BioPharma Media

Метка: эпилепсия

  • Бексикасерин: лечение эпилептических энцефалопатий младенческого и детского возраста

    Бексикасерин: лечение эпилептических энцефалопатий младенческого и детского возраста

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Бексикасерин (bexicaserin) — экспериментальный лекарственный препарат, предназначенный для лечения судорожных припадков по причине эпилептических энцефалопатий младенческого и детского возраста.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    «Лонгборд фармасьютикалс» (Longboard Pharmaceuticals) разработала высокоспецифическую терапию таких эпилептических состояний, тяжелых и зачастую рефрактерных к лечению, как синдром Драве (тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества), синдром Леннокса — Гасто, нарушение при недостаточности CDKL5, комплекс туберозного склероза и прочих.

    Успешная раннестадийная клиническая проверка бексикасерина, основные результаты которой были представлены в начале января 2024 года [1], отразилась ростом биржевых котировок «Лонгборд» на более чем 300%.

    Дальнейшее изучение бексикасерина подтвердило устойчивость его мощного терапевтического эффекта на фоне более чем приемлемой безопасности [2].

    В середине октября 2024 года стало известно, что «Лундбек» (Lundbeck) купит «Лонгборд» за 2,6 млрд долларов наличными [3].

    Если бексикасерин справится с прохождением опорной клинической программы фазы III, а затем появится на рынке, что произойдет ориентировочно к концу 2028 года, его ждет судьба бестселлера. Согласно отраслевым прогнозам, пиковые продажи бексикасерина, патентную защиту которого вполне можно продлить до 2041 года, достигнут 1,5–2 млрд долларов. При этом американский и европейский рынки лечения эпилептических энцефалопатий младенческого и детского возраста оцениваются в 6 млрд долларов к 2040 году.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Пациентские потребности в препаратах по-прежнему остаются неудовлетворенными не только при синдроме Драве, но и при многих других редких эпилептических заболеваниях. Уникальный и эффективный подход „Лонгборд“ к клинической разработке весьма примечателен, и продолжающиеся успехи бексикасерина вдохновляют как никогда».

    Мэри Энн Мескис (Mary Anne Meskis), член-учредитель и исполнительный директор Фонда синдрома Драве (Dravet Syndrome Foundation, DSF).

    «Устойчивый и продолжительный терапевтический ответ в виде снижения количества приступов наряду с благоприятным профилем безопасности и хорошей переносимостью среди широкого круга пациентов — всё это подтверждает потенциал бексикасерина как высокодифференцированного и лучшего в своем классе препарата. Учитывая огромную неудовлетворенную потребность пациентов, страдающих эпилептическими энцефалопатиями младенческого и детского возраста, мы намерены быстро продвигать разработку бексикасерина».

    Рэндалл Кэй (Randall Kaye), медицинский директор «Лонгборд фармасьютикалс» (Longboard Pharmaceuticals).

    «Я чрезвычайно горжусь командой за быстрый переход от анализа данных фазы II к запуску фазы III клинических испытаний бексикасерина, что еще раз свидетельствует о нашей всесторонней приверженности обязательствам, данным пациентам и их семьям».

    Чад Оревилло (Chad Orevillo), исполнительный вице-президент и руководитель операционного отдела «Лонгборд фармасьютикалс» (Longboard Pharmaceuticals).

    «„Лонгборд“ была основана для того, чтобы изменить жизнь людей, страдающих от разрушительных неврологических заболеваний. Мы многого добились, представив надежные данные с дифференцированным и инклюзивным клиническим подходом для решения проблем широкого спектра. Безграничные ресурсы „Лундбек“ ускорят реализацию нашего видения будущего, в котором люди обретут совершенно новый уровень качественной жизни».

    Кевин Линд (Kevin Lind), президент и исполнительный директор «Лонгборд фармасьютикалс» (Longboard Pharmaceuticals).

    «Преобразующая сделка с „Лонгборд“ ляжет краеугольным камнем в лекарственный портфель „Лундбек“ и поможет обеспечить рост бизнеса в следующем десятилетии. Благодаря приобретению бексикасерина мы продолжаем реализовывать стратегию „Сфокусированный инноватор“, улучшая жизнь пациентов, страдающих от тяжелых заболеваний головного мозга».

    Карл ван Силь (Charl van Zyl), президент и исполнительный директор «Лундбек» (Lundbeck).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Эпилептические энцефалопатии младенческого и детского возраста — тяжелые синдромы, ассоциированные с рефрактерными к лечению эпилептическими припадками и аномальным развитием (задержкой развития или отсутствием некоторых навыков), связанные как с этиологией основного синдрома, так и с приступами или эпилептиформными аномалиями [1] [2] [3].

    В том случае, если удается улучшить контроль над приступами, то задержка в развитии может замедлиться. Однако несмотря на лечение, 40–80% пациентов всё равно сталкиваются с более чем сотней приступов каждые полгода. Заболевания обычно начинаются в раннем возрасте, зачастую в младенческом. Эпилептические припадки, как правило, остаются на всю жизнь, хотя в некоторых случаях при определенных синдромах или специфических причинах они со временем ослабевают.

    Определенные области головного мозга вовлечены в различные типы приступов. Так, дисфункция контуров коры головного мозга (отмечена фиолетовым цветом), стриатума (желтым) и/или таламуса (оранжевым) является причиной абсансных и/или тонико-клонических припадков, а ствола мозга (зеленым) — индуцированные припадки. При этом поскольку последний заведует кардиореспираторной функцией, пациенты находятся в группе риска внезапной необъяснимой смерти при эпилепсии (SUDEP) [4] [5] [6].

    В эту гетерогенную группу тяжелых эпилепсий входит множество заболеваний, но только для четырех из них — синдрома Драве (тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества), синдрома Леннокса — Гасто, нарушения при недостаточности CDKL5, комплекса туберозного склероза — есть одобренные лекарственные препараты.

    Для остальных патологий этого ряда, коих насчитывается свыше двух десятков, специфического лечения пока не предложено. Речь идет о таких заболеваниях, как синдром Ангельмана, синдром Ландау — Клеффнера, синдром Отахара, синдром Уэста, ранняя миоклоническая энцефалопатия, эпилепсия с миоклонически-астатическими приступами, эпилептическая энцефалопатия с непрерывными спайками и волнами во время сна, связанные с генетическими мутациями эпилепсии (затрагивают гены SCN2A, SCN8A, KCNQ2, KCNQ3, KCNT1, SynGAP1) и др.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Доклинические и клинические данные подтверждают роль рецепторов 5-гидрокситриптамина (5-HT; серотониновые рецепторы) подсемейства 2 (5-HT2) в модуляции частоты и порога возникновения судорожных припадков [1] [2] [3] [4].

    Агонизм серотонинового рецептора подтипа 2C (5-HT2C) приводит к стимулированию высвобождения гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), что отражается повышением порога возбудимости нейронов и снижает вероятность возникновения эпилептических приступов. Агонисты 5-HT2C-рецептора являются эффективными средствами лечения различных моторных судорог и судорожных расстройств.

    Модуляция рецепторов 5-HT2C в гиппокампальных пирамидальных ГАМК-эргических нейронах подавляет их повышенную возбудимость. У мышей с нокаутом рецепторов 5-HT2C наблюдаются спонтанные судороги и фиксируется сниженный порог для проконвульсивных стимулов. Мета-хлорфенилпиперазин (mCPP) повышает порог для миоклонических и тонических судорог, индуцированных пентилентетразолом и электрошоком; эффект блокируется антагонистом 5-HT2C. В генетической модели синдрома Драве агонист 5-HT2C ослабил судорогоподобное поведение и эпилептиформную электрическую активность у мутантных данио-рерио scn1Lab−/− [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12].

    Бексикасерин (bexicaserin, LP352) — пероральный низкомолекулярный суперагонист 5-HT2C центрального действия, специально разработанный для применения при эпилептических энцефалопатиях младенческого и детского возраста.

    Бексикасерин характеризуется более чем 200-кратной избирательностью в отношении лиганд-связывающего участка рецептора 5-HT2C, если сравнивать с рецепторами 5-HT2A и 5-HT2B, и это минимизирует нежелательные явления (НЯ), отмечаемые при агонизме рецепторов 5-HT2A и 5-HT2B.

    Напомним: разработка агонистов рецептора 5-HT2C всегда была непростой задачей ввиду серьезных НЯ, вызванных отсутствием селективности относительно агонизма рецепторов 5-HT2A и 5-HT2B. Так, активация рецептора 5-HT2A вызывает галлюцинации, бессонницу, эйфорию и тревожность, а активация рецептора 5-HT2B ассоциирована с нарушением функций клапанов сердца и, возможно, легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) [13] [14].

    Ранее на рынок поступили такие агонисты 5-HT2C-рецептора, как фенфлурамин (fenfluramine) и лоркасерин (lorcaserin), однако их далеко не безопасный профиль ввиду неселективности действия привел, во-первых, к запрету применения обоих препаратов для лечения ожирения (первый характеризовался кардиотоксичностью, второй был ассоциирован с развитием рака) и, во-вторых, к ограничению использования фенфлурамина только в терапии синдрома Драве и синдрома Леннокса — Гасто.

    Лекарства для похудения: минус один

    Лоркасерин попал под запрет ввиду опасности развития раковых заболеваний.

    Первые клинические исследования бексикасерина продемонстрировали обнадеживающие результаты [15] [16]:

    • бексикасерин быстро поступал в системную циркуляцию после перорального приема;
    • не наблюдалось клинически значимого влияния пищи на системную экспозицию бексикасерина;
    • концентрация пролактина после приема бексикасерина транзиторно повышалась дозозависимым образом, что указывает на успешное подключение центральных 5-HT2C-рецепторов;
    • вызванные лечением НЯ в основном носили легко-умеренную степень тяжести: головная боль, сонливость, головокружение (в том числе постуральное), учащенное мочеиспускание и ортостатическая гипотензия.

    «Арена нейросайенсиз» (Arena Neuroscience), запущенная в январе 2020 года как самостоятельное подразделение «Арена фармасьютикалс» (Arena Pharmaceuticals) и в октябре того же года сменившая название на «Лонгборд фармасьютикалс» (Longboard Pharmaceuticals), разработала бексикасерин с прицелом на куда большую избирательность к 5-HT2C-рецептору в сравнении с лоркасерином.

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Клиническое исследование PACIFIC (NCT05364021) фазы Ib/IIa (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило пациентов (n=52) в возрасте 12–65 лет (из США и Австралии) с диагнозом синдрома Драве, синдрома Леннокса — Гасто или другой эпилептической энцефалопатии младенческого и детского возраста, включая комплекс туберозного склероза, нарушение при недостаточности CDKL5, связанные с SCN2A-мутацией эпилепсии и пр.

    Среди основных требований к участию: минимум 4 моторных приступа в месяц на фоне приема 1–4 противосудорожных лекарственных препаратов.

    Испытуемым назначали перорально плацебо или бексикасерин три раза в день в дозе 6, 9 или 12 мг. В течение первых 15 дней проводилось постепенное повышение дозы до максимально переносимой. Затем осуществлялось поддерживающее лечение на протяжении 60 дней. Было разрешено продолжать придерживаться курса противосудорожных препаратов, таких, к примеру, как клобазам (clobazam), вальпроат (valproat), каннабидиол (cannabidiol), ламотриджин (lamotrigine), леветирацетам (levetiracetam).

    Применение бексикасерина обеспечило снижение частоты моторных приступов за 28-дневный период наблюдений на медианных 53% — против снижения на 21% в группе плацебо. Скорректированная на плацебо разница в их частоте составила 33% [1].

    Если говорить об отдельных заболеваниях, то при синдроме Драве, синдроме Леннокса — Гасто или другой эпилептической энцефалопатии младенческого и детского возраста медианное уменьшение частоты моторных приступов вышло к 72%, 48% и 61% соответственно. Относительно плацебо показатели разницы в подгруппах пациентов с синдромом Леннокса — Гасто или другим эпилептическим заболеванием получились равными 27% и 29%.

    Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) при назначении бексикасерина: сонливость, снижение аппетита, запор, диарея, летаргия, тремор, инфекции мочевыводящих путей, усталость, пирексия, ажитация. Вызванные лечением НЯ вынудили 21% пациентов прекратить прием бексикасерина.

    Анализ собранных данных за весь цикл лечения выявил повышенную эффективность бексикасерина, которому удалось снизить частоту моторных приступов на медианных 60% — против снижения на 17% в группе плацебо: разница составила 42% (p=0,0538). Однако, согласно эксплораторному анализу post hoc, скорректированная на плацебо частота моторных приступов уменьшилась благодаря бексикасерину на усредненных 52% (p=0,0206). При синдроме Драве, синдроме Леннокса — Гасто или другой эпилептической энцефалопатии младенческого и детского возраста медианное снижение частоты моторных приступов получилось равным 75%, 51% и 66%.

    Назначение бексикасерина привело к снижению частоты всех (не только моторных) приступов на 51% — против снижения на 21% в группе плацебо.

    При этом пропорция респондентов (снижение частоты приступов не менее чем на 50%) составила 60% и 51% в случае моторных и любых эпилептических приступов соответственно — против 33% и 33% в контрольной группе.

    Следует отметить примечательную переносимость бексикасерина: в поддерживающем периоде терапии максимальную 12-мг дозу препарата получали 77% испытуемых.

    Согласно промежуточным 9-месячным данным продолжающегося 52-недельного открытого клинического исследования NCT05626634 фазы II, которое охватило пациентов, завершивших испытание PACIFIC, но пожелавших продолжить экспериментальное лечение бексикасерином (n=41), число моторных приступов оставалось сниженным на медианных 58% с момента начала участия в последнем, тем самым свидетельствуя об устойчивом терапевтическом эффекте [2].

    Профиль безопасности бексикасерина характеризовался приемлемой переносимостью, хотя один человек вышел из исследования ввиду побочного эффекта, проявившегося вялостью и усталостью, а еще два пациента отказались от терапии по иным причинам, не связанным с лечением. Среди наиболее распространенных НЯ: инфекции верхних дыхательных путей, COVID-19, синусит, снижение аппетита, пирексия, снижение веса.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    В конце сентября 2024 года «Лонгборд» запустила клиническое испытание DEEp SEA фазы III, которое изучит способность бексикасерина сдерживать эпилептические приступы при синдроме Драве у пациентов (n=160) в возрасте 2 лет и старше [1].

    Вскоре будет дан старт еще одному клиническому исследованию фазы III, DEEp OCEAN, которое проверит бексикасерин среди пациентов (n=320) с синдромом Леннокса — Гасто и другими эпилептическими энцефалопатиями младенческого и детского возраста.

    «Лонгборд» также протестирует усовершенствованную рецептуру бексикасерина для назначения дважды в день, а не трижды.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Если сравнивать терапевтическую эффективность бексикасерина (bexicaserin) с одобренными противосудорожными лекарственными препаратами, такими как «Финтепла» (Fintepla, фенфлурамин), «Эпидиолекс» (Epidiolex, каннабидиол) и «Зталми» (Ztalmy, ганаксолон), то в задаче уменьшения числа приступов при эпилептических энцефалопатиях младенческого и детского возраста экспериментальное лекарство выглядит весьма конкурентоспособным и даже превосходящим.

    Более того, бексикасерин потенциально подходит для применения при рефрактерных к лечению эпилептических состояний любой этиологии.

    Профиль безопасности бексикасерина существенно лучше, чем таковой у фенфлурамина (fenfluramine), который очень эффективен, но несет риски серьезных сердечно-сосудистых проблем.

    Пациентам с эпилептическими энцефалопатиями приходится принимать сразу множество различных противосудорожных препаратов, которые ингибируют и/или индуцируют ферменты CYP (цитохромы P450), что приводит к клинически значимым лекарственным взаимодействиям. Бексикасерин прекрасно справляется со своей терапевтической задачей даже в условиях сложной полифармакотерапии. Так, CYP2D6 и CYP3A4 однозначно не влияют на его метаболизм, а почечные транспортеры или P-гликопротеин (P-gp) вряд ли в нем участвуют, притом что непосредственно метаболизм этой молекулы осуществляется через УДФ-глюкуронилтрансферазу (UGT) с образованием глюкуронидного метаболита M20.

  • Клеточная терапия, которая вылечит тяжелую эпилепсию

    Клеточная терапия, которая вылечит тяжелую эпилепсию

    Главное

    Биотехнологический стартап «Ньюрона терапьютикс» (Neurona Therapeutics) разрабатывает клеточную терапию, которая, применяясь однократно, восстанавливает повреждения нервной системы.

    NRTX-1001, ведущий препарат-кандидат «Ньюрона», изучается в терапии лекарственно-резистентной фокальной эпилепсии, приступы при которой не поддаются контролю при помощи противосудорожных препаратов и на долю которой выпадает треть всех случаев эпилепсии.

    Однократное введение NRTX-1001 в гиппокамп обеспечило полное избавление от судорожных припадков при лекарственно-резистентной мезиотемпоральной височной эпилепсии (МВЭ) — наиболее распространенной форме фокальных эпилепсий.

    Регенеративная клеточная терапия NRTX-1001 представлена полностью дифференцированными нейронными клетками (интернейронами), которые секретируют тормозной нейромедиатор гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), ответственную за подавление судорожной активности в эпилептогенной области головного мозга.

    NRTX-1001 является аллогенным препаратом, то есть пригодным для лечения всех подходящих пациентов — в отличие от аутологичной клеточной терапии, которая производится на индивидуальной основе.

     

    Что такое мезиотемпоральная височная эпилепсия

    Эпилепсия — это заболевание, связанное с длительным нарушением функций головного мозга и предрасположенностью к повторным приступам (судорожным припадкам) [1]. Эпилепсия возникает вследствие различных генетических, структурных, метаболических, иммунных и инфекционных причин [2] [3] [4].

    Приступы и эпилепсия классифицируются на фокальные и генерализованные — в зависимости от способа возникновения приступов. Фокальные, или связанные с локализацией эпилепсии, ранее назывались парциальными эпилепсиями [5].

    Фокальная эпилепсия характеризуется приступами, которые, судя по клиническим и электроэнцефалографическим (ЭЭГ) данным, возникают в нейронных сетях, ограниченных одним полушарием [2] [3] [4] [6].

    Височная эпилепсия — самая распространенная из фокальных эпилепсий. В большинстве случаев височная эпилепсия локализована в мезиальной височной доле (гиппокамп, миндалина и парагиппокампальная извилина), и потому носит название мезиотемпоральной (лимбической) височной эпилепсии (МВЭ).

    МВЭ весьма плохо поддается лечению и характеризуется лекарственной резистентностью, то есть не отвечает на два и более противосудорожных препаратов.

    Альтернативный подход к лечению МВЭ представлен удалением эпилептогенной области головного мозга хирургическим путем или лазерной абляцией, однако этот вариант подходит не всем пациентам и связан с риском серьезных нежелательных явлений, таких как нарушение памяти, дефекты поля зрения, психиатрические проблемы, включая депрессию и трудности с психосоциальной адаптацией. Впрочем, вероятность таких рисков относительно низка: она не превышает 11% [7].

     

    Механизм действия

    Эпилепсия, будучи одним из самых распространенных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), характеризуется дисбалансом возбуждающей и тормозной активности нейронов, что приводит к гиперактивности нейронных сетей, которая провоцирует и усиливает приступы (судорожные припадки) [1].

    Системное применение противосудорожных препаратов (ПСП), в значительной степени снижающее активность приступов, ассоциировано с нежелательными явлениями (НЯ) [2] [3], притом что у трети людей с эпилепсией отмечаются приступы, устойчивые к назначению ПСП [4] [5] [6].

    Хирургическая резекция или лазерная абляция — эффективные варианты лечения некоторых пациентов с резистентной к ПСП фокальной эпилепсией [7] [8], но эти операции могут вызывать серьезные НЯ (включая нейрокогнитивные нарушения) и редко проводятся при двусторонней мезиотемпоральной (лимбической) височной эпилепсии (МВЭ) [9].

    Таким образом, необходимы новые не разрушающие ткани методы лечения, направленные на эпилептогенные очаги, щадящие окружающие ткани и не вызывающие серьезные НЯ.

    Считается, что клеточная терапия, ингибирующая нейрональную активность, способна локально восстановить ГАМК-ергический тонус в очагах возникновения приступов и тем самым скорректировать основную патофизиологию эпилепсии.

    Паллиальные (обычно называемые «кортикальными») ГАМК-ергические интернейроны (ПИН) являются основным источником торможения в неокортексе и гиппокампе. Зародившись в подкорковых герминальных зонах, ПИН тангенциально мигрируют в кору и гиппокамп, где рассредоточиваются и приобретают зрелые нейрохимические и физиологические характеристики [10] [11] [12] [13].

    Различные герминальные области в развивающемся субпаллиуме дают начало различным типам ПИН. Так, медиальный ганглионарный бугорок (МГБ) и близлежащая преоптическая область (ПО) формируют ПИН, экспрессирующие соматостатин (ССТ) и парвальбумин (ПВА), тогда как каудальный ганглионарный бугорок (КГБ) генерирует ПИН, экспрессирующие 5-гидрокситриптаминовые (серотониновые) рецепторы 3А (HTR3A) [11] [13] [14] [15].

    В тканях гиппокампа пациентов с МВЭ, резецированных или после аутопсии, отмечалась потеря МГБ-производных ПИН (МГБ-ПИН) [16] [17] [18] [19]. При различных эпилептических расстройствах были выявлены мутации в генах, необходимых для генерации и функционирования МГБ-ПИН [20] [21]. В животных моделях эпилепсии наблюдалась утрата или дисфункция ПИН, ответственных за экспрессию ССТ и ПВА [22] [23] [24].

    В соответствии с вышеизложенным высказана гипотеза, что селективная активация ПИН может помочь в предотвращении эпилептических приступов [25] [26].

    На эпилептических моделях грызунов была продемонстрирована эффективность клеточной терапии МГБ-ПИН. Выделенные из эмбриональной ткани мыши, а затем трансплантированные МГБ-клетки мигрировали локально, сохранялись длительное время, превращались в ПИН, функционально интегрировались в нейронные цепи взрослого организма [27] [28] и подавляли развитие судорожных припадков [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35]. Сдерживание приступов оказалось специфичным для МГБ-клеток, так как трансплантация КГБ-клеток не приводила к уменьшению приступов у животных с эпилепсией и, напротив, вызывала растормаживание у животных дикого типа [36]. В итоге МГБ-ПИН — анатомически и физиологически наиболее релевантный ГАМК-ергический подкласс, который следует использовать для лечения МВЭ.

    В литературе описано множество методов получения МГБ-подобных клеток-предшественников и ГАМК-ергических нейронов из человеческих плюрипотентных стволовых клеток (чПСК) [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44]. Последующие исследования на экспериментальных моделях эпилепсии показали многообещающие результаты после трансплантации ГАМК-ергических нейронов из чПСК [45] [46] [47] [48].

    Однако, невзирая на широкое использование термина «кортикальные интернейроны», изученные клеточные препараты, судя по заявленным маркерам и фенотипам трансплантатов, состояли из различных ГАМК-ергических популяций, включая КГБ-подобные интернейроны и немигрирующие МГБ-подобные ГАМК-ергические проекционные нейроны. Действительно, клетки-предшественники МГБ являются мультипотентными и производят ПИН, ГАМК-ергические и холинергические интернейроны полосатого тела, субпаллиальные проекционные нейроны, олигодендроциты и астроциты [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56]. То есть отсутствовали равно как специфическое получение человеческих МГБ-ПИН (чМГБ-ПИН) из клинически подходящего источника, так и доклиническая оценках этих клеток.

    «Ньюрона терапьютикс» (Neurona Therapeutics) разработала клинически совместимый 6-недельный производственный протокол дифференцировки стволовых клеток человеческого эмбриона в клетки-предшественники МГБ и затем в ГАМК-ергические ПИН.

    Протокол позволяет получать ГАМК-ергические чМГБ-ПИН с чистотой свыше 85%. Далее клеточная популяция паллиальной линии обогащается до более чем 99-процентной чистоты при помощи этапа магнитной очистки путем позитивного отбора клеток, экспрессирующих ERBB4. Впрочем, последующие исследования долгосрочного приживления, предварительной безопасности и модифицирующей заболевание активности установили, что чистота свыше 85% является достаточной.

    На мышиной модели мезиотемпоральной височной эпилепсии (реализована каинат-индуцированным мезиотемпоральным склерозом) однократное интрагиппокампальное введение чМГБ-ПИН привело к устойчивому подавлению судорожных припадков (у более чем двух третей животных они полностью исчезли) и продлению выживаемости. Трансплантированные интернейроны локально рассредоточивались, функционально интегрировались, сохранялись в течение длительного времени, а также значительно уменьшали рассеивание гранулярных клеток зубчатой извилины, являющееся отличительной патологической чертой МВЭ [57].

     

    Клинические подробности

    Продолжается клиническое исследование NCT05135091 фазы I/II, которое изучает эффективность и безопасность NRTX-1001 — экспериментальной аллогенной клеточной терапии взрослых пациентов с лекарственно-резистентной односторонней мезиотемпоральной височной эпилепсией.

    Среди основных требований к участникам: фокальные приступы, клинически определяемые как височная эпилепсия; гиппокампальный склероз; отсутствие контроля над приступами при приеме как минимум двух противосудорожных лекарств (например, леветирацетама, лакосамида, клобазама, окскарбазепина, лоразепама); частота приступов ≥ 2 в 28-дневный период на протяжении 6 месяцев до скрининга.

    Согласно промежуточным данным первых 5 пациентов когорты 1, которые однократно получили NRTX-1001 (путем стереотаксической инъекции вдоль длинной оси гиппокампа с интраоперационной МРТ-визуализацией) с последующей иммуносупрессивной терапией на протяжении года (для долгосрочной персистенции клеточного трансплантата), экспериментальное лечение оказалось успешным, обеспечив снижение частоты судорожных припадков на более чем 95%.

    Так, у пациента #1, который до лечения сталкивался в среднем с 32 эпилептическими приступами ежемесячно, уже на протяжении 17 месяцев после применения NRTX-1001 не было зарегистрировано ни одного фокального приступа с нарушением сознания. Больной #2, у которого прежде фиксировалось в среднем 14 приступов ежемесячно и наблюдения за которым продолжались 12 месяцев, был избавлен от фокальных приступов с нарушением сознания за период последних 6 месяцев.

    Испытуемый #1 постепенно прекратил иммуносупрессивную терапию через год после назначения NRTX-1001, тогда как #2 продолжает поэтапный отказ от нее.

    Антитела к клеткам NRTX-1001 не выявлены.

    Когнитивные тесты, проведенные через 6 месяцев после лечения, а затем с интервалом в 3 месяца, установили улучшения некоторых показателей и отсутствие ухудшений.

    У пациентов #3 и #5 также подтверждена терапевтическая эффективность NRTX-1001 в задаче контроля над судорожными припадками: их частоты снизились на 64% и 75% с исходных усредненных 26 и 30 приступов в месяц — наблюдения сделаны в период 3 месяцев после лечения.

    Участник #4, у которого ранее было в среднем 2 приступа ежемесячно, всё еще сталкивается с таковыми. Согласно доклиническим исследованиям in vivo, для выхода к максимальной эффективности NRTX-1001 требуется до 5–7 месяцев после трансплантации: пересаженным клеткам необходимо время, чтобы функционально интегрироваться и созреть.

    Применение NRTX-1001 характеризовалось приемлемой переносимостью. Нежелательные явления (НЯ), носившие легко-умеренную степень выраженность, были типичными для иммуносупрессивной терапии. Тяжелых НЯ, ассоциированных с клеточной терапией, процедурой ее доставки в организм или иммуносупрессивной терапией, зарегистрировано не было.