BioPharma Media

Метка: EMA

  • «Кавигейл» / «Нексшелд»: для эффективной защиты от ковида без вакцин

    «Кавигейл» / «Нексшелд»: для эффективной защиты от ковида без вакцин

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Кавигейл» (Kavigale, сипавибарт) — новый лекарственный препарат, предназначенный для доконтактной профилактики (PrEP) коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2, у взрослых и подростков (12 лет и старше, весом как минимум 40 кг) с ослабленным иммунитетом по состоянию здоровья или ввиду приема иммуносупрессивных препаратов.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    «Кавигейл» снизит риск развития симптоматического ковида, вызванного любым вариантом коронавируса, а также риск развития осложнений инфекции, требующих госпитализации.

    По сути «Кавигейл» представляет собой альтернативу стандартной противоковидной вакцине. Но применяться он должен только в том случае, если человек по каким-либо причинам, связанным со здоровьем или нынешним лечением, не может привиться от коронавируса.

    «Кавигейл» вводится внутримышечной инъекцией один раз в полгода.

    Сипавибарт (sipavibart) — противовирусное моноклональное антитело, наделяющее пассивной иммунизацией против SARS-CoV-2 путем блокирования проникновения коронавируса в клетки: вирус теряет возможность для своего размножения, в результате становясь неинфекционным.

    «Кавигейл» предложен «АстраЗенека» (AstraZeneca) взамен ушедшего в прошлое «Эвушелда» (Evusheld, тиксагевимаб + цилгавимаб), который был первым препаратом, предназначенным для противоковидной PrEP-защиты, но который весьма быстро лишился своей эффективности ввиду появления новых омикрон-вариантов SARS-CoV-2.

    В середине декабря 2024 года Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP) при Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA) отрекомендовал одобрить «Кавигейл». Решение регулятора не за горами [1].

    В США и других странах сипавибарт, если будет официально разрешен, может получить иное брендовое название: например, «Нексшелд» (Nexsheld), «Нексшелда» (Nexshelda), «Райшелда» (Ryshelda).

    «Пемгарда»: для защиты от ковида вместо вакцин

    Пемивибарт каждые три месяца — для тех, кто не может привиться против COVID-19.

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    По данным реальной клинической практики, люди с ослабленной иммунной системой испытывают непропорционально большое бремя коронавирусной инфекции COVID-19 по сравнению с общей популяцией, гораздо чаще сталкиваясь с тяжелым течением вызванного коронавирусом SARS-CoV-2 заболевания и его неблагоприятными последствиями.

    Так, согласно обсервационному популяционному исследованию INFORM, охватившему резидентов Великобритании, люди с ослабленным иммунитетом подвержены существенно большим рискам госпитализации или смерти по причине осложнений ковида: для определенных категорий эти риски вырастают в 13 и 20 раз. Несмотря на то что таких индивидуумов насчитывается лишь 3,9% населения, они вносят весомый вклад в статистику неблагополучных ковидных исходов: в 2022 году на их долю пришлось 22% случаев госпитализации, 28% случаев поступления в отделение интенсивной терапии, 24% смертельных исходов. И всё это не взирая на то, что 84% людей с ослабленным иммунитетом получили как минимум три дозы противоковидных вакцин [1].

    Согласно обсервационному когортному исследованию EPOCH-US среди резидентов США, проведенному в период с апреля 2020 года по март 2022-го, люди с ослабленным иммунитетом, которых насчитывается 2,7% населения, требуют выделения более чем вчетверо больших ресурсов здравоохранения, чем представители общей популяции, при госпитализации с коронавирусной инфекцией COVID-19 [2].

     

    КЛИНИЧЕСКАЯ ПРОВЕРКА

    Клиническое исследование SUPERNOVA (NCT05648110) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое и с активным контролем, многоцентровое, международное) пригласило добровольцев (n=3335) в возрасте 12 лет и старше в целях изучения эффективности и безопасности «Кавигейла» /«Нексшелда» (Kavigale / Nexsheld, сипавибарт) в сравнении с «Эвушелдом» (Evusheld, тиксагевимаб + цилгавимаб) в задаче доконтактной профилактики коронавирусной инфекции COVID-19.

    Среди основных требований к участникам: отрицательный экспресс-тест на антиген COVID-19 и наличие статуса ослабленного иммунитета по такой причине, как солидная или гематологическая злокачественная опухоль, трансплантированный солидный орган или гемопоэтические стволовые клетки, прием иммуносупрессивных препаратов, лечение CAR-T-клетками или истощающая пул B-клеток терапия, гемодиализ, умеренный или тяжелый первичный иммунодефицит.

    Участникам назначали внутримышечные инъекции: либо 300 мг сипавибарта (sipavibart), либо 300 мг тиксагевимаба (tixagevimab) с 300 мг цилгавимаба (cilgavimab) — дважды с интервалом в 6 месяцев между дозами.

    В этот годичный период проводилась сравнительная оценка нейтрализующей активности «Кавигейла» /«Нексшелда» и «Эвушелда», а также их эффективности в предотвращении развития симптоматической коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной любым вариантом коронавируса SARS-CoV-2 и его вариантами без мутации F456L. Собирались также данные, касающиеся случаев симптоматического ковида, заболевания в тяжелой форме, госпитализации по по причине осложнений, смертельных исходов.

    Исследование, начавшееся в середине декабря 2022 года, должно было завершиться в конце марта 2023-го. Осталось дождаться публикации полных его результатов.

    «АстраЗенека» также осуществила клиническое исследование NOVELLA (NCT06057064) фазы II, проверившее «Нексшелд» среди жителей России (n=116).

     

    ЭФФЕКТИВНОСТЬ

    В ходе разработки сипавибарта (sipavibart) преследовалась следующая задача: сделать это моноклональное антитело таким образом, чтобы его нейтрализующая активность оставалась максимально высокой против, во-первых, прежде доминировавших вариантов (разновидностей) коронавируса SARS-CoV-2 и, во-вторых, тех его новых вариантов, которые становятся всё более распространенными в настоящее время.

    И если первая часть этой задача вполне себе реализуема, то со второй неизбежно возникают сложности, поскольку SARS-CoV-2 проходит безостановочный процесс эволюционных генетических изменений, потенциально способных снизить эффективность любого профилактического или лекарственного препарат либо вообще превратить его в неработающий.

    Вот почему нельзя безоговорочно заявлять, что сипавибарту по силам обеспечить абсолютную защиту от коронавирусной инфекции COVID-19. Тем не менее некоторые достоверные предположения сделать всё же можно — даже без наличия результатов клинической проверки препарата «Кавигейл» /«Нексшелд» (Kavigale / Nexsheld, сипавибарт).

    Так, согласно данным in vitro сипавибарт сохраняет нейтрализующую активность против всех исторических вариантов SASR-CoV-2, а также омикрон-подвариантов, включая JN.1, BA.2.86 и XBB.1.16. Однако он ее теряет в случае омикрон-подвариантов с мутацией F456L, таких, например, как XBB.1.5.10 / EG.5, EG.5.1, KP.1.1, LB.1, KP.3.3 [1]. Пока нет данных, касающихся нейтрализующей активности сипавибарта против набирающих силу F456L-мутантных разновидностей KP.3.1.1 и XEC.

    Согласно результатам клинической проверки SUPERNOVA (NCT05648110) сипавибарт в целом снизил риск развития симптоматической коронавирусной инфекции COVID-19 на 30% относительно «Эвушелда» (Evusheld, тиксагевимаб + цилгавимаб). Если отбросить варианты коронавируса с F456L-мутацией, снижение составило относительных 35% [2].

    Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) настоятельно не рекомендует использовать сипавибарт в тех странах и регионах, где, согласно текущей эпидемиологической обстановке, преобладают F456L-мутантные варианты SARS-CoV-2: препарат, скорее всего, не принесет никакой клинической пользы. В таком случае единственно верным решением защиты от ковида остается вакцинация — даже лиц с ослабленной иммунной системой.

    Для более точного понимания потенциальной степени защитной эффективности препарата «Кавигейл» /«Нексшелд» и принятия информированного решения на предмет оправданности его профилактического назначения, следует изучить следующие наборы данных:

    • Мониторинг Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) циркулирующих в настоящее время вариантов SARS-CoV-2, вызывающих интерес (ВВИ), и вариантов SARS-CoV-2 под наблюдением (ВПН) [3].
    • Распространенность того или иного варианта SARS-CoV-2 в конкретном регионе или стране [4] [5] [6] [7] [8].
    • Базы данных, аккумулирующие сведения о снижении чувствительности вариантов SARS-CoV-2 к нейтрализующей активности моноклональных антител [9].
    • Релевантные научные, исследовательские и презентационные публикации [10] [11].
    • Инструкция по медицинскому применению препарата «Кавигейл» /«Нексшелд» (Kavigale / Nexsheld, сипавибарт), в которой должны быть указаны подробные сведения, касающиеся нейтрализации вариантов SARS-CoV-2 с информацией о снижении чувствительности и развитии резистентности.

     

    ВОПРОС ЦЕНЫ

    Цена препарата «Кавигейл» /«Нексшелд» (Kavigale / Nexsheld, сипавибарт) будет объявлена, когда он получит регуляторное одобрение.

    Можно смело полагать, что стоимость сипавибарта (sipavibart) никак не будет выставлена ниже 2 тыс. долларов. Это типичная цена для моноклональных антител против коронавируса SARS-CoV-2, когда они еще эффективно работали и были повсеместно разрешены для применения [1] [2] [3] [4] [5].

    Для бизнеса «АстраЗенека» запуск сипавибарта определенно выгоден, если отталкиваться от заработков ушедшего в прошлое «Эвушелда», который принес 85 млн, 2,19 млрд и 312 млн долларов — соответственно в 2021, 2022 и 2023 гг.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Сипавибарт (sipavibart, AZD3152) — полностью человеческое моноклональное IgG1-антитело, таргетированное на высококонсервативный эпитоп рецептор-связывающего домена (RBD) S-белка коронавируса SARS-CoV-2.

    После связывания сипавибарта с RBD блокируется взаимодействие последнего с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2) — рецептором, который коронавирус использует для прикрепления к мембране клеток организма-хозяина с последующим проникновением в них.

    Пассивная иммунизация против ковида при помощи сипавибарта, предполагающая нейтрализацию SARS-CoV-2, который теряет возможность для репликации, обеспечивает временную защиту от заражения, а если инфекция всё же дала о себе знать, то следует ожидать замедления прогрессирования заболевания и ускорения выздоровления.

    Сипавибарт является производным антител, полученных из B-клеток памяти выздоровевшего пациента, вакцинированного, но всё равно столкнувшегося с заражением коронавирусной инфекцией COVID-19, вызванной омикрон-вариантом BA.1 коронавируса SARS-CoV-2.

    В антительный каркас сипавибарта внедрены аминокислотные замены, призванные улучшить его фармакокинетические и биохимические свойства [1]. Так, замена YTE повысила сродство антитела к неонатальному Fc-рецептору, что привело к улучшению рециркуляции и существенному продлению периода полувыведения так, что продолжительность действия препарата увеличилась более чем втрое по сравнению с обычными неоптимизированными антителами [2] [3] [4].

    Продолжительное персистирование сипавибарта в организме позволяет надеяться, что противоковидная защита сохранится на протяжении не менее чем шести месяцев после однократного введения препарата [5]. Впрочем, учитывая агрессивную мутационную природу SARS-CoV-2, сипавибарт, не исключено, придется применять чаще, если поставлена задача максимизации защиты от ковида.

    Аминокислотная замена TM снизила силу связывания с FcγR и C1q, что отразилось резким ослаблением или даже отсутствием эффекторной Fc-функции, включающей антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP), антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC), антителозависимое осаждение комплемента (ADCD), антителозависимую активацию естественных клеток-киллеров (ADNKA) и влекущей за собой иммунопатологические проявления. Минимизирован потенциальный риск антителозависимого усиления (ADE) — явления, при котором неоптимальные вирусоспецифические антитела, напротив, способствуют, а не подавляют инфекцию или заболевание [6].

     

    PERICULUM IN MORA: ОПАСНОСТЬ В ПРОМЕДЛЕНИИ

    В начале декабря 2021 года свет увидел «Эвушелд» (Evusheld, тиксагевимаб + цилгавимаб) — комбинация из моноклональных антител авторства «АстраЗенека» (AstraZeneca), ставшая первым (и единственным) способом доконтактной профилактики коронавирусной инфекции COVID-19 для тех, кому не подходит или противопоказана вакцинация.

    Появление «Эвушелда» оказался настолько значимым событием, что журнал «Тайм» (Time) включил его в список лучших изобретений 2022 года [1] [2].

    Однако уже в конце января 2023-го FDA отменило регистрацию «Эвушелда»: ввиду засилья новых омикрон-вариантов коронавируса SARS-CoV-2, с которыми он справиться не в силах, подобный способ защиты от инфекции работать перестал [3].

    «Эвушелд»: первый препарат для надежной и длительной профилактической защиты от коронавируса

    Одна доза моноклонального коктейля AstraZeneca защитит от ковида на протяжении полугода и дольше.

    Другие фармразработчики так и не смогли предложить альтернативу «Эвушелду», что оставило ни с чем десятки миллионов людей, отчаянно нуждающихся в подобной пассивной иммунизации от ковида — вместо активной иммунизации, реализуемой посредством вакцинации.

    «АстраЗенека», очевидно прогнозировавшая печальную участь «Эвушелда», заблаговременно подсуетилась, в середине мая 2022 года лицензировав сипавибарт (sipavibart) и другие противоковидные моноклональные антитела у британской «Ар-кью байо» (RQ Bio) и взамен пообещав до 157 млн долларов плюс роялти от реализации готового препарата [4].

    Клиническая проверка сипавибарта началась в середине декабря 2022 года [5].

    «АстраЗенека» рассчитывала сделать сипавибарт доступным для широкого применения во второй половине 2023 года [6].

    Для быстрого вывода «Кавигейла» / «Нексшелда» (Kavigale / Nexsheld, сипавибарт) на открытый рынок существовали абсолютно все условия, ведь препарат взял на вооружение точно такой же глубоко оптимизированный каркас антитела, на базе которого построен «Эвушелд», то есть никаких конструктивных доработок не требовалось. Фактически стояла единственная задача: оценить защитную эффективность сипавибарта в противодействии новым вариантам коронавируса SARS-CoV-2, которые перестали реагировать на «Эвушелд».

    Но не сложилось.

    В середине марта 2024 года «Инвивид» (Invivyd) выпустила «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) — моноклональное антитело, предназначенное для доконтактной профилактики (PrEP) коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2, у взрослых и подростков.

    «Пемгарда»: для защиты от ковида вместо вакцин

    Пемивибарт каждые три месяца — для тех, кто не может привиться против COVID-19.

     

    ОБРАТНАЯ СТОРОНА

    В отличие от США [1] на многих территориях, включая Россию, Европу, Великобританию, Канаду, Австралию и пр., «Эвушелд» (Evusheld, тиксагевимаб + цилгавимаб) и/или другие противоковидные моноклональные антитела и их комбинации по-прежнему включены в клинические рекомендации по профилактике и/или лечению коронавирусной инфекции COVID-19 [2] [3] [4] [5] [6].

    Что примечательно, сами регуляторы давно выпустили многочисленные предупреждения о недостаточной эффективности моноклональных антител в борьбе с новыми вариантами SARS-CoV-2 в эпоху омикрон-линии, но до сих пор не отменили их маркетинговые авторизации [7] [8] [9] [10]. Не исключено, отраслевые контролеры заняли выжидательную позицию: вдруг коронавирус мутирует так, что моноклональные антитела вновь смогут с ним сражаться?

    Авторитетные медицинские агентства высказываются резко против любых противоковидных моноклональных антител по причине полного отсутствия у них должной эффективности: коронавирус SARS-CoV-2 слишком глубоко и сильно мутировал, чтобы эти препараты, прежде работавшие, продолжали обеспечивать необходимую противовирусную нейтрализующую активность [11] [12] [13].

    Согласно обновляемой базе данных Стэнфордского университета, отслеживающей снижение чувствительности вариантов коронавируса к нейтрализующей активности моноклональных антител, таргетированных на S-белок SARS-CoV-2, ситуация удручает: препараты этого класса в целом не пригодны к войне против ковида с его нынешним набором мутаций [14].

    Кроме «Пемгарда» (Pemgarda, пемивибарт) — да и то уже с большой натяжкой! — никакие из когда-либо официально одобренных противоковидных моноклональных антител, пусть даже ранее относительно успешно применявшихся в профилактике коронавирусной инфекции COVID-19 (доконтактной и постконтактной) и ее лечении, сейчас использовать нет никакого смысла. Среди таких препаратов, в настоящее время абсолютно бесполезных [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24]:

    • амубарвимаб (amubarvimab, BRII-196, P2C-1F11) + ромлусевимаб (romlusevimab, BRII-198, P2B-1G5);
    • бамланивимаб (bamlanivimab, LY3819253, LY-CoV555) + этесевимаб (etesevimab, LY3832479, LY-CoV016, JS016, CB6);
    • бебтеловимаб (bebtelovimab, LY-CoV1404, LY3853113);
    • касиривимаб (casirivimab, REGN10933) + имдевимаб (imdevimab, REGN10987) — реализуется под брендовым названием «Риджен-Ков» / «Ронаприв» (REGEN-COV / Ronapreve);
    • регданвимаб (regdanvimab, CT-P59) — «Регкирона» (Regkirona);
    • сотровимаб (sotrovimab, VIR-7831, GSK4182136) — «Ксевуди» (Xevudy);
    • тиксагевимаб (tixagevimab, AZD8895, COV2-2196) + цилгавимаб (cilgavimab, AZD1061, COV2-2130) — «Эвушелд» (Evusheld, AZD7442).

    Позиция доказательной медицины проста и понятна: зачем платить большие деньги за абсолютно никчемные препараты и при этом тщетно обнадеживать людей, будто бы они верно защищены от ковида?

  • «Вайалев» / «Продуодопа»: улучшенные леводопа и карбидопа против болезни Паркинсона

    «Вайалев» / «Продуодопа»: улучшенные леводопа и карбидопа против болезни Паркинсона

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Вайалев» (Vyalev, фослеводопа + фоскарбидопа) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии моторных флуктуаций у взрослых с прогрессирующей болезнью Паркинсона.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Фослеводопа (foslevodopa) и фоскарбидопа (foscarbidopa), будучи пролекарствами соответственно леводопы (levodopa) и карбидопы (carbidopa), в организме быстро метаболизируются до последних, являющихся золотым стандартом лечения болезни Паркинсона.

    «Вайалев» идет вместе с автоматической и регулируемой инфузионной помпой «Вайафьюзер» (Vyafuser), которая обеспечивает непрерывную 24-часовую подкожную доставку действующих веществ.

    В отличие от традиционного способа применения леводопы, перорального или посредством чрескожной эндоскопической гастростомы, использование «Вайалев» позволяет доставлять повышенные дозы леводопы и делать это в постоянном режиме. Стратегия ориентирована на снижение частоты периодов «выключения» и их длительности, а также облегчения бремени моторных флуктуаций и дискинезий.

    «Вайалев», разработанный «ЭббВи» (AbbVie), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине октября 2024 года [1].

    В начале января 2024 года «ЭббВи» запустила новинку в Европейском союзе, где она получила название «Продуодопа» (Produodopa): для терапии отвечающей на назначение леводопы прогрессирующей болезни Паркинсона с выраженными моторными флуктуациями и гиперкинезами или дискинезиями, когда существующие комбинации противопаркинсонических препаратов не дают удовлетворительных результатов [2].

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Из-за прогрессирующего характера болезни Паркинсона пероральные препараты в конечном итоге перестают эффективно контролировать двигательные симптомы, что может привести к необходимости в проведении хирургического лечения. Новая схема обеспечивает непрерывную доставку леводопы, утром и вечером».

    Роберт Хаузер (Robert Hauser), директор Центра Паркинсона и двигательных расстройств (Parkinson’s and Movement Disorder Center) при Южно-Флоридском университете (University of South Florida, USF, Тампа, шт. Флорида, США), соавтор исследований.

    «Когда пероральное лечение уже не помогает в достаточной степени улучшить моторные флуктуации, пациентам с запущенным заболеванием нужны альтернативные варианты. Круглосуточная инфузия непрерывно доставляет леводопу — золотой стандарт лечения болезни Паркинсона».

    Анджело Антонини (Angelo Antonini), профессор неврологии на факультете неврологии Падуанского университета (Università degli Studi di Padova, Падуя, Италия), соавтор исследований.

    «По мере прогрессирования болезнь Паркинсона оказывает значительное физическое и эмоциональное воздействие не только на самого человека, но и на его семью и партнеров по уходу, которые зачастую играют важнейшую роль в его повседневной жизни. Очень важно, чтобы у людей, страдающих болезнью Паркинсона, было больше возможностей, которые помогут им справиться с симптомами».

    Жосефа Домингос (Josefa Domingos), президент Parkinson’s Europe, зонтичной организации, объединяющей людей, живущих с болезнью Паркинсона в Европе; до сентября 2022 года называлась Европейской ассоциацией по борьбе с болезнью Паркинсона (European Parkinson’s Disease Association, EPDA).

    «Люди, живущие с болезнью Паркинсона, ежедневно сталкиваются с трудностями, неуверенностью и неопределенностью, особенно когда болезнь прогрессирует и моторные симптомы перестают адекватно контролироваться. Мы гордимся, что смогли предложить новый вариант терапии с дополнительным контролем над заболеванием».

    Рупал Тхаккар (Roopal Thakkar), исполнительный вице-президент по исследованиям и разработкам и директор по науке «ЭббВи» (AbbVie).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Болезнь Паркинсона — второе по распространенности после болезни Альцгеймера нейродегенеративное нарушение: им страдает свыше 10 млн человек во всём мире [1] [2].

    Это хроническое и неуклонно прогрессирующее неврологическое расстройство характеризуется моторными симптомами, включающими тремор в покое, ригидность, брадикинезию и постуральную нестабильность, которые вызваны прогрессирующей дегенерацией (потерей) дофаминергических нейронов в компактной части черного вещества, что в конечном итоге приводит к снижению стимуляции рецепторов дофамина в стриатуме из-за недостаточности высвобождения дофамина ввиду дегенерации нигростриарных дофаминергических нейронов [3] [4].

    Леводопа (levodopa), синтетический предшественник дофамина, является золотым стандартом фармакотерапии болезни Паркинсона с 1960-х гг., причем самым эффективным среди прочих лекарственных средств в отношении купирования двигательных симптомов. Вот почему схемы ведения болезни Паркинсона почти всегда включают леводопу, а также карбидопу (carbidopa) для повышение концентрации леводопы в головном мозге.

    С прогрессированием заболевания и на фоне длительного применения леводопы весь комплекс патогенетических нарушений результирует тем, что пациенты сталкиваются с колебаниями двигательной активности (моторными флуктуациями) и непроизвольными движениями (дискинезиями), а также сердечно-сосудистыми, желудочно-кишечными и нейропсихиатрическими нежелательными явлениями, обусловленными дофаминергической терапией [5]. Проблемы начинаются после одного–двух лет терапии леводопой [6] и в конечном итоге оказываются справедливыми для 90% пациентов [7] [8] [9].

    Хроническая терапия леводопой вкупе с неминуемо ухудшающимся течением болезни Паркинсона оборачивается тем, что реакция на очередную дозу препарата становится непредсказуемой [10]. Так называемые периоды «выключения» приводят к внезапному и острому возвращению симптомов паркинсонизма, в том числе временной потери способности передвигаться [11]. Подобная неопределенность рождает у пациентов обеспокоенность, депрессию, замкнутость, нежелание или невозможность принимать участие в какой либо общественной жизни [12].

    Так, доза леводопы может несвоевременно истощиться (терапевтический эффект пропадает еще до назначения следующей дозы, проявляясь, к примеру, утренней акинезией при пробуждении), эффект может наступить с нежелательной задержкой, эффект может быть частичным либо вообще отсутствовать, возможны скачкообразные колебания между наличием и отсутствием терапевтического эффекта леводопы (феномен «включения–выключения»). Связано это, есть мнение, с колебаниями уровня леводопы в плазме ввиду короткого времени ее полувыведения, переменчивостью транспорта желудочного содержимого в тонкий кишечник с последующим всасыванием, конкуренцией с другими крупными нейтральными аминокислотами за абсорбцию [13] [14] [15].

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Сочетание фослеводопы (foslevodopa) и фоскарбидопы (foscarbidopa), или ABBV-951, представляет собой комбинацию из монофосфатных пролекарств леводопы (levodopa) и карбидопы (carbidopa), характеризующуюся повышенной до 100 раз водной растворимостью []. Высококонцентрированный раствор вводится минимально инвазивной подкожной инфузией. После доставки в организм фослеводопа и фоскарбидопа быстро и почти полностью метаболизируются до леводопы и карбидопы под действием щелочных фосфатаз. Непрерывная 24-часовая подкожная инфузия при помощи помпы позволяет достичь высоких устойчивых и стабильных терапевтических уровней леводопы в плазме крови [1].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    12-недельное клиническое исследование NCT04380142 фазы III сравнило эффективность и безопасность непрерывных подкожных инфузий фослеводопы с фоскарбидопой с пероральными ежедневным назначением леводопы с карбидопой в рецептурах немедленного высвобождения среди пациентов (n=141) с прогрессирующей болезнью Паркинсона.

    Среди основных требований к участию: наличие терапевтического ответа на леводопу, однако недостаточное, приводящее к неадекватному контролю над двигательными функциями и отражающееся моторными флуктуациями; как минимум 2,5 часа ежедневно в состоянии «выключено».

    Использование препарата «Вайалев», доставляемого помпой «Вайафьюзер», обеспечило продление времени в состоянии «включено» без беспокоящих дискинезий на 2,72 часа за весь 16-часовой период бодрствования — против его увеличения на 0,97 часа в группе контроля. Разница составила 1,75 часа (p=0,0083) [1].

    Применение «Вайалев» привело к тому, что время в состоянии «выключено» сократилось на 2,75 часа за такой же период учета — против его уменьшения на 0,96 часа. Разница составила −1,79 часа (p=0,0054).

    52-недельное клиническое исследование NCT03781167 фазы III, охватившее схожую популяцию пациентов (n=137) с болезнью Паркинсона, установило, что назначение «Вайалев» результировало продлением «включенного» периода на 3,8 часа и сокращением «выключенного» периода на 3,5 часа. И если до лечения 77,7% испытуемых сталкивались с утренней акинезией, то по завершении исследования эта пропорция упала до 27,8%. Качество сна и качество жизни, согласно опросникам PDSS-2, PDQ-39 и EQ-5D-5L, также улучшились [2].

    Что касается переносимости и профиля безопасности «Вайалев», зарегистрированные нежелательные явления (НЯ) носили легко-умеренную степень выраженность, и наиболее распространенными были реакции по месту инфузии, такие как эритема, боль, целлюлит, отек.

    Тем не менее 22% и 23% пациентов в первом и втором исследованиях прекратили лечение из-за НЯ. С учетом того, что частоты выхода из испытаний были выше в течение первых 10 недель и что в целом они оставались стабильными в последующем, необходимо внедрение стратегий, позволяющих пациентам лучше адаптироваться к системе доставки препарата.

     

    БИЗНЕС

    Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) дважды отклоняло регистрационное досье «Вайалев» (Vyalev, фослеводопа + фоскарбидопа). В конце марта 2024 года регулятор запросил дополнительную информацию, касающуюся инфузионной помпы «Вайафьюзер» (Vyafuser) [1], а в конце июня 2024 года — сослался на некоторые недочеты на производственной площадке контрактного предприятия, не имевшие отношения к «ЭббВи» (AbbVie) и ее продукции [2].

    Согласно отраслевым прогнозам, «Вайалев» доберется до продаж в 620 млн долларов к 2026 году и перевалит за 1,3 млрд долларов к 2028-му.

    В США оптовая цена годового курса препарата «Вайалев» установлена в 119 тыс. долларов.

  • «Дупиксент»: первый биологический препарат для лечения ХОБЛ

    «Дупиксент»: первый биологический препарат для лечения ХОБЛ

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Дупиксент» (Dupixent, дупилумаб) стал первым биологическим лекарственным препаратом, разрешенным для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Отныне «Дупиксент», разработанный «Санофи» (Sanofi) и «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals), можно применять в качестве дополнительного препарата к стандартной поддерживающей терапии ХОБЛ, если заболевание, при условии наличия эозинофильного фенотипа, не удается контролировать должным образом.

    Соответствующие регуляторные разрешения со стороны Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) и Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) были получены в начале июля и конце сентября 2024 года [1] [2].

    И если EMA напрямую указало, что «Дупиксент» назначается поверх стандартного поддерживающего лечения, представленного либо тройной комбинацией из бета-2 агониста длительного действия, мускаринового агониста длительного действия и ингаляционного кортикостероида, либо двойным сочетанием из первых двух, то FDA просто ограничилось упоминанием факта недостаточности контроля над заболеванием при помощи поддерживающей терапии.

    Следует понимать, что «Дупиксент» не подходит для облегчения острого бронхоспазма.

    Дупилумаб (dupilumab), будучи моноклональным антителом, ингибирует интерлейкин 4 и интерлейкин 13, тем самым сдерживая каскад воспаления, ими индуцируемый.

    Препарат вводится подкожными инъекциями по 300 мг каждые 2 недели.

    «Отувэйр»: принципиальное новое лекарство для поддерживающей терапии ХОБЛ

    Энсифентрин — ингаляционный препарат с совершенно новым механизмом действия для поддерживающего лечения хронической обструктивной болезни легких.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Люди, живущие с неадекватно контролируемой ХОБЛ, давно ждут новых лекарств, которые помогут справиться с ежедневными страданиями, связанными с одышкой, кашлем, хрипами, истощением и непредсказуемыми госпитализациями. Эти пациенты часто испытывают трудности с повседневной деятельностью, которую многие люди считают само собой разумеющейся, например, с прогулкой или выполнением поручений вне дома».

    Джин Райт (Jean Wright), исполнительный директор Фонда ХОБЛ (Майами, шт. Флорида, США).

    «ХОБЛ, прогрессирующее и разрушительное заболевание, приводит к тому, что страдающий от одышки человек теряет способность выполнять повседневные действия: к примеру, не может сходить за продуктами или подняться по лестнице. Многие пациенты чувствуют себя обособленными и изолированными из-за физических и психологических последствий болезни. „Дупиксент“ поможет решить эти проблемы».

    Тоня Уиндерс (Tonya Winders), президент и исполнительный директор глобальной платформы помощи пациентам с аллергией и заболеваниями дыхательных путей (GAAPP, Вена, Австрия).

    «Последствия ХОБЛ выходят далеко за пределы жизни самого пациента. Изнурительная одышка и необратимые повреждения легких затрудняют выполнение больными простых повседневных задач, что ложится тяжелым бременем на членов семьи, являющихся главными помощниками в китайских семьях. „Дупиксент“ восполняет пробел в таргетной терапии этого заболевания, если его не удается контролировать в должной степени».

    Кан Цзянь (Kang Jian), председатель отделения ХОБЛ Китайской ассоциации торакальных врачей.

    «Одобрение „Дупиксента“ для лечения ХОБЛ — новая надежда для всех людей, которым иногда просто трудно дышать, не говоря уже обо всём остальном. Препарат снизит число обострений заболевания, облегчит дыхание и улучшит качество жизни».

    Джордж Янкопулос (George Yancopoulos), соучредитель, сопредседатель совета директоров, президент и директор по науке «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals).

    «„Дупиксент“ неоднократно демонстрировал свою революционную значимость в парадигме лечения многих заболеваний, частично обусловленных воспалением 2-го типа, для которых существует высокая неудовлетворенная медицинская потребность. Во всём мире к дупилумабу обращается один миллион пациентов. Сейчас „Дупиксент“ стал первым и единственным биологическим препаратом для поддерживающей терапии ХОБЛ».

    Пол Хадсон (Paul Hudson), генеральный директор «Санофи» (Sanofi).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — респираторное заболевание, которое повреждает легкие и вызывает прогрессирующее снижение их функции [1].

    ХОБЛ, будучи гетерогенным состоянием, характеризуется хроническими респираторными симптомами (такими как одышка, кашель и выделение мокроты), которые вызваны аномалиями дыхательных путей и альвеол (бронхит, бронхиолит, эмфизема), приводящими к стойкой и часто прогрессирующей обструкции воздушного потока.

    ХОБЛ возникает в результате взаимодействия генов и окружающей среды, которые могут повреждать легкие и/или влиять на нормальное развитие и старение легких.

    ХОБЛ является третьей ведущей причиной смерти во всём мире. В странах с высоким уровнем дохода более 70% случаев ХОБЛ связаны с табакокурением [2].

    Обострения ХОБЛ являются клинически важными событиями, поскольку они ускоряют прогрессирование заболевания. Обострения характеризуются усилением кашля или одышки, увеличением объема или гнойности мокроты или сочетанием этих симптомов. Они ассоциированы с повышенным риском последующих обострений, ускоренным снижением функции легких и повышенным риском смерти по любой причине [3] [4] [5] [6] [7].

    Приблизительно у половины пациентов с ХОБЛ обострения продолжаются, несмотря на максимальную стандартную поддерживающую тройную ингаляционную терапию, представленную глюкокортикоидным препаратом (ICS), мускариновым антагонистом длительного действия (LAMA) и бета-агонистом длительного действия (LABA) [8] [9]. Предотвращение обострений является важной терапевтической целью, притом что весьма желательно улучшить функцию легких и повысить качество жизни.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Хотя хроническая обструктивная болезнь легких уже давно позиционируется болезнью с усиленным врожденным иммунным ответом, всё чаще признается, что у некоторых пациентов с этим заболеванием имеется воспаление 2-го типа. Признаки воспаления 2-го типа присутствуют у 20–40% пациентов с ХОБЛ и связаны с повышенным риском обострений; больные лучше реагируют на глюкокортикоиды, чем пациенты без признаков такого воспаления [1] [2] [3] [4] [5].

    Цитокины и иммунные клетки, уровень которых чаще всего повышен при воспалении 2-го типа, представлены интерлейкином 5 (IL-5), интерлейкином 4 (IL-4), интерлейкином 13 (IL-13), врожденными лимфоидными клетками 2-го типа (ILC2) и T-хелперами 2-го типа (Th2). Это может приводить к росту количества эозинофилов в мокроте, бронхиальной ткани и крови или повышенному уровню фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) [6] [7] [8] [9] [10].

    Путь IL-5 способствует созреванию и выживанию эозинофилов. Пути IL-4 и IL-13 повышают уровень FeNO и, в более широком масштабе, способствуют развитию инфильтратов эозинофилов и воспалительных клеток 2-го типа в легких. Считается, что эти инфильтраты вовлечены в патологические процессы при ХОБЛ, включая гиперреактивность дыхательных путей, нарушение барьерной функции эпителия, фиброз и ремоделирование дыхательных путей, снижение функции легких, гиперплазию бокаловидных клеток, мукоцилиарную дисфункцию и гиперсекрецию слизи [11] [12] [13].

    На сегодняшний день исследования биологических препаратов против IL-5, таких как меполизумаб (mepolizumab) и бенрализумаб (benralizumab), в лечении ХОБЛ дали неоднозначные результаты в отношении снижения числа обострений заболевания и не предоставили доказательств улучшения функции легких, улучшения симптомов или улучшения качества жизни, несмотря на истощение эозинофилов в периферической крови, которое, как известно, наблюдается при применении этих препаратов [14] [15].

    Дупилумаб (dupilumab) — полностью человеческое моноклональное IgG4-антитело, блокирующееe альфа-субъединицу рецептора интерлейкина 4 (IL-4Rα), общий компонент для IL-4 и IL-13 [16] [17]. Дупилумаб, широко подавляя воспаление 2-го типа, способен принести клиническую пользу пациентам с ХОБЛ, которые уже получают стандартное лечение.

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Регуляторное одобрение «Дупиксента» в контексте неконтролируемой ХОБЛ опиралось на данные, собранные в двух опорных клинических исследованиях фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых, международных), BOREAS (NCT03930732) и NOTUS (NCT04456673), которые оценили эффективность и безопасность дупилумаба в сравнении с плацебо среди взрослых пациентов (n=939 и n=935), уже получающих максимальную стандартную ингаляционную терапию (ICS, LAMA, LABA), но всё равно сталкивающихся с обострениями заболевания. Основным критерием участников было воспаление 2-го типа, на которое указывало количество эозинофилов в крови ≥ 300 кл/мкл.

    После 52-недельного лечения, когда дупилумаб или плацебо назначались каждые 2 недели подкожными инъекциями по 300 мг поверх стандартной терапии, установлено, что добавление «Дупиксента» привело к снижению частоты умеренно-тяжелых обострений ХОБЛ в пересчете на год на 30% и 34% относительно плацебо [1] [2].

    Указанные частоты составили 0,78 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,64–0,93) и 0,86 (0,70–1,06) — против 1,10 (0,93–1,30) и 1,30 (1,05–1,60). Таким образом, отношение рисков (rate ratio, RR) получилось равным 0,70 (0,58–0,86; p<0,001) и 0,66 (0,54–0,82; p<0,001).

    По прошествии 12 недель группы дупилумаба продемонстрировали устойчивое на всём протяжении клинических испытаний увеличение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) до ингаляции бронходилататора (альбутерола, сальбутамола, ипратропия бромида, тербуталина): на 83 мл (42–125) и 82 мл (40–124) больше, чем соответствующие контрольные группы (p<0,001). По истечении 52 недель разница с плацебо составила 83 мл (38–128; p<0,001) и 62 мл (11–113; p=0,02).

    Назначение «Дупиксента» улучшило качество жизни, согласно респираторному опроснику больницы Св. Георгия (SGRQ, шкала от 0 до 100 баллов, меньше — лучше): после 52 недель лечения разница с плацебо составила −3,4 балла (−5,5, −1,3; p=0,002) и −3,4 балла (−5,8, −0,9). Дупилумаб повысил на соответствующих 40% и 20% шансы улучшения хотя бы на 4 балла, которые отражают минимальную клинически значимую разницу.

    Использование «Дупиксента» привело к облегчению тяжести респираторных симптомов, согласно шкале оценки респираторных симптомов при ХОБЛ (E-RS–COPD, шкала от 0 до 40 баллов, меньше — лучше): после 52 недель лечения разница с плацебо составила −1,1 балла (−1,8, −0,4; p=0,001) и −0,6 балла (−1,4, +0,2).

    Специфическими в ответ на применение дупилумаба нежелательными явлениями были конъюнктивит и кератит, опоясывающий лишай (в том числе офтальмологический), эозинофилия, холецистит — они встречались редко и носили легко-умеренную степень выраженности.

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

    «Амджен» (Amgen) и «АстраЗенека» (AstraZeneca) продолжают трудиться над подключением к препарату «Тезспире» (Tezspire, тезепелумаб), одобренному для лечения тяжелой астмы, пациентов с ХОБЛ.

    Тезепелумаб (tezepelumab) представляет собой моноклональное антитело против тимусного стромального лимфопоэтина (TSLP), блокирование которого результирует подавлением выработки ряда воспалительных цитокинов и клеток.

    В 52-недельном клиническом исследовании COURSE (NCT04039113) фазы IIa, осуществленном среди взрослых (n=337) с умеренно-тяжелой ХОБЛ добавление тезепелумаба, назначаемого подкожными инъекциями один раз в месяц, к тройной стандартной ингаляционной терапии (ICS, LAMA, LABA) привело к снижению частоты умеренно-тяжелых обострений заболевания в пересчете на год на 37% (7–57) и 46% (−15, 75) относительно плацебо — соответственно в популяциях с количеством эозинофилов в крови ≥150 кл/мкл и ≥300 кл/мкл [1].

    «Биологические препараты будут, как я считаю, играть важнейшую роль в грядущем лечении ХОБЛ, и клиническое испытание тезепелумаба открывает этот путь для широкой популяции пациентов».

    Дейв Сингх (Dave Singh), профессор респираторной фармакологии Манчестерского университета (Оксфорд, Великобритания) и руководитель испытания.

    Применение тезепелумаба отразилось ростом ОФВ1 до ингаляции бронходилататора: разница с плацебо составила 63 мл (9–116) и 146 мл (44–248). Улучшилось также качество жизни: разница с плацебо балла SGRQ получилась равной −4,2 пункта (−8,5, 0,1) и −9,5 пункта (−18,1, −1,0).

    Таким образом, тезепелумаб, во-первых, опередил дупилумаб в такой же популяции пациентов с ХОБЛ с эозинофильным профилем (≥300 кл/мкл) и, во-вторых, смог расширить охват больных (≥150 кл/мкл).

    «Несмотря на успехи в лечении пациентов с ХОБЛ, по-прежнему существует острая необходимость в эффективных препаратах, способных улучшить клинические результаты, особенно у тех, у кого количество эозинофилов в крови превышает 150 кл/мкл».

    Джей Бреднер (Jay Bradner), исполнительный вице-президент по исследованиям и разработкам и главный научный сотрудник «Амджен» (Amgen).
    «Тезспире»: эффективное лечение тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы

    Тезепелумаб — противоастматический лекарственный препарат Amgen и AstraZeneca с совершенно новым механизмом действия.

     

    БИЗНЕС

    «Дупиксент» дебютировал в конце марта 2017 года, когда получил одобрение FDA для лечения взрослых с умеренно-тяжелой экземой (атопическим дерматитом), которая неадекватно контролируется топическими препаратами или если они не подходят.

    Далее «Дупиксент» планомерно расширял спектр показаний, подключая лечение таких заболеваний, как умеренно-тяжелая астма с эозинофильным фенотипом или зависимостью от пероральных кортикостероидов, хронический риносинусит с полипами носа, эозинофильный эзофагит, узловатая почесуха.

    Продолжается клиническая проверка дупилумаба в лечении хронической спонтанной крапивницы, эозинофильного гастрита, буллёзной пузырчатки, хронического зуда неизвестного происхождения, язвенного колита.

    Рост мировых продаж «Дупиксента» впечатляет: $2,32 млрд, $4,04 млрд, $6,20 млрд, $8,68 млрд и $11,59 млрд — вот как увеличивался спрос в 2019, 2020, 2021, 2022 и 2023 гг. соответственно. В 2024 году реализация дупилумаба должна добраться до $14 млрд.

    Согласно отраслевым прогнозам, продажи «Дупиксента» выйдут к годовым $22 млрд к 2030 году — прежде, чем его патентная защита исчезнет и начнут появляться биосимиляры.

  • «Керендия» / «Фириалта»: новый препарат для лечения диабетической нефропатии

    «Керендия» / «Фириалта»: новый препарат для лечения диабетической нефропатии

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Керендия» / «Фириалта» (Kerendia / Firialta, финеренон) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения диабетической болезни почек.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Пероральный финеренон (finerenone), разработанный «Байер» (Bayer), представляет собой первый в своем классе нестероидный антагонист минералокортикоидного рецептора.

    «Керендия» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале июля 2021 года. Финеренон, назначаемый взрослым пациентам с хронической болезнью почек (ХБП), ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа (СД2), показан для снижения рисков стойкого снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации, развития терминальной стадии болезни почек, сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда, госпитализации по поводу сердечной недостаточности [1].

    В середине февраля 2022 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выдало маркетинговое разрешение «Керендия» для лечения взрослых пациентов с ХБП (на стадии 3 и 4 с альбуминурией), ассоциированной с СД2. Через год европейский регулятор расширил инструкцию по применению финеренона, дозволив его применение в лечении ХБП (с альбуминурией), ассоциированной с СД2 [2].

    В России финеренон получил регистрацию в конце марта 2023 года под брендом «Фириалта» (Firialta) для лечения ХБП (с альбуминурией) у взрослых с СД2 [3].

    «Керендия» (Kerendia, финеренон).

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Пациенты, среди которых проводилось исследование финеренона, подвергались риску прогрессирования хронической болезни почек, несмотря на стандартное лечение, направленное на контроль над артериальным давлением и уровнем глюкозы в крови. Теперь у них есть новый метод лечения, обеспечивающий защиту почек».

    Джордж Бакрис (George Bakris), ведущий автор исследования, основатель и директор комплексного центра гипертонии при Медицинском центре Чикагского университета (Чикаго, шт. Иллинойс, США).

    «Пациенты с хронической болезнью почек сталкиваются с повышенным риском сердечно-сосудистых событий. И поскольку она прогрессирует незаметно и на ранних стадиях зачастую не сопровождается симптомами, пациенты с сахарным диабетом 2-го типа должны регулярно наблюдаться у врача в целях выявления первых признаков заболевания почек, после постановки диагноза которого им следует проходить комплексное лечение для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти».

    Петер Россинг (Peter Rossing), соавтор исследования и руководитель направления осложнений в Центре имени Стено (Копенгаген, Дания).

    «Хроническая болезнь почек, ассоциированная с сахарным диабетом 2-го типа, оказывает весьма изнурительное влияние на жизнь пациентов. Эта болезнь имеет далеко идущие последствия, вот почему важно иметь новые варианты лечения, которые замедляют ее прогрессирование».

    Кевин Лонгино (Kevin Longino), исполнительный директор Национального нефрологического фонда США (NKF, Нью-Йорк, США) — некоммерческой организации, занимающаяся информированием, профилактикой и лечением заболеваний почек.

    «Финеренон — первый и единственный нестероидный антагонист минералокортикоидных рецепторов, доказавший свою способность значительно замедлять прогрессирование хронической болезни почек и снижать сердечно-сосудистый риск у людей с хронической болезнью почек, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа».

    Амит Шарма (Amit Sharma), вице-президент по сердечно-сосудистым и почечным медицинским вопросам «Байер» (Bayer).

    «Даже когда уровень глюкозы в крови и артериальное давление хорошо контролируются, риск прогрессирования заболевания почек и сердечно-сосудистых событий остается высоким у пациентов с хронической болезнью почек и сахарным диабетом 2-го типа. Финеренон устраняет ключевую причину прогрессирования заболевания, на которую не воздействуют другие препараты. Финеренон предлагает особый способ защиты пациентов от дальнейшего повреждения почек и сердечно-сосудистых событий».

    Майкл Девой (Michael Devoy), медицинский директор фармацевтического подразделения «Байер» (Bayer).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    СД2 является основной причиной ХБП во всём мире [1]. Насчитывается свыше 200 млн пациентов, которые одновременно страдают ХБП и диабетом [2] [3] [4], и в паре эти заболевания сокращают продолжительность жизни на 16 лет [5]. До 40% диабетиков в конечном итоге заболевают ХБП [6].

    Международные рекомендации по лечению ХБП у пациентов с СД2 рекомендуют контролировать гипертонию и гипергликемию, а также использовать блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), такие как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА). Недавно добавились рекомендации по применению ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) [7] [8]. Тем не менее, несмотря на рекомендованное лечение, риск прогрессирования ХБП сохраняется [9], и потому необходимы новые методы лечения.

    Семаглутид для лечения диабетической болезни почек

    Семаглутид — новый стандарт лечения хронической болезни почек при сахарном диабете 2-го типа.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Финеренон (finerenone, BAY 94-8862) — пероральный низкомолекулярный высокоселективный нестероидный антагонист минералокортикоидного рецептора (MR).

    Данные свидетельствуют о патофизиологической роли чрезмерной активации минералокортикоидных рецепторов при кардиоренальных заболеваниях, включая ХБП и диабет: опосредованные ею воспаление и фиброз приводят к прогрессирующей дисфункции почек и сердечно-сосудистой системы [1] [2] [3] [4].

    Подавление сверхактивности MR, вызванной альдостероном и кортизолом, приводит к сдерживанию патологических процессов воспаления, фиброза, роста артериального давления, желудочковой гипертрофии.

    Финеренон — в отличие от всех существующих MR-блокаторов, таких как спиронолактон (spironolactone), эплеренон (eplerenone) или канренон (canrenone) —  характеризуется уникальным фармакологическим профилем [5].

    Во-первых, финеренон никак не затрагивает глюкокортикоидные, андрогеновые, прогестероновые и эстрогеновые рецепторы, тем самым избавляя от расхожих при назначении MR-антагонистов нежелательных явлений вроде гинекомастии, импотенции, снижения либидо.

    Во-вторых, финеренон не относится к стероидным средствам (он является производным дигидропиридина), что позволяет ему с высокой аффинностью связываться с MR и более эффективно подавлять транскрипционные коактиваторы, участвующие в экспрессии гипертрофических и профибротических генов.

    В-третьих, финеренон относительно равномерно распределяется между сердечной и почечной тканями.

    В доклинических моделях финеренон оказывал более мощное противовоспалительное и антифибротическое действие, чем стероидные MR-антагонисты [6] [7] [8] [9].

    Финеренон снижал соотношение альбумина и креатинина в моче у пациентов с ХБП, получающих РААС-блокаторы, при этом он оказывал меньшее влияние на уровень калия в сыворотке крови, чем спиронолактон [10] [11].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    «Байер» осуществила две масштабных клинических проверки финеренона при диабетической нефропатии. Одно клиническое испытание изучило препарат «Керендия» / «Фириалта» среди страдающих СД2 с запущенной ХБП (главным образом на стадии 3 или 4 и с тяжелой альбуминурией). Второе исследование протестировало «Керендия» / «Фириалта» среди диабетиков с ХБП в менее тяжелой форме (либо на стадии 2–4 и с умеренной альбуминурией, либо на стадии 1–2 и с тяжелой альбуминурией).

     

    FIDELIO-DKD

    Клиническое исследование FIDELIO-DKD (NCT02540993) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=5674) с диабетической нефропатией, характеризующейся персистирующей высокой альбуминурией.

    Среди основных критериев включения:

    • сахарный диабет 2-го типа;
    • хроническая болезнь почек;
    • либо стойкая высокая альбуминурия (соотношение альбумина и креатинина в моче [UACR] в пределах 30–300 мг/г), расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) в диапазоне 25–60 мл/мин/1,73 м2 и диабетическая ретинопатия, либо стойкая очень высокая альбуминурия (UACR ≥ 300 мг/г) и eGFR в диапазоне 25–75 мл/мин/1,73 м2;
    • предшествовавшее лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и/или блокаторами ангиотензиновых рецепторов (БРА);
    • уровень калия в сыворотке ≤ 4,8 ммоль/л.

    Среди основных характеристик испытуемых:

    • средний возраст 66 лет, 70% мужчин;
    • средняя eGFR 44 мл/мин/1,73 м2, у 55% eGFR < 45 мл/мин/1,73 м2;
    • медиана UACR 852 мг/г (межквартильный размах [IQR] 446–1634);
    • у 46% атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе;
    • 99,8% получали иАПФ или БРА;
    • 97% проходили противодиабетическую терапию: 64% получали инсулин, 44% метформин, 7% агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), 5% ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2);
    • 74% принимали статины, 57% антиагреганты.

    Участники ежедневно получали плацебо или финеренон поверх стандартной терапии, предполагавшей назначение гипогликемических лекарственных средств и максимально переносимой дозы иАПФ или БРА.

    В ходе наблюдений медианных 2,6 года финеренон замедлил прогрессирование хронической болезни почек, обеспечив статистически значимую отсрочку времени до наступления первого случая почечной недостаточности, стабильного снижения eGFR (на 40% и более за период минимум 4 недель подряд) или смерти из-за отказа почек. Уменьшение вероятности указанного композитного риска составило 18% по сравнению с плацебо: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,82 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,73–0,93; p=0,001) [1].

    Если говорить об уменьшении рисков отдельных событий, то для почечной недостаточности оно получилось равным 13% (HR 0,87 [0,72–1,05]), а для стабильного снижения eGFR — 19% (HR 0,81 [0,72–0,92]).

    «Керендия» / «Фириалта» статистически значимым образом ослабил композитный риск сердечно-сосудистых событий: кардиоваскулярной смерти, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта или госпитализации по причине сердечной недостаточности: на 14% относительно плацебо (HR 0,86 [0,75–0,99; p=0,034]).

    При этом частота отдельных событий была ниже при применении финеренона, чем плацебо, за исключением нелетального инсульта, частота которого была одинаковой в обеих группах. Так, отношение риска для сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта и госпитализации по причине сердечной недостаточности вышло к следующим показателям: 0,86 (0,68–1,08), 0,80 (0,58–1,09), 1,03 (0,76–1,38) и 0,86 (0,68–1,08).

    Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) в ответ на назначение препарата «Керендия» / «Фириалта»: гиперкалиемия (у 18,3% пациентов — против 9,0% в группе плацебо), гипотония (4,8% против 3,4%), гипонатриемия (1,4% против 0,7%). Гиперкалиемия обусловила полное прекращение лечения 2,3% испытуемых — против 0,9%. С госпитализацией по причине гиперкалиемии столкнулись 1,4% участников, получавших финеренон, — против 0,3% в контрольной группе.

     

    FIGARO-DKD

    Клиническое исследование FIGARO-DKD (NCT02545049) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=7352) с диабетической нефропатией, характеризующейся персистирующей высокой альбуминурией.

    Основные критерии включения идентичны таковым в FIDELIO-DKD, разве что было одно отличие:

    • либо стойкая высокая альбуминурия (UACR в пределах 30–300 мг/г) и eGFR в диапазоне 25–90 мл/мин/1,73 м2, либо стойкая очень высокая альбуминурия (UACR ≥ 300 мг/г) и eGFR минимум 60 мл/мин/1,73 м2.

    Среди основных характеристик испытуемых:

    • средний возраст 64 года, 69% мужчин;
    • средняя eGFR 68 мл/мин/1,73 м2, у 62% eGFR ≥ 60 мл/мин/1,73 м2, у 83% eGFR ≥ 45 мл/мин/1,73 м2;
    • медиана UACR 308 мг/г (IQR 108–740);
    • 99,9% получали иАПФ или БРА;
    • 98% проходили противодиабетическую терапию: 54% получали инсулин, 8% агонисты GLP-1, 8% ингибиторы SGLT2;
    • 71% принимали статины, 48% диуретики.

    Участники ежедневно получали плацебо или финеренон поверх стандартной терапии, предполагавшей назначение гипогликемических лекарственных средств и максимально переносимой дозы иАПФ или БРА.

    В ходе наблюдений медианных 3,4 года финеренон статистически значимым образом снизил риск выхода к композитной конечной точке, представленной одним из сердечно-сосудистых событий, таких как сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, госпитализация по причине сердечной недостаточности. Уменьшение вероятности указанного композитного риска составило 13% по сравнению с плацебо: HR 0,87 (0,76–0,98; p=0,03) [1].

    Частота отдельных событий была ниже при применении финеренона, чем плацебо: отношение риска для сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта и госпитализации по причине сердечной недостаточности вышло к следующим показателям: 0,90 (0,74–1,09), 0,99 (0,76–1,31), 0,97 (0,74–1,26) и 0,71 (0,56–0,90).

    «Керендия» / «Фириалта» на 13% уменьшил вероятность композитного риска, составленного из таких событий, как почечная недостаточность, стабильное снижение eGFR (на 40% и более за период минимум 4 недель подряд) или смерть из-за отказа почек: HR 0,87 (0,76–1,01).

    Снижение риска (HR) отдельных событий оказалось следующим: почечная недостаточность 0,72 (0,49–1,05), терминальная стадия болезни почек 0,64 (0,41–0,995), стабильное снижение eGFR до < 15 мл/мин/1,73 м2 0,71 (0,43–1,16), стабильное снижение eGFR на ≥ 40% 0,87 (0,75–1,00), стабильное снижение eGFR на ≥ 57% 0,76 (0,58–1,00).

    Среди наиболее распространенных НЯ в ответ на назначение препарата «Керендия» / «Фириалта» была гиперкалиемия (у 10,8% пациентов — против 5,3% в группе плацебо). Уровень сывороточного калия выше 5,5 ммоль/л зарегистрирован у 13,5% против 6,4%, выше 6,0 ммоль/л — у 2,3% против 1,2%. Гиперкалиемия обусловила полное прекращение лечения 1,2% испытуемых против 0,4%. С госпитализацией по причине гиперкалиемии столкнулись 0,6% пациентов, получавших финеренон, — против 0,1% в контрольной группе.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Байер», намеревающаяся расширить популяцию пригодных пациентов, продолжает изучение препарата «Керендия» / «Фириалта» в следующих клинических испытаниях фазы III:

    • FIND-CKD (NCT05047263) среди взрослых (n=1584) с ХБП, не ассоциированной с СД2: по силам ли финеренону замедлить прогрессирование недиабетической болезни почек;
    • FINE-ONE (NCT05901831) среди взрослых (n=220) с сахарным диабетом 1-го типа и ХБП: насколько хорошо финеренон оказывает нефропротекторное действие;
    • FIONA (NCT05196035) среди педиатрических (от 6 месяцев до 17 лет) пациентов (n=219) с ХБП и протеинурией: справится ли финеренон с замедлением прогрессирования ХБП;
    • FIONA-OLE (NCT05457283) среди педиатрических (от 1 года до 18 лет) пациентов (n=100) с ХБП и протеинурией: долгосрочная оценка безопасности и эффективности финеренона, назначаемого на протяжении полутора лет.

    Клиническое исследование CONFIDENCE (NCT05254002) фазы II рассматривает комбинацию финеренона с SGLT2-ингибитором «Джардинсом» (Jardiance, эмпаглифлозин) среди взрослых (n=807): превосходит ли комбинированное лечение СД2-ассоциированной ХБП ее монотерапию финереноном или эмпаглифлозином.

    Отдельно «Байер» проверяет финеренон в лечении сердечной недостаточности, и уже достигла определенных успехов.

    «Керендия» / «Фириалта»: финеренон против сердечной недостаточности

    Финеренон — новое лечение сердечной недостаточности с умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Хроническая болезнь почек (ХБП) усугубляет сердечно-сосудистый риск, ассоциированный с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) [1].

    Риск сердечно-сосудистых событий и впервые возникшей сердечной недостаточности возрастает по мере того, как соотношение альбумина и креатинина в моче (UACR) превышает 10 мг/г, а расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) падает ниже 75 мл/мин/1,73 м2 [1] [2] [3] [4]. У большинства пациентов с ХБП риск развития сердечно-сосудистых событий выше, чем риск развития почечной недостаточности [5]. Вот почему важно выявлять и лечить ХБП, чтобы снизить высокое бремя сердечно-сосудистых заболеваний и сердечной недостаточности, связанное с ХБП у пациентов с СД2 [1] [6].

    Тем не менее пациенты с высоким показателем UACR, но нормальной eGFR не всегда выявляются из-за того, что анализ UACR не проводится на регулярной основе, хотя и является золотым стандартом для идентифицирования повреждения почек. И это проблема как для больных, которых должным образом не лечат, так и для «Байер», которая заинтересована в продвижении финеренона.

    Долгосрочные клинические испытания финеренона, запущенные в 2015 году, проводились в тот момент, когда ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) начали выходить за пределы лечения исключительно диабета. Так, в конце сентября 2019 года «Инвокана» (Invokana, канаглифлозин), за которым стоит «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), был одобрен для снижения рисков развития терминальной стадии болезни почек, удвоения уровня сывороточного креатинина, сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности у взрослых пациентов с СД2 и диабетической нефропатией с альбуминурией.

    Затем, в конце апреля 2021 года, «Фарсига» / «Форсига» (Farxiga / Forxiga, дапаглифлозин), предлагаемый «АстраЗенека» (AstraZeneca), был разрешен для снижения рисков стойкого снижения eGFR, смерти от сердечно-сосудистых осложнений на терминальной стадии ХБП и госпитализации по поводу сердечной недостаточности у взрослых пациентов с ХБП и риском ее прогрессирования.

    Указанные SGLT2-ингибиторы установили высокую планку терапевтической эффективности при ХБП, и перешагнуть ее финеренон не смог. Если сравнить соответствующие клинические исходы препаратов «Керендия» / «Фириалта», «Инвокана» и «Фарсига» / «Форсига», всё свидетельствует не в пользу финеренона. Следует, впрочем, понимать, что подобные сравнения зачастую методологически некорректны ввиду различий в популяциях пациентов и протоколов клинических испытаний.

    Есть мнение, что благодаря различающимся механизмам действия финеренон уместно применять совместно с SGLT2-ингибиторами или GLP1RA-препаратами, к примеру «Оземпиком» (Ozempic, семаглутид) или «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид), которые разработали «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и «Илай Лилли» (Eli Lilly) и которые несут явную сердечно-сосудистую пользу. Предполагалось, что «Байер» вряд ли согласится на клинические исследования подобных комбинаций: нужны огромные ресурсы, чтобы выявить, возможно, не столь значительный аддитивный эффект, притом что патентная защита финеренона истекает в 2029 году. Однако немецкий химико-фармацевтический гигант на это всё же пошел.

    Семаглутид и тирзепатид: эффективное лечение сердечной недостаточности

    «Оземпик», «Вегови», «Мунджаро», «Зепбаунд» — для здоровья сердца.

     

    БИЗНЕС

    Согласно отраслевым прогнозам, сделанным до появления финеренона на рынке, к 2026 году он должен выйти на уровень ежегодных продаж в 1,2 млрд долларов: благодаря равно как тому, что «Керендия» / «Фириалта» займет должное место в фармакологическом арсенале борьбы с диабетической болезнью почек, так и расширению списка своих показаний.

    Фактический заработок финеренона в 2022 и 2023 гг. составил 107 млн евро ($112 млн) и €270 млн ($292 млн). В первой половине 2024-го «Керендия» / «Фириалта» принес €200 млн ($216 млн).

  • Перспективы: лечение рака мочевого пузыря после БЦЖ. Самый полный обзор в мире

    Перспективы: лечение рака мочевого пузыря после БЦЖ. Самый полный обзор в мире

    РЕЗЮМЕ

    → Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП) встречается в три четверти случаев онкологического заболевания этого органа.
    → Первоочередное лечение НМИРМП предполагает трансуретральную резекцию (ТУР) всей видимой опухоли.
    → В целях профилактики рецидива назначают продолжительную иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ), которая весьма эффективна.
    → Однако в ряде случаев НМИРМП перестает реагировать на БЦЖ-вакцину, и тогда варианты дальнейшего консервативного лечения становятся резко ограниченными.
    → Фармотрасль усиленно работает над новыми способами лечения НМИРМП после провала БЦЖ-иммунотерапии.

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Во всём мире рак мочевого пузыря занимает десятое место среди наиболее часто диагностируемых видов онкологических заболеваний [1] [2]. Это онкологическое заболевание главным образом пожилых людей: средний возраст постановки диагноза составляет 69–71 лет [3].

    В развитых странах рак мочевого пузыря преимущественно (в 90% случаев) характеризуется уротелиальной гистологией (ранее относился к переходно-клеточному раку) [4].

    Уротелиальная карцинома мочевого пузыря в 70% случаев классифицируется как немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП), то есть как рак мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой [5] [6].

    После трансуретральной резекции (ТУР) всей видимой опухоли, как первоочередного хирургического лечения НМИРМП, 40–80% пациентов сталкиваются с рецидивом в течение последующих 6–12 месяцев, а 10–25% — прогрессируют до мышечно-инвазивного, регионарного или метастатического заболевания [7].

    Таким образом, существует необходимость в способах лечения, дополняющих ТУР и преследующих цель сдерживания заболевания.

     

    СЕГОДНЯ

    Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП), согласно гистологическому стадированию в зависимости от характера роста и глубины инвазии, может быть неинвазивной папиллярной карциномой (Ta), карциномой in situ (CIS; Tis) и с распространением на субэпителиальную соединительную ткань (T1) — соответственно в 70%, 10% и 20% случаев [1] [2].

    После трансуретральной резекции (ТУР) всей видимой опухоли НМИРМП применяют, для предупреждения его рецидива или прогрессирования, интравезикальную (внутрипузырную) терапию, которая обеспечивает высокую локальную концентрацию терапевтического препарата внутри мочевого пузыря, потенциально уничтожая оставшиеся жизнеспособные опухолевые клетки.

    Интравезикальное введение бациллы Кальметта — Герена (БЦЖ) — живой аттенуированной формы Mycobacterium bovis, возбудителя туберкулеза у крупного рогатого скота, предложенное еще в 1972 году [3] [4], является стандартной адъювантной процедурой, дополняющей ТУР при НМИРМП [5] [6] [7].

    В качестве альтернативы БЦЖ-вакцине широко используется ряд химиотерапевтических препаратов, в частности, митомицин (mitomycin), эпирубицин (epirubicin) и гемцитабин (gemcitabine).

    Высокую эффективность БЦЖ-иммунотерапии не удалось превзойти никакому из изученных внутрипузырных препаратов [8] [9] [10] [11] [12] [13].

    Противоопухолевое действие БЦЖ-вакцины многогранно и включает следующие предполагаемые механизмы: индукция инфильтрата мононуклеарных клеток, состоящего преимущественно из T-клеток CD4+ и макрофагов; повышение экспрессии интерферона гамма (IFNγ); усиление экспрессии интерлейкинов 1, 2, 6, 8 и 12 (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12), фактора некроза опухоли (TNF) и TNF-связанного индуцирующего апоптоз лиганда (TRAIL); прямое подавление роста опухоли [31] [32] [33] [34] [35] [36].

    Внутрипузырные инстилляции БЦЖ-вакцины показаны при высокорисковом немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря, под определение которого подпадают CIS (Tis) и высокозлокачественные опухоли Ta или T1. Она также является вариантом для определенных пациентов с промежуточным риском заболевания [14] [15] [16] [17]. Согласно метаанализам, поддерживающее лечение при помощи БЦЖ на протяжении не менее чем одного года снижает риск рецидива или прогрессирования по сравнению с химиотерапией [18] [19] [20] [21].

    БЦЖ-иммунотерапия способствует отсрочиванию прогрессирования опухоли до более распространенной стадии, снижению риска необходимости в последующей радикальной цистэктомиии (хирургическом удалении мочевого пузыря) и продлению общей выживаемости [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25].

    Однако в 40–50% случаев регистрируется провал БЦЖ-иммунотерапии, то есть, если упрощенно, обнаружение высокозлокачественной опухоли в ходе лечения или после него [18] [26] [27] [28] [29].

    Дальнейшее лечение НМИРМП обычно предполагает радикальную цистэктомию, которая, сопровождающаяся заболеваемостью и смертностью, резко ухудшает качество жизни [30].

    Вот почему необходимы варианты лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, которые могли бы применяться после неудачи БЦЖ-иммунотерапии и которые приводили бы к устранению или отсрочиванию необходимости в радикальной цистэктомии.

     

    НОВИНКИ

    В начале января 2020 года «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), получил разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения высокорискового немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) с карциномой in situ (CIS) с папиллярными новообразованиями (или без них), не реагирующего на назначение бациллы Кальметта — Герена (БЦЖ), — у пациентов, не подходящих для прохождения цистэктомии или отказавшихся от нее.

    «Китруда» как спасительное лечение рака мочевого пузыря

    Пембролизумаб позволит избежать радикальной цистэктомии.

    В середине декабря 2022 года FDA одобрило «Адстиладрин» (Adstiladrin, надофараген фираденовек) — генно-терапевтическое лечение, разработанное швейцарской «Ферринг фармасьютикалс» (Ferring Pharmaceuticals) для применения при таком же показании НМИРМП.

    Надофараген фираденовек (nadofaragene firadenovec, rAd–IFN/Syn3) построен на основе нереплицирующегося рекомбинантного аденовирусного вектора (rAd), кодирующего ген интерферона альфа-2b (IFNα-2b) человека. Последний, выступая естественным регулятором активности иммунной системы, активирует транскрипцию и трансляцию генов, ответственных за продукцию определенных ферментов, подавление клеточной пролиферации, а также иммуномодулирующую активность, включая фагоцитарную активность макрофагов и усиление специфической цитотоксичности лимфоцитов в отношении клеток-мишеней [1] [2] [3] [4] [5].

    «Адстиладрин»: генная терапия рака мочевого пузыря

    Надофараген фираденовек позволит избежать радикальной цистэктомии.

    В конце апреля 2024 года на сцену вышел «Анктива» (Anktiva, ногапендекин альфа инбакицепт), предложенный «Имьюнитибайо» (ImmunityBio) для лечения такой же категории пациентов с НМИРМП. «Анктива», в отличие от монотерапии «Китрудой» или «Адстиладрином», назначается совместно с БЦЖ.

    Ногапендекин альфа инбакицепт (nogapendekin alfa inbakicept, N-803, ALT-803) представляет собой антительный слитый (гибридный) белок, составленный из мутированного (N72D) человеческого интерлейкина 15 (IL-15), Sushi-домена внеклеточной области альфа-субъединицы рецептора IL-15 (IL-15Rα), Fc-области иммуноглобулина G1 (IgG1). Получившийся гетеродимерный комплекс является суперагонистом IL-15, который полностью имитирует противоопухолевую эндогенную биологию интерлейкина 15, добавляя к нему стабильность и продленный период полувыведения. Связывание ногапендекина альфа инбакицепта с рецепторами IL-15, экспрессирующими на T-клетках CD4+ and CD8+ и естественных киллерных (NK) клетках, приводит к активации и экспансии T-клеточного иммунитета, причем без стимуляции иммуносупрессивных регуляторных T-клеток (Treg), сдерживающих иммунный ответ [6] [7] [8].

     

    ЗАВТРА

    Фармотрасль продолжает разрабатывать новые способы лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) высокого риска, на который не подействовала иммунотерапия бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ). Цель прозрачна: предложить консервативное лечение, которое максимально длительно откладывает необходимость в радикальной цистэктомии.

    В своем подавляющем большинстве экспериментальные препараты применяются интравезикально (внутрипузырно).

     

    ХИМИОТЕРАПИЯ

    В продолжающемся клиническом испытании SunRISe-1 (NCT04640623) фазы IIb, организованном «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), экспериментальная система TAR-200 (в виде 5-см кренделька) для таргетного и продолжительного (приблизительно 3 недели) локального высвобождения химиотерапевтического гемцитабина (gemcitabine) в мочевом пузыре обеспечила полный ответ у 83% (71–91) пациентов. Вероятность длительности ответа (DOR) на протяжении 1 года составила 75% (50–88) [1] [2].

    Перспективной выглядит химиотерапевтическая тройка из кабазитаксела (cabazitaxel), гемцитабина (gemcitabine) и цисплатина (cisplatin), внутрипузырное последовательное введение которых, проверенное в клиническом исследовании фазы I, установило частоту безрецидивной выживаемости (RFS) на протяжении 12 и 24 месяцев на уровне 83% и 64%, притом что эти показатели оказались еще лучше, 100% и 83%, при получении максимальных доз [3]. К концу 2024 года ожидается завершение клинического испытания NCT02202772 фазы II [4].

    Не следует также забывать об альтернативе БЦЖ-вакцине, которая давно находится в дефиците, в лице химиотерапевтических гемцитабина (gemcitabine) и доцетаксела (docetaxel), применяемых интравезикально и последовательно. Так, частоты 12- и 24-месячной RFS при назначении БЦЖ составили 71% (64–78) и 69% (62–76), а при химиотерапии — 85% (78–91) и 81% (72–87) [5] [6]. Продолжается клиническое исследование BRIDGE (NCT05538663) фазы III, которое призвано раскрыть нюансы выбора между БЦЖ-иммунотерапией и химиотерапией в ходе первоочередного лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря [7].

     

    ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ

    «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) подтвердила терапевтическую состоятельность эрдафитиниба (erdafitinib), тирозинкиназного ингибитора рецепторов 1–4 фактора роста фибробластов (FGFR1–4), альтерации которых, будучи онкодрайверными, обнаруживаются в 50–80% случаев НМИРМП [1] [2].

    Во-первых, клиническое исследование THOR-2 (NCT04172675) фазы II, сравнившее пероральный эрдафитиниб с интравезикальной химиотерапией, показало его превосходство в том, что касается продления выживаемости без прогрессирования (PFS) [3].

    Во-вторых, TAR-210, экспериментальное устройство для внутрипузырного локального высвобождения эрдафитиниба на протяжении 3 месяцев, справилось с клиническим исследованием NCT05316155 фазы I, продемонстрировав, согласно промежуточным результатам, способность сдерживать рецидив [4] [5].

    Сейчас пероральный «Балверса» (Balversa, эрдафитиниб) разрешен для лечения местнораспространенного или метастатического рака мочевого пузыря с чувствительными к нему FGFR3-альтерациями, прогрессировавшего после или во время хотя бы одной линии системной терапии. В планах «Джонсон энд Джонсон» стоит расширение спектра показаний «Балверсы».

    «Балверса»: таргетная терапия метастатического рака мочевого пузыря

    Эрдафитиниб для лечения местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы с FGFR3-альтерациями.

    Промежуточные результаты клинического исследования EV-104 (NCT05014139) фазы I указали на потенциальную возможность интравезикального применения энфортумаба ведотина (enfortumab vedotin) в лечении НМИРМП после провала БЦЖ-иммунотерапии [6].

    Этот конъюгат моноклонального антитела против нектина-4, известный как «Падцев» (Padcev) и несущий цитотоксический монометилауристатин E (MMAE), разработанный «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) и «Сиджин» (Seagen), которую купила «Пфайзер» (Pfizer), сейчас назначается внутривенно в первоочередном лечении местнораспространенного или метастатического уротелиального рака.

    cancer cell
    «Падцев» + «Китруда»: более чем эффективное первоочередное лечение рака мочевого пузыря

    Комбинация из энфортумаба ведотина и пембролизумаба продлит жизнь при неоперабельной уротелиальной карциноме.

    Энфортумаб ведотин избирательно связывается с нектином-4 — иммуноглобулиноподобной молекулой клеточной адгезии и опухолеассоциированным антигеном, также известным как белок 4, связанный с рецептором полиовируса (PVRL4, PRR4), который сверхэкспрессирует на поверхности злокачественных клеток при различных солидных опухолях. После интернализации энфортумаба ведотина и протеолитического расщепления линкера происходит связывание MMAE с тубулином, что ингибирует полимеризацию последнего. Это приводит к остановке фазы G2/M клеточного цикла и индуцированию апоптоза опухолевых клеток, сверхэкспрессирующих нектин-4 [7] [8] [9] [10] [11].

    Китайская «Римиджин» (RemeGen) сделала ставку на диситамаб ведотин (disitamab vedotin, RC48) — конъюгат моноклонального антитела, таргетированный на рецептор 2 эпидермального фактора роста 2 (HER2) и несущий цитотоксический монометилауристатин E (MMAE). Оценочная частота опухолевой HER2-экспрессии (совокупно IHC 2+ и 3+) при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря может доходить до 50% [12].

    Сейчас этот препарат, одобренный под брендовым названием «Айдикси» (Aidixi), применяется внутривенно в лечении HER2-положительного местнораспространенного или метастатического рака желудка и уротелиального рака, ранее прошедших терапию. В августе 2021 года «Сиджин» приобрела у «Римиджин» мировые права (за исключением Азиатско-Тихоокеанского региона) на диситамаб ведотин [13].

    Согласно ретроспективным клиническим данным, среди пациентов, получивших интравезикальные инстилляции диситамаба ведотина, частота 12-месячной RFS составила 100%, тогда как среди больных, которые прошли БЦЖ-иммунотерапию, этот показатель получился равным 58%. Впрочем, статистически значимого расхождения не зафиксировано (p=0,22) [14].

    Запущены клинические исследования NCT06378242 фазы I/II, NCT05957757 фазы II и NCT05943379 фазы II, которые проверяют соответственно мононазначение диситамаба ведотина, его комбинацию с PD-1-блокатором «Тевимбра» (Tevimbra, тислелизумаб) авторства китайской «Бейджин» (BeiGene) и его сочетание с гемцитабином (gemcitabine). Первое испытание организовано среди пациентов, прежде не получавших БЦЖ-вакцину, второе и третье — уже прошедших ее курс.

    Экспериментальная фотодинамическая терапия «Рутеррин» (Rutherrin), обкатываемая канадской «Тералейз текнолоджис» (Theralase Technologies) в ходе клинического исследования NCT03945162 фазы II, продемонстрировала, согласно промежуточным данным, вывод 63% (n=38/59) пациентов к статусу CR [15].

    После интравезикального введения «Рутеррина», который сочетает производное рутения TLD-1433 с гликопротеином трансферрином, осуществляется его активация лазерным излучением. «Рутеррин», преимущественно поглощенный раковыми клетками (они характеризуются повышенной экспрессией рецепторов трансферрина), начинает вырабатывать синглетный (атомарный) кислород и кислородные радикалы — активные формы кислорода, вызывающие в этих клетках окислительный стресс с последующей их гибелью [16] [17] [18] [19] [20] [21].

     

    ИММУНОТЕРАПИЯ

    Продолжается клиническое исследование HOPE-04 (ChiCTR2200059970) фазы II, проверяющее гипотезу оправданности короткого курса облучения в сочетании с внутривенным торипалимабом (toripalimab), блокатором PD-1 китайской «Шанхай Цзюньши байосайенсиз» (Shanghai Junshi Biosciences), одобренным под брендом «Локторзи» (Loqtorzi) для лечения рака носоглотки [1].

    Китайская «Цзянсу Симсиа фармасьютикал» (Jiangsu Simcere Pharmaceutical) придумала добавлять к БЦЖ-вакцине (или использовать монотерапевтически) экспериментальный противоопухолевый и иммуностимулирующий слитый белок SIM0237, составленный из моноклонального антитела против PD-L1 и комплекса со сниженной потентностью, включающего интерлейкин 15 (IL-15) и Sushi-домен внеклеточной области альфа-субъединицы рецептора IL-15 (IL-15Rα) [2] [3]. Клиническое исследование NCT06186414 фазы II продолжается.

     

    БАКТЕРИОТЕРАПИЯ

    Экспериментальный TARA-002, изучаемый «Протара терапьютикс» (Protara Therapeutics), продемонстрировал обнадеживающие 3-месячные результаты клинических исследований ADVANCED-1 (NCT05085977) фазы Ia/Ib и ADVANCED-2 (NCT05951179) фазы II: совокупный выход к CR-статусу составил 38% (n=6/16), варьируя в широких пределах в зависимости от особенностей заболевания и его предшествовавшего лечения [1].

    TARA-002 — иммунопотенцирующий препарат широкого спектра действия, по своему механизму действия схожий с БЦЖ-вакциной, активирующий врожденные и адаптивные иммунные клетки, а также непосредственно уничтожающий опухолевые клетки. TARA-002 разработан на основе того же клеточного банка из генетически разнообразных пиогенных стрептококков (Streptococcus pyogenes) группы A, что и «Пицибанил» (Picibanil, OK-432), продвигаемый японской «Шугай фармасьютикал» (Chugai Pharmaceutical) и успешно применяющийся в Японии и на Тайване с 1975 года для лечения лимфангиомы (лимфатической мальформации) [2] [3] [4] [5].

    В начале февраля 2024 года началось клиническое исследование PARADIGM-1 (NCT06181266) фазы I/Ib, тестирующее экспериментальный ZH9, который британская «Прокариум» (Prokarium) создала на основе генетически модифицированного штамма ZH9 аттенуированной бактерии Salmonella enterica подвида enterica серовара Typhi, вызывающей брюшной тиф [6] [7].

    По сути «Прокариум», ратующая за идею альтернативы БЦЖ-вакцине, лицензировала наработки Университетской больницы Лозанны (CHUV) [8], специалисты которого неоднократно демонстрировали терапевтическую оправданность данного подхода на примере интравезикальной рецептуры пероральной тифозной вакцины «Вивотиф» (Vivotif, Ty21a) [9] [10] [11] [12] [13].

     

    ВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ

    «Си-джи онколоджи» (CG Oncology) предложила атаковать НМИРМП онколитическим вирусом кретостимоген гренаденорепвек (cretostimogene grenadenorepvec, CG0070), который избирательно реплицируется в опухолевых клетках с дефектом сигнального пути белка ретинобластомы (RB). При раке мочевого пузыря его опухолевые клетки почти всегда несут RB-мутации. Кретостимоген гренаденорепвек работает путем прямого лизиса опухоли и через механизмы иммуногенной гибели раковых клеток [1] [2] [3] [4] [5].

    Согласно промежуточным данным клинических испытаний, кретостимоген гренаденорепвек предоставил лучшие исходы, если говорить о частоте полного ответа (CR) — в сравнении с уже одобренными препаратами против НМИРМП, такими как «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), «Адстиладрин» (Adstiladrin, надофараген фираденовек) и «Анктива» (Anktiva, ногапендекин альфа инбакицепт).

    «Трувезик» / «Арамира»: иммуноонкологическое лечение рака мочевого пузыря

    Кретостимоген гренаденорепвек: онколитический вирус против уротелиальной карциномы, не реагирующей на иммунотерапевтическую вакцину БЦЖ.

     

    ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ

    Экспериментальная невирусная иммуноонкологическая генная терапия деталимоген вораплазмид (detalimogene voraplasmid, EG-70) выдала CR на уровне 73% (n=16/22) в продолжающемся клиническом исследовании LEGEND (NCT04752722) фазы I/II [1] [2].

    Деталимоген вораплазмид, разработкой которого занимается американо-канадская «Энджин» (enGene), доставляет в эпителий слизистых тканей мочевого пузыря ДНК-плазмиду для локальной экспрессии рекомбинантного одноцепочечного интерлейкина 12 (IL-12) [двух его субъединиц, p40 и p35 ] и двух двухцепочечных РНК-активаторов (VA1 и eRNA11a) сигнального пути индуцируемого ретиноевой кислотой гена 1 (RIG-I), являющегося внутриклеточным регулятором врожденного иммунитета.

    Механизм действия деталимогена вораплазмида обращается к индуцированию выработки интерферона гамма (IFNγ), который является сильным противоопухолевым и антиангиогеннным цитокином, и стимулированию мощного воспалительного ответа, который приводит к прямому уничтожению опухолевых клеток, опосредованной цитокинами активации клеток врожденного иммунитета, рекрутингу и перекрестному примированию T-клеток.

     

    РНК-ТЕРАПИЯ

    В конце апреля 2024 года китайская «Рактиджен терапьютикс» (Ractigen Therapeutics) получила разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на проведение первого клинического испытания экспериментального RAG-01, который построен на базе коротких активирующих РНК (каРНК) и который восстанавливает экспрессию опухолевого супрессора p21, обычно заглушенного в раковых клетках мочевого пузыря [1].

     

    ПРОВАЛЫ

    Определенных успехов в лечении высокорискового немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП), который перестал реагировать на иммунотерапию бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ), добилась «Сесен байо» (Sesen Bio), ранее называвшаяся «Илевен байотерапьютикс» (Eleven Biotherapeutics) и в марте 2023 года слившаяся с «Карисма терапьютикс» (Carisma Therapeutics) [1].

    Экспериментальный «Вицинеум» (Vicineum, опортузумаб монатокс) по прошествии 3 месяцев клинического исследования VISTA (NCT02449239) фазы III вывел 40% (30–51) пациентов с к полному ответу (CR), хотя, когда миновали 12 месяцев, ремиссия сохранилась лишь у 17% (10–26) испытуемых [2].

    Опортузумаб монатокс (oportuzumab monatox, VB4-845) — иммунотоксин, состоящий из гуманизированного одноцепочечного вариабельного фрагмента моноклонального антитела против молекулы клеточной адгезии эпителия (EpCAM), конъюгированного с усеченной формой экзотоксина A синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa). Поскольку при раке мочевого пузыря наблюдается сверхэкспрессия мембранного белка EpCAM, опортузумаб монатокс осуществляет таргетную доставку в опухолевые клектки цитотоксической нагрузки, которая их уничтожает, блокируя белковый синтез [3] [4] [5] [6].

    В июле 2022 года «Сесен» свернула программу разработки «Вицинеума» для лечения НМИРМП [7].

    Не оправдала себя затея объединения БЦЖ-вакцины с противораковой вакциной «Панвак» (Panvac): исходы клинического исследования NCT02015104 фазы II статистически значимо не отличались от применения только БЦЖ-иммунотерапии [8].

    Онковакцина «Панвак» (CEA-MUC-1-TRICOM, CV301, inalimarev–falimarev), разработанная «Терион байолоджикс» (Therion Biologics), состоит из двух векторов: модифицированного осповакцинного вируса и рекомбинантного вируса оспы кур, — они применяются в режиме прайм-буст. Оба вектора кодируют трансгены двух опухолеассоциированных антигенов, муцина 1 (MUC1) и карциноэмбрионального антигена (CEA), и трех костимулирующих T-клетки молекул, B7.1 (CD80), ICAM-1 (CD54) и LFA-3 (CD58). За счет того, что антигенпрезентирующим клеткам (APC) демонстрируются MUC1 и CEA, которые сверхэкспрессированы при карциномах, активируется ответ цитотоксических T-лимфоцитов (CTL). В качестве опционального адъюванта используется гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) [9] [10] [11] [12] [13] [14].

    Не повезло израильской «Анкиано терапьютикс» (Anchiano Therapeutics), в марте 2021 года объединившейся с местной «Кемоумаб» (Chemomab) и теперь называющейся «Кемоумаб терапьютикс» (Chemomab therapeutics): в ноябре 2019 года пришлось остановить программу весьма интересной генной терапии, но не обеспечившей должной частоты ремиссии. В клиническом исследовании CODEX (NCT03719300) фазы II, согласно промежуточному анализу, к CR-статусу вышли 19% (n=3/16) пациентов [15] [16].

    Инодифтаген викстеплазмид (inodiftagene vixteplasmid, BC-819) — рекомбинантная ДНК-плазмида, несущая ген цепи дифтерийного токсина A (dT-A) и протомор H19. За счет того, что транскрипционные факторы H19 в избытке представлены в опухолевых клетках, осуществляется активация экспрессии dT-A, который подавляет синтез белков и вызывает гибель опухолевых клеток. Инодифтаген викстеплазмид не содержит гена цепи дифтерийного токсина B (dT-B), что предотвращает передачу цепи dT-A между клетками. Онкофетальный ген H19 высоко экспрессируется эмбриональными и некоторыми злокачественными тканями, но слабо представлен в нормальных взрослых тканях [17] [18] [19] [20] [21].

  • «Санленка»: ленакапавир для лечения ВИЧ-инфекции с множественной лекарственной устойчивостью

    «Санленка»: ленакапавир для лечения ВИЧ-инфекции с множественной лекарственной устойчивостью

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Санленка» (Sunlenca, ленакапавир) — новый лекарственный препарат, предназначенный для антиретровирусной терапии (АРТ) взрослых пациентов с инфекцией вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1) с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ).

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Приблизительно 2% популяции ВИЧ-инфицированных характеризуются мутационной резистентностью вируса к назначению существующих АРТ-препаратов, что делает весьма проблематичной задачу достижения и поддерживания статуса вирусной супрессии.

    Ленакапавир (lenacapavir; LEN), разработанный «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), — первый представитель нового класса АРТ-препаратов, называемых ингибиторами капсида ВИЧ.

    «Санленка» применяется совместно с другими АРТ-препаратами в составе комплексных схем лечения, подбираемых в индивидуальном порядке.

    В поддерживающем режиме АРТ-терапии «Санленка» назначается подкожными инъекциями 1 раз в 6 месяцев.

    «Санленка» получил маркетинговое разрешение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) в середине августа 2022 года: ленакапавир показан в том случае, если невозможным иным способом подобрать эффективную супрессивную АРТ-схему [1].

    «Санленка» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце декабря 2022 года: ленакапавир показан в том случае, если текущая АРТ-схема перестала удовлетворять по причине резистентности, непереносимости или небезопасности [2].

    В России «Санленка» не зарегистрирован, соответствующих клинических испытаний не проводится.

    «Санленка» (Sunlenca, ленакапавир)

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Ленакапавир, предлагая долгожданный вариант терапии дважды в год, удовлетворит критически важную потребность людей со сложной историей лечения, подверженных большому риску прогрессирования заболевания».

    Жан-Мишель Молина (Jean-Michel Molina), заведующий отделением инфекционных болезней в больницах Сен-Луи и Ларибуазьер (Париж, Франция).

    «Доступность новых классов антиретровирусных препаратов крайне важна для людей с множественной лекарственной устойчивостью к ВИЧ, не отвечающих на доступную терапию».

    Сорана Сегал-Маурер (Sorana Segal-Maurer), заведующая отделением инфекционных болезней в больнице Ньюйорк-Пресбитериан Куинс (Нью-Йорк, США).

    «Появление ленакапавира, возможно, поможет сложным пациентам прожить более долгую и здоровую жизнь».

    Дебра Бирнкрант (Debra Birnkrant), директор департамента противовирусных препаратов в Центре по оценке и изучению лекарственных препаратов при FDA.

    «Ученые „Гилеад“, разработавшие уникальный и мощный антиретровирусный препарат, продолжают трудиться над тем, чтобы кардинально изменить ситуацию на пути к прекращению эпидемии ВИЧ».

    Дэниел О’Дэй (Daniel O’Day), председатель правления и исполнительный директор «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Для подавляющего большинства людей, живущих с инфекцией ВИЧ-1, можно подобрать эффективную АРТ-схему, которая продолжительно и надежно справляется с задачей супрессии (подавления) вируса [1].

    Однако в некоторых случаях АРТ-схема сталкивается с неудачей: либо из-за вирусной резистентности (устойчивости) к лекарственным препаратам разных классов, либо по причине неприемлемых нежелательных явлений. У таких людей вирус больше не подавляется в должной степени, что отражается небезопасностью заболевания для них и окружающих [2] [3].

    Инфекция ВИЧ-1 с МЛУ — та, которую не удается контролировать никакими из доступных комбинаций АРТ-препаратов, подвергает пациентов повышенному риску госпитализации, прогрессирования заболевания до синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) и смертельного исхода [4].

    Ленакапавир: величайшее изобретение, которое спасет человечество

    Gilead Sciences создала абсолютную защиту от заражения ВИЧ двумя инъекциями в год. Ленакапавир: самый полный обзор в мире.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    В состав каждого вириона ВИЧ-1 входит капсид — белковая оболочка, которая защищает две копии вирусной одноцепочечной РНК и ферментные белки. Жизненный цикл вируса зависит от функционирования капсида на этапах репликации, таких как опосредованный капсидом захват провирусной ДНК ядром клетки, сборка и высвобождение вируса, формирование капсидного ядра.

    Ленакапавир (lenacapavir, GS-6207) — первый представитель нового класса антиретровирусных препаратов, называемых ингибиторами капсида ВИЧ.

    Ленакапавир представляет собой селективный ингибитор капсидной функции ВИЧ-1. Ленакапавир, связываясь с межмолекулярным интерфейсом между N-концевым доменом одной субъединицы капсидного белка (p24) и C-концевым доменом соседней субъединицы в пределах одного капсидного гексамера, подавляет тройку указанных выше функций следующим образом: путем блокирования связывания белков ядерного импорта с капсидом, путем нарушения функционирования вирусных структурных полипротеинов Gag и Gag–Pol и снижения производства субъединиц капсидного белка, путем нарушения скорости объединения капсидных субъединиц, что приводит к деформации капсида [1] [2] [3] [4] [5] [6].

    Итогом применения ленакапавира становится сдерживание репликации вируса.

    Ленакапавир обладает противовирусной активностью, специфичной для ВИЧ-1 и ВИЧ-2; в отношении последнего активность снижена в 15–25 раз. На клеточных культурах активность ленакапавира подтверждена против всех групп ВИЧ-1 (M, N, O), включая подтипы A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F и G, — со значениями полумаксимальной эффективной концентрации (EC50) от 20 до 160 пмоль.

    In vitro ленакапавир характеризуется полной противовирусной активностью против мутантных штаммов ВИЧ-1, устойчивым к АРТ-препаратам четырех основных классов, включая нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI, NtRTI), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), ингибиторы переноса цепи интегразой (INSTI), ингибиторы протеазы (PI) [1] [7] [8].

    Ленакапавир синергически (дополняя и усиливая) взаимодействует с указанными классами АРТ-препаратов и не обладает перекрестной резистентностью к другим АРТ-лекарствам, включая ингибиторы созревания.

    Благодаря пикомолярной активности ленакапавира, низкому клиренсу и медленной кинетике высвобождения одной подкожной инъекции препарата достаточно для сохранения его должной противовирусной активности на протяжении 6 месяцев. Это же справедливо в случае применения пероральной рецептуры ленакапавира один раз в неделю [1] [9] [10].

    Молекулярный дизайн ленакапавира оказался сложнейшей задачей, поскольку итоговое соединение должно было эффективно и селективно воздействовать на капсидные функции ВИЧ, уметь противостоять метаболизирующим лекарственные препараты печеночным ферментам, располагать низким клиренсом и высокой потентностью. Структура соединения и его физико-химические свойства, включая 10 атомов фтора, высокую липофильность и низкую водную растворимость, получились весьма нетипичными, для того чтобы считаться характерными для «лекарственноподобного агента» [11].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Продолжающееся клиническое исследование CAPELLA (NCT04150068) фазы II/III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=72) с инфекцией ВИЧ-1 и вирусной нагрузкой РНК ВИЧ-1 ≥ 400 копий/мл, указывающей на провал той схемы АРТ, которой они придерживаются.

    Основным критерием пригодности включения в испытание была множественная лекарственная устойчивость ВИЧ-1, то есть:

    • Наличие резистентности как минимум к двум АРТ-препаратам, относящимся по крайней мере к трем классам из четырех основных (NRTI/NtRTI, NNRTI, INSTI, PI). При этом резистентность к эмтрицитабину (emtricitabine; FTC) или ламивудину (lamivudine; 3TC), связанная с наличием мутации M184V/I RT, не использовалась для определения пригодности.
    • Должно оставаться не более двух полностью активных АРТ-препарата из четырех основных классов, которые могут быть эффективно скомбинированы в подходящую для конкретного испытуемого схему терапии, учитывающую резистентность, переносимость, противопоказания, безопасность, доступность или приемлемость. Из этой схемы исключались: атазанвир (atazanvir; ATV) + кобицистат (cobicistat; COBI), атазанвир + ритонавир (ritonavir; r), эфавиренз (efavirenz; EFV), этравирин (etravirine;ETV) или невирапин (nevirapine, NVP) — ввиду их потенциального взаимодействия с ленакапавиром.

    Среди основных характеристик заболевания участников:

    • усредненная вирусная нагрузка РНК ВИЧ-1: 4,17 ±1,03 log10 копий/мл;
    • число T-клеток CD4+ меньше 200 кл/мл: у 64% человек;
    • резистентность к NRTI (NtRTI), NNRTI, PI или INSTI: у 99%, 97%, 81% и 69%;
    • резистентность ко всем четырем основным классам АРТ-препаратов: у 46%;
    • резистентность к ингибиторам входа (ингибиторам слияния) — энфувиртиду (enfuvirtide; ENF), фостемсавиру (fostemsavir; FTR), ибализумабу (ibalizumab; IBA), маравироку (maraviroc; MVC), применяемым для борьбы с МЛУ: у 9%, 31%, 29% и 67%.

    Протокол исследования предусматривал разнесение пациентов по двум когортам — в зависимости от того, как изменился уровень вирусной нагрузки РНК ВИЧ-1 в плазме за период 14–30 дней от момента скрининга до начала испытания.

    Если вирусная нагрузка снизилась менее чем на 0,5 log10 копий/мл (то есть наблюдалась стабильная виремия ввиду отсутствия ответа на применяемую АРТ-схему) и она составляла 400 копий/мл и более, пациенты отправлялись в когорту 1.

    Если вирусная нагрузка снизилась хотя бы на 0,5 log10 копий/мл или была ниже 400 копий/мл, пациенты примыкали к когорте 2.

    Участники когорты 1, продолжающие придерживаться провальной АРТ-схемы, получали пероральный ленакапавир или плацебо — на протяжении 14-дневного этапа функциональной монотерапии. Далее они, уже переключившись на оптимизированную фоновую терапии (ОФТ), переходили к 52-недельному этапу поддерживающей терапии: группе ленакапавира назначали подкожный ленакапавир каждые 6 месяцев (после нагрузочной дозы), группе плацебо — пероральный ленакапавир (в 1-й, 2-й и 8-й дни), а затем подкожный ленакапавир каждые 6 месяцев (после нагрузочной дозы).

    Оптимизированная фоновая терапия (ОФТ) — набор АРТ-препаратов, которые выступают основой лечения ВИЧ-инфекции и которые подбираются в индивидуальном порядке, чтобы наилучшим образом контролировать вирус, исходя из особенностей конкретного пациента, таких как предыдущий опыт лечения, резистентность, нежелательные явления.

    Участники когорты 2, придерживающиеся ОФТ, вначале проходили 14-дневный этап функциональной монотерапии пероральным ленакапавиром, а затем переходили к 52-недельному этапу поддерживающей терапии подкожным ленакапавиром каждые 6 месяцев (после нагрузочной дозы).

    К первичной конечной точке эффективности лечения, установленной пропорцией пациентов из когорты 1, которые по завершении 14-дневного этапа функциональной монотерапии продемонстрировали снижение вирусной нагрузки РНК ВИЧ-1 в плазме как минимум на 0,5 log10 копий/мл, вышли 88% пациентов (n=21/24) в группе ленакапавира и 17% (n=2/12) в группе плацебо (p<0,001) [1].

    Усредненная вирусная нагрузка снизилась на 2,10 ±0,15 log10 копий/мл — против прибавления на 0,07 ±0,22 log10 копий/мл.

    К двум вторичным конечным точкам эффективности лечения, заявленным пропорцией пациентов в когорте 1, которые по прошествии 26 недель этапа поддерживающей терапии показали вирусную нагрузку РНК ВИЧ-1 ниже 50 копий/мл или ниже 200 копий/мл, вышли соответственно 81% (n=29/36) и 89% (n=32/36) испытуемых. Усредненная вирусная нагрузка снизилась на 2,58 ±1,04 log10 копий/мл.

    Указанные показатели для участников из когорты 2 были засвидетельствованы для 83% (n=30/36) и 86% (n=31/36) пациентов. Усредненная вирусная нагрузка снизилась на 2,49 ±1,34 log10 копий/мл.

    На 26-й неделе этапа поддерживающей терапии ленакапавиром усредненное число T-лимфоцитов CD4+ увеличилось на 75 клеток/мкл и 104 клеток/мкл — соответственно в когорте 1 и когорте 2. В целом пропорция пациентов с числом T-лимфоцитов CD4+ меньше 50 клеток/мкл снизилась с 24% (n=17/72) до 0% (n=0/67).

    Резистентность к ленакапавиру развилась у 11% (n=8/72) испытуемых. Устойчивость к лечению была вызвана аминокислотными заменами M66I, M66I + N74D, K70H или Q67H + K70R; все эти мутации произошли в аминокислотных остатках, которые ранее были выявлены в ходе in vitro проверки ленакапавира на резистентность [2].

    Несмотря на развившуюся резистентность к ленакапавиру, половина пациентов (n=4/8) всё же продемонстрировала должную вирусную супрессию (уровень РНК ВИЧ-1 ниже 50 копий/мл) в ходе назначения этого препарата.

    Ленакапавир характеризовался приемлемой переносимостью. Каких-либо серьезных нежелательных явлений в ответ на его применение не выявлено.

    По истечении 52 недель назначения ленакапавира 83% (n=30/36) и 86% (n=31/36) пациентов в когорте 1 засвидетельствовали вирусную нагрузку РНК ВИЧ-1 соответственно ниже 50 копий/мл и ниже 200 копий/мл [3].

    В целом у 13% (n=9/72) испытуемых развилась устойчивость к ленакапавиру, однако у почти половины резистентных участников (n=4/9) была отмечена должная вирусная супрессия.

    После 2 лет терапии ленакапавиром статус вирусной супрессии был справедлив для 82% (n=44/54) участников. Усредненная прибавка числа T-лимфоцитов CD4+ за это время составила 122 клетки/мкл. Пропорция пациентов с числом T-лимфоцитов CD4+ меньше 200 клеток/мкл и 50 клеток/мкл снизилась с 64% до 29% и с 24% до 0% соответственно [4].

    Частота резистентности к ленакапавиру выросла до 19% (n=14/72). Во всех случаях пациенты имели высокий риск формирования лекарственной устойчивости ввиду либо не полностью активных АРТ-препаратов в рамках ОФТ (n=4), либо неоптимальной приверженности ОФТ (n=10). Половина испытуемых, продолжая придерживаться терапии ленакапавиром, впоследствии достигла должной вирусной супрессии.

     

    КОНТРАРГУМЕНТЫ

    Ленакапавир, как и в случае каждого инновационного лекарственного препарата, надежно защищенного патентами, имеет проблемы с ценой и доступностью.

    Для американских пациентов, медицинское обслуживание которых не покрыто страховкой, первый год лечения препаратом «Санленка» обойдется в 42 тыс. долларов (без учета скидок и дисконтов) [1].

    Согласно оценочному анализу, ленакапавир вполне можно реализовывать по цене 35–40 долларов в год, учитывая себестоимость ингредиентов, производственные расходы и 30-процентную прибыль, — при условии, что препаратом будут пользоваться не менее чем 10 млн человек в год [2]. Столь широкий охват реалистичен, поскольку ленакапавир, назначаемый двумя инъекциями в год, продемонстрировал 100-процентную эффективность в задаче доконтактной профилактики (PrEP) инфекции ВИЧ.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Гилеад» продолжает масштабную клиническую проверку ленакапавира, надеясь найти для него куда более широкое применение в АРТ-схемах ВИЧ-инфекции.

    Если говорить о людях, живущих с ВИЧ, которые благодаря стабильному курсу АРТ достигли статуса вирусологической супрессии (уровень РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл или неопределяемый), то ленакапавир изучается в следующих клинических исследованиях.

    ARTISTRY-1 (NCT05502341) фазы II/III (n=671) проверяет оправданность перехода с комплексной АРТ-схемы на ежедневную пероральную комбинацию, которая составлена из 75-мг биктегравира (bictegravir; BIC) и 25- или 50-мг ленакапавира (lenacapavir; LEN). Под комплексной АРТ-схемой понимается та терапия, которая была выбрана ввиду резистентности, непереносимости или противопоказаний к однотаблеточным АРТ-схемам.

    hiv-art-hands
    Биктегравир + ленакапавир: одна каждодневная таблетка для лечения ВИЧ

    Gilead Sciences разработала новую ежедневную АРТ-схему из двух препаратов.

    ARTISTRY-2 (NCT06333808) фазы III (n=546) тестирует переключение с ежедневного однотаблеточного «Биктарви» (Biktarvy, биктегравир + эмтрицитабин + тенофовира алафенамида фумарат; BIC/FTC/TAF) на ежедневную пероральную комбинацию BIC и LEN (75 мг + 50 мг).

    NCT05052996 фазы II (n=142) обкатывает возможность перевода с ежедневного однотаблеточного «Биктарви» на еженедельную пероральную комбинацию из 300-мг ленакапавира и 2-мг ислатравира (islatravir; ISL), экспериментального нуклеозидного ингибитора транслокации обратной транскриптазы (NRTTI) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.).

    one-pill-in-hand
    Лечение ВИЧ одной таблеткой один раз в неделю

    Ленакапавир и ислатравир, назначаемые каждые 7 дней, не хуже, чем «Биктарви», применяемый каждый день.

    NCT05729568 фазы II (n=83) оценивает состоятельность замены ежедневной пероральной АРТ-схемы, состоящей из не более чем двух классов АРТ-препаратов, на назначаемое 1 раз в 6 месяцев инъекционное сочетание подкожного 927-мг ленакапавира с внутривенными теропавимабом (teropavimab, GS-5423) и зинлирвимабом (zinlirvimab, GS-2872), нейтрализующими антителами широкого спектра действия (bNAb).

    injection
    Два укола в год для лечения ВИЧ

    Терапия ВИЧ-инфекции инъекциями каждые шесть месяцев.

    Особое место в бизнес-стратегии «Гилеад» занимает клиническая программа PURPOSE, проверяющая гипотезу, что ленакапавир, назначаемый подкожными инъекциями 1 раз в полгода, пригоден для доконтактной профилактики (PrEP) ВИЧ-инфицирования среди диверсифицированной группы людей с повышенным риском заражения. Во всех испытаниях моноприменение ленакапавира сравнивается с ежедневным пероральным PrEP-препаратом «Трувада» (Truvada, эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат; FTC/TDF). Кроме исследования PURPOSE 1 (NCT04994509), которое изучает комбинацию ленакапавира с «Дескови» (Descovy, эмтрицитабин + тенофовира алафенамида фумарат; FTC/TAF) или «Трувадой», сравнивая ее с назначением только последних [1].

    PURPOSE 1 (NCT04994509) фазы III (n=5368): подростки женского пола и молодые женщины (16–25 лет), имеющие секс с мужчинами.

    PURPOSE 2 (NCT04925752) фазы III (n=3295): цисгендерные мужчины, трансгендерные женщины, трансгендерные мужчины или небинарные люди (16 лет и старше), имеющие секс с мужчинами.

    PURPOSE 3 (NCT06101329) фазы II (n=250): женщины (18 лет и старше), имеющие секс с мужчинами.

    PURPOSE 4 (NCT06101342) фазы II (n=250): потребители инъекционных наркотических веществ (18 лет и старше).

    PURPOSE 5 (NCT06513312) фазы II (n=262): цисгендерные мужчины (18 лет и старше), имеющие секс с мужчинами, трансгендерными женщинами, трансгендерными мужчинами, цисгендерными женщинами или небинарными людьми.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    В подавляющем большинстве случаев инфекции вируса иммунодефицита человека назначение антиретровирусной терапии предотвращает репликацию вируса, приводит к вирусологической супрессии (ВС), восстанавливает истощенный пул T-клеток CD4+ и иммунную функцию [1] [2] [3].

    Однако высокая эффективность АРТ иногда ограничивается непереносимостью лекарственных препаратов и вызываемыми ими нежелательными явлениями, неоптимальной приверженностью терапии, а также лекарственной устойчивостью, вынуждающей переходить к другим АРТ-схемам.

    Лица с высоким уровнем резистентности составляют очень небольшую часть людей, живущих с ВИЧ: согласно оценкам, осуществленным в США в 2012–2017 гг., их не более 1% [4].

    Данная популяция пациентов определяется по-разному в разных источниках: например, при резистентности к ≥ 2 классам АРТ-препаратов, при провале или прохождении ≥ 3 линий АРТ, при «большом опыте лечения», при наличии МЛУ и т. п. [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12]. В любом случае речь идет о тех людях, живущих с ВИЧ, которые, пробуя несколько АРТ-схем, столкнулись с вирусологической неудачей ввиду либо развившейся резистентности к лекарствам из нескольких АРТ-классов, либо непереносимости, либо проблем с безопасностью [13] [14].

    Для того чтобы такие пациенты всё же смогли достичь статуса ВС и затем поддерживать его, составляются схемы оптимизированной фоновой терапии (ОФТ), подбираемые на индивидуальной основе с учетом профиля прежнего лечения, переносимости препаратов, приверженности терапии (комплаентности), лекарственного взаимодействия, доступности препаратов [15] [16] [17]. Ввиду сложностей с подбором конкретных комбинаций АРТ-препаратов данная задача требует выделения дорогостоящих медицинских ресурсов [10]. Однако они необходимы, чтобы избежать риска передачи ВИЧ-инфекции с МЛУ другим людям [18] [19] [20] [21].

    «Санленка» (Sunlenca, ленакапавир; LEN), ингибитор капсида ВИЧ, стал третьим по счету препаратом, ориентированным на АРТ лиц с высоким уровнем резистентности. Так, в начале марта 2018 года появился «Трогарзо» (Trogarzo, ибализумаб; IBA), а в начале июля 2020-го — «Рукобиа» (Rucobia, фостемсавир; FTR). Оба этих препарата относятся к ингибиторам входа (ингибиторам слияния), которые предотвращают проникновение вируса в клетку. Все указанные лекарства не применяются монотерапевтически: они назначаются только в составе ОФТ.

    «Трогарзо» (Trogarzo, ибализумаб).
    «Трогарзо»: новый препарат для лечения ВИЧ с мультилекарственной резистентностью

    Ибализумаб поможет ВИЧ-положительным пациентам, которые не отвечают на применение существующей антиретровирусной терапии.

    • Есть еще ингибиторы входа «Фузеон» (Fuzeon, энфувиртид; ENF) и «Селзентри» / «Целзентри» (Selzentry / Celsentri, маравирок; MVC), но их использование в контексте борьбы с МЛУ более не оправдано ввиду особых требований к началу лечения, недостаточной эффективности или вопросов к безопасности.

    Если стоит вопроса выбора между ленакапавиром (lenacapavir), ибализумабом (ibalizumab) или фостемсавиром (fostemsavir), уместно принять информированное решение, отталкиваясь от систематического обзора и метаанализа, который, охватив ключевые показатели эффективности и безопасности, зарегистрированные в клинических испытаниях, осуществил непрямое сравнение этих препаратов. Следует понимать, что данное исследование профинансировано «Гилеад».

    Выяснилось, что на 24–28-й неделях лечения при использовании АРТ-схемы LEN + ОФТ вероятность достичь ВС выше, чем при применении АРТ-схем IBA + ОФТ, FTR + ОФТ или только ОФТ: соответственно в 8,9 раза (95% ДИ [здесь и далее]: 2,1–38,5), 6,6 раза (1,3–32,3) и 12,7 раза (1,7–95,4). При этом рост количества T-клеток CD4+ приблизительно одинаков вне зависимости от выбора из тройки этих препаратов в составе ОФТ [22].

    Согласно консенсусным рекомендациям по применению новых АРТ-препаратов против ВИЧ-инфекции с МЛУ, выработанных специалистами Американской академией ВИЧ-медицины и Американским колледжем клинической фармации и опубликованных в начале июня 2024 года, выбор между ленакапавиром, ибализумабом или фостемсавиром в целом равнозначен, но необходимо ответить на вопросы, касающиеся доступности этих лекарственных средств, лекарственного взаимодействия, комплаентности [23].

    Согласно анализу выборки из реестра PRESTIGIO (NCT04098315), собирающего данные о ВИЧ-инфицированных с резистентностью ко всем четырем классам АРТ-препаратов, после режимов лечения, включавших FTR, IBA или LEN и с медианой продолжительности 18,7 (5,6–82,7), 14,1 (5,6–39,1) и 30,3 (18,7–33,5) месяца, вирусологическая эффективность (уровень РНК ВИЧ-1 < 200 копий/мл) была справедливой в 67% (n=18/27), 64% (n=7/11) и 90% (n=9/10) случаев. Некоторые пациенты следовали схеме, комбинирующей указанные АРТ-препараты против ВИЧ-1 с МЛУ, в том числе IBA + LEN, IBA + FTR, IBA + FTR + LEN — все с ОФТ [24] [25].

  • «Падцев» + «Китруда»: более чем эффективное первоочередное лечение рака мочевого пузыря

    «Падцев» + «Китруда»: более чем эффективное первоочередное лечение рака мочевого пузыря

    РЕЗЮМЕ

    • Стандарт первоочередного лечения местнораспространенного или метастатического уротелиального рака (читай, рака мочевого пузыря) ждут масштабные изменения.
    • Новый фармакологический подход стал первой альтернативой платиносодержащей химиотерапии.
    • Комбинация препаратов «Падцев» (Padcev, энфортумаб ведотин) и «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) обеспечила лучшие на сегодня клинические исходы.
    • Это открывает решительно новые перспективы в лечении уротелиальной карциномы: можно надеяться на продление общей выживаемости за пределы двух лет.
    • За превосходную эффективность приходится расплачиваться побочными реакциями, местами тяжелыми и изредка фатальными.

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Сочетание лекарственных препаратов «Падцев» (Padcev, энфортумаб ведотин) и «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) можно использовать в первоочередном лечении местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых пациентов.

    Разрешение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине декабря 2023 года [1].

    Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрило «Падцев» с «Китрудой» для лечения местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых пациентов, уже прошедших платиносодержащую химиотерапию и терапию блокатором PD-(L)1 [2].

    В России энфортумаб ведотин (enfortumab vedotin) получил регистрацию в конце июня 2023 года под названием «Падцев Онко» при таких же, как в Европе, показаниях [3].

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Уротелиальный рак, или уротелиальная (переходно-клеточная) карцинома, — тип онкологии, который затрагивает мочевыделительную систему. В 90% случаев речь идет о раке мочевого пузыря, остальные приходятся на почечную лоханку (8%), мочеточник и уретру (2%).

    Нынешнее стандартное первоочередное лечение по данному показанию осуществляется химиотерапией, облучением, PD-(L)1-блокаторами «Тецентриком» (Tecentriq, атезолизумаб) или «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб).

    Приблизительно половина пациентов не подходит для цисплатин-содержащей химиотерапии ввиду таких причин, как общее состояние здоровья, почечная недостаточность, периферическая нейропатия, нарушение слуха, сердечная недостаточность [1] [2] [3] [4] [5] [6]. Химиотерапия с карбоплатином характеризуется ограниченной активностью и плохо переносится [7] [8].

    Применение ингибиторов PD-(L1) ограничено больными, которым нельзя пройти химиотерапию.

    Вне зависимости от методов первоочередного лечения местнораспространенного или метастатического уротелиального рака, никакое из них обычно не приводит к существенным положительным исходам, вынуждая переходить к следующей линии терапии.

     

    NB!

    Инструкция по медицинскому применения лекарственного препарата «Падцев» (Padcev, энфортумаб ведотин) снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках развития тяжелых и фатальных кожных нежелательных реакций, включая синдром Стивенса — Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN).

     

    РАНЕЕ

    До этого, в начале апреля 2023 года, американский регулятор дозволил применение комбинации «Падцева» (Padcev, энфортумаб ведотин) с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб) для первоочередного лечения местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых пациентов, которые не пригодны для прохождения химиотерапии с применением цисплатина. Разрешение было выдано условно, то есть лечению предстояло подтвердить свою эффективность [1].

    Прежде «Падцев» был разрешен в терапии второй и третьей линии местнораспространенного или метастатического уротелиального рака, где показал весьма примечательную эффективность.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Энфортумаб ведотин (enfortumab vedotin, ASG-22ME), за разработкой которого стоят «Сиджин» (Seagen), которую купила «Пфайзер» (Pfizer), и «Астеллас фарма» (Astellas Pharma), представляет собой конъюгат моноклонального антитела против нектина-4, несущий цитотоксический монометилауристатин E (MMAE).

    Энфортумаб ведотин избирательно связывается с нектином-4 — иммуноглобулиноподобной молекулой клеточной адгезии и опухолеассоциированным антигеном, также известным как белок 4, связанный с рецептором полиовируса (PVRL4, PRR4), который сверхэкспрессирует на поверхности злокачественных клеток при различных солидных опухолях, включая рак мочевого пузыря (в 97% случаев), молочной железы, легких, поджелудочной железы. После интернализации энфортумаба ведотина и протеолитического расщепления линкера происходит связывание MMAE с тубулином, что ингибирует полимеризацию последнего. Это приводит к остановке фазы G2/M клеточного цикла и индуцированию апоптоза опухолевых клеток, сверхэкспрессирующих нектин-4 [1] [2] [3] [4] [5].

    Пембролизумаб (pembrolizumab), продвигаемый «Мерк и Ко» (Merck & Co.), является блокатором PD-1.

     

    ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ

    Регуляторное одобрение сочетания «Падцева» (Padcev, энфортумаб ведотин) и «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) отталкивалось от результатов двух клинических испытаний.

     

    EV-103/KEYNOTE-869

     Продолжающееся клиническое исследование EV-103/KEYNOTE-869 (NCT03288545) фазы Ib/II (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) пригласило (в когорте K) взрослых пациентов (n=149) с неоперабельным местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, не подходящих к назначению цисплатин-содержащей химиотерапии и прежде не проходивших лечение.

    Участники получали «Падцев» (Padcev, энфортумаб ведотин) в комбинации с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб) или только «Падцев».

    Комбинированная терапия энфортумабом ведотином (enfortumab vedotin) и пембролизумабом (pembrolizumab) обеспечила частоту объективного ответа (ORR) на уровне 65% (95% ДИ [здесь и далее]: 53–75), включая 11% полных ответов (CR) и 54% частичных ответов (PR) [1].

    Медиана длительности ответа (DoR) пока не достигнута (10,3 месяца — NR).

    Медиана общей выживаемости (OS) составила 22,3 месяца (19,1–NR).

    Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) еще не зафиксирована (8,3 месяца — NR).

    Лечение только энфортумабом ведотином показало себя менее эффективно:

    • ORR 45% (34–57), в том числе CR 4% и PR 41%;
    • медиана DoR 13,2 месяца (6,1–16,0);
    • медиана OS 21,7 месяца (15,2–NR);
    • медиана PFS 8,0 месяца (6,1–10,4).

    Ранее в этом клиническом исследовании (в когорте A) была засвидетельствована следующая впечатляющая результативность первоочередной комбинации «Падцева» с «Китрудой» [2] [3]:

    • ORR 74% (58–85), включая CR 16% и PR 58%;
    • медиана DoR 25,6 месяца (8,3–NR);
    • 24-месячная DoR у 54% пациентов (27–74);
    • медиана PFS 12,3 месяца (8,0–NR);
    • медиана OS 26,1 месяца (15,7–NR);
    • 24-месячная OS у 56% пациентов (40–70).

     

    EV-302/KEYNOTE-A39

    Продолжающееся опорное клиническое исследование EV-302/KEYNOTE-A39 (NCT04223856) фазы III (рандомизированное, открытое, с активным контролем, многоцентровое, международное), призванное окончательно подтвердить терапевтическую состоятельность первоочередного лечения неоперабельного местнораспространенного или метастатического уротелиального рака сочетанием «Падцева» (Padcev, энфортумаб ведотин) с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), осуществляет сравнение этой комбинации со стандартной химиотерапией.

    Лекарственный коктейль изучался среди прежде нелеченных пациентов (n=886), пригодных для прохождения цисплатин- или карбоплатин-содержащей химиотерапией, причем вне зависимости от статуса опухолевой экспрессии PD-L1.

    Среди основных требований к участникам: нельзя было проходить какую-либо системную терапию местнораспространенного или метастатического уротелиального рака за исключением следующих двух случаев — либо неоадъювантная химиотерапия, либо адъювантная химиотерапия с последующей радикальной цистэктомией, вслед за которыми произошел рецидив заболевания, причем по прошествии не менее чем 12 месяцев после указанного лечения.

    Среди основных характеристик испытуемых: медиана возраста 69 лет (22–91), 77% мужчин; у 95% метастатический уротелиальный рак с висцеральным (72%) и печеночным (22%) метастазированием, у 5% местнораспространенный уротелиальный рак; у 85% уротелиальная карцинома, причем у 6% смешанная плоскоклеточная дифференцировка; 46% не пригодны к назначению цисплатина.

    Пациенты получали либо энфортумаб ведотин (enfortumab vedotin) с пембролизумабом (pembrolizumab), либо гемцитабин (gemcitabine) с цисплатином (cisplatin) или карбоплатином (carboplatin) — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

    По прошествии наблюдений в течение медианных 17,2 месяца назначение «Падцева» с «Китрудой» вывело медиану общей выживаемости (OS) к 31,5 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 24,5–NR) — против 16,1 месяца (13,9–18,3) в группе стандартной химиотерапии [1] [2].

    Применение «Падцева» с «Китрудой» снизило риск смерти на относительных 53%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,47 (0,38–0,58; p<0,00001).

    Продление OS и PFS оказалось непротиворечивым среди всех предопределенных подгрупп пациентов, включая разбитых по статусу пригодности к терапии цисплатином и по уровню опухолевой экспрессии PD-L1.

    Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 12,5 месяца (10,4–16,6) — против 6,3 месяца (6,2–6,5). Относительный риск прогрессирования заболевания или смерти снизился на 55%: HR 0,45 (0,38–0,54; p<0,00001).

    Частота подтвержденного объективного ответа (cORR) получилась равной 68% (63–72), в том числе 29% полных ответов (CR) и 39% частичных ответов (PR), — против cORR 44% (40–49; p<0,00001), включая CR 13% и PR 32%.

    Медиана длительности ответа (DoR) в группе «Падцева» с «Китрудой» достигнута не была — против 7 месяцев (6,2–10,2; p<0,00001).

    Энфортумаб ведотин с пембролизумабом отсрочил переход к следующей линии терапии: к моменту анализа данных, очередной курс лечения начали проходить 29% пациентов — против 66% в группе химиотерапии.

    Безопасность сочетания энфортумаба ведотина с пембролизумабом нельзя назвать приемлемой. Так, из-за нежелательных явлений (НЯ) лечение пришлось временно прервать 73% пациентов, снизить дозу — 42%, полностью прекратить терапию — 35%.

    С серьезными НЯ столкнулись 50% испытуемых, с фатальными (острая дыхательная недостаточность, пневмония, пневмонит, интерстициальная болезнь легких) — 4%.

    Среди наиболее распространенных НЯ, помимо существенного изменения лабораторных показателей: сыпь (у 68% пациентов), периферическая нейропатия (67%), усталость (51%), зуд (41%), диарея (38%), алопеция (35%), снижение аппетита (33%), снижение веса (33%), тошнота (26%), запор (26%), сухость глаз (24%), инфекции мочевыводящих путей (21%).

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    Комбинация энфортумаба ведотина (enfortumab vedotin) с пембролизумабом (pembrolizumab) проходит два клинических испытания EV-303/KEYNOTE-905 (NCT03924895) и EV-304/KEYNOTE-B15 (NCT04700124) фазы III первоочередного лечения неметастатического мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Лекарственный коктейль назначается в периоперативный период — до и после оперативного вмешательства, предусматривающего радикальную цистэктомию с тазовой лимфаденэктомией. В первом исследовании сравнение осуществляется с применением только хирургии, во втором — хирургии с химиотерапией.

    Энфортумаб ведотин также изучается в лечении широкого спектра солидных опухолей. Клиническое исследование EV-202 (NCT04225117) фазы II пригласило пациентов с местнораспространенными или метастатическими онкологическими заболеваниями, такими как рак молочной железы (HR+/HER2− или трижды негативный), немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак головы и шеи, рак желудка, пищевода или пищеводно-желудочного перехода.

    В клиническом исследовании EV-104 (NCT05014139) фазы I тестируется интравезикулярная рецептура энфортумаба ведотина для лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря после провала иммунотерапии бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ).

     

    БИЗНЕС

    Согласно прогнозам «Астеллас фарма» (Astellas Pharma), общемировые годовые продажи «Падцева» (Padcev, энфортумаб ведотин) могут добраться до 400–500 млрд иен (2,6–3,2 млрд долларов).

    В 2023 году «Падцев», перешагнувший планку в 1 млрд долларов реализации, стал бестселлером: препарат принес 1,1 млрд долларов.

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Энфортумаб ведотин (enfortumab vedotin) и пембролизумаб (pembrolizumab) — эффективные лекарственные препараты для монотерапии местнораспространенного или метастатического уротелиального рака [1] [2] [3] [4].

    Согласно доклиническим исследованиям несущих цитотоксическую нагрузку конъюгатов моноклональных антител, включая энфортумаб ведотин, такие препараты характеризуются признаками иммуногенной гибели клеток, включая высвобождение ассоциированых с повреждением молекулярных паттернов (DAMP) [5] [6] [7] [8]. Последние распознаются клетками врожденного и адаптивного иммунитета, что в конечном итоге приводит к захвату опухолевых клеток антигенпрезентирующими клетками (APC) с последующей перекрестной презентацией опухолевых антигенов цитотоксическим T-лимфоцитам (CTL). Они индуцируют антиген-специфический ответ, который дополнительно усиливается блокаторами PD-(L)1 вроде пембролизумаба.

    Вопрос с необходимостью достижения высокой эффективности у первоочередного фармакологического лечения уротелиального рака стоит весьма остро. Во-первых, многие пациенты вообще не приступают к первой линии терапии, в том числе из-за ее недостаточной эффективности и плохой переносимости [9] [10].

    Во-вторых меньше половины пациентов переходят к последующим линиям терапии [11] [12], то есть первая линия должна обеспечивать максимальный контроль над заболеванием.

    В-третьих, половина пациентов не пригодна к первоочередной цисплатин-содержащей химиотерапии [13] [14] [15], и выживаемость таких больных низкая, что обусловлено сопутствующими заболеваниями и недостаточной активностью альтернативного карбоплатина.

    В-четвертых, меньшая пропорция пациентов, которые прошли первоочередной химиотерапевтический курс с карбоплатином, могут воспользоваться второлинейными блокаторами PD-(L)1: по причине более низкой частоты ответов и меньшей продолжительности жизни по сравнению с применением цисплатина [16] [17].

    Всё идет к тому, что комбинация энфортумаба ведотина и пембролизумаба станет новым стандартом первой линии терапии уротелиального рака, поскольку предоставляемые ею клинические исходы (показатели ответа и его длительность, частота контроля заболевания, общая выживаемость) являются самыми лучшими на сегодня.

    Для сравнения: сочетание PD-1-блокатора «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) авторства «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) с гемцитабином и цисплатином, проверенное в клиническом испытании CheckMate 901 (NCT03036098) фазы III, вывело общую выживаемость (OS) на медианный уровень 21,7 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 18,6–26,4) — против 18,9 месяца (14,7–22,4) в группе только химиотерапии, тем самым снизив относительный риск смерти на 22%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,78 (0,63–0,96; p=0,02). Частота общего ответа (ORR) составила 58%, включая 22% полных ответов (CR), — против ORR 43% и CR 12% [18].

  • «Шингрикс»: мощная вакцина против опоясывающего лишая

    «Шингрикс»: мощная вакцина против опоясывающего лишая

    РЕЗЮМЕ

    • Опоясывающий лишай (опоясывающий герпес) — распространенное заболевание, вызывающее сыпь и болевой синдром.
    • С возрастом риск столкнуться с опоясывающим лишаем резко возрастает.
    • «Шингрикс» (Shingrix, RZV) авторства «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) — единственная вакцина, которая предоставляет безоговорочно мощную и надежную защиту от опоясывающего лишая.
    • После вакцинации «Шингрикс» иммунитет против опоясывающего лишая сохраняется на протяжении 10 лет и даже дольше.
    • Фармотрасль продолжает искать варианты улучшить защитные показатели «Шингрикс».

     

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Иммунная защита от опоясывающего лишая, активированная вакциной «Шингрикс» (Shingrix, RZV), сохраняется на протяжении не менее чем десяти лет после прививки.

    «Шингрикс» — вакцина, предназначенная для профилактики опоясывающего герпеса и постгерпетической невралгии.

    Сила превентивной защиты, предоставляемой «Шингрикс», близка к 90% (или даже превышает) и держится многие годы, причем вне зависимости от возраста (справедливо для лиц без ослабленного иммунитета).

    Инактивированная рекомбинантная вакцина «Шингрикс», разработанная «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), вводится внутримышечно дважды — с интервалом от двух до шести месяцев.

    До появления «Шингрикс» профилактика опоясывающего лишая была возможна только одной вакциной: живой аттенуированной «Зоставакс» (Zostavax, ZVL) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.). Иммунизационная эффективность «Зоставакс» посредственна: она снижается риск развития заболевания на 51%, а постгерпетической невралгии на 67%.

    «Шингрикс» (Shingrix)

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    У переболевших (обычно в детстве) ветряной оспой (ветрянкой) вызвавший ее вирус остается персистировать в нейронах спинномозговых узлов и черепных нервов. В случае реактивации латентного (спящего) вируса ветряной оспы (герпесвирус человека типа 3, Human alphaherpesvirus 3; варицелла-зостер, Varicella zoster virus, VZV) возникает другая форма этой инфекции — опоясывающий лишай (опоясывающий герпес).

    Вероятность развития опоясывающего лишая возрастает по мере снижения Т-клеточного иммунитета, поэтому в группе риска находятся люди пожилого возраста или с ослабленной иммунной системой [1], а также те, кто страдает хроническими заболеваниями, такими как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), сахарный диабет или астма [2].

    Заболевание, так или иначе поражающее каждого третьего человека [3] [4] [5] [6], приводит к болевому синдрому (жжение, покалывание, онемение, пульсация, повышенная чувствительность, пульсация) и появлению волдырей на коже с дерматомным типом распределения [7] [8] [9] [10].

    Сыпь при опоясывающем лишае обычно проходит через две–четыре недели, тогда как обременяющая постгерпетическая невралгия у одной пятой заболевших может сохраняться месяцами и годами после заживления кожных поражений.

    Среди множества других осложнений: офтальмологический опоясывающий герпес, синдром Рамсея Ханта (ганглионит узла коленца лицевого нерва), миелопатия, асептический менингит, энцефалит, полинейропатия (включая синдром Гийена — Барре), полирадикулит, васкулопатия, острый некроз сетчатки, прогрессирующий некроз наружных слоев сетчатки.

    Лечение опоясывающего лишая, которое следует начинать не позднее 72 часов после манифестации заболевания, предполагает применение системных противовирусных препаратов, таких как валацикловир (valaciclovir), фамцикловир (famciclovir), ацикловир (aciclovir), бривудин (brivudine), фоскарнет (foscarnet), аменамевир (amenamevir).

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    «Шингрикс» (Shingrix, GSK1437173A, Hz/su) — инактивированная рекомбинантная субъединичная вакцина, сочетающая антиген в виде оболочечного гликопротеина E (gE) вируса ветряной оспы и адъювантную систему AS01B, улучшающую иммунологический ответ [1] [2] [3].

    Иммунное воздействие белка gE стимулирует выработку антител против него, тем самым формируя адаптивный иммунитет против вируса.

    Фирменный адъювант AS01B, заключенный в липосомальную рецептуру, комбинирует 3-О-дезацилированный 4′-монофосфорил-липид A (MPL) сальмонеллы (Salmonella minnesota) и молекулу сапонина (QS-21) из растительного экстракта квиллайи мыльной (Quillaja saponaria).

    MPL, работающий как агонист толл-подобного рецептора 4 (TLR), стимулирует антигенпрезентирующие клетки посредством активации врожденного иммунитета. QS-21 действует как стимулятор путей врожденного иммунитета в моноцитах. Липосомальная формуляция нивелирует присущую QS-21 гемолитическую активность, а также усиливает презентацию антигена по сравнению с эмульсионной рецептурой AS02 [4] [5] [6] [7] [8] [9].

     

    ДОСТУПНОСТЬ

    Коммерческий дебют вакцины «Шингрикс» (Shingrix, RZV) состоялся в Канаде в середине октября 2017 года [1].

    В США «Шингрикс» получила одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) дважды. Вначале, в конце октября 2017 года, для профилактики опоясывающего лишая среди лиц в возрасте 50 лет и старше [2]. А затем, в конце июля 2021-го, — для такой же задачи среди лиц в возрасте 18 лет и старше, находящихся в группе риска развития опоясывающего лишая ввиду иммунодефицита или иммуносупрессии по причине заболевания или терапии [3].

    В Европе «Шингрикс» заручилась аналогичными маркетинговыми разрешениями  Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) в конце марта 2018 года и конце марта 2020-го [4].

    В России «Шингрикс» прошла регистрацию Минздрава по указанным двум показаниям в конце августа 2023 года [5].

     

    БОЛЬШИЕ ДЕНЬГИ

    Если в 2022 году «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) наторговала вакциной «Шингрикс» (Shingrix, RZV) на 2,96 млрд фунтов (3,67 млрд долларов), то в 2023-м ее реализация составила 3,45 млрд фунтов (4,27 млрд долларов).

    [membership level=»2″ show_noaccess=»true»]

    Перешагнуть планку в 1 млрд долларов продаж «Шингрикс» сумела мгновенно: через год после своего запуска.

    Впечатляющий спрос на «Шингрикс» не идет ни в какое сравнение со скромными успехами вакцины «Зоставакс» (Zostavax, ZVL), которая, дебютировав в мае 2006 года, так и не смогла стать бестселлером: пик интереса пришелся на 2014 год, когда она принесла «Мерк и Ко» (Merck & Co.) 765 млн долларов.

    Ввиду категорически превосходящей эффективности «Шингрикс» закат «Зоставакс» был неминуем. В середине ноября 2020 года «Мерк и Ко» прекратила ее продвижение в США, на главном рынке сбыта любой фармацевтической продукции [1].

    История имеет и обратную сторону. В свое время «Мерк и Ко» и ее «Гардасил» / «Гардасил 9» (Gardasil / Gardasil 9) вытеснили «ГлаксоСмитКляйн» и ее «Церварикс» (Cervarix) из американского бизнеса прививок против вируса папилломы человека (ВПЧ). Так, если в 2023 году мировые продажи первых вышли к внушительным 3,94 млрд долларов, то второй — к скромным 117 млн фунтов (145 млн долларов).

    [/membership]

     

    ЭФФЕКТИВНОСТЬ

    Клинические исследования ZOE-50 (ZOSTER-006, NCT01165177) и ZOE-70 (ZOSTER-022, NCT01165229) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные), привлекшие свыше 31 тыс. человек соответственно в возрасте ≥ 50 и ≥ 70 лет, установили, после наблюдений в течение медианных 3,1 и 4,0 лет, следующую высокую профилактическую эффективность «Шингрикс» (Shingrix, RZV) против опоясывающего лишая [1] [2] [3] [4]:

    • ≥ 50 лет: 97% (95% ДИ [здесь и далее]: 94–99);
    • ≥ 60 лет: 98% (93–100);
    • ≥ 70 лет: 91% (87–95);
    • ≥ 80 лет: 91% (80–97).

    «Шингрикс» аналогично успешно предотвратила развитие постгерпетической невралгии:

    • ≥ 50 лет: 100% (77–100);
    • ≥ 60 лет: 100% (41–100);
    • ≥ 70 лет: 89% (69–97);
    • ≥ 80 лет: 71% (−52–97).

    «Шингрикс» защитила от развития осложнений опоясывающего лишая, отличных от постгерпетической невралгии, таких как васкулит, инсульт, а также диссеминированное, офтальмологическое, неврологическое или висцеральное заболевание. Профилактическая эффективность составила 94% (60–100) и 92% (43–100) среди лиц в возрасте ≥ 50 и ≥ 70 лет соответственно [5].

    [membership level=»3″ show_noaccess=»true»]

    «Шингрикс» надежно предотвращала развитие опоясывающего лишая на протяжении длительного времени после иммунизации, успешно преодолевая проблему старения иммунной системы и обеспечивая стойкую защиту вне зависимости от возраста. Так, после иммунизации «Шингрикс» превентивный щит поддерживался как минимум в течение 3 лет после прививки лиц в возрасте ≥ 50 лет [6] [7]. Эффективность вакцины на протяжении медианных 7 лет составила 91% (88–93), притом что уровень защиты изменялся следующим образом: 98% → 93% → 92% → 90% → 85% → 85% → 84% [8].

    • Для сравнения: эффективность вакцины «Зоставакс» (Zostavax, ZVL) для защиты от опоясывающего герпеса лиц в возрасте ≥ 50 лет ослабевала быстро, составляя 68% (65–70) в первый год после прививки, 47% (44–50) в течение второго года и 32% (15–45) по прошествии восьми лет [9].

    Долгосрочные наблюдения за участниками (n>7000) клинического испытания ZOSTER-049 (NCT05371080) фазы III (рандомизированного, открытого, многоцентрового, международного) выяснили, что после вакцинации «Шингрикс» иммунитет против опоясывающего герпеса сохранялся очень долгое время на прилично высоком уровне [10]. Показатели устойчивой защитной эффективности таковы:

    • ≥ 50 лет: 80% (74–85) — в период от 6 до 11 лет после прививки;
    • ≥ 50 лет: 82% (63–92) — на 11-м году после вакцинации;
    • ≥ 70 лет: 73% (63–81) — в период от 6 до 11 лет после прививки.

    Клинические исследования ZOSTER-002 (NCT01610414; #1) и ZOSTER-039 (NCT01767467; #2) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) пригласили взрослых (18 лет и старше) пациентов (n=1721 и n=515) с ослабленной иммунной системой (иммунокомпрометированным статусом), — соответственно прошедших аутологичную трансплантацию гемопоэтических клеток или с гематологическими злокачественными новообразованиями (множественная миелома, неходжкинская B-клеточная лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз и др.) [11] [12].

    Защитная эффективность «Шингрикс» составила:

    • ≥ 18 лет (#1): 68% (55–78);
    • ≥ 50 лет (#1): 67% (53–78);
    • ≥ 18 лет (#2): 87% (44–99).

    Эффективность «Шингрикс» в задаче предупреждения постгерпетической невралгии следующая:

    • ≥ 18 лет (#1): 89% (23–100);
    • ≥ 50 лет (#1): 88% (10–100).

    Клиническое исследование NCT02581410 фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) подтвердило, что «Шингрикс» успешно справляется с профилактикой опоясывающего лишая среди лиц, ранее привитых альтернативной вакциной «Зоставакс» [13] [14].

    Клинические исследования NCT01954251, NCT02045836, NCT03439657 и NCT02052596 фазы III (рандомизированные, открытые, многоцентровые, многоцентровые, международные) продемонстрировали, что «Шингрикс» можно без каких-либо проблем назначать совместно с другими вакцинами, такими как противогриппозная «Флуарикс» (Fluarix), пневмококковые «Пневмовакс 23» (Pneumovax 23) и «Превенар 13» (Prevnar 13), а также «Бустрикс» (Boostrix) против столбняка, дифтерии и коклюша — не обнаружено признаков взаимного вмешательства в иммунный ответ со стороны антигенов, содержащихся в этих вакцинах [15] [16] [17] [18]. Параллельную вакцинацию уместно осуществлять инъекциями в разные анатомические места [19] [20].

    Клиническое исследование ZOSTER-026 (NCT01751165) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) показало, что вторую (бустерную) дозу «Шингрикс» можно вводить равно как через 2 месяца после первой, так и по прошествии 6 месяцев [21].

    [/membership]

     

    АЛЬТЕРНАТИВЫ

    С октября 2017 года в Южной Корее доступна вакцина «Скайзостер» (SKYZoster), разработанная местной «Эс-кей байосайенсиз» (SK Bioscience) для профилактики опоясывающего лишая у лиц в возрасте 50 лет и старше [1].

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    Защитная эффективность живой аттенуированной вакцины «Скайзостер» (NBP608) находится на приблизительно таком же уровне, как у «Зоставакс» (Zostavax, ZVL) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.) [2].

    В 2022 году «Скайзостер» занимала 54% корейского рынка, оставшиеся 46% принадлежали «Зоставакс» [3].

    Однако в 2023-м, в первый год доступности «Шингрикс» (Shingrix, RZV), всё резко поменялось: вакцина «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) мгновенно захватила 44% продаж, оставив «Скайзостер» и «Зоставакс» по 30% и 26%. Что примечательно, клиническому внедрению «Шингрикс» не помешала ее относительно высокая цена в 500 тыс. вон (365 долларов) — против стоимости «Скайзостер» в 150 тыс. вон (110 долларов) и «Зоставакс» в 170 тыс. вон (125 долларов) [4].

    В январе 2023 года Китай одобрил первую вакцину для профилактики опоясывающего лишая собственной разработки. Живая аттенуированная вакцина создана «Чанчунь Би-си-эйч-ти байотекнолоджи» (Changchun BCHT Biotechnology) [5].

    [/membership]

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

    В начале 2024 года «Курево ваксин» (Curevo Vaccine), за которой стоит корейская «Си-джи байофарма» (CG Biopharma), уведомила об успешной клинической проверке амезосватеина (amezosvatein, CRV-101), экспериментальной адъювантной субъединичной вакцины на основе гликопротеина E (gE) вируса ветряной оспы, которая прошла прямое сравнение с «Шингрикс» (Shingrix, RZV) [1].

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    В клиническом исследовании NCT05304351 фазы II вакцинный кандидат амезосватеин продемонстрировал равно как нехудшую профилактическую эффективность против опоясывающего лишая, так и улучшенный профиль безопасности.

    Как утверждает «Курево», несмотря на высокий уровень защиты от опоясывающего герпеса, которым наделяет «Шингрикс», степень ее внедрения среди нуждающихся в этой прививке лиц остается низкой. Так, заявлено, что две трети американцев не иммунизированы против опоясывающего герпеса, тогда как в Европе, Китае и в целом в мире «Шингрикс» получили менее 5% представителей группы риска развития опоясывающего лишая. Проблема связана в том числе с переносимостью вакцины авторства «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline): якобы после первой дозы «Шингрикс» приблизительно 20–30% человек не обращаются за второй ее дозой по причине нежелательных явлений (НЯ).

    Согласно исследованиям самой «ГлаксоСмитКляйн», действительно после «Шингрикс» широко распространены такие НЯ, как боль (в среднем в 80% случаев), покраснение (38%) или отечность (27%) в месте инъекции, боль в мышцах (47%), усталость (47%), головная боль (40%), озноб (29%), повышение температуры тела (22%), тошнота, рвота, диарея или боль в области живота (18%) [2]. Однако нежелательные явления не приводили к столь внушительному, как уверяет «Курево», проценту отказа от второй дозы «Шингрикс» [3] [4].

    [/membership]

     

    КОНВЕЙЕР

    Фармпроизводители не оставляют надежду предложить новые профилактические вакцины, которые бы эффективнее, чем «Шингрикс» (Shingrix, RZV), справлялись с предупреждением опоясывающего лишая и его осложнений.

    [membership level=»2,3″ show_noaccess=»true»]

    В четвертом квартале 2024 года китайская «Бэйцзин Лучжу байотекнолоджи» (Beijing Luzhu Biotechnology) намеревается отправить на регистрацию LZ901 — рекомбинантную вакцину, сделанную на основе гликопротеина E (gE) вируса ветряной оспы в тетрамерном исполнении и подкрепленную классическим адъювантным гидроксидом алюминия [1] [25].

    Китайская «Цзянсу Рекбайо текнолоджи» (Jiangsu Recbio Technology) работает над REC610 — рекомбинантной gE-вакциной с фирменным адъювантом BFA01, который позиционируется усовершенствованной версией адъюванта AS01B в «Шингрикс» [2] [3] [4] [5].

    Китайская «Кансино байолоджикс» (CanSino Biologics) совместно с британской «Баринтус байотерапьютикс» (Barinthus Biotherapeutics), ранее называвшей «Вакситек» (Vaccitech), трудится над VTP-400 (ChAdOx1-VZV, CS-2032, CSB-016) — вакциной на базе аденовирусного вектора шимпанзе (ChAdOx1), кодирующего антиген gE [6].

    Китайская «Имморна байотекнолоджи» (Immorna Biotechnology) верит в успех JCXH-105 — вакцины на базе самореплицирующейся РНК (срРНК), кодирующей антиген gE [7] [8] [9].

    Китайская «Максвакс байотекнолоджи» (Maxvax Biotechnology) исследует рекомбинантную gE-вакцину с фирменным адъювантом MA105, составленным из полиинозиновой:полицитидиловой кислоты (Poly I:C), функционирующей как агонист толл-подобного рецептора 3 (TLR3), молекулы сапонина (QS-21) из растительного экстракта квиллайи мыльной (Quillaja saponaria), липидных молекул [10] [11]

    Корейская «Си-эйч-эй ваксин рисёрч инститьют» (CHA Vaccine Research Institute) изучает CVI-VZV-001 — рекомбинантную gE-вакцину с фирменным адъювантом L-pampo, который представляет собой агонист толл-подобных рецепторов 1/2 и 3 (TLR1/2 и TLR3) [12] [13] [14].

    Корейская «Эубайолоджикс» (EuBiologics) сделала ставку на рекомбинантную вакцину, нанолипосомальные частицы которой демонстрируют иммунной системе антиген gE наряду с адъювантами EcML и CoPoP, представляющими собой соответственно монофосфорил-липид A (MPL) кишечной палочки (Escherichia coli) и кобальт-порфирин-фосфолипид (CoPoP) [15].

    Корейская «ДженУан лайф сайенс» (GeneOne Life Science) прорабатывает ДНК-вакцину GLS-5100 (VGX-5100). Лежащая в ее основе ДНК-плазмида кодирует гликопротеин E (gE) и предранние белки IE63 и IE62 вируса ветряной оспы, а также адъюванты интерлейкин 7 (IL-7) и интерлейкин 33 (IL-33) [16] [17].

    Корейская «Айджин» (EyeGene) исследует EZ-HZ — рекомбинантную gE-вакцину с адъювантом CIA05, агонистом толл-подобного рецептора 4 (TLR4) [18].

    «Дайнавакс текнолоджис» (Dynavax Technologies) занимается клинической проверкой Z-1018 — рекомбинантной gE-вакцины, подкрепленной адъювантом CpG 1018, который является агонистом толл-подобного рецептора 9 (TLR9), и опциональным гидроксидом алюминия [19].

    Не забыта, разумеется, мРНК-технология: «Байонтек» (BioNTech) и «Пфайзер» (Pfizer) тестируют BNT167, «Модерна» (Moderna) пробует силы с mRNA-1468, академические учреждения Китая разработали «Зосал» (Zosal) и mgE@Syn-LNP. Все эти вакцины против опоясывающего лишая кодируют антиген gE [20] [21] [22] [23] [24].

    [/membership]

  • «Винревэйр»: новое слово в лечении легочной артериальной гипертензии

    «Винревэйр»: новое слово в лечении легочной артериальной гипертензии

    Главное

    «Винревэйр» (Winrevair, сотатерцепт) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) и способствующий повышению физической работоспособности, улучшению функционального класса заболевания и снижению риска клинических ухудшений.

    Сотатерцепт (sotatercept), предложенный «Мерк и Ко» (Merck & Co.), нацелен на непосредственные патофизиологические механизмы ЛАГ, а не на купирование ее симптомов, чем занимаются все существующие на рынке лекарственные препараты, которые работают, по сути, как вазодилататоры, снимая гипертензию и, соответственно, нагрузку на сердце.

    Сотатерцепт, представляющий собой слитый белок рецептора активина, действует совершенно иначе. Сотатерцепт, благодаря связыванию с активином А, уменьшает пролиферацию клеток в стенках легочной артерии и устраняет ригидность (жесткость) артерий, являющуюся одной из основных причин развития ЛАГ. В итоге сотатерцепту по силам изменить течение легочной артериальной гипертензии, а не просто временно устранить ее симптомы.

    Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Винревэйр» в конце марта 2024 года [1].

    Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) изучает заявку на регистрацию cотатерцепта.

    Стоимость одного флакона «Винревэйр» для американских пациентов с ЛАГ составляет 14000 долларов. Поскольку препарат назначается подкожными инъекциями каждые три недели, годовой курс лечения обойдется в 238 тыс. долларов.

    Согласно подсчетам Института клинико-экономической экспертизы США (ICER), экономический приемлемая стоимость годового курса лечения cотатерцептом американских пациентов с легочной артериальной гипертензии должна укладываться в диапазон от 17,9 до 35,4 тыс. долларов [2].

    Альтернативные брендовые названия сотатерцепта: «Сотревив» (Sotreveve), «Велваск» (Welvasq), «Эйроваск» (Ayrovasq), «Алинорст» (Alynorst), «Кибалус» (Kybalus), «Эльтруик» (Eltruic).

    Энлицитид: очень сильная таблетка против «плохого» холестерина

    Пероральный препарат авторства Merck & Co. в пух и прах разбивает всех конкурентов для лечения и профилактики атеросклероза.

     

    «Винревэйр»: механизм действия сотатерцепта

    Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — редкий тип легочной гипертензии, характеризующийся гемодинамическим и патофизиологическим состоянием повышенного среднего давления в легочной артерии (> 20 мм рт. ст. в покое) при отсутствии сопутствующей патологии легких или левосторонней сердечной недостаточности как причины повышения давления.

    ЛАГ свойственны пролиферативное ремоделирование (изменение структуры) мелких легочных артерий и прогрессирующее сужение их просвета [1]. Возникающее при этом повышение давления в легочной артерии создает нагрузку на сердце, приводящую в конечном итоге к правожелудочковой недостаточности и смерти.

    Существуют следующие фармакологические методы лечения легочной артериальной гипертензии [2] [3]:

    • ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5i): силденафил (sildenafil), тадалафил (tadalafil);
    • антагонисты рецепторов эндотелина (ERA): амбризентан (ambrisentan), мацитентан (macitentan), бозентан (bosentan);
    • стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (sGC): риоцигуат (riociguat);
    • агонисты простациклинового сигнального пути: эпопростенол (epoprostenol), трепростинил (treprostinil), илопрост (iloprost),селексипаг (selexipag);
    • блокаторы медленных кальциевых каналов [назначаются редко]: нифедипин (nifedipine), дилтиазем (diltiazem), амлодипин (amlodipine).

    При самостоятельном или комбинированном применении эти лекарственные средства улучшают легочную гемодинамику, повышают физическую работоспособность, замедляют прогрессирование ЛАГ. Однако данные препараты действуют главным образом как сосудорасширяющие средства, не оказывающие какого-либо значимого благотворного влияния на биологическую причину заболевания.

    Медиана выживаемости при легочной артериальной гипертензии составляет от 5 до 7 лет после постановки диагноза, и за последнее десятилетие существенного улучшения этого показателя не произошло [4].

    По-прежнему сохраняющиеся высокая заболеваемость и смертность подчеркивают необходимость разработки дополнительных методов лечения ЛАГ, направленных на новые сигнальные пути, участвующие в ремоделировании легочных сосудов.

    Ремоделирование легочных сосудов, которое затрагивает все слои стенки сосуда, преимущественно обусловлено неконтролируемым усилением пролиферации и уменьшением апоптоза эндотелиальных и гладкомышечных клеток [5].

    Согласно ряду исследований, существенный вклад в эти патофизиологические процессы вносит несбалансированная сигнализация со стороны членов суперсемейства трансформирующего фактора роста бета (TGF-β), как то: рецептор II типа костного морфогенетического белка (BMPR2), рецептор типа IIA активина A (ACVR2A, ActRIIA) и его лиганды, такие как активин А, активин В, фактор дифференцировки роста 8 (GDF8, миостатин) и фактор дифференцировки роста 11 (GDF11, BMP11). Сдвиг в сторону пролиферативной и антиапоптотической сигнализации, обеспеченный этими представителями суперсемейства TGF-β, считается одним из основных механизмов ремоделирования легочных сосудов у пациентов с легочной артериальной гипертензией [6] [7] [8].

    Сотатерцепт (sotatercept, MK-7962, ACE-011) представляет собой первый в своем классе слитый белок, состоящий из Fc-домена человеческого иммуноглобулина G1 (IgG1), прилинкованного к модифицированному внеклеточному домену человеческого ACVR2A. Сотатерцепт действует как лигандная ловушка для отдельных представителей суперсемейства TGF-β.

    Ингибирование определенных лигандов сотатерцептом приводит к восстановлению баланса гомеостаза легочных сосудов путем сдвига в сторону подавления как пролиферации, так и проапоптотической сигнализации. На животных моделях легочной гипертензии сотатерцепт ингибировал клеточную пролиферацию, способствовал апоптозу и снимал воспаление в стенках сосудов, что приводило к обращению вспять ремоделирования и восстановлению проходимости сосудов [8] [9] [10].

    «Мерк и Ко» (Merck & Co.) получила сотатерцепт в ходе приобретения «Акселерон фарма» (Acceleron Pharma) за 11,5 млрд долларов, сделка по которому была закрыта в конце ноября 2021 года.

    «Мерк и Ко» придется делиться доходами от реализации сотатерцепта (роялти 22%) с «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), так как последняя купила «Селджен» (Celgene), которая ранее договорилась с «Акселерон» о совместной разработке этой молекулы и которая владела 11,5% этой фармкомпании [11] [12].

     

    «Винревэйр»: эффективность и безопасность сотатерцепта

    Опорное клиническое исследование STELLAR (NCT04576988) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=323) с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ).

    Основным критерием включения в испытание была документально подтвержденная диагностическая катетеризация правого сердца в любое время до скрининга, подтверждающая диагноз ЛАГ 1-й группы и симптоматической ЛАГ функционального класса II или III , согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), при любом из следующих подтипов ЛАГ: идиопатическая, наследственная, вызванная лекарственными препаратами или токсинами, связанная с заболеванием соединительной ткани, связанная с ликвидированными неосложненными врожденными системно-легочными шунтами, — исключая подтипы, связанные с порто-легочной патологией, шистосомозом, инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или вено-окклюзионной болезнью.

    Участникам назначали подкожными инъекциями плацебо или сотатерцепт в целевой дозе 0,7 мг/кг каждые 3 недели — на фоне стандартной терапии ЛАГ.

    По прошествии 24 недель лечения легочной артериальной гипертензии результаты получились следующими [1].

    Медиана изменения в тесте на прохождение дистанции в течение 6 минут (6MWT) составила +34,4 м (95% ДИ [здесь и далее]: 33,0–35,5) в группе сотатерцепта — против +1,0 м (−0,3 — 3,5) в группе плацебо.

    • Согласно оценке Ходжеса — Лемана, разница результатов теста 6MWT, оценивающего физическую работоспособность, составила +40,8 м (27,5–54,1; p<0,001) в пользу сотатерцепта.

    Пропорция пациентов, ответивших по всем трем критериям многокомпонентного улучшения: 38,9% испытуемых против 10,1% (p<0,001).

    • Речь идет об одновременном сочетании следующих показателей: улучшение результатов теста 6MWT хотя бы на 30 м; улучшение уровня N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) — либо снижение минимум на 30%, либо поддержание существующего уровня, либо снижение ниже 300 пг/мл; улучшение функционального класса по классификации ВОЗ или его поддержание на уровне II класса. Выход к статусу многокомпонентного улучшения ассоциирован с более чем 50-процентным снижением относительного риска смерти [2].

    Легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) снизилось на 165,1 дин/с/см−5 (−176,0 — −152,0) — против увеличения на 32,8 дин/с/см−5 (26,5–40,0).

    • Согласно оценке Ходжеса — Лемана, разница в изменении ЛСС, отражающего тяжесть поражения артериального русла малого круга кровообращения, составила −234,6 дин/с/см−5 (−288,4 — −180,8; p<0,001) в пользу сотатерцепта.

    Уровень NT-proBNP снизился на медианных 230,3 пг/мл (−236,0 — −223,0) — против роста на 58,6 пг/мл (46,0–67,0).

    • Согласно оценке Ходжеса — Лемана, разница в изменении уровня NT-proBNP, составила −441,6 пг/мл (−573,5 — −309,6; p<0,001) в пользу сотатерцепта.

    Пропорция испытуемых, оказавшихся в статусе низкого риска ЛАГ, согласно критериям французского регистра пациентов с ЛАГ: 39,5% (31,9–47,5) — против 18,2% (12,6–25,1).

    • Под низким риском понимается соответствие всем трем следующим критериям: функциональный класс I или II по классификации ВОЗ, прохождение более чем 440 м в тесте 6MWT, уровень NT-proBNP ниже 300 пг /мл [3].

    Пропорция пациентов, продемонстрировавших улучшение функционального класса по классификации ВОЗ: 29,4% (22,6–37,1) — против 13,8% (8,9–20,2).

    Применение сотатерцепта обеспечило продление времени до смертельного исхода или нелетального ухудшения клинического состояния, снизив риск указанных событий на 82%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,16 (0,08–0,35).

    • Ухудшение клинического состояние подразумевает столкновение с любым из следующих событий: включение в список трансплантации легких и/или сердца; необходимость в резервном лечении ЛАГ-препаратами или необходимость в увеличении дозы инфузионного простациклина на 10% и более; необходимость в проведении предсердной септостомии; госпитализация; ухудшение функционального класса по классификации ВОЗ с одновременным ухудшением результатов прохождения теста 6MWD на 15% и более.

    Назначение сотатерцепта привело к улучшению симптомов и последствий легочной артериальной гипертензии со стороны физических возможностей и сердечно-легочных функций, согласно пациентскому опроснику PAH-SYMPACT качества жизни при ЛАГ.

    Применение сотатерцепта характеризовалось приемлемой переносимостью: только 1,8% испытуемых прервали лечение — против 6,2% в группе плацебо. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ), связанных с назначением сотатерцепта: эпистаксис (носовое кровотечение; у 20% пациентов), головокружение (15%), телеангиэктазия (стойкое расширение мелких сосудов кожи; 14%). Серьезные НЯ были редкими: только у 1,2% участников в обеих группах.

     

    Что дальше

    «Мерк и Ко» (Merck & Co.) продолжает клиническую проверку сотатерцепта (sotatercept), надеясь существенно расширить популяцию пригодных для его назначения пациентов.

    Так, клиническое исследование ZENITH (NCT04896008) фазы III изучает лечение сотатерцептом более тяжелых пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ). Если регистрационное STELLAR (NCT04576988) пригласило больных ЛАГ функционального класса II или III, согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), то это испытание охватывает участников с функциональным классом III и IV и высоким риском смерти. Выясняется, насколько продолжительно сотатерцепт отсрочивает наступление критического события, такого как смертельный исход, необходимость в легочной трансплантации или госпитализация.

    Клиническое исследование HYPERION (NCT04811092) фазы III тестирует сотатерцепт среди пациентов с функциональным классом II или III и промежуточным или высоким риском прогрессирования ЛАГ: уточняется, продлевает ли он время до ухудшения клинического состояния.

    Клиническое исследование MOONBEAM (NCT05587712) фазы II обкатывает сотатерцепт в педиатрической (1–17 лет) популяции пациентов с ЛАГ.

    Продолжается клиническое исследование SOTERIA (NCT04796337) фазы III, необходимое для выяснения долгосрочных (6 лет) безопасности и эффективности сотатерцепта, назначаемого на постоянной основе.

    Наконец, «Мерк и Ко» полагает, что сотатерцепт найдет применение в лечении комбинированной пре- и посткапиллярной легочной гипертензии, вызванной сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса. Для этого осуществляется клиническое исследование CADENCE (NCT04945460) фазы II.

     

    Большие деньги

    Нет никаких сомнений, что «Винревэйр» (Winrevair, сотатерцепт) ждут радужные бизнес-перспективы. В 2023 году мировой рынок лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) оценивался в 7,3 млрд долларов, а к 2032 году, согласно отраслевым прогнозам, он вырастет до 12,2 млрд долларов [1].

    Сейчас половину рынка ЛАГ контролирует «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) своими препаратами «Аптрави» (Uptravi, селексипаг) и «Опсамит» (Opsumit, мацитентан), в 2023 году заработавшими 1,58 млрд долларов и 1,97 млрд долларов, что на 11% и 20% больше, чем в 2022-м.

    С учетом того ассортимента масштабных благотворных терапевтических эффектов, которые оказывает сотатерцепт на течение ЛАГ и почти что не оказывают все прочие лекарственные средства, фокус врачей и пациентов будет всё больше и чаще смещаться именно в его сторону.

    Согласно оптимистичным отраслевым прогнозам, максимальный годовой объем продаж, к которому может выйти «Винревэйр», составляет 7,5 млрд долларов. Более сдержанные предсказания указывают на суммы в промежутке от 3 до 4 млрд долларов. Сама «Мерк и Ко» (Merck & Co.) говорит обтекаемо, уверяя, что сотатерцепт станет «многомиллиардным лекарством».

     

    Оптимистичное будущее

    Кардиометаболический бизнес — новое для «Мерк и Ко» (Merck & Co.) направление деятельности, которое, судя по оптимистичным настроениям американского фармацевтического гиганта, сможет выйти к 15 млрд долларов продаж к середине 2030-х годов благодаря усилиям по разработке новых лекарственных средств.

    Сейчас кардиометаболическая деятельность «Мерк и Ко» представлена единственным коммерциализированным препаратом — «Веркуво» (Verquvo, верицигуат). Этот пероральный стимулятор растворимой гуанилатциклазы (sGC), разработанный совместно с «Байер» (Bayer) и дебютировавший в конце января 2021 года, предназначен для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по причине сердечной недостаточности у определенной категории пациентов.

    Помимо «Веркуво» и «Винревэйр» (Winrevair, сотатерцепт) все остальные кардиометаболические лекарства «Мерк и Ко» являются экспериментальными. Так, потенциальный бестселлер энлицитид (enlicitide, MK-0616), пероральный ингибитор PCSK9, ориентирован на снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

    Антикоагулянт MK-2060, моноклонональное антитело против фактора XI (FXI), проверяется в задаче предотвращения тромбозов при терминальной стадии почечной недостаточности. Ингаляционный MK-5475, низкомолекулярный стимулятор sGC, изучается в лечении легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) и ассоциированной с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) легочной гипертензии. Эфинопегдутид (efinopegdutide, MK-6024, HM12525A, JNJ-64565111), лицензированный у корейской «Ханми фармасьютикал» (Hanmi Pharmaceutical), инъекционный двойной агонист GLP1R и GCGR, нацелен на лечение неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).

  • «Ленмелди» / «Либмелди»: самое дорогое лекарство в мире

    «Ленмелди» / «Либмелди»: самое дорогое лекарство в мире

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    В середине марта 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Ленмелди» (Lenmeldy, атидарсаген аутотемцел) — генную терапию для лечения детей с метахроматической лейкодистрофией с ранним началом: предсимптоматической (без клинических проявлений) поздней инфантильной, предсимптоматической ранней ювенильной или ранней симптоматической ранней ювенильной [1].

    Маркетинговое утверждение со стороны Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) состоялось еще в середине декабря 2020 года: препарат получил название «Либмелди» (Libmeldy) [2].

    Лечение метахроматической лейкодистрофии при помощи «Ленмелди» / «Либмелди» предполагает однократное вливание генно-терапевтического препарата [3].

    «Ленмелди» / «Либмелди» предложен британской «Очед терапьютикс» (Orchard Therapeutics), которую в конце января 2024 года купила японская «Кёва Кирин» (Kyowa Kirin) за 478 млн долларов [4].

     

    ВОПРОС ЦЕНЫ

    В США «Очед» сделала «Ленмелди» самым дорогим лекарством современности, зарядив оптовый ценник в размере 4,25 млн долларов, утверждая, что это приемлемая сумма, учитывающая клиническую, экономическую и общественную значимость подобного лечения [1].

    Согласно подсчетам Института клинико-экономической экспертизы США (ICER), экономически допустимой является стоимость «Ленмелди» в пределах $2,29–3,94 млн [2].

    В Европе «Очед» приходится договариваться с каждой страной отдельно о закупке «Либмелди» за государственный счет на постоянной основе. И потому, во-первых, препарат доступен на очень ограниченном числе территорий [3] и, во-вторых, окончательная цена разнится от страны к стране. Так, к примеру, стоимость «Либмелди» в Германии составила €2,475 млн ($2,690 млн) [4]. Великобритания готова платить £2,875 млн ($3,664 млн), хотя, впрочем, ей предоставлена скидка, размер которой не раскрывается [5]. Ирландия, Бельгия и Нидерланды пришли к соглашению о дисконте в размере 25–65% от исходной суммы в €2,875 млн ($3,129 млн); скидка зависит от подтипа заболевания [6] [7].

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Метахроматическая лейкодистрофия (MLD), также известная как сульфатидный липидоз, — аутосомно-рецессивная лизосомная болезнь накопления, вызванная биаллельными мутациями гена, кодирующего фермент арилсульфатазу A (ARSA) [1] [2] [3] [4] [5]. Недостаточность ARSA приводит к тому, что в тканях накапливаются сульфатиды, разрушающие миелиновую оболочку нервных волокон, которые перестают функционировать должным образом [6] [7] [8]. Это результирует прогрессирующим психомоторным регрессом, по итогам заканчивающимся полной потерей моторных, поведенческих и когнитивных навыков: пациенты теряют возможность двигаться, говорить, глотать, есть, видеть [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19]. Распространенность этого очень редкого и жизнеугрожающего заболевания составляет до 10 случаев на миллион [20] [21] [22] [23] [24].

    Метахроматическую лейкодистрофию невозможно полностью вылечить, но аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) способна приостановить или предотвратить прогрессирование нарушений центральной нервной системы у предсимптоматических или пациентов с ранними симптомами, однако ей сопутствуют риски тяжелых или летальных осложнений [25] [26] [27] [28] [29].

     

    ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ

    Эффективность и безопасность генно-терапевтического препарата «Ленмелди» / «Лимбелди» для лечения детей (n=39) с метахроматической лейкодистрофии с ранним началом были изучены в двух клинических испытаниях и программе расширенного доступа (EAP), а затем прошли сравнение с историческими исходами естественного течения болезни у пациентов, оставляемых без лечения. Результаты, сообразно подтипу (форме) заболевания, получились следующими [1].

    Предсимптоматическая поздняя инфантильная метахроматическая лейкодистрофия (PSLI MLD) [манифестация заболевания в возрасте до 30 месяцев, отсутствие неврологических признаков и симптомов].

    Все дети с PSLI MLD, которые прошли лечение «Ленмелди» / «Лимбелди» и за которыми наблюдали до достижения ими возраста 6 лет и старше, оставались в живых — против 58% в группе сравнения. В возрасте 5 лет 71% испытуемых могли ходить без посторонней помощи и у 85% были нормальные показатели развития языковых и умственных способностей — ничего этого не было в группе сравнения.

    Нельзя сказать, что генная терапия «Ленмелди» / «Либмелди» безоговорочно помогла каждому:

    • Двое детей, которые в возрасте 3,6 и 7,8 лет лишились способности самостоятельно передвигаться, в возрасте 8,1 и 11,6 лет могли передвигаться только с поддержкой.
    • Один ребенок, столкнувшийся с тяжелыми двигательными нарушениями, к 7,2 годам потерял способности самостоятельно передвигаться и сидеть, а в возрасте 9,9 года полностью утратил двигательную функцию.
    • Двое детей так и не смогли самостоятельно передвигаться.

    Предсимптоматическая ранняя ювенильная метахроматическая лейкодистрофия (PSEJ MLD) [манифестация заболевания в возрасте от 30 месяцев до 7 лет, отсутствие неврологических признаков и симптомов] и ранняя симптоматическая ранняя ювенильная метахроматическая лейкодистрофия (ESEJ MLD) [манифестация заболевания в возрасте от 30 месяцев до 7 лет, самостоятельная ходьба, атаксия, нормальные когнитивные функции (IQ ≥ 85)].

    Генно-терапевтическое лечение «Ленмелди» / «Либмелди» детей с PSEJ MLD или ESEJ MLD привело к замедлению процесса ухудшения двигательных навыков, языковых функций и когнитивных способностей. Некоторые дети, столкнувшиеся с прогрессированием заболевания, умерли. В целом необходимы дальнейшие наблюдения, чтобы сделать окончательные выводы.

    Среди наиболее распространенных нежелательных явлений в ответ на назначение «Ленмелди» / «Либмелди»: фебрильная нейтропения и стоматит, у большинства проявившиеся в тяжелой форме.

     

    СУТЬ

    Согласно систематическому обзору и метаанализу, различия в клинических исходах после лечения поздней инфантильной метахроматической лейкодистрофии (LI MLD) и ранней ювенильной метахроматической лейкодистрофии (EJ MLD) при помощи генной терапии (ГТ) «Ленмелди» / «Либмелди» или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), а также при естественном течении (ЕТ) болезни, оставляемой без какого-либо лечения, можно свести к следующему [1].

    [table id=66 responsive=»scroll» /]

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Лечение метахроматической лейкодистрофии при помощи генной терапии атидарсаген аутотемцел (atidarsagene autotemcel, OTL-200) обращается к следующим этапам. У пациента осуществляется забор аутологичных гемопоэтических стволовых клеток CD34+, которые ex vivo трансдуцируются лентивирусным вектором, посредством переноса комплементарной ДНК, кодирующей функциональный ген ARSA, и которые затем вливаются обратно в организм. После приживления генетически модифицированных клеток в костном мозге и заселения кроветворного компартмента фермент ARSA, ими продуцируемый и секретируемый, начинает функционировать должным образом, расщепляя сульфатиды и предотвращая их вредное накопление [1] [2].

     

    ЛЮБОПЫТНО

    «Ленмелди» — самое дорогое лекарство в мире ($4,25 млн). Ранее в этом звании были такие генно-терапевтические препараты, как «Апстаза» (Upstaza, эладокаген эксупарвовек) [$3,8 млн], «Гемгеникс» (Hemgenix, этранакоген дезапарвовек) [$3,5 млн], «Элевидис» (Elevydis, деландистроген моксепарвовек) [$3,2 млн], «Скайсона» (Skysona, эливалдоген аутотемцел) [$3 млн] и «Роктавиан» (Roctavian, валоктокоген роксапарвовек) [$2,9 млн], предназначенные для лечения недостаточности декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, гемофилии B, мышечной дистрофии Дюшенна, церебральной адренолейкодистрофии и гемофилии A.

    Следует ли надеяться на появление лекарства за 5 миллионов долларов?