 (IL-33) [16] [17].
«Дайнавакс текнолоджис» (Dynavax Technologies) занимается клинической проверкой Z-1018 — рекомбинантной gE-вакцины, подкрепленной адъювантом CpG 1018, который является агонистом толл-подобного рецептора 9 (TLR9), и опциональным гидроксидом алюминия [19].
Не забыта, разумеется, мРНК-технология: «Байонтек» (BioNTech) и «Пфайзер» (Pfizer) тестируют BNT167, «Модерна» (Moderna) пробует силы с mRNA-1468, академические учреждения Китая разработали «Зосал» (Zosal) и mgE@Syn-LNP. Все эти вакцины против опоясывающего лишая кодируют антиген gE [20] [21] [22] [23] [24].
В конце октября 2023 года на биотехнологическую сцену вышел стартап «Айолос байо» (Aiolos Bio), располагающий венчурным финансированием в размере 245 млн долларов.
В руках «Айолос» находится экспериментальный препарат AIO-001, предназначенный для лечения умеренно-тяжелой астмы и готовящийся к прохождению клинических испытаний фазы II.
AIO-001 (SHR-1905), в августе 2023 года лицензированный у китайской «Цзянсу Хэнжуй фармасьютикалс» (Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals), представляет собой моноклональное антитело против тимусного стромального лимфопоэтина (TSLP).
Ключевым коммерческим преимуществом AIO-001 является то, что это лекарство можно подкожно вводить всего лишь два раза в год.
В начале января 2024 года «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) объявила о покупке «Айолос» за авансовых 1 млрд долларов, плюс до 400 млн долларов по мере развития проекта. Британский фармгигант также будет отдавать определенное роялти от реализации готового препарата оригинатору в лице «Цзянсу Хэнжуй». Заявлено, что AIO-001 также будет изучаться в лечении других воспалительных заболеваний, включая хронический риносинусит с полипами носа. В 2022 году респираторный бизнес лекарств и вакцин «ГлаксоСмитКляйн» заработал приблизительно 11 млрд фунтов (14 млрд долларов).
В конце 2021 года был одобрен первый противоастматический препарат, таргетированный на TSLP, — «Тезспире» (Tezspire, тезепелумаб). Моноклональное антитело тезепелумаб (tezepelumab), разработанное «Амджен» (Amgen) и «АстраЗенека» (AstraZeneca), ориентировано на дополнительное поддерживающее лечение тяжелой астмы и требует подкожных инъекций каждые 4 недели.
Тезепелумаб — противоастматический лекарственный препарат Amgen и AstraZeneca с совершенно новым механизмом действия.
«Тезспире», располагающий совершенно новым механизмом действия, доказал, что ему по силам снижать частоту обострений астмы, которая не поддается сдерживающей терапевтической комбинации из ингаляционных препаратов, биологических лекарственных средств и пероральных кортикостероидов. «Тезспире» существенно сократил число приступов астмы, и сделал это, что примечательно, вне зависимости от эозинофильного статуса заболевания, аллергического статуса и фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) — биомаркеров, оцениваемых клиницистами в задаче выбора вариантов лечения.
Параллельно «Айолос» изучает возможность применения AIO-001 в лечении других заболеваний, включая хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) и хроническую спонтанную крапивницу. В свою очередь оригинатор в лице « Хэнжуй» проверяет SHR-1905 в лечении тяжелой неконтролируемой астмы и хронического ринусита с полипами носа.
Бронхиальная астма: незакрытая потребность в новых сильных лекарствах
Бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которым страдает приблизительно 262 млн человек в мире [1]. При этом у приблизительно 10% из них астма протекает в тяжелой форме [2], когда ее симптомы и обострения сохраняются [3], несмотря на лечение средними и высокими дозами ингаляционных кортикостероидов (ICS), бета-агонистами длительного действия (LABA), дополнительными базисными препаратами.
Пациенты с тяжелой астмой подвержены усиленному риску обострений и госпитализируются вдвое чаще, чем больные с нетяжелой астмой [4]. Тяжесть течения неконтролируемой астмы отражается высокими затратами на систему здравоохранения и плохим качеством жизни в связи с чрезмерностью симптоматики, жизнеугрожающими обострениями, повышенной коморбидностью, высокими требованиями к фармакотерапии [5] [6] [7].
Существовавшие до появления «Тезспире» (Tezspire, тезепелумаб) биологические лекарственные препараты против тяжелой бронхиальной астмы — «Ксолар» (Xolair, омализумаб), «Нукала» (Nucala, меполизумаб), «Синкейр» / «Синкейро» (Cinqair / Cinqaero, реслизумаб), «Фазенра» (Fasenra, бенрализумаб) и «Дупиксент» (Dupixent, дупилумаб) — располагали ограниченным спектром показаний, обходя стороной неэозинофильную астму, хотя таких пациентов приблизительно половина от всех страдающих этим заболеванием [8]:
омализумаб (omalizumab): мишенью выбран иммуноглобулин E (IgE) — препарат предназначен для лечения умеренно-тяжелой астмы с аллергическим фенотипом;
дупилумаб (dupilumab): альфа-субъединица рецептора интерлейкина 4 (IL-4Rα), общая для интерлейкина 4 (IL-4) и интерлейкина 13 (IL-13), — лечение умеренно-тяжелой астмы либо с эозинофильным фенотипом, либо с повышенным уровнем выдыхаемого фракционного оксида азота (FeNO), либо зависимой от пероральных кортикостероидов.
Клинические исследования установили, что указанные противоастматические биологические препараты снижают частоту обострений заболевания приблизительно на 50% и приводят к улучшениям переменного характера в работе легких и выраженности симптомов [9] [10] [11] [12]. Отсутствие полноценной эффективности лечения может быть объяснено тем, что мишенями данных лекарств выступают отдельные цитокины или типы клеток, тогда как другие компоненты астматической воспалительной реакции остаются нетронутыми.
Имеет смысл нацелить фармкотерапию астмы на какой-либо медиатор воспаления в вышележащих сигнальных путях, который срабатывает на более ранней стадии воспалительной реакции и активирует большее количество разнообразных воспалительных путей, цитокинов и клеток. Тогда, возможно, удастся оказать более масштабное благотворное воздействие на патофизиологию астмы, тем самым обеспечив усиленный эффективный контроль над ее течением.
Подобная терапия была бы особенно актуальной для астматиков с низким количеством эозинофилов (в том числе с низким уровнем воспаления 2-го типа); при астме, которая обусловлена множеством воспалительных путей; при заболевании, которое адекватно не отвечает на существующие биологические препараты.
Таргетирование на тимусный стромальный лимфопоэтин
Тимусный стромальный лимфопоэтин (TSLP) — цитокин, продуцируемый эпителиальными клетками в ответ на провоспалительные стимулы [1] и участвующий в инициировании и поддержании воспаления дыхательных путей [2], а также являющийся ключевым регулятором многих воспалительных процессов по пути нижележащего сигнального каскада [3].
Среди триггеров, ассоциированных с обострениями астмы, — аллергены, вирусы и прочие частицы, переносимые по воздуху [4]. У пациентов с астмой отмечается сверхэкспрессия TSLP в дыхательных путях, коррелирующая с тяжестью заболевания и приводящая к обострениям заболевания, симптомокомплексу и физиологическим эффектам вроде сужения бронхов, гиперактивности и ремоделирования дыхательных путей [5] [6].
Роль TSLP в механизмах развития заболевания при различных эндотипах астмы. При аллергическом эозинофильном воспалении TSLP инициирует пути, включающие Th2-лимфоциты, базофилы и тучные клетки, что приводит к эозинофилии дыхательных путей. При неаллергическом эозинофильном воспалении TSLP активирует врожденные лимфоидные клетки 2-го типа (ILC2), которые способствуют развитию эозинофилии дыхательных путей. В процесс неэозинофильного воспаления вовлечены связанные с TSLP процессы, в которых участвуют Th17-лимфоциты и нейтрофилы. TSLP также опосредует структурные механизмы, способствующие ремоделированию дыхательных путей с участием гладкомышечных клеток дыхательных путей и фибробластов. Изображение: Expert Opin Ther Targets. 2020 Aug;24(8):777-792.Иммунные механизмы действия TSLP при астме с аллергическим эозинофильным воспалением. TSLP, высвобождающийся в ответ на аллергены, повышает экспрессию главного комплекса гистосовместимости II класса (MHCII) и костимулирующих молекул, способствуя презентации антигена дендритными клетками наивным Т-клеткам CD4+, и вызывает повышение экспрессии OX40L на дендритных клетках, ускоряя дифференцировку наивных Т-клеток CD4+ в Th2-клетки. TSLP непосредственно способствует пролиферации и дифференцировке наивных Т-клеток. Th2-клетки продуцируют IL-4, IL-5 и IL-13, что приводит к переключению IgE в B-клетках, дегрануляции тучных клеток, эозинофилии дыхательных путей, гиперсекреции слизи из бокаловидных клеток и сокращению гладких мышц, отражающемуся гиперреактивностью дыхательных путей. TSLP инициирует рекрутинг примитивных гемопоэтических клеток-предшественников CD34+ из костного мозга в ткань дыхательных путей и стимулирует их локальную дифференцировку в зрелые эозинофилы. TSLP непосредственно индуцирует тучные клетки к выработке Т2-цитокинов 2-го типа, а сами тучные клетки вырабатывают значительное количество TSLP после кросс-линкинга IgE. Базофилы выделяют цитокины 2-го типа и гистамин в ответ на TSLP. Изображение: Expert Opin Ther Targets. 2020 Aug;24(8):777-792.Иммунные механизмы действия TSLP при астме с неаллергическим эозинофильным воспалением. Воздействие вирусов, бактерий, загрязняющих атмосферу веществ, сигаретного дыма и других раздражителей вызывает высвобождение TSLP и других эпителиальных цитокинов, IL-33 и IL-25, которые активируют врожденные лимфоидные клетки 2-го типа (ILC2). Активированные ILC2 продуцируют IL-5 и IL-13, что приводит к эозинофилии, гиперсекреции слизи и гиперреактивности дыхательных путей. TSLP прямо воздействует на эозинофилы, повышая их жизнеспособность путем ослабления апоптоза, а также инициирует рекрутинг примитивных гемопоэтических клеток-предшественников CD34+ из костного мозга в ткань дыхательных путей и стимулирует их локальную дифференцировку в зрелые эозинофилы. TSLP оказывает влияние на макрофаги. Изображение: Expert Opin Ther Targets. 2020 Aug;24(8):777-792.Иммунные механизмы действия TSLP при астме с неэозинофильным воспалением. Воздействие неблагоприятных факторов окружающей среды приводит к нейтрофилии дыхательных путей. TSLP стимулирует дифференцировку Th17-клеток посредством активации дендритных клеток с последующим воздействием на нейтрофилы через выработку IL-17A. Последний стимулирует эпителиальные клетки бронхов к выработке способствующих нейтрофилии цитокинов, таких как CXCL8 (IL-8) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), и промотирует ремоделирование дыхательных путей, изменяя функцию гладкомышечных клеток дыхательных путей. Изображение: Expert Opin Ther Targets. 2020 Aug;24(8):777-792.Структурные механизмы действия TSLP, имеющие отношение к разным эндотипам воспаления при астме. Механизмы включают стимуляцию миграции гладкомышечных клеток дыхательных путей и опосредованное взаимодействие между гладкомышечными клетками дыхательных путей и тучными клетками, побуждая оба типа клеток к выработке TSLP и воспалительных цитокинов. TSLP стимулирует клетки фибробластов легких человека к выработке коллагена, способствуя ремоделированию дыхательных путей. Изображение: Expert Opin Ther Targets. 2020 Aug;24(8):777-792.
Тимусный стромальный лимфопоэтин также вовлечен в патогенез ряда аллергических состояний. Повышенный уровень белка TSLP обнаруживается в кожных поражениях при атопическом дерматите (экземе) [7] [8] [9]. Аберрантная экспрессия TSLP наблюдается при аллергических заболеваниях желудочно-кишечного тракта, включая болезнь Крона, эозинофильный эзофагит, язвенный колит и даже онкологию [10] [11]. Повышенная TSLP-экспрессия отмечается при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [12].
Поскольку тезепелумаб (tezepelumab), вышедший на рынок как «Тезспире» (Tezspire), таргетирован на TSLP, равно как и экспериментальный AIO-001 (SHR-1905), имеет смысл остановиться на положительных эффектах, оказываемых тезепелумабом в ходе лечения тяжелой астмы.
Так, тезепелумаб, будучи человеческим моноклональным IgG2λ-антителом, специфически связывает TSLP, тем самым блокируя его взаимодействие со своим гетеродимерным рецептором. Это отражается подавлением выработки ряда воспалительных цитокинов и клеток. Назначение тезепелумаба результирует снижением уровней эозинофилов в крови, сывороточного иммуноглобулина E (IgE), фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO), интерлейкина 5 (IL-5) и интерлейкина 13 (IL-13).
