Главное
Швейцарская «Молекьюлар партнерс» (Molecular Partners) сообщила, что экспериментальный энсовибеп (ensovibep), разрабатываемый для лечения и профилактики коронавирусной инфекции COVID-19, остается полностью работоспособным в присутствии штамма омикрон (B.1.1.529) коронавируса SARS-CoV-2.
Согласно исследованиям in vitro в псевдовирусной системе, имитирующей штамм омикрон, энсовибеп сохранил высокую нейтрализующую активность, сравнимую с таковой против оригинального немутантного SARS-CoV-2. Так, если концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) энсовибепа против последнего составляет 1,6 нг/мл, то в случае омикрона она вырастает всего лишь в 1,3–1,4 раза — до 2,1–2,2 нг/мл.
Нейтрализующая активность энсовибепа против всех других штаммов коронавируса, включая «вызывающие опасение» альфа (B.1.1.7), бета (B.1.351), гамма (P.1) и дельта (B.1.617.2), весьма высока: IC50 укладывается в узкий диапазон 1–8 нг/мл.
- Для сравнения: моноклональное антитело «Ксевуди» (Xevudy, сотровимаб), продвигаемое «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) и «Вир байотекнолоджи» (Vir Biotechnology) и позиционируемое одним из лучших для борьбы с любыми мутациями коронавируса, требует существенно больших концентраций для нейтрализации штаммов SARS-CoV-2: показатель IC50 находится в промежутке 51–187 нг/мл.
Энсовибеп проходит клиническую проверку, организованную в партнерстве с «Новартис» (Novartis).
- Клинические успехи энсовибепа, о которых было объявлено в январе 2022 года, привели к росту биржевых котировок «Молекьюлар партнерс», поскольку «Новартис» собирается купить мировые права на этот препарат и заручиться скорейшим регуляторным одобрением для его внутривенного применения в ходе лечения ковида. Попутно намечена клиническая проверка подкожной рецептуры энсовибепа.
Энсовибеп против ковида: клиническая проверка
Клиническое испытание EMPATHY (NCT04828161) фазы II/III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) изучает эффективность и безопасность назначаемого внутривенно энсовибепа среди амбулаторных взрослых пациентов с легко-умеренным ковидом, симптомы которого проявились не позднее 7 дней до начала исследования.
Проверяется гипотеза, по силам ли энсовибепу сдержать ухудшение течения инфекции COVID-19 и тем самым снизить риск госпитализации или смерти от его осложнений.
Анализ данных 400 пациентов установил, что все три дозы энсовибепа (75, 225 и 600 мг) обеспечили статистически значимое снижение вирусной нагрузки в течении 8 дней после однократного применения препарата, если сравнивать с плацебо.
Назначение энсовибепа привело к уменьшению риска госпитализации, обращения за неотложной медицинской помощью и/или смертельного исхода на 78% относительно плацебо. Риск госпитализации и/или смерти снизился на относительных 87%.
Энсовибеп ускорил выздоровление пациентов, сократив время до клинически значимых улучшений.
Энсовибеп: механизм действия
Энсовибеп (ensovibep, MP0420), будучи лекарственным DARPin-соединением, разрабатываемым для лечения и профилактики коронавирусной инфекции COVID-19, таргетирует сразу несколько частей коронавируса SARS-CoV-2.
- DARPin (от англ. designed ankyrin repeat protein, сконструированный белок с анкириновым повтором) представляет собой небольшой (15 кДа; одна десятая размера типичного антитела) генно-инженерный белок — миметик антитела, проявляющий высокоспецифическое и высокоаффиное связывание с белковой мишенью. Разные DARPin-белки могут быть прилинкованы друг к другу в одной молекуле, чтобы она выполняла одновременно несколько функций.
Энсовибеп является триспецифической DARPin-молекулой: в ее состав включены три DARPin-домена, которые нацелены на один и тот же эпитоп рецептор-связывающего домена (RBD) тримеров S-белка вируса, но делают это посредством разных антигенсвязывающих аминокислотных последовательностей. Энсовибеп, связывая RBD, препятствует его конформационному изменению (способствует преждевременному переходу S-белка в конформацию «после слияния»), необходимому для проникновения SARS-CoV-2 в инфицируемые клетки, что он делает путем связывания с находящимися на их поверхности рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2).
Энсовибеп противостоит мутациям коронавируса благодаря так называемому кооперативному связыванию: даже если один из трех RBD-связывающих доменов в DARPin-молекуле теряет свою способность из-за мутаций, он всё равно поддерживается другими RBD-связывающими доменами.
Благодаря подключенным к энсовибепу двум DARPin-доменам, которые связывают сывороточный альбумин, существенно продлено время полувыведения, что предполагает продолжительный терапевтический эффект.
Внутривенная рецептура энсовибепа проходит клинические испытания. На доклинической стадии разработки находится подкожная формуляция энсовибепа.
Дополнительные материалы
Ensovibep clinical results call. EMPATHY Part A. Molecular Partners, January 10, 2022. [PDF]
Ensovibep, a novel trispecific DARPin candidate that protects against SARS-CoV-2 variants. bioRxiv, December 17, 2021. [PDF]
Pre-clinical data of ensovibep, a multi-specific DARPin therapeutic with high potency against all frequent SARS-CoV-2 variants. Molecular Partners, October 20, 2021. [PDF]
EMPATHY: a ph2-3 randomized, placebo-controlled trial evaluating safety and efficacy of ensovibep in ambulatory COVID-19 patients. ISIRV-WHO Conference, October 19, 2021. [PDF]
Safety, tolerability and pharmacokinetics of ensovibep in patients with mild to moderate COVID-19: Preliminary report of a phase 2a, open-label, single dose escalation study. 8th ESWI Influenza Conference, December 6, 2021. [PDF]
Ensovibep, a potential antiviral COVID-19 treatment, is safe and well tolerated in healthy volunteers: Preliminary safety and PK results from a phase 1, multi-part, ascending, single-dose study. 8th ESWI Influenza Conference, December 6, 2021. [PDF]
Molecular Partners. Corporate presentation, November 2021. [PDF]
Highly potent anti-SARS-CoV-2 multivalent DARPin therapeutic candidates. bioRxiv, July 21, 2021. [PDF]
Thermostable designed ankyrin repeat proteins (DARPins) as building blocks for innovative drugs. April 27, 2021. [PDF]