«Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals) выпустила «Алифтрек» (Alyftrek) — новый препарат для лечения муковисцидоза, который эффективнее и удобнее в применении, чем «Трикафта» / «Кафтрио» (Trikafta / Kaftrio), сейчас позиционируемый наиболее совершенным противомуковисцидозным лекарственным средством.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Алифтрек» реализован следующей тройкой лекарственных средств, как то: ванзакафтор (vanzacaftor), тезакафтор (tezacaftor) и деутивакафтор (deutivacaftor) — они объединены в одной таблетке.
«Алифтрек» назначается один раз в день, тогда как «Трикафта» / «Кафтрио», представленный комбинацией из элексакафтора (elexacaftor), тезакафтора и ивакафтора (ivacaftor), — утром и вечером.
В конце декабря Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Алифтрек» в лечении муковисцидоза у пациентов в возрасте 6 лет и старше с хотя бы одной мутацией F508del или другой мутацией, чувствительной к назначению этого препарата [1].
Вердикт Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) аналогично не за горами.
Инструкция по медицинскому применению «Алифтрека», равно как «Трикафта» / «Кафтрио», снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках лекарственного поражения печени, потенциально опасного и жизнеугрожающего: в некоторых случаях это может привести к необходимости трансплантации печени или смертельному исходу. Перед началом лечения, а затем в его процессе следует отслеживать уровни печеночных ферментов.
Годовое лечение муковисцидоза при помощи «Алифтрека» обойдется американским пациентам в 370 тыс. долларов — стоимость «Трикафта» / «Кафтрио» чуть ниже: 346 тыс. долларов.
В 2023 году «Вертекс», пакет коммерциализированных препаратов которой был представлен только противомуковисцидозными лекарствами, заработала 9,9 млрд долларов, из которых 8,9 млрд долларов принес «Трикафта» / «Кафтрио».
Комбинированное лекарство поможет почти всем пациентам с муковисцидозом.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Дополнительное снижение уровня хлоридов в потовой жидкости, наблюдаемое при назначении новой тройной терапии муковисцидоза, определенно заслуживает внимания, поскольку выводит жизнь пациентов на качественно новый уровень».
Клэр Китинг (Claire Keating), содиректор программы по лечению муковисцидоза и легких у взрослых имени Гуннара Эсиасона (Gunnar Esiason Adult Cystic Fibrosis and Lung Program) в Медицинском центре имени Ирвинга при Колумбийском университете (Columbia University Irving Medical Center, CUIMC, Нью-Йорк, США).
«Я работаю детским пульмонологом уже более четырех десятилетий и на собственном опыте убедился, какое огромное влияние оказывают модуляторы CFTR на людей с муковисцидозом, превращая его из заболевания, укорачивающего жизнь, в нынешнее состояние, когда мы наблюдаем потенциал для остановки болезни еще до ее начала. Результаты новой тройной терапии муковисцидоза особенно поразительны в педиатрической популяции».
Бонни Рэмси (Bonnie Ramsey), старший консультант Сети разработки терапевтических препаратов (Therapeutics Development Network) Фонда муковисцидоза (Cystic Fibrosis Foundation, CFF, Бетесда, шт. Мэриленд, США) и сопредседатель руководящего комитета «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals) по CFTR-модуляторам.
«Ванзакафтор в составе новой тройной терапии муковисцидоза поднимает высокую планку, установленную препаратом „Трикафта“, предоставляя шанс большему количеству людей достичь уровня хлоридов в потовой жидкости не только ниже порога, необходимого для постановки диагноза муковисцидоза, но и даже ниже той концентрации, которая наблюдается у людей без муковисцидоза».
Ниа Тацис (Nia Tatsis), исполнительный вице-президент и главный специалист по регулированию и качеству «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals).
«За пять лет, прошедших с момента одобрения препарата „Трикафта“, лечение муковисцидоза претерпело значительные изменения, изменив перспективы пациентов. Наша новая тройная схема не уступает эффективности „Трикафта“ в улучшении функции легких и превосходит этот препарат в снижении концентрации хлоридов в потовой жидкости, тем самым устанавливая новый стандарт лечения. Мы продолжаем двигаться к достижению нашей основной цели — привести всех пациентов к состоянию нормального функционирования белка CFTR».
Кармен Бозич (Carmen Bozic), исполнительный вице-президент по глобальной разработке лекарственных средств и медицинским вопросам, медицинский директор «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals).
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Муковисцидоз — аутосомно-рецессивное мультисистемное заболевание, вызванное патогенными мутациями гена муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR), который кодирует одноименный белковый канал-переносчик для хлоридов и бикарбонатов. Нарушение транспорта хлоридов приводит к образованию густых, вязких выделений в легких, поджелудочной железе, печени, кишечнике и репродуктивном тракте. Пациенты с муковисцидозом страдают от тяжелых респираторных заболеваний, проблем с желудочно-кишечным трактом, недостаточности поджелудочной железы, бесплодия [1] [2].
Мутации CFTR многочисленны (описано свыше 2,1 тыс. [3] [4]), и потому угодить с эффективным противомуковисцидозным лекарством каждому пациенту весьма затруднительно. Наиболее часто встречается (в приблизительно 90% случаев) мутация F508del, затрагивающая хотя бы один аллель CFTR [5] [6].
Мутация F508de относится к тому классу мутаций, которые приводят к неправильному сворачиванию CFTR-белка (мисфолдинг) с последующими его удержанием в эндоплазматическом ретикулуме и деградацией протеасомой. В результате неправильного внутриклеточного процессинга и нарушенной миграции на поверхности клетки оказывается недостаточное количество зрелых белков, обеспечивающих транспорт хлоридов.
Модуляторы CFTR — класс лекарственных препаратов, которые улучшают продуцирование, внутриклеточный процессинг и/или функции дефектного белка CFTR. Появление этих лекарств, которые корректируют, потенцируют, стабилизируют и/или амплифицируют CFTR, ознаменовало собой выдающийся прогресс в лечении муковисцидоза, поскольку они нацелены на непосредственно причину развития заболевания.
Самым продвинутым CFTR-модулятором является комбинированный препарат «Трикафта» / «Кафтрио» (Trikafta / Kaftrio, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор), предложенный «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals) в конце октября 2019 года.
Ивакафтор (ivacaftor, VX-770), будучи CFTR-потенциатором (CFTR-стимулятором), увеличивает канальную активность расположенного на клеточной поверхности CFTR, что приводит к усилению транспорта хлоридов. Ивакафтор повышает вероятность открытия (гейтинга) ионного канала дефектного CFTR (путем продления времени удержания его в открытом состоянии), чтобы ионы хлора могли свободно пройти через него.
Тезакафтор (tezacaftor, VX-661), представляя собой CFTR-корректор, частично исправляет мисфолдинг CFTR (путем усиления его конформационной стабильности), тем самым обеспечивая рост количества CFTR на клеточной поверхности. Для успешной работы ивакафтора необходимо, чтобы CFTR располагался на клеточной поверхности, чему как раз и содействует тезакафтор.
Элексакафтор (elexacaftor, VX-445), который также является CFTR-корректором иначе модулирует CFTR, и потому его механизм действия вступает в синергизм с тезакафтором, обеспечивая дополнительное увеличение количества CFTR на клеточной поверхности.
Известно, что концентрация хлоридов в потовой жидкости является наиболее близким к точному показателем, отражающим транспортную функцию CFTR: снижение уровня хлоридов напрямую связано со снижением летальности и улучшением клинических исходов, таких как замедление скорости ухудшения легочной функции, уменьшение частоты трансплантации легких, улучшение физических параметров и роста [7] [8].
Хотя сочетание элексакафтора, тезакафтора и ивакафтора в лице комбинированного препарата «Трикафта» / «Кафтрио» улучшает функцию CFTR, что результирует обширным благотворным клиническим эффектом [9] [10] [11], лишь у небольшой части пациентов концентрация хлоридов в потовой жидкости достигает уровня у носителей муковисцидоза — людей с одной мутантной копией CFTR, у которых заболевание обычно протекает бессимптомно.
«Вертекс» вплотную взялась за решение этого вопроса, продолжив исследования в целях улучшения и модернизации лекарственных компонентов «Трикафта» / «Кафтрио» так, чтобы они обеспечивали более эффективный CFTR-опосредованный транспорт хлоридов. Итогом стало сочетание CFTR-потенциатора деутивакафтора (deutivacaftor, VX-561) и двух CFTR-корректоров — ванзакафтора (vanzacaftor, VX-121) и тезакафтора.
CFTR-потенциатор деутивакафтор — это ивакафтор, измененный химией дейтерия. Лекарственное соединение, приобретенное у «Кансет фармасьютикалс» (Concert Pharmaceuticals), более стабильно, и потому, в сравнении с оригинальным ивакафтором, характеризуется сниженной скоростью клиренса, повышенной экспозицией, более высокой концентрацией в плазме в течение 24 часов и более длительным периодом полувыведения [12] [13] [14].
CFTR-корректор ванзакафтор был выбран главным образом потому, что in vitro в сравнении с CFTR-корректором элексакафтором он приводил к увеличению транспорта хлоридов в несколько раз. Тройка из ванзакафтора, тезакафтора и деутивакафтора характеризовалась усиленными процессингом CFTR и CFTR-опосредованным транспортом хлоридов, если сравнивать с тройкой из элексакафтора, тезакафтора и ивакафтора [15] [16].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Опорная клиническая программа, которая изучила эффективность и безопасность противомуковисцидозной лекарственной комбинации «Алифтрек» (Alyftrek), составленной из ванзакафтора (vanzacaftor), тезакафтора (tezacaftor) и деутивакафтора (deutivacaftor), реализована тремя клиническими испытаниями фазы III:
SKYLINE 102 (NCT05033080): пациенты (n=398) в возрасте 12 лет и старше, у которых ген муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) характеризуется наличием одной мутации F508del и одной мутации с минимальной функциональностью (генотип F/MF);
SKYLINE 103 (NCT05076149): пациенты (n=573) в возрасте 12 лет и старше, у которых альтерации гена CFTR представлены следующим образом — либо две мутации F508del (генотип F/F), либо одна мутация F508del и гейтинг-мутация (генотип F/G), либо одна мутация F508del и мутация с остаточной функциональностью (генотип F/RF), либо отсутствие мутации F508del при наличии хотя бы одной мутации, чувствительной к тройной терапии муковисцидоза комбинированным препаратом «Трикафта» / «Кафтрио» (Trikafta / Kaftrio, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор);
RIDGELINE 105 (NCT05422222): пациенты (n=78) в возрасте 6–11 лет с хотя бы одной CFTR-мутацией, чувствительной к назначению «Трикафта» / «Кафтрио».
Вначале во всех испытаниях участники прошли 4-недельный вводный период лечения при помощи «Трикафта» / «Кафтрио», после которого были оценены такие критические при муковисцидозе клинические показатели, как объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) в процентах от расчетного, уровень хлоридов в потовой жидкости и пр. Затем в первых двух исследованиях пациенты были рандомизированы на получение либо экспериментального «Алифтрек», либо стандартного «Трикафта» / «Кафтрио», в третьем (открытом) — только «Трикафта» / «Кафтрио». Результаты были сняты по прошествии 24 недель терапии.
В SKYLINE 102 и SKYLINE 103 эффективность комбинации из ванзакафтора, тезакафтора и деутивакафтора оказалась не хуже, чем результативность «Трикафта» / «Кафтрио», в том, что касается абсолютного изменения ОФВ1. Этот показатель, отражающий респираторную функцию легких, прибавил 0,5% и 0,2% — против его роста на 0,3% и 0,0% (p<0,0001) [1].
Назначение «Алифтрек» превзошло «Трикафта» / «Кафтрио» в задаче снижения концентрации хлоридов в потовой жидкости (ммоль/л), абсолютные изменения которой составили −7,5 и −5,1 — против +0,9 и −2,3 (p<0,0001 и p=0,0034), тем самым отразив клинически значимое улучшение канальной функции CFTR.
Объединенные данные таковы, что применение новой схемы лечения муковисцидоза в лице препарата «Алифтрек» вывело больше пациентов к концентрации хлоридов в потовой жидкости < 60 ммоль/л (то есть ниже диагностического порога) и < 30 ммоль/л (то есть ниже уровня у бессимптомных носителей). До первого порога добрались 86% испытуемых против 77% (p<0,0001) в группах «Трикафта» / «Кафтрио», до второго — 31% против 23% (p<0,0001).
Вероятность достижения первого порога при помощи экспериментальной терапии была приблизительно вдвое выше, второго порога — приблизительно втрое: соответствующие отношения шансов (odds ratio, OR) 2,21 (95% ДИ [здесь и далее]: 1,55–3,15) и 2,87 (2,00–4,12).
Клинические исходы RIDGELINE 105 продемонстрировали, что терапия муковисцидоза сочетанием ванзакафтора, тезакафтора и деутивакафтора позволила сохранить ОФВ1 на исходном уровне —изменение на 0,0% (−2,0, +1,9), — тогда как уровень хлоридов в потовой жидкости снизился на 8,6 ммоль/л (−11,0, −6,3). До пороговых концентраций < 60 ммоль/л и < 30 ммоль/л дошли 94,9% (87,4–98,6) и 52,6% (40,9–64,0) пациентов, притом что изначально их пропорции в этом статусе составляли 84% и 39%.
Каких-либо претензий к профилю безопасности «Алифтрек» не зафиксировано.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Продолжается клиническое исследование NCT05422222 фазы III, тестирующее «Алифтрек» (Alyftrek, ванзакафтор + тезакафтор + деутивакафтор) в педиатрической популяции (1–11 лет) пациентов (n=210) с муковисцидозом и хотя бы одной CFTR-мутацией, чувствительной к назначению «Трикафта» / «Кафтрио» (Trikafta / Kaftrio, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор).
Проводятся также клинические проверки долгосрочной безопасности, переносимости и эффективности «Алифтрек», NCT05444257 и NCT05844449 фазы III, — соответственно среди пациентов в возрасте 12 лет и старше и в возрасте 1 года и старше.
ЧТО ЕЩЕ
«Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals) при поддержке «Модерна» (Moderna) работает над ингаляционным VX-522 (mRNA-3692) — экспериментальной мРНК-терапией муковисцидоза, предполагающей доставку в легкие генетических инструкций, кодирующих синтез нормального CFTR-белка. Лечение ориентировано на тех пациентов, у которых полностью отсутствует выработка CFTR, то есть модуляторы CFTR им не помогают. Продолжается соответствующее клиническое исследование NCT05668741 фазы I/II, первые результаты которого ожидаются к весне 2025 года.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Появление «Трикафта» / «Кафтрио» (Trikafta / Kaftrio, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор), первой в мире тройной противомуковисцидозной терапии, привело к резкому и беспрецедентному продлению жизни пациентов.
Согласно данным регистра пациентов Фонда муковисцидоза (Cystic Fibrosis Foundation, CFF, Бетесда, шт. Мэриленд, США), в 2022 году прогнозируемая медиана продолжительности жизни пациентов с муковисцидозом достигла 68,2 лет (95% ДИ: 63,0–76,2) — против 48,4 лет в 2019 году, который стал последним годом перед широкомасштабным внедрением «Трикафта» / «Кафтрио» в клиническую практику. Уровень смертности снизился с 1,2 летальных исходов на 100 человек в 2019 году — до 0,7 в 2022-м. Увеличение прогнозируемой продолжительности жизни на 20 лет сопровождалось улучшением состояния здоровья в отношении легочных и нелегочных проявлений муковисцидоза [1].
Новая тройная схема лечения муковисцидоза «Алифтрек» (Alyftrek, ванзакафтор + тезакафтор + деутивакафтор), которая пришла на смену «Трикафта» / «Кафтрио», обещает дополнительное улучшение состояния здоровья пациентов. Гипотеза прозрачна: непрерывное и устойчивое снижение концентрации хлоридов до значений, отмечаемых у бессимптомных носителей муковисцидоза, обеспечит должные благотворные эффекты, которые проявят себя на всем спектре поражаемых заболеванием органов и систем. Следует отметить, что некоторые положительные эффекты могут обнаруживаться только в долгосрочной перспективе при постоянном лечении.
Однократное ежедневное применение (вместо нынешних двух раз в день — утром и вечером) повысит приверженность лечению, особенно среди пациентов, принимающих несколько препаратов.
Тирзепатид, популярный препарат для похудения и гликемического контроля, стал первым лекарственным средством, разрешенным для лечения обструктивного апноэ во сне.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
С обструктивным апноэ во сне сталкивается великое множество людей во всём мире: 900 млн человек.
Основная рекомендация его лечения обращается к снижению лишнего веса как первопричины.
Поскольку агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA) с прежде невиданной эффективностью способствуют избавлению от избыточной массы тела, их успех в лечении апноэ сна был предрешен. Но требовалась должная клиническая проверка.
Назначение тирзепатида (tirzepatide), за которым стоит «Илай Лилли» (Eli Lilly), на протяжении одного года действительно привело к тому, что у большинства пациентов заболевание перешло в легкую форму, а половина больных вообще избавилась от сонного апноэ.
В конце декабря 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило применение тирзепатида в лечении умеренно-тяжелого обструктивного апноэ во сне у взрослых с ожирением [1].
В середине декабря 2024 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) высказалось одобрительно по вопросу использования тирзепатида в лечении обструктивного апноэ во сне, однако отказалось соответствующим образом расширять список его показаний: достаточно того, что этот GLP1RA-препарат назначается для снижения веса [2].
В России тирзепатид пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка проводится; не исключено, он появится в виде недорогого дженерика.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Клиническая проверка показала, что люди с умеренно-тяжелым обструктивным апноэ во сне, получавшие тирзепатид, ежечасно испытывали приблизительно на 30 событий апноэ и гипопноэ меньше, причем половина пациентов вообще избавилась от данного патологического состояния. Если не лечить сонное апноэ, в долгосрочной перспективе это приведет к серьезным кардиометаболическим осложнениям».
Атул Малхотра (Atul Malhotra), директор по исследованиям в области пульмонологии, реаниматологии, медицины сна и физиологии в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего (UCSD, Сан-Диего, шт. Калифорния, США), бывший президент Американского торакального общества (ATS).
«От обструктивного апноэ во сне страдает огромное число людей, причем у многих оно выражено в умеренно-тяжелой форме, нарушающей повседневную жизнь. В 85% случаев это состояние остается недиагностированным, и, следовательно, не проходит лечения. В то время как существуют лекарственные препараты для лечения чрезмерной дневной сонливости по причине сонного апноэ, для непосредственного последнего фармакотерапии нет. Тирзепатид должен стать первым лекарством, причем эффективность лечения такова, что вспомогательную вентиляцию дыхательных путей можно отменить».
Джефф Эммик (Jeff Emmick), старший вице-президент по разработке продукции «Илай Лилли» (Eli Lilly).
СУТЬ ВОПРОСА
Обструктивное апноэ во сне характеризуется повторяющимся коллапсом глотки во время сна, приводящим к апноэ (остановка дыхательных движений) и гипопноэ (неполный вариант апноэ), с последующей гипоксемией (снижение кислорода в крови), гиперкапнией (повышение углекислого газа в крови) и повторяющимися пробуждениями [1].
Обструктивное апноэ во сне сопровождается клинически значимыми симптомами, такими как чрезмерная дневная сонливость, и является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [1] [2]. Это заболевание распространено и имеет значительные медицинские и экономические последствия. Свыше 900 млн человек в мире страдают от обструктивного апноэ во сне, и у 40% заболевание протекает в умеренной или тяжелой форме [3].
Лечение пациентов с обструктивным апноэ во сне исторически было сосредоточено на механической поддержке во время сна. Вентиляционная терапия положительным давлением в дыхательных путях (PAP) улучшает индекс апноэ–гипопноэ (AHI, число событий апноэ и гипопноэ в течение часа сна) и уменьшает симптомы, связанные с обструктивным апноэ во сне, но на общую эффективность лечения влияет различная приверженность терапии. Рандомизированные контролируемые испытания не продемонстрировали, что PAP-терапия снижает частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и смертности [4] [5] [6].
Мандибулярная терапия (фиксирование нижней челюсти в выдвинутом положении специальным внутриротовым приспособлением) преимущественно используется для пациентов, которые не могут или не хотят следовать PAP-терапии, но она не является универсально эффективной [7]. Хирургия верхних дыхательных путей, включая стимуляцию подъязычного нерва, может быть эффективной, но, будучи инвазивным вмешательством, уместна лишь для отдельных пациентов.
Сейчас не существует одобренного фармакологического лечения обструктивного апноэ во сне.
Избыточная жировая масса является основным обратимым этиологическим фактором риска развития обструктивного апноэ во сне и его осложнений [8] [9]. Польза значительного снижения веса при лечении пациентов с обструктивным апноэ во сне хорошо известна, и клинические руководства настоятельно рекомендуют проводить лечение ожирения у таких пациентов [9]. Таким образом, фармакологическое вмешательство, направленное на борьбу с ожирением и его последующим влиянием на обструктивное апноэ во сне, симптомы, артериальное давление и системное воспаление низкого уровня, должно способствовать целостному подходу, который не может быть полностью достигнут при использовании вышеупомянутых механических методов терапии [10] [11] [12].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое испытание SURMOUNT-OSA (NCT05412004) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) изучило еженедельные подкожные инъекции тирзепатида (в максимально переносимой дозе 15 или 10 мг) среди взрослых пациентов (n=469) с умеренно-тяжелым обструктивным апноэ во сне (AHI ≥ 15 на полисомнографии) и ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 30 кг/м2), которые либо не могли или не хотели обращаться к PAP-терапии (исследование #1),либо уже следовали PAP-терапии и планировали ей придерживаться на всём протяжении экспериментального лечения (исследование #2).
Среди исходных характеристик участников: мужчин 67% и 72% в исследовании #1 и исследовании #2 соответственно, в среднем 52 и 50 событий AHI в час, средний вес 115 и 116 кг, средний ИМТ 39,1 и 38,7 кг/м2, преддиабет у 65% и 57%.
По прошествии 52 недель лечения группы тирзепатида продемонстрировали статистически значимое (p<0,001) превосходство над группами плацебо, снизив AHI на 25 (95% ДИ [здесь и далее]: −29, −21) и 29 (−33, −25) события в час — против снижения на 5 (−9, −1) и 6 (−10, −1) события в час. Таким образом, разница с плацебо составила −20 (−26, −14) и −24 (−30, −18) события в час [1].
Если принимать во внимание данные только тех пациентов, которые полностью и строго прошли весь курс лечения, эффективность тирзепатида оказалась еще лучше: разница с плацебо составила −23 (−29, −16) и −24 (−30, −19) события в час.
У 61% и 72% испытуемых, получавших тирзепатид, число AHI-событий в час снизилось не менее чем наполовину, что является клинически значимым изменением, — против 19% и 23% в контрольных группах.
Статус ремиссии обструктивного апноэ во сне или его протекания в легкой бессимптомной форме был установлен для 42% и 50% участников в группах тирзепатида — против 16% и 14% в группах плацебо. Данный статус подтверждался выходом либо к числу AHI-событий в час < 5, либо к их количеству в пределах 5–14 и баллу ≤ 10 по Эпвортской шкале сонливости (ESS; диапазон от 0 до 24, больше — хуже), отражающей степень чрезмерной дневной сонливости.
Среди прочих показателей эффективности лечения синдрома обструктивного апноэ при помощи тирзепатида:
изменение гипоксической нагрузки, специфической для сонного апноэ (SASHB), % мин/ч: −95 (−103, −87) в исследовании #1 и −103 (−110, −96) в исследовании #2 — против −25 (−44, −6) и −42 (−64, −20) в группах плацебо;
изменение балла в пациентском опроснике PROMIS о нарушении сна (меньше — лучше): −6,6 (−8,2, −4,9) и −8,2 (−10,0, −6,3) — против −3,1 (−4,7, −1,6) и −3,9 (−5,9, −1,9);
изменение балла в пациентском опроснике PROMIS о расстройстве сна (меньше — лучше): −4,5 (−5,8, −3,1) и −7,0 (−8,6, −5,4) — против −2,4 (−3,8, −1,1) и −3,1 (−4,8, −1,4);
изменение массы тела, %: −18 (−19, −16) и −20 (−21, −18) — против −2 (−3, −0) и −2 (−4, −1);
изменение уровня высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP), мг/л: −1,4 (−1,7, −1,1) и −1,4 (−1,6, −1,1) — против −0,7 (−1,1, −0,3) и −0,3 (−0,8, +0,1);
изменение систолического артериального давления, мм рт. ст.: −10 (−12, −8) и −8 (−10, −6) — против −2 (−4, +0) и −4 (−6, −2);
изменение диастолического артериального давления, мм рт. ст: −5 (−6, −4) и −3 (−5, −2) — против −2 (−4, −1) и −2 (−4, −1).
Нежелательные явления (НЯ), возникавшие в ходе применения тирзепатида, в основном были связаны с желудочно-кишечным трактом (диарея, тошнота, рвота, запор), носили легко-умеренную степень тяжести, чаще возникали на этапе эскалации дозы.
Что касается серьезных НЯ, в группе тирзепатида в исследовании #2 были зарегистрированы два случая острого панкреатита. Случаев медуллярного рака щитовидной железы не зафиксировано. Пять участников (два в группах тирзепатида, три в группах плацебо) столкнулись с тяжелыми или серьезными депрессивными расстройствами, суицидальными мыслями или поведением.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Назначение тирзепатида привело к тому, что число AHI-событий в час снизилось в среднем на 29, или на 59% относительно их исходного количества. Такое изменение считается клинически значимым: согласно Американской академии медицины сна, порог клинической значимости для данного показателя составляет 15 и более событий в час [1], тогда как, согласно другим источникам, к клинически значимым относится хотя бы 50-процентное снижение этого показателя [2] [3].
Учитывая, что значительная пропорция участников продемонстрировала статус ремиссии обструктивного апноэ во сне или его протекания в легкой форме, им можно было смело рекомендовать отказываться от PAP-терапии [4] [5] [6] [7].
Поскольку существенное снижение AHI-событий в час сопровождалось значимым улучшением гипоксического бремени, можно смело говорить об ожидаемом уменьшении риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти [8] [9]. Что примечательно, данное снижение оказалось справедливым вне зависимости от использования или нет PAP-терапии.
Симптомы обструктивного апноэ во сне не только являются обременительными, но и несут за собой повышенный риск травматизма, в том числе связанный с автомобильными авариями и производственными травмами [10]. Тяжесть симптомов также служит предиктором повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений [11]. Вот почему клинически значимым является факт улучшения качества сна, согласно опроснику PROMIS.
Сонное апное и ожирение — два разных, но тесно связанных заболевания, и оба они играют независимую этиологическую роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений [12]. Согласно современным рекомендациям, пациентам с обструктивным апноэ во сне следует снизить вес хотя бы на 7–11% [13] [14], хотя недавний метаанализ установил, что оптимальным для дополнительного снижения AHI-событий в час является еще большее уменьшение массы тела [15]. Поскольку бариатрическая хирургия является инвазивной процедурой, вряд ли ее можно назвать целесообразной или подходящей для всех, а вот фармакотерапия тирзепатидом вполне себе подходит. Более того, тирзепатид принес дополнительную пользу в виде снижения артериального давления и воспаления.
«Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) стал первым лекарственным препаратом, разрешенным в лечении мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) на локализованной стадии, который не прогрессировал после одновременного проведения платиносодержащей химиотерапии и лучевой терапии.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Соответствующий регуляторный вердикт вынесен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале декабря 2024 года [1].
«АстраЗенека» (AstraZeneca) доказала уместность длительного 24-месячного назначения дурвалумаба (durvalumab), блокатора PD-L1, в консолидационных целях, то есть для предупреждения прогрессирования или рецидива МРЛ на стадии I–III.
Применение «Имфинзи» существенно продлило важнейшие для пациента клинические показатели — общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования.
Подключение иммунотерапевтического дурвалумаба к лечению МРЛ — еще один шаг к победе над этим агрессивным онкологическим заболеванием, оставляющим в живых не более трети пациентов в течение пяти лет после постановки диагноза.
«Имфинзи» уже используется в первоочередном лечении МРЛ на запущенной (распространенной) стадии.
СУТЬ ВОПРОСА
Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) — агрессивный вид рака, на который приходится приблизительно 15% случаев всех опухолей легких [1]. У трети пациентов с диагнозом МРЛ наблюдается локализованная (ограниченная) стадия заболевания [2], при которой наибольшая выживаемость достигается при одновременном проведении торакальной химиорадиотерапии с использованием этопозида и платиносодержащих препаратов (цисплатина или карбоплатина) и ранней торакальной радиотерапии с последующим профилактическим облучением черепа, если это показано [1] [3] [4].
Однако у большинства пациентов рецидив заболевания возникает в течение 2 лет после начала лечения [5] [6], а общая выживаемость в течение 5 лет не превышает 29–34% [7] [8] [9] [10] [11].
За последние три десятилетия не было достигнуто никаких успехов в системном лечении локализованного МРЛ [2] [12].
Некоторое улучшение выживаемости пациентов с мелкоклеточным раком легкого на локализованной стадии произошло после внедрения одновременной химиорадиотерапии на основе платины и ранней торакальной радиотерапии у пациентов, которые были достаточно здоровы для проведения подобного лечения [13]. И всё же плохие результаты в отдаленной перспективе вынудили искать альтернативные схемы радиотерапии и системной терапии. Торакальная радиотерапия дважды в день вначале казалась передовым методом лечения [14], но метаанализ показал, что общая выживаемость и частота токсических эффектов аналогичны тем, которые регистрировались при радиотерапии один раз в день [15]. Ряд исследований адъювантной и поддерживающей системной терапии также не продемонстрировали значительного улучшения результатов: бевацизумаб (bevacizumab), ниволумаб (nivolumab) с ипилимумабом (ipilimumab), интерферон альфа-2a (interferon alfa-2a), бацилла Кальметта — Герена (БЦЖ) и другая фармакотерапия — ничего не помогло улучшить исходы [16] [17] [18] [19].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование ADRIATIC (NCT03703297) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=) с мелкоклеточным раком легкого на локализованной стадии (неоперабельная стадия I–II, стадия III), заболевание которых не прогрессировало после радикальной химиорадиотерапии [1].
Среди исходных характеристик участников:
медиана возраста: 62 года;
бывших табакокурильщиков: 69%;
заболевание на стадии III: у 87%;
химиорадиотерапию цисплатином с этопозидом прошли 66%, карбоплатином с этопозидом — 34%;
облучение один раз в день прошли 72%, два раза в день — 28%.
Испытуемым назначали либо плацебо, либо дурвалумаб, либо дурвалумаб с тремелимумабом — на протяжении максимум 24 месяцев (в этот период отмечается наибольший риск рецидива), до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Впрочем, позже от тремелимумаба полностью отказались.
После наблюдений в течении медианных 37,2 месяца (0,1–60,9) оценочная медиана общей выживаемости (OS) в группе дурвалумаба составила 55,9 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 37,3–NE) — против 33,4 месяца (25,5–39,9) в группе плацебо. Таким образом, назначение дурвалумаба привело к снижению риска смерти на относительных 27%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,73 (98,3% ДИ: 0,54–0,98; p=0,01) [2].
Вероятность остаться в живых на протяжении 24 и 36 месяцев получилась равной 68% и 57% среди получавших «Имфинзи» — против 59% и 48% в контрольной группе.
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 16,6 месяца (10,2–28,2) — против 9,2 месяца (7,4–12,9), то есть риск прогрессирования заболевания или смерти снизился на относительных 24%: HR 0,76 (97,2% ДИ: 0,59–0,98; p=0,02).
18- и 24- месячные частоты PFS определились на уровне 49% и 46% — против 36% и 34%.
Частота общего ответа (ORR) среди тех, у кого заболевания поддавалось количественной оценке, составила 30% (24–38), включая 3% полных ответов (CR) и 27% частичных ответов (PR), — против 32% (25–40), в том числе CR 2% и PR 30%.
Медиана длительности ответа (DOR) зафиксировалась на 33,0 месяца (22,4–NR)— против 27,7 месяца (9,6–NR). Ответ на протяжении 12 и 18 месяцев сохранялся у 74% (59–84) и 71% пациентов (57–82) — против 60% (44–73) и 55% (39–68).
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Клиническое испытание ADRIATIC (NCT03703297) фазы III подтвердило, что применение адъювантной терапии дурвалумабом после радикальной химиорадиотерапии мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) на локализованной стадии привело к значительному улучшению, если сравнивать с плацебо, общей выживаемости (OS) и выживаемости без прогрессирования (PFS).
При стандартной химиолучевой терапии медиана OS составляет 25–30 месяцев, а 5-летняя OS — 29–34% [1] [2] [3] [4] [5]. Согласно результатам ADRIATIC, OS на протяжении 3 лет вышла к 57%.
Любопытно, в группе плацебо медиана OS и 3-летняя OS получились равными 33,4 месяца и 48%, что превышает показатели предыдущих исследований фазы III [1] [2] [3]. К примеру, в CONVERT (NCT00433563) медиана OS получилась равной 25,4–30,0 [2] [3].
Это, возможно, объясняется тем, что, во-первых, в ADRIATIC были включены только такие пациенты, у которых не было прогрессирования МРЛ после химиорадиотерапии, и исключены те, у кого сохранялись токсические эффекты умеренной и худшей степени выраженности; во-вторых, методы химиолучевой терапии усовершенствовались [1] [6]; в-третьих, появился доступ к схемам химиоиммунотерапии для пациентов, у которых развился отдаленный рецидив [7].
Тем не менее результаты ADRIATIC примечательны, особенно если учитывать, что у большинства пациентов с МРЛ на локализованной стадии рецидив или прогрессирование заболевания происходит в течение 2 лет после начала лечения [1] [2] [3] [4] [5] [8] [9] [10].
Поскольку адъювантный дурвалумаб продлил PFS, а 71% пациентов, его получавшие, демонстрировали ответ на лечение даже после 18 месяцев терапии (против 55% в группе плацебо), имеет смысл придерживаться длительного 24-месячного назначения дурвалумаба, ведь именно в этом периоде больные подвержены наибольшему риску рецидива.
Результаты ADRIATIC согласуются с данными, собранными в PACIFIC (NCT02125461) фазы III, в котором пациенты с местнораспространенным неоперабельным мелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) без прогрессирования после химиолучевой терапии извлекли преимущество в OS [11] и PFS [12], если пользовались адъювантным дурвалумабом [13].
Можно предположить, что химиолучевая терапия оказывает обширное действие, основанное на механизме, при помощи которого микроокружение опухоли легкого становится более чувствительным к последующей иммунотерапии, как это было описано при других опухолях [14]. И потому необходимы дальнейшие исследования биологического влияния химиорадиотерапии на следующую за ней иммунотерапию, в том числе при различных подтипах МРЛ [15], с соответствующим изучением потенциальных биомаркеров.
Продолжается оценка других иммунотерапевтических стратегий в контексте МРЛ на локализованной стадии, как то: PD-L1-блокатор сугемалимаб (sugemalimab), DLL3-таргетированный тарлатамаб (tarlatamab), PD-L1-блокатор атезолизумаб (atezolizumab), PD-1-блокатор пембролизумаб (pembrolizumab) с опциональным PARP-ингибитором олапарибом (olaparib), PD-L1-блокатор адебрелимаб (adebrelimab) [16] [17] [18] [19] [20].
Расширенное применение иммунотерапии, обозначенное в ADRIATIC, повлияет на общую парадигму лечения мелкоклеточного рака легкого на локализованной стадии: ранняя (считай, предупредительная, консолидационная) иммунотерапия отразится на эффективности последующего ее назначения в случае прогрессирования заболевания. Как именно — это еще предстоит выяснить.
«Анлоксит» (Unloxcyt, косибелимаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения плоскоклеточного рака кожи.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Анлоксит» ориентирован на лечение взрослых пациентов с плоскоклеточной карциномой кожи: либо метастатической, либо местнораспространенной и неподходящей для радикальных хирургии или облучения.
Косибелимаб (cosibelimab), разработанный «Чекпойнт терапьютикс» (Checkpoint Therapeutics), представляет собой блокатор PD-L1.
«Анлоксит» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине ноября 2024 года [1].
Косибелимаб — прямой конкурент PD-1-блокаторов «Либтайо» (Libtayo, цемиплимаб) и «Китруда» (Keytruda, #пембролизумаб) авторства «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) / «Санофи» (Sanofi) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.), которые уже применяются в лечении плоскоклеточного рака кожи.
Эффективность косибелимаба не уступает таковой у цемиплимаба (cemiplimab) и пембролизумаба (pembrolizumab), зато профиль безопасности всё же лучше.
СУТЬ ВОПРОСА
Плоскоклеточная карцинома кожи (ПККК), или плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) — вторая по распространенности форма рака кожи: на него приходится приблизительно 20% эпителиальных раков кожи [1] [2] [3].
Заболеваемость ПКРК быстро растет во всём мире в связи со старением населения планеты и усилением воздействия факторов риска, таких как ультрафиолетовое излучение [1] [4] [5]. Так, согласно исследованию образца 2020 года, в период 2017–2027 гг. уровень заболеваемости плоскоклеточным раком кожи в Европе вырастет на 23% и 29% — соответственно среди мужчин и женщин [4]. Аналогичным образом растет число случаев ПКРК в США, Великобритании, Австралии [1] [6] [7]. Всё это отразится соответствующим увеличением смертности и усилением бремени на системы общественного здравоохранения [3].
Тем не менее плоскоклеточный рак кожи остается недостаточно признанным заболеванием, поскольку исключен из большинства национальных онкологических регистров [8].
У пациентов с ПКРК обычно отмечается благоприятный прогноз с высокой вероятностью долгосрочного выживания после хирургического иссечения, которое остается стандартным методом лечения локализованного плоскоклеточного рака кожи [3].
Приблизительно 17% иммунокомпетентных пациентов сталкиваются с локорегионарным рецидивом в течение пяти лет после хирургического вмешательства и послеоперационной лучевой терапии [9]. В случаях рецидива, агрессивного прогрессирования или развития местнораспространенной или метастатической плоскоклеточной карциномы кожи, ассоциированных со значительной заболеваемостью и смертностью, вариантов лечения не так много [1] [3] [10], притом что метастазирование сокращает до 10–20% шансы выжить на протяжении десяти лет [11] [12].
Парадигма лечения плоскоклеточного рака кожи кардинальным образом поменялась с появлением иммунотерапии.
В конце сентября 2018 года на сцену вышел Либтайо» (Libtayo, цемиплимаб) — первый специфический препарат для первоочередной терапии метастатической или местнораспространенной плоскоклеточной карциномы кожи. В конце января 2020-го лечение рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака кожи подключил «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), в начале июля 2021 года добавивший терапию местнораспространенного заболевания.
Эти блокаторы PD-1, разработанные соответственно «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) / «Санофи» и «Мерк и Ко» (Merck & Co.), прекрасно справляются с поставленной задачей благодаря тому, что плоскоклеточная карцинома кожи характеризуется исключительно высоким опухолевым мутационным бременем ввиду ультрафиолетового излучения как основного фактора риска заболевания [13].
PD-L1, который высоко экспрессирован на опухолевых клетках плоскоклеточной карциномы кожи, является основным лигандом для PD-1 [14]. Активация PD-1 на Т-клетках, индуцированная PD-L1 на раковых клетках, приводит к подавлению выработки цитокинов и цитолитической активности инфильтрирующих опухоль Т-клеток PD-1+ — опухолевые клетки избегают уничтожения иммунной системой [10] [14] [15] [16]. Кроме того, повышенная опухолевая экспрессия PD-L1 ассоциирована с риском метастазирования [17]. Терапевтическое ингибирование взаимодействия между PD-1 и PD-L1 активирует иммунный ответ и приводит к противоопухолевой активности [10].
И хотя моноклональные антитела, блокирующие PD-1, высокоэффективны в лечении плоскоклеточного рака кожи, их применение несет за собой риск серьезных нежелательных явлений (НЯ), что указывает на необходимость поиска новых препаратов с улучшенным профилем безопасности [18].
Отмечены различия между блокаторами PD-1 и блокаторами PD-L1 в частоте возникновения связанных с лечением НЯ (TRAE), проявляющихся в тяжелой или жизнеугрожающей форме, включая иммуноопосредованные НЯ (irAE), причем частота их возникновения ниже у блокаторов PD-L1 [18] [19] [20].
Существует гипотеза, что при применении антител против PD-L1 частота TRAE и irAE может быть ниже, поскольку взаимодействие между PD-1 и PD-L2 остается неизменным: при более слабом подавлении отрицательного ингибирующего сигнала (благодаря сохранению сигнализации PD-L2) блокаторы PD-L1 могут вызывать меньший аутоиммунитет по сравнению с антителами против PD-1 [18] [20]. Кроме того, PD-L2 также связывается с молекулой отталкивающего наведения b (RGMb, DRAGON), которая регулирует респираторный иммунитет; этот факт, возможно, объясняет, почему частота некоторых irAE, таких как пневмонит, выше при использовании блокаторов PD-1, чем блокаторов PD-L1 [21] [22].
«Анлоксит» (Unloxcyt, косибелимаб) стал первым блокатором PD-L1, одобренным в лечении плоскоклеточного рака кожи.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование NCT03212404 фазы I (нерандомизированное, открытое, многокогортное, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=109) с плоскоклеточной карциномой кожи, либо метастатической, либо местнораспространенной и неподходящей для радикальных хирургии или облучения.
Участникам назначали внутривенные инфузии косибелимаба каждые две недели — до момента подтвержденного полного ответа, прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
По прошествии медианных 15,4 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 12–21) наблюдений результаты получились следующими [1]:
частота полного ответа (ORR): для метастатического заболевания — 47% (36–59), включая 8% полных ответов (CR) и 40% частичных ответов (PR), для местнораспространенного — 48% (30–67), в том числе CR 10% и PR 39%;
медиана длительности ответа (DOR): не достигнута (1,4+ — 34,1+) и 17,7 месяца (3,7+ — 17,7+);
пропорция пациентов с DOR на протяжении 6 месяцев: 84% и 87%;
пропорция пациентов с DOR на протяжении 12 месяцев: 54% и 20%.
После наблюдений на протяжении медианных 33 и 24 месяцев за пациентами с метастатическим или местнораспространенным плоскоклеточным раком кожи результаты лечения улучшились: частоты ORR выросли до соответствующих 50% (39–62%) и 55% (36–73), включая CR 13% и 26%. Медиана DOR всё еще достигнута не была.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
«Анлоксит» (Unloxcyt, косибелимаб) авторства «Чекпойнт терапьютикс» (Checkpoint Therapeutics), будучи блокатором PD-L1, вошел в прямое противостояние с двумя блокаторами PD-1: «Либтайо» (Libtayo, цемиплимаб) и «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), продвигаемых соответственно «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) / «Санофи» (Sanofi) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и одобренных при таких же показаниях лечения метастатического или местнораспространенного плоскоклеточного рака кожи.
Если сравнивать терапевтическую эффективность косибелимаба (cosibelimab) с цемиплимабом (cemiplimab) и пембролизумабом (pembrolizumab), хотя это методологически неверно, картина рисуется следующей.
Назначение цемиплимаба (n=193) при метастатическом заболевании обеспечило ORR 46% (CR 20% и PR 27%), медиану DOR 41 месяц и 12-месячную DOR у 88% пациентов, при местнораспространенном — ORR 45% (CR 13% и PR 32%), медиану DOR 42 месяца и 12-месячную DOR у 69% больных [1] [2] [3].
Применение пембролизумаба при рецидивирующем или метастатическом заболевании (n=150) привело к ORR 36% (CR 12% и PR 23%), без достижения медианы DOR, 12-месячной DOR у 68% человек, а при местнораспространенном заболевании (n=54) — ORR 52% (CR 22% и PR 30%), медиане DOR 47,2 месяца, 12-месячной DOR у 75% испытуемых [4].
Таким образом, блокада PD-L1 или PD-1 одинаково эффективно справляется с лечением плоскоклеточной карциномы кожи.
Что касается связанных с лечением нежелательных явлений (TRAE), профиль безопасности явно складывается в пользу косибелимаба. Так, использование препарата привело в основном к легко-умеренным TRAE: только у 10% пациентов были зарегистрированы TRAE в тяжелой форме, случаев жизнеугрожащих или летальных TRAE не зафиксировано. С иммуноопосредованными нежелательными явлениями (irAE) столкнулись 23% испытуемых, причем в тяжелой форме они были отмечены лишь у 3% человек. Всё это выглядит лучше, чем ситуация с TRAE и irAE в аналогичных клинических испытаниях блокаторов PD-1 — цемиплимаба и пембролизумаба [1] [2] [3] [4].
«Кавигейл» (Kavigale, сипавибарт) — новый лекарственный препарат, предназначенный для доконтактной профилактики (PrEP) коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2, у взрослых и подростков (12 лет и старше, весом как минимум 40 кг) с ослабленным иммунитетом по состоянию здоровья или ввиду приема иммуносупрессивных препаратов.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Кавигейл» снизит риск развития симптоматического ковида, вызванного любым вариантом коронавируса, а также риск развития осложнений инфекции, требующих госпитализации.
По сути «Кавигейл» представляет собой альтернативу стандартной противоковидной вакцине. Но применяться он должен только в том случае, если человек по каким-либо причинам, связанным со здоровьем или нынешним лечением, не может привиться от коронавируса.
«Кавигейл» вводится внутримышечной инъекцией один раз в полгода.
Сипавибарт (sipavibart) — противовирусное моноклональное антитело, наделяющее пассивной иммунизацией против SARS-CoV-2 путем блокирования проникновения коронавируса в клетки: вирус теряет возможность для своего размножения, в результате становясь неинфекционным.
«Кавигейл» предложен «АстраЗенека» (AstraZeneca) взамен ушедшего в прошлое «Эвушелда» (Evusheld, тиксагевимаб + цилгавимаб), который был первым препаратом, предназначенным для противоковидной PrEP-защиты, но который весьма быстро лишился своей эффективности ввиду появления новых омикрон-вариантов SARS-CoV-2.
В середине декабря 2024 года Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP) при Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA) отрекомендовал одобрить «Кавигейл». Решение регулятора не за горами [1].
В США и других странах сипавибарт, если будет официально разрешен, может получить иное брендовое название: например, «Нексшелд» (Nexsheld), «Нексшелда» (Nexshelda), «Райшелда» (Ryshelda).
Пемивибарт каждые три месяца — для тех, кто не может привиться против COVID-19.
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
По данным реальной клинической практики, люди с ослабленной иммунной системой испытывают непропорционально большое бремя коронавирусной инфекции COVID-19 по сравнению с общей популяцией, гораздо чаще сталкиваясь с тяжелым течением вызванного коронавирусом SARS-CoV-2 заболевания и его неблагоприятными последствиями.
Так, согласно обсервационному популяционному исследованию INFORM, охватившему резидентов Великобритании, люди с ослабленным иммунитетом подвержены существенно большим рискам госпитализации или смерти по причине осложнений ковида: для определенных категорий эти риски вырастают в 13 и 20 раз. Несмотря на то что таких индивидуумов насчитывается лишь 3,9% населения, они вносят весомый вклад в статистику неблагополучных ковидных исходов: в 2022 году на их долю пришлось 22% случаев госпитализации, 28% случаев поступления в отделение интенсивной терапии, 24% смертельных исходов. И всё это не взирая на то, что 84% людей с ослабленным иммунитетом получили как минимум три дозы противоковидных вакцин [1].
Согласно обсервационному когортному исследованию EPOCH-US среди резидентов США, проведенному в период с апреля 2020 года по март 2022-го, люди с ослабленным иммунитетом, которых насчитывается 2,7% населения, требуют выделения более чем вчетверо больших ресурсов здравоохранения, чем представители общей популяции, при госпитализации с коронавирусной инфекцией COVID-19 [2].
КЛИНИЧЕСКАЯ ПРОВЕРКА
Клиническое исследование SUPERNOVA (NCT05648110) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое и с активным контролем, многоцентровое, международное) пригласило добровольцев (n=3335) в возрасте 12 лет и старше в целях изучения эффективности и безопасности «Кавигейла» /«Нексшелда» (Kavigale / Nexsheld, сипавибарт) в сравнении с «Эвушелдом» (Evusheld, тиксагевимаб + цилгавимаб) в задаче доконтактной профилактики коронавирусной инфекции COVID-19.
Среди основных требований к участникам: отрицательный экспресс-тест на антиген COVID-19 и наличие статуса ослабленного иммунитета по такой причине, как солидная или гематологическая злокачественная опухоль, трансплантированный солидный орган или гемопоэтические стволовые клетки, прием иммуносупрессивных препаратов, лечение CAR-T-клетками или истощающая пул B-клеток терапия, гемодиализ, умеренный или тяжелый первичный иммунодефицит.
Участникам назначали внутримышечные инъекции: либо 300 мг сипавибарта (sipavibart), либо 300 мг тиксагевимаба (tixagevimab) с 300 мг цилгавимаба (cilgavimab) — дважды с интервалом в 6 месяцев между дозами.
В этот годичный период проводилась сравнительная оценка нейтрализующей активности «Кавигейла» /«Нексшелда» и «Эвушелда», а также их эффективности в предотвращении развития симптоматической коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной любым вариантом коронавируса SARS-CoV-2 и его вариантами без мутации F456L. Собирались также данные, касающиеся случаев симптоматического ковида, заболевания в тяжелой форме, госпитализации по по причине осложнений, смертельных исходов.
Исследование, начавшееся в середине декабря 2022 года, должно было завершиться в конце марта 2023-го. Осталось дождаться публикации полных его результатов.
«АстраЗенека» также осуществила клиническое исследование NOVELLA (NCT06057064) фазы II, проверившее «Нексшелд» среди жителей России (n=116).
ЭФФЕКТИВНОСТЬ
В ходе разработки сипавибарта (sipavibart) преследовалась следующая задача: сделать это моноклональное антитело таким образом, чтобы его нейтрализующая активность оставалась максимально высокой против, во-первых, прежде доминировавших вариантов (разновидностей) коронавируса SARS-CoV-2 и, во-вторых, тех его новых вариантов, которые становятся всё более распространенными в настоящее время.
И если первая часть этой задача вполне себе реализуема, то со второй неизбежно возникают сложности, поскольку SARS-CoV-2 проходит безостановочный процесс эволюционных генетических изменений, потенциально способных снизить эффективность любого профилактического или лекарственного препарат либо вообще превратить его в неработающий.
Вот почему нельзя безоговорочно заявлять, что сипавибарту по силам обеспечить абсолютную защиту от коронавирусной инфекции COVID-19. Тем не менее некоторые достоверные предположения сделать всё же можно — даже без наличия результатов клинической проверки препарата «Кавигейл» /«Нексшелд» (Kavigale / Nexsheld, сипавибарт).
Так, согласно данным in vitro сипавибарт сохраняет нейтрализующую активность против всех исторических вариантов SASR-CoV-2, а также омикрон-подвариантов, включая JN.1, BA.2.86 и XBB.1.16. Однако он ее теряет в случае омикрон-подвариантов с мутацией F456L, таких, например, как XBB.1.5.10 / EG.5, EG.5.1, KP.1.1, LB.1, KP.3.3 [1]. Пока нет данных, касающихся нейтрализующей активности сипавибарта против набирающих силу F456L-мутантных разновидностей KP.3.1.1 и XEC.
Согласно результатам клинической проверки SUPERNOVA (NCT05648110) сипавибарт в целом снизил риск развития симптоматической коронавирусной инфекции COVID-19 на 30% относительно «Эвушелда» (Evusheld, тиксагевимаб + цилгавимаб). Если отбросить варианты коронавируса с F456L-мутацией, снижение составило относительных 35% [2].
Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) настоятельно не рекомендует использовать сипавибарт в тех странах и регионах, где, согласно текущей эпидемиологической обстановке, преобладают F456L-мутантные варианты SARS-CoV-2: препарат, скорее всего, не принесет никакой клинической пользы. В таком случае единственно верным решением защиты от ковида остается вакцинация — даже лиц с ослабленной иммунной системой.
Для более точного понимания потенциальной степени защитной эффективности препарата «Кавигейл» /«Нексшелд» и принятия информированного решения на предмет оправданности его профилактического назначения, следует изучить следующие наборы данных:
Мониторинг Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) циркулирующих в настоящее время вариантов SARS-CoV-2, вызывающих интерес (ВВИ), и вариантов SARS-CoV-2 под наблюдением (ВПН) [3].
Распространенность того или иного варианта SARS-CoV-2 в конкретном регионе или стране [4] [5] [6] [7] [8].
Базы данных, аккумулирующие сведения о снижении чувствительности вариантов SARS-CoV-2 к нейтрализующей активности моноклональных антител [9].
Релевантные научные, исследовательские и презентационные публикации [10] [11].
Инструкция по медицинскому применению препарата «Кавигейл» /«Нексшелд» (Kavigale / Nexsheld, сипавибарт), в которой должны быть указаны подробные сведения, касающиеся нейтрализации вариантов SARS-CoV-2 с информацией о снижении чувствительности и развитии резистентности.
ВОПРОС ЦЕНЫ
Цена препарата «Кавигейл» /«Нексшелд» (Kavigale / Nexsheld, сипавибарт) будет объявлена, когда он получит регуляторное одобрение.
Можно смело полагать, что стоимость сипавибарта (sipavibart) никак не будет выставлена ниже 2 тыс. долларов. Это типичная цена для моноклональных антител против коронавируса SARS-CoV-2, когда они еще эффективно работали и были повсеместно разрешены для применения [1] [2] [3] [4] [5].
Для бизнеса «АстраЗенека» запуск сипавибарта определенно выгоден, если отталкиваться от заработков ушедшего в прошлое «Эвушелда», который принес 85 млн, 2,19 млрд и 312 млн долларов — соответственно в 2021, 2022 и 2023 гг.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Сипавибарт (sipavibart, AZD3152) — полностью человеческое моноклональное IgG1-антитело, таргетированное на высококонсервативный эпитоп рецептор-связывающего домена (RBD) S-белка коронавируса SARS-CoV-2.
После связывания сипавибарта с RBD блокируется взаимодействие последнего с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2) — рецептором, который коронавирус использует для прикрепления к мембране клеток организма-хозяина с последующим проникновением в них.
Пассивная иммунизация против ковида при помощи сипавибарта, предполагающая нейтрализацию SARS-CoV-2, который теряет возможность для репликации, обеспечивает временную защиту от заражения, а если инфекция всё же дала о себе знать, то следует ожидать замедления прогрессирования заболевания и ускорения выздоровления.
Сипавибарт является производным антител, полученных из B-клеток памяти выздоровевшего пациента, вакцинированного, но всё равно столкнувшегося с заражением коронавирусной инфекцией COVID-19, вызванной омикрон-вариантом BA.1 коронавируса SARS-CoV-2.
В антительный каркас сипавибарта внедрены аминокислотные замены, призванные улучшить его фармакокинетические и биохимические свойства [1]. Так, замена YTE повысила сродство антитела к неонатальному Fc-рецептору, что привело к улучшению рециркуляции и существенному продлению периода полувыведения так, что продолжительность действия препарата увеличилась более чем втрое по сравнению с обычными неоптимизированными антителами [2] [3] [4].
Продолжительное персистирование сипавибарта в организме позволяет надеяться, что противоковидная защита сохранится на протяжении не менее чем шести месяцев после однократного введения препарата [5]. Впрочем, учитывая агрессивную мутационную природу SARS-CoV-2, сипавибарт, не исключено, придется применять чаще, если поставлена задача максимизации защиты от ковида.
Аминокислотная замена TM снизила силу связывания с FcγR и C1q, что отразилось резким ослаблением или даже отсутствием эффекторной Fc-функции, включающей антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP), антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC), антителозависимое осаждение комплемента (ADCD), антителозависимую активацию естественных клеток-киллеров (ADNKA) и влекущей за собой иммунопатологические проявления. Минимизирован потенциальный риск антителозависимого усиления (ADE) — явления, при котором неоптимальные вирусоспецифические антитела, напротив, способствуют, а не подавляют инфекцию или заболевание [6].
PERICULUM IN MORA: ОПАСНОСТЬ В ПРОМЕДЛЕНИИ
В начале декабря 2021 года свет увидел «Эвушелд» (Evusheld, тиксагевимаб + цилгавимаб) — комбинация из моноклональных антител авторства «АстраЗенека» (AstraZeneca), ставшая первым (и единственным) способом доконтактной профилактики коронавирусной инфекции COVID-19 для тех, кому не подходит или противопоказана вакцинация.
Появление «Эвушелда» оказался настолько значимым событием, что журнал «Тайм» (Time) включил его в список лучших изобретений 2022 года [1] [2].
Однако уже в конце января 2023-го FDA отменило регистрацию «Эвушелда»: ввиду засилья новых омикрон-вариантов коронавируса SARS-CoV-2, с которыми он справиться не в силах, подобный способ защиты от инфекции работать перестал [3].
Одна доза моноклонального коктейля AstraZeneca защитит от ковида на протяжении полугода и дольше.
Другие фармразработчики так и не смогли предложить альтернативу «Эвушелду», что оставило ни с чем десятки миллионов людей, отчаянно нуждающихся в подобной пассивной иммунизации от ковида — вместо активной иммунизации, реализуемой посредством вакцинации.
«АстраЗенека», очевидно прогнозировавшая печальную участь «Эвушелда», заблаговременно подсуетилась, в середине мая 2022 года лицензировав сипавибарт (sipavibart) и другие противоковидные моноклональные антитела у британской «Ар-кью байо» (RQ Bio) и взамен пообещав до 157 млн долларов плюс роялти от реализации готового препарата [4].
Клиническая проверка сипавибарта началась в середине декабря 2022 года [5].
«АстраЗенека» рассчитывала сделать сипавибарт доступным для широкого применения во второй половине 2023 года [6].
Для быстрого вывода «Кавигейла» / «Нексшелда» (Kavigale / Nexsheld, сипавибарт) на открытый рынок существовали абсолютно все условия, ведь препарат взял на вооружение точно такой же глубоко оптимизированный каркас антитела, на базе которого построен «Эвушелд», то есть никаких конструктивных доработок не требовалось. Фактически стояла единственная задача: оценить защитную эффективность сипавибарта в противодействии новым вариантам коронавируса SARS-CoV-2, которые перестали реагировать на «Эвушелд».
Но не сложилось.
В середине марта 2024 года «Инвивид» (Invivyd) выпустила «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) — моноклональное антитело, предназначенное для доконтактной профилактики (PrEP) коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2, у взрослых и подростков.
Пемивибарт каждые три месяца — для тех, кто не может привиться против COVID-19.
ОБРАТНАЯ СТОРОНА
В отличие от США [1] на многих территориях, включая Россию, Европу, Великобританию, Канаду, Австралию и пр., «Эвушелд» (Evusheld, тиксагевимаб + цилгавимаб) и/или другие противоковидные моноклональные антитела и их комбинации по-прежнему включены в клинические рекомендации по профилактике и/или лечению коронавирусной инфекции COVID-19 [2] [3] [4] [5] [6].
Что примечательно, сами регуляторы давно выпустили многочисленные предупреждения о недостаточной эффективности моноклональных антител в борьбе с новыми вариантами SARS-CoV-2 в эпоху омикрон-линии, но до сих пор не отменили их маркетинговые авторизации [7] [8] [9] [10]. Не исключено, отраслевые контролеры заняли выжидательную позицию: вдруг коронавирус мутирует так, что моноклональные антитела вновь смогут с ним сражаться?
Авторитетные медицинские агентства высказываются резко против любых противоковидных моноклональных антител по причине полного отсутствия у них должной эффективности: коронавирус SARS-CoV-2 слишком глубоко и сильно мутировал, чтобы эти препараты, прежде работавшие, продолжали обеспечивать необходимую противовирусную нейтрализующую активность [11] [12] [13].
Согласно обновляемой базе данных Стэнфордского университета, отслеживающей снижение чувствительности вариантов коронавируса к нейтрализующей активности моноклональных антител, таргетированных на S-белок SARS-CoV-2, ситуация удручает: препараты этого класса в целом не пригодны к войне против ковида с его нынешним набором мутаций [14].
Кроме «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) — да и то уже с большой натяжкой! — никакие из когда-либо официально одобренных противоковидных моноклональных антител, пусть даже ранее относительно успешно применявшихся в профилактике коронавирусной инфекции COVID-19 (доконтактной и постконтактной) и ее лечении, сейчас использовать нет никакого смысла. Среди таких препаратов, в настоящее время абсолютно бесполезных [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24]:
Позиция доказательной медицины проста и понятна: зачем платить большие деньги за абсолютно никчемные препараты и при этом тщетно обнадеживать людей, будто бы они верно защищены от ковида?
«Бизенгри» (Bizengri, зенокутузумаб) — первый лекарственный препарат, предназначенный для лечения онкологических заболеваний, опухоли которых характеризуются слияниями гена нейрегулина-1 (NRG1).
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
В начале декабря 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Бизенгри» в лечении взрослых пациентов с распространенным, неоперабельным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) или распространенной, неоперабельной или метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, если их опухоли несут NRG1-слияния и прогрессировали во время или после прохождения системной терапии [1].
Регуляторный вердикт вынесен в условном порядке, то есть препарату еще предстоит окончательно подтвердить свою эффективность.
Зенокутузумаб (zenocutuzumab), разработанный нидерландской «Мерус» (Merus), является биспецифическим моноклональным антителом против HER2 и HER3.
«Мерус» не намерена заниматься дальнейшим развитием зенокутузумаба: коммерческие права на лекарственное средство переданы «Патне терапьютикс» (Partner Therapeutics) [2].
В дальнейшем, не исключено, список показаний зенокутузумаба будет расширен за счет лечения других онкологических заболеваний с опухолевыми NRG1-слияниями.
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Таргетное лечение онкологических заболеваний постепенно расширяет свой фармакологический арсенал: когда лекарственному средству есть, за что «зацепиться», нацелившись на специфические онкогенные драйверные мутации, тогда и терапевтические исходы оказываются лучше, нежели в случае стандартной химиотерапии.
Так, в случае НМРЛ сейчас доступны препараты, направленные против активирующих геномных альтераций (мутаций, слияний, перестроек, транслокаций), которые поддерживают трансформацию, рост и прогрессирование опухоли и которые затрагивают гены EGFR, ALK, BRAF, ROS1, NTRK, RET, MET, KRAS или HER2.
При раке поджелудочной железы подобная таргетная терапия представлена лишь нацеливанием на мутации BRCA1/BRCA2.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Белок нейрегулин-1 (NRG1) представляет собой лиганд, который, связываясь с рецептором 3 фактора эпидермального роста человека (HER3), промотирует гетеродимеризацию HER2/HER3 и онкогенез, что приводит к опухолевому росту [1] [2]. Высокая экспрессия NRG1, возникающая в результате аутокринной сигнализации или амплификации одноименного гена, ассоциирована с плохим прогнозом при некоторых видах рака и устойчивостью к стандартным методам лечения [3].
NRG1-слияния встречаются весьма редко: согласно оценкам «Мерус», при НМРЛ их можно обнаружить в 0,3–3% случаев, при раке поджелудочной железы — 0,5–1,5% случаев [4].
Зенокутузумаб (zenocutuzumab, MCLA-128) — биспецифическое моноклональное IgG1-антитело, которое связывается с внеклеточными доменами HER3 и рецептора 2 фактора эпидермального роста человека (HER2). Противораковая активность зенокутузумаба реализуется за счет блокирования связывания NRG1 с HER3 и димеризации HER2/HER3: происходит подавление пролиферации опухолевых клеток и их выживаемости, опосредованных онкогенным сигнальным путем PI3K–AKT–mTOR [5] [6].
Уничтожение опухолевых клеток зенокутузумабом осуществляется путем привлечения естественных киллеров (NK). Зенокутузумаб наделен усиленной антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичностью (ADCC).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Продолжающееся клиническое испытание eNRGy (NCT02912949) фазы II изучает эффективность и безопасность зенокутузумаба в лечении неоперабельных, метастатических или прогрессирующих солидных опухолей с NRG1-слияниями [1].
Проверка зенокутузумаба при NRG1-положительном немелкоклеточном раке легкого (n=64) установила следующие терапевтические исходы [2]:
частота общего ответа (ORR): 33% (95% ДИ [здесь и далее]: 22–46), включая 1,6% полных ответов (CR) и 31% частичных ответов (PR);
длительность ответа (DOR): медианных 7,4 месяца (4,0–16,6);
пропорция пациентов с DOR ≥ 6 месяцев: 43%.
Обновленные данные (n=79) свидетельствуют об улучшении клинической результативности зенокутузумаба [3]:
ORR: 37% (27–49), все ответы частичные;
DOR: медианных 14,9 месяца (7,4–20,4);
пропорция пациентов с DOR ≥ 6 месяцев: 81% (60–92);
пропорция пациентов с DOR ≥ 12 месяцев: 57% (34–75).
Клинические исходы при назначении зенокутузумаба при NRG1-положительной аденокарциноме поджелудочной железы (n=30) оказались следующими [2]:
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Бизенгри» идет с «чернорамочным» предупреждением о риске эмбриофетальной токсичности: в ходе лечения необходимо придерживаться эффективной контрацепции.
«Вайалев» (Vyalev, фослеводопа + фоскарбидопа) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии моторных флуктуаций у взрослых с прогрессирующей болезнью Паркинсона.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Фослеводопа (foslevodopa) и фоскарбидопа (foscarbidopa), будучи пролекарствами соответственно леводопы (levodopa) и карбидопы (carbidopa), в организме быстро метаболизируются до последних, являющихся золотым стандартом лечения болезни Паркинсона.
«Вайалев» идет вместе с автоматической и регулируемой инфузионной помпой «Вайафьюзер» (Vyafuser), которая обеспечивает непрерывную 24-часовую подкожную доставку действующих веществ.
В отличие от традиционного способа применения леводопы, перорального или посредством чрескожной эндоскопической гастростомы, использование «Вайалев» позволяет доставлять повышенные дозы леводопы и делать это в постоянном режиме. Стратегия ориентирована на снижение частоты периодов «выключения» и их длительности, а также облегчения бремени моторных флуктуаций и дискинезий.
«Вайалев», разработанный «ЭббВи» (AbbVie), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине октября 2024 года [1].
В начале января 2024 года «ЭббВи» запустила новинку в Европейском союзе, где она получила название «Продуодопа» (Produodopa): для терапии отвечающей на назначение леводопы прогрессирующей болезни Паркинсона с выраженными моторными флуктуациями и гиперкинезами или дискинезиями, когда существующие комбинации противопаркинсонических препаратов не дают удовлетворительных результатов [2].
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Из-за прогрессирующего характера болезни Паркинсона пероральные препараты в конечном итоге перестают эффективно контролировать двигательные симптомы, что может привести к необходимости в проведении хирургического лечения. Новая схема обеспечивает непрерывную доставку леводопы, утром и вечером».
Роберт Хаузер (Robert Hauser), директор Центра Паркинсона и двигательных расстройств (Parkinson’s and Movement Disorder Center) при Южно-Флоридском университете (University of South Florida, USF, Тампа, шт. Флорида, США), соавтор исследований.
«Когда пероральное лечение уже не помогает в достаточной степени улучшить моторные флуктуации, пациентам с запущенным заболеванием нужны альтернативные варианты. Круглосуточная инфузия непрерывно доставляет леводопу — золотой стандарт лечения болезни Паркинсона».
Анджело Антонини (Angelo Antonini), профессор неврологии на факультете неврологии Падуанского университета (Università degli Studi di Padova, Падуя, Италия), соавтор исследований.
«По мере прогрессирования болезнь Паркинсона оказывает значительное физическое и эмоциональное воздействие не только на самого человека, но и на его семью и партнеров по уходу, которые зачастую играют важнейшую роль в его повседневной жизни. Очень важно, чтобы у людей, страдающих болезнью Паркинсона, было больше возможностей, которые помогут им справиться с симптомами».
Жосефа Домингос (Josefa Domingos), президент Parkinson’s Europe, зонтичной организации, объединяющей людей, живущих с болезнью Паркинсона в Европе; до сентября 2022 года называлась Европейской ассоциацией по борьбе с болезнью Паркинсона (European Parkinson’s Disease Association, EPDA).
«Люди, живущие с болезнью Паркинсона, ежедневно сталкиваются с трудностями, неуверенностью и неопределенностью, особенно когда болезнь прогрессирует и моторные симптомы перестают адекватно контролироваться. Мы гордимся, что смогли предложить новый вариант терапии с дополнительным контролем над заболеванием».
Рупал Тхаккар (Roopal Thakkar), исполнительный вице-президент по исследованиям и разработкам и директор по науке «ЭббВи» (AbbVie).
СУТЬ ВОПРОСА
Болезнь Паркинсона — второе по распространенности после болезни Альцгеймера нейродегенеративное нарушение: им страдает свыше 10 млн человек во всём мире [1] [2].
Это хроническое и неуклонно прогрессирующее неврологическое расстройство характеризуется моторными симптомами, включающими тремор в покое, ригидность, брадикинезию и постуральную нестабильность, которые вызваны прогрессирующей дегенерацией (потерей) дофаминергических нейронов в компактной части черного вещества, что в конечном итоге приводит к снижению стимуляции рецепторов дофамина в стриатуме из-за недостаточности высвобождения дофамина ввиду дегенерации нигростриарных дофаминергических нейронов [3] [4].
Леводопа (levodopa), синтетический предшественник дофамина, является золотым стандартом фармакотерапии болезни Паркинсона с 1960-х гг., причем самым эффективным среди прочих лекарственных средств в отношении купирования двигательных симптомов. Вот почему схемы ведения болезни Паркинсона почти всегда включают леводопу, а также карбидопу (carbidopa) для повышение концентрации леводопы в головном мозге.
С прогрессированием заболевания и на фоне длительного применения леводопы весь комплекс патогенетических нарушений результирует тем, что пациенты сталкиваются с колебаниями двигательной активности (моторными флуктуациями) и непроизвольными движениями (дискинезиями), а также сердечно-сосудистыми, желудочно-кишечными и нейропсихиатрическими нежелательными явлениями, обусловленными дофаминергической терапией [5]. Проблемы начинаются после одного–двух лет терапии леводопой [6] и в конечном итоге оказываются справедливыми для 90% пациентов [7] [8] [9].
Хроническая терапия леводопой вкупе с неминуемо ухудшающимся течением болезни Паркинсона оборачивается тем, что реакция на очередную дозу препарата становится непредсказуемой [10]. Так называемые периоды «выключения» приводят к внезапному и острому возвращению симптомов паркинсонизма, в том числе временной потери способности передвигаться [11]. Подобная неопределенность рождает у пациентов обеспокоенность, депрессию, замкнутость, нежелание или невозможность принимать участие в какой либо общественной жизни [12].
Так, доза леводопы может несвоевременно истощиться (терапевтический эффект пропадает еще до назначения следующей дозы, проявляясь, к примеру, утренней акинезией при пробуждении), эффект может наступить с нежелательной задержкой, эффект может быть частичным либо вообще отсутствовать, возможны скачкообразные колебания между наличием и отсутствием терапевтического эффекта леводопы (феномен «включения–выключения»). Связано это, есть мнение, с колебаниями уровня леводопы в плазме ввиду короткого времени ее полувыведения, переменчивостью транспорта желудочного содержимого в тонкий кишечник с последующим всасыванием, конкуренцией с другими крупными нейтральными аминокислотами за абсорбцию [13] [14] [15].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Сочетание фослеводопы (foslevodopa) и фоскарбидопы (foscarbidopa), или ABBV-951, представляет собой комбинацию из монофосфатных пролекарств леводопы (levodopa) и карбидопы (carbidopa), характеризующуюся повышенной до 100 раз водной растворимостью []. Высококонцентрированный раствор вводится минимально инвазивной подкожной инфузией. После доставки в организм фослеводопа и фоскарбидопа быстро и почти полностью метаболизируются до леводопы и карбидопы под действием щелочных фосфатаз. Непрерывная 24-часовая подкожная инфузия при помощи помпы позволяет достичь высоких устойчивых и стабильных терапевтических уровней леводопы в плазме крови [1].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
12-недельное клиническое исследование NCT04380142 фазы III сравнило эффективность и безопасность непрерывных подкожных инфузий фослеводопы с фоскарбидопой с пероральными ежедневным назначением леводопы с карбидопой в рецептурах немедленного высвобождения среди пациентов (n=141) с прогрессирующей болезнью Паркинсона.
Среди основных требований к участию: наличие терапевтического ответа на леводопу, однако недостаточное, приводящее к неадекватному контролю над двигательными функциями и отражающееся моторными флуктуациями; как минимум 2,5 часа ежедневно в состоянии «выключено».
Использование препарата «Вайалев», доставляемого помпой «Вайафьюзер», обеспечило продление времени в состоянии «включено» без беспокоящих дискинезий на 2,72 часа за весь 16-часовой период бодрствования — против его увеличения на 0,97 часа в группе контроля. Разница составила 1,75 часа (p=0,0083) [1].
Применение «Вайалев» привело к тому, что время в состоянии «выключено» сократилось на 2,75 часа за такой же период учета — против его уменьшения на 0,96 часа. Разница составила −1,79 часа (p=0,0054).
52-недельное клиническое исследование NCT03781167 фазы III, охватившее схожую популяцию пациентов (n=137) с болезнью Паркинсона, установило, что назначение «Вайалев» результировало продлением «включенного» периода на 3,8 часа и сокращением «выключенного» периода на 3,5 часа. И если до лечения 77,7% испытуемых сталкивались с утренней акинезией, то по завершении исследования эта пропорция упала до 27,8%. Качество сна и качество жизни, согласно опросникам PDSS-2, PDQ-39 и EQ-5D-5L, также улучшились [2].
Что касается переносимости и профиля безопасности «Вайалев», зарегистрированные нежелательные явления (НЯ) носили легко-умеренную степень выраженность, и наиболее распространенными были реакции по месту инфузии, такие как эритема, боль, целлюлит, отек.
Тем не менее 22% и 23% пациентов в первом и втором исследованиях прекратили лечение из-за НЯ. С учетом того, что частоты выхода из испытаний были выше в течение первых 10 недель и что в целом они оставались стабильными в последующем, необходимо внедрение стратегий, позволяющих пациентам лучше адаптироваться к системе доставки препарата.
БИЗНЕС
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) дважды отклоняло регистрационное досье «Вайалев» (Vyalev, фослеводопа + фоскарбидопа). В конце марта 2024 года регулятор запросил дополнительную информацию, касающуюся инфузионной помпы «Вайафьюзер» (Vyafuser) [1], а в конце июня 2024 года — сослался на некоторые недочеты на производственной площадке контрактного предприятия, не имевшие отношения к «ЭббВи» (AbbVie) и ее продукции [2].
Согласно отраслевым прогнозам, «Вайалев» доберется до продаж в 620 млн долларов к 2026 году и перевалит за 1,3 млрд долларов к 2028-му.
В США оптовая цена годового курса препарата «Вайалев» установлена в 119 тыс. долларов.
«Орлинва» (Orlynvah, сулопенем + пробенецид) — новый антибиотик, предназначенный для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Орлинва», реализованный в пероральной рецептуре, показан для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей (uUTI), вызванных такими микроорганизмами, как Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae или Proteus mirabilis.
«Орлинва» дозволен для применения взрослыми женщинами, если иные варианты перорального лечения ограничены или недоступны.
«Орлинва» нельзя использовать ни для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей (cUTI) или осложенных интраабдоминальных инфекций (cIAI), ни в качестве ступенчатой терапии после лечения указанных инфекций внутривенными антибактериальными препаратами.
Сулопенема этзадроксил (sulopenem etzadroxil) относится к антибиотикам пенемового ряда. Добавление к нему пробенецида (probenecid) преследует цель увеличения плазматической концентрации сулопенема.
«Орлинва», разработанный «Итерум терапьютикс» (Iterum Therapeutics), получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце октября 2024 года [1].
На волне благоприятных известий биржевые котировки «Итерум» выросли на 65%.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Судя по совокупности клинических данных „Орлинва“ станет важной альтернативой лечения»
Марджори Голден (Marjorie Golden), заведующая отделением инфекционных болезней в кампусе Сент-Рафаэль больницы Нью-Хейвен при Йельской школе медицины (Yale New Haven Hospital, YNHH, Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США).
«Клиническое внедрение „Орлинва“ — один из способов борьбы с резистентностью к противомикробным препаратам. Сулопенем, будучи первым пероральным пенемом в США, дал новую надежду пациентам с трудноизлечимыми инфекциями».
Кори Фишман (Corey Fishman), исполнительный директор «Итерум терапьютикс» (Iterum Therapeutics).
СУТЬ ВОПРОСА
Неосложненные инфекции мочевыводящих путей (uUTI), или острый цистит, — инфекционные заболевания мочевого пузыря, возникающие, когда патогенные бактерии из кишечника проникают в уретру и поднимаются в последний. Симптомы и признаки включают дизурию, учащенное мочеиспускание, императивные позывы к мочеиспусканию, боль в надлобковой области. С uUTI хоть раз в жизни сталкиваются 50–60% взрослых женщин.
Бактерии с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) представляют собой растущую глобальную угрозу здоровью, притом что выбор эффективных и безопасных антибактериальных лекарственных средств становится всё более ограниченным. Так, четыре основных пероральных антибиотика, применяемых в терапии uUTI, уже столкнулись с резистентностью, приближающейся или превышающей 20%, когда эмпирический выбор лечения вряд ли оправдан. Речь идет о таких препаратах, как нитрофурантоин (nitrofurantoin), ципрофлоксацин (ciprofloxacin), триметоприм (trimethoprim) с сульфаметоксазолом (sulfamethoxazole), цефалексин (cephalexin).
Более того, указанные лекарственные средства несут явные риски по части безопасности. К примеру, нитрофурантоин не должен использоваться при пиелонефрите, он не достигает терапевтической концентрации в почках, противопоказн при клиренсе креатинина ниже 60 мл/мин (справедливо для трети пациентов). Ципрофлоксацин не рекомендован при неосложненных инфекциях, когда есть иные варианты лечения: ввиду риска тендинита, разрыва сухожилий, периферической нейропатии, побочных эффектов со стороны центральной нервной системы. Сочетание из триметоприма и сульфаметоксазола следует контролировать на предмет нежелательных явлений (сыпь, гиперкалиемия). Цефалексин характеризуется лекарственным взаимодействием с метформином (риск гипогликемии), может вызвать судороги.
За последние 25 лет был одобрен только один новый пероральный антибиотик для лечения uUTI: «Пивия» (Pivya, пивмециллинам) авторства «Ютилити терапьютикс» (Utility Therapeutics) получил разрешение FDA в конце апреля 2024 года [1].
Пивмециллинам (pivmecillinam), будучи аминопенициллином и пролекарством мециллинама (mecillinam), относится к бета-лактамным антибиотикам и работает путем вмешательства в биосинтез пептидогликана клеточной стенки бактерий. В отличие от большинства других бета-лактамов, которые преимущественно связывают грамотрицательные пенициллин-связывающие белки 1A, 1B или 3 (PBP-1A, PBP-1B, PBP-3), мециллинам обладает высокой специфичностью к пенициллин-связывающему белку 2 (PBP-2).
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Сулопенем (sulopenem) — первый и единственный пенем, реализованный как в парентеральной (внутривенной), так и пероральной рецептурах.
Пенемы относятся к антибиотикам из группы бета-лактамов, первым представителем которых был пенициллин; затем примкнули производные пенициллина (пенамы), цефалоспорины и цефамицины (цефемы), монобактамы, карбапанемы, карбацефемы. Пенемы не встречаются в природе, все они являются синтетическими [1].
Сулопенем обладает активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаробных бактерий in vitro и in vivo, включая грамотрицательные Escherichia coli,Klebsiella pneumoniae,Proteus mirabilis. Активность in vitro отмечена в случае как грамположительных Staphylococcus saprophyticus и Streptococcus agalactiae, так и грамотрицательных Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, комплекс Enterobacter cloacae spp., Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia stuartii.
Бактерицидная активность сулопенема обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки и опосредована связыванием сулопенема с пенициллин-связывающими белками (PBP). В случае E. coli сродство сулопенема к PBP расположено в следующем порядке: PBP-2 > PBP-1A > PBP-1B > PBP-4 > PBP-3 > PBP-5/6.
В целом противомикробная активность сулопенема находится в одном ряду с другими карбапенемами, включая имипенем (imipenem), меропенем (meropenem), эртапенем (ertapenem).
«Итерум» модифицировала пероральную рецептуру сулопенема, добавив к пролекарственному сулопенема этзадроксилу (sulopenem etzadroxil) пробенецид (probenecid) — ингибитор канальцевого транспорта органических анионов, который задерживает выведение сулопенема через почки, что необходимо для увеличения плазматической концентрации антибиотика. Готовый препарат реализован в виде двухслойной таблетки.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование REASSURE (NCT05584657) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, с активным контролем, многоцентровое) сравнило пероральную 5-дневную терапию неосложненных инфекций мочевыводящих путей (uUTI) среди взрослых женщин (n=2222) при помощи либо ежедневной комбинации сулопенема (500 мг) с пробенецидом (500 мг), либо сочетания амоксициллина (875 мг) с клавулановой кислотой (125 мг), назначаемого два раза в день.
Комбинированный ответ, объединивший частоту микробиологического ответа и частоту клинического излечения, составил 61,7% — против 55,0%. Получившаяся разница в 6,7% (95% ДИ [здесь и далее]: 0,3–13,0) в пользу сулопенема оказалась статистически значимой и указала на его превосходство (p=0,019) [1].
Клиническое исследование SURE-1 (NCT03354598) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, с активным контролем, многоцентровое) среди взрослых женщин (n=1660) с uUTI осуществило сравнение 5-дневного курса лечения из сулопенема (500 мг) с пробенецидом (500 мг), назначаемых перорально два раза в день, с 3-дневной терапией пероральным ципрофлоксацином (250 мг), применяемого два раза в день.
К комбинированному ответу вышли 65,6% испытуемых — против 67,9%: разница в −2,3% (−7,9, 3,3) засвидетельствовала, что сулопенем не хуже справился с лечением, чем ципрофлоксацин [2].
В популяции пациентов с резистентностью к хинолонам группа сулопенема опередила группу ципрофлоксацина: 62,6% — против 36,0%, разница 26,6% (15,1–37,4; p<0,001). В популяции с чувствительностью к хинолонам сулопенем продемонстрировал не худшую результативность: 66,8% — против 78,6%, разница −11,8% (−18,0, −5,6).
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений в ответ на назначение сулопенема: диарея (у 10% пациентов), тошнота (4%), вульвовагинальная грибковая инфекция (2%), головная боль (2%), рвота (2%), боль в животе (1%).
БИЗНЕС
Сулопенем разработан в 1980-х гг. «Пфайзер» (Pfizer), которая, ввиду смены приоритетов деятельности, лицензировала его «Итерум» в ноябре 2015 года. Взамен «Итерум» обязалась выплатить $20 млн после регуляторного одобрения сулопенема в США, а также отдавать «Пфайзер» определенные суммы по мере реализации готового препарата, плюс роялти от продаж.
Патентная защита композиции сулопенема в США истекает в 2029 году, однако потенциально она может быть продлена до 2034 года. Сроки других патентов в США, включая на применение сулопенема с пробенецидом и бислойную таблетку, истекают в период с 2039 года по 2041-й.
Путь разработки сулопенема был извилист. В конце июля 2021 года FDA отказало в одобрении антибиотика, сославшись на нехватку клинических данных, которые бы указывали на его способность бороться с бактериями, резистентными к хинолонам [1].
Изначально «Итерум» рассчитывала на более широкую маркировку, однако всё пошло прахом после провала двух клинических испытаний, SURE 2 (NCT03357614) и SURE 3 (NCT03358576), в которых сулопенем должным образом не справился с лечением соответственно осложненных инфекций мочевыводящих путей (cUTI) и осложненных интраабдоминальных инфекций (cIAI). Растерявшая как рыночную, так и инвестиционную привлекательность компания готовилась к самому худшему варианту развития событий — банкротству, но всё же смогла найти силы и ресурсы, чтобы не утонуть.
Iterum Therapeutics отправится на свалку фармацевтической истории.
Сейчас «Итерум» настроена оптимистично, полагая, что сулопенем окажется востребован в лечении неосложненных инфекций мочевыводящих путей (uUTI), особенно в условиях растущей мультилекарственной устойчивости (МЛУ), когда вариантов действенной пероральной терапии становится всё меньше. Хотя, разумеется, внедрение сулопенема в клиническую практику будет весьма неспешным, учитывая его премиальную цену на фоне дешевизны генерических копий других расхожих антибиотиков.
Следует также учитывать, что клиницисты будут действовать осторожно, поскольку регулятор напрямую указал в инструкции по медицинскому применению «Орлинва» на обязательную необходимость культурального посева и определения чувствительности перед назначением сулопенема.
Одним из серьезных конкурентов сулопенема является пероральный гепотидацин (gepotidacin), регуляторное разрешение на который «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) рассчитывает получить к концу марта 2025 года.
Пероральный сулопенем будет соперничать с внутривенными антибиотиками, пригодными для борьбы с грамотрицательными инфекциями с МЛУ, как то: «Авиказ» (Avycaz, цефтазидим + авибактам), «Вабомер» (Vabomere, меропенем + ваборбактам), «Зербакса» (Zerbaxa, цефтолозан + тазобактам), «Земдри» (Zemdri, плазомицин), «Ксерава» (Xerava, эравациклин), «Рекарбрио» (Recarbrio, имипенем + циластатин + релебактам), «Фетроя» (Fetroja, цефидерокол).
«Кобенфи» (Cobenfy, ксаномелин + троспия хлорид) — новый препарат, предназначенный для лечения шизофрении у взрослых.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Кобенфи» — принципиально новое лекарство для терапии шизофрении, помогающее стабилизировать ее симптомы и делающее это без неприятных побочных эффектов, таких как увеличения веса, немотивированность и вялость, которые сопровождают прием нынешних препаратов и по причине которых многие люди отказываются лечиться.
В ходе разработки «Кобенфи», антипсихотический эффект которого был открыт совершенно случайно 25 лет назад, была поставлена цель сделать лечение шизофрении эффективнее с точки зрения более полного облегчения симптомов этого эндогенного полиморфного психического расстройства наряду с максимальным избавлением от нежелательных явлений, присущих существующим атипичным нейролептикам.
Абсолютно все внедренные в клиническую практику противошизофренические препараты работают путем блокирования дофаминовых рецепторов. «Кобенфи» также влияет на уровень дофамина и его нейропередачу, но делает это непрямым образом, изменяя уровень другого нейротрансмиттера — ацетилхолина. Вот почему он стал первой за более чем 70 лет совершенно новой фармакотерапией шизофрении: после того как в 1953 году появился хлорпромазин (chlorpromazine), первый антипсихотик, всё множество последовавших за ним обращается к одному и тому же основному механизму действия на дофаминовые сигнальные пути.
Разработка новых методов лечения шизофрении долгие годы не давала покоя исследователям и фармацевтическим компаниям из-за того, что ввиду ее гетерогенности выявить какие-то более эффективные мишени весьма непросто, головной мозг со своими 86 млрд нейронами — самый сложный орган, животные модели отсутствуют, а врачи не могут проводить биопсию мозга на живых людях. Но теперь, когда, благодаря научным достижениям, появился «Кобенфи» и грядут подобные ему препараты, наступает возрождение неврологии.
Сочетание ксаномелина (xanomeline) с троспием (trospium), известное под кодовым обозначением KarXT, действует как двойной агонист мускариновых ацетилхолиновых рецепторов M1 и M4 в центральной нервной системе, которые, как установлено, опосредуют позитивные, негативные и когнитивные симптомы шизофрении.
Эффективность лечения шизофрении при помощи «Кобенфи» не уступает существующим антипсихотикам, притом что новое лекарство справляется как с позитивными, так и негативными симптомами, а каких-либо серьезных или требующих внимания проблем с безопасностью у него нет, равно как отсутствуют все хорошо известные нежелательные явления, свойственные нынешним антипсихотикам.
Пероральный «Кобенфи» принимается дважды в день. Доза препарата подбирается индивидуально: по мере терапии, в зависимости от ответа и переносимости.
В конце сентября 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Кобенфи» [1].
Оптовая цена «Кобенфи» выставлена в 1850 долларов в месяц, или 22,5 тыс. долларов в год.
За разработкой «Кобенфи» стоит «Каруна терапьютикс» (Karuna Therapeutics), которую купила «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb).
В России клинических испытаний «Кобенфи» не проводилось — значит, его официального появления ждать не следует.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Людям, страдающим шизофренией, часто трудно подобрать подходящее лечение, хотя они заслуживают большего. „Кобенфи“ — новая возможность двигаться вперед, получая надлежащую поддержку, восстанавливающую жизнь».
Гордон Лавин (Gordon Lavigne), исполнительный директор Альянса действий в поддержку шизофрении и психозов (Schizophrenia & Psychosis Action Alliance, S&PAA, США).
«Из-за своей гетерогенной природы шизофрения не является универсально типичным заболеванием, и люди часто попадают в цикл прекращения и смены терапии. Одобрение препарата „Кобенфи“ — переломный момент в лечении шизофрении, поскольку исторически так сложилось, что все существовавшие прежде лекарства опирались на одни и те же сигнальные пути в мозге. „Кобенфи“, задействуя совершенно новый путь, предлагает иной вариант лечения этого сложного заболевания».
Риши Какар (Rishi Kakar), главный научный сотрудник и медицинский директор сети клинических испытаний Segal Trials.
«Наличие препарата, который не вызывает классических побочных эффектов антипсихотических лекарств, означает, что многие люди наконец-то смогут лечиться без каких-либо опасений за ухудшение своего общего состояния».
Джон Кристал (John Krystal), профессор трансляционных исследований, профессор психиатрии, нейронаук и психологии из Йельской школы медицины (Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США).
«Появление „Кобенфи“ — важный момент в нашей области. Улучшение когнитивных функций, им обеспечиваемое, — святой Грааль выздоровления».
Кен Дакворт (Ken Duckworth), главный врач Национального альянса душевных расстройств (National Alliance on Mental Illness, NAMI, США).
«Одно из разочарований психиатров заключается в том, что существующие методы лечения направлены только на один кластер симптомов. Да, современные антипсихотики эффективно снимают позитивные симптомы, к примеру, снижая риск суицида, когда люди, измученные непрерывно звучащими голосами в голове, прыгают с мостов. Однако препараты почти не влияют на негативные симптомы, такие как социальная замкнутость, когнитивные нарушения и отсутствие мотивации. „Кобенфи“ может закрыть этот вопрос, значительно улучшив качество жизни».
Фредерик Нусифора (Frederick Nucifora), директор клиники шизофрении для взрослых при Школе медицины Университета Джона Хопкинса (Балтимор, шт. Мэриленд, США).
«Появление лекарства, предназначенного для лечения шизофрении, а не так называемого антипсихотика поможет ослабить стигму. Термин „антипсихотик“ несет много негатива по отношению к пациентам и их семьям, поэтому избавление от него — само по себе прорыв. И если раньше мы говорили о том, чтобы сделать более безопасной жизнь людей с шизофренией, теперь, с появлением „Кобенфи“, мы будем вести разговор о том, как заново научить их работе, приготовлению еды, занятиям физическими упражнениями. Это нечто невероятное».
«Нынешние лекарства помогают мне справиться с паранойей и галлюцинациями, но за это приходится дорого платить: повторяющиеся движения тела, такие как дергание конечностями и зажмуривание глаз, заставляют людей пялиться. Даже после снижения дозы препараты лишили меня остроты ощущений и удовольствий от жизни — это очень грубые инструменты. Я с нетерпением жду возможности опробовать „Кобенфи“, потому что просто хочу вернуться к тому, чтобы просыпаться полной сил и радоваться каждому новому дню».
Пэтти Мулкахи (Patty Mulcahy), режиссер, которой в 2019 году поставили диагноз шизофрении, и специалист по работе с равными в отделении психиатрии в больнице Фолкнер при Объединенном бостонском медицинском центре (Бостон, шт. Массачусетс, США).
«„Кобенфи“ следует рассматривать в качестве хорошей альтернативы лечения людей, которые прошли через несколько антипсихотических препаратов и прекратили их прием из-за побочных эффектов. Восемьдесят процентов пациентов с шизофренией уже соответствуют этим критериям».
Адам Ленковски (Adam Lenkowsky), исполнительный вице-президент и директор по коммерции «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb).
«Одобрение первого в своем классе препарата для лечения шизофрении знаменует собой важную веху для сообщества, способную изменить всю парадигму фармакологического подхода к терапии этого серьезного психического расстройства».
Крис Борнер (Chris Boerner), председатель правления и исполнительный директор «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb).
Сочетание оланзапина и самидорфана, назначаемое при шизофрении или биполярном расстройстве, предупредит метаболические нарушения.
СУТЬ ВОПРОСА
Прием антипсихотических лекарственных препаратов в большинстве случаев связан с такими нежелательными явлениями (НЯ), как экстрапирамидные симптомы, седативный эффект, увеличение массы тела, нарушения обмена веществ и гиперпролактинемия, что способствует плохой приверженности лечению и рецидивам психоза [1] [2] [3]. Более того, у приблизительно 20–30% пациентов не удается добиться ответа на стандартное лечение со стороны позитивных симптомов, а у других сохраняются остаточные психотические симптомы [4] [5] [6].
По итогам многие люди с шизофренией характеризуются низким функциональным статусом и качеством жизни — несмотря на длительное лечение современными нейролептиками [7] [8].
Антипсихотики, одобренные для лечения шизофрении, действуют главным образом путем модуляции (блокады) активности дофамина и серотонина. Предложено два поколения таких препаратов, отличающиеся соотношением сродства к D2-рецепторам дофамина и 5-HT2A-рецепторам серотонина: первое поколение лекарств характеризуется высоким соотношением D2/5-HT2A, тогда как второе — низким [9].
«Существующие лекарства помогают пациентам не лучше, чем успокоительные, и вызывают побочные эффекты из длинного списка. Для большинства пациентов шанс на нормальную жизнь остается недоступным».
Грег Маттингли (Greg Mattingly), клинический исследователь, руководивший более чем 400 испытаниями психиатрических препаратов.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Есть весомые основания полагать, что мускариновая холинергическая система вовлечена в патофизиологию шизофрении [1] [2] [3] [4] [5] [6].
Ксаномелин (xanomeline) — пероральный агонист мускариновых холинергических рецепторов, синтезированный в начале 1990-х гг. «Илай Лилли» (Eli Lilly) и «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), не оказывает прямого воздействия на дофаминовые рецепторы [7] и преимущественно стимулирует мускариновые ацетилхолиновые (холинергические) рецепторы (mAChR) центральных подтипов М1 и М4 [8]. Модуляция последних приводит к регуляции ключевых дофаминергических и глутаматергических цепей в головном мозге, которые считаются разбалансированными у пациентов, страдающих такими психоневрологическими заболеваниями, как шизофрения и болезнь Альцгеймера [9].
В исследованиях среди пациентов с болезнью Альцгеймера или шизофренией ксаномелин обеспечил большее купирование некоторых психотических симптомов, чем плацебо [10] [11]. Однако при этом наблюдались дозозависимые холинергические НЯ в виде тошноты, рвоты, диареи, потливости и гиперсаливации, опосредованные стимуляцией ксаномелином mAChR.
Троспия хлорид (trospium chloride) — пероральный антагонист панмускариновых рецепторов, разрешенный в лечении гиперактивного мочевого пузыря [12]. Высокополярная структура этого третичного амина не позволяет ему достигать уровня обнаружения в спинномозговой жидкости, то есть он почти не проникает в головной мозг, что исключает НЯ со стороны центральной нервной системы [13].
Исследования показали, что частота холинергических НЯ приблизительно наполовину ниже при добавлении троспия к ксаномелину, чем при использовании одного ксаномелина [14]. Соответственно появился резон предположить, что терапевтические антипсихотические дозы ксаномелина стимулируют мускариновые рецепторы мозга, тогда как подключение к нему троспия ограничивает сопутствующие периферические холинергические НЯ [15].
«75% пациентов прекращают прием антипсихотиков в течение 18 месяцев после начала лечения; обычно из-за стигматизации или побочных эффектов. Антипсихотики вызывают непроизвольные движения, такие как зажмуривания глаз или высовывание языка, их назначение сопровождается вялостью, сонливостью и замкнутостью, они приводят к быстрому набору веса и метаболическому синдрому, что повышает риск инфаркта или инсульта. Комбинация из ксаномелина и троспия — настоящее спасение».
Елена Куновац (Jelena Kunovac), психиатр из Университета Невады в Лас-Вегасе.
В итоге рисуется следующая картина. «Кобенфи», вместо того чтобы грубо и топорно блокировать центральные дофаминовые D2-рецепторы для тривиального снижения уровня дофамина на всей протяженности головного мозга, воздействует на мускариновые рецепторы, связывающие ацетилхолин, что отражается куда более мягким воздействием на регуляцию уровня дофамина, причем только в определенных областях. К примеру, ввиду отсутствия мускариновых рецепторов в дофаминовом пути к моторной коре или гипофизу можно не опасаться нежелательных явлений, связанных с дискинезией или гормональными нарушениями. Опять же, ксаномелин не будет снижать уровень дофамина там, где его изначально мало, что иначе могло бы привести к критическому истощению этого нейротрансмиттера, отразившись седацией или сонливостью.
Модуляция рецепторов M1, усиливающая ацетилхолиновую сигнализацию, предоставляет когнитивные преимущества благодаря их экспрессии в областях мозга, важных для обучения и памяти (гиппокамп) и исполнительных функций (префронтальная кора). Модуляция рецепторов M4 приводит к антипсихотическим эффектам, поскольку они экспрессируют в областях мозга, связанных с восприятием.
Мускариновые агонисты, есть мнение, регулируют уровень дофамина способом, более эффективным для лечения шизофрении. Считается, что дефициты гиперактивности дофамина при шизофрении связаны с высвобождением дофамина. И поэтому изменение механизма его высвобождения дает иные эффекты, чем блокировка рецепторов на постсинаптическом уровне.
Мускариновая модуляция регулирует уровень дофамина не только через ацетилхолин, но и через взаимодействие ацетилхолина с нейромедиаторами гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК) и глутаматом. Такая многогранная и тонкая настройка нейронной сети, выходящая за пределы исключительно прямой блокады D2-рецепторов, — совершенно новый подход, способный отразится решительно иными результатами лечения шизофрении.
«Все наши данные свидетельствуют, что „Кобенфи“ обладает очень выраженным и потенциально широким профилем эффективности и, что особенно важно, его спектр побочных эффектов разительно отличается от существующих методов лечения шизофрении. Мы оптимистично полагаем, что „Кобенфи“ — уникальный препарат, первый в своем классе, который не взаимодействует непосредственно с дофамином и фокусируется на фармакологии мускариновых агонистов».
Шизофрения — стойкое и зачастую инвалидизирующее психическое заболевание, влияющее на мышление, чувства и поведение человека.
Шизофрении свойственны три симптомокомплекса: позитивные симптомы (галлюцинации, бред, нарушение мышления и речи), негативные симптомы (отсутствие мотивации, отсутствие эмоциональной экспрессии и/или слабый аффект, социальная замкнутость) и когнитивная дисфункция (нарушение внимания, дефицит памяти, снижение концентрации, ослабление способности принимать решения) [1].
Симптомы шизофрении затрагивают все сферы жизни человека, затрудняя его трудоустройство, самостоятельную жизнь и взаимоотношения [2] [3]. Проблема усугубляется тем, что заболевание обычно манифестирует в раннем взрослом возрасте (это резко меняет всю дальнейшую жизнь) и проявляется по-разному (это усложняет постановку диагноза и лечение) [4]. Хотя существующие стандарты лечения приемлемо эффективны в борьбе с симптомами шизофрении, для двух третей людей фармакотерапия справляется с ними всё же недостаточно либо несет непереносимые нежелательные явления [5].
Глобально шизофренией страдают приблизительно 24 млн человек — каждый 300-й, и она является одной из 15 основных причин инвалидности во всём мире [6] [7].
Миллиарды долларов были потрачены на изучение биологии заболевания: выявлены сотни генетических мутаций, которые обусловливают небольшую степень риска развития шизофрении, но они так и не привели к созданию каких-либо прорывных методов ее лечения [8].
«Шизофрения — „рак психиатрии“. Тот ужасный вред, который она наносит страдающим, приводит к сокращению продолжительности жизни почти на 30 лет».
Стив Пол (Steve Paul), нейроученый, возглавлявший разработку ряда препаратов, в том числе ксаномелин (xanomeline), во время работы в «Илай Лилли» (Eli Lilly), и исполнительный директор «Каруна терапьютикс» (Karuna Therapeutics).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Эффективность и безопасность препарата «Кобенфи» были изучены в рамках масштабной клинической программы EMERGENT, составленной из трех завершенных плацебо-контролируемых испытаний, EMERGENT-1 (NCT03697252) фазы II, EMERGENT-2 (NCT04659161) и EMERGENT-3 (NCT04738123) фазы III и продолжающихся двух открытых исследований долгосрочной безопасности и переносимости, EMERGENT-4 (NCT04659174) и EMERGENT-5 (NCT04820309) фазы III.
Среди критериев включения взрослых пациентов: первичный диагноз шизофрении, обострение или рецидив психотических симптомов менее чем за 2 месяца до скрининга, общий балл по шкале оценки позитивных и негативных синдромов (PANSS) в промежутке 80–120 пунктов.
Все три плацебо-контролируемые клинические испытания успешно подтвердили статистически значимое (p<0,0001) превосходство сочетания ксаномелина с троспием над контрольными группами, согласно изменению общего балла PANSS.
Так, в EMERGENT-1, EMERGENT-2 и EMERGENT-3 этот показатель снизился в среднем на абсолютных 17,4; 21,2 и 20,6 пункта и относительно плацебо на 11,6; 9,6 и 8,4 пункта — в ходе применения «Кобенфи» дважды в день на протяжении 5 недель [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8].
Назначение «Кобенфи» привело к ослаблению как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении, оцененных по позитивной и негативной субшкалам PANSS и фактору Мардера.
Дополнительно в EMERGENT-2 препарат продемонстрировал статистически значимое (p<0,0001) улучшение состояния по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S): −1,2 пункта — против −0,7 пункта в группе плацебо.
Среди наиболее распространенных НЯ, отмеченных в ходе лечения шизофрении при помощи комбинации из ксаномелина и троспия: тошнота (у 19% пациентов), диспепсия (18%), запор (17%), рвота (15%), гипертония (11%), боль в животе (8%), диарея (6%), тахикардия (5%), головокружение (5%) — все они характеризовалась легко-умеренной степенью выраженности.
Частоты НЯ, характерных для всех существующих нейролептиков, таких как увеличение массы тела, седация, паркинсонизм, дистония, акатизия, подъем уровня пролактина, при приеме «Кобенфи» были сходными при назначении плацебо. Другими словами, продемонстрирован совершенно иной и более чем приемлемый профиль безопасности.
«Только 20% людей с шизофренией относятся к категории тех, которые считаются „хорошо лечащимися“, в то время как у 50% наблюдается лишь частичный ответ на лекарства, а у оставшихся 30% — минимальный. Огромное невспаханное поле для научных изысканий и поиска новых препаратов».
Согласно результатам долгосрочного применения ксаномелина с троспием на протяжении одного года терапии шизофрении, лечение, осуществленное в рамках EMERGENT-4, привело к усредненному снижению на 33,3 пункта общего балла по шкале PANSS. Три четверти пациентов (свыше 75%) продемонстрировали более чем 30-процентное улучшение симптомов. Согласно шкале CGI-S, статус тяжести шизофрении испытуемых изменился с «выраженного заболевания» на «умеренное» или «легкое» [9].
Годичное назначение «Кобенфи», изученное в ходе EMERGENT-4 и EMERGENT-5, подтвердило вышеописанный профиль безопасности: отсутствовали НЯ, расхожие при терапии любыми из существующих нейролептиков, такие как набор веса, рост уровня пролактина, нейромоторные нарушения, сексуальные расстройства, седация. Что примечательно, у 65% пациентов масса тела, напротив, снизилась в среднем на 2,6 кг [10].
Среди наиболее распространенных НЯ: тошнота (20%), рвота (18%), запор (17%), гипертония (10%). Все НЯ носили легко-умеренную степень выраженности. Лечение по причине НЯ (главным образом из-за тошнота или рвоты) прекратили 15% человек.
«В рецензируемых журналах пока опубликованы результаты только трех контролируемых исследований эффективности „Кобенфи“, и все они продолжались совсем недолго — лишь пять недель. Поэтому неясно, насколько эффективным окажется препарат в долгосрочной перспективе и не приведет ли он к неврологическим нежелательным явлениям. Информированные врачи и пациенты настороженно относятся к громким заявлениям фармацевтических компаний».
Дэвид Ринд (David Rind), медицинский директор Института клинико-экономической экспертизы США (ICER).
ЧТО ДАЛЬШЕ
В первой половине 2025 года будут готовы результаты клинического испытания ARISE (NCT05145413) фазы III, в котором изучается назначение ксаномелина с троспием в качестве дополнительного препарата к лечению резистентной шизофрении такими нейролептиками, как рисперидон (risperidone), палиперидон (paliperidone), арипипразол (aripiprazole), зипрасидон (ziprasidone), луразидон (lurasidone) или карипразин (cariprazine).
Во второй половине 2026 года ожидается завершение клинических испытаний ADEPT-1 (NCT05511363), ADEPT-2 (NCT06126224), ADEPT-3 (NCT05980949) и ADEPT-4 (NCT06585787) фазы III лечения умеренно-тяжелых психозов при болезни Альцгеймера.
Если говорить о шансах на успех разработки нового лекарства в какой-либо из 13 основных терапевтических областей, препараты, направленные на центральную нервную систему, находятся на втором с конца месте: вероятность прохождения полного пути от доклинических исследований до регуляторного одобрения составляет 6,7%.
Costs of Drug Development and Research and Development Intensity in the US, 2000–2018 [1].
БИЗНЕС
«Кобенфи» разработан «Каруна терапьютикс» (Karuna Therapeutics), которую в середине марта 2024 года купила «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) за $14 млрд ($12,7 млрд наличными) [1] [2].
В США оптовая цена «Кобенфи» выставлена в $1850 в месяц, что составляет $22,5 тыс. в год. Эта стоимость находится приблизительно на одном уровне с существующей для брендовых нейролептиков.
Согласно оценкам экспертов Института клинико-экономической экспертизы США (ICER), годовая стоимость лечения шизофрении при помощи «Кобенфи» окажется приемлемой, если уложится в диапазон $16–20 тыс. [3].
Так и произошло, однако, как полагают специалисты, это приведет к тому, что поставщики страховых медицинских услуг будут склонять пациентов вначале опробовать непатентованные антипсихотические препараты и только затем, если они не помогли, переходить на «Кобенфи». Сниженная цена последнего могла была сделать терапию гораздо более доступной и при этом принести аналогичные доходы от существенно более высоких продаж.
Ранние прогнозы отраслевых обозревателей указывали на пиковые ежегодные продажи «Кобенфи» на уровне $1,2 млрд. Нынешние максимальные ожидания Уолл-стрит простираются много шире: вплоть до $6–10 млрд в год, хотя столь внушительные объемы реализации окажутся в целом справедливыми, если препарат зарекомендует себя в лечении психозов при деменции альцгеймеровского типа.
«Илай Лилли» (Eli Lilly), которая в 2012 году лицензировала ксаномелин «Каруна», в накладе не останется. Помимо скромного аванса в $100 тыс. оригинатор будет получать определенное роялти от реализации «Кобенфи» [4].
«Доступ к «Кобенфи» для тех, кто в нем больше всего нуждается, останется ограниченным, поскольку препарату придется конкурировать с дешевыми генерическими версиями атипичных нейролептиков. Это особенно актуально для исправительных учреждений США, где бюджеты ограничены, но шизофренией страдает до 4% заключенных, что намного выше, чем в целом по стране. В то время как наука развивается семимильными шагами, политика, законы и нормативные акты, призванные помочь людям получить страховку, необходимую для оплаты лечения, не обладают достаточной силой».
Мелисса Бек (Melissa Beck), исполнительный директор фонда Sozosei, благотворительного подразделения японской «Оцука фармасьютикал» (Otsuka Pharmaceutical), занимающегося «декриминализацией психического здоровья» в США.
ПАЙПЛАЙН
В обозримом будущем появятся конкурирующие препараты с механизмом действия, аналогичным «Кобенфи». Так, «Серевел терапьютикс» (Cerevel Therapeutics), принадлежащая «ЭббВи» (AbbVie), занимается эмраклидином (emraclidine), пероральным низкомолекулярным положительным аллостерическим модулятором (PAM) мускаринового ацетилхолинового рецептора M4. Он изучается, как и «Кобенфи», в лечении шизофрении и психозов при деменции из-за болезни Альцгеймера.
Разницу между агонистом и PAM в задаче стимуляции M4-рецептора умозрительно можно представить следующим образом: если агонист всё время нажимает на педаль газа, то PAM встраивается в саму педаль и усиливает сигнал, притом что степень такого усиления зависит от биологической доступности мускариновых рецепторов, но при этом сохраняется естественный сигнал во временном и пространственном отношении.
«Ньюрокрайн байосайенсиз» (Neurocrine Biosciences) пробует силы с лечением шизофрении при помощи NBI-1117568, перорального низкомолекулярного селективного агониста рецептора M4. На ранних стадиях развития находятся пероральные низкомолекулярные двойные агонисты рецепторов M1/M4, исследуемые в лечении психотических симптомов и нарушений когнитивных функций при неврологических и нейропсихиатрических расстройствах: NBI-1117570, NBI-1117567 и NBI-1117569 — соответственно с одинаковой аффинностью к рецепторам M1 и M4, с предпочтительным агонизмом рецептора M1, с предпочтительным агонизмом рецептора M4. Все молекулы лицензированы у японской «Нексера фарма» (Nxera Pharma), до апреля 2024 года называвшейся «Сосей Хептарес» (Sosei Heptares).
«Ньюмора терапьютикс» (Neumora Therapeutics) обкатывает NMRA-266, хотя клиническое испытание этого PAM рецептора M4 в лечении шизофрении пока поставлено на паузу: ввиду вопросов к безопасности по причине конвульсивных состояний на животных моделях.
«Анавекс лайф сайенсиз» (Anavex Life Sciences) прорабатывает ANAVEX 3-71 (AF710B), который является аллостерическим агонистом одновременно рецептора сигма-1 (σ1R) и рецептора M4. Экспериментальное лекарство проверяется в терапии шизофрении, лобно-височной (фронтотемпоральной) деменции и болезни Альцгеймера.
«Мэплайт терапьютикс» (MapLight Therapeutics) придумала ML-007/PAC (ML-007C-MA), комбинацию из двойного агониста рецепторов M1/M4 и антагониста периферических мускариновых ацетилхолиновых рецепторов (mAChR). Препарат-кандидат тестируется в лечении шизофрении и психозов при болезни Альцгеймера.
«Каждое новое лекарство из нынешнего поколения атипичных антипсихотиков их производители преподносят большим достижением, однако на деле они являются лишь итерациями хлорпромазина, по сути не предлагая ничего впечатляющего. Успех „Кобенфи“ отразится ростом венчурных инвестиций в нейронауки, поскольку исследователи всё лучше „взламывают код головного мозга“, а эпидемиологический охват психических заболеваний ширится. Речь идет о болезнях, превратившихся в массовые: десятки миллионов людей с тревогой и депрессией и миллионы — с шизофренией».
Пол Маттеис (Paul Matteis), управляющий директор и руководитель биотехнологических исследований инвестиционного банка Stifel.
ИЗ ИСТОРИИ
В 1933 году французская «Лаборатории Рон-Пуленк» (Laboratoires Rhône-Poulenc) начала поиск новых антигистаминных препаратов. В 1947 году был синтезирован прометазин (promethazine), производное фенотиазина (phenothiazine) с более выраженными седативным и противоаллергическим эффектами. Годом позже французский военный хирург Пьер Югенар (Pierre Huguenard) использовал прометазин с опиатом петидином (pethidine) в качестве лекарственного коктейля для расслабления и безразличия у операционных пациентов. Его коллега Анри Лабори (Henri Laborit), считал, что прометазин стабилизирует центральную нервную систему, вызывая «искусственную спячку», и описывал это состояние как «седацию без наркоза». Он предложил «Рон-Пуленк» улучшить молекулу, и в 1951 году химик Поль Шарпантье (Paul Charpentier) создал хлорпромазин (chlorpromazine).
Лабори продолжил свои эксперименты над хлорпромазином в качестве усилителя анестезии хирургических больных, полагая, что обеспечиваемые им успокоение, снижение шока и гипотермический эффект позволят лучше переносить серьезные хирургические вмешательства. В 1952 году «Рон-Пуленк» выпустила на рынок «Ларгактил» (Largactil, хлорпромазин).
Лабори также был уверен, что хлорпромазин найдет применение в психиатрии: он, притупляя пугающие галлюцинации, находящихся в тисках психоза людей, действовал путем блокирования рецепторов дофамина, который вызывал чувство радости и избыточный уровень которого связан с шизофренией. Последовавшие испытания препарата стали настоящим чудом: пациенты с многолетними непрекращающимися психозами демонстрировали настолько сильные улучшения мышления и эмоционального поведения, что прежде набитые битком психиатрические лечебницы стали пустеть. Эффект препарата сравнивали с открытием пенициллина против инфекций.
Хлорпромазин — первая и долгожданная альтернатива традициям запирать больных шизофренией в психушках, грубой процедуре лоботомии, а также таким бесчеловечным подходам к лечению, как электросудорожная терапия, гидротерапия, инсулиновая шоковая терапия. К 1964 году его принимали около 50 млн человек по всему миру. Хлорпромазин, широко используемый на протяжении пятидесяти лет, остается «эталонным» противошизофреническим препаратом, эффективным, хотя и не идеальным.
Аналогичным случайным образом, когда в 1990-х гг. ученые «Илай Лилли» (Eli Lilly) трудились над созданием ксаномелина (xanomeline) для сдерживания когнитивных ухудшений при болезни Альцгеймера, в ходе клинических испытаний они с удивлением обнаружили, что препарат ослабляет симптомы психоза, с которыми сталкивается около трети пациентов с этим недугом, лишающим памяти. Всё бы ничего, но неприятные побочные эффекты вроде сильных тошноты, рвоты и диареи вынудили остановить дальнейшую разработку, ведь половина пациентов попросту отказывалась принимать ксаномелин, хотя он и облегчал их умственные лишения.
В 2012 году «Каруна терапьютикс» (Karuna Therapeutics), основанная в 2009 году и совокупно получившая 1,6 млрд долларов инвестиционных вливаний, приобрела у «Илай Лилли» лицензию на ксаномелин, а затем приступила к поиску способов сбалансировать, компенсировать или заблокировать нежелательные явления, им вызываемые. По словам 38-летнего Эндрю Миллера (Andrew Miller), соучредителя и президента по исследованиям и разработкам «Каруна», пришлось перебрать 7410 соединений, прежде чем отыскать оптимальное в лице троспия (trospium).
Процесс разработки был трудоемким. Во-первых, из-за невероятной сложности центральной нервной системы отсутствуют надежные животные модели. Во-вторых, получение достоверных положительных клинических данных — уже достижение, ведь особенность психических заболеваний состоит в их непредсказуемом течении. В-третьих, пришлось преодолевать очень высокий уровень скептицизма со стороны инвесторов и потенциальных партнеров: слишком многие проекты лечения психиатрических больных были свернуты из-за непрекращающихся неудач.
Как бы то ни было, вся затея с ксаномелином никогда бы не превратилась в готовый „Кобенфи“, если бы ни чутье молодого предпринимателя Миллера, по каким-то причинам обратившего внимание на научную публикацию «Илай Лилли» образца 1997 года, надежно доказывающую антипсихотические эффекты агонизма мускариновых рецепторов [1], хотя прежде шизофренией он никогда не интересовался.
«Головной мозг — вот то, что действительно делает нас людьми, и он же является первопричиной шизофрении. Как же подобрать животную модель человеческого мышления и человеческих эмоций? Это очень сложно. Поэтому крупнейшие прорывы в разработке лекарств от шизофрении происходят совершенно случайно».
Алан Брайер (Alan Breier), бывший главный медицинский директор «Илай Лилли» (Eli Lilly).
ГЛАС НАРОДА
Вот как отреагировали люди на известие о появлении „Кобенфи“ и как высказывались на онлайновых площадках ведущих американских изданий, открытых для публичных дискуссий.
«Моему 48-летнему сыну диагноз шизофрении поставили в 14 лет. С тех пор его жизнь была чередой фармацевтических трагедий: плохие лекарства сделали его еще более больным, что привело к почти полному отрицанию любых препаратов. И знаете что? Эти переживания привели его в мир безрецептурных лекарств, которыми он пытался покончить жизнь десятки раз. Так что сейчас его попросту невозможно убедить начать принимать еще один чудо-препарат, такой как „Кобенфи“. Затянувшиеся побочные эффекты многих других лекарств, от которых он страдал десятилетиями, это гарантируют.
К слову, самые большие побочные эффекты шизофрении — это то, во что она обходится всем нам: расходы семей на лечение жертв болезни; наши медицинские и клинические фармацевтические и исследовательские системы; налоги, собираемые со всех американцев; усилия правоохранительных органов. Могу предположить, что это не менее нескольких сотен миллиардов долларов в год — и что толку?
Так что, уверен на сто процентов, шизофрения будет продолжать беспокоить нас еще несколько десятилетий, а „Кобенфи“ — всего лишь новый вид лекарственной мышеловки».
«Препарат, от которого болит живот, вряд ли будет принят на ура пациентами, которые, страдая от паранойи, запросто могут почувствовать, что их хотят отравить. Впрочем, бегать в туалет каждые полтора часа гораздо, гораздо лучше, чем быть параноиком до такой степени, чтобы убить кого-нибудь. К тому же есть доступные способы справиться с проблемным пищеварением. Всё это лучше, чем набрать 30 кг лишнего веса или мучаться от дискинезии».
«Я возмущен, что BMS берет 22 тысячи долларов в год за препарат без долгосрочных данных безопасности и эффективности: одобрение „Кобенфи“ отталкивалось от краткосрочного 5-недельного лечения. Это низкомолекулярное соединение, а не биологическое и сложное в производстве, что оправдывало бы столь высокую стоимость. Я понимаю, насколько разрушительна шизофрения, но мне также интересно, а не наживается ли BMS на отчаявшихся людях? Если бы „Кобенфи“ стоил, допустим, 3–5 тысяч долларов в год, это выглядело бы куда разумнее для того, под каким соусом они его преподносят.
Впрочем, куда более абсурдными выглядят ценники в 100–500 тысяч долларов в год за противораковые лекарства, которые продлевают жизнь на несколько месяцев».
«Люди, которые хорошо справляются с побочками своего лечения, могут, очевидно, продолжать его придерживаться. Другим же имеет смысл попробовать „Кобенфи“. Да, сейчас он слишком дорог, но конкуренты работают над аналогичными подходами, так что, надеюсь, в какой-то момент цена снизится».
«Шизофрения — это навсегда: она не поддается лечению, несмотря на десятилетия исследований, когда каждое новое лекарство встречалось с большой надеждой. Самая большая надежда, на мой взгляд, заключается в том, что исследования продолжаются.
Мой 17-летний сын пока неплохо переносит довольно высокие дозы антипсихотических луразидона и оланзапина. Он молод и высок, но всё еще набирает больше веса, чем хотелось бы. В будущем придется, очевидно, беспокоиться о метаболическом синдроме. Я бы очень хотела перевести его на „Кобенфи“».
«Специалисты по фармакоэкономике из BMS знают, что расплачиваться за „Кобенфи“ будут американские налогоплательщики. И они лоббируют Конгресс, чтобы заблокировать законодательство, которое позволило бы государственным программам медицинского страхования Medicare и Medicaid вести переговоры о ценах с фармацевтическими компаниями. Я уверен, что ученые работают над тем, чтобы сделать нашу жизнь лучше, но непосредственно фармкомпании заботит лишь прибыль и формирование династического богатства для владельцев».
«Крупные фармацевтические компании являются транснациональными. И большинство лекарств, которые попадают на рынок, были открыты академическими исследователями, финансируемыми за счет грантов правительства США, то есть за счет американских налогоплательщиков.
Наша страна платит за лекарства больше всех, потому что правительство отказывается прекратить свое тотальное поклонению алтарю капитализма свободного рынка и присоединиться к остальному миру в требовании разумных цен на лекарства для американского народа. Утверждения фармкомпаний, что они должны брать с нас как можно больше, иначе не будет возможности продолжать разработку новых препаратов — ложь. Сверхприбыль идет на непомерные зарплаты руководителей, высокие доходы держателей акций, участие врачей в конференциях, проводимых на дорогих гольф- и горнолыжных курортах, а также бесконечную рекламу, адресованную как врачам, так и потенциальным пациентам.
Вы можете плакать крокодиловыми слезами по бедной „Большой фарме“, если, Боже помоги!, США перестанут субсидировать эти роскошества. Я не буду».
«Если „Кобенфи“ действительно столь же эффективен, как и существующие лекарства, без сопутствующих изнурительных побочных эффектов, это удивительная и прекрасная новость. Это кажется чудом, почти сравнимым с прорывом, который произошел с первым внедрением хлорпромазина 70 лет назад. Неприятные побочные эффекты — одна из главных причин, по которой пациенты перестают принимать лекарства, что приводит к вполне предсказуемым серьезным последствиям.
Разработка „Кобенфи“ обошлась в кругленькую сумму, а одобрение — еще дороже. И, понятное дело, препарат стоит дорого, но был бы он вообще когда-нибудь разработан и одобрен, если бы фармацевтическая компания не рассчитывала получить значительную прибыль? В этом и заключается загадка игроков „Большой фармы“: они обходятся нам в огромные деньги как из государственных, так и из частных фондов, но в ответ приносят судьбоносные лекарства».
«Охрана психического здоровья приводит в ярость, ведь людей обвиняют в том, что они не принимают лекарства. Правда? А вот скажите, смогли бы вы постоянно принимать лекарства, от которых набираете вес? Смогли бы вы нормально функционировать в жизни и быту, постоянно засыпая? Смогли бы вы вообще существовать с вечными непроизвольными подергиваниями мышц? То, что „Кобенфи“ был открыт случайно, сводит с ума еще больше. Никому, похоже, нет дела до страданий душевнобольных, а сами они и их близкие обычно не в состоянии постоять за себя».
«Жизнь людей с шизофренией ужасна. И так было всегда. И не предпринималось никаких усилий, чтобы отыскать лучшие лекарства или предоставить безопасные и приятные места для жизни страдальцев».
«У меня родственник болен шизофренией — не пожелал бы этого даже своему злейшему врагу. Те муки, которые он испытывает, сделали меня намного сострадательнее. Видеть человека с психозом — по сути то же самое, что смотреть на обильное кровотечение. Но если мы знаем, как остановить кровь, то справляться с психозами мы умеем лишь самыми топорными и безобразными инструментами».
«BMS утверждает, что большинство пациентов с шизофренией будут получать „Кобенфи“ в рамках государственных программ медицинского страхования Medicare и Medicaid, то есть люди не будут платить полную стоимость. Значит, пресловутые 22 тысячи долларов в год будут поступать из правительственной казны прямиком на счета BMS. Что это за мошенничество? Хотя, если ты огромная корпорация, это вполне нормально».
«Шизофрения приводит к бедности, если только у человека нет обширных ресурсов для ухода, семьи, друзей и большого количества денег, чтобы оплатить свои расходы на жизнь, потому что он не может трудиться на нормальной работе. У шизофреников единственный доступ к медицине — это скорая помощь, которую мы вызываем, когда они умирают от самолечения, в сточной канаве, полуголые, грязные, бесконечно мучимые Богом и полицией».
«Как дипломированная медсестра, работающая в стационарной психиатрии, не понаслышке знаю, что никому из пациентов не нравятся „побочные эффекты“ отсутствия лечения: бездомность, ужас перед угрожающими голосами, зрительные галлюцинации, приведение в полицию в обнаженном виде после насильственного удержания, стигматизация. Вот почему многие совершенно добровольно принимают лекарства, и некоторым даже удается вести почти нормальную жизнь.
На этом лекарственном пути придется, возможно, столкнуться с одним из неприятных эффектов лечения — мышечными подергиваниями. Звучит вроде как нестрашно, но это не так. Они могут начаться с непроизвольного чмоканья губами, слюнотечения, движения пальцами, как будто вы скатываете таблетку, или спазмов, которые создают шаркающую походку. Их невозможно прекратить добровольно, поэтому добавляются препараты со своими побочными эффектами.
Мышечные подергивания иногда переходят в нейролептический злокачественный синдром, при котором мышцы пациента спазмируются настолько интенсивно, что становятся жесткими, и он не может ни лежать, ни говорить, ни тем более есть или пить. Такое жизнеугрожающее состояние способно привести к необратимым повреждениям. И непредсказуемо, у какого человека какое лекарство может вызвать подобное.
Я искренне надеюсь, что „Кобенфи“ будет помогать людям с менее болезненными побочными эффектами».
«Нынешние антипсихотики попросту отвратительны. Смотрите сами: следствием кумулятивного, хронического применения антидофаминергических препаратов (каковыми являются все антипсихотики, за исключением клозапина и „Кобенфи“), непрерывно и медленно отравляющих организм, является поздняя дискинезия (ПД). Нейролептический злокачественный синдром (НЗП) — по сути как тяжелая острая передозировка такими лекарствами. Гораздо более мягкая, локализованная и несистемная версия НЗП — острая дистоническая реакция (ОДР), которая, соответственно, является тяжелой формой экстрапирамидных побочных эффектов (ЭПЭ).
Так вот, ПД похожа на витилиго и так же сильно стигматизирует, НЗП подобен септическому шоку, ОДР напоминает тяжелый приступ крапивницы, ну а ЭПЭ — словно многолетняя аллергия».
«В ходе работы менеджером по клиническим испытаниям в одной из компаний „Большой фармы“, я непосредственно наблюдал за расходами на клинические испытания и количеством исследований, необходимых для вывода одного препарата на рынок. Общие затраты обычно исчисляются миллиардами долларов для одного лекарства. Все эти испытания необходимы для того, чтобы убедить регуляторные органы по всему миру в безопасности и эффективности лечения, прежде чем оно будет одобрено. Никто не хочет повторения трагедии с талидомидом.
К пример, бюджет на только одно международное исследование фазы III в 17 странах и с 350 пациентами составлял около 500 миллионов долларов. Дополнительно проводилось два похожих параллельных исследования. Таким образом, всего выходило 1,5 миллиарда долларов. Сюда необходимо добавить расходы на все предшествовавшие этапы, включавшие исследования in vitro, на животных, фазы I и II, а также рабочее время ученых, дата-менеджеров, статистиков, представителей регуляторных органов, медицинских писателей, юристов, административной поддержки и т. п.
Короткое патентное окно в двадцать с лишним лет ограничивает срок существования препарата, поэтому цены на лекарства устанавливаются таким образом, чтобы окупить затраты на разработку, производство, рекламу и, конечно, зарплаты руководителей и доходы акционеров — и всё это в течение довольно короткого времени, прежде чем препарат может быть выпущен другими компаниями в качестве дженерика. Ни в коем случае не хочу сказать, что фармкомпании — ангелы или что не нужно улучшать весь процесс, но разработка медицинских препаратов стоит безумно дорого».
«Шизофрения — очень сложное заболевание, когда нет двух одинаковых случаев. Лечение должно подбираться индивидуально под каждого пациента. Согласен, это легче сказать, чем сделать. Если близкий человек не отвечает должным образом на традиционную фармакотерапию, имеет смысл попробовать метод так называемого ассертивного лечения в сообществе (Assertive Community Treatment). Это интенсивный и высокоинтегрированный подход, признанный специалистами по реабилитации как практика, основанная на доказательствах».
«Моему нежному, умному, красивому и спортивному сыну поставили диагноз шизофрении 20 лет назад, после возвращения с войны в Ираке. Жидкий клозапин стал его спасением, с тех пор как его прописали два года назад. Каждый вечер он принимает дозу в 7 мл, размешанную в небольшом стакане сидра. Как его мать, я настолько устала от переживаний, но всё равно скажу следующее: я обрадуюсь только тогда, когда кто-нибудь придумает лекарство, которое смягчит негативные симптомы шизофрении. Доказанных исследований и прогресса в решении проблемы пожизненных, разрушающих качество жизни, негативных симптомов этого ужасного заболевания нет нигде.
Негативные симптомы шизофрении: бедность мышления, бедность речи, социальная замкнутость, неспособность чувствовать или выражать удовольствие, отсутствие мотивации, неспособность действовать спонтанно, дезорганизованное мышление, пренебрежение личной гигиеной…».
«Фантастические новости! Как координатор медицинских услуг, я работала со многими людьми, страдающими шизофренией, которые с трудом придерживаются лечения антипсихотическими препаратами, причем побочные эффекты являются основным фактором отказа от терапии. Здоровые люди даже не представляют, насколько ужасными могут быть побочные эффекты. Больные спят по десять с лишним часов и всё равно чувствуют усталость, набирают 25–45 кг, мучаются от мышечной ригидности и тремора. И всё это на фоне полного отсутствия какой-либо мотивации, эмоций и чувств. Шизофрения попросту лишает людей человечности».
«Главная проблема шизофрении, как мне кажется, в том, что страдающие этим заболеваниями не считают себя больными (анозогнозия) и отказываются принимать лекарства. Так что не уверен, что еще одно лекарство поможет. Нам нужно вернуть и финансировать тип психиатрической клиники, который является более прогрессивным, чем учреждения старой школы. Для тех, кто сетует о семьях, выбрасывающих своих психически больных родственников на улицу, вы не имеете ни малейшего представления о том, что происходит на самом деле. Эта болезнь невероятно разрушительна, и я никому не пожелаю ее. К тому же наблюдать за тем, как ваш близкий впадает в психическое расстройство, довольно страшно, особенно если у него мания. Вы не только боитесь за свою жизнь, но и попросту не хотите находиться рядом, так как заболевание поглощает всех и вся в доме».
«Сравните и противопоставьте: „Кобенфи“ против шизофрении и „Вегови“ против ожирения — оба дорогостоящи и оба революционны. Однако если первый заставляет задаваться вопросом, могу ли я себе его позволить, то второй принуждает к вопросу, где я могу его достать».
«Можно было бы занять позицию сторонников психоанализа (например, лакановского), которые, ловко манипулируя сверхсложной словесной тарабарщиной, пытаются убедить нас, что лечить психические расстройства, включая шизофрению, можно вообще без каких-либо препаратов. Но это сказки! Никакой психологический и биопсихосоциальный подход к ментальным болезням, несмотря на десятилетия пропаганды и внедрений, не дает того эффекта, который предоставляют фармакологические вмешательства, пусть даже не особо удачные и не слишком безопасные. Нейронауки — вот путь вперед. Плохо, что соответствующие результаты не находят применения в клинической практике: возможно, из-за корыстных интересов».
«Если вся эта история с разработкой „Кобенфи“ правдива, получается, Eli Lilly тупая как пробка. Как можно было пропустить столь перспективный препарат? Кажется, кто-то что-то недоговаривает.
Не исключено, информация о ксаномелине просто не дошла до нужных людей, пока другие решили похоронить проект, по каким-либо причинам прикрывая свою задницу и отвлекая руководство от плохих новостей.
С другой стороны, возможно, они посчитали, что лекарство с непереносимыми побочными эффектами типа сильной тошноты вряд ли ждет коммерческий успех, а на поиск способов от нее избавиться менеджмент необходимых ресурсов не выделял. Максимизировать прибыль и минимизировать траты — вот главная забота каждой компании».
«Большинство людей совершенно не осведомлены о трагедии шизофрении, преследующей общество. Считается, что бездомный, разговаривающий сам с собой, виноват в своих проблемах исключительно по причинам выпивки, наркотиков или асоциальности, когда на самом деле он потерял жилище или был выброшен на улицу родственниками из-за заболевания, несущего страшную разрушительную силу».
«Что ж, посмотрим, что из этого выйдет. Было бы неплохо, если бы они больше сосредоточились на профилактике шизофрении. Известно, что она манифестирует из-за сочетания генов и факторов окружающей среды. Что если проверять новорожденных на генетическую предрасположенность, а затем предупреждать воздействие соответствующих триггеров? Это вполне осуществимо. Взять, к примеру, ту же фенилкетонурию: с ней справляются именно таким образом. Всё, разумеется, упирается в поиск ответственных генов и триггеров».
«Еще одна новая таблетка от старой болезни. Надеюсь, она окажется намного лучше, чем арипипразол и другие нейролептики.
Решение проблемы психических заболеваний, по-видимому, кроется в мозге. Классический вопрос: где находится разум — в мозгу или в сердце — требует ответа. Правильно принятая таблетка спасает от тюремного заключения, разлуки или чего-то вредного. Не хлебом единым жив человек — так и здесь: излечит ли новая таблетка такую сложную и многообразную болезнь, как шизофрения?
Во время бредовых состояний сигнальные цепи в мозге срабатывают беспорядочно. Отключение этих участков в префронтальной коре помогает, хотя и в ограниченной степени. Терапия перестраивает эти неправильно работающие нейроны, и на это требуется не один год. Как уход от заучивания наизусть фрагментов текстов в начальных классах школы является началом настоящего обучения, так и исцеление начинается с различения иллюзий и реальности.
Когда человек стремится к тому, что, по его мнению, есть хорошо и творит добро, душа не может быть проигнорирована. Здоровое тело и разум с инстанцией универсальной души сознания, находящиеся в гармонии, — вот сущность, в которой исцеление может продолжаться. Когда триада из тела, души и разума находится в равновесии, то и химия мозга находится в таком же состоянии.
Медицина может быть буфером для поддержания естественного баланса. Что бы ни случилось с таргетной терапией, квантовая нейронаука проложит путь к более глубокому пониманию механизмов в мозге и возможным чудо-пилюлям.
Инь–ян либо огонь–воздух–вода–земля — то, как древние пытались описать процессы в физиологии человека, заставляет меня задуматься. Наравне с тем, как есть шарлатаны вроде алхимиков, натуропатов, божественных целителей и продавцов змеиного масла, есть и умные люди, пытающиеся помочь нуждающимся. До сих пор никто не объединил электромагнитное поле и гравитационное поле. Проблема разум–тело, надеюсь, скоро будет решена. Изучение мозговых волн и ясновидения приводит, скорее, к совпадениям, нежели корреляции.
Schizophrenia. World Health Organization (WHO). [Source]
What Is Schizophrenia? American Psychiatric Association. [Source]
Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2017 Sep 16;390(10100):1211-1259. [Source]
Premature Mortality Among Adults With Schizophrenia in the United States. JAMA Psychiatry. 2015 Dec;72(12):1172-81. [Source]
Psychosis in Alzheimer’s Disease
2024 Alzheimer’s Disease Facts and Figures. Alzheimer’s Association. [Source]
Psychosis in Alzheimer’s disease. Biol Psychiatry. 2014 Apr 1;75(7):542-52. [Source]
Medical Conferences
Further Evaluation of the Procognitive Effect of KarXT in Acutely Symptomatic Schizophrenia: Consideration of Cognitive Subdomains and Methodological Factors. ISCTM 2024. [PDF]
Long-Term Metabolic Outcomes Associated With KarXT (Xanomeline and Trospium): Interim Results From Pooled, Long-Term Safety Studies EMERGENT-4 and EMERGENT-5. SIRS 2024. [PDF]
The Impact of KarXT on Cognitive Impairment in Acute Schizophrenia: Replication in Pooled Data From Phase 3 Trials. SIRS 2024. [PDF]
Maintenance of Efficacy of KarXT (Xanomeline and Trospium) in Schizophrenia. SIRS 2024. [PDF]
Long-Term Safety of KarXT (Xanomeline and Trospium) in Schizophrenia. SIRS 2024. [PDF]
Blinded Remote Ratings of Site-Based PANSS Interviews Address Functional Unblinding in a Study of Acute Exacerbation of Psychosis in Schizophrenia. SIRS 2024. [PDF]
Potential Impact of KarXT on Negative Symptoms in Acute Schizophrenia: An Analysis of Pooled Data From 3 Trials. CNS 2023. [PDF]
Design of ADEPT-2, a Phase 3, Parallel-Group Study to Evaluate KarXT (Xanomeline-Trospium) as a Treatment for Psychosis Associated With Alzheimer’s Disease. AAIC 2023. [PDF]
KarXT (Xanomeline–Trospium) for the Treatment of Agitation in Schizophrenia: PANSS-EC Results From Three Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trials. ACNP 2023. [PDF]
KarXT (Xanomeline–Trospium) Demonstrates Broad Efficacy in People With Schizophrenia Across a Wide Range of Demographic Subgroups: Pooled Results From the 3 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled EMERGENT Trials. ACNP 2023. [PDF]
The Muscarinic Agonist Xanomeline Demonstrates Antipsychotic Activity and Augments Clinical Antipsychotics in Rodent Behavioral Models of Psychosis. ACNP 2023. [PDF]
Categorial Response Rates, Time Course of Response, and Symptom Domains of Response With KarXT (Xanomeline-Trospium) in the Phase 3 EMERGENT-2 Trial. APA 2023. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT in Patients With Schizophrenia in the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled EMERGENT Trials. ASCP 2023. [PDF]
Site-Independent Replication of Clinical Metrics in a Study of KarXT in Subjects With an Acute Exacerbation of Psychosis in Schizophrenia. ASCP 2023. [PDF]
Efficacy and Safety of KarXT in Schizophrenia: Post Hoc Analysis of the Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled EMERGENT-2 Trial. CINP 2023. [PDF]
Onset, Duration, and Severity of Adverse Events With KarXT (Xanomeline–Trospium) in the Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 EMERGENT-3 Trial. ECNP 2023. [PDF]
Categorical Response Rates, Time Course of Response, and Symptom Domains of Response With KarXT (Xanomeline–Trospium) in the EMERGENT-3 Trial. ECNP 2023. [PDF]
The Potential Role of the M1/M4 Muscarinic Receptor Agonist KarXT in the Treatment of Cognitive Impairment in Patients With Schizophrenia. ECNP 2023. [PDF]
Pooled Analysis of EPS-Like Symptoms in the EMERGENT Program of KarXT in Schizophrenia. NEI 2023. [PDF]
Safety and Tolerability of KarXT (Xanomeline–Trospium): Pooled Results From the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled EMERGENT Trials. NEI 2023. [PDF]
Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium) in Schizophrenia: Pooled Results From the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled EMERGENT Trials. NEI 2023. [PDF]
Categorial Response Rates, Time Course of Response, and Symptom Domains of Response With KarXT (Xanomeline-Trospium) in the Phase 3 EMERGENT-2 Trial. PSYCH 2023. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT in Schizophrenia in the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 EMERGENT-3 Trial. PSYCH 2023. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT in Patients With Schizophrenia in the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 EMERGENT-2 and EMERGENT-3 Trials. SIRS 2023. [PDF]
The Role of M1 and M4 Muscarinic Receptors in Cognitive Performance. SIRS 2023. [PDF]
Understanding the Role of M1 and M4 Muscarinic Receptors in Cognitive Circuits: Implications for Cognitive Improvement. SOBP 2023. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium) in Patients With Schizophrenia: Results From a Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (EMERGENT-2). ACNP 2022. [PDF]
The Clinical Candidate Xanomeline Displays a Binate Orthosteric and Allosteric Binding and Pharmacological Profile at the M4 mAChR. ACNP 2022. [PDF]
Antipsychotic Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium): Analysis of Positive and Negative Syndrome Scale Categorial Response Rates, Time Course of Response, and Symptom Domains of Response in a Phase 2 Study. CPNP 2022. [PDF]
Evaluating KarXT (Xanomeline–Trospium) as a Treatment for Psychosis Associated With Alzheimer’s Disease Dementia: Design of the Phase 3, ADEPT-1, Relapse Prevention Study. CTAD 2022. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium) in Patients With Schizophrenia: Results From a Phase 3, Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (EMERGENT-2). ECNP 2022. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium) in Patients With Schizophrenia: Results From a Phase 3, Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (EMERGENT-2). ECNP 2022. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium) in Schizophrenia in the Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled EMERGENT-2 Trial. NEI 2022. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium) in Patients With Schizophrenia: Results From a Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (EMERGENT-2). Psych Congress 2022. [PDF]
The Muscarinic Agonist Xanomeline Demonstrates Standalone Activity and Augments Clinical Antipsychotics in Rodent Behavioral Models of Psychosis. SIRS 2022. [PDF]
Acetylcholine as a Regulator of Dopamine Pathways: Rationale for Selective Muscarinic Agonists as Candidates for Antipsychotic Drug Development. SIRS 2022. [PDF]
The Potential of M1 Agonists to Treat Cognitive Impairment: Evidence From a Phase 2 Study of KarXT in Schizophrenia (EMERGENT-1). SIRS 2022. [PDF]
A Phase 3 Placebo-Controlled Study Evaluating the Safety and Efficacy of Adjunctive KarXT in Patients With Inadequately Controlled Schizophrenia Symptoms: Clinical Rationale and Design (ARISE Study). SIRS 2022. [PDF]
Xanomeline’s Activity in Rodent Models of Psychosis: Role of Central Muscarinic Receptors and Augmentation by Risperidone and Aripiprazole. ACNP 2021. [PDF]
Characterizing the Antipsychotic Activity and Safety Profile of the Novel Muscarinic Agonist KarXT (Xanomeline + Trospium): Primary and Secondary Results from a Phase 2 Placebo-Controlled Trial in Schizophrenia. ASCP 2021. [PDF]
KarXT Treatment Improves Cognitive Performance in Cognitively Impaired Patients with Schizophrenia: A Post hoc Analysis of the Phase 2 EMERGENT-1 Study. ECNP 2021. [PDF]
Methodological approaches to outliers in cognitive assessment for schizophrenia: A post hoc analysis of the EMERGENT-1 study. ISCTM 2021. [PDF]
Understanding Why Muscarinic Receptor Agonists Have Antipsychotic Properties. NEI Synapse 2021. [PDF]
The M1/M4 Agonist Xanomeline in Combination with Trospium is Effective for Acute Treatment of Schizophrenia: PANSS Responder and PANSS 5-Factor Analyses of a Phase 2 Placebo-Controlled Inpatient Trial. SIRS 2021. [PDF]
The M1/M4 agonist xanomeline, in combination with the peripheral anticholinergic trospium, is effective for acute treatment of schizophrenia: results of a Phase 2 RCT comparing KarXT vs placebo. ACNP 2020. [PDF]
Molecular Mechanism of Antipsychotic Xanomeline’s Selectivity at Muscarinic Receptors. ACNP 2020. [PDF]
KarXT (a new mechanism antipsychotic based on xanomeline), is superior to placebo in patients with schizophrenia: Phase 2 clinical trial results. ASCP 2020. [PDF]
Site ratings versus site-independent ratings of PANSS interviews in a schizophrenia study. CNS 2020. [PDF]
Phase 2 trial results of KarXT (xanomeline + trospium) in patients with schizophrenia: superior efficacy to placebo across positive and negative symptoms and a favorable safety/tolerability profile. ECNP 2020. [PDF]
Site ratings versus site-independent ratings of PANSS interviews in a schizophrenia study. ICSTM 2020. [PDF]
KarXT (xanomeline, a muscarinic agonist plus trospium, a peripheral muscarinic antagonist) is superior to placebo in patients with schizophrenia: Phase 2 clinical trial results. SIRS 2020. [PDF]
Xanomeline plus trospium: A novel strategy to enhance pro-muscarinic efficacy and mitigate peripheral side effects. ASCP 2019. [PDF]
Scientific Publications
A network meta-analysis of KarXT and commonly used pharmacological interventions for schizophrenia. Schizophr Res. 2024 Sep 29:274:212-219. [Source]
Efficacy of KarXT on negative symptoms in acute schizophrenia: A post hoc analysis of pooled data from 3 trials. Schizophr Res. 2024 Sep 10:274:57-65. [Source]
Efficacy and Safety of Xanomeline-Trospium Chloride in Schizophrenia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2024 Aug 1;81(8):749-756. [Source]
Current Findings and Potential Mechanisms of KarXT (Xanomeline-Trospium) in Schizophrenia Treatment. Clin Drug Investig. 2024 Jul;44(7):471-493. [Source]
Xanomeline-Trospium in schizophrenia: A detailed review and comparison with the Institute for Clinical and Economic Review’s analysis. J Manag Care Spec Pharm. 2024 Jun;30(6):629-632. [Source]
The New Horizon of Antipsychotics beyond the Classic Dopaminergic Hypothesis-The Case of the Xanomeline-Trospium Combination: A Systematic Review. Pharmaceuticals (Basel). 2024 May 9;17(5):610. [Source]
Efficacy, safety, and tolerability of xanomeline for schizophrenia spectrum disorders: a systematic review. Expert Opin Pharmacother. 2024 Mar;25(4):467-476. [Source]
Muscarinic Receptor Activators as Novel Treatments for Schizophrenia. Biol Psychiatry. 2024 Mar 25:S0006-3223(24)01173-9. [Source]
Efficacy and safety of the muscarinic receptor agonist KarXT (xanomeline-trospium) in schizophrenia (EMERGENT-2) in the USA: results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, flexible-dose phase 3 trial. Lancet. 2024 Jan 13;403(10422):160-170. [Source]
Muscarinic M1 and M4 receptor agonists for schizophrenia: promising candidates for the therapeutic arsenal. Expert Opin Investig Drugs. 2023 Jul-Dec;32(12):1113-1121. [Source]
Evidence of trospium’s ability to mitigate cholinergic adverse events related to xanomeline: phase 1 study results. Psychopharmacology (Berl). 2023 May;240(5):1191-1198. [Source]
Structural basis of efficacy-driven ligand selectivity at GPCRs. Nat Chem Biol. 2023 Apr;19(4):529. [Source]
Muscarinic Acetylcholine Receptor Agonists as Novel Treatments for Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2022 Sep;179(9):611-627. [Source]
Effectiveness of KarXT (xanomeline-trospium) for cognitive impairment in schizophrenia: post hoc analyses from a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study. Transl Psychiatry. 2022 Nov 21;12(1):491. [Source]
Muscarinic acetylcholine receptors for psychotic disorders: bench-side to clinic. Trends Pharmacol Sci. 2022 Dec;43(12):1098-1112. [Source]
Safety and tolerability of KarXT (xanomeline-trospium) in a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study in patients with schizophrenia. Schizophrenia (Heidelb). 2022 Dec 3;8(1):109. [Source]
Antipsychotic Efficacy of KarXT (Xanomeline-Trospium): Post Hoc Analysis of Positive and Negative Syndrome Scale Categorical Response Rates, Time Course of Response, and Symptom Domains of Response in a Phase 2 Study. J Clin Psychiatry. 2022 May 11;83(3):21m14316. [Source]
Muscarinic Cholinergic Receptor Agonist and Peripheral Antagonist for Schizophrenia. N Engl J Med. 2021 Feb 25;384(8):717-726. [Source]
The M1/M4 preferring muscarinic agonist xanomeline modulates functional connectivity and NMDAR antagonist-induced changes in the mouse brain. Neuropsychopharmacology. 2021 May;46(6):1194-1206. [Source]
Striatal, Hippocampal, and Cortical Networks Are Differentially Responsive to the M4- and M1-Muscarinic Acetylcholine Receptor Mediated Effects of Xanomeline. ACS Chem Neurosci. 2019 Mar 20;10(3):1753-1764. [Source]
The M1/M4 preferring agonist xanomeline reverses amphetamine-, MK801- and scopolamine-induced abnormalities of latent inhibition: putative efficacy against positive, negative and cognitive symptoms in schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol. 2011 Oct;14(9):1233-46. [Source]
Selective muscarinic receptor agonist xanomeline as a novel treatment approach for schizophrenia. Am J Psychiatry. 2008 Aug;165(8):1033-9. [Source]
Xanomeline, an M1/M4 preferring muscarinic cholinergic receptor agonist, produces antipsychotic-like activity in rats and mice. Schizophr Res. 2000 May 5;42(3):249-59. [Source]
Effects of xanomeline, a selective muscarinic receptor agonist, on cognitive function and behavioral symptoms in Alzheimer disease. Arch Neurol. 1997 Apr;54(4):465-73. [Source]
PET study of the M1-agonists [11C]xanomeline and [11C]butylthio-TZTP in monkey and man. Dementia. 1996 Jul-Aug;7(4):187-95. [Source]
«Дупиксент» (Dupixent, дупилумаб) стал первым биологическим лекарственным препаратом, разрешенным для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Отныне «Дупиксент», разработанный «Санофи» (Sanofi) и «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals), можно применять в качестве дополнительного препарата к стандартной поддерживающей терапии ХОБЛ, если заболевание, при условии наличия эозинофильного фенотипа, не удается контролировать должным образом.
Соответствующие регуляторные разрешения со стороны Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) и Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) были получены в начале июля и конце сентября 2024 года [1] [2].
И если EMA напрямую указало, что «Дупиксент» назначается поверх стандартного поддерживающего лечения, представленного либо тройной комбинацией из бета-2 агониста длительного действия, мускаринового агониста длительного действия и ингаляционного кортикостероида, либо двойным сочетанием из первых двух, то FDA просто ограничилось упоминанием факта недостаточности контроля над заболеванием при помощи поддерживающей терапии.
Следует понимать, что «Дупиксент» не подходит для облегчения острого бронхоспазма.
Дупилумаб (dupilumab), будучи моноклональным антителом, ингибирует интерлейкин 4 и интерлейкин 13, тем самым сдерживая каскад воспаления, ими индуцируемый.
Препарат вводится подкожными инъекциями по 300 мг каждые 2 недели.
Энсифентрин — ингаляционный препарат с совершенно новым механизмом действия для поддерживающего лечения хронической обструктивной болезни легких.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Люди, живущие с неадекватно контролируемой ХОБЛ, давно ждут новых лекарств, которые помогут справиться с ежедневными страданиями, связанными с одышкой, кашлем, хрипами, истощением и непредсказуемыми госпитализациями. Эти пациенты часто испытывают трудности с повседневной деятельностью, которую многие люди считают само собой разумеющейся, например, с прогулкой или выполнением поручений вне дома».
Джин Райт (Jean Wright), исполнительный директор Фонда ХОБЛ (Майами, шт. Флорида, США).
«ХОБЛ, прогрессирующее и разрушительное заболевание, приводит к тому, что страдающий от одышки человек теряет способность выполнять повседневные действия: к примеру, не может сходить за продуктами или подняться по лестнице. Многие пациенты чувствуют себя обособленными и изолированными из-за физических и психологических последствий болезни. „Дупиксент“ поможет решить эти проблемы».
Тоня Уиндерс (Tonya Winders), президент и исполнительный директор глобальной платформы помощи пациентам с аллергией и заболеваниями дыхательных путей (GAAPP, Вена, Австрия).
«Последствия ХОБЛ выходят далеко за пределы жизни самого пациента. Изнурительная одышка и необратимые повреждения легких затрудняют выполнение больными простых повседневных задач, что ложится тяжелым бременем на членов семьи, являющихся главными помощниками в китайских семьях. „Дупиксент“ восполняет пробел в таргетной терапии этого заболевания, если его не удается контролировать в должной степени».
Кан Цзянь (Kang Jian), председатель отделения ХОБЛ Китайской ассоциации торакальных врачей.
«Одобрение „Дупиксента“ для лечения ХОБЛ — новая надежда для всех людей, которым иногда просто трудно дышать, не говоря уже обо всём остальном. Препарат снизит число обострений заболевания, облегчит дыхание и улучшит качество жизни».
Джордж Янкопулос (George Yancopoulos), соучредитель, сопредседатель совета директоров, президент и директор по науке «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals).
«„Дупиксент“ неоднократно демонстрировал свою революционную значимость в парадигме лечения многих заболеваний, частично обусловленных воспалением 2-го типа, для которых существует высокая неудовлетворенная медицинская потребность. Во всём мире к дупилумабу обращается один миллион пациентов. Сейчас „Дупиксент“ стал первым и единственным биологическим препаратом для поддерживающей терапии ХОБЛ».
Пол Хадсон (Paul Hudson), генеральный директор «Санофи» (Sanofi).
СУТЬ ВОПРОСА
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — респираторное заболевание, которое повреждает легкие и вызывает прогрессирующее снижение их функции [1].
ХОБЛ, будучи гетерогенным состоянием, характеризуется хроническими респираторными симптомами (такими как одышка, кашель и выделение мокроты), которые вызваны аномалиями дыхательных путей и альвеол (бронхит, бронхиолит, эмфизема), приводящими к стойкой и часто прогрессирующей обструкции воздушного потока.
ХОБЛ возникает в результате взаимодействия генов и окружающей среды, которые могут повреждать легкие и/или влиять на нормальное развитие и старение легких.
ХОБЛ является третьей ведущей причиной смерти во всём мире. В странах с высоким уровнем дохода более 70% случаев ХОБЛ связаны с табакокурением [2].
Обострения ХОБЛ являются клинически важными событиями, поскольку они ускоряют прогрессирование заболевания. Обострения характеризуются усилением кашля или одышки, увеличением объема или гнойности мокроты или сочетанием этих симптомов. Они ассоциированы с повышенным риском последующих обострений, ускоренным снижением функции легких и повышенным риском смерти по любой причине [3] [4] [5] [6] [7].
Приблизительно у половины пациентов с ХОБЛ обострения продолжаются, несмотря на максимальную стандартную поддерживающую тройную ингаляционную терапию, представленную глюкокортикоидным препаратом (ICS), мускариновым антагонистом длительного действия (LAMA) и бета-агонистом длительного действия (LABA) [8] [9]. Предотвращение обострений является важной терапевтической целью, притом что весьма желательно улучшить функцию легких и повысить качество жизни.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Хотя хроническая обструктивная болезнь легких уже давно позиционируется болезнью с усиленным врожденным иммунным ответом, всё чаще признается, что у некоторых пациентов с этим заболеванием имеется воспаление 2-го типа. Признаки воспаления 2-го типа присутствуют у 20–40% пациентов с ХОБЛ и связаны с повышенным риском обострений; больные лучше реагируют на глюкокортикоиды, чем пациенты без признаков такого воспаления [1] [2] [3] [4] [5].
Цитокины и иммунные клетки, уровень которых чаще всего повышен при воспалении 2-го типа, представлены интерлейкином 5 (IL-5), интерлейкином 4 (IL-4), интерлейкином 13 (IL-13), врожденными лимфоидными клетками 2-го типа (ILC2) и T-хелперами 2-го типа (Th2). Это может приводить к росту количества эозинофилов в мокроте, бронхиальной ткани и крови или повышенному уровню фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) [6] [7] [8] [9] [10].
Путь IL-5 способствует созреванию и выживанию эозинофилов. Пути IL-4 и IL-13 повышают уровень FeNO и, в более широком масштабе, способствуют развитию инфильтратов эозинофилов и воспалительных клеток 2-го типа в легких. Считается, что эти инфильтраты вовлечены в патологические процессы при ХОБЛ, включая гиперреактивность дыхательных путей, нарушение барьерной функции эпителия, фиброз и ремоделирование дыхательных путей, снижение функции легких, гиперплазию бокаловидных клеток, мукоцилиарную дисфункцию и гиперсекрецию слизи [11] [12] [13].
На сегодняшний день исследования биологических препаратов против IL-5, таких как меполизумаб (mepolizumab) и бенрализумаб (benralizumab), в лечении ХОБЛ дали неоднозначные результаты в отношении снижения числа обострений заболевания и не предоставили доказательств улучшения функции легких, улучшения симптомов или улучшения качества жизни, несмотря на истощение эозинофилов в периферической крови, которое, как известно, наблюдается при применении этих препаратов [14] [15].
Дупилумаб (dupilumab) — полностью человеческое моноклональное IgG4-антитело, блокирующееe альфа-субъединицу рецептора интерлейкина 4 (IL-4Rα), общий компонент для IL-4 и IL-13 [16] [17]. Дупилумаб, широко подавляя воспаление 2-го типа, способен принести клиническую пользу пациентам с ХОБЛ, которые уже получают стандартное лечение.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Регуляторное одобрение «Дупиксента» в контексте неконтролируемой ХОБЛ опиралось на данные, собранные в двух опорных клинических исследованиях фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых, международных), BOREAS (NCT03930732) и NOTUS (NCT04456673), которые оценили эффективность и безопасность дупилумаба в сравнении с плацебо среди взрослых пациентов (n=939 и n=935), уже получающих максимальную стандартную ингаляционную терапию (ICS, LAMA, LABA), но всё равно сталкивающихся с обострениями заболевания. Основным критерием участников было воспаление 2-го типа, на которое указывало количество эозинофилов в крови ≥ 300 кл/мкл.
После 52-недельного лечения, когда дупилумаб или плацебо назначались каждые 2 недели подкожными инъекциями по 300 мг поверх стандартной терапии, установлено, что добавление «Дупиксента» привело к снижению частоты умеренно-тяжелых обострений ХОБЛ в пересчете на год на 30% и 34% относительно плацебо [1] [2].
Указанные частоты составили 0,78 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,64–0,93) и 0,86 (0,70–1,06) — против 1,10 (0,93–1,30) и 1,30 (1,05–1,60). Таким образом, отношение рисков (rate ratio, RR) получилось равным 0,70 (0,58–0,86; p<0,001) и 0,66 (0,54–0,82; p<0,001).
По прошествии 12 недель группы дупилумаба продемонстрировали устойчивое на всём протяжении клинических испытаний увеличение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) до ингаляции бронходилататора (альбутерола, сальбутамола, ипратропия бромида, тербуталина): на 83 мл (42–125) и 82 мл (40–124) больше, чем соответствующие контрольные группы (p<0,001). По истечении 52 недель разница с плацебо составила 83 мл (38–128; p<0,001) и 62 мл (11–113; p=0,02).
Назначение «Дупиксента» улучшило качество жизни, согласно респираторному опроснику больницы Св. Георгия (SGRQ, шкала от 0 до 100 баллов, меньше — лучше): после 52 недель лечения разница с плацебо составила −3,4 балла (−5,5, −1,3; p=0,002) и −3,4 балла (−5,8, −0,9). Дупилумаб повысил на соответствующих 40% и 20% шансы улучшения хотя бы на 4 балла, которые отражают минимальную клинически значимую разницу.
Использование «Дупиксента» привело к облегчению тяжести респираторных симптомов, согласно шкале оценки респираторных симптомов при ХОБЛ (E-RS–COPD, шкала от 0 до 40 баллов, меньше — лучше): после 52 недель лечения разница с плацебо составила −1,1 балла (−1,8, −0,4; p=0,001) и −0,6 балла (−1,4, +0,2).
Специфическими в ответ на применение дупилумаба нежелательными явлениями были конъюнктивит и кератит, опоясывающий лишай (в том числе офтальмологический), эозинофилия, холецистит — они встречались редко и носили легко-умеренную степень выраженности.
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ
«Амджен» (Amgen) и «АстраЗенека» (AstraZeneca) продолжают трудиться над подключением к препарату «Тезспире» (Tezspire, тезепелумаб), одобренному для лечения тяжелой астмы, пациентов с ХОБЛ.
Тезепелумаб (tezepelumab) представляет собой моноклональное антитело против тимусного стромального лимфопоэтина (TSLP), блокирование которого результирует подавлением выработки ряда воспалительных цитокинов и клеток.
В 52-недельном клиническом исследовании COURSE (NCT04039113) фазы IIa, осуществленном среди взрослых (n=337) с умеренно-тяжелой ХОБЛ добавление тезепелумаба, назначаемого подкожными инъекциями один раз в месяц, к тройной стандартной ингаляционной терапии (ICS, LAMA, LABA) привело к снижению частоты умеренно-тяжелых обострений заболевания в пересчете на год на 37% (7–57) и 46% (−15, 75) относительно плацебо — соответственно в популяциях с количеством эозинофилов в крови ≥150 кл/мкл и ≥300 кл/мкл [1].
«Биологические препараты будут, как я считаю, играть важнейшую роль в грядущем лечении ХОБЛ, и клиническое испытание тезепелумаба открывает этот путь для широкой популяции пациентов».
Дейв Сингх (Dave Singh), профессор респираторной фармакологии Манчестерского университета (Оксфорд, Великобритания) и руководитель испытания.
Применение тезепелумаба отразилось ростом ОФВ1 до ингаляции бронходилататора: разница с плацебо составила 63 мл (9–116) и 146 мл (44–248). Улучшилось также качество жизни: разница с плацебо балла SGRQ получилась равной −4,2 пункта (−8,5, 0,1) и −9,5 пункта (−18,1, −1,0).
Таким образом, тезепелумаб, во-первых, опередил дупилумаб в такой же популяции пациентов с ХОБЛ с эозинофильным профилем (≥300 кл/мкл) и, во-вторых, смог расширить охват больных (≥150 кл/мкл).
«Несмотря на успехи в лечении пациентов с ХОБЛ, по-прежнему существует острая необходимость в эффективных препаратах, способных улучшить клинические результаты, особенно у тех, у кого количество эозинофилов в крови превышает 150 кл/мкл».
Джей Бреднер (Jay Bradner), исполнительный вице-президент по исследованиям и разработкам и главный научный сотрудник «Амджен» (Amgen).
Тезепелумаб — противоастматический лекарственный препарат Amgen и AstraZeneca с совершенно новым механизмом действия.
БИЗНЕС
«Дупиксент» дебютировал в конце марта 2017 года, когда получил одобрение FDA для лечения взрослых с умеренно-тяжелой экземой (атопическим дерматитом), которая неадекватно контролируется топическими препаратами или если они не подходят.
Далее «Дупиксент» планомерно расширял спектр показаний, подключая лечение таких заболеваний, как умеренно-тяжелая астма с эозинофильным фенотипом или зависимостью от пероральных кортикостероидов, хронический риносинусит с полипами носа, эозинофильный эзофагит, узловатая почесуха.
Продолжается клиническая проверка дупилумаба в лечении хронической спонтанной крапивницы, эозинофильного гастрита, буллёзной пузырчатки, хронического зуда неизвестного происхождения, язвенного колита.
Рост мировых продаж «Дупиксента» впечатляет: $2,32 млрд, $4,04 млрд, $6,20 млрд, $8,68 млрд и $11,59 млрд — вот как увеличивался спрос в 2019, 2020, 2021, 2022 и 2023 гг. соответственно. В 2024 году реализация дупилумаба должна добраться до $14 млрд.
Согласно отраслевым прогнозам, продажи «Дупиксента» выйдут к годовым $22 млрд к 2030 году — прежде, чем его патентная защита исчезнет и начнут появляться биосимиляры.
