BioPharma Media

Метка: FDA

  • «Велирег»: новое лечение опухолей при болезни Гиппеля — Линдау

    «Велирег»: новое лечение опухолей при болезни Гиппеля — Линдау

    Главное

    «Велирег» (Welireg, белзутифан) — новый препарат, предназначенный для лечения взрослых пациентов с болезнью Гиппеля —Линдау, которым необходима терапия сопутствующей почечно-клеточной карциномы, гемангиобластом центральной нервной системы или нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, не требующих немедленного хирургического вмешательства.

    «Велирег», разработанный «Мерк и Ко» (Merck & Co.), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине августа 2021 года.

    Белзутифан (belzutifan) пополнил всё еще скудный и неспецифический фармакологический арсенал для борьбы с опухолями, ассоциированными с болезнью Гиппеля —Линдау.

    «Велирег» (Welireg, белзутифан).

     

    Что такое болезнь Гиппеля — Линдау

    Болезнь Гиппеля —Линдау — неопластическое заболевание, характеризующееся наличием висцеральных кист и доброкачественных опухолей, которые поражают центральную нервную систему (ЦНС), почки, надпочечники, поджелудочную железу и репродуктивные органы и которые могут трансформироваться в злокачественные.

    Болезнь Гиппеля —Линдау, также известная как цереброретинальный ангиоматоз, будучи редким (1 случай на 36 тыс.) генетическим заболеванием и одним из видов факоматоза, возникает в результате мутации в гене-супрессоре опухолевого роста (VHL).

    Болезнь Гиппеля —Линдау классифицируется на два общих типа в зависимости от риска развития почечно-клеточной карциномы и феохромоцитомы.

    Летальный исход обычно обусловлен осложнениями почечно-клеточной карциномы и/или опухолей ЦНС.

    Лечение болезни Гиппеля —Линдау предполагает раннее выявление и удаление опухолей для предотвращения или минимизации таких нарушений, как потеря слуха, зрения, неврологических симптомов и необходимости заместительной почечной терапии, а также препятствования метастазированию опухолей.

    Назначение лекарственных препаратов осуществляется в следующих случаях: гемангиобластома сетчатки — ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), феохромоцитома или светлоклеточная почечно-клеточная карцинома — тирозинкиназные ингибиторы. Лучевая терапия показана при опухолях ЦНС, гемангиобластоме сетчатки, опухолях эндолимфатического мешка.

     

    «Велирег»: механизм действия белзутифана

    Низкомолекулярный пероральный белзутифан (belzutifan, MK-6482, PT-2977) представляет собой ингибитор альфа-субъединицы фактора, индуцируемого гипоксией 2 (HIF-2α), — фактора транскрипции, участвующего в процессах чувствительности к кислороду путем регуляции генов, способствующих адаптации к гипоксии.

    В нормальных физиологических условиях, когда кислорода достаточно (нормоксия), HIF-2α не проявляет активности и распадается под действием пролилгидроксилаз (PHD) и убиквитин-протеасомной системы. В случае гипоксии деградации HIF-2α не происходит, что отражается его усиленной транскрипционной функцией, приводящей к экспрессии сотен различных генов, отвечающих среди прочего за анаэробный метаболизм, ангиогенез, клеточную пролиферацию и выживаемость, ускользание от иммунологического надзора, ремоделирование внеклеточного матрикса, pH-гомеостаз, метаболизм аминокислот и нуклеотидов, геномную стабильность.

    При определенных патологиях (даже в условиях нормальной оксигенации) транскрипционные механизмы HIF-2α нарушаются, определяя усиленный рост кровеносных сосудов и клеточную пролиферацию. Так, например, в более чем 90% случаев светлоклеточной почечно-клеточной карциномы (самого распространенного типа рака почки) отмечается инактивация онкосупрессора фон Гиппеля — Линдау (VHL) как компонента убиквитин-протеасомной системы, результирующая стабилизацией и накоплением HIF-2α, который, транслоцируясь в ядро и гетеродимеризируясь с бета-субъединицей фактора, индуцируемого гипоксией 1 (HIF-1β), активирует транскрипцию генов, связанных с опухолевым прогрессированием (ангиогенез, клеточная пролиферация, опухолевый рост): VEGFA, CCND1, CXCR4, TGFA. Активация HIF-2α также стимулирует иммуносупрессивные механизмы опухолевой микросреды путем поляризации компонентов врожденной иммунной системы из миелоидных клеток-предшественников — до проонкогенного фенотипа.

    Белзутифан связывается с HIF-2α, чтобы в условиях гипоксии или при нарушении функции белка VHL блокировать взаимодействие HIF-2α и HIF-1β. Это отражается снижением транскрипции и экспрессии генов-мишеней HIF-2α. In vivo белзутифан продемонстрировал противоопухолевую активность в мышиных ксенотрансплантатах почечно-клеточной карциномы.

     

    «Велирег»: эффективность и безопасность белзутифана

    Клиническое исследование NCT03401788 фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=61) с болезнью Гиппеля — Линдау и хотя бы одной опухолью, относящейся к почечно-клеточной карциноме. У испытуемых также могли быть опухоли, ассоциированные с болезнью Гиппеля — Линдау и локализованные вне почек, включая гемангиобластомы центральной нервной системы (ЦНС) и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы.

    Среди исключающих критериев: предшествовавшая противоопухолевая системная терапия, метастатическое заболевание.

    Основные характеристики пациентов следующие: медианный возраст 41 год (19–66), 53% мужчин, медианный диаметр почечно-клеточных поражений 2,2 см (1,0–6,1), медиана времени от постановки онкологического диагноза до начала лечения 17,9 месяца (2,8–96,7), 77% ранее прошли хирургию почечно-клеточной карциномы.

    Участникам ежедневно назначали белзутифан — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

    По прошествии медианных 21,8 месяца (20,2–30,1) лечения 88,5% пациентов продолжали придерживаться терапии белзутифаном.

    При почечно-клеточной карциноме ввиду болезни Гиппеля — Линдау назначение препарата «Велирег» вывело частоту общего ответа (ORR) к 49% (95% ДИ: 36–62); все ответы были частичными (PR). Стабилизация заболевания (SD) зафиксирована у 49% пациентов.

    Показатель длительности ответа (DoR) на терапию не достигнут: NR (2,8+ — 22,3+), при этом у 56% ответ продолжался 12 месяцев и дольше.

    Время до ответа (TTR) составило 8,2 месяца (2,7–19,1).

    У 92% пациентов (n=56/61) продемонстрировано уменьшение размеров опухолей.

    Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) не достигнута, притом что частота 12-месячной PFS вышла к 98,3%, 24-месячной — 96,5%.

    Испытуемые с гемангиобластомами ЦНС (n=24) или нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (n=12) выдали соответственно следующие показатели эффективности лечения белзутифаном:

    • ORR: 63% (95% ДИ: 41–81) [4% CR, 58% PR] и 83% (95% ДИ: 52–98) [17% CR, 67% PR];
    • DoR: NR (3,7+ — 22+) и NR (11+ — 19+);
    • DoR на протяжении 12 месяцев и дольше: у 73% и 50% пациентов;
    • TTR: 3,1 месяца (2,5–11) и 8,1 месяца (2,7–11).

    Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Велирег» снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках эмбриофетальной токсичности, и потому его нельзя назначать беременным. Во время курса лечения следует придерживаться негормональной контрацепции; некоторые гормональные контрацептивы на фоне белзутифана теряют свою эффективность.

    Среди наиболее распространенных побочных реакций на применение препарата «Велирег»: снижение уровня гемоглобина (у 93% пациентов), анемия (90%), усталость (64%), повышение уровня креатинина (64%), головная боль (39%), головокружение (38%), повышение уровня глюкозы (34%), тошнота (31%).

    Анемия и гипоксия могут носить серьезную степень выраженности, и потому в случае клинической оправданности рекомендованы гемотрансфузии. Применение стимуляторов эритропоэза не рекомендовано.

    Из-за побочных реакций 3,3% пациентов прекратили лечение белзутифаном, 39% — временно прервали, 13% — снизили дозу препарата.

     

    Белзутифан: рыночные перспективы

    «Мерк и Ко» получила белзутифан в ходе приобретения «Пелотон терапьютикс» (Peloton Therapeutics) в мае 2019 года, за которую авансом было заплачено 1,05 млрд долларов с обещанием еще 1,15 млрд долларов по мере достижения регуляторных и коммерческих этапов развития экспериментальных лекарственных программ.

    Согласно отраслевым прогнозам, к 2026 году спрос на белзутифан достигнет 386 млн долларов в год.

    Интерес к белзутифану резко подскочит, если у него получится расширить спектр показаний.

    Белзутифан проходит обширную клиническую проверку в лечении светлоклеточной почечно-клеточной карциномы (ccRCC): монотерапевтически и в комбинации с другими лекарственными средствами, включая тирозинкиназные ингибиторы «Кабометикс» (Cabometyx, кабозантиниб) и «Ленвима» (Lenvima, ленватиниб), PD-1-блокатор «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб).

    Белзутифан также изучается в лечении феохромоцитомы/параганглиомы (PPGL), нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы (pNET), мультиформной глиобластомы (GBM), гепатоцеллюлярной карциномы (HCC), колоректального рака (CRC), аденокарциномы протоков поджелудочной железы (PDAC), рака желчевыводящих путей (BTC).

  • «Кьювивик»: новое снотворное

    «Кьювивик»: новое снотворное

    Главное

    «Кьювивик» (Quviviq, даридорексант) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения взрослых пациентов, страдающих бессонницей, которая характеризуется трудностями с засыпанием и/или поддержанием сна.

    «Кьювивик», разработанный швейцарской «Айдорсиа фармасьютикалс» (Idorsia Pharmaceuticals), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

    Пероральный «Кьювивик» принимается один раз в сутки в течение 30 минут до отхода ко сну, когда до запланированного пробуждения остается не менее 7 часов.

    «Кьювивик» относится к такому же классу препаратов против бессонницы, как «Белсомра» (Belsomra, суворексант) и «Дейвиго» (Dayvigo, лемборексант).

    Аптечная доступность «Кьювивика» в США ожидается в мае 2022 года.

    «Кьювивик» стал первым коммерциализированным препаратом «Айдорсиа», которая дебютировала на швейцарском фондовом рынке в июне 2017 года. Основателями «Айдорсиа» являются бывшие руководители «Актелион фармасьютикалс» (Actelion Pharmaceuticals), проданной «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) в январе 2017 года за 30 млрд долларов.

    «Кьювивик» (Quviviq, даридорексант).

     

    Что такое бессонница и как ее лечить

    Расстройства режима сна и бодрствования включают такие заболевания, как бессонница, нарушения цикличности сна и бодрствования, гиперсомния, расстройство сна по причине нарушения дыхания.

    Среди подобных расстройств бессонница является самым распространенным: ориентировочно интермиттирующей ее формой страдает треть взрослого населения.

    Бессонница сопровождается трудностями с засыпанием, проблемами с сохранением сна и плохим его качеством, что приводит к дневным последствиям в виде усталости, недостаточной концентрации внимания, раздражительности. Должное качество сна критически важно для поддержания здорового статуса организма — в противном случае растут риски гипертонии, случайной травматизации, сахарного диабета, ожирения, депрессии, сердечного приступа, инсульта, деменции, а также неблагоприятных изменений настроения и поведения.

    Лечение бессонницы предполагает многокомпонентный подход, включающий гигиену сна, изменение образа жизни, отказ от стимуляторов вроде кофеина и алкоголя, регулярную физическую нагрузку, когнитивно-поведенческие интервенции, а также дополнительные и местами спорные методики вроде терапии ярким светом, акупунктуры и акупрессуры, моксотерапии, музыкальной релаксации, ароматерапии.

    Если говорить о фармакотерапии бессонницы, предложено немало лекарств: бензодиазепиновые снотворные препараты короткой и промежуточной продолжительности действия (нитразепам, темазепам, лоразепам, эстазолам, триазолам, флуразепам, квазепам), небензодиазепиновые седативно-гипнотические средства (золпидем, залеплон, эсзопиклон, зопиклон), агонисты мелатонинового рецептора (рамелтеон), седативные антидепрессанты (доксепин, тразодон, пароксетин, амитриптилин, миртазапин). Тем не менее сохраняется медицинская потребность в новых снотворных препаратах, эффективных и с минимальным набором побочных реакций.

     

    «Кьювивик»: механизм действия даридорексанта

    Даридорексант (daridorexant, ACT-541468), ранее известный как неморексант (nemorexant), представляет собой пероральный низкомолекулярный конкурентный двойной антагонист рецепторов орексина (DORA) — OX1R и OX2R.

    Орексиновая (гипокретиновая) нейропептидная сигнальная система является основным механизмом, обеспечивающим состояние бодрствования. Нервные клетки, продуцирующие орексин, расположены в гипоталамусе и влияют на нейроны мозга, ответственные за процесс бодрствования.

    Даридорексант запускает физиологический процесс перехода мозга от состояния бодрствования ко сну путем обратимого блокирования связывания нейропептидов бодрствования, орексинов A и B, с рецепторами OX1R и OX2R, тем самым подавляя поддержание бодрствования.

    Есть мнение, что DORA-препараты промотируют не только фазу сна с небыстрым движением глаз (NREM), но и фазу сна с быстрым движением глаз (REM), чего ГАМК-опосредующие молекулы не делают.

    В целом таргетирование на орексиновую сигнализацию исходит из концепции, что бессонницу следует воспринимать отражением гиперактивности и бодрствования, неподходящих по времени естественного отхода ко сну, а не как неспособность мозга уснуть. Другими словами, вместо лекарственного стимулирования сигнальных путей, способствующих сну, оптимальнее подавлять сигнальные пути, отвечающие за бодрствование.

     

    «Кьювивик»: эффективность даридорексанта для лечения бессонницы

    Клинические испытания NCT03545191 и NCT03575104 фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) охватили взрослых пациентов (n=1854) с бессонницей.

    Участникам назначали плацебо или даридорексант ежевечерне на протяжении 3 месяцев.

    Были установлены две первичные конечные точки эффективности лечения бессонницы, объективно оцениваемые полисомнографией:

    Усредненное изменение показателя пробуждения после наступления сна (WASO) — количество минут, проведенных в бодрствующем состоянии, начиная с момента первого засыпания до момента полного пробуждения без попыток снова заснуть. Показатель, отражающий поддержание сна (его фрагментированность), имеет отношение к фактам внезапного пробуждения ночью при бессоннице.

    Усредненное изменение задержки до устойчивого сна (LPS) — количество минут, прошедших с момента выключения света до первых 10 последовательных минут отсутствия бодрствования. Показатель отражает момент индукции сна.

    Вторичная конечная точка эффективности была установлена изменением субъективного общего времени сна (sTST), оцениваемым пациентами самостоятельно.

    Назначение даридорексанта обеспечило статистически значимое расхождение с группой плацебо (p<0,05) по всем вышеуказанным конечным точкам эффективности лечения бессонницы после 1 и 3 месяцев терапии, за исключением показателя LPS во втором клиническом исследовании.

     

    «Кьювивик»: безопасность даридорексанта для лечения бессонницы

    Профиль безопасности даридорексанта характеризовался приемлемой переносимостью. Среди побочных реакций на назначение даридорексанта: головная боль (у 6% и 7% пациентов, принимавших препарат в дозе 25 и 50 мг соответственно — против 5% в группе плацебо), сонливость или усталость (6% и 5% — против 4%), головокружение (2% и 3% — против 2%), тошнота (0% и 3% — против 2%).

    Некоторые испытуемые сталкивались с редкими случаями паралича сна, гипнагогическими и гипнопомпическими галлюцинациями.

    Поскольку даридорексант является депрессантом центральной нервной системы (ЦНС), его применение может привести к нарушению дневного бодрствования в виде сонливости на следующий день. После отмены препарата сонливость может сохраняться в течение нескольких дней.

    Не рекомендовано применять даридорексант с другими депрессантами ЦНС, такими, например, как бензодиазепины, опиоиды, трициклические антидепрессанты, алкоголь, ввиду аддитивного эффекта, влияющего на психомоторные показатели.

    Назначение даридорексанта может привести к ухудшению способности управлять автомобилем, особенно если ночной сон был недостаточен или препарат принимался в дозе, превышающей рекомендованную.

     

    «Кьювивик»: конкурентная среда вокруг даридорексанта

    Даридорексант — не первый представитель DORA-препаратов. Так, в августе 2014 года появился «Белсомра» (Belsomra, суворексант) разработки «Мерк и Ко» (Merck & Co.), а в декабре 2019 года свет увидел «Дейвиго» (Dayvigo, лемборексант) авторства японской «Эйсай» (Eisai).

    Клиническая эффективность и профиль безопасности «Кьювивика», «Дейвиго» и «Белсомры» в целом идентичны.

    Поставщики медицинских услуг и пациенты могут исходить главным образом из ценообразования этих препаратов. Если месячный курс «Белсомры» обходится американскому пациенту без медицинской страховки в 430 долларов, то за лечение бессонницы при помощи «Дейвиго» надо заплатить 317 долларов.

    Цена «Кьювивика» пока неизвестна.

    «Кьювивик», «Дейвиго» и «Белсомра» лишены тех отрицательных побочных реакций, которые сопровождают традиционные препараты против бессонницы. Так, бензодиазепиновые и небензодиазепиновые снотворные лекарственные средства усиливают тормозное влияние ГАМК, основного ингибирующего нейротрансмиттера головного мозга, причем в лимбической системе и коре, что отражается нарушением двигательной координации, сонливостью и вялостью, невнятной речью, головокружением, резкими перепадами настроения, усталостью. Длительное их применение, приводящее к адаптации ГАМК-рецепторов, результирует привыканием и синдромом отмены. Даридорексант, лемборексант и суворексант, нацеленные на орексиновую сигнализацию, а не всю популяцию ГАМК-нейронов головного мозга, являются куда более таргетированными, что отражается существенно лучшим профилем безопасности.

    Опять же, в апреле 2019 года FDA потребовало включить в инструкции по медицинскому применению небензодиазепиновых седативно-гипнотических лекарственных средств (золпидем, залеплон, эсзопиклон) «чернорамочное» предупреждение о рисках сложного поведения во сне, травмоопасного и даже смертельного, когда еще не полностью проснувшийся человек начинает ходить, водить автомобиль и осуществлять другую активность, причем после пробуждения не помнит об этом.

    Коммерческое будущее «Кьювивика», «Дейвиго» и «Белсомры» видится перспективным, однако рассчитывать на быстрый рост продаж не приходится, поскольку расхожие снотворные препараты давно перешли в разряд дженериков, и потому назначаются поголовно ввиду дешевизны. Так, спрос на «Белсомру», первый на рынке DORA-препарат, растет медленно: если в 2017 и 2018 гг. он заработал 210 и 260 млн долларов, то в 2019 и 2020 гг. реализация составила 306 и 327 млн долларов.