Фармакологические усилия борьбы с болезнью Паркинсона путем избавления от нейротоксичного альфа-синуклеина выглядят не особо впечатляющими с точки зрения терапевтической эффективности — тем не менее игроки фармотрасли не сдаются.
СУТЬ ВОПРОСА
Болезнью Паркинсона, вторым после болезни Альцгеймера самым распространенным нейродегенеративным возрастным заболеванием, страдают свыше 10 млн человек в мире. К 2040 году число больных, как ожидается, достигнет 17 млн человек, приобретя форму пандемии [1] . Несмотря на многочисленные исследовательские усилия, болезнь Паркинсона по-прежнему остается неизлечимой [2].
Отличительными патологическими особенностями болезни Паркинсона являются дегенерация дофаминергических нейронов и отложения телец Леви, состоящих в основном из нерастворимых агрегатов, образованных неправильно свернутым альфа-синуклеином (синуклеопатия) — небольшим белком, состоящий из 140 аминокислот.
В последние годы гипотеза агрегации альфа-синуклеина привлекает большое внимание. Она постулирует, что в патологических условиях альфа-синуклеин подвергается мисфолдингу (неправильному сворачиванию), что приводит к его конформационным изменениям, вызывающим аномальную агрегацию. В ходе этого процесса образуются различные виды агрегатов альфа-синуклеина, включая олигомеры, протофибриллы и фибриллы, все из которых цитотоксичны для нейронов и способствуют их гибели. Особенно губительны промежуточные олигомеры и протофибриллы, причем растворимые протофибриллы обладают большей нейротоксичностью, чем нерастворимые зрелые фибриллы [3] [4].
Токсичные промежуточные продукты ответственны за запуск каскада событий, включая дисфункцию митохондрий, нейровоспаление, деформацию нейронов и ферроптоз, которые тесно связаны с патогенезом болезни Паркинсона. Они нарушают синаптическую передачу, функции органелл и целостность цитоскелета, структуру мембран и гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [5] [6].
Если говорить о митохондриях, которые являются основным источником реактивных форм кислорода (ROS) в клетках, то они особенно уязвимы для агрегатов альфа-синуклеина. Последние задействуют механизмы связывания с комплексами митохондриальной дыхательной цепи, взаимодействия с митохондриальными порами переходной проницаемости, вмешательства в импорт митохондриальных белков, нарушения контроля качества митохондрий [7].
Агрегация альфа-синуклеина нарушает работу аутофагического лизосомального пути (ALP) и убиквитин-протеасомной системы (UPS) — двух основных механизмов деградации неправильно свернутых и агрегированных белков, — что отражается изменениями внутриклеточного транспорта и снижением скорости клиренса поврежденных белков [8] [9].
В физиологических условиях микроглия и астроциты функционируют как соответственно ключевые иммунные и опорные клетки центральной нервной системы (ЦНС). Однако в присутствии патологического альфа-синуклеина пролиферация микроглии стимулируется такими механизмами, как активация толл-подобных рецепторов (TLR) и сигнальных путей p38/ATF2 и ядерного фактора κB (NF-κB). Всё это результирует выработкой различных факторов воспаления и ROS, способствуя дисфункции и гибели дофаминергических нейронов [10]. Альфа-синуклеиновые агрегаты активируют микроглию, которая дифференцируется в провоспалительный фенотип (фенотип M1) и вырабатывает провоспалительные факторы, хемокины и нейротоксические факторы, которые побуждают астроциты трансформироваться в нейротоксический фенотип (фенотип A1) [11], еще больше усиливающий активацию микроглии [12].
Альфа-синуклеиновые агрегаты распространяются по организму в первую очередь «прионоподобным» образом. Они также могут распространяться через туннелирующие нанотрубки (нанотуннели между клетками) [13], экзосомы [14] и посредством иных механизмов, что приводит к повсеместному отложению этих патологических белков по всему головному мозгу, особенно в неокортексе, гиппокампе, стриатуме, таламусе и мозжечке [6]. Аномальная агрегация альфа-синуклеина не ограничивается мозгом: она наблюдается в спинном мозге и периферической нервной системе, включая симпатические ганглии, блуждающий нерв, сердечные нервы и желудочно-кишечную систему [15].
Согласно гипотезе «кишечник — мозг», при болезни Паркинсона патологические процессы зарождаются в кишечнике и впоследствии распространяться на головной мозг [16]. Альфа-синуклеин вызывает изменения в составе микробиоты кишечника и кишечное воспаление, что приводит к дисфункции иммунной системы кишечника, энтеральной нервной системы и кишечного барьера. Активация глиальных клеток кишечника, повышенная кишечная проницаемость и окислительный стресс повышают уровень экспрессии альфа-синуклеина в кишечнике, что отражается мисфолдингом и аномальной агрегацией этого белка. Хроническое периферическое воспаление нарушает целостность ГЭБ, способствуя переносу альфа-синуклеина из кишечника в ЦНС [17] [18].
GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.
ПРАСИНЕЗУМАБ: PROTHENA / ROCHE
Ирландская «Проутина» (Prothena) совместно с «Рош» (Roche) доводит до ума гуманизированное моноклональное антитело прасинезумаб (prasinezumab, RG7935, PRX002, NEOD002) против агрегированного альфа-синуклеина. Но результаты пока не впечатляют.
Прасинезумаб, оригинатором которого является, «Неотоуп байосайенсиз» (Neotope Biosciences), связывается с человеческим агрегированным альфа-синуклеином с высоким сродством и авидностью. На мышиных моделях болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви прасинезумаб снижал уровень C-концевой усеченной формы альфа-синуклеина, которая считается нейротоксичной, а также сдерживал распространение альфа-синуклеина от клетки к клетке [1] [2] [3].
Клиническое исследование PASADENA (NCT03100149) фазы II, организованное среди пациентов (n=316) с недавно диагностированной болезнью Паркинсона (длительность заболевания не дольше 2 лет) и не придерживающихся заместительной дофаминой терапии, не смогло обеспечить выход к первичной конечной точке, заявленной улучшением общего балла по унифицированной рейтинговой шкале оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS), которая оценивает тяжесть и прогрессирование этого заболевания [4] [5].
Однако затем выяснилось, что улучшения всё же есть, и они связаны с моторными функциями: годичный курс терапии из ежемесячных вливаний прасинезумаба привел к 35-процентному относительно плацебо сдерживанию прогрессирования моторных нарушений, такие как замедленность движений (брадикинезия), тремор, ригидность, нестабильность походки — согласно изменению балла части III шкалы MDS-UPDRS [6] [7]. При этом благотворный эффект замедления ухудшений, оказавшийся справедливым главным образом среди лиц с быстрым прогрессированием болезни Паркинсона, продолжал усиливаться в ходе продолжения лечения сроком максимум 4 года [8].
В мае 2021 года было запущено клиническое исследование PADOVA (NCT04777331) фазы IIb, проверяющее, насколько хорошо прасинезумаб сдерживает процесс ухудшения моторных функций у пациентов (n=586) с болезнью Паркинсона в более запущенной, чем в PASADENA, форме. Результаты будут раскрыты к концу 2024 года.
В середине декабря 2024 года стало известно о провале PADOVA: прасинезумаб не смог статистически значимым образом опередить плацебо, хотя численно (номинально) превзошел, на 16% отсрочив время до подтвержденного прогрессирования ухудшения двигательных функций — отношение риска (hazard ratio, HR) 0,84 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,69–1,01; p=0,0657). В популяции пациентов, получавших терапию леводопой (75% испытуемых), эффект был более выраженным: HR 0,79 (0,63–0,99; p=0,0431). Отмечены устойчивые положительные тенденции по множеству вторичных и эксплоративных конечных точек [9] [10].
Согласно анализу данных, скорректированных по ряду ковариат (включая возраст, пол, стадию по Хён и Яру, применение фоновых медикаментов), терапевтический эффект прасинезумаба оказался номинально значимым: соответственно HR 0,81 (0,67–0,98; p=0,0334) и HR 0,76 (0,61–0,95; p=0,0175).
МИНЗАСОЛМИН И UCB7853: UCB / NOVARTIS
В декабре 2021 года бельгийская «ЮСиБи» (UCB) договорились с «Новартис» (Novartis) о совместной разработке и коммерциализации двух лекарственных активов, предназначенных для лечения болезни Паркинсона [1].
По условиям соглашения,«ЮСиБи» получит от «Новартис» авансом $150 млн и последующие выплаты на сумму до $1,5 млрд долларов по мере прохождения определенных этапов развития экспериментальных проектов. В случае коммерциализации готовых лекарств доходы будут делиться территориально: «ЮСиБи» займется их реализацией в Европе и Японии, «Новартис» — в США и других странах.
Партнерство касается двух препаратов-кандидатов, нацеленных на альфа-синуклеин.
Минзасолмин (minzasolmin, UCB0599,NPT200-11, DLX-313), который «ЮСиБи» в 2014 году лицензировала у «Ньюропор терапис» (Neuropore Therapies), ингибирует внутриклеточную агрегацию альфа-синуклеина. Низкомолекулярный минзасолмин, будучи циклической пептидомиметической молекулой, является соединением второго поколения, оптимизированным для пероральной биодоступности и прохождения через гематоэнцефалический барьер.
Минзасолмин, который взаимодействует с C-концевым доменом альфа-синуклеина и предотвращает его связывание с мембранами с дальнейшей олигомеризацией в них, in vitro сдерживает агрегацию альфа-синуклеина, а на трансгенных мышиных моделях нормализует нейронные и воспалительные маркеры, устраняет моторный дефицит, ослабляет кортикальную альфа-синуклеиновую патологию и астроглиоз, нормализует уровень стриарного дофаминового транспортера [2] [3].
В декабре 2020 года «ЮСиБи» приступила к 18-месячному клиническому исследованию ORCHESTRA (NCT04658186) фазы IIa (рандомизированному, двойному слепому, плацебо-контролируемому, многоцентровому, международному), проверяющему терапевтическую эффективность минзасолмина среди пациентов (n=496) с болезнью Паркинсона на ранней стадии (стадия паркинсонизма ≤ 2,5 по Хён и Яру, длительность заболевания не дольше 2 лет). Результаты должны быть собраны ближе к концу 2024 года.
В середине декабря 2024 года стало известно о провале ORCHESTRA: минзасолмин не смог обеспечить выход ни к первичной конечной точке эффективности лечения болезни Паркинсона (изменение суммарного балла частей I–III шкалы MDS-UPDRS), ни к вторичным (изменения баллов отдельных частей этой шкалы) — экспериментальное лечение не замедлило прогрессирование заболевания [4].
Продолжается клиническое испытание NCT05543252 фазы II, изучающее долгосрочные безопасность, переносимость и эффективность минзасолмина при впервые поставленном диагнозе болезни Паркинсона пациентам (n=428) из других исследований этого экспериментального препарата. Оно завершится в 2027 году.
Отсутствие доказательств клинической пользы минзасолмина привело к прекращению NCT05543252.
UCB7853 — моноклональное антитело против альфа-синуклеина, подавляющее его внеклеточное распространение.
В декабре 2020 года было запущено клиническое исследование NCT04651153 фазы I, оценивающее различные внутривенные дозы UCB7853 с позиций безопасности, переносимости и фармакокинетики — среди здоровых добровольцев и пациентов с болезнью Паркинсона на легко-умеренной стадии. Испытание завершено, дальнейших шагов по развитию проекта пока не предпринималось.
В середине декабря 2024 года, после клинической неудачи минзасолмина, «ЮСиБи» подтвердила свою приверженность продолжению разработки UCB7853 [4].
В свое время утверждалось, что UCB0599 и UCB7853 органично дополняют друг друга в задаче замедления прогрессирования болезни Паркинсона: первый препарат показан на ранних ее стадиях, второй подходит при более запущенных состояниях.
Дофаминомиметик тавападон предназначен для улучшения моторных функций при паркинсонизме без обременяющих побочных эффектов.
ЭКСИДАВНЕМАБ: BIOARCTIC / ABBVIE
В руках «ЭббВи» (AbbVie) было гуманизированное моноклональное антитело эксидавнемаб (exidavnemab, ABBV-0805, BAN0805), в декабре 2018 года лицензированное у шведской «Байоарктик» (BioArctic) и связывающее олигомерные и протофибриллярные формы альфа-синуклеина различных конформаций с пикомолярной аффинностью [1] [2].
Эксидавнемаб характеризуется очень высокой (100 тыс. раз) селективностью связывания агрегированного альфа-синуклеина относительно его мономерных форм. Для сравнения: сродство прасинезумаба (prasinezumab, RG7935, PRX002) и цинпанемаба (cinpanemab, BIIB054), за которыми стоят «Рош» (Roche) / «Проутина» (Prothena) и «Байоджен» (Biogen) / «Ньюримьюн» (Neurimmune), к агрегированному альфа-синуклеину соответственно в 400 и 800 раз выше, чем к мономерному.
Учитывая высокий уровень физиологических мономеров альфа-синуклеина в крови, важно минимизировать его связывание, во-первых, во избежание периферической секвестрации антитела в плазме, чтобы его большее количество достигло своих мишеней в головном мозге, и, во-вторых, для улучшенного профиля безопасности и сниженной терапевтической дозы.
Согласно клинической проверке среди здоровых добровольцев (n=95), эксидавнемаб, назначаемый однократно внутривенно по 300–6000 мг или подкожно по 300 мг, сохраняет свою активность продолжительное время: период полувыведения составляет приблизительно 30 дней. Установлено дозозависимое снижение плазматической концентрации свободного альфа-синуклеина. Каких-либо проблем с безопасностью не выявлено [3].
Будущее эксидавнемаба казалось туманным, поскольку в июле 2020 года «ЭббВи» по стратегическим причинам остановила соответствующее клиническое испытание NCT04127695 фазы I. Впоследствии компания вышла из партнерства с «Байоарктик», которая стала самостоятельно развивать этот препарат-кандидат [4].
В ноябре 2024 года было организовано клиническое исследование EXIST (NCT06671938) фазы IIa среди пациентов (n=24) с легко-умеренной болезнью Паркинсона, следующих стабильным курсом симптоматической терапии. Завершение запланировано на 2026 год. По результатам «Байоарктик» примет окончательное решение, что делать с эксидавнемабом: сворачивать проект либо продолжать им заниматься в целях лечения болезни Паркинсона, деменции болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви или множественной системной атрофии.
PD01A: AC IMMUNE
Несмотря на скудные успехи игроков «Большой фармы», швейцарская «ЭйСи имьюн» (AC Immune) верит в разумность гипотезы альфа-синуклеина: для этого в июле 2021 года у австрийской «Аффирис» (AFFiRiS) была куплена PD01A — активная вакцина против альфа-синуклеина [1].
Иммуноген в составе PD01A представляет собой пептид из восьми аминокислот (PD01), который имитирует эпитоп в C-концевой области человеческого альфа-синуклеина, но с другой аминокислотной последовательностью. Пептид конъюгирован с белком-носителем гемоцианином лимфы улитки (KLH) и адсорбирован на адъювантном гидроксиде алюминия. Вакцина PD01A разработана таким образом, чтобы стимулировать В-клеточный антительный ответ, но обходить аутореактивную мобилизацию Т-клеток, которая может вызвать ненужные нейровоспалительные реакции.
Активная иммунизация при помощи PD01A генерирует антитела, которые избирательно распознают агрегаты альфа-синуклеина с гораздо меньшим сродством к его мономерным формам и без реактивности к бета-синуклеину. Белок-носитель обеспечивает необходимые эпитопы Т-хелперов для индукции длительного и усиленного ответа антител, тогда как антигенный компонент (PD01) действует исключительно как В-клеточный эпитоп и отвечает за специфичность гуморального иммунного ответа [2].
В июле 2023 года «ЭйСи» запустила клиническое испытание VacSYn (NCT06015841) фазы II, которое изучает экспериментальную вакцину ACI-7104.056, представляющую собой PD01 в оптимизированной рецептуре, среди пациентов (n=150) с болезнью Паркинсона на начальной стадии. К концу 2024 года будет предоставлен первый промежуточный отчет о безопасности и иммуногенности вакцины. Срок окончания исследования — начало 2028 года.
Ничего не получилось у «Байоджен» (Biogen) с моноклональным антителом цинпанемаб (cinpanemab, BIIB054), лицензированным у швейцарской «Ньюримьюн» (Neurimmune) и таргетированным против агрегатов альфа-синуклеина. Хотя в отрасли считалось, что этот препарат наиболее совершенный с технической точки зрения. В клиническом испытании SPARK (NCT03318523) фазы II цинпанемаб не обеспечил каких-либо значимых улучшений по шкале MDS-UPDRS. В феврале 2021 года дальнейшая разработка цинпанемаба была прекращена [1].
ABL301: ABL BIO / SANOFI
В середине января 2022 года «Санофи» (Sanofi) приобрела у корейской «Эй-би-эл байо» (ABL Bio) мировую лицензию на экспериментальный препарат ABL301 (SAR446159), предназначенный для лечения болезни Паркинсона [1].
Сделка предполагает выплату $75 млн авансом и последующей суммы до $985 млн по мере развития проекта, а также роялти от продаж готового лекарства.
ABL301 представляет собой биспецифическое моноклональное антитело, таргетированное на альфа-синуклеин и рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1R) [2] [3].
ABL301 с высокой аффинностью распознаёт патологические агрегаты альфа-синуклеина, обходя стороной его мономерные формы. Нацеливание на IGF1R, сделанное в рамках технологической платформы Grabody-B, позволяет ABL301 без проблем миновать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Поскольку IGF1R высоко и относительно специфично экспрессирует на эндотелиальных клетках головного мозга, ABL301 проникает в мозг посредством рецептор-опосредованного трансцитоза (RMT).
Как утверждает «Эй-би-эл», ее ABL301 характеризуется рядом выгодных преимуществ перед другими моноклональными антителами, которые разрабатывают игроки фармотрасли. Во-первых, биологические лекарственные препараты конкурентов весьма плохо проникают через ГЭБ: в головном мозге обнаруживается приблизительно 0,1–0,2% таких антител.
Во-вторых, биопрепараты соперников фактически без особого разбора связывают агрегированные и мономерные формы альфа-синуклеина, хотя именно первые вовлечены в патофизиологические каскады при болезни Паркинсона.
В-третьих, ABL301 располагает двойным механизмом действия: содействие фагоцитозу внеклеточного альфа-синуклеина микроглиальными клетками и подавление прионоподобного распространения альфа-синуклеина от клетки к клетке. Антитела конкурентов в основном осуществляют только второе.
Продолжается клиническое испытание NCT05756920 фазы I среди здоровых добровольцев (n=86). Его завершение намечено к началу 2025 года.
БУНТАНЕТАП: ANNOVIS BIO
Интересным видится подход «Анновис байо» (Annovis Bio): ее низкомолекулярный препарат-кандидат бунтанетап (buntanetap, ANVS401), также известный как посифен (posiphen), нацелен сразу на три нейротоксичных белка — бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок. Все они нарушают аксональный транспорт нейромедиаторов и нейротрофических факторов и замедляют синаптическую передачу, тем самым ухудшая нервную деятельность в целом. Подобные нарушения приводят к активации иммунной системы, которая атакует нервные клетки, что приводит к нейровоспалению, дегенерации и смерти нервных клеток. Итогом становится ухудшение когнитивной и моторной деятельности.
Клиническое исследование NCT04208152 фазы I протестировано эмрусолмин среди взрослых добровольцев (n=68), установив его приемлемые безопасность и переносимость [1].
Клиническое испытание NCT04685265 фазы Ib проверило назначение различных доз эмрусолмина пациентам с легко-умеренной болезнью Паркинсона. Исследование, завершившееся в конце 2022 года, результатов так и не предоставило.
В конце октября 2021 года к проекту эмрусолмина подключилась «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries), пожелавшая обзавестись мировыми правами на этот препарат-кандидат [2]. Партнерство также касается sery433 — пролекарства эмрусолмина, разработанного с прицелом повышения его биодоступности [3].
«Тева» осуществляет 56-недельное клиническое испытание TOPAS-MSA (NCT06568237) фазы II, изучающее эмрусолмин в лечении множественной системной атрофии. Результаты будут собраны к середине 2027 года.
Пероральный низкомолекулярный эмрусолмин, эффективно преодолевающий гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), специфически и с наномолярной аффинностью связывает токсичные олигомерные структуры внутриклеточного альфа-синуклеина, что приводит к их растворению и предотвращению образования новых олигомеров.
Поскольку эмрусолмин разрушает преамилоидные олигомеры и нарушает рост фибрилл, это приводит, в сочетании с механизмами клеточного клиренса, к уменьшению количества отложенных амилоидных фибрилл. Эмрусолмин не является разрушителем фибрилл, что важно, так как их фрагментация усиливает прионоподобное распространение токсичных белков и прогрессирование болезни за счет образования большего количества частиц, способных привлекать мономеры путем неправильного фолдинга.
Эмрусолмин, будучи дифенилпиразольным соединением, подавляет образование олигомеров альфа-синуклеина и прионного белка. На различных мышиных моделях синуклеопатий и болезни Паркинсона эмрусолмин препятствовал накоплению олигомеров и дегенерации нейронов [4], улучшил функцию дофаминовых нейронов и моторные функции [5], сдержал прогрессирование заболевания, причем даже после клинической манифестации болезни Паркинсона [6].
Утверждается также, что поскольку патологические олигомеры при нейродегенеративных заболеваниях имеют общие структурные особенности, хотя основной белковый компонент специфичен для каждой болезни, а эмрусолмин модулирует образование олигомеров путем воздействия на структурно-зависимые эпитопы, эта молекула, не исключено, может найти себя в лечении различных патологий, связанных с агрегацией белков [4].
На мышиных моделях множественной системной атрофии эмрусолмин снизил количество олигомеров альфа-синуклеина, сохранил дофаминергические нейроны и улучшил ходьбу [7], сдержал нейродегенерацию в черном веществе и уменьшил микроглиальную активацию [8]. На модели, имитирующей более тяжелой форму этого заболевания, эмрусолмин несколько улучшил двигательные навыки, но существенно не повлиял на нейродегенерацию или накопление альфа-синуклеина [9].
На мышиных моделях тау-патологии эмрусолмин уменьшил потерю нейронов, улучшил когнитивные способности и продлил выживаемость [10], причем даже у старых мышей он смог обратить вспять нарушения конечного метаболизма глюкозы в головном мозге [11].
На мышиной модели болезни Альцгеймера эмрусолмин восстановил синаптическую пластичность гиппокампа и память [12].
АМБРОКСОЛ
Амброксол (ambroxol) —муколитическое лекарственное средство и основной ингредиент ряда безрецептурных противокашлевых препаратов. В США и Канаде амброксол не зарегистрирован.
Интерес к изучению амброксола в лечении болезни Паркинсона обусловлен его активностью в качестве молекулярного шаперона для лизосомального фермента бета-глюкоцереброзидазы (GCase): мутации с потерей функции в гене GCase (GBA1) ассоциированы с повышенным в 20–30 раз риском развития болезни Паркинсона, причем с более ранним началом и ускоренными когнитивными и моторными ухудшениями [1] [2].
Активность бета-глюкоцереброзидазы и альфа-синуклеина связаны между собой: дефицит GCase вызывает патологическое накопление альфа-синуклеина в клеточных культурах [3], а сверхэкспрессия GCase в головном мозге ослабляет патологию и дефицит памяти в мышиной модели синуклеинопатии [4]. Активность GCase снижена при идиопатической болезни Паркинсона без мутаций GBA1 [5], снижение активности GCase коррелирует с более ранним началом заболевания и ухудшением когнитивных и немоторных симптомов [6]. Мутации GBA1 были первоначально идентифицированы [7] как причина [8] паркинсонизма при болезни Гоше — лизосомальном заболевании, характеризующемся накоплением сфинголипидов и в некоторых случаях патологией альфа-синуклеина.
В клетках, полученных от пациентов с болезнью Гоше или болезнью Паркинсона, амброксол стабилизировал мутантную GCase [9] и способствовал ее перемещению из эндоплазматического ретикулума (ER) в лизосомы [10], повышая уровень белка, активность фермента и функцию лизосом. У мух с мутациями GCH1 амброксол усиливал активность GCase, снижал стресс ER и защищал двигательную функцию [11].
У мышей дикого типа и мышей с мутацией GCH1 амброксол индуцировал активность GCase в головном мозге, а у мышей, сверхэкспрессирующих человеческий альфа-синуклеин, снижал общее количество и уровень фосфорилированного альфа-синуклеина [12]. В мышиной модели бокового амиотрофического склероза амброксол улучшал двигательную функцию и продлевал выживаемость [13].
У здоровых нечеловекообразных приматов ежедневный прием амброксола усиливал активность GCase в головном мозге [14].
Клиническое испытание AiM-PD (NCT02941822) фазы II, проведенное Университетским колледжем Лондона (University College London, UCL, Лондон, Великобритания), продемонстрировало, что ежедневные 1260 мг амброксола (многократно увеличенная доза, применяемая при кашле), назначаемые в течение пяти месяцев, способствовали улучшению показателей по шкале MDS-UPDRS (в особенности моторных функций) у пациентов с болезнью Паркинсона умеренной тяжести [15].
Лоусоновский научно-исследовательский институт здоровья (Lawson Health Research Institute, London, Онтарио, Канада) осуществляет клиническую проверку NCT02914366 фазы II на предмет того, сможет ли амброксол улучшить когнитивные и моторные симптомы при деменции на фоне болезни Паркинсона. Сроки завершения установлены на конец 2025 года [16].
Анализ реальных данных пациентов с болезнь Гоше, в том числе страдающих болезнью Паркинсона на ее фоне, которые принимали амброксол, подтвердил оказываемые им благотворные эффекты, проявляющиеся стабилизацией или улучшением неврологического статуса, увеличением физической активности, снижением утомляемости [17].
ВЕКТОРИЗИРОВАННЫЕ АНТИТЕЛА: VOYAGER THERAPEUTICS
Интересную идею продвигает «Вояджер терапьютикс» (Voyager Therapeutics), придумавшая решение проблемы доставки в головной мозг необходимого количества антител, связывающих патологические белки, в том числе альфа-синуклеин. «Вояджер» занялась вопросом обхождения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), препятствующего проникновению крупных лекарственных молекул. Да, можно осуществлять частые системные инъекции антител, но это не выход, поскольку высока вероятность побочных реакций.
Принцип так называемых векторизированных антител следующий: конструируется аденоассоциированный вирусный вектор (AAV), который несет определенные генетические инструкции, кодирующие нужное моноклональное антитело, синтез которого осуществляется самим организмом прямиком в головном мозге. Заявлено, что однократной внутривенной инъекции AAV-препарата окажется достаточно для оказания должного терапевтического эффекта очень продолжительное время — возможно, пожизненно. Объясняется это тем, что клетками-мишенями в центральной нервной системы в данном случае являются нейроны, долгоживущие и неделящиеся [1].
Всё бы ничего, но в августе 2020 года «ЭббВи» (AbbVie)разорвала с «Вояджер» мощное партнерское соглашение по векторизированным антителам против нейродегенеративных заболеваний.
ПРИРОДНЫЕ ВЕЩЕСТВА
Природные вещества (ПВ) — это соединения, полученные из природных источников, таких как растения, животные и микроорганизмы. С развитием современной химии и фармакологии выделение и характеристика ПВ становятся всё более сложными, открывая новые возможности для поиска лекарств. Многие ПВ обладают значительной биологической активностью и проявляют многообещающие терапевтические эффекты при широком спектре заболеваний.
Определенные природные вещества обладают способностью подавлять агрегацию альфа-синуклеина [1], однако клинических исследований, которые бы безговорочно подтвердили это чрезвычайно мало. Поэтому приходится полагаться либо на теоретические изыскания, либо на ограниченные данные применения ПВ при болезни Паркинсона.
Большую группу среди таких противопаркинсонических ПВ занимают полифенольные соединения: куркумин (curcumin) и его аналоги и производные, ресвератрол (resveratrol), пицеатаннол (piceatannol), катехины зеленого чая, гесперетин (hesperetin) и гесперидин (hesperidin), дигидромирицетин (dihydromyricetin, DHM) и сальвианоловая кислота B (salvianolic acid B, Sal B), рутин (rutin), текторигенин (tectorigenin), байкалеин (baicalein).
Способностью противодействовать нейротоксичным альфа-синуклеиновым агрегатам обладают следующие природные вещества: нафтохиноны (шиконин [shikonin], витамин K), таншиноны, экстракты грибов Ganoderma spp. («Линчжи», «Рейши», «Гриб бессмертия»), экстракты центеллы азиатской (Centella asiatica), производные коричной кислоты (cinnamic acid), экстракты гравилата городского (Geum urbanum), (+)-десдиметилпинорезинол [(+)-desdimethylpinoresinol], алкалоиды (хинолины и индолы, никотин, кофеин, скваламин [squalamine], тродускумин [trodusquemine]), а также пирролохинолинхинон (pyrroloquinoline quinone).
В начале ноября 2019 года в Китае был одобрен «Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии легко-умеренной болезни Альцгеймера [1].
Критическая важность олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971), разработанной местной «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) и в Китае проходящей под брендовым названием «Цзюции» (Jiuqiyi, 九期一), состоит в том, что лекарственное средство стало первым за полтора десятка лет, которому удалось засвидетельствовать улучшение когнитивных функций у пациентов с этим разрушительным нейродегенеративным заболеванием.
В конце декабря 2019 года «Олигоманнат» поступил на рынок Китая по цене 895 юаней за упаковку (129 долларов) из 42 капсул, или 3580 юаней (516 долларов) за месячный курс лечения из четырех упаковок [2] [3]. Стоимость была выставлена приблизительно вдвое дороже ингибиторов ацетилхолинэстеразы.
С конца 2021 года «Олигоманнат» включен в Национальный список возмещения расходов на приобретение лекарственных препаратов (National Reimbursement Drug List, NRDL). Но для этого «Грин Валли» пришлось сделать серьезную скидку, опустив ценник на 67% — до 296 юаней (43 доллара) за упаковку, или 1184 юаней (172 доллара) за месячный курс. Поскольку приобретение препарата китайскими пациентами субсидируется государством приблизительно наполовину и покрывается страховкой, ежемесячные расходы из собственного кармана больного или его семьи на лечение «Олигоманнатом» не превышают 600 юаней (86 долларов) [4] [5] [6].
Нынешний фармакологический арсенал для борьбы с болезнью Альцгеймера располагает скудным ассортиментом медикаментов, и они ориентированы лишь на поддерживающую терапию деменции. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как такрин (tacrine), ривастигмин (rivastigmine), галантамин (galantamine) и донепезил (donepezil), а также антагонист NMDA-рецептора мемантин (memantine) — все они характеризуются весьма слабой симптоматической эффективностью. Никакой из официально разрешенных препаратов не останавливает и не обращает вспять неминуемое прогрессирование болезни Альцгеймера.
Многие фармкомпании, включая большинство игроков «Большой фармы», располагающих практически неограниченными ресурсами, пробовали победить деменцию. Бесчисленные экспериментальные молекулы провалились, в трубу вылетели сотни миллиардов долларов, а надежды пациентов так и остались тщетными.
Даже такая мощная терапевтическая модальность, как моноклональные антитела, включая адуканумаб (aducanumab), леканемаб (lecanemab) и донанемаб (donanemab), одобренные в терапии болезни Альцгеймера, лишь сдерживают прогрессирование деменции в скромных пределах 20–27% относительно плацебо.
Улучшить когнитивные функции при болезни Альцгеймера удалось разве что мазитинибу (masitinib), бунтанетапу (buntanetap) и симуфиламу (simufilam). Но вопросов и претензий к этим всё еще экспериментальным лекарственным соединениям остается много — даром что ли регуляторы вовсе не торопятся их одобрять, несмотря на высочайшую незакрытую медицинскую потребность.
«ОЛИГОМАННАТ»: КЛИНИЧЕСКАЯ РЕЗУЛЬТАТИВНОСТЬ
Регуляторное одобрение «Олигоманната» (Oligomannate, олигоманнат натрия) исходило из результатов клинического исследования NCT02293915 фазы III (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового), которое проверило эффективность и безопасность олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) среди китайских пациентов (n=818) в возрасте 50–85 лет с болезнью Альцгеймера, характеризующейся легкой или умеренной тяжестью (общий балл по краткой шкале оценки психического статуса [MMSE] в диапазоне от 11 до 26).
Среди подтвержденных на МРТ головного мозга критериев включения в испытание: атрофия медиальной височной доли ≥ 2 по визуальной оценочной шкале; степень поражения белого вещества < 3 по шкале Фазекаса; не более двух очагов лакунарного инфаркта и их отсутствие в жизненно важных областях, таких как таламус, гиппокамп, энторинальная кора, околообонятельная область, кора и другие подкорковые ядра серого вещества.
На протяжении 36 недель участники получали пероральный «Олигоманнат» в дозе 450 мг или плацебо — два раза в день. Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена изменением когнитивных функций в ходе выполнения 12 задач в рамках шкалы оценки тяжести болезни Альцгеймера (ADAS-Cog12).
Группа олигоманната натрия продемонстрировала статистически значимое улучшение когнитивных функций по сравнению с группой плацебо: балл ADAS-Cog12 снизился [меньше — лучше] на усредненных 2,70 пункта — против его снижения на 0,16 пункта в контрольной группе; нескорректированная разница изменения составила −2,54 пункта [1].
Расхождение наблюдалось, начиная уже с 4-й недели терапии, устойчиво сохраняясь до конца испытания. Улучшения не зависели ни от исходного балла когнитивных способностей, ни от наличия или отсутствия аллеля ε4 аполипопротеина E (APOE) — известного генетического фактора риска развития болезни Альцгеймера.
Отмечена статистически незначимая тенденция к улучшению по шкале оценки состояния пациента на основании впечатления врача и ухаживающих за пациентами лиц (CIBIC+) [p=0,059]. Не выявлено статистически значимых улучшений по таким критериям, как шкала повседневной активности при болезни Альцгеймера (ADCS-ADL) [p=0,57], нейропсихиатрический опросник (NPI) [p=0,80], метаболизм глюкозы в билатеральной височно-теменной коре (CMRglu) согласно позитронно-эмиссионной томографии с использованием фтордезоксиглюкозы (FDG-PET).
Профиль безопасности олигоманната натрия не отличался от такового в контрольной группе. Случаев вазогенного отека головного мозга (ARIA-E), расхожих при таргетировании на бета-амилоид, не зафиксировано [2].
В ходе дальнейшего уточнения результатов клинической проверки «Олигоманната» выяснилось следующее [3].
Средняя смоделированная разница между группами лечения (группа препарата минус группа плацебо) в отношении изменений от исходного уровня до 36-й недели лечения составила −2,15 пункта (95% ДИ [здесь и далее]: −3,07, −1,23; p<0,0001; размер эффекта Коэна d 0,53).
Назначение олигоманната натрия отметилось целительным эффектом вне зависимости от тяжести болезни Альцгеймера. Так, скорректированная разница балла по шкале ADAS-Cog12 в подгруппах пациентов с баллом MMSE, равным 11–14, 15–19 или 20–26 (чем больше балл MMSE, тем менее нарушены когнитивные способности), составила −4,20 пункта (−6,28, −2,12), −3,00 пункта (−4,57,−1,43) и −1,59 пункта (−2,35, −0,83) [p<0,0001, p=0,0003 и p<0,0001].
Лечение болезни Альцгеймера «Олигоманнатом» засвидетельствовало непротиворечивый терапевтический эффект улучшения балла ADAS-Cog12 сообразно разбивке пациентов на следующие подгруппы:
наличие APOE-ε4: −2,40 ( −3,37, −1,43);
отсутствие APOE-ε4: −2,67(−3,74, −1,60);
возраст ≤ 65 лет: −2,55 (−3,73, −1,37);
возраст > 65 лет: −2,48 (−3,36, −1,60);
мужской пол: −2,94 (−3,96, −1,92);
женский пол: −2,13 (−3,11, −1,15);
образование выше среднего: −2,37 (−3,12, −1,62);
среднее образование: −3,29 (−5,18, −1,40).
Несмотря на то, что изменения вторичных конечных точек, таких как CIBIC+, ADCS-ADL и NPI, не оказались статистически значимыми, наблюдалась корреллирующая со степенью тяжести болезни Альцгеймера тенденция в пользу улучшения этих показателей. При этом в подгруппе пациентов с баллом MMSE 11–14 была установлена статистически значимая разница с контрольной группой по показателю NPI: размер эффекта 1,3 (p=0,017).
Применение олигоманната натрия характеризовалось приемлемой переносимостью. Не выявлено какого-либо серьезного расхождения с группой плацебо в отношении нежелательных явлений (НЯ), их тяжести и частоты. Разве что в группе препарата чуть более частыми были такие НЯ, как гиперлипидемия и назофарингит.
Как полагают исследователи, CIBIC+, ADCS-ADL и NPI, соответственно отражающие глобальную когнитивную функцию, способность к ежедневной деятельности и поведенческие симптомы, могли не улучшиться в ходе лечения по ряду причин. Во-первых, ограниченный размер выборки пациентов в клиническом испытании. Во-вторых, относительно короткая длительность самого исследования. В-третьих, культурные различия между западным и восточноазиатским мирами могли исказить чувствительность и достоверность оценки прогрессирования заболевания и фармакологические эффекты от лечения, поскольку указанные шкалы слишком универсальны, чтобы безоговорочно распространять их на всю человеческую популяцию.
Опять же, необычайно сильный ответ в группе плацебо связан, возможно, с высокой пропорцией пациентов с легкой формой болезни Альцгеймера, а также превосходным уходом за больными в ходе этого клинического испытания и высокими ожиданиями от лечения со стороны участников и лиц, за ними ухаживающих. Похожие сильные эффекты плацебо наблюдались и в ходе других исследований, проведенных в Китае, что связано, как уже упоминалось, с существенными культурными различиями [4] [5] [6] [7].
Так, в экономически развитых странах Запада пожилые люди обычно проживают отдельно от родственников, и потому даже незначительные ухудшения когнитивных способностей отражаются серьезными нарушениями самостоятельной ежедневной активности. В Китае, Японии, Корее и на Тайване, напротив, пожилые почти всегда получают более чем сильную поддержку со стороны своих родственников, поэтому оценка их когнитивных способностей зачастую является размытой.
«ОЛИГОМАННАТ»: КОМУ ОН ПОМОЖЕТ
Исходя из имеющихся клинических данных, можно смело утверждать, что терапевтический эффект «Олигоманната» (Oligomannate, олигоманнат натрия) превышает таковой для одобренных препаратов, включая пресловутый донепезил.
Следует понимать, что снижение когнитивных функций при болезни Альцгеймера оценочно распределено на семь стадий: от первой «нормальной» (без каких-либо когнитивных нарушений) до седьмой «очень тяжелой» (с тяжелой деменцией) [1]. «Олигоманнат» был клинически изучен среди пациентов с заболеванием до четвертой стадии (с легкой деменцией) включительно, которая проявляется трудностями с осуществлением простых арифметических операций, плохой кратковременной памятью (например, невозможно вспомнить, что было съедено на завтрак), неспособностью управлять собственными финансами и оплачивать счета, забыванием подробностей из жизни.
Постояльцы с деменцией в реабилитационном центре Цыхуэй в Гуанчжоуском доме престарелых (Cihui Rehabilitation Center for the Aged, Гуанчжоу, пр. Гуандун, Китай). Изображения: China Photos / Getty Images.
Если болезнь Альцгеймера прогрессировала дальше, олигоманнату натрия (sodium oligomannate, GV-971) вряд ли по силам «исправить» запущенную до такой степени нейродегенерацию головного мозга, когда пациент уже столкнулся с неспособностью самостоятельно обслуживать себя в быту.
«Олигоманнат» не рекомендован в качестве профилактического препарата для пожилых пациентов без каких-либо признаков и симптомов болезни Альцгеймера, поскольку неизвестно, оказывает ли он превентивный эффект.
Особняком стоит высказанная сторонним исследователем гипотеза, будто бы олигоманнат натрия обладает противовирусным действием, которое важно в условиях болезни Альцгеймера. Накоплено немало свидетельств, что вирус простого герпеса первого типа (ВПГ-1) играет важную роль в развитии этого заболевания. Судя по данным множества исследований, ВПГ-1, находящийся в латентном состоянии в головном мозге, периодически реактивируется, а вызываемые им повреждения постепенно накапливаются, в конечном итоге приводя к развитию деменции. Известно, что противовирусная и вирулицидная активность полисахаридов морского происхождения связана со специфической структурой сахара, молекулярной массой и степенью сульфатирования. Если получится подтвердить, что олигоманнат натрия располагает таковыми эффектами, его уместно добавлять к противовирусным препаратам вроде ацикловира или валацикловира в целях снижения риска развития болезни Альцгеймера на фоне рецидива инфекции ВПГ-1 [2].
«ОЛИГОМАННАТ»: КАК ОН РАБОТАЕТ
Несмотря на масштабные усилия мировой фармацевтической отрасли, проверившей свыше трех сотен лекарственных соединений в попытках отыскать эффективную терапию болезни Альцгеймера, все попытки завершались неудачами, разочаровывающими пациентов, врачей, инвесторов. Величайшая загадка, что же лежит в основе развития этого смертоносного нейродегенеративного заболевания, определила провал 99,6% всех экспериментальных лекарств [1]. В подавляющем большинстве случаев фармкомпании пробовали доказать состоятельность амилоидной гипотезы, полагающей, что устранение из головного мозга нейротоксичных внеклеточных отложений бета-амилоида даст должный лечебный эффект. Многие десятки миллиардов долларов растворились в «черной дыре» борьбы со старческим слабоумием.
Китайская «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) сделала ставку на решительно иную теорию, обращающуюся к гипотезе «кишечник — мозг» [2].
Исследования на животных и людях указали на наличие динамического взаимодействия между микробиотой (совокупность сообществ комменсальных, симбиотических и патогенных микроорганизмов) кишечника и адаптивной иммунной системой организма [3] [4]. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечной микробиоты (микрофлоры), то есть нарушение баланса, ставит под угрозу иммунные реакции хозяина и способствует развитию различных воспалительных состояний [5].
В случае болезни Альцгеймера обнаружены свидетельства, что нарушения в разнообразии микроорганизмов, населяющих кишечник, приводят к опосредованному микроглиальной активацией нейровоспалению и амилоидозу [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12]. Связь между кишечным микробиомом (непосредственно микробиота плюс геномы микроорганизмов, их продукты жизнедеятельности и способы взаимодействия между собой и с организмом-хозяина) и микроглией, как предполагается, опосредована передачей сигнала через либо блуждающий нерв, либо цитокины и метаболиты, выделяемые микробиотой в периферическую циркуляцию [13].
Известно также, что инфильтрирующие периферические иммунные клетки, такие как T-клетки CD4+ и CD8+, участвуют в нейровоспалении в условиях болезни Альцгеймера. Так, в мышиных моделях периферические T-хелперы 1-го и 17-го типов (Th1 и Th17) были ассоциированы с высвобождением воспалительных цитокинов. Периферически инфильтрированные лимфоциты обнаруживались в головном мозге как трансгенных мышей, так и непосредственно пациентов с болезнью Альцгеймера [14] [15] [16].
Специалисты «Грин Валли» предположили, что, поскольку углеводы (в форме моно- или олигосахаридов) являются основным источником питательных веществ для бактерий, то вполне можно модулировать микробиоту, сдвигая популяцию микроорганизмов в нужную сторону — путем доставки в организм особых, терапевтически подходящих углеводных соединений, по сути выступающих пребиотиками. И в случае болезни Альцгеймера речь идет о пероральном олигоманнате натрия (sodium oligomannate), также известном как олигоманнурарат натрия (sodium оligomannurarate) и GV-971, который представляет собой смесь кислых линейных олигосахаридов (со степенями полимеризации от димеров до декамеров и молекулярной массой в диапазоне 670–880 Да), полученных из морских бурых водорослей Ecklonia kurome.
Вообще же оригинальная идея отталкивалась от наблюдений, что пожилые люди, регулярно употребляющие в пищу морские водоросли, относительно редко сталкиваются с болезнью Альцгеймера.
На мышиных моделях с бета-амилоидным амилоидозом весьма элегантно было показано, как именно дисбиоз кишечной микробиоты, приводящий к изменению метаболизма аминокислот и периферического адаптивного иммунитета, способствует прогрессированию болезни Альцгеймера. Повышенные уровни фенилаланина и изолейцина увеличивают разнообразие плазматических Th1, которые, пролиферируя, дифференцируясь и инфильтрируя в паренхиму головного мозга, промотируют нейровоспаление (за счет роста количества провоспалительной цитотоксической микроглии фенотипа M1) и вносят непосредственный вклад в патогенез болезни Альцгеймера, проявляющийся отложениями бета-амилоида и нейрофибриллярных клубков. Назначение олигоманната натрия восстанавливало микробиоту кишечника и ограничивало вклад модифицированного периферического иммунитета в патогенез [17].
Принципиальная схема нарушения регуляции кишечно-мозговой оси и связь с патологическими проявлениями болезни Альцгеймера. Изображение: Cell Res. 2019 Oct;29(10):779-780.Болезнь Альцгеймера: патологические эффекты дисбактериоза кишечной микробиоты и терапевтические эффекты при ее восстановлении. Изображение: Cell Res. 2019 Oct;29(10):787-803.
Позже было продемонстрировано, что олигоманнат натрия прямо или косвенно активирует рецепторы сладкого вкуса и ионный канал TRPA1, тем самым усиливая вход кальция в энтероэндокринные клетки, что приводит к увеличению выброса серотонина и кишечного нейропептидного гормона холецистокинина с последующим результирующим усилением афферентной активности блуждающего нерва. Это, возможно, отражается модуляцией когнитивных функций [18].
Последующая проверка на APP/PS1, мышиной модели болезни Альцгеймера, установила, что трехмесячное назначение олигоманната натрия привело к улучшению когнитивных функций, подавило нейровоспаление за счет снижения экспрессии бета-секретазы 1 (BACE1), уменьшило отложения токсичного бета-амилоида [19] [20].
Некоторое количество олигоманната натрия в своей первоначальной форме также проникает через гематоэнцефалический барьер [21] посредством транспортеров, включая транспортер глюкозы 1 типа (GLUT1) [22]. Далее олигоманнат натрия напрямую связывается со множеством субрегионов бета-амилоида, ингибируя образование бета-амилоидных фибрилл [23] и дестабилизируя уже сформированные фибриллы в нетоксичные мономеры [24]. In vitro олигоманнат натрия, воздействуя на бета-амилоид, способствует его фагоцитозу микроглией.
Позже было высказано предположение, что олигоманнат натрия связывается с бета-амилоидом благодаря мультисайтовым электростатическим взаимодействиям между карбоксильными группами первого и тремя гистидиновыми остатками второго, и это препятствует нежелательной нейротоксичной агрегации последнего [25].
В организме человека олигоманнат натрия, устраняя дисбиоз микробиоты кишечника, подавляет, есть мнение, аномально высокую активность метаболитов последней, модулирует периферическое и центральное воспаление, уменьшает отложения бета-амилоида и гиперфосфорилирование тау-белка, обращает вспять когнитивные нарушения. Впрочем, точный механизм действия препарата остается невыясненным — несмотря на тот факт, что во всех его клинических испытаниях приняли участие приблизительно 2 тыс. человек с болезнью Альцгеймера.
Если придерживаться комплексной картины перорального применения полисахаридов естественного происхождения в борьбе с болезнью Альцгеймера, накоплено немало научных данных их пригодности для реализации этой задачи. Целый ряд полисахаридов, согласно экспериментам in vitro и in vivo, способен облегчать патологические повреждения и улучшать когнитивные симптомы за счет противодействия нейротоксичности бета-амилоида и тау-белка, ослабления окислительного стресса и провоспаления, восстановления нейропластичности [26].
«ОЛИГОМАННАТ»: ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ НАУЧНЫЕ СВИДЕТЕЛЬСТВА
Специалисты из Университета Вашингтона в Сент-Луисе и Чикагского университета независимо друг от друга изучили роль олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) в лечении болезни Альцгеймера на APPPS1-21 и 5XFAD, мышиных моделях бета-амилоидного амилоидоза и нейровоспаления [1].
Было установлено, что эта смесь олигосахаридов морского происхождения значительно ослабила церебральный амилоидоз, существенно повлияла на метаболизм микробиома, явно изменила метагеномику и метаболомику с заметным снижением периферических и центральных профилей провоспалительных цитокинов и хемокинов, а также сдержала активацию астроцитов и уменьшила количество реактивной микроглии, ассоциированной с бета-амилоидными бляшками. Была подтверждена роль триптофана, дисбаланс метаболизма которого и последующих путей ассоциирован, как известно, с многочисленными нейродегенеративными и нервно-психическими заболеваниями: олигоманнат натрия повысил метаболизм триптофана и других аминокислот.
Что примечательно, наиболее выраженные эффекты олигоманнат натрия оказал на самцов трансгенных мышей. Половая специфика точного объяснения пока не нашла, но, вероятно, включает влияние гормонов яичников, различия в профилях кишечной микробиоты и различия в транскрипционных исходах в микроглии.
В своей последней публикации Гэн Мэйюй (Geng Meiyu, 耿美玉), ведущий разработчик олигоманната натрия, попыталась закрыть пробел в понимании молекулярной связи между кишечными бактериями, прогрессированием болезни Альцгеймера и механизмом действия препарата [2].
Был выявлен штамм Lactobacillus murinus (L.m.) с высокой экспрессией гена, который кодирует адгезин, содержащий Rib-повторы (Ribhigh—L.m.), и который особенно выражен у трансгенных мышей 5XFAD. Механистически адгезия Ribhigh—L.m. к эпителию кишечника повышала уровень фекальных метаболитов, среди которых первое место занимал лактат. Избыток лактата стимулировал выработку эпителием сывороточного амилоида А (SAA) в кишечнике через ось GPR81–NFκB, способствуя периферической активации Th1. Олигоманнат натрия нарушал адгезию Ribhigh—L.m. к эпителию кишечника через прямое связывание с Rib, что привело к коррекции избытка лактата, снижению уровня SAA и ослаблению Th1-воспаления.
Схематическое изображение того, как насыщенная Rib-повторами бактерия Lactobacillus murinus провоцирует активацию Th1-клеток при нейровоспалении в условиях болезни Альцгеймера и как реализуется стратегия фармакологического противодействия, опосредованная олигоманнатом натрия (sodium oligomannate). Изображение: Cell Discov. 2024 Nov 19;10(1):115.
«ОЛИГОМАННАТ»: БЛИЖАЙШЕЕ БУДУЩЕЕ
«Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия) получил условное разрешение: с недавних пор китайскому регулятору дозволено выносить благоприятный вердикт в отношении всё еще находящихся в процессе изучения препаратов, если они характеризуются «предсказуемой» клинической ценностью в случае жизнеугрожающих заболеваний, для которых нет эффективного лечения либо таковое предлагается глобальными фармацевтическими компаниями, но по недоступным для большинства населения ценам.
В случае олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) условность регуляторного вердикта вызвана тем, что «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) не успела подготовить отчет по долгосрочной безопасности на грызунах [1].
Теперь же для полноценного одобрения олигоманнату натрия предстоит безоговорочно и безусловно подтвердить собственные долгосрочные безопасность и эффективность — путем проведения постмаркетинговых клинических испытаний [2].
Разработка «Олигоманната» (Oligomannate, олигоманнат натрия), осуществленная «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) совместно с Китайским океанологическим университетом и Шанхайским институтом фармакологии Китайской Академии наук, заняла 22 года. Основной вклад в изобретение принадлежит доктору фармакологии Гэн Мэйюй (Geng Meiyu, 耿美玉) [шестая справа].
«Грин Валли» продолжает осуществлять три клинических исследования фазы IV олигоманната натрия при легко-умеренной болезни Альцгеймера: два из них, NCT05058040 (CTR20210760) и NCT05181475 (CTR20212999), в открытую проверяют долгосрочные 96-недельные соответственно безопасность (n=2500) и эффективность (n=800), а третье, NCT05908695 (CTR20231675), будучи плацебо-контролируемым, изучает эффективность и изменения биомаркеров на протяжении 36 недель лечения (n=1312). Готовность результатов первых двух испытаний ожидается к середине 2025 года.
Особняком стоят клинические исследования, 36-недельное NCT05114499 и 48-недельное NCT05430867, спонсируемые Первой клинической больницей Сианьского университета Цзяотун (Xi’an Jiaotong University, XJTU, 西安交通大学, Сиань, пр. Шэньси, Китай): они тестируют сочетание олигоманната натрия с соответственно донепезилом (при легко-умеренной болезни Альцгеймера; n=150) и мемантином (при умеренно-тяжелой; n=150). Результаты будут собраны, как предполагается, к концу 2024 года.
Небольшое когортное исследование среди пациентов (n=60) с легко-умеренной деменцией по причине болезни Альцгеймера подтвердило терапевтическую оправданность добавления олигоманната натрия к донепезилу: комбинированное лечение улучшило клинические исходы по сравнению с применением только последнего, если говорить о когнитивных функциях и повседневной активности [3] [4].
«Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия) — инновационный лекарственный препарат против легко-умеренной болезни Альцгеймера, разработанный китайскими учеными. Клинические исследования показали, что олигоманнат натрия (sodium oligomannate), назначаемый людям с деменцией, улучшает их когнитивные функции, включая возможность анализировать и выносить суждения. Препарат улучшает эмоциональное состояние и возвращает способность справляться с повседневными задачами. В обозримой перспективе новинка, ремоделирующая кишечную микрофлору с ответным подавлением периферического и центрального нейровоспаления, выйдет на международную арену. Видео: CCTV-13.
«ОЛИГОМАННАТ»: ОСТАЛЬНОЙ МИР ПОДОЖДЕТ
«Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) намеревалась предложить «Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия) нуждающимся пациентам во всём мире, и потому на начало 2020 года планировала запуск регистрационного международного клинического испытания GREEN MEMORY (NCT04520412, CTR20210187) фазы III с привлечением людей с болезнью Альцгеймера, проживающих на территории США, Европы и Азии. Попутно в ходе исследования должны были быть собраны данные по определенным биомаркерам этого нейродегенеративного заболевания, которые помогли бы прояснить механизм действия препарата в человеческом организме. Тогда, к слову, открылась бы возможность для рационального дизайна обновленной версии лекарства с усиленным таргетным воздействием.
Намечалось, что клиническое исследование (рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое, международное) охватит 2046 пациентов (в возрасте 50–85 лет) с легко-умеренной болезнью Альцгеймера (MMSE 11–24) и будет проводиться в 200 клинических центрах 14 стран Северной Америки, Европейского союза, Восточной Европы, Азиатско-Тихоокеанского региона: на долю США и Европы должно было прийтись по 30% пациентов, тогда как оставшиеся 40% были бы приглашены в Китае. Испытания длительностью 18 месяцев должны были завершиться в 2024 году. Отправка регистрационного досье в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) была бы произведена буквально незамедлительно. Десятилетние инвестиции в проект «Олигоманната» оценивались в 3 млрд долларов: в затраты входили равно как клиническая проверка и выяснение точного механизма действия препарата, так и его изучение в терапии других заболеваний, включая болезнь Паркинсона и сосудистую деменцию [1] [2].
В начале апреля 2020 года FDA выдало «Грин Валли» разрешение на проведение GREEN MEMORY, состоящего из 52-недельного двойного слепого периода и последующего 26-недельного открытого. Если бы исследование, как намечалось, завершилось в 2024 году, то заявка на регистрацию олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) была бы подана к 2025-му [3].
Если бы «Грин Валли» научно доказала, что «Олигоманнат» действительно работает, для нее открылись бы шикарнейшие бизнес-перспективы объемом не менее чем 30 млрд долларов в одних только США. Сейчас не менее чем 55 млн человек в мире страдают деменцией, притом что в 60–80% ее случаев причиной является как раз болезнь Альцгеймера. В 2019 году мировые расходы, связанные с уходом за больными деменцией, оценивались в 1,3 трлн долларов, причем половина этого финансового бремени приходилась на лиц, осуществляющих неоплачиваемый уход. К 2030 и 2050 гг. заболевание, как прогнозируется, охватит соответственно 78 млн и 139 млн человек ввиду того, что продолжительность жизни увеличивается, а население планеты стареет [4] [5] [6] [7].
«Грин Валли» даже собиралась возвести новую производственную площадку в Шанхае, удовлетворяющую международным фармстандартам. Завод, постройка которого заняла бы приблизительно три года — как раз к моменту глобальной доступности «Олигоманната», — смог бы покрывать нужды 2 млн пациентов ежегодно [8]. В середине июля 2020 года состоялся официальный запуск строительства этого объекта площадью 55 тыс. кв. м и стоимостью 1,227 млрд юаней (187 млн долларов) [9] [10].
В начале ноября 2020 года «Грин Валли» приступила к набору участников в GREEN MEMORY. Столь важное событие было с большим воодушевлением прокомментировано Джеффри Каммингсом (Jeffrey Cummings), всемирно известным исследователем болезни Альцгеймера, на счету которого восемь сотен научных публикаций, четыре десятка книг и руководство множеством клинических испытаний [11] [12].
В середине мая 2022 года «Грин Валли» уведомила о досрочном прекращении GREEN MEMORY, затраты на проведение которого оценивались в 4 млрд юаней (600 млн долларов) и которое уже успело рандомизировать 439 пациентов. Фармкомпания сослалась на чрезвычайно негативное влияние пандемии коронавирусной инфекции COVID-19, которая как не позволила людям должным образом посещать центры проведения исследования, так и сдержала возможность выхода предприятия на фондовый рынок в целях привлечения дополнительного капитала, необходимого для финансирования продолжения испытания. «Грин Валли» также сообщила, что обязательно вернется к этому вопросу, когда наступит более благоприятная обстановка [13] [14] [15] [16].
Китайский ученый Гэн Мэйюй (Geng Meiyu, 耿美玉): она совершила грандиозный прорыв в лечении болезни Альцгеймера, десятилетиями не поддававшейся никакой медикаментозной терапии.
«ОЛИГОМАННАТ»: ВОЛНА НЕДОВЕРИЯ
Отношение мирового научного сообщества к «Олигоманнату» (Oligomannate, олигоманнат натрия) пропитано явным скепсисом. Экспертов понять можно, поскольку любой терапевтический прорыв в столь лекарственно непробиваемой патологии, как болезнь Альцгеймера, заставляет пристально и натужно искать подвох. Опять же, механистически (и успешно!) связать микробиоту с нейродегенеративными процессами — нечто из области фантастики.
#1
Олигоманнат натрия (sodium oligomannate, GV-971) продемонстрировал улучшения на абсолютных 2,70 балла по шкале ADAS-Cog12, притом что для клинически значимой результативности необходимо добиться хотя бы 3 баллов [1]. Кроме того, расчеты по этой шкале характеризуются существенной вариативностью [2], и потому необходимы дополнительные сведения, какая именно модель была выбрана в случае препарата.
#2
Болезнь Альцгеймера слишком тяжела и стремительна в своем прогрессировании, чтобы суметь выйти к явному расхождению с группой плацебо за какой-то жалкий месяц лечения. Изумление также вызывает внезапно большой разрыв с группой плацебо в промежутке 24 и 36 недель терапии, когда в контрольной группе наблюдалось слишком резкое ухудшение состояния всех испытуемых.
#3
Эффективность и безопасность «Олигоманната» были изучены в течение девяти месяцев, чего явно недостаточно для безоговорочных выводов о долгосрочных перспективах лечения болезни Альцгеймера. Тот же донепезил (donepezil) лишь в самом начале терапии сдерживает ухудшение когнитивных функций на приемлемом уровне (разница с плацебо по шкале ADAS-Cog составляет от 2,7 до 3,1 пункта) — затем угол наклона кривой по сути не отличается от плацебо [1] [2].
#4
В предшествовавшем клиническом испытании NCT01453569 фазы II (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом), охватившем популяцию пациентов (n=242), аналогичную выборке больных в регистрационном испытании NCT02293915 фазы III (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом), назначение олигоманната натрия в ежедневных дозах 600 или 900 мг на протяжении 24 недель обеспечило иные результаты, нежели продемонстрированные в последнем [1].
Так, не было выявлено статистически значимой разницы с плацебо по шкале ADAS-Cog12 (p=0,886 и p=0,302). Тем не менее в подгруппе 900-мг дозы препарата абсолютное улучшение составило 2,56 пункта, что недалеко ушло от абсолютного улучшения на 2,70 пункта в регистрационном исследовании. Следует также понимать, что в первом испытании исходные баллы MMSE [больше — лучше] и ADAS-Cog12 [меньше — лучше] составляли 17,5–18,3 и 26,1–28,1 пункта — против 19,4–19,5 и 20,9–21,3 пункта соответственно во втором, то есть в регистрационное исследование попали менее тяжелые пациенты, у которых когнитивные способности изначально были нарушены не столь серьезно.
В подгруппе 900-мг дозы всё же было установлено статистически значимое расхождение с точки зрения шкалы CIBIC+ (p=0,014). Экспериментальная терапия также проявила себя, во-первых, улучшением метаболизма глюкозы в некоторых областях головного мозга (ее прогрессирующий гипометаболизм коррелирует с тяжестью симптомов при болезни Альцгеймера) и, во-вторых, засвидетельствовала рост концентрации Aβ1–42 в спинномозговой жидкости, тем самым отразив желаемый антиагрегантный клиренс нейротоксичного бета-амилоида.
#5
Коль уж олигоманнат натрия настолько хорошо справляется со сдерживанием прогрессирования когнитивного расстройства при болезни Альцгеймера, уместно и логично провести его прямое сравнение не с плацебо, а с каким-либо иным одобренным препаратом, доказанно и гарантированно работающим в случае легко-умеренной формы заболевания. То есть необходимо клиническое исследование не меньшей эффективности.
#6
Красным флагом выступает сам факт появления до такой степени инновационного лекарства в авторитарном Китае, где соблюдение международных стандартов качества, в том числе касающихся проведения клинических испытаний, по-прежнему находится под большим вопросом.
Что говорить, если в 2007 году сама «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) была уличена в мошенническом продвижении выпускаемого ею противоракового медикамента на основе гриба трутовик лакированный (Ganoderma lucidum), позиционируемого чуть ли не панацеей от любых онкологических заболеваний [1]. (На постсоветском пространстве известен под такими названиями, как «Линчжи», «Рейши», «Гриб бессмертия».)
Разбирательства установили, что препарат, относящийся к традиционной китайской медицине и повсеместно рекламировавшийся в газетах и на телевидении, не обладает теми заявленными чудодейственными противоопухолевыми и иммуномодулирующими свойствами, которые позволили бы выбрать его в качестве замены стандартной первоочередной химиотерапии. Однако G. lucidum всё же может применяться в качестве альтернативного дополнения к традиционному лечению, учитывая его потенциал усиления противоопухолевого ответа и стимулирования иммунной системы [2].
«Грин Валли» заработала свыше 800 млн юаней (122 млн долларов) на продажах G. lucidum только за один год, когда 200-граммовая упаковка препарата продавалась за 1590 юаней (240 долларов) и требовалось не менее трех курсов лечения стоимостью 25 тыс. юаней (3800 долларов).
#7
Гэн Мэйюй (Geng Meiyu, 耿美玉), изобретательница «Олигоманната», похоже, не стесняется обращаться к практикам манипулирования данными и фальсифицирования иллюстраций в статьях, публикуемых в рецензируемых научных журналах. Во всяком случае это следует из разборов на площадке анонимного комментирования научных публикаций PubPeer [1]. Этим же грешат и ее коллеги из Государственной лаборатории исследований лекарственных средств при Шанхайском институте фармакологии Китайской академии наук [2] [3] [4] [5]. Впрочем, мало кому из ученых по всему миру удается не прибегнуть к подобному соблазну во имя представления результатов в наилучшем свете.
#8
«Грин Валли» вчистую нарушает корпоративную этику, занимаясь удалением задним числом собственных же пресс-релизов. Так, на ее корпоративном сайте больше нет объявления о прекращении международного клинического испытания GREEN MEMORY. Справедливости ради, соответствующая новость всё же была перенесена на продуктовый промо-сайт «Олигоманната» [1].
#9
Нельзя исключать того, что Пекин одобрил «Олигоманнат» ввиду стремительно нагнетающегося противостояния с Соединенными Штатами в области торговли и технологий: коммунистические бонзы счастливы лишний раз позлить американское правительство, десятилетиями вбухивающее огромные деньги в безуспешную борьбу с болезнью Альцгеймера, деменцию и ее устрашающие последствия.
#10
Настоящую информационную войну против Гэн Мэйюй и ее «Олигоманната» затеял Жао И (Rao Yi, 饶毅), уважаемый китайский нейробиолог, основатель двух институтов исследования мозга и президент Столичного медицинского университета (Capital Medical University, CUM, Пекин, Китай), известный своей активной позицией в отношении реформы науки и сопряженных дисциплин [1].
Жао И (Rao Yi, 饶毅), несмотря на успешную карьеру ученого в США, в 2007 году вернулся в Китай, чтобы вплотную развивать медицинскую науку своей родины.
Начиная с осени 2019 года, Жао распространял в профильных сообществах социальных сетей сообщения, что «Олигоманнат» — это фейковое лекарство: якобы невозможно лечить болезнь Альцгеймера путем модуляции кишечной микробиоты.
Летом 2020 года в журнале Cell Research, в котором Жао входит в редакционный совет, появилась его заметка [2] с критикой вышедшей осенью 2019-го в этом же издании публикации о механизме действия олигоманната натрия с привязкой к болезни Альцгеймера [3]. По подсчетам ученого, команда Гэн Мэйюй, начиная с 2003 года, подготовила двенадцать работ, которые имели отношение к этому препарату и родственным ему соединениям и в которых описывались совершенно иные механизмы действия, причем без какого-либо намека на прямую модуляцию кишечной микробиоты.
Так, олигоманнат натрия, как описывает Гэн и ее коллеги, лечит болезнь Паркинсона на животных моделях [4]; непосредственно связывается с бета-амилоидными пептидами [5] [6]; защищает нейроны от токсичности бета-амилоида [5] [7]; смягчает потерю памяти, вызванную введением бета-амилоидного пептида в головной мозг [8]; напрямую ингибирует индуцированную H2O2 гибель нейронов [9]; ослабляет вызванное скополамином ухудшение памяти у крыс [9]; действует на астроциты in vitro [10]; связывается с белками внутри нейронов [11].
По мнению Жао, это попросту невозможно! Если ранее олигоманнат натрия, как утверждала Гэн, оказывал прямое воздействие на бета-амилоидный пептид или непосредственно на нейроны или глиальные клетки — всё внутри нервной системы, то сейчас она постулирует, что он благотворно влияет на болезнь Альцгеймера косвенным образом — посредством регуляции микробиоты кишечника и воспаления. Опять же, получается, что молекула взаимодействует со слишком большим количеством мишеней, важных в задаче лечения этого заболевания. А ведь в биомедицине чрезвычайно редко встречаются препараты, которые нацелены на такое изобилие мишеней — и всё множество последних каким-то чудесным и невероятным образом работает совместно и согласованно в рамках лечения одного заболевания, причем без сопутствующих нежелательных явлений, которых однозначно не может не быть. Ученый выказал удивление, почему в публикации Гэн, описывающей модуляцию оси «кишечник — мозг» при помощи олигоманната натрия, нет ни одной ссылки на вышеуказанную дюжину статей.
В ответ на критику Гэн Мэйюй через всё тот же Cell Research сообщила, что непрерывное развитие медицинской науки дало возможность иначе взглянуть на механизм действия олигоманната натрия, а прошлые публикации по этой теме, о которых упомянул Жао, имеют слишком мало отношения к эффектам модуляции оси «кишечник — мозг», чтобы на них ссылаться [12]. Она привела противодиабетический метформин в качестве примера лекарственного соединения с многогранным механизмом действия, затрагивающим, казалось бы, совершенно разнородные сигнальные пути для реализации должного гликемического контроля.
Жао И не успокоился, разразившись претензиями в своем блоге. Профессор был в ярости. Мол, если раньше Гэн говорила, что олигоманнат натрия действует на нервные и глиальные клетки головного мозга, то сейчас заявляет, что препарат работает через кишечную микробиоту, и именно последний механизм действия является ключевым в лечении болезни Альцгеймера. Возникает резонный вопрос: почему результаты доклинических исследований, собранные на основе совершенно разных механизмов действия одного препарата, в целом не отличаются и не противоречат друг другу? [13]
В конце января 2021 года Министерство науки и технологий Китая уведомило, что не обнаружило каких-либо фальсификаций в статьей Гэн Мэйюй о модуляции оси «кишечник — мозг» олигоманнатом натрия, разве что были установлены незначительные проблемы с иллюстративным материалом [14].
В итоге стороны отправились в суд, который в середине декабря 2021 года постановил, что законные академические споры и критика должны проясняться с точки зрения развития медицины, и все сопутствующие им вопросы следует решать путем научной дискуссии и дебатов, предполагающих публикацию исходных данных и проведение повторных экспериментов [15]. При этом суд отклонил претензии истца в лице Гэн Мэйюй, которая обвинила ответчика в лице Жао И в злонамеренной клевете и распространении неподтвержденной ложной информации, что повлекло за собой нанесение ущерба ее репутации как ученого, негативно отразилось на бизнесе «Грин Валли» и ввело общественность в заблуждение [16]. Тем не менее суд указал, что Жао преступил черту, обратившись к чрезмерной риторике и неуместным в научной среде методам критики, хотя и имеет полное право комментировать результаты чужих исследований, основываясь на собственных знаниях и опыте.
Когда стало известно, что «Грин Вали» приняла решение свернуть масштабную клиническую проверку «Олигоманната» на международной арене, Жао И не преминул указать на собственную правоту в бесконечной критике этого препарата: якобы данный поступок фармкомпании — очевидное свидетельство того, что олигоманнат натрия как был, так и продолжает оставаться фейковым лекарством [17].
По мнению ученого, «Грин Валли» было чрезвычайно важно продемонстрировать всему мировому сообществу свою будто бы высокую заинтересованность в выводе «Олигоманната» за пределы Китая: фармпроизводитель давал понять, что абсолютно уверен в механизме действия лекарства. Однако всё дальнейшее было предрешено и просчитано заранее: вначале анонсируется нужное опорное клиническое испытание GREEN MEMORY, затем оно запускается, а некоторое время спустя сообщается, что исследование прекращается по независящим причинам, к примеру, как заявила «Грин Валли», из-за пагубных для логистики последствий ковида и недостаточности финансирования. Таким образом, считает Жао И, можно и дальше продолжать торговать «Олигоманнатом» на и без того огромном, высокоприбыльном и коррумпированном внутреннем рынке Китая, оставляя в неведении врачей и пациентов из мира Запада.
В середине июля 2023 года суд поставил точку в многолетних разбирательствах между учеными: апелляция Гэн Мэйюй отклонена — решение обжалованию не подлежит [18]. Жао И поприветствовал судебный вердикт очередной разгромной публикацией: «Вероятность того, что олигоманнат натрия является настоящим лекарством, меньше, чем вероятность того, что Гэн Мэйюй — китайский Эйнштейн» [19].
Приведем основные тезисы Жао, свидетельствующие далеко не в пользу «Олигоманната». Пусть они местами умозрительны и склонны к теоретизации, но принять их к пристальному и рассудительному вниманию не помешает.
1
За последнее столетие развития современной фармацевтической индустрии Китай, несмотря на открытые им важные препараты, такие как артемизинин и триоксид мышьяка, в основном фокусировался на лечении менее серьезных заболеваний и болезней бедности. В области решения сложных глобальных медицинских проблем Китай пока не создал ни одного прорывного лекарства мирового уровня. Это не означает невозможность такого достижения в будущем, но научный прогресс, как правило, происходит постепенно.
Понятное дело, гении существуют, и они могут родиться как на Западе, так и в Китае. Если экстраполировать вероятность рождения гения уровня Эйнштейна, оценочно составляющую раз в 300–400 лет, то, учитывая огромное население Китая, столь выдающийся ученый, как Гэн Мэйюй, мог бы рождаться раз в столетие.
2
В 1997 году Гэн Мэйюй, вернувшаяся из Японии, начала свою трудовую деятельность в Китайском океанологическом университете (Ocean University of China, 中国海洋大学, Циндао, пр. Шаньдун, Китай) — учреждении, во-первых, на тот момент по сути бедствующем и, во-вторых, никак не специализирующемся на фармацевтике или медицине, — и буквально в первый же год открыла олигоманнат натрия. В те годы руководство университета активно поощряло своих сотрудников искать дополнительные источники финансирования.
В условиях чрезвычайно ограниченных бюджетов и отсутствия профильной экспертизы шансы создания революционного препарата крайне малы: вероятность подобного успеха вряд ли превышает 1%.
3
Идея «поиска лекарств в океане» звучит, безусловно, привлекательно. Однако если бы всё было так просто, мировая фармацевтическая индустрия давно бы уже решила массу глобальных проблем, ведь все лекарства уже «созданы» морскими пучинами. Ну а пока странам Запада на разработку нового препарата приходится тратить в среднем десять лет и вкладывать минимум один миллиард долларов инвестиций.
Заявление о создании эффективного лекарства против болезни Альцгеймера при наличии бюджета менее миллиона долларов вызывает серьезные сомнения: вероятность такого события можно условно оценить как 1 из 100 000.
4
В научной публикации, которая описывает предполагаемый механизм действия олигоманната натрия, отсутствуют ссылки на 12 предшествующих работ, прямо или косвенно относящихся к этому препарату. Это, возможно, свидетельствует о несоответствиях или противоречиях между ранними и поздними исследованиями.
Гэн Мэйюй, как ведущий автор статьи, объясняет, что прочие работы «не являются достаточно релевантными». Однако если единственные собственные исследования, связанные с олигоманнатом натрия, недостаточно релевантны, то какие тогда исследования можно считать таковыми? Более логичное объяснение заключено в том, что прошлые публикации противоречат друг другу, и поэтому их сознательно скрыли от рецензентов.
Какая из версий кажется более достоверной?
5
Особую настороженность вызывает резкое изменение описания механизма действия олигоманната натрия: от первоначального утверждения о прямом воздействии на нервную систему до более поздних и по-настоящему внезапных заявлений о влиянии на нее посредством кишечной микрофлоры — после того как у регулятора возникли вопросы о способности этой относительно крупной молекулы преодолевать гематоэнцефалический барьер.
Какова вероятность того, что это действительно научный прорыв, а не попытка подогнать данные под новые требования?
6
Предположим, олигоманнат натрия действительно работает. Тогда он подтвердил бы сразу три гипотезы, которые до сих пор остаются спорными в научной среде: 1) кишечная микрофлора имеет значительное влияние на головной мозг; 2) воспалительные процессы играют ключевую роль в развитии болезни Альцгеймера; 3) лекарственное средство, воздействующее на кишечную микрофлору, может эффективно лечить болезнь Альцгеймера.
Перед нами, похоже, исторический прорыв не только в лечении болезни Альцгеймера, но и в понимании патофизиологии этого заболевания!
7
Научная методология Гэн Мэйюй демонстрирует тенденцию следования популярным гипотезам: первоначально акцент делался на бета-амилоидном пептиде, затем, после появления новых теорий о роли микробиома кишечника и воспаления в патогенезе болезни Альцгеймера, механизм действия олигоманната натрия вдруг был «переориентирован» на эти мишени.
Следует ли считать это проявлением научной гибкости или просто очередной попыткой угадать тренд?
8
Симптоматика болезни Альцгеймера, особенно на ранних ее стадиях, чрезвычайно сложно поддается объективной оценке, а диагностика зачастую основывается на субъективных отчетах пациентов о состоянии памяти или примитивных и не всегда точных тестах, подверженных влиянию внешних факторов и суггестии медицинского персонала.
Опубликованные Гэн Мэйюй результаты клинического испытания фазы III демонстрируют отсутствие статистически значимых различий между группами плацебо и олигоманната натрия в течение первых 24 недель терапии, с внезапным появлением существенной разницы на 36-й неделе. Примечательно, что этот эффект обусловлен резким ухудшением показателей в группе плацебо.
Следует напомнить, что плацебо — это вещество, которое внешне идентично проверяемому препарату, но не обладает никаким терапевтическим действием. В клинических исследованиях плацебо используется для проверки истинной эффективности препарата, так как пациенты могут психологически «чувствовать улучшение», даже если получают пустышку.
Что же более вероятно: достоверность таких «результатов» или возможность манипуляций и нарушений в ходе исследования — допустим, преднамеренное информирование пациентов, что они выдают плацебо?
9
Диагностика ранних стадий болезни Альцгеймера крайне сложна, а ее прогрессирование строго индивидуально для каждого пациента: даже при наличии одинаковых симптомов время начала заболевания может различаться на годы, как и темпы его развития. Тем не менее в отчетах Гэн Мэйюй утверждается, что олигоманнат натрия демонстрирует одинаковую эффективность у всех пациентов в течение строго определенного периода — между 24-й и 36-й неделями лечения.
Какова вероятность того, что терапевтический эффект препарата проявляется со столь точной синхронностью в условиях гетерогенности течения болезни Альцгеймера?
10
Доклинические исследования олигоманната натрия на животных моделях болезни Альцгеймера были проведены на крайне малой выборке: всего 12 мышей в экспериментальной группе и 19 в контрольной. Для препарата, потенциально предназначенного для миллионов пациентов, такой объем доклинических исследований представляется недопустимо малым.
Какими намерениями руководствовались в данном случае: искренним желанием помочь пожилым людям или стремлением «Грин Валли» как можно скорее начать извлекать прибыль?
11
В доклиническом исследовании влияния олигоманната натрия на болезнь Паркинсона использовались еще меньшие группы: 5 мышей в экспериментальной группе — в сравнении с 6 мышами в контрольной группе.
Если Гэн Мэйюй действительно верит в «чудодейственность» олигоманната натрия, то почему до сих нет результатов его клинической проверки среди пациентов с болезнью Паркинсона?
12
Помпезно анонсированное международное клиническое испытание, предполагающее более строгие стандарты и повышенную прозрачность, было внезапно прекращено под предлогом пандемии коронавирусной инфекции COVID-19, хотя набор пациентов начался в период более строгих эпидемиологических ограничений. Многие не знают, что некоторые фармацевтические компании Китая лишь делают вид, будто бы проводят международные исследования, дабы создать иллюзию авторитетности для привлечения доверия внутри страны.
Сейчас, когда пандемия завершена, планирует ли вообще «Грин Валли» возобновить испытание?
13
«Олигоманнат» разрешен к продаже в Китае, но с условием, что «Грин Валли» продолжит сбор данных о его эффективности. Однако если такие данные накапливаются без контрольной группы (например, просто на основании субъективных отчетов пациентов), это не является достоверным научным доказательством и может быть лишь очередной формой подтасовки. Многие сотрудники Национального управления по контролю за медицинской продукцией (NMPA) изначально относились с большим скепсисом к эффективности олигоманната натрия, но были вынуждены одобрить препарат под давлением свыше.
Требование собирать данные после начала продаж — это форма компромисса, свидетельствующая о сомнениях регулятора, не так ли?
Жао также сообщил, что владеет инсайдерской информацией, полученной от людей из биомедицинской отрасли, специалистов по болезни Альцгеймера и лиц, вовлеченных в проекты «Грин Валли»: якобы олигоманнат натрия — не более чем наукообразная подделка, фальсификат и пустышка. И если в последние годы в фармкомпанию стекалось много людей, то сейчас многие начали увольняться, кто-то по собственной воле, а кто-то по принуждению. Те, кто уходил добровольно, делали это из-за опасений быть скомпрометированными участием в сомнительном проекте «Олигоманната», который запятнает их профессиональную репутацию.
Слезы радости Гэн Мэйюй (Geng Meiyu), которая изобрела новое лекарство против болезни Альцгеймера, подделать невозможно. Видео: CCTV.com.
«Болезнь Альцгеймера — одно из самых неприемлемых заболеваний, которое ложится тяжелейшим бременем на семьи и общество. Я узнала о болезни Альцгеймера в Японии, и после возвращения в Китай много работала над ее проблемой. Но я не рассчитывала обязательно создать лекарство, лишь надеялась на какие-то плоды от активных исследований. И вот, теперь появилась надежда. Но для этого пришлось пройти невероятно длинный и сложный путь, путь одиночества и непонимания».
Гэн Мэйюй (Geng Meiyu, 耿美玉).
«ОЛИГОМАННАТ»: ДИЛЕММА БИОМЕДИЦИНСКОЙ ЭТИКИ
В сложившейся неоднозначной ситуации с «Олигоманнатом» (Oligomannate, олигоманнат натрия) биомедицинское сообщество столкнулось с дилеммой: либо продолжать восхвалять «гениальное» изобретение и позволять недобросовестным лицам наживаться на продаже препарата с недоказанной эффективностью, либо предпринять меры для пресечения подобной практики.
Существует множество способов уклониться от ответственности. Сотрудники Шанхайского института фармакологии, обладающие внутренней информацией, сделают вид, что их это не касается. Врачи, участвовавшие в клинических испытаниях олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) в Китае, займут позицию стороннего наблюдателя. Специалисты, покинувшие «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) из-за несогласия с ее методами работы, просто промолчат. И, наконец, многие эксперты, представители регулирующих органов и другие информированные лица предпочтут остаться в стороне.
Однако возникает главный вопрос: возможно ли заглушить голос совести? Могут ли честные люди спокойно наблюдать за тем, как пожилые пациенты с болезнью Альцгеймера и их семьи тратят свои ограниченные доходы и средства государственной медицинской страховки, тем самым финансируя абсолютно беспринципных дельцов?
И всё же критикам «Олигоманната» уместно напомнить поучительный пример артемизинина (artemisinin) и его производных. Лекарственное соединение, открытое в 1970-х гг. китайским фармакологом Ту Юю (Tu Youyou, 屠呦呦), вначале было поднято на смех западным научным сообществом. И правда: выделить сверхэффективный противомалярийный препарат, названный цинхаосу (qinghaosu, 青蒿素), из полыни однолетней (Artemisia annua) на основе рекомендаций древней книги по традиционной китайской медицине (ТКМ) — это утопия [1]. В 2015 году Ту Юю была награждена Нобелевской премией по физиологии и медицине [2].
Не менее любопытна история с триоксидом мышьяка (arsenic trioxide), который, несмотря на свою высокую токсичность, с древнейших времен используется в ТКМ, и который, благодаря усилиям китайского ученого Чжана Тиндуна (Zhang Tingdong, 张亭栋), стал успешно применяться в лечении острого промиелоцитарного лейкоза [3].
Если «Олигоманнат» и правда является чудо-лекарством, а не псевдонаучным фарсом и сущим мошенничеством, это означает, что для изобретения чего-либо подобного, наделенного удивительно целительной силой, достаточно простого эмпирического подхода.
Если же олигоманнат натрия окажется крупнейшей фармацевтической фальсификацией XXI века, история всенепременно зафиксирует, что неравнодушные и добросовестные ученые били тревогу. Ну а китайское правительство, бессердечное на расправу, строго накажет всех виновных в обмане государственной страховой системы: либо на долгие годы упрятав Гэн Мэйюй и всех причастных в тюрьму, либо приговорив их к высшей мере наказания. Тогда рождается вопрос: неужели «Грин Валли» готова к столь серьезному риску, когда жажда наживы перевешивает все страхи?
После многолетнего отсутствия каких-либо новых препаратов против старческого слабоумия Китай предложил свою уникальную разработку — «Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия). Болезнь Альцгеймера медленно стирает, словно ластиком, память, мышление и суждения из сознания человека с деменцией. Олигоманнат натрия (sodium oligomannate), действуя на ось «кишечник — мозг», значительно улучшает когнитивные функции, что стало знаковым достижением крупного научно-технического проекта национального уровня по исследованию новых лекарств. Видео: CCTV-13.
«ОЛИГОМАННАТ»: ШИРОКИЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ
«Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) продолжает шокировать консервативное западное научное сообщество, выдавая на-гора всё новые потенциальные медицинские применения для «Олигоманната» (Oligomannate, олигоманнат натрия), убедительно доказывая, как благотворная модуляция оси «кишечник — мозг», реализуемая олигоманнатом натрия (sodium oligomannate, GV-971), помогает в лечении и профилактике заболеваний за пределами болезни Альцгеймера.
«ОЛИГОМАННАТ»: ПРОТИВ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
В середине июня 2021 года «Грин Валли» сообщила, что особенности механизма действия «Олигоманната» позволяют предполагать его пригодность в лечении других заболеваний нейродегенеративной природы, включая болезнь Паркинсона, сосудистую деменцию, нейромиелит зрительного нерва со спектральным расстройством (NMOSD), боковой амиотрофический склероз (БАС) [1].
Согласно результатам доклинических исследований на животных моделях болезни Паркинсона, олигоманнат натрия, восстанавливающий патологически нарушенный баланс микробиоты кишечника, не только предотвращал агрегацию токсичного альфа-синуклеина, но даже разрушал предварительно агрегированный альфа-синуклеин. Препарат уменьшал его отложения в кишечнике и головном мозге, снижал нейровоспаление, защищал дофаминергические нейроны и улучшал моторные и немоторные симптомы [2].
В середине января 2022 года FDA выдало «Грин Валли» разрешение на проведение клинического испытания олигоманната натрия для лечения болезни Паркинсона, которой страдают не менее 10 млн человек во всём мире [3] [4].
Запланированное 36-недельное клиническое испытание фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) должно было пригласить пациентов (n=300) с болезнью Паркинсона на ранней стадии из Северной Америки и Азиатско-Тихоокеанского региона. По завершении исследования к проведению была намечена открытая 36-недельная проверка.
Ранее, в начале 2021 года и в конце 2021-го, в Китае были зарегистрированы два клинических испытания, ChiCTR2100042680 (n=150) и ChiCTR2100053873 (n=84), которые собирались проверить олигоманнат натрия при болезни Паркинсона: соответственно изучить его эффективность в отношении моторных и немоторных симптомов и его способность снижать уровни легких цепей белков нейрофиламентов (NFL) и альфа-синуклеина, а также ослаблять T1h-воспаление.
Между тем дальнейших известий о ходе ни одного из указанных исследований пока не поступало.
Больница Наньфан при Южном медицинском университете (Southern Medical University, SMU, 南方医科大学, Гуанчжоу, пр. Гуандун, Китай) планировала 24-недельное клиническое испытание NCT05545605 (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое), поставившее своей целью проверить гипотезу, способен ли «Олигоманнат» сдерживать или даже предотвращать развитие когнитивных нарушений у взрослых пациентов (n=116) после острого ишемического инсульта.
Исследование должно было завершиться к концу 2023 года, однако каких-либо известий пока не поступало.
На мышиных моделях тяжелого острого панкреатита — смертельно опасного воспалительного состояния с чрезвычайно ограниченными возможностями лечения — было показано, как именно олигоманнат натрия устраняет воспаление поджелудочной железы [1].
«Олигоманнат», меняющий микробиоту кишечника, способствует росту популяции бактерий Faecalibacterium и модуляции периферической и кишечной иммунной системы. Согласно метаболомному анализу, выявлен рост короткоцепочечных жирных кислот, включая пропионат и бутират, — ключевых метаболитов, которые, благодаря блокированию сигнального пути MAPK, препятствуют поляризации макрофагов M1. В результате была подавлена инфильтрация нейтрофилов в поджелудочной железе, что привело к разрешению ее воспаления с последующим ослаблением системного воспалительного ответа.
Схема защитного действия олигоманната натрия (sodium oligomannate) при тяжелом остром панкреатите. Изображение: Nat Commun. 2024 Sep 27;15(1):8278.
«ОЛИГОМАННАТ»: ЛЕЧЕНИЕ НЕЙРОМИЕЛИТА ЗРИТЕЛЬНОГО НЕРВА СО СПЕКТРАЛЬНЫМ РАССТРОЙСТВОМ
На двух мышиных моделях нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством (NMOSD) — воспалительного демиелинизирующого заболевания, поражающего в первую очередь зрительные нервы и центральную нервную систему, — было показано, как олигоманнат натрия значительно изменил микробиоту кишечника, ослабил периферическое воспаление и метаболические нарушения, облегчил нейровоспаление в спинном мозге [1].
Учитывая, что олигоманнат натрия обладает крайне низкой биодоступностью и локализуется преимущественно в кишечном тракте, его роль в ремоделировании коллективного сообщества микроорганизмов кишечного микробиома и периферических нарушений является, видимо, решающей в смягчении нейровоспаления. Тем не менее нельзя отвергать возможность того, что препарат подавляет нейровоспаление непосредственным образом. Согласно метаболомному анализу, олигоманнат натрия изменил уровень таких ключевых метаболитов, как индолы, пирролидины, аденозины.
На мышах с синдромом поликистоза яичников, индуцированным летрозолом, применение олигоманната натрия привело к улучшению метаболизма глюкозы и смягчению аномального метаболизма желчных кислот, частичному разрешению эндокринных нарушений, включая гиперинсулинемию и гиперандрогенемию, восстановлению фертильности и росту числа помётов. Назначение олигоманната натрия определило значительное увеличение разнообразия кишечной микробиоты на фоне снижения относительной численности бактерий Firmicutes. [1]
«ОЛИГОМАННАТ»: ЛЕЧЕНИЕ ОЖИРЕНИЯ
В конце 2023 года было зарегистрировано клиническое испытание ChiCTR2300078993, проводимое Аффилированной больницей мозга при Медицинском университете Гуанчжоу (Guangzhou Medical University, GMU, GZHMU, 广州医科大学, Гуанчжоу, пр. Гуандун, Китай) среди взрослых (25–45 лет) пациентов (n=30) с избыточной массой тела или ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 24 кг/м2), которым на протяжении 3 месяцев назначают олигоманнат натрия или плацебо. Первичной конечной точкой эффективности лечения установлено изменение веса.
«Анновис байо» (Annovis Bio) разрабатывает экспериментальный препарат бунтанетап (buntanetap), предназначенный для лечении болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Бунтанетап, также известный как посифен (posiphen), характеризуется мультимодальным механизмом действия, направленным на нейротоксичные белки (бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок), которые, как считается, ответственны за патофизиологические процессы при различных нейродегенеративных нарушениях.
Лечение при помощи бунтанетапа улучшает когнитивные способности при болезни Альцгеймера и моторные функции при болезни Паркинсона.
Терапевтический эффект бунтанетапа, как утверждается, превосходит таковой у всех прочих препаратов, одобренных и перспективных экспериментальных, включая адуканумаб (aducanumab), леканемаб (lecanemab), донанемаб (donanemab), олигоманнат натрия (sodium oligomannate), мазитиниб (masitinib), симуфилам (simufilam), — равно как по силе целительного действия, так и по скорости проявления благотворных эффектов.
Более-менее успешно пройдена клиническая проверка фазы III применения бунтанетапа при болезни Паркинсона. Осталось провести его через опорные клинические испытания при болезни Альцгеймера.
Всё бы ничего, но «Анновис» не доводит до публичного сведения множество деталей, имеющих отношения к бунтанетапу, словно скрывая что-либо или, напротив, страшась раскрыть. И потому Уолл-стрит весьма настороженно относится к известиям, поступающим из ее стана: если когда-то биржевые котировки предприятия взметнулись до пиковых 86 долларов за акцию, то сейчас, да и на протяжении двух с половиной лет кряду, курс низок, плавая близ отметки в 9 долларов и временами не поднимаясь выше 25 долларов.
GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Низкомолекулярный бунтанетап (buntanetap, ANVS401), также известный как посифен (posiphen), является хирально чистым правовращающим (+) энантиомером фенсерина (phenserine). Оба соединения, клинической разработкой которых занималась «Торипайнс терапьютикс» (TorreyPines Therapeutics), в конце ноября 2008 года были лицензированы «Кью-ар фарма» (QR Pharma), в конце июня 2019 года поменявшей свое название на «Анновис байо» (Annovis Bio) [1] [2].
Основная идея бунтанетапа состоит в фармакологическом нацеливании на нейротоксичные белки, такие как бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок, которые нарушают аксональный транспорт нейромедиаторов и нейротрофических факторов и замедляют синаптическую передачу, тем самым ухудшая нервную деятельность в целом. Подобные нарушения приводят к активации иммунной системы, которая атакует нервные клетки, что отражается нейровоспалением, дегенерацией и смертью нервных клеток. Итогом становится ухудшение когнитивной и моторной деятельности.
Наглядный пример работы посифена, который восстанавливает нарушенную скорость ретроградного аксонального транспорта нейротрофического фактора головного мозга (BDNF).
Множество других экспериментальных лекарств против нейродегенеративных заболеваний атакуют, как правило, бляшки, клубки, тяжи и другие агрегаты нейротоксичных белков (и тельца Леви при болезни Паркинсона) как конечную стадию патологии. Бунтанетап действует иначе, так как направлен на предотвращение подобных нейротоксичных каскадов. Нет, бунтанетап не устраняет бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок — он снижает их уровни, делая это клинически значимым образом, то есть до той концентрация, которая перестает быть токсичной.
Бунтанетап подавляет выработку сразу множества нейротоксичных белков.
Когда головной мозг поврежден, уровень нейротоксичных белков растет, чтобы бороться с этим повреждением. При легком повреждении эти белки в конечном итоге исчезают, но при сильном — их уровень остается повышенным, усугубляя ситуацию. Бунтанетап пробует обратить вспять нейротоксичный каскад. А поскольку нейротоксичные белки являются консервативными (в процессе своего эволюционного развития и дивергенции они по-попрежнему сохраняют одну общую черту), действие бунтанетапа весьма специфично и не затрагивает нормальные белки.
Посифен и фенсерин уменьшают выработку белка-предшественника амилоида (APP), блокируя трансляцию его мРНК. И если фенсерин также ингибирует ацетилхолинэстеразу, то посифен этого не делает. Молекулы легко минуют гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).
Предполагаемый механизм действия бунтанетапа, выражающийся в сдерживании синтеза белка, связан с тем, он действует на железо-ответный элемент (IRE), который находится в 5’-нетранслируемой области (UTR) мРНК APP и который опосредует железозависимый трансляционный контроль экспрессии APP. Для этого бунтанетап увеличивает аффинность железорегулирующего белка 1 (IRP1) к IRE, а поскольку связывание IRP1 с IRE препятствует высвобождению мРНК и ее последующую ассоциацию с рибосомой, происходит подавление трансляции.
Так, бунтанетап снизил уровни APP и бета-амилоида в культурах нейронов и мозге мышей как дикого типа, так и трансгенных с моделью болезнью Альцгеймера [3] [4]. На мышиных моделях были показаны нейропротекторные и нейротрофические свойства бунтанетапа, нормализация нарушений памяти, обучения и синаптической функции [5] [6] [7].
Посифен таким же образом блокирует трансляцию мРНК альфа-синуклеина: на трансгенной мышиной модели с болезнью Паркинсона молекула снизила экспрессию альфа-синуклеина в мозге и кишечнике и улучшила функцию кишечника [8] [9] [10] [11].
Посифен снижает экспрессию тау-белка, в том числе фосфорилированного: это было проверено на мышиной модели с синдромом Дауна [12].
В клиническом испытании посифена среди пациентов с легкими когнитивными нарушениями было установлено, что он существенно снизил уровни бета-амилоида, альфа-синуклеина и тау-белка, а также маркеров воспаления [13].
Бунтанетап сдерживает экспрессию белка гентингина (HTT), мутации в гене которого ответственны за развитие болезни Гентингтона [14].
Фармацевтическая отрасль продолжает упорную борьбу с распространенным нейродегенеративным заболеванием.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование NCT04524351 фазы I/IIa (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) проверило бунтанетап в лечении взрослых (в возрасте 45 лет и старше) пациентов с болезнью Альцгеймера или болезнью Паркинсона на ранних стадиях (с легко-умеренной тяжестью).
Среди критериев включения в испытание при болезни Альцгеймера: балл по шкале суммарной оценки клинических проявлений деменции (CDR-SB) 0,5 или 1 и балл по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) в пределах 18–28. Было разрешено принимать ингибиторы холинэстеразы и/или мемантин стабильным курсом не менее чем 12 недель до скрининга.
При болезни Паркинсона: балл по оценочной шкале Хён и Яра ≤ 4 и балл MMSE в диапазоне 18–30. Было дозволено принимать противопаркинсонические препараты, антиконвульсанты, лекарства против нейропатической боли, психотропные препараты для нормализации настроения (например, литий) стабильным курсом не менее чем 4 недели до скрининга.
На протяжении 25 дней участники ежедневно получали перорально либо бунтанетап в различных дозах, либо плацебо.
Клиническое испытание NCT05686044 фазы II/III оценило 12-недельное ежедневное назначение бутанетапа (по 7,5, 15 или 30 мг) взрослым (55–85 лет) пациентам (n=325) с легко-умеренной (MMSE 14–24) болезнью Альцгеймера.
Клиническое исследование NCT05357989 фазы III изучило 6-месячное ежедневное назначение бутанетапа (по 10 или 20 мг) взрослым (40–85 лет) пациентам (n=523) с ранней болезнью Паркинсона: 1–3 балла по шкале Хён и Яра в состоянии «включено», менее 2 часов в день в состоянии «выключено», MMSE 22–30.
БУНТАНЕТАП ПРОТИВ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
NCT04524351
Согласно анализу результатов пациентов (n=14) с болезнью Альцгеймера, засвидетельствовано улучшение балла по шкале когнитивных функций при болезни Альцгеймера (ADAS-Cog11), оценивающей когнитивные способности и память (повторение слов, выполнение последовательности команд, ориентация во времени, праксис и т. п.) [1].
В группе бунтанетапа изменение этого балла составило (−4,40 ± 2,04) пункта — против его изменения на (−1,1 ± 2,63) пункта в группе плацебо [меньше — лучше]. Абсолютное 30-процентное снижение балла ADAS-Cog11 в группе препарата явилось статистически значимым относительно его исходного уровня (p=0,04). Однако в сравнении с плацебо рост, составивший 22%, таковым не оказался (p=0,13).
В тесте замены цифр символами (DSST) в составе оценочной шкалы умственных способностей взрослых по Векслеру (WAIS), который оценивает быстроту исполнения задач и скорость мышления, пациенты в группе бунтанетапа продемонстрировали рост на (6,6 ± 3,04) балла [больше — лучше]: 23-процентное абсолютное (p<0,05) и 16-процентное относительное улучшение.
Бунтанетап характеризовался благоприятным профилем безопасности: ежедневная 80-мг доза препарата не привела к каким-либо нежелательным явлениям, которые вызвали бы опасения.
NCT05686044
В группе бунтанетапа зафиксировано улучшение по шкале ADAS-Cog11: снижение на 2,19; 2,79 и 3,32 пункта относительно исходного уровня (p=0,013, p=0,001 и p<0,001) — для 7,5-, 15- и 30-мг дозовых групп соответственно [1].
Если анализировать только тех пациентов, у которых ранняя болезнь Альцгеймера была подтверждена надежным биомаркером (соотношение pTau217 к tTau > 4,2%), бунтанетап обеспечил более выраженное снижение балла ADAS-Cog11 в случае заболевания в легкой форме.
БУНТАНЕТАП ПРОТИВ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
NCT04524351
Согласно анализу результатов пациентов (n=54) с болезнью Паркинсона, зафиксированы моторные улучшения по унифицированной рейтинговой шкале оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS), которая оценивает тяжесть и прогрессирование заболевания. Совокупная когорта испытуемых, получавших бунтанетап в дозе 10 или 20 мг, отметилась улучшением общего балла на 3,59 пункта, или 16,5%, в сравнении с исходными показателями (p<0,01) [1].
Бунтанетап обеспечил улучшение результатов выполнения теста DSST в составе шкалы (WAIS): на 17,1% относительно исходного уровня и на 27,1% относительно плацебо (p<0,01).
В субтесте, оценивающем быстроту исполнения, улучшения оказались статистически значимыми относительно как исходных показателей, так и группы плацебо (p<0,04), отражая тот факт, что пациенты, пусть даже медленно выполняя задания, всё равно делают это быстрее и с меньшим числом ошибок.
В субтесте, оценивающем координацию, результаты получились почти статистически значимыми (p<0,07), притом что в группе бунтанетапа сложности сохранились на неизменном уровне, свидетельствуя о стабилизации состояния, тогда как в группе плацебо они ухудшились.
Согласно анализу биомаркеров нейровоспаления, назначение бунтанетапа привело к статистически значимому снижению их уровней [2]:
компонент 3 (C3) системы комплемента: −24,9% (p=0,0072);
Применение бунтанетапа отметилось тенденцией к снижению уровня нейротоксичного альфа-синуклеина, а также снижению уровней биомаркеров нейроаксонального повреждения — легких цепей белков нейрофиламентов (NFL) и нейрогранина (NG).
NCT05357989
Во всей популяции испытуемых бунтанетап не смог оказать статистически значимого влияния на течение болезни Паркинсона, согласно части II и/или части III шкалы MDS-UPDRS [1].
Однако у него получилось это сделать равно как среди тех больных (n=158), заболевание которых продолжалось свыше 3 лет, так и среди участников (n=98) с постуральной неустойчивостью и затрудненной походкой (PIGD), которые считаются пациентами с более быстрым прогрессированием заболевания [2] [3].
Во всей популяции испытуемых бунтанетап сдержал прогрессирование деменции, если отталкиваться от изменений по шкале MMSE.
ЧТО ДАЛЬШЕ
В середине октября 2024 года FDA разрешило «Анновис» приступить к реализации опорной клинической программы, представленной двумя испытаниями фазы III лечения пациентов с болезнью Альцгеймера [1].
Первое 6 месячное клиническое исследование должно подтвердить симптоматическую эффективность бунтанетапа, тогда как второе 18-месячное — продемонстрировать, что экспериментальный препарат изменяет течение болезни.
Если первое клиническое испытание справится с поставленной задачей, «Анновис» отправит бунтанетап на регистрацию. Предполагается, что регистрационное досье уйдет в адрес регуляторов в течение года после запуска исследования, которое запланировано к организации в начале 2025 года.
У FDA не возникло претензий к профилю безопасности бунтанетапа, включая его влияние на печеночные ферменты, характер лекарственных взаимодействий, подбор дозы, фармакокинетику и популяционную фармакокинетику. Регулятор также подтвердил возможность дальнейшей разработки новой кристаллической рецептуры препарата: она нужна в целях продления патентной защиты бунтанетапа до 2044–2045 гг. [2] [3]
«Анновис» также рассматривает возможность запуска клинической проверки сочетания бунтанетапа с такими препаратами, как GLP-1-агонист «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид) или PDE5-ингибитор «Виагра» (Viagra, силденафил), а также его комбинации с ними двумя одновременно [4]. Якобы это должно значительно улучшить результативность сдерживания когнитивных ухудшений при болезни Альцгеймера [5].
Для пущего понимания эффективности лечения: ухудшение балла ADAS-Cog в группе плацебо составляет в среднем 5,5 пункта в год, согласно метаанализу, охватившему 52 клинических испытания и почти 20 тыс. пациентов с легко-умеренной болезнью Альцгеймера. Другими словами, бунтанетап весьма уверенно подошел к тому, чтобы клинически значимым образом сдерживать прогрессирование деменции [1].
Как утверждает «Анновис», клиническая результативность бунтанетапа в ходе лечения болезни Альцгеймера превосходит таковую у большинства прочих лекарственных средств, одобренных и экспериментальных, причем его терапевтическая эффективность проявляется почти мгновенно. И, похоже, это правда.
Напомним: менее чем за месяц лечения бунтанетап снизил [меньше — лучше] балл ADAS-Cog11 на абсолютных 4,4 пункта относительно исходного, тогда как за 3 месяца этот показатель улучшился на 3,32 пункта.
Тем не менее пока неизвестно, насколько хорошо покажет себя бунтанетап при более продолжительном применении. Опять же, собранные к текущему моменту данные охватывают очень небольшое число пациентов, и потому результаты вряд ли можно считать наделенными достаточной статистической мощностью, чтобы делать безоговорочные выводы о целительной силе бунтанетапа.
Посмотрим, насколько эффективны другие медикаменты против болезни Альцгеймера.
Моноклональное антитело адуканумаб (aducanumab, BIIB037, NI10), открытое швейцарской «Ньюримьюн» (Neurimmune) и лицензированное «Байоджен» (Biogen) и японской «Эйсай» (Eisai), смогло лишь на 27% относительно плацебо сдержать прогрессирование болезни Альцгеймера: балл ADAS-Cog11 не снизился, а, напротив, прибавил 3,76 пункта — против его роста на 5,16 пункта в группе контроля; разница −1,40 пункта (p=0,0097). На это потребовалось полтора года (78 недель) непрерывной терапии, предполагающей ежемесячные внутривенные вливания препарата [2]. В начале июня 2021 года «Адухелм» (Aduhelm, адуканумаб) получил условное регуляторное одобрение для терапии болезни Альцгеймера с легкими когнитивными нарушениями или легкой деменцией [3]. В конце января 2023-го «Байоджен» отозвала его регистрацию и прекратила всякую дальнейшую разработку: противоречивая эффективность, рисковая небезопасность, дороговизна лечения [4].
Моноклональное антитело леканемаб (lecanemab, BAN2401), открытое шведской «Байоарктик» (BioArctic) и продвигаемое всё теми же «Байоджен» и «Эйсай», за полтора года (18 месяцев) внутривенных инфузий каждые две недели схожим образом сдержало на 26% относительно плацебо дальнейшее ухудшение течения болезни Альцгеймера: по шкале ADAS-Cog14 зарегистрировано ухудшение на 4,14 балла — против ухудшения на 5,58 балла в контрольной группе; разница −1,44 балла (p=0,00065) [5]. Препарат «Лекемби» (Leqembi, леканемаб) увидел свет в начале января 2023 года: он, как и почивший «Адухелм», предназначен для терапии болезни Альцгеймера с легкими когнитивными нарушениями или легкой деменцией [6].
Моноклональное антитело донанемаб (donanemab, LY3002813) авторства «Илай Лилли» (Eli Lilly), назначаемое на протяжении полутора лет (76 недель), замедлило прогрессирование болезни Альцгеймера на 20% относительно плацебо: балл ADAS-Cog13 вырос на 5,46 пункта — против его увеличения на 6,79 пункта в группе контроля; разница −1,33 пункта (p=0,0006) [7]. Препарат «Кисунла» (Kisunla, донанемаб), ориентированный на терапию пациентов с болезнью Альцгеймера с легкими когнитивными нарушениями или легкой деменцией, вышел на рынок в начале июля 2024 года [8].
Не следует забывать о лекарственном препарате «Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия), который был одобрен в Китае в ноябре 2019 для терапии легко-умеренной болезни Альцгеймера. После 36 недель назначения перорального олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) два раза в день снижение балла ADAS-Cog12 составило 2,70 пункта — против его уменьшения на 0,16 пункта в группе плацебо; разница −2,54 пункта (p<0,0001) [9].
Экспериментальный мазитиниб (masitinib) французской «ЭйБи сайенс» (AB Science), назначаемый пациентам с легко-умеренной болезнью Альцгеймера перорально дважды в день на протяжении 24 недель, снизил балл ADAS-Cog на 1,46 пункта — против его роста на 0,69 пункта в группе плацебо: разница −2,15 пункта (p<0,001) [10].
Экспериментальный симуфилам (simufilam, PTI-125), разработанный «Кассава сайенсиз» (Cassava Sciences) и применяемый дважды в день пациентами с легко-умеренной болезнью Альцгеймера, за 6 месяцев лечения смог на 38% относительно плацебо сдержать прогрессирование заболевания: балл ADAS-Cog11 вырос на 0,9 пункта — против его роста на 1,5 пункта в группе контроля; разница −0,6 пункта. Однако в случае болезни Альцгеймера в легкой форме (MMSE 21–26) симуфилам снизил балл ADAS-Cog11 на 0,6 пункта — против его ухудшения на 0,6 пункта в контрольной группе; разница −1,1 пункта. При этом среди таких пациентов, которые получали препарат на протяжении 18 месяцев, какого-либо существенного ухудшения по шкале ADAS-Cog11 не зафиксировано: рост составил 0,11 пункта [11].
По прошествии 1 года терапии подгруппа пациентов с умеренной болезнью Альцгеймера (MMSE 16–20) показала ухудшение балла ADAS-Cog11 на 4,4 пункта, тогда как в подгруппе испытуемых с легкой формой заболевания балл ADAS-Cog11 улучшился на 2,4 пункта [12].
Когда миновали 2 года (24 месяца) непрерывного назначения симуфилама, у пациентов с болезнью Альцгеймера, изначально протекавшей в легкой форме, какого-либо существенного ухудшения по шкале ADAS-Cog11 не зарегистрировано [13].
«Кобенфи» (Cobenfy, ксаномелин + троспия хлорид) — новый препарат, предназначенный для лечения шизофрении у взрослых.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Кобенфи» — принципиально новое лекарство для терапии шизофрении, помогающее стабилизировать ее симптомы и делающее это без неприятных побочных эффектов, таких как увеличения веса, немотивированность и вялость, которые сопровождают прием нынешних препаратов и по причине которых многие люди отказываются лечиться.
В ходе разработки «Кобенфи», антипсихотический эффект которого был открыт совершенно случайно 25 лет назад, была поставлена цель сделать лечение шизофрении эффективнее с точки зрения более полного облегчения симптомов этого эндогенного полиморфного психического расстройства наряду с максимальным избавлением от нежелательных явлений, присущих существующим атипичным нейролептикам.
Абсолютно все внедренные в клиническую практику противошизофренические препараты работают путем блокирования дофаминовых рецепторов. «Кобенфи» также влияет на уровень дофамина и его нейропередачу, но делает это непрямым образом, изменяя уровень другого нейротрансмиттера — ацетилхолина. Вот почему он стал первой за более чем 70 лет совершенно новой фармакотерапией шизофрении: после того как в 1953 году появился хлорпромазин (chlorpromazine), первый антипсихотик, всё множество последовавших за ним обращается к одному и тому же основному механизму действия на дофаминовые сигнальные пути.
Разработка новых методов лечения шизофрении долгие годы не давала покоя исследователям и фармацевтическим компаниям из-за того, что ввиду ее гетерогенности выявить какие-то более эффективные мишени весьма непросто, головной мозг со своими 86 млрд нейронами — самый сложный орган, животные модели отсутствуют, а врачи не могут проводить биопсию мозга на живых людях. Но теперь, когда, благодаря научным достижениям, появился «Кобенфи» и грядут подобные ему препараты, наступает возрождение неврологии.
Сочетание ксаномелина (xanomeline) с троспием (trospium), известное под кодовым обозначением KarXT, действует как двойной агонист мускариновых ацетилхолиновых рецепторов M1 и M4 в центральной нервной системе, которые, как установлено, опосредуют позитивные, негативные и когнитивные симптомы шизофрении.
Эффективность лечения шизофрении при помощи «Кобенфи» не уступает существующим антипсихотикам, притом что новое лекарство справляется как с позитивными, так и негативными симптомами, а каких-либо серьезных или требующих внимания проблем с безопасностью у него нет, равно как отсутствуют все хорошо известные нежелательные явления, свойственные нынешним антипсихотикам.
Пероральный «Кобенфи» принимается дважды в день. Доза препарата подбирается индивидуально: по мере терапии, в зависимости от ответа и переносимости.
В конце сентября 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Кобенфи» [1].
Оптовая цена «Кобенфи» выставлена в 1850 долларов в месяц, или 22,5 тыс. долларов в год.
За разработкой «Кобенфи» стоит «Каруна терапьютикс» (Karuna Therapeutics), которую купила «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb).
В России клинических испытаний «Кобенфи» не проводилось — значит, его официального появления ждать не следует.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Людям, страдающим шизофренией, часто трудно подобрать подходящее лечение, хотя они заслуживают большего. „Кобенфи“ — новая возможность двигаться вперед, получая надлежащую поддержку, восстанавливающую жизнь».
Гордон Лавин (Gordon Lavigne), исполнительный директор Альянса действий в поддержку шизофрении и психозов (Schizophrenia & Psychosis Action Alliance, S&PAA, США).
«Из-за своей гетерогенной природы шизофрения не является универсально типичным заболеванием, и люди часто попадают в цикл прекращения и смены терапии. Одобрение препарата „Кобенфи“ — переломный момент в лечении шизофрении, поскольку исторически так сложилось, что все существовавшие прежде лекарства опирались на одни и те же сигнальные пути в мозге. „Кобенфи“, задействуя совершенно новый путь, предлагает иной вариант лечения этого сложного заболевания».
Риши Какар (Rishi Kakar), главный научный сотрудник и медицинский директор сети клинических испытаний Segal Trials.
«Наличие препарата, который не вызывает классических побочных эффектов антипсихотических лекарств, означает, что многие люди наконец-то смогут лечиться без каких-либо опасений за ухудшение своего общего состояния».
Джон Кристал (John Krystal), профессор трансляционных исследований, профессор психиатрии, нейронаук и психологии из Йельской школы медицины (Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США).
«Появление „Кобенфи“ — важный момент в нашей области. Улучшение когнитивных функций, им обеспечиваемое, — святой Грааль выздоровления».
Кен Дакворт (Ken Duckworth), главный врач Национального альянса душевных расстройств (National Alliance on Mental Illness, NAMI, США).
«Одно из разочарований психиатров заключается в том, что существующие методы лечения направлены только на один кластер симптомов. Да, современные антипсихотики эффективно снимают позитивные симптомы, к примеру, снижая риск суицида, когда люди, измученные непрерывно звучащими голосами в голове, прыгают с мостов. Однако препараты почти не влияют на негативные симптомы, такие как социальная замкнутость, когнитивные нарушения и отсутствие мотивации. „Кобенфи“ может закрыть этот вопрос, значительно улучшив качество жизни».
Фредерик Нусифора (Frederick Nucifora), директор клиники шизофрении для взрослых при Школе медицины Университета Джона Хопкинса (Балтимор, шт. Мэриленд, США).
«Появление лекарства, предназначенного для лечения шизофрении, а не так называемого антипсихотика поможет ослабить стигму. Термин „антипсихотик“ несет много негатива по отношению к пациентам и их семьям, поэтому избавление от него — само по себе прорыв. И если раньше мы говорили о том, чтобы сделать более безопасной жизнь людей с шизофренией, теперь, с появлением „Кобенфи“, мы будем вести разговор о том, как заново научить их работе, приготовлению еды, занятиям физическими упражнениями. Это нечто невероятное».
«Нынешние лекарства помогают мне справиться с паранойей и галлюцинациями, но за это приходится дорого платить: повторяющиеся движения тела, такие как дергание конечностями и зажмуривание глаз, заставляют людей пялиться. Даже после снижения дозы препараты лишили меня остроты ощущений и удовольствий от жизни — это очень грубые инструменты. Я с нетерпением жду возможности опробовать „Кобенфи“, потому что просто хочу вернуться к тому, чтобы просыпаться полной сил и радоваться каждому новому дню».
Пэтти Мулкахи (Patty Mulcahy), режиссер, которой в 2019 году поставили диагноз шизофрении, и специалист по работе с равными в отделении психиатрии в больнице Фолкнер при Объединенном бостонском медицинском центре (Бостон, шт. Массачусетс, США).
«„Кобенфи“ следует рассматривать в качестве хорошей альтернативы лечения людей, которые прошли через несколько антипсихотических препаратов и прекратили их прием из-за побочных эффектов. Восемьдесят процентов пациентов с шизофренией уже соответствуют этим критериям».
Адам Ленковски (Adam Lenkowsky), исполнительный вице-президент и директор по коммерции «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb).
«Одобрение первого в своем классе препарата для лечения шизофрении знаменует собой важную веху для сообщества, способную изменить всю парадигму фармакологического подхода к терапии этого серьезного психического расстройства».
Крис Борнер (Chris Boerner), председатель правления и исполнительный директор «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb).
Сочетание оланзапина и самидорфана, назначаемое при шизофрении или биполярном расстройстве, предупредит метаболические нарушения.
СУТЬ ВОПРОСА
Прием антипсихотических лекарственных препаратов в большинстве случаев связан с такими нежелательными явлениями (НЯ), как экстрапирамидные симптомы, седативный эффект, увеличение массы тела, нарушения обмена веществ и гиперпролактинемия, что способствует плохой приверженности лечению и рецидивам психоза [1] [2] [3]. Более того, у приблизительно 20–30% пациентов не удается добиться ответа на стандартное лечение со стороны позитивных симптомов, а у других сохраняются остаточные психотические симптомы [4] [5] [6].
По итогам многие люди с шизофренией характеризуются низким функциональным статусом и качеством жизни — несмотря на длительное лечение современными нейролептиками [7] [8].
Антипсихотики, одобренные для лечения шизофрении, действуют главным образом путем модуляции (блокады) активности дофамина и серотонина. Предложено два поколения таких препаратов, отличающиеся соотношением сродства к D2-рецепторам дофамина и 5-HT2A-рецепторам серотонина: первое поколение лекарств характеризуется высоким соотношением D2/5-HT2A, тогда как второе — низким [9].
«Существующие лекарства помогают пациентам не лучше, чем успокоительные, и вызывают побочные эффекты из длинного списка. Для большинства пациентов шанс на нормальную жизнь остается недоступным».
Грег Маттингли (Greg Mattingly), клинический исследователь, руководивший более чем 400 испытаниями психиатрических препаратов.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Есть весомые основания полагать, что мускариновая холинергическая система вовлечена в патофизиологию шизофрении [1] [2] [3] [4] [5] [6].
Ксаномелин (xanomeline) — пероральный агонист мускариновых холинергических рецепторов, синтезированный в начале 1990-х гг. «Илай Лилли» (Eli Lilly) и «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), не оказывает прямого воздействия на дофаминовые рецепторы [7] и преимущественно стимулирует мускариновые ацетилхолиновые (холинергические) рецепторы (mAChR) центральных подтипов М1 и М4 [8]. Модуляция последних приводит к регуляции ключевых дофаминергических и глутаматергических цепей в головном мозге, которые считаются разбалансированными у пациентов, страдающих такими психоневрологическими заболеваниями, как шизофрения и болезнь Альцгеймера [9].
В исследованиях среди пациентов с болезнью Альцгеймера или шизофренией ксаномелин обеспечил большее купирование некоторых психотических симптомов, чем плацебо [10] [11]. Однако при этом наблюдались дозозависимые холинергические НЯ в виде тошноты, рвоты, диареи, потливости и гиперсаливации, опосредованные стимуляцией ксаномелином mAChR.
Троспия хлорид (trospium chloride) — пероральный антагонист панмускариновых рецепторов, разрешенный в лечении гиперактивного мочевого пузыря [12]. Высокополярная структура этого третичного амина не позволяет ему достигать уровня обнаружения в спинномозговой жидкости, то есть он почти не проникает в головной мозг, что исключает НЯ со стороны центральной нервной системы [13].
Исследования показали, что частота холинергических НЯ приблизительно наполовину ниже при добавлении троспия к ксаномелину, чем при использовании одного ксаномелина [14]. Соответственно появился резон предположить, что терапевтические антипсихотические дозы ксаномелина стимулируют мускариновые рецепторы мозга, тогда как подключение к нему троспия ограничивает сопутствующие периферические холинергические НЯ [15].
«75% пациентов прекращают прием антипсихотиков в течение 18 месяцев после начала лечения; обычно из-за стигматизации или побочных эффектов. Антипсихотики вызывают непроизвольные движения, такие как зажмуривания глаз или высовывание языка, их назначение сопровождается вялостью, сонливостью и замкнутостью, они приводят к быстрому набору веса и метаболическому синдрому, что повышает риск инфаркта или инсульта. Комбинация из ксаномелина и троспия — настоящее спасение».
Елена Куновац (Jelena Kunovac), психиатр из Университета Невады в Лас-Вегасе.
В итоге рисуется следующая картина. «Кобенфи», вместо того чтобы грубо и топорно блокировать центральные дофаминовые D2-рецепторы для тривиального снижения уровня дофамина на всей протяженности головного мозга, воздействует на мускариновые рецепторы, связывающие ацетилхолин, что отражается куда более мягким воздействием на регуляцию уровня дофамина, причем только в определенных областях. К примеру, ввиду отсутствия мускариновых рецепторов в дофаминовом пути к моторной коре или гипофизу можно не опасаться нежелательных явлений, связанных с дискинезией или гормональными нарушениями. Опять же, ксаномелин не будет снижать уровень дофамина там, где его изначально мало, что иначе могло бы привести к критическому истощению этого нейротрансмиттера, отразившись седацией или сонливостью.
Модуляция рецепторов M1, усиливающая ацетилхолиновую сигнализацию, предоставляет когнитивные преимущества благодаря их экспрессии в областях мозга, важных для обучения и памяти (гиппокамп) и исполнительных функций (префронтальная кора). Модуляция рецепторов M4 приводит к антипсихотическим эффектам, поскольку они экспрессируют в областях мозга, связанных с восприятием.
Мускариновые агонисты, есть мнение, регулируют уровень дофамина способом, более эффективным для лечения шизофрении. Считается, что дефициты гиперактивности дофамина при шизофрении связаны с высвобождением дофамина. И поэтому изменение механизма его высвобождения дает иные эффекты, чем блокировка рецепторов на постсинаптическом уровне.
Мускариновая модуляция регулирует уровень дофамина не только через ацетилхолин, но и через взаимодействие ацетилхолина с нейромедиаторами гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК) и глутаматом. Такая многогранная и тонкая настройка нейронной сети, выходящая за пределы исключительно прямой блокады D2-рецепторов, — совершенно новый подход, способный отразится решительно иными результатами лечения шизофрении.
«Все наши данные свидетельствуют, что „Кобенфи“ обладает очень выраженным и потенциально широким профилем эффективности и, что особенно важно, его спектр побочных эффектов разительно отличается от существующих методов лечения шизофрении. Мы оптимистично полагаем, что „Кобенфи“ — уникальный препарат, первый в своем классе, который не взаимодействует непосредственно с дофамином и фокусируется на фармакологии мускариновых агонистов».
Шизофрения — стойкое и зачастую инвалидизирующее психическое заболевание, влияющее на мышление, чувства и поведение человека.
Шизофрении свойственны три симптомокомплекса: позитивные симптомы (галлюцинации, бред, нарушение мышления и речи), негативные симптомы (отсутствие мотивации, отсутствие эмоциональной экспрессии и/или слабый аффект, социальная замкнутость) и когнитивная дисфункция (нарушение внимания, дефицит памяти, снижение концентрации, ослабление способности принимать решения) [1].
Симптомы шизофрении затрагивают все сферы жизни человека, затрудняя его трудоустройство, самостоятельную жизнь и взаимоотношения [2] [3]. Проблема усугубляется тем, что заболевание обычно манифестирует в раннем взрослом возрасте (это резко меняет всю дальнейшую жизнь) и проявляется по-разному (это усложняет постановку диагноза и лечение) [4]. Хотя существующие стандарты лечения приемлемо эффективны в борьбе с симптомами шизофрении, для двух третей людей фармакотерапия справляется с ними всё же недостаточно либо несет непереносимые нежелательные явления [5].
Глобально шизофренией страдают приблизительно 24 млн человек — каждый 300-й, и она является одной из 15 основных причин инвалидности во всём мире [6] [7].
Миллиарды долларов были потрачены на изучение биологии заболевания: выявлены сотни генетических мутаций, которые обусловливают небольшую степень риска развития шизофрении, но они так и не привели к созданию каких-либо прорывных методов ее лечения [8].
«Шизофрения — „рак психиатрии“. Тот ужасный вред, который она наносит страдающим, приводит к сокращению продолжительности жизни почти на 30 лет».
Стив Пол (Steve Paul), нейроученый, возглавлявший разработку ряда препаратов, в том числе ксаномелин (xanomeline), во время работы в «Илай Лилли» (Eli Lilly), и исполнительный директор «Каруна терапьютикс» (Karuna Therapeutics).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Эффективность и безопасность препарата «Кобенфи» были изучены в рамках масштабной клинической программы EMERGENT, составленной из трех завершенных плацебо-контролируемых испытаний, EMERGENT-1 (NCT03697252) фазы II, EMERGENT-2 (NCT04659161) и EMERGENT-3 (NCT04738123) фазы III и продолжающихся двух открытых исследований долгосрочной безопасности и переносимости, EMERGENT-4 (NCT04659174) и EMERGENT-5 (NCT04820309) фазы III.
Среди критериев включения взрослых пациентов: первичный диагноз шизофрении, обострение или рецидив психотических симптомов менее чем за 2 месяца до скрининга, общий балл по шкале оценки позитивных и негативных синдромов (PANSS) в промежутке 80–120 пунктов.
Все три плацебо-контролируемые клинические испытания успешно подтвердили статистически значимое (p<0,0001) превосходство сочетания ксаномелина с троспием над контрольными группами, согласно изменению общего балла PANSS.
Так, в EMERGENT-1, EMERGENT-2 и EMERGENT-3 этот показатель снизился в среднем на абсолютных 17,4; 21,2 и 20,6 пункта и относительно плацебо на 11,6; 9,6 и 8,4 пункта — в ходе применения «Кобенфи» дважды в день на протяжении 5 недель [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8].
Назначение «Кобенфи» привело к ослаблению как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении, оцененных по позитивной и негативной субшкалам PANSS и фактору Мардера.
Дополнительно в EMERGENT-2 препарат продемонстрировал статистически значимое (p<0,0001) улучшение состояния по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S): −1,2 пункта — против −0,7 пункта в группе плацебо.
Среди наиболее распространенных НЯ, отмеченных в ходе лечения шизофрении при помощи комбинации из ксаномелина и троспия: тошнота (у 19% пациентов), диспепсия (18%), запор (17%), рвота (15%), гипертония (11%), боль в животе (8%), диарея (6%), тахикардия (5%), головокружение (5%) — все они характеризовалась легко-умеренной степенью выраженности.
Частоты НЯ, характерных для всех существующих нейролептиков, таких как увеличение массы тела, седация, паркинсонизм, дистония, акатизия, подъем уровня пролактина, при приеме «Кобенфи» были сходными при назначении плацебо. Другими словами, продемонстрирован совершенно иной и более чем приемлемый профиль безопасности.
«Только 20% людей с шизофренией относятся к категории тех, которые считаются „хорошо лечащимися“, в то время как у 50% наблюдается лишь частичный ответ на лекарства, а у оставшихся 30% — минимальный. Огромное невспаханное поле для научных изысканий и поиска новых препаратов».
Согласно результатам долгосрочного применения ксаномелина с троспием на протяжении одного года терапии шизофрении, лечение, осуществленное в рамках EMERGENT-4, привело к усредненному снижению на 33,3 пункта общего балла по шкале PANSS. Три четверти пациентов (свыше 75%) продемонстрировали более чем 30-процентное улучшение симптомов. Согласно шкале CGI-S, статус тяжести шизофрении испытуемых изменился с «выраженного заболевания» на «умеренное» или «легкое» [9].
Годичное назначение «Кобенфи», изученное в ходе EMERGENT-4 и EMERGENT-5, подтвердило вышеописанный профиль безопасности: отсутствовали НЯ, расхожие при терапии любыми из существующих нейролептиков, такие как набор веса, рост уровня пролактина, нейромоторные нарушения, сексуальные расстройства, седация. Что примечательно, у 65% пациентов масса тела, напротив, снизилась в среднем на 2,6 кг [10].
Среди наиболее распространенных НЯ: тошнота (20%), рвота (18%), запор (17%), гипертония (10%). Все НЯ носили легко-умеренную степень выраженности. Лечение по причине НЯ (главным образом из-за тошнота или рвоты) прекратили 15% человек.
«В рецензируемых журналах пока опубликованы результаты только трех контролируемых исследований эффективности „Кобенфи“, и все они продолжались совсем недолго — лишь пять недель. Поэтому неясно, насколько эффективным окажется препарат в долгосрочной перспективе и не приведет ли он к неврологическим нежелательным явлениям. Информированные врачи и пациенты настороженно относятся к громким заявлениям фармацевтических компаний».
Дэвид Ринд (David Rind), медицинский директор Института клинико-экономической экспертизы США (ICER).
ЧТО ДАЛЬШЕ
В первой половине 2025 года будут готовы результаты клинического испытания ARISE (NCT05145413) фазы III, в котором изучается назначение ксаномелина с троспием в качестве дополнительного препарата к лечению резистентной шизофрении такими нейролептиками, как рисперидон (risperidone), палиперидон (paliperidone), арипипразол (aripiprazole), зипрасидон (ziprasidone), луразидон (lurasidone) или карипразин (cariprazine).
Во второй половине 2026 года ожидается завершение клинических испытаний ADEPT-1 (NCT05511363), ADEPT-2 (NCT06126224), ADEPT-3 (NCT05980949) и ADEPT-4 (NCT06585787) фазы III лечения умеренно-тяжелых психозов при болезни Альцгеймера.
Если говорить о шансах на успех разработки нового лекарства в какой-либо из 13 основных терапевтических областей, препараты, направленные на центральную нервную систему, находятся на втором с конца месте: вероятность прохождения полного пути от доклинических исследований до регуляторного одобрения составляет 6,7%.
Costs of Drug Development and Research and Development Intensity in the US, 2000–2018 [1].
БИЗНЕС
«Кобенфи» разработан «Каруна терапьютикс» (Karuna Therapeutics), которую в середине марта 2024 года купила «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) за $14 млрд ($12,7 млрд наличными) [1] [2].
В США оптовая цена «Кобенфи» выставлена в $1850 в месяц, что составляет $22,5 тыс. в год. Эта стоимость находится приблизительно на одном уровне с существующей для брендовых нейролептиков.
Согласно оценкам экспертов Института клинико-экономической экспертизы США (ICER), годовая стоимость лечения шизофрении при помощи «Кобенфи» окажется приемлемой, если уложится в диапазон $16–20 тыс. [3].
Так и произошло, однако, как полагают специалисты, это приведет к тому, что поставщики страховых медицинских услуг будут склонять пациентов вначале опробовать непатентованные антипсихотические препараты и только затем, если они не помогли, переходить на «Кобенфи». Сниженная цена последнего могла была сделать терапию гораздо более доступной и при этом принести аналогичные доходы от существенно более высоких продаж.
Ранние прогнозы отраслевых обозревателей указывали на пиковые ежегодные продажи «Кобенфи» на уровне $1,2 млрд. Нынешние максимальные ожидания Уолл-стрит простираются много шире: вплоть до $6–10 млрд в год, хотя столь внушительные объемы реализации окажутся в целом справедливыми, если препарат зарекомендует себя в лечении психозов при деменции альцгеймеровского типа.
«Илай Лилли» (Eli Lilly), которая в 2012 году лицензировала ксаномелин «Каруна», в накладе не останется. Помимо скромного аванса в $100 тыс. оригинатор будет получать определенное роялти от реализации «Кобенфи» [4].
«Доступ к «Кобенфи» для тех, кто в нем больше всего нуждается, останется ограниченным, поскольку препарату придется конкурировать с дешевыми генерическими версиями атипичных нейролептиков. Это особенно актуально для исправительных учреждений США, где бюджеты ограничены, но шизофренией страдает до 4% заключенных, что намного выше, чем в целом по стране. В то время как наука развивается семимильными шагами, политика, законы и нормативные акты, призванные помочь людям получить страховку, необходимую для оплаты лечения, не обладают достаточной силой».
Мелисса Бек (Melissa Beck), исполнительный директор фонда Sozosei, благотворительного подразделения японской «Оцука фармасьютикал» (Otsuka Pharmaceutical), занимающегося «декриминализацией психического здоровья» в США.
ПАЙПЛАЙН
В обозримом будущем появятся конкурирующие препараты с механизмом действия, аналогичным «Кобенфи». Так, «Серевел терапьютикс» (Cerevel Therapeutics), принадлежащая «ЭббВи» (AbbVie), занимается эмраклидином (emraclidine), пероральным низкомолекулярным положительным аллостерическим модулятором (PAM) мускаринового ацетилхолинового рецептора M4. Он изучается, как и «Кобенфи», в лечении шизофрении и психозов при деменции из-за болезни Альцгеймера.
Разницу между агонистом и PAM в задаче стимуляции M4-рецептора умозрительно можно представить следующим образом: если агонист всё время нажимает на педаль газа, то PAM встраивается в саму педаль и усиливает сигнал, притом что степень такого усиления зависит от биологической доступности мускариновых рецепторов, но при этом сохраняется естественный сигнал во временном и пространственном отношении.
«Ньюрокрайн байосайенсиз» (Neurocrine Biosciences) пробует силы с лечением шизофрении при помощи NBI-1117568, перорального низкомолекулярного селективного агониста рецептора M4. На ранних стадиях развития находятся пероральные низкомолекулярные двойные агонисты рецепторов M1/M4, исследуемые в лечении психотических симптомов и нарушений когнитивных функций при неврологических и нейропсихиатрических расстройствах: NBI-1117570, NBI-1117567 и NBI-1117569 — соответственно с одинаковой аффинностью к рецепторам M1 и M4, с предпочтительным агонизмом рецептора M1, с предпочтительным агонизмом рецептора M4. Все молекулы лицензированы у японской «Нексера фарма» (Nxera Pharma), до апреля 2024 года называвшейся «Сосей Хептарес» (Sosei Heptares).
«Ньюмора терапьютикс» (Neumora Therapeutics) обкатывает NMRA-266, хотя клиническое испытание этого PAM рецептора M4 в лечении шизофрении пока поставлено на паузу: ввиду вопросов к безопасности по причине конвульсивных состояний на животных моделях.
«Анавекс лайф сайенсиз» (Anavex Life Sciences) прорабатывает ANAVEX 3-71 (AF710B), который является аллостерическим агонистом одновременно рецептора сигма-1 (σ1R) и рецептора M4. Экспериментальное лекарство проверяется в терапии шизофрении, лобно-височной (фронтотемпоральной) деменции и болезни Альцгеймера.
«Мэплайт терапьютикс» (MapLight Therapeutics) придумала ML-007/PAC (ML-007C-MA), комбинацию из двойного агониста рецепторов M1/M4 и антагониста периферических мускариновых ацетилхолиновых рецепторов (mAChR). Препарат-кандидат тестируется в лечении шизофрении и психозов при болезни Альцгеймера.
«Каждое новое лекарство из нынешнего поколения атипичных антипсихотиков их производители преподносят большим достижением, однако на деле они являются лишь итерациями хлорпромазина, по сути не предлагая ничего впечатляющего. Успех „Кобенфи“ отразится ростом венчурных инвестиций в нейронауки, поскольку исследователи всё лучше „взламывают код головного мозга“, а эпидемиологический охват психических заболеваний ширится. Речь идет о болезнях, превратившихся в массовые: десятки миллионов людей с тревогой и депрессией и миллионы — с шизофренией».
Пол Маттеис (Paul Matteis), управляющий директор и руководитель биотехнологических исследований инвестиционного банка Stifel.
ИЗ ИСТОРИИ
В 1933 году французская «Лаборатории Рон-Пуленк» (Laboratoires Rhône-Poulenc) начала поиск новых антигистаминных препаратов. В 1947 году был синтезирован прометазин (promethazine), производное фенотиазина (phenothiazine) с более выраженными седативным и противоаллергическим эффектами. Годом позже французский военный хирург Пьер Югенар (Pierre Huguenard) использовал прометазин с опиатом петидином (pethidine) в качестве лекарственного коктейля для расслабления и безразличия у операционных пациентов. Его коллега Анри Лабори (Henri Laborit), считал, что прометазин стабилизирует центральную нервную систему, вызывая «искусственную спячку», и описывал это состояние как «седацию без наркоза». Он предложил «Рон-Пуленк» улучшить молекулу, и в 1951 году химик Поль Шарпантье (Paul Charpentier) создал хлорпромазин (chlorpromazine).
Лабори продолжил свои эксперименты над хлорпромазином в качестве усилителя анестезии хирургических больных, полагая, что обеспечиваемые им успокоение, снижение шока и гипотермический эффект позволят лучше переносить серьезные хирургические вмешательства. В 1952 году «Рон-Пуленк» выпустила на рынок «Ларгактил» (Largactil, хлорпромазин).
Лабори также был уверен, что хлорпромазин найдет применение в психиатрии: он, притупляя пугающие галлюцинации, находящихся в тисках психоза людей, действовал путем блокирования рецепторов дофамина, который вызывал чувство радости и избыточный уровень которого связан с шизофренией. Последовавшие испытания препарата стали настоящим чудом: пациенты с многолетними непрекращающимися психозами демонстрировали настолько сильные улучшения мышления и эмоционального поведения, что прежде набитые битком психиатрические лечебницы стали пустеть. Эффект препарата сравнивали с открытием пенициллина против инфекций.
Хлорпромазин — первая и долгожданная альтернатива традициям запирать больных шизофренией в психушках, грубой процедуре лоботомии, а также таким бесчеловечным подходам к лечению, как электросудорожная терапия, гидротерапия, инсулиновая шоковая терапия. К 1964 году его принимали около 50 млн человек по всему миру. Хлорпромазин, широко используемый на протяжении пятидесяти лет, остается «эталонным» противошизофреническим препаратом, эффективным, хотя и не идеальным.
Аналогичным случайным образом, когда в 1990-х гг. ученые «Илай Лилли» (Eli Lilly) трудились над созданием ксаномелина (xanomeline) для сдерживания когнитивных ухудшений при болезни Альцгеймера, в ходе клинических испытаний они с удивлением обнаружили, что препарат ослабляет симптомы психоза, с которыми сталкивается около трети пациентов с этим недугом, лишающим памяти. Всё бы ничего, но неприятные побочные эффекты вроде сильных тошноты, рвоты и диареи вынудили остановить дальнейшую разработку, ведь половина пациентов попросту отказывалась принимать ксаномелин, хотя он и облегчал их умственные лишения.
В 2012 году «Каруна терапьютикс» (Karuna Therapeutics), основанная в 2009 году и совокупно получившая 1,6 млрд долларов инвестиционных вливаний, приобрела у «Илай Лилли» лицензию на ксаномелин, а затем приступила к поиску способов сбалансировать, компенсировать или заблокировать нежелательные явления, им вызываемые. По словам 38-летнего Эндрю Миллера (Andrew Miller), соучредителя и президента по исследованиям и разработкам «Каруна», пришлось перебрать 7410 соединений, прежде чем отыскать оптимальное в лице троспия (trospium).
Процесс разработки был трудоемким. Во-первых, из-за невероятной сложности центральной нервной системы отсутствуют надежные животные модели. Во-вторых, получение достоверных положительных клинических данных — уже достижение, ведь особенность психических заболеваний состоит в их непредсказуемом течении. В-третьих, пришлось преодолевать очень высокий уровень скептицизма со стороны инвесторов и потенциальных партнеров: слишком многие проекты лечения психиатрических больных были свернуты из-за непрекращающихся неудач.
Как бы то ни было, вся затея с ксаномелином никогда бы не превратилась в готовый „Кобенфи“, если бы ни чутье молодого предпринимателя Миллера, по каким-то причинам обратившего внимание на научную публикацию «Илай Лилли» образца 1997 года, надежно доказывающую антипсихотические эффекты агонизма мускариновых рецепторов [1], хотя прежде шизофренией он никогда не интересовался.
«Головной мозг — вот то, что действительно делает нас людьми, и он же является первопричиной шизофрении. Как же подобрать животную модель человеческого мышления и человеческих эмоций? Это очень сложно. Поэтому крупнейшие прорывы в разработке лекарств от шизофрении происходят совершенно случайно».
Алан Брайер (Alan Breier), бывший главный медицинский директор «Илай Лилли» (Eli Lilly).
ГЛАС НАРОДА
Вот как отреагировали люди на известие о появлении „Кобенфи“ и как высказывались на онлайновых площадках ведущих американских изданий, открытых для публичных дискуссий.
«Моему 48-летнему сыну диагноз шизофрении поставили в 14 лет. С тех пор его жизнь была чередой фармацевтических трагедий: плохие лекарства сделали его еще более больным, что привело к почти полному отрицанию любых препаратов. И знаете что? Эти переживания привели его в мир безрецептурных лекарств, которыми он пытался покончить жизнь десятки раз. Так что сейчас его попросту невозможно убедить начать принимать еще один чудо-препарат, такой как „Кобенфи“. Затянувшиеся побочные эффекты многих других лекарств, от которых он страдал десятилетиями, это гарантируют.
К слову, самые большие побочные эффекты шизофрении — это то, во что она обходится всем нам: расходы семей на лечение жертв болезни; наши медицинские и клинические фармацевтические и исследовательские системы; налоги, собираемые со всех американцев; усилия правоохранительных органов. Могу предположить, что это не менее нескольких сотен миллиардов долларов в год — и что толку?
Так что, уверен на сто процентов, шизофрения будет продолжать беспокоить нас еще несколько десятилетий, а „Кобенфи“ — всего лишь новый вид лекарственной мышеловки».
«Препарат, от которого болит живот, вряд ли будет принят на ура пациентами, которые, страдая от паранойи, запросто могут почувствовать, что их хотят отравить. Впрочем, бегать в туалет каждые полтора часа гораздо, гораздо лучше, чем быть параноиком до такой степени, чтобы убить кого-нибудь. К тому же есть доступные способы справиться с проблемным пищеварением. Всё это лучше, чем набрать 30 кг лишнего веса или мучаться от дискинезии».
«Я возмущен, что BMS берет 22 тысячи долларов в год за препарат без долгосрочных данных безопасности и эффективности: одобрение „Кобенфи“ отталкивалось от краткосрочного 5-недельного лечения. Это низкомолекулярное соединение, а не биологическое и сложное в производстве, что оправдывало бы столь высокую стоимость. Я понимаю, насколько разрушительна шизофрения, но мне также интересно, а не наживается ли BMS на отчаявшихся людях? Если бы „Кобенфи“ стоил, допустим, 3–5 тысяч долларов в год, это выглядело бы куда разумнее для того, под каким соусом они его преподносят.
Впрочем, куда более абсурдными выглядят ценники в 100–500 тысяч долларов в год за противораковые лекарства, которые продлевают жизнь на несколько месяцев».
«Люди, которые хорошо справляются с побочками своего лечения, могут, очевидно, продолжать его придерживаться. Другим же имеет смысл попробовать „Кобенфи“. Да, сейчас он слишком дорог, но конкуренты работают над аналогичными подходами, так что, надеюсь, в какой-то момент цена снизится».
«Шизофрения — это навсегда: она не поддается лечению, несмотря на десятилетия исследований, когда каждое новое лекарство встречалось с большой надеждой. Самая большая надежда, на мой взгляд, заключается в том, что исследования продолжаются.
Мой 17-летний сын пока неплохо переносит довольно высокие дозы антипсихотических луразидона и оланзапина. Он молод и высок, но всё еще набирает больше веса, чем хотелось бы. В будущем придется, очевидно, беспокоиться о метаболическом синдроме. Я бы очень хотела перевести его на „Кобенфи“».
«Специалисты по фармакоэкономике из BMS знают, что расплачиваться за „Кобенфи“ будут американские налогоплательщики. И они лоббируют Конгресс, чтобы заблокировать законодательство, которое позволило бы государственным программам медицинского страхования Medicare и Medicaid вести переговоры о ценах с фармацевтическими компаниями. Я уверен, что ученые работают над тем, чтобы сделать нашу жизнь лучше, но непосредственно фармкомпании заботит лишь прибыль и формирование династического богатства для владельцев».
«Крупные фармацевтические компании являются транснациональными. И большинство лекарств, которые попадают на рынок, были открыты академическими исследователями, финансируемыми за счет грантов правительства США, то есть за счет американских налогоплательщиков.
Наша страна платит за лекарства больше всех, потому что правительство отказывается прекратить свое тотальное поклонению алтарю капитализма свободного рынка и присоединиться к остальному миру в требовании разумных цен на лекарства для американского народа. Утверждения фармкомпаний, что они должны брать с нас как можно больше, иначе не будет возможности продолжать разработку новых препаратов — ложь. Сверхприбыль идет на непомерные зарплаты руководителей, высокие доходы держателей акций, участие врачей в конференциях, проводимых на дорогих гольф- и горнолыжных курортах, а также бесконечную рекламу, адресованную как врачам, так и потенциальным пациентам.
Вы можете плакать крокодиловыми слезами по бедной „Большой фарме“, если, Боже помоги!, США перестанут субсидировать эти роскошества. Я не буду».
«Если „Кобенфи“ действительно столь же эффективен, как и существующие лекарства, без сопутствующих изнурительных побочных эффектов, это удивительная и прекрасная новость. Это кажется чудом, почти сравнимым с прорывом, который произошел с первым внедрением хлорпромазина 70 лет назад. Неприятные побочные эффекты — одна из главных причин, по которой пациенты перестают принимать лекарства, что приводит к вполне предсказуемым серьезным последствиям.
Разработка „Кобенфи“ обошлась в кругленькую сумму, а одобрение — еще дороже. И, понятное дело, препарат стоит дорого, но был бы он вообще когда-нибудь разработан и одобрен, если бы фармацевтическая компания не рассчитывала получить значительную прибыль? В этом и заключается загадка игроков „Большой фармы“: они обходятся нам в огромные деньги как из государственных, так и из частных фондов, но в ответ приносят судьбоносные лекарства».
«Охрана психического здоровья приводит в ярость, ведь людей обвиняют в том, что они не принимают лекарства. Правда? А вот скажите, смогли бы вы постоянно принимать лекарства, от которых набираете вес? Смогли бы вы нормально функционировать в жизни и быту, постоянно засыпая? Смогли бы вы вообще существовать с вечными непроизвольными подергиваниями мышц? То, что „Кобенфи“ был открыт случайно, сводит с ума еще больше. Никому, похоже, нет дела до страданий душевнобольных, а сами они и их близкие обычно не в состоянии постоять за себя».
«Жизнь людей с шизофренией ужасна. И так было всегда. И не предпринималось никаких усилий, чтобы отыскать лучшие лекарства или предоставить безопасные и приятные места для жизни страдальцев».
«У меня родственник болен шизофренией — не пожелал бы этого даже своему злейшему врагу. Те муки, которые он испытывает, сделали меня намного сострадательнее. Видеть человека с психозом — по сути то же самое, что смотреть на обильное кровотечение. Но если мы знаем, как остановить кровь, то справляться с психозами мы умеем лишь самыми топорными и безобразными инструментами».
«BMS утверждает, что большинство пациентов с шизофренией будут получать „Кобенфи“ в рамках государственных программ медицинского страхования Medicare и Medicaid, то есть люди не будут платить полную стоимость. Значит, пресловутые 22 тысячи долларов в год будут поступать из правительственной казны прямиком на счета BMS. Что это за мошенничество? Хотя, если ты огромная корпорация, это вполне нормально».
«Шизофрения приводит к бедности, если только у человека нет обширных ресурсов для ухода, семьи, друзей и большого количества денег, чтобы оплатить свои расходы на жизнь, потому что он не может трудиться на нормальной работе. У шизофреников единственный доступ к медицине — это скорая помощь, которую мы вызываем, когда они умирают от самолечения, в сточной канаве, полуголые, грязные, бесконечно мучимые Богом и полицией».
«Как дипломированная медсестра, работающая в стационарной психиатрии, не понаслышке знаю, что никому из пациентов не нравятся „побочные эффекты“ отсутствия лечения: бездомность, ужас перед угрожающими голосами, зрительные галлюцинации, приведение в полицию в обнаженном виде после насильственного удержания, стигматизация. Вот почему многие совершенно добровольно принимают лекарства, и некоторым даже удается вести почти нормальную жизнь.
На этом лекарственном пути придется, возможно, столкнуться с одним из неприятных эффектов лечения — мышечными подергиваниями. Звучит вроде как нестрашно, но это не так. Они могут начаться с непроизвольного чмоканья губами, слюнотечения, движения пальцами, как будто вы скатываете таблетку, или спазмов, которые создают шаркающую походку. Их невозможно прекратить добровольно, поэтому добавляются препараты со своими побочными эффектами.
Мышечные подергивания иногда переходят в нейролептический злокачественный синдром, при котором мышцы пациента спазмируются настолько интенсивно, что становятся жесткими, и он не может ни лежать, ни говорить, ни тем более есть или пить. Такое жизнеугрожающее состояние способно привести к необратимым повреждениям. И непредсказуемо, у какого человека какое лекарство может вызвать подобное.
Я искренне надеюсь, что „Кобенфи“ будет помогать людям с менее болезненными побочными эффектами».
«Нынешние антипсихотики попросту отвратительны. Смотрите сами: следствием кумулятивного, хронического применения антидофаминергических препаратов (каковыми являются все антипсихотики, за исключением клозапина и „Кобенфи“), непрерывно и медленно отравляющих организм, является поздняя дискинезия (ПД). Нейролептический злокачественный синдром (НЗП) — по сути как тяжелая острая передозировка такими лекарствами. Гораздо более мягкая, локализованная и несистемная версия НЗП — острая дистоническая реакция (ОДР), которая, соответственно, является тяжелой формой экстрапирамидных побочных эффектов (ЭПЭ).
Так вот, ПД похожа на витилиго и так же сильно стигматизирует, НЗП подобен септическому шоку, ОДР напоминает тяжелый приступ крапивницы, ну а ЭПЭ — словно многолетняя аллергия».
«В ходе работы менеджером по клиническим испытаниям в одной из компаний „Большой фармы“, я непосредственно наблюдал за расходами на клинические испытания и количеством исследований, необходимых для вывода одного препарата на рынок. Общие затраты обычно исчисляются миллиардами долларов для одного лекарства. Все эти испытания необходимы для того, чтобы убедить регуляторные органы по всему миру в безопасности и эффективности лечения, прежде чем оно будет одобрено. Никто не хочет повторения трагедии с талидомидом.
К пример, бюджет на только одно международное исследование фазы III в 17 странах и с 350 пациентами составлял около 500 миллионов долларов. Дополнительно проводилось два похожих параллельных исследования. Таким образом, всего выходило 1,5 миллиарда долларов. Сюда необходимо добавить расходы на все предшествовавшие этапы, включавшие исследования in vitro, на животных, фазы I и II, а также рабочее время ученых, дата-менеджеров, статистиков, представителей регуляторных органов, медицинских писателей, юристов, административной поддержки и т. п.
Короткое патентное окно в двадцать с лишним лет ограничивает срок существования препарата, поэтому цены на лекарства устанавливаются таким образом, чтобы окупить затраты на разработку, производство, рекламу и, конечно, зарплаты руководителей и доходы акционеров — и всё это в течение довольно короткого времени, прежде чем препарат может быть выпущен другими компаниями в качестве дженерика. Ни в коем случае не хочу сказать, что фармкомпании — ангелы или что не нужно улучшать весь процесс, но разработка медицинских препаратов стоит безумно дорого».
«Шизофрения — очень сложное заболевание, когда нет двух одинаковых случаев. Лечение должно подбираться индивидуально под каждого пациента. Согласен, это легче сказать, чем сделать. Если близкий человек не отвечает должным образом на традиционную фармакотерапию, имеет смысл попробовать метод так называемого ассертивного лечения в сообществе (Assertive Community Treatment). Это интенсивный и высокоинтегрированный подход, признанный специалистами по реабилитации как практика, основанная на доказательствах».
«Моему нежному, умному, красивому и спортивному сыну поставили диагноз шизофрении 20 лет назад, после возвращения с войны в Ираке. Жидкий клозапин стал его спасением, с тех пор как его прописали два года назад. Каждый вечер он принимает дозу в 7 мл, размешанную в небольшом стакане сидра. Как его мать, я настолько устала от переживаний, но всё равно скажу следующее: я обрадуюсь только тогда, когда кто-нибудь придумает лекарство, которое смягчит негативные симптомы шизофрении. Доказанных исследований и прогресса в решении проблемы пожизненных, разрушающих качество жизни, негативных симптомов этого ужасного заболевания нет нигде.
Негативные симптомы шизофрении: бедность мышления, бедность речи, социальная замкнутость, неспособность чувствовать или выражать удовольствие, отсутствие мотивации, неспособность действовать спонтанно, дезорганизованное мышление, пренебрежение личной гигиеной…».
«Фантастические новости! Как координатор медицинских услуг, я работала со многими людьми, страдающими шизофренией, которые с трудом придерживаются лечения антипсихотическими препаратами, причем побочные эффекты являются основным фактором отказа от терапии. Здоровые люди даже не представляют, насколько ужасными могут быть побочные эффекты. Больные спят по десять с лишним часов и всё равно чувствуют усталость, набирают 25–45 кг, мучаются от мышечной ригидности и тремора. И всё это на фоне полного отсутствия какой-либо мотивации, эмоций и чувств. Шизофрения попросту лишает людей человечности».
«Главная проблема шизофрении, как мне кажется, в том, что страдающие этим заболеваниями не считают себя больными (анозогнозия) и отказываются принимать лекарства. Так что не уверен, что еще одно лекарство поможет. Нам нужно вернуть и финансировать тип психиатрической клиники, который является более прогрессивным, чем учреждения старой школы. Для тех, кто сетует о семьях, выбрасывающих своих психически больных родственников на улицу, вы не имеете ни малейшего представления о том, что происходит на самом деле. Эта болезнь невероятно разрушительна, и я никому не пожелаю ее. К тому же наблюдать за тем, как ваш близкий впадает в психическое расстройство, довольно страшно, особенно если у него мания. Вы не только боитесь за свою жизнь, но и попросту не хотите находиться рядом, так как заболевание поглощает всех и вся в доме».
«Сравните и противопоставьте: „Кобенфи“ против шизофрении и „Вегови“ против ожирения — оба дорогостоящи и оба революционны. Однако если первый заставляет задаваться вопросом, могу ли я себе его позволить, то второй принуждает к вопросу, где я могу его достать».
«Можно было бы занять позицию сторонников психоанализа (например, лакановского), которые, ловко манипулируя сверхсложной словесной тарабарщиной, пытаются убедить нас, что лечить психические расстройства, включая шизофрению, можно вообще без каких-либо препаратов. Но это сказки! Никакой психологический и биопсихосоциальный подход к ментальным болезням, несмотря на десятилетия пропаганды и внедрений, не дает того эффекта, который предоставляют фармакологические вмешательства, пусть даже не особо удачные и не слишком безопасные. Нейронауки — вот путь вперед. Плохо, что соответствующие результаты не находят применения в клинической практике: возможно, из-за корыстных интересов».
«Если вся эта история с разработкой „Кобенфи“ правдива, получается, Eli Lilly тупая как пробка. Как можно было пропустить столь перспективный препарат? Кажется, кто-то что-то недоговаривает.
Не исключено, информация о ксаномелине просто не дошла до нужных людей, пока другие решили похоронить проект, по каким-либо причинам прикрывая свою задницу и отвлекая руководство от плохих новостей.
С другой стороны, возможно, они посчитали, что лекарство с непереносимыми побочными эффектами типа сильной тошноты вряд ли ждет коммерческий успех, а на поиск способов от нее избавиться менеджмент необходимых ресурсов не выделял. Максимизировать прибыль и минимизировать траты — вот главная забота каждой компании».
«Большинство людей совершенно не осведомлены о трагедии шизофрении, преследующей общество. Считается, что бездомный, разговаривающий сам с собой, виноват в своих проблемах исключительно по причинам выпивки, наркотиков или асоциальности, когда на самом деле он потерял жилище или был выброшен на улицу родственниками из-за заболевания, несущего страшную разрушительную силу».
«Что ж, посмотрим, что из этого выйдет. Было бы неплохо, если бы они больше сосредоточились на профилактике шизофрении. Известно, что она манифестирует из-за сочетания генов и факторов окружающей среды. Что если проверять новорожденных на генетическую предрасположенность, а затем предупреждать воздействие соответствующих триггеров? Это вполне осуществимо. Взять, к примеру, ту же фенилкетонурию: с ней справляются именно таким образом. Всё, разумеется, упирается в поиск ответственных генов и триггеров».
«Еще одна новая таблетка от старой болезни. Надеюсь, она окажется намного лучше, чем арипипразол и другие нейролептики.
Решение проблемы психических заболеваний, по-видимому, кроется в мозге. Классический вопрос: где находится разум — в мозгу или в сердце — требует ответа. Правильно принятая таблетка спасает от тюремного заключения, разлуки или чего-то вредного. Не хлебом единым жив человек — так и здесь: излечит ли новая таблетка такую сложную и многообразную болезнь, как шизофрения?
Во время бредовых состояний сигнальные цепи в мозге срабатывают беспорядочно. Отключение этих участков в префронтальной коре помогает, хотя и в ограниченной степени. Терапия перестраивает эти неправильно работающие нейроны, и на это требуется не один год. Как уход от заучивания наизусть фрагментов текстов в начальных классах школы является началом настоящего обучения, так и исцеление начинается с различения иллюзий и реальности.
Когда человек стремится к тому, что, по его мнению, есть хорошо и творит добро, душа не может быть проигнорирована. Здоровое тело и разум с инстанцией универсальной души сознания, находящиеся в гармонии, — вот сущность, в которой исцеление может продолжаться. Когда триада из тела, души и разума находится в равновесии, то и химия мозга находится в таком же состоянии.
Медицина может быть буфером для поддержания естественного баланса. Что бы ни случилось с таргетной терапией, квантовая нейронаука проложит путь к более глубокому пониманию механизмов в мозге и возможным чудо-пилюлям.
Инь–ян либо огонь–воздух–вода–земля — то, как древние пытались описать процессы в физиологии человека, заставляет меня задуматься. Наравне с тем, как есть шарлатаны вроде алхимиков, натуропатов, божественных целителей и продавцов змеиного масла, есть и умные люди, пытающиеся помочь нуждающимся. До сих пор никто не объединил электромагнитное поле и гравитационное поле. Проблема разум–тело, надеюсь, скоро будет решена. Изучение мозговых волн и ясновидения приводит, скорее, к совпадениям, нежели корреляции.
Schizophrenia. World Health Organization (WHO). [Source]
What Is Schizophrenia? American Psychiatric Association. [Source]
Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2017 Sep 16;390(10100):1211-1259. [Source]
Premature Mortality Among Adults With Schizophrenia in the United States. JAMA Psychiatry. 2015 Dec;72(12):1172-81. [Source]
Psychosis in Alzheimer’s Disease
2024 Alzheimer’s Disease Facts and Figures. Alzheimer’s Association. [Source]
Psychosis in Alzheimer’s disease. Biol Psychiatry. 2014 Apr 1;75(7):542-52. [Source]
Medical Conferences
Further Evaluation of the Procognitive Effect of KarXT in Acutely Symptomatic Schizophrenia: Consideration of Cognitive Subdomains and Methodological Factors. ISCTM 2024. [PDF]
Long-Term Metabolic Outcomes Associated With KarXT (Xanomeline and Trospium): Interim Results From Pooled, Long-Term Safety Studies EMERGENT-4 and EMERGENT-5. SIRS 2024. [PDF]
The Impact of KarXT on Cognitive Impairment in Acute Schizophrenia: Replication in Pooled Data From Phase 3 Trials. SIRS 2024. [PDF]
Maintenance of Efficacy of KarXT (Xanomeline and Trospium) in Schizophrenia. SIRS 2024. [PDF]
Long-Term Safety of KarXT (Xanomeline and Trospium) in Schizophrenia. SIRS 2024. [PDF]
Blinded Remote Ratings of Site-Based PANSS Interviews Address Functional Unblinding in a Study of Acute Exacerbation of Psychosis in Schizophrenia. SIRS 2024. [PDF]
Potential Impact of KarXT on Negative Symptoms in Acute Schizophrenia: An Analysis of Pooled Data From 3 Trials. CNS 2023. [PDF]
Design of ADEPT-2, a Phase 3, Parallel-Group Study to Evaluate KarXT (Xanomeline-Trospium) as a Treatment for Psychosis Associated With Alzheimer’s Disease. AAIC 2023. [PDF]
KarXT (Xanomeline–Trospium) for the Treatment of Agitation in Schizophrenia: PANSS-EC Results From Three Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trials. ACNP 2023. [PDF]
KarXT (Xanomeline–Trospium) Demonstrates Broad Efficacy in People With Schizophrenia Across a Wide Range of Demographic Subgroups: Pooled Results From the 3 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled EMERGENT Trials. ACNP 2023. [PDF]
The Muscarinic Agonist Xanomeline Demonstrates Antipsychotic Activity and Augments Clinical Antipsychotics in Rodent Behavioral Models of Psychosis. ACNP 2023. [PDF]
Categorial Response Rates, Time Course of Response, and Symptom Domains of Response With KarXT (Xanomeline-Trospium) in the Phase 3 EMERGENT-2 Trial. APA 2023. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT in Patients With Schizophrenia in the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled EMERGENT Trials. ASCP 2023. [PDF]
Site-Independent Replication of Clinical Metrics in a Study of KarXT in Subjects With an Acute Exacerbation of Psychosis in Schizophrenia. ASCP 2023. [PDF]
Efficacy and Safety of KarXT in Schizophrenia: Post Hoc Analysis of the Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled EMERGENT-2 Trial. CINP 2023. [PDF]
Onset, Duration, and Severity of Adverse Events With KarXT (Xanomeline–Trospium) in the Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 EMERGENT-3 Trial. ECNP 2023. [PDF]
Categorical Response Rates, Time Course of Response, and Symptom Domains of Response With KarXT (Xanomeline–Trospium) in the EMERGENT-3 Trial. ECNP 2023. [PDF]
The Potential Role of the M1/M4 Muscarinic Receptor Agonist KarXT in the Treatment of Cognitive Impairment in Patients With Schizophrenia. ECNP 2023. [PDF]
Pooled Analysis of EPS-Like Symptoms in the EMERGENT Program of KarXT in Schizophrenia. NEI 2023. [PDF]
Safety and Tolerability of KarXT (Xanomeline–Trospium): Pooled Results From the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled EMERGENT Trials. NEI 2023. [PDF]
Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium) in Schizophrenia: Pooled Results From the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled EMERGENT Trials. NEI 2023. [PDF]
Categorial Response Rates, Time Course of Response, and Symptom Domains of Response With KarXT (Xanomeline-Trospium) in the Phase 3 EMERGENT-2 Trial. PSYCH 2023. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT in Schizophrenia in the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 EMERGENT-3 Trial. PSYCH 2023. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT in Patients With Schizophrenia in the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 EMERGENT-2 and EMERGENT-3 Trials. SIRS 2023. [PDF]
The Role of M1 and M4 Muscarinic Receptors in Cognitive Performance. SIRS 2023. [PDF]
Understanding the Role of M1 and M4 Muscarinic Receptors in Cognitive Circuits: Implications for Cognitive Improvement. SOBP 2023. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium) in Patients With Schizophrenia: Results From a Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (EMERGENT-2). ACNP 2022. [PDF]
The Clinical Candidate Xanomeline Displays a Binate Orthosteric and Allosteric Binding and Pharmacological Profile at the M4 mAChR. ACNP 2022. [PDF]
Antipsychotic Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium): Analysis of Positive and Negative Syndrome Scale Categorial Response Rates, Time Course of Response, and Symptom Domains of Response in a Phase 2 Study. CPNP 2022. [PDF]
Evaluating KarXT (Xanomeline–Trospium) as a Treatment for Psychosis Associated With Alzheimer’s Disease Dementia: Design of the Phase 3, ADEPT-1, Relapse Prevention Study. CTAD 2022. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium) in Patients With Schizophrenia: Results From a Phase 3, Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (EMERGENT-2). ECNP 2022. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium) in Patients With Schizophrenia: Results From a Phase 3, Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (EMERGENT-2). ECNP 2022. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium) in Schizophrenia in the Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled EMERGENT-2 Trial. NEI 2022. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium) in Patients With Schizophrenia: Results From a Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (EMERGENT-2). Psych Congress 2022. [PDF]
The Muscarinic Agonist Xanomeline Demonstrates Standalone Activity and Augments Clinical Antipsychotics in Rodent Behavioral Models of Psychosis. SIRS 2022. [PDF]
Acetylcholine as a Regulator of Dopamine Pathways: Rationale for Selective Muscarinic Agonists as Candidates for Antipsychotic Drug Development. SIRS 2022. [PDF]
The Potential of M1 Agonists to Treat Cognitive Impairment: Evidence From a Phase 2 Study of KarXT in Schizophrenia (EMERGENT-1). SIRS 2022. [PDF]
A Phase 3 Placebo-Controlled Study Evaluating the Safety and Efficacy of Adjunctive KarXT in Patients With Inadequately Controlled Schizophrenia Symptoms: Clinical Rationale and Design (ARISE Study). SIRS 2022. [PDF]
Xanomeline’s Activity in Rodent Models of Psychosis: Role of Central Muscarinic Receptors and Augmentation by Risperidone and Aripiprazole. ACNP 2021. [PDF]
Characterizing the Antipsychotic Activity and Safety Profile of the Novel Muscarinic Agonist KarXT (Xanomeline + Trospium): Primary and Secondary Results from a Phase 2 Placebo-Controlled Trial in Schizophrenia. ASCP 2021. [PDF]
KarXT Treatment Improves Cognitive Performance in Cognitively Impaired Patients with Schizophrenia: A Post hoc Analysis of the Phase 2 EMERGENT-1 Study. ECNP 2021. [PDF]
Methodological approaches to outliers in cognitive assessment for schizophrenia: A post hoc analysis of the EMERGENT-1 study. ISCTM 2021. [PDF]
Understanding Why Muscarinic Receptor Agonists Have Antipsychotic Properties. NEI Synapse 2021. [PDF]
The M1/M4 Agonist Xanomeline in Combination with Trospium is Effective for Acute Treatment of Schizophrenia: PANSS Responder and PANSS 5-Factor Analyses of a Phase 2 Placebo-Controlled Inpatient Trial. SIRS 2021. [PDF]
The M1/M4 agonist xanomeline, in combination with the peripheral anticholinergic trospium, is effective for acute treatment of schizophrenia: results of a Phase 2 RCT comparing KarXT vs placebo. ACNP 2020. [PDF]
Molecular Mechanism of Antipsychotic Xanomeline’s Selectivity at Muscarinic Receptors. ACNP 2020. [PDF]
KarXT (a new mechanism antipsychotic based on xanomeline), is superior to placebo in patients with schizophrenia: Phase 2 clinical trial results. ASCP 2020. [PDF]
Site ratings versus site-independent ratings of PANSS interviews in a schizophrenia study. CNS 2020. [PDF]
Phase 2 trial results of KarXT (xanomeline + trospium) in patients with schizophrenia: superior efficacy to placebo across positive and negative symptoms and a favorable safety/tolerability profile. ECNP 2020. [PDF]
Site ratings versus site-independent ratings of PANSS interviews in a schizophrenia study. ICSTM 2020. [PDF]
KarXT (xanomeline, a muscarinic agonist plus trospium, a peripheral muscarinic antagonist) is superior to placebo in patients with schizophrenia: Phase 2 clinical trial results. SIRS 2020. [PDF]
Xanomeline plus trospium: A novel strategy to enhance pro-muscarinic efficacy and mitigate peripheral side effects. ASCP 2019. [PDF]
Scientific Publications
A network meta-analysis of KarXT and commonly used pharmacological interventions for schizophrenia. Schizophr Res. 2024 Sep 29:274:212-219. [Source]
Efficacy of KarXT on negative symptoms in acute schizophrenia: A post hoc analysis of pooled data from 3 trials. Schizophr Res. 2024 Sep 10:274:57-65. [Source]
Efficacy and Safety of Xanomeline-Trospium Chloride in Schizophrenia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2024 Aug 1;81(8):749-756. [Source]
Current Findings and Potential Mechanisms of KarXT (Xanomeline-Trospium) in Schizophrenia Treatment. Clin Drug Investig. 2024 Jul;44(7):471-493. [Source]
Xanomeline-Trospium in schizophrenia: A detailed review and comparison with the Institute for Clinical and Economic Review’s analysis. J Manag Care Spec Pharm. 2024 Jun;30(6):629-632. [Source]
The New Horizon of Antipsychotics beyond the Classic Dopaminergic Hypothesis-The Case of the Xanomeline-Trospium Combination: A Systematic Review. Pharmaceuticals (Basel). 2024 May 9;17(5):610. [Source]
Efficacy, safety, and tolerability of xanomeline for schizophrenia spectrum disorders: a systematic review. Expert Opin Pharmacother. 2024 Mar;25(4):467-476. [Source]
Muscarinic Receptor Activators as Novel Treatments for Schizophrenia. Biol Psychiatry. 2024 Mar 25:S0006-3223(24)01173-9. [Source]
Efficacy and safety of the muscarinic receptor agonist KarXT (xanomeline-trospium) in schizophrenia (EMERGENT-2) in the USA: results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, flexible-dose phase 3 trial. Lancet. 2024 Jan 13;403(10422):160-170. [Source]
Muscarinic M1 and M4 receptor agonists for schizophrenia: promising candidates for the therapeutic arsenal. Expert Opin Investig Drugs. 2023 Jul-Dec;32(12):1113-1121. [Source]
Evidence of trospium’s ability to mitigate cholinergic adverse events related to xanomeline: phase 1 study results. Psychopharmacology (Berl). 2023 May;240(5):1191-1198. [Source]
Structural basis of efficacy-driven ligand selectivity at GPCRs. Nat Chem Biol. 2023 Apr;19(4):529. [Source]
Muscarinic Acetylcholine Receptor Agonists as Novel Treatments for Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2022 Sep;179(9):611-627. [Source]
Effectiveness of KarXT (xanomeline-trospium) for cognitive impairment in schizophrenia: post hoc analyses from a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study. Transl Psychiatry. 2022 Nov 21;12(1):491. [Source]
Muscarinic acetylcholine receptors for psychotic disorders: bench-side to clinic. Trends Pharmacol Sci. 2022 Dec;43(12):1098-1112. [Source]
Safety and tolerability of KarXT (xanomeline-trospium) in a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study in patients with schizophrenia. Schizophrenia (Heidelb). 2022 Dec 3;8(1):109. [Source]
Antipsychotic Efficacy of KarXT (Xanomeline-Trospium): Post Hoc Analysis of Positive and Negative Syndrome Scale Categorical Response Rates, Time Course of Response, and Symptom Domains of Response in a Phase 2 Study. J Clin Psychiatry. 2022 May 11;83(3):21m14316. [Source]
Muscarinic Cholinergic Receptor Agonist and Peripheral Antagonist for Schizophrenia. N Engl J Med. 2021 Feb 25;384(8):717-726. [Source]
The M1/M4 preferring muscarinic agonist xanomeline modulates functional connectivity and NMDAR antagonist-induced changes in the mouse brain. Neuropsychopharmacology. 2021 May;46(6):1194-1206. [Source]
Striatal, Hippocampal, and Cortical Networks Are Differentially Responsive to the M4- and M1-Muscarinic Acetylcholine Receptor Mediated Effects of Xanomeline. ACS Chem Neurosci. 2019 Mar 20;10(3):1753-1764. [Source]
The M1/M4 preferring agonist xanomeline reverses amphetamine-, MK801- and scopolamine-induced abnormalities of latent inhibition: putative efficacy against positive, negative and cognitive symptoms in schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol. 2011 Oct;14(9):1233-46. [Source]
Selective muscarinic receptor agonist xanomeline as a novel treatment approach for schizophrenia. Am J Psychiatry. 2008 Aug;165(8):1033-9. [Source]
Xanomeline, an M1/M4 preferring muscarinic cholinergic receptor agonist, produces antipsychotic-like activity in rats and mice. Schizophr Res. 2000 May 5;42(3):249-59. [Source]
Effects of xanomeline, a selective muscarinic receptor agonist, on cognitive function and behavioral symptoms in Alzheimer disease. Arch Neurol. 1997 Apr;54(4):465-73. [Source]
PET study of the M1-agonists [11C]xanomeline and [11C]butylthio-TZTP in monkey and man. Dementia. 1996 Jul-Aug;7(4):187-95. [Source]
