Главное
Биотехнологический стартап «Кайвёрна терапьютикс» (Kyverna Therapeutics) собирается осуществить процедуру выхода на фондовой рынок (IPO).
«Кайвёрна» разрабатывает клеточную терапию для лечения аутоиммунных заболеваний. Первоначальный фокус направлен на ревматологию (волчаночный нефрит, системный склероз) и неврологию (миастения гравис, рассеянный склероз).
Основным препаратом-кандидатом является KYV-101 — аутологичная CAR-T-терапия против B-лимфоцитарного антигена CD19, истощающая пул патологических B-лимфоцитов.
Совместно с «Интеллиа терапьютикс» (Intellia Therapeutics) ведутся работы над KYV-201, аллогенным CAR-T-препаратом против CD19, который, опираясь на конструкцию KYV-101, проходит генное редактирование CRISPR-Cas9.
Попутно исследуется лечение других аутоиммунных состояний, включая воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит). Предприятие также занимается регуляторными T-клетками и гуманизированными CAR-конструкциями следующего поколения.
«Кайвёрна», основанная в июне 2018 году под именем «Бейт терапьютикс» (Bait Therapeutics), уже привлекла 170 млн долларов инвестиционного капитала.
CAR-T-терапия против аутоиммунных заболеваний: впечатляющие успехи
Системная красная волчанка, идиопатический воспалительный миозит, системный склероз — все эти и другие аутоиммунные патологии можно полностью вылечить.
Теория
Аутоиммунные заболевания возникают в результате иммунного ответа, направленного не против патогенных клеток, а против собственных клеток и тканей организма. У здорового человека иммунные клетки, такие как В-клетки и Т-клетки, распознающие нормальные клетки и ткани и способные причинить вред, либо уничтожаются до своего созревания, либо их активность подавляется другими механизмами. Однако у пациентов с аутоиммунными состояниями подобные упреждающие меры не срабатывают из-за сочетания генетических особенностей и воздействия определенных антигенов, вызванных инфекциями или окружающей средой.
Свыше 80 заболеваний классифицированы как аутоиммунные, и, к примеру, в США ими страдает до 8% населения. Распространенность аутоиммунных заболеваний продолжает расти. Так, за минувшие 25 лет в американской популяции отмечен 44-процентный рост наличия антинуклеарных антител (AAN), специфичных при системной красной волчанке. Такие аутоантитела являются ранним признаком аутоиммунной патологии, которая клинически манифестирует приблизительно в 30% случаев в течение пяти–десяти лет.
Оценочно, в 2021 году мировой объем продаж препаратов для лечения аутоиммунных заболеваний превысит 80 млрд долларов. Однако по-прежнему велика медицинская потребность в новых лекарственных средствах, поскольку существующий терапевтический арсенал помогает далеко не всегда.
Показателен пример ритуксимаба (rituximab), моноклональнального антитела против B-лимфоцитарного антигена CD20, работающего посредством истощения B-клеточного пула. Ритуксимаб неплохо справляется с ревматоидным артритом, пузырчаткой обыкновенной, АНЦА-ассоциированным васкулитом, однако это происходит не с каждым аутоиммунным заболеванием: системная красная волчанка, воспалительный миозит, аутоиммунный гепатит — контролю не поддаются. Это связано, возможно, с недостаточной эффективностью анти-CD20-антител ввиду их слабого проникновения в ткани.
Хотя специфичность как аутоантигенов, так и ткани или органа с наиболее выраженной патологией различны при разных аутоиммунных заболеваниях, выработка аутоантител B-клетками является общей чертой для многих из них. Подобная схожесть открывает возможность универсального лечения путем воздействия на аутореактивные B-клетки.
«Кайвёрна терапьютикс» (Kyverna Therapeutics) взяла на вооружение клеточную терапию в лице аутологичного CAR-T-препарата KYV-101, таргетированного на B-лимфоцитарный антиген CD19.
CD19 — хорошо изученная мишень: одобрен ряд соответствующих CAR-T-препаратов, предназначенных для лечения гематоонкологических заболеваний. Вот эти лекарства: «Кимрая» (Kymriah, тисагенлеклейцел), «Йескарта» (Yescarta, аксикабтаген цилолейцел), «Текартус» (Tecartus, брексукабтаген аутолейцел), «Бреянзи» (Breyanzi, лисокабтаген маралейцел). Они успешно справляются с весьма запущенными онкопатологиями, не отвечающими на стандартную терапию: путем деплеции B-клеток, экспрессирующих CD19, причем как злокачественных, так и здоровых.
KYV-101, истощающий B-лимфоцитарный пул, лицензирован в конце мая 2021 года у Национальных институтов здравоохранения США (NIH). В ходе создания этого препарата был сделан упор на улучшение переносимости в целях снижения частоты серьезных нежелательных явлений (НЯ), включая неврологическую токсичность (энцефалопатия, тремор, дисфазия) и синдром выброса цитокинов (CRS), — расхожих для любой CAR-T-терапии.
Для этого конструкция KYV-101, закодированная самоинактивирующимся лентивирусным вектором (LSIN), собрана из полностью человеческих компонентов, таких как CD19-связывающий домен одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv) моноклонального антитела, шарнирный и трансмембранный домен CD8α, костимулирующий домен CD28, активирующий домен CD3ζ.
Клиническое исследование NCT02659943 фазы I, осуществленное NIH, изучило KYV-101 (Hu19-CD828Z) в лечении взрослых пациентов (n=20) с B-клеточной лимфомой. При сохранении мощной и стойкой терапевтической эффективности подтверждено резкое снижение иммуногенности, нейротоксичности и выработки воспалительных цитокинов — по сравнению с другими CAR-T-препаратами.
Практика
Волчаночный нефрит
«Кайвёрна терапьютикс» (Kyverna Therapeutics) остановилась на волчаночном нефрите (ВН) в качестве первого терапевтического показания для KYV-101 по причине хорошо идентифицируемой популяции пациентов и возможности выбора объективных клинических конечных точек эффективности лечения, необходимых для получения регуляторного одобрения.
Хотя между пациентами с системной красной волчанкой (СКВ) и ВН существует значительное совпадение, учитывая, что в 50–75% случаев СКВ по ходу течения болезни развивается ВН, общеизвестно, что СКВ и связанные с ней показатели индекса активности системной красной волчанки (SLEDAI-2K) характеризуются вариабельностью в оценках, сделанных врачом. С другой стороны, протеинурия служит биологическим маркером активности ВН и потенциального повреждения почек, а также представляет собой более объективную конечную точку, с помощью которой можно оценить потенциальные клинические преимущества KYV-101.
Продолжаются два клинических исследования, KYSA-1 (NCT05938725) фазы I (нерандомизированное, открытое) и KYSA-3 фазы I/II, в которых KYV-101 проверяется в лечении рефрактерного волчаночного нефрита среди взрослых пациентов (n=12 и n≈32). Одной из конечных точек выбрана частота полного почечного ответа (CRR): расчетная скорость клубочковой фильтрации eGFR > 20 мл/мин/1,73 м2 и соотношение белка и креатинина в моче (UPCR) < 0,2 мг/мг.
На дату конца 2023 года, согласно результатам первых трех человек, назначение KYV-101 обеспечило быструю и глубокую деплецию B-клеток CD19+, что отразилось улучшением UPCR: до 0,5, 0,6 и 1,1 мг/мг — по прошествии соответственно 120, 30 и 27 дней. Со временем B-клеточный пул начинал восстанавливаться: у пациента #1 к 56-му дню.
Пациент #1, у которого СКВ была диагностирована девять лет назад, а ВН класса IV характеризовался персистирующей протеинурией, не поддававшейся коррекции микофенолатом мофетилом, циклофосфамидом, такролимусом, сиролимусом, ритуксимабом, белимумабом и глюкокортикоидами, по итогам отказался от всей иммуносупрессивной терапии — за исключением 10-мг преднизона, прием которого также был прекращен на 31-й день.
KYV-101 характеризовался приемлемой переносимостью. Синдром выброса цитокинов (CRS) в легкой форме, с которым столкнулись два испытуемых, был успешно купирован парацетамолом. Случаев синдрома нейротоксичности, связанной с иммунными эффекторными клетками (ICANS), или других серьезных нежелательных явлений (НЯ) не зарегистрировано.
Системный склероз
Поскольку считается, что патогенез системного склероза (системной склеродермии) обусловлен B-клетками, было выдвинуто предположение, что ритуксимаб (rituximab), моноклональное антитело против B-лимфоцитарного антигена CD20, предоставит должный терапевтический эффект. Однако клинические результаты применения ритуксимаба оказались неоднозначными: одни отчеты свидетельствовали о значительном эффекте, другие заключали, что он не лучше, чем стандартное лечение [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13].
Как полагает «Кайвёрна», слабая активность анти-CD20-терапии моноклональными антителами является результатом недостаточного истощения B-клеточного пула.
Согласно одному опубликованному отчету, пациент с рефрактерным к лечению системным склерозом, сопровождающимся фиброзом кожи, легких и сердца, а также запястным артритом, был пролечен экспериментальными CAR-T-клетками против CD19. Через три месяца уровень аутоантител определяться перестал, фиброз легких и сердца и их функция оставались стабильными, число пораженных артритом болезненных суставов уменьшилось с 22 до трех [14].
Положено начало клиническому исследованию KYSA-5 фазы I/II (нерандомизированному, открытому, многоцентровому), которое тестирует KYV-101 среди взрослых пациентов (≈21) с диффузным кожным системным склерозом. Одна из конечных точек эффективности лечения заявлена изменением пересмотренного индекса составного ответа при системном склерозе (rCRISS) по прошествии 52 недель.
Миастения гравис
Лечение миастении гравис представлено широким ассортиментом препаратов, включая ингибиторы ацетилхолинэстеразы, кортикостероиды, иммуносупрессоры (циклоспорин, микофенолат, азатиоприн). Их назначение связано с риском серьезных нежелательных явлений (НЯ).
Арсенал биологических препаратов, характеризующихся лучшей переносимостью, весьма приличен: «Солирис» (Soliris, экулизумаб), «Ултомирис» (Ultomiris, равулизумаб), «Зилбриск» (Zilbrysq, зилукоплан), «Ристигго» (Rystiggo, розаноликсизумаб), «Вивгарт» (Vyvgart, эфгартигимод альфа) и «Вивгарт Хайтруло» (Vyvgart Hytrulo, эфгартигимод альфа + гиалуронидаза).
При тяжелых обострениях миастении гравис обращаются к внутривенным иммуноглобулинам (IVIG) и плазмаферезу.
По мнению «Кайвёрна», разумно отойти от хронического лечения миастении гравис, обратившись к однократному вливанию CAR-T-клеток против CD19.
Так, согласно результатам одной пролеченной при помощи KYV-101 пациентки, заболевание которой было тяжелым и рефрактерным к разнообразной терапии (экулизумабу, бортезомибу, даратумумабу, эфгартимоду), а сама она испытывала трудности с глотанием и дыханием, не могла самостоятельно ходить и неоднократно попадала в отделение интенсивной терапии, по прошествии 62 дней уровень патогенных аутоантител снизился на 70% при сохранении защитных титров иммуноглобулина G (IgG), полученных в результате вакцинации против столбняка, ветряной оспы, краснухи, паротита и кори. Серологические результаты сопровождались улучшением мышечной силы и ослаблением утомляемости, пациентка начала самостоятельно ходить [1].
Другой случай лечения миастении гравис еще более показателен. В течение двух месяцев после применения KYV-101 пациентка с миастенией гравис, прежде прикованная к инвалидному креслу, стала ездить на велосипеде, а через четыре месяца — заниматься горным туризмом [2].
Ожидается запуск клинического исследования KYSA-6 фазы II (нерандомизированного, открытого, многоцентрового) среди взрослых пациентов (n≈20) с миастенией гравис.
Примечательны результаты стороннего клинического испытания MG-001 (NCT04146051) фазы Ib/II, организованного «Картижен терапьютикс» (Cartesian Therapeutics), которая разработала аутологичную CAR-T-терапию, нацеленную на B-клеточный антиген созревания (BCMA) и ориентированную на лечение миастении гравис. Экспериментальный препарат Descartes-08 построен на базе мРНК (rCAR-T), а не ДНК: он не требует предварительного химиотерапевтического кондиционирования для лимфодеплеции, характеризуется предсказуемой и контролируемой фармакокинетикой, избавлен от риска геномной интеграции [3].
Рассеянный склероз
Препарат «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб), моноклональное антитело против В-лимфоцитарного антигена CD20 авторства «Рош» (Roche), кардинальным образом обновил парадигму лечения рассеянного склероза (РС). Тем не менее приблизительно 18% пациентов, проходящих терапию окрелизумабом (ocrelizumab), по-прежнему сталкиваются с рецидивами, а 10% — с прогрессированием РС.
В любом случае таргетирование на CD20, осуществляемое этим препаратом, изменяющим течение рассеянного склероза (ПИТРС), однозначно подтвердило ключевую роль истощения пула B-лимфоцитов.
«Окревус»: воодушевление не ослабевает. Но есть нюансы
Немецкие врачи проанализировали окрелизумаб. Его безоговорочная эффективность имеет рамки.
«Кайвёрна» считает, что применение KYV-101 отразится должным терапевтическим ответом при РС: благодаря способности CAR-T-клеток к более глубокому, чем моноклональные антител, проникновению в ткани, что способствует росту потенциала перезагрузки иммунной системы и уничтожения патогенных B-клеток.
Согласно доклиническим исследованиям, CAR-T-клетки против CD19 в мышиной B-клеточно-зависимой модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), который реагирует на истощение B-клеток аналогичным образом, наблюдаемым при применении анти-CD20-антител при РС, основательно истощали B-клеточный пул в периферических тканях и центральной нервной системе [1].
На дату конца 2023 года два пациента с РС прошли лечение при помощи KYV-101. Не зафиксировано случаев ICANS, один человек столкнулся с CRS в легкой форме.
В феврале 2024 года будет запущено организованное Стэнфордским университетом клиническое исследование NCT06138132 фазы I (нерандомизированное, открытое), которое проверит KYV-101 в лечении нерецидивирующего и прогрессирующего РС у взрослых пациентов (n=12).
«Кайвёрна» готовится к старту клинического испытания KYSA-7 фазы II (нерандомизированного, открытого, многоцентрового), которое изучит KYV-101 среди взрослых пациентов (n≈120) с РС. Первичная конечная точка установлена подтвержденным прогрессированием инвалидизации (CDP).
