ЧТО ПРОИЗОШЛО
«Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) стал первым лекарственным препаратом, разрешенным в лечении мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) на локализованной стадии, который не прогрессировал после одновременного проведения платиносодержащей химиотерапии и лучевой терапии.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Соответствующий регуляторный вердикт вынесен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале декабря 2024 года [1].
«АстраЗенека» (AstraZeneca) доказала уместность длительного 24-месячного назначения дурвалумаба (durvalumab), блокатора PD-L1, в консолидационных целях, то есть для предупреждения прогрессирования или рецидива МРЛ на стадии I–III.
Применение «Имфинзи» существенно продлило важнейшие для пациента клинические показатели — общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования.
Подключение иммунотерапевтического дурвалумаба к лечению МРЛ — еще один шаг к победе над этим агрессивным онкологическим заболеванием, оставляющим в живых не более трети пациентов в течение пяти лет после постановки диагноза.
«Имфинзи» уже используется в первоочередном лечении МРЛ на запущенной (распространенной) стадии.
СУТЬ ВОПРОСА
Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) — агрессивный вид рака, на который приходится приблизительно 15% случаев всех опухолей легких [1]. У трети пациентов с диагнозом МРЛ наблюдается локализованная (ограниченная) стадия заболевания [2], при которой наибольшая выживаемость достигается при одновременном проведении торакальной химиорадиотерапии с использованием этопозида и платиносодержащих препаратов (цисплатина или карбоплатина) и ранней торакальной радиотерапии с последующим профилактическим облучением черепа, если это показано [1] [3] [4].
Однако у большинства пациентов рецидив заболевания возникает в течение 2 лет после начала лечения [5] [6], а общая выживаемость в течение 5 лет не превышает 29–34% [7] [8] [9] [10] [11].
За последние три десятилетия не было достигнуто никаких успехов в системном лечении локализованного МРЛ [2] [12].
Некоторое улучшение выживаемости пациентов с мелкоклеточным раком легкого на локализованной стадии произошло после внедрения одновременной химиорадиотерапии на основе платины и ранней торакальной радиотерапии у пациентов, которые были достаточно здоровы для проведения подобного лечения [13]. И всё же плохие результаты в отдаленной перспективе вынудили искать альтернативные схемы радиотерапии и системной терапии. Торакальная радиотерапия дважды в день вначале казалась передовым методом лечения [14], но метаанализ показал, что общая выживаемость и частота токсических эффектов аналогичны тем, которые регистрировались при радиотерапии один раз в день [15]. Ряд исследований адъювантной и поддерживающей системной терапии также не продемонстрировали значительного улучшения результатов: бевацизумаб (bevacizumab), ниволумаб (nivolumab) с ипилимумабом (ipilimumab), интерферон альфа-2a (interferon alfa-2a), бацилла Кальметта — Герена (БЦЖ) и другая фармакотерапия — ничего не помогло улучшить исходы [16] [17] [18] [19].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование ADRIATIC (NCT03703297) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=) с мелкоклеточным раком легкого на локализованной стадии (неоперабельная стадия I–II, стадия III), заболевание которых не прогрессировало после радикальной химиорадиотерапии [1].
Среди исходных характеристик участников:
- медиана возраста: 62 года;
- бывших табакокурильщиков: 69%;
- заболевание на стадии III: у 87%;
- химиорадиотерапию цисплатином с этопозидом прошли 66%, карбоплатином с этопозидом — 34%;
- облучение один раз в день прошли 72%, два раза в день — 28%.
Испытуемым назначали либо плацебо, либо дурвалумаб, либо дурвалумаб с тремелимумабом — на протяжении максимум 24 месяцев (в этот период отмечается наибольший риск рецидива), до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Впрочем, позже от тремелимумаба полностью отказались.
После наблюдений в течении медианных 37,2 месяца (0,1–60,9) оценочная медиана общей выживаемости (OS) в группе дурвалумаба составила 55,9 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 37,3–NE) — против 33,4 месяца (25,5–39,9) в группе плацебо. Таким образом, назначение дурвалумаба привело к снижению риска смерти на относительных 27%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,73 (98,3% ДИ: 0,54–0,98; p=0,01) [2].
Вероятность остаться в живых на протяжении 24 и 36 месяцев получилась равной 68% и 57% среди получавших «Имфинзи» — против 59% и 48% в контрольной группе.
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 16,6 месяца (10,2–28,2) — против 9,2 месяца (7,4–12,9), то есть риск прогрессирования заболевания или смерти снизился на относительных 24%: HR 0,76 (97,2% ДИ: 0,59–0,98; p=0,02).
18- и 24- месячные частоты PFS определились на уровне 49% и 46% — против 36% и 34%.
Частота общего ответа (ORR) среди тех, у кого заболевания поддавалось количественной оценке, составила 30% (24–38), включая 3% полных ответов (CR) и 27% частичных ответов (PR), — против 32% (25–40), в том числе CR 2% и PR 30%.
Медиана длительности ответа (DOR) зафиксировалась на 33,0 месяца (22,4–NR)— против 27,7 месяца (9,6–NR). Ответ на протяжении 12 и 18 месяцев сохранялся у 74% (59–84) и 71% пациентов (57–82) — против 60% (44–73) и 55% (39–68).
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Клиническое испытание ADRIATIC (NCT03703297) фазы III подтвердило, что применение адъювантной терапии дурвалумабом после радикальной химиорадиотерапии мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) на локализованной стадии привело к значительному улучшению, если сравнивать с плацебо, общей выживаемости (OS) и выживаемости без прогрессирования (PFS).
При стандартной химиолучевой терапии медиана OS составляет 25–30 месяцев, а 5-летняя OS — 29–34% [1] [2] [3] [4] [5]. Согласно результатам ADRIATIC, OS на протяжении 3 лет вышла к 57%.
Любопытно, в группе плацебо медиана OS и 3-летняя OS получились равными 33,4 месяца и 48%, что превышает показатели предыдущих исследований фазы III [1] [2] [3]. К примеру, в CONVERT (NCT00433563) медиана OS получилась равной 25,4–30,0 [2] [3].
Это, возможно, объясняется тем, что, во-первых, в ADRIATIC были включены только такие пациенты, у которых не было прогрессирования МРЛ после химиорадиотерапии, и исключены те, у кого сохранялись токсические эффекты умеренной и худшей степени выраженности; во-вторых, методы химиолучевой терапии усовершенствовались [1] [6]; в-третьих, появился доступ к схемам химиоиммунотерапии для пациентов, у которых развился отдаленный рецидив [7].
Тем не менее результаты ADRIATIC примечательны, особенно если учитывать, что у большинства пациентов с МРЛ на локализованной стадии рецидив или прогрессирование заболевания происходит в течение 2 лет после начала лечения [1] [2] [3] [4] [5] [8] [9] [10].
Поскольку адъювантный дурвалумаб продлил PFS, а 71% пациентов, его получавшие, демонстрировали ответ на лечение даже после 18 месяцев терапии (против 55% в группе плацебо), имеет смысл придерживаться длительного 24-месячного назначения дурвалумаба, ведь именно в этом периоде больные подвержены наибольшему риску рецидива.
Результаты ADRIATIC согласуются с данными, собранными в PACIFIC (NCT02125461) фазы III, в котором пациенты с местнораспространенным неоперабельным мелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) без прогрессирования после химиолучевой терапии извлекли преимущество в OS [11] и PFS [12], если пользовались адъювантным дурвалумабом [13].
Можно предположить, что химиолучевая терапия оказывает обширное действие, основанное на механизме, при помощи которого микроокружение опухоли легкого становится более чувствительным к последующей иммунотерапии, как это было описано при других опухолях [14]. И потому необходимы дальнейшие исследования биологического влияния химиорадиотерапии на следующую за ней иммунотерапию, в том числе при различных подтипах МРЛ [15], с соответствующим изучением потенциальных биомаркеров.
Продолжается оценка других иммунотерапевтических стратегий в контексте МРЛ на локализованной стадии, как то: PD-L1-блокатор сугемалимаб (sugemalimab), DLL3-таргетированный тарлатамаб (tarlatamab), PD-L1-блокатор атезолизумаб (atezolizumab), PD-1-блокатор пембролизумаб (pembrolizumab) с опциональным PARP-ингибитором олапарибом (olaparib), PD-L1-блокатор адебрелимаб (adebrelimab) [16] [17] [18] [19] [20].
Расширенное применение иммунотерапии, обозначенное в ADRIATIC, повлияет на общую парадигму лечения мелкоклеточного рака легкого на локализованной стадии: ранняя (считай, предупредительная, консолидационная) иммунотерапия отразится на эффективности последующего ее назначения в случае прогрессирования заболевания. Как именно — это еще предстоит выяснить.
