BioPharma Media

Метка: «Даичи Санкё» (Daiichi Sankyo)

  • Zai Lab: обнадеживающее лечение мелкоклеточного рака легкого

    Zai Lab: обнадеживающее лечение мелкоклеточного рака легкого

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    Китайская «Зай лаб» (Zai Lab) рассказала о первых успехах экспериментального лечения мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) на распространенной стадии.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Когда весной 2024 года «Амджен» (Amgen) предложила совершенно новое лечение МРЛ в лице препарата «Имделтра» (Imdelltra, тарлатамаб), стало понятно, что отрасль совсем не зря испытывала интерес к таргетному лечению этого агрессивного заболевания.

    Выбор DLL3 в качестве мишени себя оправдал, хотя в свое время «ЭббВи» (AbbVie) потеряла миллиарды долларов, когда сокрушительно провалился ровалпитузумаб тесирин (rovalpituzumab tesirine, Rova-T) — конъюгат моноклонального антитела, нацеленный на DLL3 и несущий цитотоксический пирролобензодиазепин (PBD).

    Успехи тарлатамаба (tarlatamab) пробует не только повторить, но и улучшить китайская «Зай лаб», и у нее, кажется, получается.

    «Имделтра»: тарлатамаб для лечения мелкоклеточного рака легкого

    Новая надежда и продление жизни пациентам с МРЛ.

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Предварительные результаты клинической проверки ZL-1310 засвидетельствовали, что этот конъюгат моноклонального антитела следующего поколения обеспечивает противоопухолевый ответ у большинства пациентов с мелкоклеточным раком легкого на распространенной стадии, причем с приемлемой переносимостью».

    Алекс Спира (Alex Spira), исполнительный директор и директор по клиническим исследованиям Виргинского подразделения «Некст онколоджи» (NEXT Oncology, Фэрфакс, шт. Вирджиния, США), осуществляющей клинические испытания фазы I экспериментальных противоопухолевых препаратов.

    «Ранние клинические успехи ZL-1310 заставляют нас прикладывать всё больше усилий, чтобы довести до готовности этот экспериментальный препарат для лечения как мелкоклеточного рака легкого, так и других опухолей с DLL3-экспрессией».

    Рафаэль Амадо (Rafael Amado), президент и руководитель отдела глобальных исследований и разработок «Зай лаб» (Zai Lab, Шанхай / Пекин / Сучжоу, Китай).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), на долю которого выпадает 15% всех случаев рака легкого, — очень агрессивное онкологическое заболевание с плохим прогнозом и ограниченным спектром вариантов лечения. В двух третях случаев диагноз МРЛ ставится на распространенной стадии, при которой вероятность пятилетней выживаемости стремится к нулю, хотя и на ранних этапах МРЛ этот показатель не превышает скромных 5–10% [1] [2] [3] [4].

    Первоочередное лечение МРЛ на распространенной стадии обращается к платиносодержащей химиотерапии (карбоплатин / цисплатин, этопозид) вкупе с блокатором PD-L1 атезолизумабом (atezolizumab) или дурвалумабом (durvalumab) и назначению последних в качестве поддерживающей терапии. Частота объективного ответа (ORR) на терапию составляет 60–70%, медиана продолжительно ответа (DoR) укладывается в диапазон 4–5 месяцев, приблизительно 70% пациентов сталкиваются с токсичными побочными эффектами как минимум тяжелой степени выраженности [5] [6].

    Вторая линии терапии предполагает повторение платиносодержающей химиотерапии, назначение других химиопрепаратов (лурбинектедин, топотекан, иринотекан), применение тарлатамаба (tarlatamab) — привлекающего T-клетки биспецифического активатора (bispecific T cell engager, BiTE), таргетированного на DLL3. Показатели ORR и DoR обычно выходят к 40% и 9,7 месяца, где-то 60% пациентов страдают от как минимум тяжелых токсических эффектов [7] [8].

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Дельта-подобный лиганд 3 (DLL3) — привлекательная опухолеспецифическая мишень благодаря тому, что этот белок характеризуется уникальной сверхэкспрессией на клеточной поверхности клеток мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) и других высокозлокачественных нейроэндокринных образований (НЭО) [1] [2] [3].

    Первым одобренным препаратом, нацеленным на DLL3, стал тарлатамаб (tarlatamab), разработанный «Амджен» (Amgen) и сделанный в рамках модальности привлекающих T-клетки биспецифических активаторов (bispecific T cell engager, BiTE). «Имделтра» (Imdelltra, тарлатамаб), появившийся в середине мая 2024 года, ориентирован на лечение МРЛ на распространенной стадии, который прогрессировал во время или после платиносодержащей химиотерапии.

    Китайская «Зай лаб» (Zai Lab) решила пойти дальше, занявшись ZL-1310 — гуманизированным моноклональным IgG1-антителом против DLL3, несущим цитотоксическую противоопухолевую лекарственную нагрузку в лице C24, производного алкалоида камптотецина (camptothecin), который, будучи ингибитором ДНК-топоизомеразы 1 (TOP1), подавляет репликацию ДНК, останавливает клеточный цикл и приводит к апоптозу злокачественных клеток [4].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Продолжающееся клиническое исследование NCT06179069 фазы Ia/Ib тестирует моноприменение ZL-1310 или его назначение с «Тецентриком» (Tecentriq, атезолизумаб), блокатором PD-L1 авторства «Рош» (Roche), среди взрослых пациентов с мелкоклеточным раком легкого (МРЛ), метастатическим или на распространенной стадии, прогрессировавшем после как минимум одной линии платиносодержащей химиотерапии.

    Наблюдения в течение медианных 2,4 месяца (0,3–6,5) за пациентами в группе монотерапии ZL-1310 установили, что частота общего ответа (ORR) вышла к 74% (95% ДИ [здесь и далее]: 49–91) [n=14/19]; все ответы были частичными (PR). Все пациенты с метастазированием в головной мозг ответили на лечение [1].

    • Для сравнения: тарлатамаб вывел ORR к 40% (29–52) за медианных 10,6 месяца (9,2–11,3) наблюдений, притом что из регистрационного клинического испытания были исключены участники с метастазами в мозге.

    Среди основных исходных характеристик участников: все прошли первоочередную платиносодержащую химиотерапию; 56% получили как минимум два курса системного лечения; 92% прежде были назначены блокаторы PD-L1, один человек ранее лечился тарлатамабом.

    Профиль безопасности ZL-1310 полностью приемлемым назвать нельзя, хотя он всё же лучше, нежели таковой у тарлатамаба, инструкция по медицинскому применению которого снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках синдрома выброса цитокинов (CRS) и неврологической токсичности.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    В 2025 году «Зай лаб» намеревается запустить клиническую проверку первоочередного лечения МРЛ на распространенной стадии при помощи комбинации из платиносодержащей химиотерапии, атезолизумаба и ZL-1310.

    Тогда же, не исключено, будет организовано клиническое испытание ZL-1310 в лечении других DLL3-экспрессирующих опухолей.

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

    Другие игроки фармотрасли выказывают интерес к DLL3. Так, в начале марта 2024 года «Мерк и Ко» (Merck & Co.) за 680 млн долларов купила «Харпун терапьютикс» (Harpoon Therapeutics), поставившую на триспецифические активирующие T-клетки конструкции (Tri-specific T cell-Activating Construct, TriTAC). Одним из клинических активов «Харпун» является HPN328 (MK-6070) против DLL3 [1] [2]. В начале августа 2024 года японская «Даичи Санкё» (Daiichi Sankyo) примкнула к совместной разработке этого перспективного лекарственного препарата [3].

    В середине ноября 2023 года «Новартис» (Novartis) подружилась с «Ледженд байотек» (Legend Biotech), принадлежащей китайскому контрактному производителю биопрепаратов «ДженСкрипт байотек» (GenScript Biotech): первая лицензировала у второй экспериментальные CAR-T-терапевтические наработки, таргетированные на DLL3, включая аутологичный LB2102 [4].

    «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) развивает биспецифический обрикстамиг (obrixtamig, BI 764532), нацеленный против DLL3 и CD3 и сделанный по аналогии с терапевтической BiTE-модальностью «Амджен» [5].

    «Рош» (Roche) тестирует мультиспецифическое антитело RO7616789, таргетированное на DLL3, CD137 и CD3 [6].

    «Фейниз терапьютикс» (Phanes Therapeutics) трудится над биспецифическим антителом PT217, связывающим DLL3 и CD47 [7] [8] [9] [10].

  • «Датровэй» / «Датверзо»: принципиально новый способ лечения рака легкого

    «Датровэй» / «Датверзо»: принципиально новый способ лечения рака легкого

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Датровэй» / «Датверзо» (Datroway / Datverzo, датопотамаб дерукстекан) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения местнораспространенного или метастатическогого неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) у взрослых пациентов, ранее прошедших системную терапию.

    К концу 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) примет решение относительно одобрения «Датровэй» / «Датверзо» [1].

    Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) также рассматривает регистрационное досье «Датровэй» / «Датверзо»: для лечения местнораспространенного или метастатическогого неплоскоклеточного НМРЛ у взрослых пациентов, которым необходима системная терапия вслед за предшествовавшим лечением [2].

    За разработкой датопотамаба дерукстекана (datopotamab deruxtecan) стоят «АстраЗенека» (AstraZeneca) и японская «Даичи Санкё» (Daiichi Sankyo): первая отвечает за коммерциализацию препарата во всём мире, кроме Японии, где делами заведует вторая.

    «Датровэй» — гипотетическое брендовое название датопотамаба дерукстекана. Предполагаемое альтернативное торговое наименование — «Датверзо» (Datverzo). Вариантов развития событий несколько:

    • в разных регионах датопотамаб дерукстекан будет продвигаться под разными брендами;
    • если в какой-либо стране не удастся зарегистрировать одно брендовое название для датопотамаба дерукстекана, на помощь придет второе;
    • поскольку датопотамаб дерукстекан также рассчитывает заручиться регуляторным разрешением для лечения HR+/HER2− рака молочной железы, при этом показании он может проходить под торговым наименованием, отличным от выбранного в случае НМРЛ.
    «Датровэй» (Datroway, датопотамаб дерукстекан)

     

    ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

    Рак легкого — одно из самых частых онкологических заболеваний и причина смерти номер один от злокачественных новообразований во всём мире [1] [2] [3]. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) встречается в 85–90% случаев рака легкого, причем не менее чем половина диагнозов ставится, когда заболевание уже находится на распространенной или метастатической стадии [4] [5] [6] [7] [8]. Приблизительно в 70–75% случаев НМРЛ его опухоли характеризуются неплоскоклеточной гистологией [9] [10] [11] [12].

    Несмотря на то что иммунотерапия (с опциональной химиотерапией) и таргетная терапия существенно улучшили клинические исходы в ходе первоочередного лечения НМРЛ, большинство пациентов рано или поздно сталкиваются с прогрессированием заболевания. Даже если диагноз НМРЛ был поставлен на ранних стадиях и лечение было осуществлено вовремя, половина пациентов в течение пяти лет всё равно прогрессирует до метастатической стадии. Химиотерапии, назначаемой в рамках второй и последующих линий терапии, свойственна ограниченная эффективность наряду с токсичностью [13] [14] [15] [16] [17] [18]. Вот почему необходимы новые лекарственные препараты.

     

    ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ

    Продолжающееся клиническое исследование TROPION-Lung01 (NCT04656652) фазы III (рандомизированное, открытое, с активным контролем, многоцентровое, международное) оценивает эффективность и безопасность датопотамаба дерукстекана (datopotamab deruxtecan) в сравнении с доцетакселом в ходе лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) вне зависимости от наличия или отсутствия геномных альтераций (EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF, MET или RET) у взрослых пациентов, ранее прошедших хотя бы один курс системной терапии.

    Согласно промежуточным результатам, назначение датопотамаба дерукстекана обеспечило снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 25% относительно применения доцетаксела: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,75 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,62–0,91; p=0,004). Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 4,4 месяца (4,2–5,6) — против 3,7 месяца (2,9–4,2) [1].

    Частота общего ответа (ORR) составила 26% (22–32), включая 1,3% полных ответов (CR) и 25% частичных ответов (PR), — против 13% (9–17), в том числе 0% CR и 13% PR. Медиана длительности ответа (DoR) получилась равной 7,1 месяца (5,6–10,9) — против 5,6 месяца (5,4–8,1).

    Медиана общей выживаемости (OS) еще не созрела, но уже численно превзошла: HR 0,90 (0,72–1,13).

    Испытуемые с неплоскоклеточной гистологией отметились лучшими клиническими исходами, чем с плоскоклеточной: PFS HR 0,63 (0,51–0,78) против 0,71 (0,56–0,91), ORR 31% против 9%, DoR 7,7 месяца против 5,9 месяца, OS HR 0,77 (0,59–1,01) против 1,32 (0,87–2,00).

    Применение датопотамаба дерукстекана сопровождалось интерстициальной болезнью легких — известным при использовании конъюгатов антитела с лекарственным средством нежелательным явлением (НЯ), представляющим особый интерес [2]. С ней, проявившейся как минимум в тяжелой форме, столкнулись 3% пациентов.

     

    СУТЬ

    Как видим, терапевтическая эффективность «Датровэй» / «Датверзо» (Datroway / Datverzo, датопотамаб дерукстекан) весьма слабая: в сравнении с доцетакселом улучшение клинических исходов лишь незначительно. Да, относительное расхождение показателей получилось статистически значимым, но абсолютное продление той же выживаемости без прогрессирования (PFS) совсем крошечное.

    Датопотамаб дерукстекан (datopotamab deruxtecan) не предоставил того рывка вперед, на которое хотелось бы рассчитывать. И потому есть сомнения, оправдано ли его одобрение в лечении местнораспространенного или метастатического НМРЛ, ведь этот препарат однозначно будет стоить гораздо дороже расхожего доцетаксела, давным давно перешедшего в разряд генерических лекарств (патентную защиту он потерял в 2010 году).

    Не все онкопрепараты одинаково полезны

    Обман по неведению, или Ловкость рук и никакого мошенничества (в клинических испытаниях).

    Следует, впрочем, дождаться окончательных результатов клинической проверки: не исключено, данные по общей выживаемости (OS) изменят пессимистичную точку зрения, особенно если некоторые субпопуляции пациентов извлекут однозначное и явное преимущество.

    Опять же, необходимо понимать, что доцетаксел (с опциональным рамуцирумабом), который долгими годами остается фактически единственным препаратом для второй линии терапии прогрессирующего распространенного НМРЛ [1] [2], пытались превзойти многие лекарства, но у них ничего не вышло.

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    Датопотамаб дерукстекан (datopotamab deruxtecan, Dato-DXd) — конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC), составленный из гуманизированного моноклонального IgG1-антитела против TROP2 и цитотоксической лекарственной нагрузки DXd, связанных между собой стабильным линкером.

    Белок 2 поверхности клеток трофобласта (TROP2), также известный как опухолеассоциированный трансдуктор кальциевого сигнала 2 (TACSTD2), сверхэкспрессирован при многих типах эпителиального рака и ассоциирован с повышенной агрессивностью опухоли, метастазированием, лекарственной устойчивостью и продлением выживаемости опухолевых клеток [1] [2] [3].

    После того как TROP2-экспрессирующие опухолевые клетки интернализировали датопотамаб дерукстекан, их лизосомальные энзимы расщепляют тетрапептидный ковалентный линкер, что приводит к цитоплазматическому высвобождению DXd — производного эксатекана (exatecan, DX-8951), ингибитора топоизомеразы I. После попадания в ядро клетки DXd повреждает ДНК, тем самым вызывая клеточную гибель (апоптоз). После лизиса погибшей опухолевой клетки DXd, характеризующийся высокой проницаемостью через клеточную стенку, проникает в соседние опухолевые клетки, по итогам уничтожая их, причем вне зависимости от наличия экспрессии TROP2. Благодаря короткому периоду полувыведения DXd риск системной токсичности снижен [4] [5] [6] [7] [8].

    Датопотамаб дерукстекан фактически представляет собой кардинальным образом усовершенствованный вариант привычной химиотерапии, и потому его уместно позиционировать как биологически таргетированную химиотерапию.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Датровэй» / «Датверзо» (Datroway / Datverzo, датопотамаб дерукстекан) предполагает со временем существенно расширить популяцию пригодных пациентов с НМРЛ. Для этого «АстраЗенека» и «Даичи Санкё» осуществляют масштабную клиническую программу фазы III применения датопотамаба дерукстекана в ходе первоочередного лечения местнораспространенного или метастатического НМРЛ.

    Дизайн клинических испытаний отталкивается от ряда положений. Так, согласно доклиническим данным, комбинация из датопотамаба дерукстекана и блокатора PD-(L)1 характеризуется усиленной противоопухолевой активностью, нежели по отдельности [1]. Использование блокаторов PD-(L)1 с опциональной химиотерапией продлевает выживаемость, однако 5-летняя выживаемость всё равно остается низкой [2] [3] [4], особенно при недостаточном уровне экспрессии PD-L1 [5] [6] [7] [8], и подобный расклад обусловлен развитием резистентности к лечению этими ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ) [9]. Как бы то ни было, необходимо выяснить, какой субпопуляции пациентов лучше всего подходит сочетание иммунотерапии с датопотамабом дерукстеканом.

    • AVANZAR (NCT05687266), плоскоклеточный и неплоскоклеточный НМРЛ без геномных альтераций, TROP2-положительный: «Датровэй» / «Датверзо» + «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) + карбоплатин — против «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) + химиотерапия.
    • TROPION-Lung07 (NCT05555732), неплоскоклеточный НМРЛ без геномных альтераций, экспрессия PD-L1 < 50%: «Датровэй» / «Датверзо» + «Китруда» ± платиносодержащая химиотерапия — против «Китруда» + пеметрексед + платиносодержащая химиотерапия.
    • TROPION-Lung08 (NCT05215340), плоскоклеточный и неплоскоклеточный НМРЛ без геномных альтераций, экспрессия PD-L1 ≥ 50%: «Датровэй» / «Датверзо» + «Китруда» — против «Китруда».

    Вообще же поставлена глобальная задача: «Датровэй» / «Датверзо» должен заменить собой привычную химиотерапию при как можно большем числе разных типов рака.

     

    ПАРАЛЛЕЛЬНО

    «Датровэй» / «Датверзо» (Datroway / Datverzo, датопотамаб дерукстекан) также надеется заручиться регуляторным одобрением в лечении рака молочной железы.

    Клиническое исследование TROPION-Breast01 (NCT05104866) фазы III (рандомизированное, открытое, с активным контролем, многоцентровое, международное) продемонстрировало, что датопотамаб дерукстекан улучшил, в сравнении с химиотерапией, исходы лечения неоперабельного или метастатического рака груди, гормон-рецептор-положительного (HR+) и с низким или отсутствующим уровнем экспрессии HER2 (HER2–) [IHC 0, IHC 1+ или IHC 2+/ISH–], у взрослых пациентов, ранее прошедших эндокринную терапию и хотя бы одну линию системной терапии.

    Назначение датопотамаба дерукстекана снизило риск прогрессирования заболевания или смерти на 37% относительно химиотерапии: HR 0,63 (0,52–0,76; p<0,0001). Медиана PFS составила 6,9 месяца (5,7–7,4) против 4,9 месяца (4,2–5,5), показатель ORR — 36% против 23%. Медиана OS еще не созрела, но уже численно превзошла: HR 0,84 (0,62–1,14) [1].

     

    ТЕМ ВРЕМЕНЕМ

    «Датровэй» / «Датверзо» (Datroway / Datverzo, датопотамаб дерукстекан) — не первый лекарственный препарат, таргетированный на TROP2.

    В конце апреля 2020 года «Имьюномедикс» (Immunomedics), в конце октября того же года купленная «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) за 21 млрд долларов [1], предложила «Троделви» (Trodelvy, сацитузумаб говитекан), конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC) в точности с аналогичным механизмом действия, предназначенный для лечения трижды негативного рака молочной железы [2] [3]. Позже сацитузумаб говитекан (sacituzumab govitecan) подключил лечение HR+/HER2− рака молочной железы и уротелиального рака [4] [5].

    «Троделви» (Trodelvy, сацитузумаб говитекан).
    «Троделви»: лекарство против неоперабельного трижды негативного рака молочной железы

    Сацитузумаб говитекан получил полноценное регуляторное одобрение, потому что подтвердил собственную эффективность.

    В конце января 2024 года «Гилеад» уведомила, что «Троделви» не смог статистически значимом образом превзойти доцетаксел в задаче улучшения общей выживаемости (OS) в ходе клинической проверки второлинейного лечения метастатического НМРЛ. Необходимо дождаться публикации результатов, но, скорее всего, они окажутся такими же слабыми, как в случае с «Датровэй» / «Датверзо». Однако клиническая разработка продолжается: возможно, сацитузумаб говитекан зарекомендует себя среди определенных субпопуляций пациентов [6].

    Терапевтическая эффективность «Троделви» в борьбе с неоперабельным или метастатическим HR+/HER2− раком молочной железы идентична таковой у «Датровэй» / «Датверзо»: столь же низкая, но это вполне ожидаемо с учетом неизлечимости заболевания на данной стадии.

  • «Энхерту»: для лечения любых HER2-положительных солидных опухолей

    «Энхерту»: для лечения любых HER2-положительных солидных опухолей

    Главное

    «Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан) — лекарственный препарат, предназначенный для лечения неоперабельных или метастатических HER2-положительных солидных опухолей у взрослых пациентов, которые ранее прошли системную терапию и для которых отсутствуют иные удовлетворительные варианты лечения.

    «Энхерту» подойдет для лечения любых солидных опухолей, раковые клетки которых характеризуются наличием подтвержденной HER2-сверхэкспрессии: балл 3+ при иммуногистохимическом (IHC) анализе.

    Во всяком случае «Энхерту» успешно справился с лечением HER2-положительных метастатических солидных опухолей эндометрия, шейки матки, яичника, мочевого пузыря, желчевыводящих путей, толстой и прямой кишок и других локализаций.

    Соответствующий вердикт со стороны Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) вынесен в начале апреля 2024 года [1].

    Регуляторное одобрение получено в условном порядке, то есть «Энхерту» предстоит окончательно подтвердить свою терапевтическую эффективность.

    Трастузумаб дерукстекан (trastuzumab deruxtecan), за которым стоят «АстраЗенека» (AstraZeneca) и японская «Даичи Санкё» (Daiichi Sankyo), представляет собой конъюгат моноклонального антитела против рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), к которому прилинкован цитотоксический эксатекан (exatecan, DXd).

    «Энхерту» дебютировал в конце декабря 2019 года для лечения неоперабельного или метастатического HER2-положительного рака молочной железы после двух и более линий анти-HER2-терапии по метастатическому показанию. Впоследствии препарат перешел в разряд препаратов для более раннего лечения HER2-положительного рака груди, а затем подключил пациентов с низкой опухолевой HER2-экспрессией.

    «Энхерту» также разрешен для лечения немелкоклеточного рака легкого с активирующими HER2-мутациями и HER2-положительного рака желудка или желудочно-пищеводного соединения.

    «Энхерту»: мощнейший препарат для лечения рака молочной железы

    Трастузумаб дерукстекан спасет, когда «Герцептин», «Перьета» и «Кадсила» не сработали.

     

    Лечение солидных опухолей с HER2-экспрессией

    Рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) — тирозинкиназный рецептор, экспрессирующий на поверхности различных клеток по всему организму и участвующий в процессах их нормального роста [1] [2].

    При некоторых видах рака отмечается либо усиление экспрессии HER2, либо наличие активирующих HER2-мутаций [3] [4]. Сверхэкспрессия белка HER2, случающаяся в результате амплификации гена HER2, ассоциирована с агрессивным течением заболевания, повышенной вероятностью рецидивов, ограниченной эффективностью химиотерапии и плохим прогнозом [1] [5] [6] [7] [8].

    На рынке доступно множество HER2-ингибиторов, продлевающих жизнь и улучшающих исходы [9]:

    • низкомолекулярные: «Тайкерб» / «Тайверб» (Tykerb / Tyverb, лапатиниб), «Нерлинкс» (Nerlynx, нератиниб), «Айрин» (Irene, пиротиниб), «Тукиса» (Tukysa, тукатаниб);
    • моноклональные антитела: «Герцептин» (Herceptin, трастузумаб), «Перьета» (Perjeta, пертузумаб), «Фесго» (Phesgo, трастузумаб + пертузумаб + гиалорунидаза), «Маргенза» (Margenza, маргетуксимаб), «Циптербин» (Cipterbin, инететамаб);
    • конъюгаты моноклональных антител: «Кадсила» (Kadcyla, трастузумаб эмтанзин), «Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан), «Айдикси» (Aidixi, диситамаб ведотин).

    Эти препараты применяются в лечении отдельных HER2-положительных онкологических заболеваний, таких как рак молочной железы, рак желудка или желудочно-пищеводного соединения, немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак [10] [11] [12] [13].

    HER2-экспрессия отмечается и при других типах рака, в том числе затрагивающего желчевыводящие пути, мочевой пузырь, шейку матки, эндометрий, яичники, поджелудочную железу [4], — и она встречается с частотой от 1% до 28% [3] [14].

    Существует неудовлетворенная медицинская потребность в эффективных методах лечения любых HER2-экспрессирующих солидных опухолей, причем особенно тех, которые прогрессируют или рефрактерны к стандартным методам терапии [2] [8] [15] [16] [17] [18] [19].

    Успех лечения HER2-положительного рака молочной железы повторить при других типах опухолей получается далеко не всегда. Одной из насущных проблем является выраженная гетерогенность HER2-статуса [8].

    «Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан).
    «Энхерту»: эффективное лечение рака желудка

    Трастузумаб дерукстекан для лечения HER2-положительной аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного соустья.

     

    Клинические подробности

    Пригодность «Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан) для лечения любых солидных опухолей с наличием HER2-экспрессии была подтверждена в трех клинических испытаниях.

     

    DESTINY-PanTumor02

    Клиническое исследование DESTINY-PanTumor02 (NCT04482309) фазы II проверило «Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан) в лечении взрослых пациентов (n=267) с HER2-положительными солидными опухолями (местнораспространенными, неоперабельными или метастатическими).

    Участники должны были ранее пройти терапию анти-HER2-препаратами, после которой их заболевание прогрессировало.

    Среди охваченных испытанием онкопатологий: рак эндометрия, рак шейки матки, рак яичника, рак мочевого пузыря, рак желчевыводящих путей, рак поджелудочной железы, экстрамамиллярная болезнь Педжета, рак органов головы и шеи, орофарингеальные новообразования, рак слюнной железы и др.

    По прошествии наблюдений в течение медианных 12,8 месяца (0,4–31,6), частота общего ответа (ORR) составила 37% (95% ДИ [здесь и далее]: 31–43), а медианы выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS) вышли к 6,9 месяца (5,6–8,0) и 13,4 месяца (11,9–15,5).

    На лечение лучше всего ответили пациенты с надежно подтвержденной опухолевой HER2-сверхэкспрессией (балл 3+, согласно иммуногистохимическому [ICH] анализу), если сравнивать с пациентами с неопределенной (сомнительной) экспрессией HER2 (ICH 2+).

    С наибольшей эффективностью «Энхерту» проявил себя в лечении рака эндометрия, с наихудшей — рака поджелудочной железы.

     

    DESTINY-Lung01

    На базе результатов клинического исследования DESTINY-Lung01 (NCT03505710) фазы II среди взрослых пациентов (n=181) с ранее леченным неоперабельным или метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с HER2-сверхэкспрессией или активирующими HER2-мутациями «Энхерту» уже получил соответствующее регуляторное одобрение.

    «Энхерту»: лечение немелкоклеточного рака легкого с HER2-мутациями

    Трастузумаб дерукстекан — первое лекарство, таргетированное на HER2-мутантный НМРЛ.

     

    DESTINY-CRC02

    Клиническое исследование DESTINY-CRC02 (NCT04744831) фазы II охватило взрослых пациентов (n=122) с местнораспространенным, неоперабельным или метастатическим HER2-положительным колоректальным раком, в том числе RAS-мутантным.

    По прошествии медианных 8,9 месяца (0,5–17,1) и 10,3 месяца (0,7–16,4) наблюдений за группами «Энхерту», получавшими его в низкой (5,4 мг/кг) или высокой дозе (6,4 мг/кг) соответственно, была продемонстрирована должная противоопухолевая активность лечения.