Фармакологические усилия борьбы с болезнью Паркинсона путем избавления от нейротоксичного альфа-синуклеина выглядят не особо впечатляющими с точки зрения терапевтической эффективности — тем не менее игроки фармотрасли не сдаются.
СУТЬ ВОПРОСА
Болезнью Паркинсона, вторым после болезни Альцгеймера самым распространенным нейродегенеративным возрастным заболеванием, страдают свыше 10 млн человек в мире. К 2040 году число больных, как ожидается, достигнет 17 млн человек, приобретя форму пандемии [1] . Несмотря на многочисленные исследовательские усилия, болезнь Паркинсона по-прежнему остается неизлечимой [2].
Отличительными патологическими особенностями болезни Паркинсона являются дегенерация дофаминергических нейронов и отложения телец Леви, состоящих в основном из нерастворимых агрегатов, образованных неправильно свернутым альфа-синуклеином (синуклеопатия) — небольшим белком, состоящий из 140 аминокислот.
В последние годы гипотеза агрегации альфа-синуклеина привлекает большое внимание. Она постулирует, что в патологических условиях альфа-синуклеин подвергается мисфолдингу (неправильному сворачиванию), что приводит к его конформационным изменениям, вызывающим аномальную агрегацию. В ходе этого процесса образуются различные виды агрегатов альфа-синуклеина, включая олигомеры, протофибриллы и фибриллы, все из которых цитотоксичны для нейронов и способствуют их гибели. Особенно губительны промежуточные олигомеры и протофибриллы, причем растворимые протофибриллы обладают большей нейротоксичностью, чем нерастворимые зрелые фибриллы [3] [4].
Токсичные промежуточные продукты ответственны за запуск каскада событий, включая дисфункцию митохондрий, нейровоспаление, деформацию нейронов и ферроптоз, которые тесно связаны с патогенезом болезни Паркинсона. Они нарушают синаптическую передачу, функции органелл и целостность цитоскелета, структуру мембран и гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [5] [6].
Если говорить о митохондриях, которые являются основным источником реактивных форм кислорода (ROS) в клетках, то они особенно уязвимы для агрегатов альфа-синуклеина. Последние задействуют механизмы связывания с комплексами митохондриальной дыхательной цепи, взаимодействия с митохондриальными порами переходной проницаемости, вмешательства в импорт митохондриальных белков, нарушения контроля качества митохондрий [7].
Агрегация альфа-синуклеина нарушает работу аутофагического лизосомального пути (ALP) и убиквитин-протеасомной системы (UPS) — двух основных механизмов деградации неправильно свернутых и агрегированных белков, — что отражается изменениями внутриклеточного транспорта и снижением скорости клиренса поврежденных белков [8] [9].
В физиологических условиях микроглия и астроциты функционируют как соответственно ключевые иммунные и опорные клетки центральной нервной системы (ЦНС). Однако в присутствии патологического альфа-синуклеина пролиферация микроглии стимулируется такими механизмами, как активация толл-подобных рецепторов (TLR) и сигнальных путей p38/ATF2 и ядерного фактора κB (NF-κB). Всё это результирует выработкой различных факторов воспаления и ROS, способствуя дисфункции и гибели дофаминергических нейронов [10]. Альфа-синуклеиновые агрегаты активируют микроглию, которая дифференцируется в провоспалительный фенотип (фенотип M1) и вырабатывает провоспалительные факторы, хемокины и нейротоксические факторы, которые побуждают астроциты трансформироваться в нейротоксический фенотип (фенотип A1) [11], еще больше усиливающий активацию микроглии [12].
Альфа-синуклеиновые агрегаты распространяются по организму в первую очередь «прионоподобным» образом. Они также могут распространяться через туннелирующие нанотрубки (нанотуннели между клетками) [13], экзосомы [14] и посредством иных механизмов, что приводит к повсеместному отложению этих патологических белков по всему головному мозгу, особенно в неокортексе, гиппокампе, стриатуме, таламусе и мозжечке [6]. Аномальная агрегация альфа-синуклеина не ограничивается мозгом: она наблюдается в спинном мозге и периферической нервной системе, включая симпатические ганглии, блуждающий нерв, сердечные нервы и желудочно-кишечную систему [15].
Согласно гипотезе «кишечник — мозг», при болезни Паркинсона патологические процессы зарождаются в кишечнике и впоследствии распространяться на головной мозг [16]. Альфа-синуклеин вызывает изменения в составе микробиоты кишечника и кишечное воспаление, что приводит к дисфункции иммунной системы кишечника, энтеральной нервной системы и кишечного барьера. Активация глиальных клеток кишечника, повышенная кишечная проницаемость и окислительный стресс повышают уровень экспрессии альфа-синуклеина в кишечнике, что отражается мисфолдингом и аномальной агрегацией этого белка. Хроническое периферическое воспаление нарушает целостность ГЭБ, способствуя переносу альфа-синуклеина из кишечника в ЦНС [17] [18].
GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.
ПРАСИНЕЗУМАБ: PROTHENA / ROCHE
Ирландская «Проутина» (Prothena) совместно с «Рош» (Roche) доводит до ума гуманизированное моноклональное антитело прасинезумаб (prasinezumab, RG7935, PRX002, NEOD002) против агрегированного альфа-синуклеина. Но результаты пока не впечатляют.
Прасинезумаб, оригинатором которого является, «Неотоуп байосайенсиз» (Neotope Biosciences), связывается с человеческим агрегированным альфа-синуклеином с высоким сродством и авидностью. На мышиных моделях болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви прасинезумаб снижал уровень C-концевой усеченной формы альфа-синуклеина, которая считается нейротоксичной, а также сдерживал распространение альфа-синуклеина от клетки к клетке [1] [2] [3].
Клиническое исследование PASADENA (NCT03100149) фазы II, организованное среди пациентов (n=316) с недавно диагностированной болезнью Паркинсона (длительность заболевания не дольше 2 лет) и не придерживающихся заместительной дофаминой терапии, не смогло обеспечить выход к первичной конечной точке, заявленной улучшением общего балла по унифицированной рейтинговой шкале оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS), которая оценивает тяжесть и прогрессирование этого заболевания [4] [5].
Однако затем выяснилось, что улучшения всё же есть, и они связаны с моторными функциями: годичный курс терапии из ежемесячных вливаний прасинезумаба привел к 35-процентному относительно плацебо сдерживанию прогрессирования моторных нарушений, такие как замедленность движений (брадикинезия), тремор, ригидность, нестабильность походки — согласно изменению балла части III шкалы MDS-UPDRS [6] [7]. При этом благотворный эффект замедления ухудшений, оказавшийся справедливым главным образом среди лиц с быстрым прогрессированием болезни Паркинсона, продолжал усиливаться в ходе продолжения лечения сроком максимум 4 года [8].
В мае 2021 года было запущено клиническое исследование PADOVA (NCT04777331) фазы IIb, проверяющее, насколько хорошо прасинезумаб сдерживает процесс ухудшения моторных функций у пациентов (n=586) с болезнью Паркинсона в более запущенной, чем в PASADENA, форме. Результаты будут раскрыты к концу 2024 года.
В середине декабря 2024 года стало известно о провале PADOVA: прасинезумаб не смог статистически значимым образом опередить плацебо, хотя численно (номинально) превзошел, на 16% отсрочив время до подтвержденного прогрессирования ухудшения двигательных функций — отношение риска (hazard ratio, HR) 0,84 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,69–1,01; p=0,0657). В популяции пациентов, получавших терапию леводопой (75% испытуемых), эффект был более выраженным: HR 0,79 (0,63–0,99; p=0,0431). Отмечены устойчивые положительные тенденции по множеству вторичных и эксплоративных конечных точек [9] [10].
Согласно анализу данных, скорректированных по ряду ковариат (включая возраст, пол, стадию по Хён и Яру, применение фоновых медикаментов), терапевтический эффект прасинезумаба оказался номинально значимым: соответственно HR 0,81 (0,67–0,98; p=0,0334) и HR 0,76 (0,61–0,95; p=0,0175).
МИНЗАСОЛМИН И UCB7853: UCB / NOVARTIS
В декабре 2021 года бельгийская «ЮСиБи» (UCB) договорились с «Новартис» (Novartis) о совместной разработке и коммерциализации двух лекарственных активов, предназначенных для лечения болезни Паркинсона [1].
По условиям соглашения,«ЮСиБи» получит от «Новартис» авансом $150 млн и последующие выплаты на сумму до $1,5 млрд долларов по мере прохождения определенных этапов развития экспериментальных проектов. В случае коммерциализации готовых лекарств доходы будут делиться территориально: «ЮСиБи» займется их реализацией в Европе и Японии, «Новартис» — в США и других странах.
Партнерство касается двух препаратов-кандидатов, нацеленных на альфа-синуклеин.
Минзасолмин (minzasolmin, UCB0599,NPT200-11, DLX-313), который «ЮСиБи» в 2014 году лицензировала у «Ньюропор терапис» (Neuropore Therapies), ингибирует внутриклеточную агрегацию альфа-синуклеина. Низкомолекулярный минзасолмин, будучи циклической пептидомиметической молекулой, является соединением второго поколения, оптимизированным для пероральной биодоступности и прохождения через гематоэнцефалический барьер.
Минзасолмин, который взаимодействует с C-концевым доменом альфа-синуклеина и предотвращает его связывание с мембранами с дальнейшей олигомеризацией в них, in vitro сдерживает агрегацию альфа-синуклеина, а на трансгенных мышиных моделях нормализует нейронные и воспалительные маркеры, устраняет моторный дефицит, ослабляет кортикальную альфа-синуклеиновую патологию и астроглиоз, нормализует уровень стриарного дофаминового транспортера [2] [3].
В декабре 2020 года «ЮСиБи» приступила к 18-месячному клиническому исследованию ORCHESTRA (NCT04658186) фазы IIa (рандомизированному, двойному слепому, плацебо-контролируемому, многоцентровому, международному), проверяющему терапевтическую эффективность минзасолмина среди пациентов (n=496) с болезнью Паркинсона на ранней стадии (стадия паркинсонизма ≤ 2,5 по Хён и Яру, длительность заболевания не дольше 2 лет). Результаты должны быть собраны ближе к концу 2024 года.
В середине декабря 2024 года стало известно о провале ORCHESTRA: минзасолмин не смог обеспечить выход ни к первичной конечной точке эффективности лечения болезни Паркинсона (изменение суммарного балла частей I–III шкалы MDS-UPDRS), ни к вторичным (изменения баллов отдельных частей этой шкалы) — экспериментальное лечение не замедлило прогрессирование заболевания [4].
Продолжается клиническое испытание NCT05543252 фазы II, изучающее долгосрочные безопасность, переносимость и эффективность минзасолмина при впервые поставленном диагнозе болезни Паркинсона пациентам (n=428) из других исследований этого экспериментального препарата. Оно завершится в 2027 году.
Отсутствие доказательств клинической пользы минзасолмина привело к прекращению NCT05543252.
UCB7853 — моноклональное антитело против альфа-синуклеина, подавляющее его внеклеточное распространение.
В декабре 2020 года было запущено клиническое исследование NCT04651153 фазы I, оценивающее различные внутривенные дозы UCB7853 с позиций безопасности, переносимости и фармакокинетики — среди здоровых добровольцев и пациентов с болезнью Паркинсона на легко-умеренной стадии. Испытание завершено, дальнейших шагов по развитию проекта пока не предпринималось.
В середине декабря 2024 года, после клинической неудачи минзасолмина, «ЮСиБи» подтвердила свою приверженность продолжению разработки UCB7853 [4].
В свое время утверждалось, что UCB0599 и UCB7853 органично дополняют друг друга в задаче замедления прогрессирования болезни Паркинсона: первый препарат показан на ранних ее стадиях, второй подходит при более запущенных состояниях.
Дофаминомиметик тавападон предназначен для улучшения моторных функций при паркинсонизме без обременяющих побочных эффектов.
ЭКСИДАВНЕМАБ: BIOARCTIC / ABBVIE
В руках «ЭббВи» (AbbVie) было гуманизированное моноклональное антитело эксидавнемаб (exidavnemab, ABBV-0805, BAN0805), в декабре 2018 года лицензированное у шведской «Байоарктик» (BioArctic) и связывающее олигомерные и протофибриллярные формы альфа-синуклеина различных конформаций с пикомолярной аффинностью [1] [2].
Эксидавнемаб характеризуется очень высокой (100 тыс. раз) селективностью связывания агрегированного альфа-синуклеина относительно его мономерных форм. Для сравнения: сродство прасинезумаба (prasinezumab, RG7935, PRX002) и цинпанемаба (cinpanemab, BIIB054), за которыми стоят «Рош» (Roche) / «Проутина» (Prothena) и «Байоджен» (Biogen) / «Ньюримьюн» (Neurimmune), к агрегированному альфа-синуклеину соответственно в 400 и 800 раз выше, чем к мономерному.
Учитывая высокий уровень физиологических мономеров альфа-синуклеина в крови, важно минимизировать его связывание, во-первых, во избежание периферической секвестрации антитела в плазме, чтобы его большее количество достигло своих мишеней в головном мозге, и, во-вторых, для улучшенного профиля безопасности и сниженной терапевтической дозы.
Согласно клинической проверке среди здоровых добровольцев (n=95), эксидавнемаб, назначаемый однократно внутривенно по 300–6000 мг или подкожно по 300 мг, сохраняет свою активность продолжительное время: период полувыведения составляет приблизительно 30 дней. Установлено дозозависимое снижение плазматической концентрации свободного альфа-синуклеина. Каких-либо проблем с безопасностью не выявлено [3].
Будущее эксидавнемаба казалось туманным, поскольку в июле 2020 года «ЭббВи» по стратегическим причинам остановила соответствующее клиническое испытание NCT04127695 фазы I. Впоследствии компания вышла из партнерства с «Байоарктик», которая стала самостоятельно развивать этот препарат-кандидат [4].
В ноябре 2024 года было организовано клиническое исследование EXIST (NCT06671938) фазы IIa среди пациентов (n=24) с легко-умеренной болезнью Паркинсона, следующих стабильным курсом симптоматической терапии. Завершение запланировано на 2026 год. По результатам «Байоарктик» примет окончательное решение, что делать с эксидавнемабом: сворачивать проект либо продолжать им заниматься в целях лечения болезни Паркинсона, деменции болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви или множественной системной атрофии.
PD01A: AC IMMUNE
Несмотря на скудные успехи игроков «Большой фармы», швейцарская «ЭйСи имьюн» (AC Immune) верит в разумность гипотезы альфа-синуклеина: для этого в июле 2021 года у австрийской «Аффирис» (AFFiRiS) была куплена PD01A — активная вакцина против альфа-синуклеина [1].
Иммуноген в составе PD01A представляет собой пептид из восьми аминокислот (PD01), который имитирует эпитоп в C-концевой области человеческого альфа-синуклеина, но с другой аминокислотной последовательностью. Пептид конъюгирован с белком-носителем гемоцианином лимфы улитки (KLH) и адсорбирован на адъювантном гидроксиде алюминия. Вакцина PD01A разработана таким образом, чтобы стимулировать В-клеточный антительный ответ, но обходить аутореактивную мобилизацию Т-клеток, которая может вызвать ненужные нейровоспалительные реакции.
Активная иммунизация при помощи PD01A генерирует антитела, которые избирательно распознают агрегаты альфа-синуклеина с гораздо меньшим сродством к его мономерным формам и без реактивности к бета-синуклеину. Белок-носитель обеспечивает необходимые эпитопы Т-хелперов для индукции длительного и усиленного ответа антител, тогда как антигенный компонент (PD01) действует исключительно как В-клеточный эпитоп и отвечает за специфичность гуморального иммунного ответа [2].
В июле 2023 года «ЭйСи» запустила клиническое испытание VacSYn (NCT06015841) фазы II, которое изучает экспериментальную вакцину ACI-7104.056, представляющую собой PD01 в оптимизированной рецептуре, среди пациентов (n=150) с болезнью Паркинсона на начальной стадии. К концу 2024 года будет предоставлен первый промежуточный отчет о безопасности и иммуногенности вакцины. Срок окончания исследования — начало 2028 года.
Ничего не получилось у «Байоджен» (Biogen) с моноклональным антителом цинпанемаб (cinpanemab, BIIB054), лицензированным у швейцарской «Ньюримьюн» (Neurimmune) и таргетированным против агрегатов альфа-синуклеина. Хотя в отрасли считалось, что этот препарат наиболее совершенный с технической точки зрения. В клиническом испытании SPARK (NCT03318523) фазы II цинпанемаб не обеспечил каких-либо значимых улучшений по шкале MDS-UPDRS. В феврале 2021 года дальнейшая разработка цинпанемаба была прекращена [1].
ABL301: ABL BIO / SANOFI
В середине января 2022 года «Санофи» (Sanofi) приобрела у корейской «Эй-би-эл байо» (ABL Bio) мировую лицензию на экспериментальный препарат ABL301 (SAR446159), предназначенный для лечения болезни Паркинсона [1].
Сделка предполагает выплату $75 млн авансом и последующей суммы до $985 млн по мере развития проекта, а также роялти от продаж готового лекарства.
ABL301 представляет собой биспецифическое моноклональное антитело, таргетированное на альфа-синуклеин и рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1R) [2] [3].
ABL301 с высокой аффинностью распознаёт патологические агрегаты альфа-синуклеина, обходя стороной его мономерные формы. Нацеливание на IGF1R, сделанное в рамках технологической платформы Grabody-B, позволяет ABL301 без проблем миновать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Поскольку IGF1R высоко и относительно специфично экспрессирует на эндотелиальных клетках головного мозга, ABL301 проникает в мозг посредством рецептор-опосредованного трансцитоза (RMT).
Как утверждает «Эй-би-эл», ее ABL301 характеризуется рядом выгодных преимуществ перед другими моноклональными антителами, которые разрабатывают игроки фармотрасли. Во-первых, биологические лекарственные препараты конкурентов весьма плохо проникают через ГЭБ: в головном мозге обнаруживается приблизительно 0,1–0,2% таких антител.
Во-вторых, биопрепараты соперников фактически без особого разбора связывают агрегированные и мономерные формы альфа-синуклеина, хотя именно первые вовлечены в патофизиологические каскады при болезни Паркинсона.
В-третьих, ABL301 располагает двойным механизмом действия: содействие фагоцитозу внеклеточного альфа-синуклеина микроглиальными клетками и подавление прионоподобного распространения альфа-синуклеина от клетки к клетке. Антитела конкурентов в основном осуществляют только второе.
Продолжается клиническое испытание NCT05756920 фазы I среди здоровых добровольцев (n=86). Его завершение намечено к началу 2025 года.
БУНТАНЕТАП: ANNOVIS BIO
Интересным видится подход «Анновис байо» (Annovis Bio): ее низкомолекулярный препарат-кандидат бунтанетап (buntanetap, ANVS401), также известный как посифен (posiphen), нацелен сразу на три нейротоксичных белка — бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок. Все они нарушают аксональный транспорт нейромедиаторов и нейротрофических факторов и замедляют синаптическую передачу, тем самым ухудшая нервную деятельность в целом. Подобные нарушения приводят к активации иммунной системы, которая атакует нервные клетки, что приводит к нейровоспалению, дегенерации и смерти нервных клеток. Итогом становится ухудшение когнитивной и моторной деятельности.
Клиническое исследование NCT04208152 фазы I протестировано эмрусолмин среди взрослых добровольцев (n=68), установив его приемлемые безопасность и переносимость [1].
Клиническое испытание NCT04685265 фазы Ib проверило назначение различных доз эмрусолмина пациентам с легко-умеренной болезнью Паркинсона. Исследование, завершившееся в конце 2022 года, результатов так и не предоставило.
В конце октября 2021 года к проекту эмрусолмина подключилась «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries), пожелавшая обзавестись мировыми правами на этот препарат-кандидат [2]. Партнерство также касается sery433 — пролекарства эмрусолмина, разработанного с прицелом повышения его биодоступности [3].
«Тева» осуществляет 56-недельное клиническое испытание TOPAS-MSA (NCT06568237) фазы II, изучающее эмрусолмин в лечении множественной системной атрофии. Результаты будут собраны к середине 2027 года.
Пероральный низкомолекулярный эмрусолмин, эффективно преодолевающий гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), специфически и с наномолярной аффинностью связывает токсичные олигомерные структуры внутриклеточного альфа-синуклеина, что приводит к их растворению и предотвращению образования новых олигомеров.
Поскольку эмрусолмин разрушает преамилоидные олигомеры и нарушает рост фибрилл, это приводит, в сочетании с механизмами клеточного клиренса, к уменьшению количества отложенных амилоидных фибрилл. Эмрусолмин не является разрушителем фибрилл, что важно, так как их фрагментация усиливает прионоподобное распространение токсичных белков и прогрессирование болезни за счет образования большего количества частиц, способных привлекать мономеры путем неправильного фолдинга.
Эмрусолмин, будучи дифенилпиразольным соединением, подавляет образование олигомеров альфа-синуклеина и прионного белка. На различных мышиных моделях синуклеопатий и болезни Паркинсона эмрусолмин препятствовал накоплению олигомеров и дегенерации нейронов [4], улучшил функцию дофаминовых нейронов и моторные функции [5], сдержал прогрессирование заболевания, причем даже после клинической манифестации болезни Паркинсона [6].
Утверждается также, что поскольку патологические олигомеры при нейродегенеративных заболеваниях имеют общие структурные особенности, хотя основной белковый компонент специфичен для каждой болезни, а эмрусолмин модулирует образование олигомеров путем воздействия на структурно-зависимые эпитопы, эта молекула, не исключено, может найти себя в лечении различных патологий, связанных с агрегацией белков [4].
На мышиных моделях множественной системной атрофии эмрусолмин снизил количество олигомеров альфа-синуклеина, сохранил дофаминергические нейроны и улучшил ходьбу [7], сдержал нейродегенерацию в черном веществе и уменьшил микроглиальную активацию [8]. На модели, имитирующей более тяжелой форму этого заболевания, эмрусолмин несколько улучшил двигательные навыки, но существенно не повлиял на нейродегенерацию или накопление альфа-синуклеина [9].
На мышиных моделях тау-патологии эмрусолмин уменьшил потерю нейронов, улучшил когнитивные способности и продлил выживаемость [10], причем даже у старых мышей он смог обратить вспять нарушения конечного метаболизма глюкозы в головном мозге [11].
На мышиной модели болезни Альцгеймера эмрусолмин восстановил синаптическую пластичность гиппокампа и память [12].
АМБРОКСОЛ
Амброксол (ambroxol) —муколитическое лекарственное средство и основной ингредиент ряда безрецептурных противокашлевых препаратов. В США и Канаде амброксол не зарегистрирован.
Интерес к изучению амброксола в лечении болезни Паркинсона обусловлен его активностью в качестве молекулярного шаперона для лизосомального фермента бета-глюкоцереброзидазы (GCase): мутации с потерей функции в гене GCase (GBA1) ассоциированы с повышенным в 20–30 раз риском развития болезни Паркинсона, причем с более ранним началом и ускоренными когнитивными и моторными ухудшениями [1] [2].
Активность бета-глюкоцереброзидазы и альфа-синуклеина связаны между собой: дефицит GCase вызывает патологическое накопление альфа-синуклеина в клеточных культурах [3], а сверхэкспрессия GCase в головном мозге ослабляет патологию и дефицит памяти в мышиной модели синуклеинопатии [4]. Активность GCase снижена при идиопатической болезни Паркинсона без мутаций GBA1 [5], снижение активности GCase коррелирует с более ранним началом заболевания и ухудшением когнитивных и немоторных симптомов [6]. Мутации GBA1 были первоначально идентифицированы [7] как причина [8] паркинсонизма при болезни Гоше — лизосомальном заболевании, характеризующемся накоплением сфинголипидов и в некоторых случаях патологией альфа-синуклеина.
В клетках, полученных от пациентов с болезнью Гоше или болезнью Паркинсона, амброксол стабилизировал мутантную GCase [9] и способствовал ее перемещению из эндоплазматического ретикулума (ER) в лизосомы [10], повышая уровень белка, активность фермента и функцию лизосом. У мух с мутациями GCH1 амброксол усиливал активность GCase, снижал стресс ER и защищал двигательную функцию [11].
У мышей дикого типа и мышей с мутацией GCH1 амброксол индуцировал активность GCase в головном мозге, а у мышей, сверхэкспрессирующих человеческий альфа-синуклеин, снижал общее количество и уровень фосфорилированного альфа-синуклеина [12]. В мышиной модели бокового амиотрофического склероза амброксол улучшал двигательную функцию и продлевал выживаемость [13].
У здоровых нечеловекообразных приматов ежедневный прием амброксола усиливал активность GCase в головном мозге [14].
Клиническое испытание AiM-PD (NCT02941822) фазы II, проведенное Университетским колледжем Лондона (University College London, UCL, Лондон, Великобритания), продемонстрировало, что ежедневные 1260 мг амброксола (многократно увеличенная доза, применяемая при кашле), назначаемые в течение пяти месяцев, способствовали улучшению показателей по шкале MDS-UPDRS (в особенности моторных функций) у пациентов с болезнью Паркинсона умеренной тяжести [15].
Лоусоновский научно-исследовательский институт здоровья (Lawson Health Research Institute, London, Онтарио, Канада) осуществляет клиническую проверку NCT02914366 фазы II на предмет того, сможет ли амброксол улучшить когнитивные и моторные симптомы при деменции на фоне болезни Паркинсона. Сроки завершения установлены на конец 2025 года [16].
Анализ реальных данных пациентов с болезнь Гоше, в том числе страдающих болезнью Паркинсона на ее фоне, которые принимали амброксол, подтвердил оказываемые им благотворные эффекты, проявляющиеся стабилизацией или улучшением неврологического статуса, увеличением физической активности, снижением утомляемости [17].
ВЕКТОРИЗИРОВАННЫЕ АНТИТЕЛА: VOYAGER THERAPEUTICS
Интересную идею продвигает «Вояджер терапьютикс» (Voyager Therapeutics), придумавшая решение проблемы доставки в головной мозг необходимого количества антител, связывающих патологические белки, в том числе альфа-синуклеин. «Вояджер» занялась вопросом обхождения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), препятствующего проникновению крупных лекарственных молекул. Да, можно осуществлять частые системные инъекции антител, но это не выход, поскольку высока вероятность побочных реакций.
Принцип так называемых векторизированных антител следующий: конструируется аденоассоциированный вирусный вектор (AAV), который несет определенные генетические инструкции, кодирующие нужное моноклональное антитело, синтез которого осуществляется самим организмом прямиком в головном мозге. Заявлено, что однократной внутривенной инъекции AAV-препарата окажется достаточно для оказания должного терапевтического эффекта очень продолжительное время — возможно, пожизненно. Объясняется это тем, что клетками-мишенями в центральной нервной системы в данном случае являются нейроны, долгоживущие и неделящиеся [1].
Всё бы ничего, но в августе 2020 года «ЭббВи» (AbbVie)разорвала с «Вояджер» мощное партнерское соглашение по векторизированным антителам против нейродегенеративных заболеваний.
ПРИРОДНЫЕ ВЕЩЕСТВА
Природные вещества (ПВ) — это соединения, полученные из природных источников, таких как растения, животные и микроорганизмы. С развитием современной химии и фармакологии выделение и характеристика ПВ становятся всё более сложными, открывая новые возможности для поиска лекарств. Многие ПВ обладают значительной биологической активностью и проявляют многообещающие терапевтические эффекты при широком спектре заболеваний.
Определенные природные вещества обладают способностью подавлять агрегацию альфа-синуклеина [1], однако клинических исследований, которые бы безговорочно подтвердили это чрезвычайно мало. Поэтому приходится полагаться либо на теоретические изыскания, либо на ограниченные данные применения ПВ при болезни Паркинсона.
Большую группу среди таких противопаркинсонических ПВ занимают полифенольные соединения: куркумин (curcumin) и его аналоги и производные, ресвератрол (resveratrol), пицеатаннол (piceatannol), катехины зеленого чая, гесперетин (hesperetin) и гесперидин (hesperidin), дигидромирицетин (dihydromyricetin, DHM) и сальвианоловая кислота B (salvianolic acid B, Sal B), рутин (rutin), текторигенин (tectorigenin), байкалеин (baicalein).
Способностью противодействовать нейротоксичным альфа-синуклеиновым агрегатам обладают следующие природные вещества: нафтохиноны (шиконин [shikonin], витамин K), таншиноны, экстракты грибов Ganoderma spp. («Линчжи», «Рейши», «Гриб бессмертия»), экстракты центеллы азиатской (Centella asiatica), производные коричной кислоты (cinnamic acid), экстракты гравилата городского (Geum urbanum), (+)-десдиметилпинорезинол [(+)-desdimethylpinoresinol], алкалоиды (хинолины и индолы, никотин, кофеин, скваламин [squalamine], тродускумин [trodusquemine]), а также пирролохинолинхинон (pyrroloquinoline quinone).
Болезнь Паркинсона — распространенное и изнуряющее нейродегенеративное заболевание.
Никакое из лекарств не в силах остановить неуклонное прогрессирование болезни Паркинсона, сопровождающееся нарастающей инвалидизацией.
GLP1R-агонисты, вовсю применяемые в лечении сахарного диабета и ожирения, открылись с неожиданной стороны.
Собраны многочисленные доказательства, что препараты вроде семаглутида обладают нейропротекторным действием, сдерживающим ухудшение двигательных функций при болезни Паркинсона.
Параллельно GLP1R-агонисты изучаются в лечении неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), болезни Альцгеймера, инсульта, алкоголизма.
ЧТО ПРОИЗОШЛО
Добавление препарата «Адликсин» / «Ликсумия» (Adlyxin / Lyxumia, ликсисенатид) к стандартной терапии болезни Паркинсона привело к замедлению процесса ухудшения двигательных (моторных) функций, таких как дрожание конечностей (тремор), медлительность и скованность движений, трудности с удержанием равновесия.
Ликсисенатид (lixisenatide) относится к классу агонистов рецептора глюкогоноподобного пептида 1 (GLP1R) — такому же, к которому принадлежат мегапопулярные «Оземпик» (Ozempic, семаглутид), «Вегови» (Wegovy, семаглутид), «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) и «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид), разработанные «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и «Илай Лилли» (Eli Lilly) и вовсю применяемые в лечении сахарного диабета 2-го типа и ожирения.
В России семаглутид, защищенный патентами оригинатора до 2035 года, но в конце 2023 года получивший принудительную лицензию на производство, доступен в виде следующих препаратов: «Семавик» (Semavic), «Квинсента» (Queensenta) и «Инсудайв» (Insudive). Эти генерические лекарственные средства никак и ничем не уступают брендовым препаратам, притом что стоят существенно дешевле. Тирзепатид пока не зарегистрирован, но соответствующая клиническая проверка проводится; не исключено, он появится в виде недорогого дженерика.
«Адликсин» / «Ликсумия», в свое время продвигавшийся «Санофи» (Sanofi), более не реализуется: французский фармацевтический гигант от него отказался ввиду наличия более совершенных и удобных в использовании GLP1R-агонистов других фармпроизводителей, включая вышеперечисленные.
Болезнь Паркинсона — распространенное, изнуряющее и инвалидизирующее нейродегенеративное заболевание. Тремор в покое, ригидность конечностей, медлительность движений — вот ее наиболее известные признаки, которым сопутствуют осложнения в виде вегетативных симптомов, нарушения сна и когнитивных расстройств. Неуклонное прогрессирование болезни Паркинсона отражается постепенно нарастающей инвалидизацией, справиться с которой не под силу никакому из существующих фармакологических методов лечения [1]. Разработка нейропротекторных методов лечения, способных замедлить, остановить или обратить вспять нейродегенерацию при болезни Паркинсона, уже давно является приоритетной задачей [2].
В 1817 году Джеймс Паркинсон (James Parkinson) в своем «Эссе о дрожательном параличе» оптимистично писал, что, хотя природа болезни ему неизвестна, «существуют достаточные основания надеяться, что в скором времени будет открыт некий лечебный процесс, с помощью которого, по крайней мере, можно будет остановить прогрессирование болезни» [3]. Прошло более двухсот лет, а мы всё еще ждем этого открытия.
Бунтанетап действует сразу на три нейротоксичных белка, ответственных за нейродегенеративные нарушения, — бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок.
ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ
Клиническое исследование LixiPark (NCT03439943) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) охватило французских пациентов (n=156) в возрасте 40–75 лет с ранней болезнью Паркинсона (стадия < 3 по Хён и Яру), которые придерживались стандартной противопаркинсонической дофаминергической терапии и которым дополнительно на протяжении 12 месяцев ежедневно назначали подкожные инъекции ликсисенатида (lixisenatide) или плацебо.
Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена изменением балла в части III унифицированной рейтинговой шкалы оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS III). В группе ликсисенатида это изменение составило −0,04 балла, свидетельствуя об улучшении моторных функций, — против +3,04 балла, указывая на ухудшение статуса инвалидизации. Статистически значимая разница составила 3,08 балла (95% ДИ [здесь и далее]: 0,86–5,30; p=0,007) [1].
По прошествии 2-месячного отмывочного периода расхождение сохранилось, причем даже в те моменты, когда пациенты не принимали никаких противопаркинсонических препаратов: усредненный балл получился равным 17,7 пункта (15,7–19,7) — против 20,6 (18,5–22,8) [меньше — лучше].
Применение ликсисенатида сопровождалось тошнотой и рвотой у 46% и 13% испытуемых соответственно.
СУТЬ
GLP1R-агонист ликсисенатид оказал умеренно выраженное благотворное влияние на сдерживание прогрессирования двигательной инвалидизации при болезни Паркинсона, что, возможно, связано с оказываемым им нейропротекторным действием. Предположительно, положительное действие ликсисенатида особенно хорошо себя проявит при возрасте не старше 60 лет и заболевании на относительно ранней стадии. Впрочем, нельзя исключать симптоматического эффекта: доклиническая и клиническая проверка GLP1R-агониста эксенатида (exenatide) при алкогольной и кокаиновой зависимости показала, что он повышает уровень синаптического дофамина [1] [2].
ОДНАКО
Ограниченность клинического испытания лечения болезни Паркинсона GLPR1-агонистом ликсисенатидом не позволяет установить, сохранится ли оказываемый на моторные функции положительный эффект препарата при более длительном его применении или более тяжелой форме заболевания. Неизвестна также величина эффекта большей или меньшей дозы ликсисенатида.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
На данном этапе существуют лишь догадки, что GLP1R-агонисты помогают в лечении болезни Паркинсона, если судить по набору релевантных научных наработок. Так, сахарный диабет 2-го типа является фактором риска развития болезни Паркинсона [1], а его лечение GLP1R-агонистами ассоциировано со снижением этого риска более чем на 50% [2]. На животных моделях болезни Паркинсона GLP1R-агонисты продемонстрировали нейропротекторное действие [3]. В ответ на активацию GLP1R наблюдаются различные физиологические эффекты, в том числе уменьшение воспаления в головном мозге — процесса, который занимает центральной место в патофизиологии болезни Паркинсона [4]. Есть мнение, что активация GLP1R стимулирует нейрогенез и защищает нейроны от опосредованного цитокинами апоптоза, в том числе путем предотвращения микроглиального преобразования астроцитов в нейротоксичный фенотип [3] [5].
Дофаминомиметик тавападон предназначен для улучшения моторных функций при паркинсонизме без обременяющих побочных эффектов.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Большинство пациентов с болезнью Паркинсона беспокоит не их нынешнее состояние, а страх прогрессирования моторных нарушений. Если улучшение двигательных функций на 3 балла по шкале MDS-UPDRS III — тот максимум, которого можно добиться от GLP1R-агонистов, то ценность подобного лечения незначительна, особенно с учетом обременительных нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Однако если польза такой терапии проявит кумулятивный, накопительный характер, к примеру, добавляя по 3 балла каждый год в течение 5–10 лет и дольше, тогда можно смело говорить о появлении первого в мире лечения, преобразующего и изменяющего течение болезни Паркинсона. Необходимы соответствующие долгосрочные клинические испытания [1].
В БЛИЖАЙШЕМ БУДУЩЕМ
Во второй половине 2024 года ситуация с лечением болезни Паркинсона при помощи GLP1R-агонистов станет более ясной, когда будут готовы результаты клинического исследования Exenatide-PD3 (NCT04232969) фазы III, в котором GLP1R-агонист эксенатид, коммерциализированный «АстраЗенека» (AstraZeneca) как противодиабетический «Бидуреон» (Bydureon), на протяжении 2 лет назначается еженедельными подкожными инъекциями пациентам (n=194) в возрасте 25–80 лет с ранней болезнью Паркинсона (стадия ≤ 2,5 по Хён и Яру), придерживающихся стандартной противопаркинсонической терапии [1].
Итоги Exenatide-PD3 оказались разочаровывающими: не обнаружено статистически значимой разницы между эксенатидом и плацебо в том, что касается сдерживания прогрессирующего ухудшения моторных функций при болезни Паркинсона [2]. Исследователи Университетского колледжа Лондона (University College London, UCL, Лондон, Великобритания) продолжают выяснять, почему эксенатид не справился с поставленной задачей — вопреки ликсисенатиду, который был эффективен.
РАНЕЕ
Предшествовавшие клинические исследования эксенатида, а также экспериментального NLY01, пегилированной версии эксенатида авторства «Ньюрали» (Neuraly), выдали неоднозначные результаты лечения болезни Паркинсона, зависящие от особенностей пациентов [1] [2] [3].
Фармацевтическая отрасль продолжает упорную борьбу с распространенным нейродегенеративным заболеванием.
И ЕЩЁ
Южнокорейская «Пептрон» (Peptron) вынашивала грандиозные планы на экспериментальный PT320 — рецептуру эксенатида с замедленным высвобождением, которая сделана по фирменной технологии SmartDepot на базе биоразлагаемых полимерных микросферических носителей и которая позволяет назначать препарат подкожными инъекциями один раз в две недели [1] [2] [3] [4]. Однако клиническое испытание NCT04269642 фазы II среди пациентов с ранней болезнью Паркинсона, начатое весной 2020 года, так и не завершилось.
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ
GLP1R-агонисты продолжают демонстрировать свою пользу за пределами исключительно сахарного диабета 2-го типа и ожирения.
Так, продвигаемый «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) семаглутид (semaglutide) доказал, что, во-первых, снижает риск неблагоприятных исходов при сердечно-сосудистом заболевании на фоне ожирения и, во-вторых, успешно справляется с лечением сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) среди пациентов с ожирением. Впрочем, это было предсказуемо, учитывая, насколько лишний вес токсичен для сердечно-сосудистой системы.
Эффективное снижение веса при помощи семаглутида сопровождается снижением риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта.
Семаглутид также смог сдержать прогрессирование хронической болезни почек и снизить риск сердечно-сосудистой и почечной смерти у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа [1].
Летом 2024 года «Илай Лилли» (Eli Lilly) расскажет, насколько «Зепбаунд» (Zepbound, тирзепатид) терапевтически востребован в случае HFpEF с сопутствующим ожирением: этот вопрос раскрывается в клиническом исследовании SUMMIT (NCT04847557) фазы III.
К осени 2025 года станет известно, пригоден ли семаглутид в лечении болезни Альцгеймера: способен ли «Ребелсас» (Rybelsus), принимаемый ежедневно перорально на протяжении 2 лет в рамках клинического испытания EVOKE (NCT04777396) фазы III, замедлить прогрессирование деменции у пациентов с ранней болезнью Альцгеймера.
Семаглутид против ожирения попутно ослабит бремя сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса.
Весной 2026 года ожидаются результаты клинического исследования GALLOP (NCT05920889) фазы II, которое проверяет гипотезу, что добавление семаглутида к стандартной механической процедуре эндоваскулярной тромбэктомии (EVT) при остром ишемическом инсульте, вызванном окклюзией крупных сосудов, предотвращает неблагоприятные исходы, обусловленные перипроцедурным злокачественным отеком мозга (MBE) и симптоматическим внутричерепным кровоизлиянием (sICH).
Тема неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), интересующая буквально каждого игрока «Большой фармы» ввиду огромных бизнес-перспектив, но по факту остающаяся без действительно сильных лекарств, прорабатывается в клиническом исследовании ESSENCE (NCT04822181) фазы III, в котором изучается длительное (максимум 5 лет) еженедельное применение инъекционного семаглутида при НАСГ без цирроза печени и с ее фиброзом на стадии F2–F3.
Продолжается тестирование семаглутида среди людей с коморбидным ожирением и алкогольной зависимостью: по силам ли «Вегови» (Wegovy), который в ходе клинического исследования SEMALCO (NCT05895643) фазы II назначается еженедельными подкожными инъекциями, снизить потребление алкоголя или даже избавить от алкоголизма.
Экспериментальный тавападон (tavapadon) успешно прошел три из четырех клинических испытаний фазы III симптоматического лечения болезни Паркинсона.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«ЭббВи» (AbbVie) готовится предложить тавападон — новый пероральный препарат, предназначенный для улучшения двигательных (моторных) функции у пациентов с болезнью Паркинсона.
Тавападон работает как при раннем паркинсонизме, так и при запущенной его форме.
Тавападон может применяться монотерапевтически и поверх стандартной леводопы.
В 2025 году «ЭббВи» собирается отправить регистрационное досье тавападона в адрес Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Болезнь Паркинсона является быстрее всего распространяющимся нейродегенеративным заболеванием в мире, и существует значительная потребность в новом варианте лечения, который обеспечит правильный баланс дофаминовой сигнализации и обеспечит устойчивый двигательный контроль без обременительных побочных эффектов, связанных с существующими методами лечения».
Хьюберт Фернандес (Hubert Fernandez), ведущий исследователь мирового масштаба, директор Центра восстановления неврологических функций (Center for Neurological Restoration) Кливлендской клиники (Cleveland Clinic, Кливленд, шт. Огайо, США).
«Новаторский механизм действия тавападона, избирательно активирующего дофаминовые рецепторы D1/D5, продемонстрировал потенциал, позволяющий людям, страдающим болезнью Паркинсона, найти оптимальный баланс между двигательным контролем, безопасностью и переносимостью».
Раймонд Санчес (Raymond Sanchez), медицинский директор «Серевел терапьютикс» (Cerevel Therapeutics).
«Накапливаемые положительные данные клинических испытаний тавападона еще больше подтверждают его терапевтический потенциал для людей, страдающих болезнью Паркинсона».
Примал Каур (Primal Kaur), старший вице-президент «ЭббВи» (AbbVie) по иммунологии, неврологии, уходу за глазами и развитию специальных направлений.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Дофамин — это нейромедиатор, который управляет моторными (двигательными) функциями благодаря сложному взаимодействию между полосатым телом (corpus striatum) — областью мозга, отвечающей за двигательный контроль, — таламусом и моторной корой. Пациенты с болезнью Паркинсона теряют нейроны, вырабатывающие дофамин, в области мозга, известной как компактная часть (pars compacta) черного вещества (substantia nigra), что приводит ко всё большему снижению уровня дофамина в полосатом теле. Это, как считается, и обусловливает двигательные симптомы паркинсонизма [1] [2] [3] [4].
Из двух известных семейств дофаминовых рецепторов, D1-подобных и D2-подобных, подтипы D1 и D5 экспрессируются в подмножестве нейронов, чья функция заключена в модуляции сигналов от таламуса к коре головного мозга. Этот путь известен как прямой двигательный путь и отвечает за соответствующую инициацию двигательной активности. Подтипы D2, D3 и D4, экспрессируемые другой группой нейронов, передают сигналы по непрямому моторному пути, который косвенно регулирует передачу сигналов от таламуса к коре головного мозга. Этот путь приводит к торможению двигательной активности. Баланс между этими двумя группами нейронов обеспечивает надлежащий двигательный контроль [5].
Пероральный тавападон (tavapadon, PF-06649751, CVL 751) — низкомолекулярный высокоселективный сильный частичный агонист дофаминовых рецепторов D1 и D2. Он не обладает существенным сродством функциональной активностью по отношению к D2-подобным дофаминовым рецепторам (D2, D3, D4). Молекула характеризуется смещенным агонизмом к Gs-связанной сигнализации в D1-подобных дофаминовых рецепторах [6] [7] [8].
Тавападон разработан для улучшения двигательных симптомов при болезни Паркинсона. Тавападон дифференцированно активирует прямой двигательный путь, потенциально способствуя улучшению двигательной активности и одновременно минимизируя побочные эффекты, характерные для препаратов, неселективно стимулирующих дофамин, такие как дневная седация или сонливость, нарушение контроля над импульсами и риск развития психотических симптомов, включая галлюцинации. Тавападон активирует подтипы рецепторов дофамина на уровнях, обеспечивающих максимальное моторное преимущество для пациента, при этом снижая длительное перевозбуждение и десенситизацию рецепторов, которые вызываются полными агонистами, что могло бы приводить к дискинезиям и усугублению времени в состоянии «выключено» [8] [9].
Да, такие одобренные дофаминомиметики, как прамипексол (pramipexole) и ропинирол (ropinirole), являющиеся селективными агонистами дофаминовых рецепторов D2 и D3, работают неплохо, но им сопутствуют специфические и неприятные побочные реакции в виде повышенной сонливости, галлюцинаций и расстройства привычек и влечений (расстройства побуждений) [10] [11] [12]. И потому востребованы новые лекарственные средства против паркинсонизма, эффективные и безопасные.
Не исключено, у тавападона получится стать альтернативой (или хотя бы снизить ее дозы) традиционной леводопе (levodopa), синтетического предшественника дофамина, которая ответственна за появление инвалидизирующих и непредсказуемых моторных флуктуаций после трех–пяти лет своего назначения у более чем 40% пациентов с болезнью Паркинсона [13] [14] [15] [16] [17].
Бунтанетап действует сразу на три нейротоксичных белка, ответственных за нейродегенеративные нарушения, — бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Тавападон справился с тремя 27-недельными клиническими испытаниями, в которых он был изучен монотерапевтически и при добавлении к леводопе — среди пациентов с болезнью Паркинсона на ранней стадии и в запущенной форме соответственно.
TEMPO-1
В клиническом исследовании TEMPO-1 (NCT04201093) фазы III ежедневная монотерапия тавападоном взрослых (40–80 лет) пациентов (n=529) с болезнью Паркинсона на ранней стадии (стадия паркинсонизма 1, 1,5 или 2 по Хён и Яру, длительность заболевания не дольше 3 лет) обеспечила статистически значимое улучшение моторных функций относительно плацебо.
Комбинированный балл, согласно частей II и III унифицированной рейтинговой шкалы оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS), в 5- и 15-мг дозовых группах тавападона снизился на 9,7 и 10,2 пункта — против его роста на 1,8 пункта в группе плацебо (p<0,0001) [1].
Назначение тавападона также привело к статистически и клинически значимому расхождению с плацебо в том, что касается изменения балла по части II шкалы MDS-UPDRS.
Все подробности будут раскрыты позже.
TEMPO-2
В клиническом исследовании TEMPO-2 (NCT04223193) фазы III ежедневная монотерапия тавападоном взрослых (40–80 лет) пациентов (n=304) с болезнью Паркинсона на ранней стадии (стадия паркинсонизма 1, 1,5 или 2 по Хён и Яру, длительность заболевания не дольше 3 лет) отразилась улучшением моторных функций.
Особенностью испытания является гибкое дозирование тавападона: 5–15 мг.
Комбинированный балл, согласно частей II и III шкалы MDS-UPDRS, изменился статистически значимым образом относительно плацебо: −10,3 пункта — против −1,2 пункта (p<0,0001) [1].
В группе тавападона также зарегистрировано статистически и клинически значимое расхождение с плацебо, если говорить об изменении балла по части II шкалы MDS-UPDRS.
Все подробности будут раскрыты позже.
TEMPO-3
В клиническом исследовании TEMPO-3 (NCT04542499) фазы III ежедневное добавление тавападона (5–15 мг) к леводопе, проверенное среди взрослых (40–80 лет) пациентов (n=507) с запущенной болезнью Паркинсона (стадия паркинсонизма 2, 2,5 или 3 по Хён и Яру в состоянии «включено», наличие моторных флуктуаций), привело к продлению общего времени в состоянии «включено» без беспокоящей дискинезии на 1,7 часа — против его продления на 0,6 часа при назначении только леводопы: разница 1,1 часа (p<0,0001) [1].
Применение комбинации из тавападона и леводопы также отразилось статистически значимым сокращением времени в состоянии «выключено».
Все подробности будут раскрыты позже.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Продолжается открытое 58-недельное клиническое исследование TEMPO-4 (NCT04760769), оценивающее долгосрочные безопасность, переносимость и эффективность гибкого дозирования тавападона среди взрослых (40–80 лет) участников (n=992) предыдущих испытаний. Исследование должно завершиться к началу 2026 года.
За разработкой тавападона стоит «Серевел терапьютикс» (Cerevel Therapeutics) — совместное предприятие, сформированное в октябре 2018 года «Пфайзер» (Pfizer) и частным инвестиционным фондом Bain Capital [1], после того как американский фармацевтический гигант решил самостоятельно не заниматься нейронауками.
В начале августа 2024 года «ЭббВи» купила «Серевел» за 8,7 млрд долларов наличными [2] [3].
В начале ноября 2019 года в Китае был одобрен «Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии легко-умеренной болезни Альцгеймера [1].
Критическая важность олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971), разработанной местной «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) и в Китае проходящей под брендовым названием «Цзюции» (Jiuqiyi, 九期一), состоит в том, что лекарственное средство стало первым за полтора десятка лет, которому удалось засвидетельствовать улучшение когнитивных функций у пациентов с этим разрушительным нейродегенеративным заболеванием.
В конце декабря 2019 года «Олигоманнат» поступил на рынок Китая по цене 895 юаней за упаковку (129 долларов) из 42 капсул, или 3580 юаней (516 долларов) за месячный курс лечения из четырех упаковок [2] [3]. Стоимость была выставлена приблизительно вдвое дороже ингибиторов ацетилхолинэстеразы.
С конца 2021 года «Олигоманнат» включен в Национальный список возмещения расходов на приобретение лекарственных препаратов (National Reimbursement Drug List, NRDL). Но для этого «Грин Валли» пришлось сделать серьезную скидку, опустив ценник на 67% — до 296 юаней (43 доллара) за упаковку, или 1184 юаней (172 доллара) за месячный курс. Поскольку приобретение препарата китайскими пациентами субсидируется государством приблизительно наполовину и покрывается страховкой, ежемесячные расходы из собственного кармана больного или его семьи на лечение «Олигоманнатом» не превышают 600 юаней (86 долларов) [4] [5] [6].
Нынешний фармакологический арсенал для борьбы с болезнью Альцгеймера располагает скудным ассортиментом медикаментов, и они ориентированы лишь на поддерживающую терапию деменции. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как такрин (tacrine), ривастигмин (rivastigmine), галантамин (galantamine) и донепезил (donepezil), а также антагонист NMDA-рецептора мемантин (memantine) — все они характеризуются весьма слабой симптоматической эффективностью. Никакой из официально разрешенных препаратов не останавливает и не обращает вспять неминуемое прогрессирование болезни Альцгеймера.
Многие фармкомпании, включая большинство игроков «Большой фармы», располагающих практически неограниченными ресурсами, пробовали победить деменцию. Бесчисленные экспериментальные молекулы провалились, в трубу вылетели сотни миллиардов долларов, а надежды пациентов так и остались тщетными.
Даже такая мощная терапевтическая модальность, как моноклональные антитела, включая адуканумаб (aducanumab), леканемаб (lecanemab) и донанемаб (donanemab), одобренные в терапии болезни Альцгеймера, лишь сдерживают прогрессирование деменции в скромных пределах 20–27% относительно плацебо.
Улучшить когнитивные функции при болезни Альцгеймера удалось разве что мазитинибу (masitinib), бунтанетапу (buntanetap) и симуфиламу (simufilam). Но вопросов и претензий к этим всё еще экспериментальным лекарственным соединениям остается много — даром что ли регуляторы вовсе не торопятся их одобрять, несмотря на высочайшую незакрытую медицинскую потребность.
«ОЛИГОМАННАТ»: КЛИНИЧЕСКАЯ РЕЗУЛЬТАТИВНОСТЬ
Регуляторное одобрение «Олигоманната» (Oligomannate, олигоманнат натрия) исходило из результатов клинического исследования NCT02293915 фазы III (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового), которое проверило эффективность и безопасность олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) среди китайских пациентов (n=818) в возрасте 50–85 лет с болезнью Альцгеймера, характеризующейся легкой или умеренной тяжестью (общий балл по краткой шкале оценки психического статуса [MMSE] в диапазоне от 11 до 26).
Среди подтвержденных на МРТ головного мозга критериев включения в испытание: атрофия медиальной височной доли ≥ 2 по визуальной оценочной шкале; степень поражения белого вещества < 3 по шкале Фазекаса; не более двух очагов лакунарного инфаркта и их отсутствие в жизненно важных областях, таких как таламус, гиппокамп, энторинальная кора, околообонятельная область, кора и другие подкорковые ядра серого вещества.
На протяжении 36 недель участники получали пероральный «Олигоманнат» в дозе 450 мг или плацебо — два раза в день. Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена изменением когнитивных функций в ходе выполнения 12 задач в рамках шкалы оценки тяжести болезни Альцгеймера (ADAS-Cog12).
Группа олигоманната натрия продемонстрировала статистически значимое улучшение когнитивных функций по сравнению с группой плацебо: балл ADAS-Cog12 снизился [меньше — лучше] на усредненных 2,70 пункта — против его снижения на 0,16 пункта в контрольной группе; нескорректированная разница изменения составила −2,54 пункта [1].
Расхождение наблюдалось, начиная уже с 4-й недели терапии, устойчиво сохраняясь до конца испытания. Улучшения не зависели ни от исходного балла когнитивных способностей, ни от наличия или отсутствия аллеля ε4 аполипопротеина E (APOE) — известного генетического фактора риска развития болезни Альцгеймера.
Отмечена статистически незначимая тенденция к улучшению по шкале оценки состояния пациента на основании впечатления врача и ухаживающих за пациентами лиц (CIBIC+) [p=0,059]. Не выявлено статистически значимых улучшений по таким критериям, как шкала повседневной активности при болезни Альцгеймера (ADCS-ADL) [p=0,57], нейропсихиатрический опросник (NPI) [p=0,80], метаболизм глюкозы в билатеральной височно-теменной коре (CMRglu) согласно позитронно-эмиссионной томографии с использованием фтордезоксиглюкозы (FDG-PET).
Профиль безопасности олигоманната натрия не отличался от такового в контрольной группе. Случаев вазогенного отека головного мозга (ARIA-E), расхожих при таргетировании на бета-амилоид, не зафиксировано [2].
В ходе дальнейшего уточнения результатов клинической проверки «Олигоманната» выяснилось следующее [3].
Средняя смоделированная разница между группами лечения (группа препарата минус группа плацебо) в отношении изменений от исходного уровня до 36-й недели лечения составила −2,15 пункта (95% ДИ [здесь и далее]: −3,07, −1,23; p<0,0001; размер эффекта Коэна d 0,53).
Назначение олигоманната натрия отметилось целительным эффектом вне зависимости от тяжести болезни Альцгеймера. Так, скорректированная разница балла по шкале ADAS-Cog12 в подгруппах пациентов с баллом MMSE, равным 11–14, 15–19 или 20–26 (чем больше балл MMSE, тем менее нарушены когнитивные способности), составила −4,20 пункта (−6,28, −2,12), −3,00 пункта (−4,57,−1,43) и −1,59 пункта (−2,35, −0,83) [p<0,0001, p=0,0003 и p<0,0001].
Лечение болезни Альцгеймера «Олигоманнатом» засвидетельствовало непротиворечивый терапевтический эффект улучшения балла ADAS-Cog12 сообразно разбивке пациентов на следующие подгруппы:
наличие APOE-ε4: −2,40 ( −3,37, −1,43);
отсутствие APOE-ε4: −2,67(−3,74, −1,60);
возраст ≤ 65 лет: −2,55 (−3,73, −1,37);
возраст > 65 лет: −2,48 (−3,36, −1,60);
мужской пол: −2,94 (−3,96, −1,92);
женский пол: −2,13 (−3,11, −1,15);
образование выше среднего: −2,37 (−3,12, −1,62);
среднее образование: −3,29 (−5,18, −1,40).
Несмотря на то, что изменения вторичных конечных точек, таких как CIBIC+, ADCS-ADL и NPI, не оказались статистически значимыми, наблюдалась корреллирующая со степенью тяжести болезни Альцгеймера тенденция в пользу улучшения этих показателей. При этом в подгруппе пациентов с баллом MMSE 11–14 была установлена статистически значимая разница с контрольной группой по показателю NPI: размер эффекта 1,3 (p=0,017).
Применение олигоманната натрия характеризовалось приемлемой переносимостью. Не выявлено какого-либо серьезного расхождения с группой плацебо в отношении нежелательных явлений (НЯ), их тяжести и частоты. Разве что в группе препарата чуть более частыми были такие НЯ, как гиперлипидемия и назофарингит.
Как полагают исследователи, CIBIC+, ADCS-ADL и NPI, соответственно отражающие глобальную когнитивную функцию, способность к ежедневной деятельности и поведенческие симптомы, могли не улучшиться в ходе лечения по ряду причин. Во-первых, ограниченный размер выборки пациентов в клиническом испытании. Во-вторых, относительно короткая длительность самого исследования. В-третьих, культурные различия между западным и восточноазиатским мирами могли исказить чувствительность и достоверность оценки прогрессирования заболевания и фармакологические эффекты от лечения, поскольку указанные шкалы слишком универсальны, чтобы безоговорочно распространять их на всю человеческую популяцию.
Опять же, необычайно сильный ответ в группе плацебо связан, возможно, с высокой пропорцией пациентов с легкой формой болезни Альцгеймера, а также превосходным уходом за больными в ходе этого клинического испытания и высокими ожиданиями от лечения со стороны участников и лиц, за ними ухаживающих. Похожие сильные эффекты плацебо наблюдались и в ходе других исследований, проведенных в Китае, что связано, как уже упоминалось, с существенными культурными различиями [4] [5] [6] [7].
Так, в экономически развитых странах Запада пожилые люди обычно проживают отдельно от родственников, и потому даже незначительные ухудшения когнитивных способностей отражаются серьезными нарушениями самостоятельной ежедневной активности. В Китае, Японии, Корее и на Тайване, напротив, пожилые почти всегда получают более чем сильную поддержку со стороны своих родственников, поэтому оценка их когнитивных способностей зачастую является размытой.
«ОЛИГОМАННАТ»: КОМУ ОН ПОМОЖЕТ
Исходя из имеющихся клинических данных, можно смело утверждать, что терапевтический эффект «Олигоманната» (Oligomannate, олигоманнат натрия) превышает таковой для одобренных препаратов, включая пресловутый донепезил.
Следует понимать, что снижение когнитивных функций при болезни Альцгеймера оценочно распределено на семь стадий: от первой «нормальной» (без каких-либо когнитивных нарушений) до седьмой «очень тяжелой» (с тяжелой деменцией) [1]. «Олигоманнат» был клинически изучен среди пациентов с заболеванием до четвертой стадии (с легкой деменцией) включительно, которая проявляется трудностями с осуществлением простых арифметических операций, плохой кратковременной памятью (например, невозможно вспомнить, что было съедено на завтрак), неспособностью управлять собственными финансами и оплачивать счета, забыванием подробностей из жизни.
Постояльцы с деменцией в реабилитационном центре Цыхуэй в Гуанчжоуском доме престарелых (Cihui Rehabilitation Center for the Aged, Гуанчжоу, пр. Гуандун, Китай). Изображения: China Photos / Getty Images.
Если болезнь Альцгеймера прогрессировала дальше, олигоманнату натрия (sodium oligomannate, GV-971) вряд ли по силам «исправить» запущенную до такой степени нейродегенерацию головного мозга, когда пациент уже столкнулся с неспособностью самостоятельно обслуживать себя в быту.
«Олигоманнат» не рекомендован в качестве профилактического препарата для пожилых пациентов без каких-либо признаков и симптомов болезни Альцгеймера, поскольку неизвестно, оказывает ли он превентивный эффект.
Особняком стоит высказанная сторонним исследователем гипотеза, будто бы олигоманнат натрия обладает противовирусным действием, которое важно в условиях болезни Альцгеймера. Накоплено немало свидетельств, что вирус простого герпеса первого типа (ВПГ-1) играет важную роль в развитии этого заболевания. Судя по данным множества исследований, ВПГ-1, находящийся в латентном состоянии в головном мозге, периодически реактивируется, а вызываемые им повреждения постепенно накапливаются, в конечном итоге приводя к развитию деменции. Известно, что противовирусная и вирулицидная активность полисахаридов морского происхождения связана со специфической структурой сахара, молекулярной массой и степенью сульфатирования. Если получится подтвердить, что олигоманнат натрия располагает таковыми эффектами, его уместно добавлять к противовирусным препаратам вроде ацикловира или валацикловира в целях снижения риска развития болезни Альцгеймера на фоне рецидива инфекции ВПГ-1 [2].
«ОЛИГОМАННАТ»: КАК ОН РАБОТАЕТ
Несмотря на масштабные усилия мировой фармацевтической отрасли, проверившей свыше трех сотен лекарственных соединений в попытках отыскать эффективную терапию болезни Альцгеймера, все попытки завершались неудачами, разочаровывающими пациентов, врачей, инвесторов. Величайшая загадка, что же лежит в основе развития этого смертоносного нейродегенеративного заболевания, определила провал 99,6% всех экспериментальных лекарств [1]. В подавляющем большинстве случаев фармкомпании пробовали доказать состоятельность амилоидной гипотезы, полагающей, что устранение из головного мозга нейротоксичных внеклеточных отложений бета-амилоида даст должный лечебный эффект. Многие десятки миллиардов долларов растворились в «черной дыре» борьбы со старческим слабоумием.
Китайская «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) сделала ставку на решительно иную теорию, обращающуюся к гипотезе «кишечник — мозг» [2].
Исследования на животных и людях указали на наличие динамического взаимодействия между микробиотой (совокупность сообществ комменсальных, симбиотических и патогенных микроорганизмов) кишечника и адаптивной иммунной системой организма [3] [4]. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечной микробиоты (микрофлоры), то есть нарушение баланса, ставит под угрозу иммунные реакции хозяина и способствует развитию различных воспалительных состояний [5].
В случае болезни Альцгеймера обнаружены свидетельства, что нарушения в разнообразии микроорганизмов, населяющих кишечник, приводят к опосредованному микроглиальной активацией нейровоспалению и амилоидозу [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12]. Связь между кишечным микробиомом (непосредственно микробиота плюс геномы микроорганизмов, их продукты жизнедеятельности и способы взаимодействия между собой и с организмом-хозяина) и микроглией, как предполагается, опосредована передачей сигнала через либо блуждающий нерв, либо цитокины и метаболиты, выделяемые микробиотой в периферическую циркуляцию [13].
Известно также, что инфильтрирующие периферические иммунные клетки, такие как T-клетки CD4+ и CD8+, участвуют в нейровоспалении в условиях болезни Альцгеймера. Так, в мышиных моделях периферические T-хелперы 1-го и 17-го типов (Th1 и Th17) были ассоциированы с высвобождением воспалительных цитокинов. Периферически инфильтрированные лимфоциты обнаруживались в головном мозге как трансгенных мышей, так и непосредственно пациентов с болезнью Альцгеймера [14] [15] [16].
Специалисты «Грин Валли» предположили, что, поскольку углеводы (в форме моно- или олигосахаридов) являются основным источником питательных веществ для бактерий, то вполне можно модулировать микробиоту, сдвигая популяцию микроорганизмов в нужную сторону — путем доставки в организм особых, терапевтически подходящих углеводных соединений, по сути выступающих пребиотиками. И в случае болезни Альцгеймера речь идет о пероральном олигоманнате натрия (sodium oligomannate), также известном как олигоманнурарат натрия (sodium оligomannurarate) и GV-971, который представляет собой смесь кислых линейных олигосахаридов (со степенями полимеризации от димеров до декамеров и молекулярной массой в диапазоне 670–880 Да), полученных из морских бурых водорослей Ecklonia kurome.
Вообще же оригинальная идея отталкивалась от наблюдений, что пожилые люди, регулярно употребляющие в пищу морские водоросли, относительно редко сталкиваются с болезнью Альцгеймера.
На мышиных моделях с бета-амилоидным амилоидозом весьма элегантно было показано, как именно дисбиоз кишечной микробиоты, приводящий к изменению метаболизма аминокислот и периферического адаптивного иммунитета, способствует прогрессированию болезни Альцгеймера. Повышенные уровни фенилаланина и изолейцина увеличивают разнообразие плазматических Th1, которые, пролиферируя, дифференцируясь и инфильтрируя в паренхиму головного мозга, промотируют нейровоспаление (за счет роста количества провоспалительной цитотоксической микроглии фенотипа M1) и вносят непосредственный вклад в патогенез болезни Альцгеймера, проявляющийся отложениями бета-амилоида и нейрофибриллярных клубков. Назначение олигоманната натрия восстанавливало микробиоту кишечника и ограничивало вклад модифицированного периферического иммунитета в патогенез [17].
Принципиальная схема нарушения регуляции кишечно-мозговой оси и связь с патологическими проявлениями болезни Альцгеймера. Изображение: Cell Res. 2019 Oct;29(10):779-780.Болезнь Альцгеймера: патологические эффекты дисбактериоза кишечной микробиоты и терапевтические эффекты при ее восстановлении. Изображение: Cell Res. 2019 Oct;29(10):787-803.
Позже было продемонстрировано, что олигоманнат натрия прямо или косвенно активирует рецепторы сладкого вкуса и ионный канал TRPA1, тем самым усиливая вход кальция в энтероэндокринные клетки, что приводит к увеличению выброса серотонина и кишечного нейропептидного гормона холецистокинина с последующим результирующим усилением афферентной активности блуждающего нерва. Это, возможно, отражается модуляцией когнитивных функций [18].
Последующая проверка на APP/PS1, мышиной модели болезни Альцгеймера, установила, что трехмесячное назначение олигоманната натрия привело к улучшению когнитивных функций, подавило нейровоспаление за счет снижения экспрессии бета-секретазы 1 (BACE1), уменьшило отложения токсичного бета-амилоида [19] [20].
Некоторое количество олигоманната натрия в своей первоначальной форме также проникает через гематоэнцефалический барьер [21] посредством транспортеров, включая транспортер глюкозы 1 типа (GLUT1) [22]. Далее олигоманнат натрия напрямую связывается со множеством субрегионов бета-амилоида, ингибируя образование бета-амилоидных фибрилл [23] и дестабилизируя уже сформированные фибриллы в нетоксичные мономеры [24]. In vitro олигоманнат натрия, воздействуя на бета-амилоид, способствует его фагоцитозу микроглией.
Позже было высказано предположение, что олигоманнат натрия связывается с бета-амилоидом благодаря мультисайтовым электростатическим взаимодействиям между карбоксильными группами первого и тремя гистидиновыми остатками второго, и это препятствует нежелательной нейротоксичной агрегации последнего [25].
В организме человека олигоманнат натрия, устраняя дисбиоз микробиоты кишечника, подавляет, есть мнение, аномально высокую активность метаболитов последней, модулирует периферическое и центральное воспаление, уменьшает отложения бета-амилоида и гиперфосфорилирование тау-белка, обращает вспять когнитивные нарушения. Впрочем, точный механизм действия препарата остается невыясненным — несмотря на тот факт, что во всех его клинических испытаниях приняли участие приблизительно 2 тыс. человек с болезнью Альцгеймера.
Если придерживаться комплексной картины перорального применения полисахаридов естественного происхождения в борьбе с болезнью Альцгеймера, накоплено немало научных данных их пригодности для реализации этой задачи. Целый ряд полисахаридов, согласно экспериментам in vitro и in vivo, способен облегчать патологические повреждения и улучшать когнитивные симптомы за счет противодействия нейротоксичности бета-амилоида и тау-белка, ослабления окислительного стресса и провоспаления, восстановления нейропластичности [26].
«ОЛИГОМАННАТ»: ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ НАУЧНЫЕ СВИДЕТЕЛЬСТВА
Специалисты из Университета Вашингтона в Сент-Луисе и Чикагского университета независимо друг от друга изучили роль олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) в лечении болезни Альцгеймера на APPPS1-21 и 5XFAD, мышиных моделях бета-амилоидного амилоидоза и нейровоспаления [1].
Было установлено, что эта смесь олигосахаридов морского происхождения значительно ослабила церебральный амилоидоз, существенно повлияла на метаболизм микробиома, явно изменила метагеномику и метаболомику с заметным снижением периферических и центральных профилей провоспалительных цитокинов и хемокинов, а также сдержала активацию астроцитов и уменьшила количество реактивной микроглии, ассоциированной с бета-амилоидными бляшками. Была подтверждена роль триптофана, дисбаланс метаболизма которого и последующих путей ассоциирован, как известно, с многочисленными нейродегенеративными и нервно-психическими заболеваниями: олигоманнат натрия повысил метаболизм триптофана и других аминокислот.
Что примечательно, наиболее выраженные эффекты олигоманнат натрия оказал на самцов трансгенных мышей. Половая специфика точного объяснения пока не нашла, но, вероятно, включает влияние гормонов яичников, различия в профилях кишечной микробиоты и различия в транскрипционных исходах в микроглии.
В своей последней публикации Гэн Мэйюй (Geng Meiyu, 耿美玉), ведущий разработчик олигоманната натрия, попыталась закрыть пробел в понимании молекулярной связи между кишечными бактериями, прогрессированием болезни Альцгеймера и механизмом действия препарата [2].
Был выявлен штамм Lactobacillus murinus (L.m.) с высокой экспрессией гена, который кодирует адгезин, содержащий Rib-повторы (Ribhigh—L.m.), и который особенно выражен у трансгенных мышей 5XFAD. Механистически адгезия Ribhigh—L.m. к эпителию кишечника повышала уровень фекальных метаболитов, среди которых первое место занимал лактат. Избыток лактата стимулировал выработку эпителием сывороточного амилоида А (SAA) в кишечнике через ось GPR81–NFκB, способствуя периферической активации Th1. Олигоманнат натрия нарушал адгезию Ribhigh—L.m. к эпителию кишечника через прямое связывание с Rib, что привело к коррекции избытка лактата, снижению уровня SAA и ослаблению Th1-воспаления.
Схематическое изображение того, как насыщенная Rib-повторами бактерия Lactobacillus murinus провоцирует активацию Th1-клеток при нейровоспалении в условиях болезни Альцгеймера и как реализуется стратегия фармакологического противодействия, опосредованная олигоманнатом натрия (sodium oligomannate). Изображение: Cell Discov. 2024 Nov 19;10(1):115.
«ОЛИГОМАННАТ»: БЛИЖАЙШЕЕ БУДУЩЕЕ
«Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия) получил условное разрешение: с недавних пор китайскому регулятору дозволено выносить благоприятный вердикт в отношении всё еще находящихся в процессе изучения препаратов, если они характеризуются «предсказуемой» клинической ценностью в случае жизнеугрожающих заболеваний, для которых нет эффективного лечения либо таковое предлагается глобальными фармацевтическими компаниями, но по недоступным для большинства населения ценам.
В случае олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) условность регуляторного вердикта вызвана тем, что «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) не успела подготовить отчет по долгосрочной безопасности на грызунах [1].
Теперь же для полноценного одобрения олигоманнату натрия предстоит безоговорочно и безусловно подтвердить собственные долгосрочные безопасность и эффективность — путем проведения постмаркетинговых клинических испытаний [2].
Разработка «Олигоманната» (Oligomannate, олигоманнат натрия), осуществленная «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) совместно с Китайским океанологическим университетом и Шанхайским институтом фармакологии Китайской Академии наук, заняла 22 года. Основной вклад в изобретение принадлежит доктору фармакологии Гэн Мэйюй (Geng Meiyu, 耿美玉) [шестая справа].
«Грин Валли» продолжает осуществлять три клинических исследования фазы IV олигоманната натрия при легко-умеренной болезни Альцгеймера: два из них, NCT05058040 (CTR20210760) и NCT05181475 (CTR20212999), в открытую проверяют долгосрочные 96-недельные соответственно безопасность (n=2500) и эффективность (n=800), а третье, NCT05908695 (CTR20231675), будучи плацебо-контролируемым, изучает эффективность и изменения биомаркеров на протяжении 36 недель лечения (n=1312). Готовность результатов первых двух испытаний ожидается к середине 2025 года.
Особняком стоят клинические исследования, 36-недельное NCT05114499 и 48-недельное NCT05430867, спонсируемые Первой клинической больницей Сианьского университета Цзяотун (Xi’an Jiaotong University, XJTU, 西安交通大学, Сиань, пр. Шэньси, Китай): они тестируют сочетание олигоманната натрия с соответственно донепезилом (при легко-умеренной болезни Альцгеймера; n=150) и мемантином (при умеренно-тяжелой; n=150). Результаты будут собраны, как предполагается, к концу 2024 года.
Небольшое когортное исследование среди пациентов (n=60) с легко-умеренной деменцией по причине болезни Альцгеймера подтвердило терапевтическую оправданность добавления олигоманната натрия к донепезилу: комбинированное лечение улучшило клинические исходы по сравнению с применением только последнего, если говорить о когнитивных функциях и повседневной активности [3] [4].
«Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия) — инновационный лекарственный препарат против легко-умеренной болезни Альцгеймера, разработанный китайскими учеными. Клинические исследования показали, что олигоманнат натрия (sodium oligomannate), назначаемый людям с деменцией, улучшает их когнитивные функции, включая возможность анализировать и выносить суждения. Препарат улучшает эмоциональное состояние и возвращает способность справляться с повседневными задачами. В обозримой перспективе новинка, ремоделирующая кишечную микрофлору с ответным подавлением периферического и центрального нейровоспаления, выйдет на международную арену. Видео: CCTV-13.
«ОЛИГОМАННАТ»: ОСТАЛЬНОЙ МИР ПОДОЖДЕТ
«Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) намеревалась предложить «Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия) нуждающимся пациентам во всём мире, и потому на начало 2020 года планировала запуск регистрационного международного клинического испытания GREEN MEMORY (NCT04520412, CTR20210187) фазы III с привлечением людей с болезнью Альцгеймера, проживающих на территории США, Европы и Азии. Попутно в ходе исследования должны были быть собраны данные по определенным биомаркерам этого нейродегенеративного заболевания, которые помогли бы прояснить механизм действия препарата в человеческом организме. Тогда, к слову, открылась бы возможность для рационального дизайна обновленной версии лекарства с усиленным таргетным воздействием.
Намечалось, что клиническое исследование (рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое, международное) охватит 2046 пациентов (в возрасте 50–85 лет) с легко-умеренной болезнью Альцгеймера (MMSE 11–24) и будет проводиться в 200 клинических центрах 14 стран Северной Америки, Европейского союза, Восточной Европы, Азиатско-Тихоокеанского региона: на долю США и Европы должно было прийтись по 30% пациентов, тогда как оставшиеся 40% были бы приглашены в Китае. Испытания длительностью 18 месяцев должны были завершиться в 2024 году. Отправка регистрационного досье в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) была бы произведена буквально незамедлительно. Десятилетние инвестиции в проект «Олигоманната» оценивались в 3 млрд долларов: в затраты входили равно как клиническая проверка и выяснение точного механизма действия препарата, так и его изучение в терапии других заболеваний, включая болезнь Паркинсона и сосудистую деменцию [1] [2].
В начале апреля 2020 года FDA выдало «Грин Валли» разрешение на проведение GREEN MEMORY, состоящего из 52-недельного двойного слепого периода и последующего 26-недельного открытого. Если бы исследование, как намечалось, завершилось в 2024 году, то заявка на регистрацию олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) была бы подана к 2025-му [3].
Если бы «Грин Валли» научно доказала, что «Олигоманнат» действительно работает, для нее открылись бы шикарнейшие бизнес-перспективы объемом не менее чем 30 млрд долларов в одних только США. Сейчас не менее чем 55 млн человек в мире страдают деменцией, притом что в 60–80% ее случаев причиной является как раз болезнь Альцгеймера. В 2019 году мировые расходы, связанные с уходом за больными деменцией, оценивались в 1,3 трлн долларов, причем половина этого финансового бремени приходилась на лиц, осуществляющих неоплачиваемый уход. К 2030 и 2050 гг. заболевание, как прогнозируется, охватит соответственно 78 млн и 139 млн человек ввиду того, что продолжительность жизни увеличивается, а население планеты стареет [4] [5] [6] [7].
«Грин Валли» даже собиралась возвести новую производственную площадку в Шанхае, удовлетворяющую международным фармстандартам. Завод, постройка которого заняла бы приблизительно три года — как раз к моменту глобальной доступности «Олигоманната», — смог бы покрывать нужды 2 млн пациентов ежегодно [8]. В середине июля 2020 года состоялся официальный запуск строительства этого объекта площадью 55 тыс. кв. м и стоимостью 1,227 млрд юаней (187 млн долларов) [9] [10].
В начале ноября 2020 года «Грин Валли» приступила к набору участников в GREEN MEMORY. Столь важное событие было с большим воодушевлением прокомментировано Джеффри Каммингсом (Jeffrey Cummings), всемирно известным исследователем болезни Альцгеймера, на счету которого восемь сотен научных публикаций, четыре десятка книг и руководство множеством клинических испытаний [11] [12].
В середине мая 2022 года «Грин Валли» уведомила о досрочном прекращении GREEN MEMORY, затраты на проведение которого оценивались в 4 млрд юаней (600 млн долларов) и которое уже успело рандомизировать 439 пациентов. Фармкомпания сослалась на чрезвычайно негативное влияние пандемии коронавирусной инфекции COVID-19, которая как не позволила людям должным образом посещать центры проведения исследования, так и сдержала возможность выхода предприятия на фондовый рынок в целях привлечения дополнительного капитала, необходимого для финансирования продолжения испытания. «Грин Валли» также сообщила, что обязательно вернется к этому вопросу, когда наступит более благоприятная обстановка [13] [14] [15] [16].
Китайский ученый Гэн Мэйюй (Geng Meiyu, 耿美玉): она совершила грандиозный прорыв в лечении болезни Альцгеймера, десятилетиями не поддававшейся никакой медикаментозной терапии.
«ОЛИГОМАННАТ»: ВОЛНА НЕДОВЕРИЯ
Отношение мирового научного сообщества к «Олигоманнату» (Oligomannate, олигоманнат натрия) пропитано явным скепсисом. Экспертов понять можно, поскольку любой терапевтический прорыв в столь лекарственно непробиваемой патологии, как болезнь Альцгеймера, заставляет пристально и натужно искать подвох. Опять же, механистически (и успешно!) связать микробиоту с нейродегенеративными процессами — нечто из области фантастики.
#1
Олигоманнат натрия (sodium oligomannate, GV-971) продемонстрировал улучшения на абсолютных 2,70 балла по шкале ADAS-Cog12, притом что для клинически значимой результативности необходимо добиться хотя бы 3 баллов [1]. Кроме того, расчеты по этой шкале характеризуются существенной вариативностью [2], и потому необходимы дополнительные сведения, какая именно модель была выбрана в случае препарата.
#2
Болезнь Альцгеймера слишком тяжела и стремительна в своем прогрессировании, чтобы суметь выйти к явному расхождению с группой плацебо за какой-то жалкий месяц лечения. Изумление также вызывает внезапно большой разрыв с группой плацебо в промежутке 24 и 36 недель терапии, когда в контрольной группе наблюдалось слишком резкое ухудшение состояния всех испытуемых.
#3
Эффективность и безопасность «Олигоманната» были изучены в течение девяти месяцев, чего явно недостаточно для безоговорочных выводов о долгосрочных перспективах лечения болезни Альцгеймера. Тот же донепезил (donepezil) лишь в самом начале терапии сдерживает ухудшение когнитивных функций на приемлемом уровне (разница с плацебо по шкале ADAS-Cog составляет от 2,7 до 3,1 пункта) — затем угол наклона кривой по сути не отличается от плацебо [1] [2].
#4
В предшествовавшем клиническом испытании NCT01453569 фазы II (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом), охватившем популяцию пациентов (n=242), аналогичную выборке больных в регистрационном испытании NCT02293915 фазы III (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом), назначение олигоманната натрия в ежедневных дозах 600 или 900 мг на протяжении 24 недель обеспечило иные результаты, нежели продемонстрированные в последнем [1].
Так, не было выявлено статистически значимой разницы с плацебо по шкале ADAS-Cog12 (p=0,886 и p=0,302). Тем не менее в подгруппе 900-мг дозы препарата абсолютное улучшение составило 2,56 пункта, что недалеко ушло от абсолютного улучшения на 2,70 пункта в регистрационном исследовании. Следует также понимать, что в первом испытании исходные баллы MMSE [больше — лучше] и ADAS-Cog12 [меньше — лучше] составляли 17,5–18,3 и 26,1–28,1 пункта — против 19,4–19,5 и 20,9–21,3 пункта соответственно во втором, то есть в регистрационное исследование попали менее тяжелые пациенты, у которых когнитивные способности изначально были нарушены не столь серьезно.
В подгруппе 900-мг дозы всё же было установлено статистически значимое расхождение с точки зрения шкалы CIBIC+ (p=0,014). Экспериментальная терапия также проявила себя, во-первых, улучшением метаболизма глюкозы в некоторых областях головного мозга (ее прогрессирующий гипометаболизм коррелирует с тяжестью симптомов при болезни Альцгеймера) и, во-вторых, засвидетельствовала рост концентрации Aβ1–42 в спинномозговой жидкости, тем самым отразив желаемый антиагрегантный клиренс нейротоксичного бета-амилоида.
#5
Коль уж олигоманнат натрия настолько хорошо справляется со сдерживанием прогрессирования когнитивного расстройства при болезни Альцгеймера, уместно и логично провести его прямое сравнение не с плацебо, а с каким-либо иным одобренным препаратом, доказанно и гарантированно работающим в случае легко-умеренной формы заболевания. То есть необходимо клиническое исследование не меньшей эффективности.
#6
Красным флагом выступает сам факт появления до такой степени инновационного лекарства в авторитарном Китае, где соблюдение международных стандартов качества, в том числе касающихся проведения клинических испытаний, по-прежнему находится под большим вопросом.
Что говорить, если в 2007 году сама «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) была уличена в мошенническом продвижении выпускаемого ею противоракового медикамента на основе гриба трутовик лакированный (Ganoderma lucidum), позиционируемого чуть ли не панацеей от любых онкологических заболеваний [1]. (На постсоветском пространстве известен под такими названиями, как «Линчжи», «Рейши», «Гриб бессмертия».)
Разбирательства установили, что препарат, относящийся к традиционной китайской медицине и повсеместно рекламировавшийся в газетах и на телевидении, не обладает теми заявленными чудодейственными противоопухолевыми и иммуномодулирующими свойствами, которые позволили бы выбрать его в качестве замены стандартной первоочередной химиотерапии. Однако G. lucidum всё же может применяться в качестве альтернативного дополнения к традиционному лечению, учитывая его потенциал усиления противоопухолевого ответа и стимулирования иммунной системы [2].
«Грин Валли» заработала свыше 800 млн юаней (122 млн долларов) на продажах G. lucidum только за один год, когда 200-граммовая упаковка препарата продавалась за 1590 юаней (240 долларов) и требовалось не менее трех курсов лечения стоимостью 25 тыс. юаней (3800 долларов).
#7
Гэн Мэйюй (Geng Meiyu, 耿美玉), изобретательница «Олигоманната», похоже, не стесняется обращаться к практикам манипулирования данными и фальсифицирования иллюстраций в статьях, публикуемых в рецензируемых научных журналах. Во всяком случае это следует из разборов на площадке анонимного комментирования научных публикаций PubPeer [1]. Этим же грешат и ее коллеги из Государственной лаборатории исследований лекарственных средств при Шанхайском институте фармакологии Китайской академии наук [2] [3] [4] [5]. Впрочем, мало кому из ученых по всему миру удается не прибегнуть к подобному соблазну во имя представления результатов в наилучшем свете.
#8
«Грин Валли» вчистую нарушает корпоративную этику, занимаясь удалением задним числом собственных же пресс-релизов. Так, на ее корпоративном сайте больше нет объявления о прекращении международного клинического испытания GREEN MEMORY. Справедливости ради, соответствующая новость всё же была перенесена на продуктовый промо-сайт «Олигоманната» [1].
#9
Нельзя исключать того, что Пекин одобрил «Олигоманнат» ввиду стремительно нагнетающегося противостояния с Соединенными Штатами в области торговли и технологий: коммунистические бонзы счастливы лишний раз позлить американское правительство, десятилетиями вбухивающее огромные деньги в безуспешную борьбу с болезнью Альцгеймера, деменцию и ее устрашающие последствия.
#10
Настоящую информационную войну против Гэн Мэйюй и ее «Олигоманната» затеял Жао И (Rao Yi, 饶毅), уважаемый китайский нейробиолог, основатель двух институтов исследования мозга и президент Столичного медицинского университета (Capital Medical University, CUM, Пекин, Китай), известный своей активной позицией в отношении реформы науки и сопряженных дисциплин [1].
Жао И (Rao Yi, 饶毅), несмотря на успешную карьеру ученого в США, в 2007 году вернулся в Китай, чтобы вплотную развивать медицинскую науку своей родины.
Начиная с осени 2019 года, Жао распространял в профильных сообществах социальных сетей сообщения, что «Олигоманнат» — это фейковое лекарство: якобы невозможно лечить болезнь Альцгеймера путем модуляции кишечной микробиоты.
Летом 2020 года в журнале Cell Research, в котором Жао входит в редакционный совет, появилась его заметка [2] с критикой вышедшей осенью 2019-го в этом же издании публикации о механизме действия олигоманната натрия с привязкой к болезни Альцгеймера [3]. По подсчетам ученого, команда Гэн Мэйюй, начиная с 2003 года, подготовила двенадцать работ, которые имели отношение к этому препарату и родственным ему соединениям и в которых описывались совершенно иные механизмы действия, причем без какого-либо намека на прямую модуляцию кишечной микробиоты.
Так, олигоманнат натрия, как описывает Гэн и ее коллеги, лечит болезнь Паркинсона на животных моделях [4]; непосредственно связывается с бета-амилоидными пептидами [5] [6]; защищает нейроны от токсичности бета-амилоида [5] [7]; смягчает потерю памяти, вызванную введением бета-амилоидного пептида в головной мозг [8]; напрямую ингибирует индуцированную H2O2 гибель нейронов [9]; ослабляет вызванное скополамином ухудшение памяти у крыс [9]; действует на астроциты in vitro [10]; связывается с белками внутри нейронов [11].
По мнению Жао, это попросту невозможно! Если ранее олигоманнат натрия, как утверждала Гэн, оказывал прямое воздействие на бета-амилоидный пептид или непосредственно на нейроны или глиальные клетки — всё внутри нервной системы, то сейчас она постулирует, что он благотворно влияет на болезнь Альцгеймера косвенным образом — посредством регуляции микробиоты кишечника и воспаления. Опять же, получается, что молекула взаимодействует со слишком большим количеством мишеней, важных в задаче лечения этого заболевания. А ведь в биомедицине чрезвычайно редко встречаются препараты, которые нацелены на такое изобилие мишеней — и всё множество последних каким-то чудесным и невероятным образом работает совместно и согласованно в рамках лечения одного заболевания, причем без сопутствующих нежелательных явлений, которых однозначно не может не быть. Ученый выказал удивление, почему в публикации Гэн, описывающей модуляцию оси «кишечник — мозг» при помощи олигоманната натрия, нет ни одной ссылки на вышеуказанную дюжину статей.
В ответ на критику Гэн Мэйюй через всё тот же Cell Research сообщила, что непрерывное развитие медицинской науки дало возможность иначе взглянуть на механизм действия олигоманната натрия, а прошлые публикации по этой теме, о которых упомянул Жао, имеют слишком мало отношения к эффектам модуляции оси «кишечник — мозг», чтобы на них ссылаться [12]. Она привела противодиабетический метформин в качестве примера лекарственного соединения с многогранным механизмом действия, затрагивающим, казалось бы, совершенно разнородные сигнальные пути для реализации должного гликемического контроля.
Жао И не успокоился, разразившись претензиями в своем блоге. Профессор был в ярости. Мол, если раньше Гэн говорила, что олигоманнат натрия действует на нервные и глиальные клетки головного мозга, то сейчас заявляет, что препарат работает через кишечную микробиоту, и именно последний механизм действия является ключевым в лечении болезни Альцгеймера. Возникает резонный вопрос: почему результаты доклинических исследований, собранные на основе совершенно разных механизмов действия одного препарата, в целом не отличаются и не противоречат друг другу? [13]
В конце января 2021 года Министерство науки и технологий Китая уведомило, что не обнаружило каких-либо фальсификаций в статьей Гэн Мэйюй о модуляции оси «кишечник — мозг» олигоманнатом натрия, разве что были установлены незначительные проблемы с иллюстративным материалом [14].
В итоге стороны отправились в суд, который в середине декабря 2021 года постановил, что законные академические споры и критика должны проясняться с точки зрения развития медицины, и все сопутствующие им вопросы следует решать путем научной дискуссии и дебатов, предполагающих публикацию исходных данных и проведение повторных экспериментов [15]. При этом суд отклонил претензии истца в лице Гэн Мэйюй, которая обвинила ответчика в лице Жао И в злонамеренной клевете и распространении неподтвержденной ложной информации, что повлекло за собой нанесение ущерба ее репутации как ученого, негативно отразилось на бизнесе «Грин Валли» и ввело общественность в заблуждение [16]. Тем не менее суд указал, что Жао преступил черту, обратившись к чрезмерной риторике и неуместным в научной среде методам критики, хотя и имеет полное право комментировать результаты чужих исследований, основываясь на собственных знаниях и опыте.
Когда стало известно, что «Грин Вали» приняла решение свернуть масштабную клиническую проверку «Олигоманната» на международной арене, Жао И не преминул указать на собственную правоту в бесконечной критике этого препарата: якобы данный поступок фармкомпании — очевидное свидетельство того, что олигоманнат натрия как был, так и продолжает оставаться фейковым лекарством [17].
По мнению ученого, «Грин Валли» было чрезвычайно важно продемонстрировать всему мировому сообществу свою будто бы высокую заинтересованность в выводе «Олигоманната» за пределы Китая: фармпроизводитель давал понять, что абсолютно уверен в механизме действия лекарства. Однако всё дальнейшее было предрешено и просчитано заранее: вначале анонсируется нужное опорное клиническое испытание GREEN MEMORY, затем оно запускается, а некоторое время спустя сообщается, что исследование прекращается по независящим причинам, к примеру, как заявила «Грин Валли», из-за пагубных для логистики последствий ковида и недостаточности финансирования. Таким образом, считает Жао И, можно и дальше продолжать торговать «Олигоманнатом» на и без того огромном, высокоприбыльном и коррумпированном внутреннем рынке Китая, оставляя в неведении врачей и пациентов из мира Запада.
В середине июля 2023 года суд поставил точку в многолетних разбирательствах между учеными: апелляция Гэн Мэйюй отклонена — решение обжалованию не подлежит [18]. Жао И поприветствовал судебный вердикт очередной разгромной публикацией: «Вероятность того, что олигоманнат натрия является настоящим лекарством, меньше, чем вероятность того, что Гэн Мэйюй — китайский Эйнштейн» [19].
Приведем основные тезисы Жао, свидетельствующие далеко не в пользу «Олигоманната». Пусть они местами умозрительны и склонны к теоретизации, но принять их к пристальному и рассудительному вниманию не помешает.
1
За последнее столетие развития современной фармацевтической индустрии Китай, несмотря на открытые им важные препараты, такие как артемизинин и триоксид мышьяка, в основном фокусировался на лечении менее серьезных заболеваний и болезней бедности. В области решения сложных глобальных медицинских проблем Китай пока не создал ни одного прорывного лекарства мирового уровня. Это не означает невозможность такого достижения в будущем, но научный прогресс, как правило, происходит постепенно.
Понятное дело, гении существуют, и они могут родиться как на Западе, так и в Китае. Если экстраполировать вероятность рождения гения уровня Эйнштейна, оценочно составляющую раз в 300–400 лет, то, учитывая огромное население Китая, столь выдающийся ученый, как Гэн Мэйюй, мог бы рождаться раз в столетие.
2
В 1997 году Гэн Мэйюй, вернувшаяся из Японии, начала свою трудовую деятельность в Китайском океанологическом университете (Ocean University of China, 中国海洋大学, Циндао, пр. Шаньдун, Китай) — учреждении, во-первых, на тот момент по сути бедствующем и, во-вторых, никак не специализирующемся на фармацевтике или медицине, — и буквально в первый же год открыла олигоманнат натрия. В те годы руководство университета активно поощряло своих сотрудников искать дополнительные источники финансирования.
В условиях чрезвычайно ограниченных бюджетов и отсутствия профильной экспертизы шансы создания революционного препарата крайне малы: вероятность подобного успеха вряд ли превышает 1%.
3
Идея «поиска лекарств в океане» звучит, безусловно, привлекательно. Однако если бы всё было так просто, мировая фармацевтическая индустрия давно бы уже решила массу глобальных проблем, ведь все лекарства уже «созданы» морскими пучинами. Ну а пока странам Запада на разработку нового препарата приходится тратить в среднем десять лет и вкладывать минимум один миллиард долларов инвестиций.
Заявление о создании эффективного лекарства против болезни Альцгеймера при наличии бюджета менее миллиона долларов вызывает серьезные сомнения: вероятность такого события можно условно оценить как 1 из 100 000.
4
В научной публикации, которая описывает предполагаемый механизм действия олигоманната натрия, отсутствуют ссылки на 12 предшествующих работ, прямо или косвенно относящихся к этому препарату. Это, возможно, свидетельствует о несоответствиях или противоречиях между ранними и поздними исследованиями.
Гэн Мэйюй, как ведущий автор статьи, объясняет, что прочие работы «не являются достаточно релевантными». Однако если единственные собственные исследования, связанные с олигоманнатом натрия, недостаточно релевантны, то какие тогда исследования можно считать таковыми? Более логичное объяснение заключено в том, что прошлые публикации противоречат друг другу, и поэтому их сознательно скрыли от рецензентов.
Какая из версий кажется более достоверной?
5
Особую настороженность вызывает резкое изменение описания механизма действия олигоманната натрия: от первоначального утверждения о прямом воздействии на нервную систему до более поздних и по-настоящему внезапных заявлений о влиянии на нее посредством кишечной микрофлоры — после того как у регулятора возникли вопросы о способности этой относительно крупной молекулы преодолевать гематоэнцефалический барьер.
Какова вероятность того, что это действительно научный прорыв, а не попытка подогнать данные под новые требования?
6
Предположим, олигоманнат натрия действительно работает. Тогда он подтвердил бы сразу три гипотезы, которые до сих пор остаются спорными в научной среде: 1) кишечная микрофлора имеет значительное влияние на головной мозг; 2) воспалительные процессы играют ключевую роль в развитии болезни Альцгеймера; 3) лекарственное средство, воздействующее на кишечную микрофлору, может эффективно лечить болезнь Альцгеймера.
Перед нами, похоже, исторический прорыв не только в лечении болезни Альцгеймера, но и в понимании патофизиологии этого заболевания!
7
Научная методология Гэн Мэйюй демонстрирует тенденцию следования популярным гипотезам: первоначально акцент делался на бета-амилоидном пептиде, затем, после появления новых теорий о роли микробиома кишечника и воспаления в патогенезе болезни Альцгеймера, механизм действия олигоманната натрия вдруг был «переориентирован» на эти мишени.
Следует ли считать это проявлением научной гибкости или просто очередной попыткой угадать тренд?
8
Симптоматика болезни Альцгеймера, особенно на ранних ее стадиях, чрезвычайно сложно поддается объективной оценке, а диагностика зачастую основывается на субъективных отчетах пациентов о состоянии памяти или примитивных и не всегда точных тестах, подверженных влиянию внешних факторов и суггестии медицинского персонала.
Опубликованные Гэн Мэйюй результаты клинического испытания фазы III демонстрируют отсутствие статистически значимых различий между группами плацебо и олигоманната натрия в течение первых 24 недель терапии, с внезапным появлением существенной разницы на 36-й неделе. Примечательно, что этот эффект обусловлен резким ухудшением показателей в группе плацебо.
Следует напомнить, что плацебо — это вещество, которое внешне идентично проверяемому препарату, но не обладает никаким терапевтическим действием. В клинических исследованиях плацебо используется для проверки истинной эффективности препарата, так как пациенты могут психологически «чувствовать улучшение», даже если получают пустышку.
Что же более вероятно: достоверность таких «результатов» или возможность манипуляций и нарушений в ходе исследования — допустим, преднамеренное информирование пациентов, что они выдают плацебо?
9
Диагностика ранних стадий болезни Альцгеймера крайне сложна, а ее прогрессирование строго индивидуально для каждого пациента: даже при наличии одинаковых симптомов время начала заболевания может различаться на годы, как и темпы его развития. Тем не менее в отчетах Гэн Мэйюй утверждается, что олигоманнат натрия демонстрирует одинаковую эффективность у всех пациентов в течение строго определенного периода — между 24-й и 36-й неделями лечения.
Какова вероятность того, что терапевтический эффект препарата проявляется со столь точной синхронностью в условиях гетерогенности течения болезни Альцгеймера?
10
Доклинические исследования олигоманната натрия на животных моделях болезни Альцгеймера были проведены на крайне малой выборке: всего 12 мышей в экспериментальной группе и 19 в контрольной. Для препарата, потенциально предназначенного для миллионов пациентов, такой объем доклинических исследований представляется недопустимо малым.
Какими намерениями руководствовались в данном случае: искренним желанием помочь пожилым людям или стремлением «Грин Валли» как можно скорее начать извлекать прибыль?
11
В доклиническом исследовании влияния олигоманната натрия на болезнь Паркинсона использовались еще меньшие группы: 5 мышей в экспериментальной группе — в сравнении с 6 мышами в контрольной группе.
Если Гэн Мэйюй действительно верит в «чудодейственность» олигоманната натрия, то почему до сих нет результатов его клинической проверки среди пациентов с болезнью Паркинсона?
12
Помпезно анонсированное международное клиническое испытание, предполагающее более строгие стандарты и повышенную прозрачность, было внезапно прекращено под предлогом пандемии коронавирусной инфекции COVID-19, хотя набор пациентов начался в период более строгих эпидемиологических ограничений. Многие не знают, что некоторые фармацевтические компании Китая лишь делают вид, будто бы проводят международные исследования, дабы создать иллюзию авторитетности для привлечения доверия внутри страны.
Сейчас, когда пандемия завершена, планирует ли вообще «Грин Валли» возобновить испытание?
13
«Олигоманнат» разрешен к продаже в Китае, но с условием, что «Грин Валли» продолжит сбор данных о его эффективности. Однако если такие данные накапливаются без контрольной группы (например, просто на основании субъективных отчетов пациентов), это не является достоверным научным доказательством и может быть лишь очередной формой подтасовки. Многие сотрудники Национального управления по контролю за медицинской продукцией (NMPA) изначально относились с большим скепсисом к эффективности олигоманната натрия, но были вынуждены одобрить препарат под давлением свыше.
Требование собирать данные после начала продаж — это форма компромисса, свидетельствующая о сомнениях регулятора, не так ли?
Жао также сообщил, что владеет инсайдерской информацией, полученной от людей из биомедицинской отрасли, специалистов по болезни Альцгеймера и лиц, вовлеченных в проекты «Грин Валли»: якобы олигоманнат натрия — не более чем наукообразная подделка, фальсификат и пустышка. И если в последние годы в фармкомпанию стекалось много людей, то сейчас многие начали увольняться, кто-то по собственной воле, а кто-то по принуждению. Те, кто уходил добровольно, делали это из-за опасений быть скомпрометированными участием в сомнительном проекте «Олигоманната», который запятнает их профессиональную репутацию.
Слезы радости Гэн Мэйюй (Geng Meiyu), которая изобрела новое лекарство против болезни Альцгеймера, подделать невозможно. Видео: CCTV.com.
«Болезнь Альцгеймера — одно из самых неприемлемых заболеваний, которое ложится тяжелейшим бременем на семьи и общество. Я узнала о болезни Альцгеймера в Японии, и после возвращения в Китай много работала над ее проблемой. Но я не рассчитывала обязательно создать лекарство, лишь надеялась на какие-то плоды от активных исследований. И вот, теперь появилась надежда. Но для этого пришлось пройти невероятно длинный и сложный путь, путь одиночества и непонимания».
Гэн Мэйюй (Geng Meiyu, 耿美玉).
«ОЛИГОМАННАТ»: ДИЛЕММА БИОМЕДИЦИНСКОЙ ЭТИКИ
В сложившейся неоднозначной ситуации с «Олигоманнатом» (Oligomannate, олигоманнат натрия) биомедицинское сообщество столкнулось с дилеммой: либо продолжать восхвалять «гениальное» изобретение и позволять недобросовестным лицам наживаться на продаже препарата с недоказанной эффективностью, либо предпринять меры для пресечения подобной практики.
Существует множество способов уклониться от ответственности. Сотрудники Шанхайского института фармакологии, обладающие внутренней информацией, сделают вид, что их это не касается. Врачи, участвовавшие в клинических испытаниях олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) в Китае, займут позицию стороннего наблюдателя. Специалисты, покинувшие «Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) из-за несогласия с ее методами работы, просто промолчат. И, наконец, многие эксперты, представители регулирующих органов и другие информированные лица предпочтут остаться в стороне.
Однако возникает главный вопрос: возможно ли заглушить голос совести? Могут ли честные люди спокойно наблюдать за тем, как пожилые пациенты с болезнью Альцгеймера и их семьи тратят свои ограниченные доходы и средства государственной медицинской страховки, тем самым финансируя абсолютно беспринципных дельцов?
И всё же критикам «Олигоманната» уместно напомнить поучительный пример артемизинина (artemisinin) и его производных. Лекарственное соединение, открытое в 1970-х гг. китайским фармакологом Ту Юю (Tu Youyou, 屠呦呦), вначале было поднято на смех западным научным сообществом. И правда: выделить сверхэффективный противомалярийный препарат, названный цинхаосу (qinghaosu, 青蒿素), из полыни однолетней (Artemisia annua) на основе рекомендаций древней книги по традиционной китайской медицине (ТКМ) — это утопия [1]. В 2015 году Ту Юю была награждена Нобелевской премией по физиологии и медицине [2].
Не менее любопытна история с триоксидом мышьяка (arsenic trioxide), который, несмотря на свою высокую токсичность, с древнейших времен используется в ТКМ, и который, благодаря усилиям китайского ученого Чжана Тиндуна (Zhang Tingdong, 张亭栋), стал успешно применяться в лечении острого промиелоцитарного лейкоза [3].
Если «Олигоманнат» и правда является чудо-лекарством, а не псевдонаучным фарсом и сущим мошенничеством, это означает, что для изобретения чего-либо подобного, наделенного удивительно целительной силой, достаточно простого эмпирического подхода.
Если же олигоманнат натрия окажется крупнейшей фармацевтической фальсификацией XXI века, история всенепременно зафиксирует, что неравнодушные и добросовестные ученые били тревогу. Ну а китайское правительство, бессердечное на расправу, строго накажет всех виновных в обмане государственной страховой системы: либо на долгие годы упрятав Гэн Мэйюй и всех причастных в тюрьму, либо приговорив их к высшей мере наказания. Тогда рождается вопрос: неужели «Грин Валли» готова к столь серьезному риску, когда жажда наживы перевешивает все страхи?
После многолетнего отсутствия каких-либо новых препаратов против старческого слабоумия Китай предложил свою уникальную разработку — «Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия). Болезнь Альцгеймера медленно стирает, словно ластиком, память, мышление и суждения из сознания человека с деменцией. Олигоманнат натрия (sodium oligomannate), действуя на ось «кишечник — мозг», значительно улучшает когнитивные функции, что стало знаковым достижением крупного научно-технического проекта национального уровня по исследованию новых лекарств. Видео: CCTV-13.
«ОЛИГОМАННАТ»: ШИРОКИЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ
«Шанхай Грин Валли фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) продолжает шокировать консервативное западное научное сообщество, выдавая на-гора всё новые потенциальные медицинские применения для «Олигоманната» (Oligomannate, олигоманнат натрия), убедительно доказывая, как благотворная модуляция оси «кишечник — мозг», реализуемая олигоманнатом натрия (sodium oligomannate, GV-971), помогает в лечении и профилактике заболеваний за пределами болезни Альцгеймера.
«ОЛИГОМАННАТ»: ПРОТИВ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
В середине июня 2021 года «Грин Валли» сообщила, что особенности механизма действия «Олигоманната» позволяют предполагать его пригодность в лечении других заболеваний нейродегенеративной природы, включая болезнь Паркинсона, сосудистую деменцию, нейромиелит зрительного нерва со спектральным расстройством (NMOSD), боковой амиотрофический склероз (БАС) [1].
Согласно результатам доклинических исследований на животных моделях болезни Паркинсона, олигоманнат натрия, восстанавливающий патологически нарушенный баланс микробиоты кишечника, не только предотвращал агрегацию токсичного альфа-синуклеина, но даже разрушал предварительно агрегированный альфа-синуклеин. Препарат уменьшал его отложения в кишечнике и головном мозге, снижал нейровоспаление, защищал дофаминергические нейроны и улучшал моторные и немоторные симптомы [2].
В середине января 2022 года FDA выдало «Грин Валли» разрешение на проведение клинического испытания олигоманната натрия для лечения болезни Паркинсона, которой страдают не менее 10 млн человек во всём мире [3] [4].
Запланированное 36-недельное клиническое испытание фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) должно было пригласить пациентов (n=300) с болезнью Паркинсона на ранней стадии из Северной Америки и Азиатско-Тихоокеанского региона. По завершении исследования к проведению была намечена открытая 36-недельная проверка.
Ранее, в начале 2021 года и в конце 2021-го, в Китае были зарегистрированы два клинических испытания, ChiCTR2100042680 (n=150) и ChiCTR2100053873 (n=84), которые собирались проверить олигоманнат натрия при болезни Паркинсона: соответственно изучить его эффективность в отношении моторных и немоторных симптомов и его способность снижать уровни легких цепей белков нейрофиламентов (NFL) и альфа-синуклеина, а также ослаблять T1h-воспаление.
Между тем дальнейших известий о ходе ни одного из указанных исследований пока не поступало.
Больница Наньфан при Южном медицинском университете (Southern Medical University, SMU, 南方医科大学, Гуанчжоу, пр. Гуандун, Китай) планировала 24-недельное клиническое испытание NCT05545605 (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое), поставившее своей целью проверить гипотезу, способен ли «Олигоманнат» сдерживать или даже предотвращать развитие когнитивных нарушений у взрослых пациентов (n=116) после острого ишемического инсульта.
Исследование должно было завершиться к концу 2023 года, однако каких-либо известий пока не поступало.
На мышиных моделях тяжелого острого панкреатита — смертельно опасного воспалительного состояния с чрезвычайно ограниченными возможностями лечения — было показано, как именно олигоманнат натрия устраняет воспаление поджелудочной железы [1].
«Олигоманнат», меняющий микробиоту кишечника, способствует росту популяции бактерий Faecalibacterium и модуляции периферической и кишечной иммунной системы. Согласно метаболомному анализу, выявлен рост короткоцепочечных жирных кислот, включая пропионат и бутират, — ключевых метаболитов, которые, благодаря блокированию сигнального пути MAPK, препятствуют поляризации макрофагов M1. В результате была подавлена инфильтрация нейтрофилов в поджелудочной железе, что привело к разрешению ее воспаления с последующим ослаблением системного воспалительного ответа.
Схема защитного действия олигоманната натрия (sodium oligomannate) при тяжелом остром панкреатите. Изображение: Nat Commun. 2024 Sep 27;15(1):8278.
«ОЛИГОМАННАТ»: ЛЕЧЕНИЕ НЕЙРОМИЕЛИТА ЗРИТЕЛЬНОГО НЕРВА СО СПЕКТРАЛЬНЫМ РАССТРОЙСТВОМ
На двух мышиных моделях нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством (NMOSD) — воспалительного демиелинизирующого заболевания, поражающего в первую очередь зрительные нервы и центральную нервную систему, — было показано, как олигоманнат натрия значительно изменил микробиоту кишечника, ослабил периферическое воспаление и метаболические нарушения, облегчил нейровоспаление в спинном мозге [1].
Учитывая, что олигоманнат натрия обладает крайне низкой биодоступностью и локализуется преимущественно в кишечном тракте, его роль в ремоделировании коллективного сообщества микроорганизмов кишечного микробиома и периферических нарушений является, видимо, решающей в смягчении нейровоспаления. Тем не менее нельзя отвергать возможность того, что препарат подавляет нейровоспаление непосредственным образом. Согласно метаболомному анализу, олигоманнат натрия изменил уровень таких ключевых метаболитов, как индолы, пирролидины, аденозины.
На мышах с синдромом поликистоза яичников, индуцированным летрозолом, применение олигоманната натрия привело к улучшению метаболизма глюкозы и смягчению аномального метаболизма желчных кислот, частичному разрешению эндокринных нарушений, включая гиперинсулинемию и гиперандрогенемию, восстановлению фертильности и росту числа помётов. Назначение олигоманната натрия определило значительное увеличение разнообразия кишечной микробиоты на фоне снижения относительной численности бактерий Firmicutes. [1]
«ОЛИГОМАННАТ»: ЛЕЧЕНИЕ ОЖИРЕНИЯ
В конце 2023 года было зарегистрировано клиническое испытание ChiCTR2300078993, проводимое Аффилированной больницей мозга при Медицинском университете Гуанчжоу (Guangzhou Medical University, GMU, GZHMU, 广州医科大学, Гуанчжоу, пр. Гуандун, Китай) среди взрослых (25–45 лет) пациентов (n=30) с избыточной массой тела или ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 24 кг/м2), которым на протяжении 3 месяцев назначают олигоманнат натрия или плацебо. Первичной конечной точкой эффективности лечения установлено изменение веса.
«Анновис байо» (Annovis Bio) разрабатывает экспериментальный препарат бунтанетап (buntanetap), предназначенный для лечении болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Бунтанетап, также известный как посифен (posiphen), характеризуется мультимодальным механизмом действия, направленным на нейротоксичные белки (бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок), которые, как считается, ответственны за патофизиологические процессы при различных нейродегенеративных нарушениях.
Лечение при помощи бунтанетапа улучшает когнитивные способности при болезни Альцгеймера и моторные функции при болезни Паркинсона.
Терапевтический эффект бунтанетапа, как утверждается, превосходит таковой у всех прочих препаратов, одобренных и перспективных экспериментальных, включая адуканумаб (aducanumab), леканемаб (lecanemab), донанемаб (donanemab), олигоманнат натрия (sodium oligomannate), мазитиниб (masitinib), симуфилам (simufilam), — равно как по силе целительного действия, так и по скорости проявления благотворных эффектов.
Более-менее успешно пройдена клиническая проверка фазы III применения бунтанетапа при болезни Паркинсона. Осталось провести его через опорные клинические испытания при болезни Альцгеймера.
Всё бы ничего, но «Анновис» не доводит до публичного сведения множество деталей, имеющих отношения к бунтанетапу, словно скрывая что-либо или, напротив, страшась раскрыть. И потому Уолл-стрит весьма настороженно относится к известиям, поступающим из ее стана: если когда-то биржевые котировки предприятия взметнулись до пиковых 86 долларов за акцию, то сейчас, да и на протяжении двух с половиной лет кряду, курс низок, плавая близ отметки в 9 долларов и временами не поднимаясь выше 25 долларов.
GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Низкомолекулярный бунтанетап (buntanetap, ANVS401), также известный как посифен (posiphen), является хирально чистым правовращающим (+) энантиомером фенсерина (phenserine). Оба соединения, клинической разработкой которых занималась «Торипайнс терапьютикс» (TorreyPines Therapeutics), в конце ноября 2008 года были лицензированы «Кью-ар фарма» (QR Pharma), в конце июня 2019 года поменявшей свое название на «Анновис байо» (Annovis Bio) [1] [2].
Основная идея бунтанетапа состоит в фармакологическом нацеливании на нейротоксичные белки, такие как бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок, которые нарушают аксональный транспорт нейромедиаторов и нейротрофических факторов и замедляют синаптическую передачу, тем самым ухудшая нервную деятельность в целом. Подобные нарушения приводят к активации иммунной системы, которая атакует нервные клетки, что отражается нейровоспалением, дегенерацией и смертью нервных клеток. Итогом становится ухудшение когнитивной и моторной деятельности.
Наглядный пример работы посифена, который восстанавливает нарушенную скорость ретроградного аксонального транспорта нейротрофического фактора головного мозга (BDNF).
Множество других экспериментальных лекарств против нейродегенеративных заболеваний атакуют, как правило, бляшки, клубки, тяжи и другие агрегаты нейротоксичных белков (и тельца Леви при болезни Паркинсона) как конечную стадию патологии. Бунтанетап действует иначе, так как направлен на предотвращение подобных нейротоксичных каскадов. Нет, бунтанетап не устраняет бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок — он снижает их уровни, делая это клинически значимым образом, то есть до той концентрация, которая перестает быть токсичной.
Бунтанетап подавляет выработку сразу множества нейротоксичных белков.
Когда головной мозг поврежден, уровень нейротоксичных белков растет, чтобы бороться с этим повреждением. При легком повреждении эти белки в конечном итоге исчезают, но при сильном — их уровень остается повышенным, усугубляя ситуацию. Бунтанетап пробует обратить вспять нейротоксичный каскад. А поскольку нейротоксичные белки являются консервативными (в процессе своего эволюционного развития и дивергенции они по-попрежнему сохраняют одну общую черту), действие бунтанетапа весьма специфично и не затрагивает нормальные белки.
Посифен и фенсерин уменьшают выработку белка-предшественника амилоида (APP), блокируя трансляцию его мРНК. И если фенсерин также ингибирует ацетилхолинэстеразу, то посифен этого не делает. Молекулы легко минуют гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).
Предполагаемый механизм действия бунтанетапа, выражающийся в сдерживании синтеза белка, связан с тем, он действует на железо-ответный элемент (IRE), который находится в 5’-нетранслируемой области (UTR) мРНК APP и который опосредует железозависимый трансляционный контроль экспрессии APP. Для этого бунтанетап увеличивает аффинность железорегулирующего белка 1 (IRP1) к IRE, а поскольку связывание IRP1 с IRE препятствует высвобождению мРНК и ее последующую ассоциацию с рибосомой, происходит подавление трансляции.
Так, бунтанетап снизил уровни APP и бета-амилоида в культурах нейронов и мозге мышей как дикого типа, так и трансгенных с моделью болезнью Альцгеймера [3] [4]. На мышиных моделях были показаны нейропротекторные и нейротрофические свойства бунтанетапа, нормализация нарушений памяти, обучения и синаптической функции [5] [6] [7].
Посифен таким же образом блокирует трансляцию мРНК альфа-синуклеина: на трансгенной мышиной модели с болезнью Паркинсона молекула снизила экспрессию альфа-синуклеина в мозге и кишечнике и улучшила функцию кишечника [8] [9] [10] [11].
Посифен снижает экспрессию тау-белка, в том числе фосфорилированного: это было проверено на мышиной модели с синдромом Дауна [12].
В клиническом испытании посифена среди пациентов с легкими когнитивными нарушениями было установлено, что он существенно снизил уровни бета-амилоида, альфа-синуклеина и тау-белка, а также маркеров воспаления [13].
Бунтанетап сдерживает экспрессию белка гентингина (HTT), мутации в гене которого ответственны за развитие болезни Гентингтона [14].
Фармацевтическая отрасль продолжает упорную борьбу с распространенным нейродегенеративным заболеванием.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование NCT04524351 фазы I/IIa (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) проверило бунтанетап в лечении взрослых (в возрасте 45 лет и старше) пациентов с болезнью Альцгеймера или болезнью Паркинсона на ранних стадиях (с легко-умеренной тяжестью).
Среди критериев включения в испытание при болезни Альцгеймера: балл по шкале суммарной оценки клинических проявлений деменции (CDR-SB) 0,5 или 1 и балл по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) в пределах 18–28. Было разрешено принимать ингибиторы холинэстеразы и/или мемантин стабильным курсом не менее чем 12 недель до скрининга.
При болезни Паркинсона: балл по оценочной шкале Хён и Яра ≤ 4 и балл MMSE в диапазоне 18–30. Было дозволено принимать противопаркинсонические препараты, антиконвульсанты, лекарства против нейропатической боли, психотропные препараты для нормализации настроения (например, литий) стабильным курсом не менее чем 4 недели до скрининга.
На протяжении 25 дней участники ежедневно получали перорально либо бунтанетап в различных дозах, либо плацебо.
Клиническое испытание NCT05686044 фазы II/III оценило 12-недельное ежедневное назначение бутанетапа (по 7,5, 15 или 30 мг) взрослым (55–85 лет) пациентам (n=325) с легко-умеренной (MMSE 14–24) болезнью Альцгеймера.
Клиническое исследование NCT05357989 фазы III изучило 6-месячное ежедневное назначение бутанетапа (по 10 или 20 мг) взрослым (40–85 лет) пациентам (n=523) с ранней болезнью Паркинсона: 1–3 балла по шкале Хён и Яра в состоянии «включено», менее 2 часов в день в состоянии «выключено», MMSE 22–30.
БУНТАНЕТАП ПРОТИВ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
NCT04524351
Согласно анализу результатов пациентов (n=14) с болезнью Альцгеймера, засвидетельствовано улучшение балла по шкале когнитивных функций при болезни Альцгеймера (ADAS-Cog11), оценивающей когнитивные способности и память (повторение слов, выполнение последовательности команд, ориентация во времени, праксис и т. п.) [1].
В группе бунтанетапа изменение этого балла составило (−4,40 ± 2,04) пункта — против его изменения на (−1,1 ± 2,63) пункта в группе плацебо [меньше — лучше]. Абсолютное 30-процентное снижение балла ADAS-Cog11 в группе препарата явилось статистически значимым относительно его исходного уровня (p=0,04). Однако в сравнении с плацебо рост, составивший 22%, таковым не оказался (p=0,13).
В тесте замены цифр символами (DSST) в составе оценочной шкалы умственных способностей взрослых по Векслеру (WAIS), который оценивает быстроту исполнения задач и скорость мышления, пациенты в группе бунтанетапа продемонстрировали рост на (6,6 ± 3,04) балла [больше — лучше]: 23-процентное абсолютное (p<0,05) и 16-процентное относительное улучшение.
Бунтанетап характеризовался благоприятным профилем безопасности: ежедневная 80-мг доза препарата не привела к каким-либо нежелательным явлениям, которые вызвали бы опасения.
NCT05686044
В группе бунтанетапа зафиксировано улучшение по шкале ADAS-Cog11: снижение на 2,19; 2,79 и 3,32 пункта относительно исходного уровня (p=0,013, p=0,001 и p<0,001) — для 7,5-, 15- и 30-мг дозовых групп соответственно [1].
Если анализировать только тех пациентов, у которых ранняя болезнь Альцгеймера была подтверждена надежным биомаркером (соотношение pTau217 к tTau > 4,2%), бунтанетап обеспечил более выраженное снижение балла ADAS-Cog11 в случае заболевания в легкой форме.
БУНТАНЕТАП ПРОТИВ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
NCT04524351
Согласно анализу результатов пациентов (n=54) с болезнью Паркинсона, зафиксированы моторные улучшения по унифицированной рейтинговой шкале оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS), которая оценивает тяжесть и прогрессирование заболевания. Совокупная когорта испытуемых, получавших бунтанетап в дозе 10 или 20 мг, отметилась улучшением общего балла на 3,59 пункта, или 16,5%, в сравнении с исходными показателями (p<0,01) [1].
Бунтанетап обеспечил улучшение результатов выполнения теста DSST в составе шкалы (WAIS): на 17,1% относительно исходного уровня и на 27,1% относительно плацебо (p<0,01).
В субтесте, оценивающем быстроту исполнения, улучшения оказались статистически значимыми относительно как исходных показателей, так и группы плацебо (p<0,04), отражая тот факт, что пациенты, пусть даже медленно выполняя задания, всё равно делают это быстрее и с меньшим числом ошибок.
В субтесте, оценивающем координацию, результаты получились почти статистически значимыми (p<0,07), притом что в группе бунтанетапа сложности сохранились на неизменном уровне, свидетельствуя о стабилизации состояния, тогда как в группе плацебо они ухудшились.
Согласно анализу биомаркеров нейровоспаления, назначение бунтанетапа привело к статистически значимому снижению их уровней [2]:
компонент 3 (C3) системы комплемента: −24,9% (p=0,0072);
Применение бунтанетапа отметилось тенденцией к снижению уровня нейротоксичного альфа-синуклеина, а также снижению уровней биомаркеров нейроаксонального повреждения — легких цепей белков нейрофиламентов (NFL) и нейрогранина (NG).
NCT05357989
Во всей популяции испытуемых бунтанетап не смог оказать статистически значимого влияния на течение болезни Паркинсона, согласно части II и/или части III шкалы MDS-UPDRS [1].
Однако у него получилось это сделать равно как среди тех больных (n=158), заболевание которых продолжалось свыше 3 лет, так и среди участников (n=98) с постуральной неустойчивостью и затрудненной походкой (PIGD), которые считаются пациентами с более быстрым прогрессированием заболевания [2] [3].
Во всей популяции испытуемых бунтанетап сдержал прогрессирование деменции, если отталкиваться от изменений по шкале MMSE.
ЧТО ДАЛЬШЕ
В середине октября 2024 года FDA разрешило «Анновис» приступить к реализации опорной клинической программы, представленной двумя испытаниями фазы III лечения пациентов с болезнью Альцгеймера [1].
Первое 6 месячное клиническое исследование должно подтвердить симптоматическую эффективность бунтанетапа, тогда как второе 18-месячное — продемонстрировать, что экспериментальный препарат изменяет течение болезни.
Если первое клиническое испытание справится с поставленной задачей, «Анновис» отправит бунтанетап на регистрацию. Предполагается, что регистрационное досье уйдет в адрес регуляторов в течение года после запуска исследования, которое запланировано к организации в начале 2025 года.
У FDA не возникло претензий к профилю безопасности бунтанетапа, включая его влияние на печеночные ферменты, характер лекарственных взаимодействий, подбор дозы, фармакокинетику и популяционную фармакокинетику. Регулятор также подтвердил возможность дальнейшей разработки новой кристаллической рецептуры препарата: она нужна в целях продления патентной защиты бунтанетапа до 2044–2045 гг. [2] [3]
«Анновис» также рассматривает возможность запуска клинической проверки сочетания бунтанетапа с такими препаратами, как GLP-1-агонист «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид) или PDE5-ингибитор «Виагра» (Viagra, силденафил), а также его комбинации с ними двумя одновременно [4]. Якобы это должно значительно улучшить результативность сдерживания когнитивных ухудшений при болезни Альцгеймера [5].
Для пущего понимания эффективности лечения: ухудшение балла ADAS-Cog в группе плацебо составляет в среднем 5,5 пункта в год, согласно метаанализу, охватившему 52 клинических испытания и почти 20 тыс. пациентов с легко-умеренной болезнью Альцгеймера. Другими словами, бунтанетап весьма уверенно подошел к тому, чтобы клинически значимым образом сдерживать прогрессирование деменции [1].
Как утверждает «Анновис», клиническая результативность бунтанетапа в ходе лечения болезни Альцгеймера превосходит таковую у большинства прочих лекарственных средств, одобренных и экспериментальных, причем его терапевтическая эффективность проявляется почти мгновенно. И, похоже, это правда.
Напомним: менее чем за месяц лечения бунтанетап снизил [меньше — лучше] балл ADAS-Cog11 на абсолютных 4,4 пункта относительно исходного, тогда как за 3 месяца этот показатель улучшился на 3,32 пункта.
Тем не менее пока неизвестно, насколько хорошо покажет себя бунтанетап при более продолжительном применении. Опять же, собранные к текущему моменту данные охватывают очень небольшое число пациентов, и потому результаты вряд ли можно считать наделенными достаточной статистической мощностью, чтобы делать безоговорочные выводы о целительной силе бунтанетапа.
Посмотрим, насколько эффективны другие медикаменты против болезни Альцгеймера.
Моноклональное антитело адуканумаб (aducanumab, BIIB037, NI10), открытое швейцарской «Ньюримьюн» (Neurimmune) и лицензированное «Байоджен» (Biogen) и японской «Эйсай» (Eisai), смогло лишь на 27% относительно плацебо сдержать прогрессирование болезни Альцгеймера: балл ADAS-Cog11 не снизился, а, напротив, прибавил 3,76 пункта — против его роста на 5,16 пункта в группе контроля; разница −1,40 пункта (p=0,0097). На это потребовалось полтора года (78 недель) непрерывной терапии, предполагающей ежемесячные внутривенные вливания препарата [2]. В начале июня 2021 года «Адухелм» (Aduhelm, адуканумаб) получил условное регуляторное одобрение для терапии болезни Альцгеймера с легкими когнитивными нарушениями или легкой деменцией [3]. В конце января 2023-го «Байоджен» отозвала его регистрацию и прекратила всякую дальнейшую разработку: противоречивая эффективность, рисковая небезопасность, дороговизна лечения [4].
Моноклональное антитело леканемаб (lecanemab, BAN2401), открытое шведской «Байоарктик» (BioArctic) и продвигаемое всё теми же «Байоджен» и «Эйсай», за полтора года (18 месяцев) внутривенных инфузий каждые две недели схожим образом сдержало на 26% относительно плацебо дальнейшее ухудшение течения болезни Альцгеймера: по шкале ADAS-Cog14 зарегистрировано ухудшение на 4,14 балла — против ухудшения на 5,58 балла в контрольной группе; разница −1,44 балла (p=0,00065) [5]. Препарат «Лекемби» (Leqembi, леканемаб) увидел свет в начале января 2023 года: он, как и почивший «Адухелм», предназначен для терапии болезни Альцгеймера с легкими когнитивными нарушениями или легкой деменцией [6].
Моноклональное антитело донанемаб (donanemab, LY3002813) авторства «Илай Лилли» (Eli Lilly), назначаемое на протяжении полутора лет (76 недель), замедлило прогрессирование болезни Альцгеймера на 20% относительно плацебо: балл ADAS-Cog13 вырос на 5,46 пункта — против его увеличения на 6,79 пункта в группе контроля; разница −1,33 пункта (p=0,0006) [7]. Препарат «Кисунла» (Kisunla, донанемаб), ориентированный на терапию пациентов с болезнью Альцгеймера с легкими когнитивными нарушениями или легкой деменцией, вышел на рынок в начале июля 2024 года [8].
Не следует забывать о лекарственном препарате «Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия), который был одобрен в Китае в ноябре 2019 для терапии легко-умеренной болезни Альцгеймера. После 36 недель назначения перорального олигоманната натрия (sodium oligomannate, GV-971) два раза в день снижение балла ADAS-Cog12 составило 2,70 пункта — против его уменьшения на 0,16 пункта в группе плацебо; разница −2,54 пункта (p<0,0001) [9].
Экспериментальный мазитиниб (masitinib) французской «ЭйБи сайенс» (AB Science), назначаемый пациентам с легко-умеренной болезнью Альцгеймера перорально дважды в день на протяжении 24 недель, снизил балл ADAS-Cog на 1,46 пункта — против его роста на 0,69 пункта в группе плацебо: разница −2,15 пункта (p<0,001) [10].
Экспериментальный симуфилам (simufilam, PTI-125), разработанный «Кассава сайенсиз» (Cassava Sciences) и применяемый дважды в день пациентами с легко-умеренной болезнью Альцгеймера, за 6 месяцев лечения смог на 38% относительно плацебо сдержать прогрессирование заболевания: балл ADAS-Cog11 вырос на 0,9 пункта — против его роста на 1,5 пункта в группе контроля; разница −0,6 пункта. Однако в случае болезни Альцгеймера в легкой форме (MMSE 21–26) симуфилам снизил балл ADAS-Cog11 на 0,6 пункта — против его ухудшения на 0,6 пункта в контрольной группе; разница −1,1 пункта. При этом среди таких пациентов, которые получали препарат на протяжении 18 месяцев, какого-либо существенного ухудшения по шкале ADAS-Cog11 не зафиксировано: рост составил 0,11 пункта [11].
По прошествии 1 года терапии подгруппа пациентов с умеренной болезнью Альцгеймера (MMSE 16–20) показала ухудшение балла ADAS-Cog11 на 4,4 пункта, тогда как в подгруппе испытуемых с легкой формой заболевания балл ADAS-Cog11 улучшился на 2,4 пункта [12].
Когда миновали 2 года (24 месяца) непрерывного назначения симуфилама, у пациентов с болезнью Альцгеймера, изначально протекавшей в легкой форме, какого-либо существенного ухудшения по шкале ADAS-Cog11 не зарегистрировано [13].
«Вайалев» (Vyalev, фослеводопа + фоскарбидопа) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии моторных флуктуаций у взрослых с прогрессирующей болезнью Паркинсона.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Фослеводопа (foslevodopa) и фоскарбидопа (foscarbidopa), будучи пролекарствами соответственно леводопы (levodopa) и карбидопы (carbidopa), в организме быстро метаболизируются до последних, являющихся золотым стандартом лечения болезни Паркинсона.
«Вайалев» идет вместе с автоматической и регулируемой инфузионной помпой «Вайафьюзер» (Vyafuser), которая обеспечивает непрерывную 24-часовую подкожную доставку действующих веществ.
В отличие от традиционного способа применения леводопы, перорального или посредством чрескожной эндоскопической гастростомы, использование «Вайалев» позволяет доставлять повышенные дозы леводопы и делать это в постоянном режиме. Стратегия ориентирована на снижение частоты периодов «выключения» и их длительности, а также облегчения бремени моторных флуктуаций и дискинезий.
«Вайалев», разработанный «ЭббВи» (AbbVie), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине октября 2024 года [1].
В начале января 2024 года «ЭббВи» запустила новинку в Европейском союзе, где она получила название «Продуодопа» (Produodopa): для терапии отвечающей на назначение леводопы прогрессирующей болезни Паркинсона с выраженными моторными флуктуациями и гиперкинезами или дискинезиями, когда существующие комбинации противопаркинсонических препаратов не дают удовлетворительных результатов [2].
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Из-за прогрессирующего характера болезни Паркинсона пероральные препараты в конечном итоге перестают эффективно контролировать двигательные симптомы, что может привести к необходимости в проведении хирургического лечения. Новая схема обеспечивает непрерывную доставку леводопы, утром и вечером».
Роберт Хаузер (Robert Hauser), директор Центра Паркинсона и двигательных расстройств (Parkinson’s and Movement Disorder Center) при Южно-Флоридском университете (University of South Florida, USF, Тампа, шт. Флорида, США), соавтор исследований.
«Когда пероральное лечение уже не помогает в достаточной степени улучшить моторные флуктуации, пациентам с запущенным заболеванием нужны альтернативные варианты. Круглосуточная инфузия непрерывно доставляет леводопу — золотой стандарт лечения болезни Паркинсона».
Анджело Антонини (Angelo Antonini), профессор неврологии на факультете неврологии Падуанского университета (Università degli Studi di Padova, Падуя, Италия), соавтор исследований.
«По мере прогрессирования болезнь Паркинсона оказывает значительное физическое и эмоциональное воздействие не только на самого человека, но и на его семью и партнеров по уходу, которые зачастую играют важнейшую роль в его повседневной жизни. Очень важно, чтобы у людей, страдающих болезнью Паркинсона, было больше возможностей, которые помогут им справиться с симптомами».
Жосефа Домингос (Josefa Domingos), президент Parkinson’s Europe, зонтичной организации, объединяющей людей, живущих с болезнью Паркинсона в Европе; до сентября 2022 года называлась Европейской ассоциацией по борьбе с болезнью Паркинсона (European Parkinson’s Disease Association, EPDA).
«Люди, живущие с болезнью Паркинсона, ежедневно сталкиваются с трудностями, неуверенностью и неопределенностью, особенно когда болезнь прогрессирует и моторные симптомы перестают адекватно контролироваться. Мы гордимся, что смогли предложить новый вариант терапии с дополнительным контролем над заболеванием».
Рупал Тхаккар (Roopal Thakkar), исполнительный вице-президент по исследованиям и разработкам и директор по науке «ЭббВи» (AbbVie).
СУТЬ ВОПРОСА
Болезнь Паркинсона — второе по распространенности после болезни Альцгеймера нейродегенеративное нарушение: им страдает свыше 10 млн человек во всём мире [1] [2].
Это хроническое и неуклонно прогрессирующее неврологическое расстройство характеризуется моторными симптомами, включающими тремор в покое, ригидность, брадикинезию и постуральную нестабильность, которые вызваны прогрессирующей дегенерацией (потерей) дофаминергических нейронов в компактной части черного вещества, что в конечном итоге приводит к снижению стимуляции рецепторов дофамина в стриатуме из-за недостаточности высвобождения дофамина ввиду дегенерации нигростриарных дофаминергических нейронов [3] [4].
Леводопа (levodopa), синтетический предшественник дофамина, является золотым стандартом фармакотерапии болезни Паркинсона с 1960-х гг., причем самым эффективным среди прочих лекарственных средств в отношении купирования двигательных симптомов. Вот почему схемы ведения болезни Паркинсона почти всегда включают леводопу, а также карбидопу (carbidopa) для повышение концентрации леводопы в головном мозге.
С прогрессированием заболевания и на фоне длительного применения леводопы весь комплекс патогенетических нарушений результирует тем, что пациенты сталкиваются с колебаниями двигательной активности (моторными флуктуациями) и непроизвольными движениями (дискинезиями), а также сердечно-сосудистыми, желудочно-кишечными и нейропсихиатрическими нежелательными явлениями, обусловленными дофаминергической терапией [5]. Проблемы начинаются после одного–двух лет терапии леводопой [6] и в конечном итоге оказываются справедливыми для 90% пациентов [7] [8] [9].
Хроническая терапия леводопой вкупе с неминуемо ухудшающимся течением болезни Паркинсона оборачивается тем, что реакция на очередную дозу препарата становится непредсказуемой [10]. Так называемые периоды «выключения» приводят к внезапному и острому возвращению симптомов паркинсонизма, в том числе временной потери способности передвигаться [11]. Подобная неопределенность рождает у пациентов обеспокоенность, депрессию, замкнутость, нежелание или невозможность принимать участие в какой либо общественной жизни [12].
Так, доза леводопы может несвоевременно истощиться (терапевтический эффект пропадает еще до назначения следующей дозы, проявляясь, к примеру, утренней акинезией при пробуждении), эффект может наступить с нежелательной задержкой, эффект может быть частичным либо вообще отсутствовать, возможны скачкообразные колебания между наличием и отсутствием терапевтического эффекта леводопы (феномен «включения–выключения»). Связано это, есть мнение, с колебаниями уровня леводопы в плазме ввиду короткого времени ее полувыведения, переменчивостью транспорта желудочного содержимого в тонкий кишечник с последующим всасыванием, конкуренцией с другими крупными нейтральными аминокислотами за абсорбцию [13] [14] [15].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Сочетание фослеводопы (foslevodopa) и фоскарбидопы (foscarbidopa), или ABBV-951, представляет собой комбинацию из монофосфатных пролекарств леводопы (levodopa) и карбидопы (carbidopa), характеризующуюся повышенной до 100 раз водной растворимостью []. Высококонцентрированный раствор вводится минимально инвазивной подкожной инфузией. После доставки в организм фослеводопа и фоскарбидопа быстро и почти полностью метаболизируются до леводопы и карбидопы под действием щелочных фосфатаз. Непрерывная 24-часовая подкожная инфузия при помощи помпы позволяет достичь высоких устойчивых и стабильных терапевтических уровней леводопы в плазме крови [1].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
12-недельное клиническое исследование NCT04380142 фазы III сравнило эффективность и безопасность непрерывных подкожных инфузий фослеводопы с фоскарбидопой с пероральными ежедневным назначением леводопы с карбидопой в рецептурах немедленного высвобождения среди пациентов (n=141) с прогрессирующей болезнью Паркинсона.
Среди основных требований к участию: наличие терапевтического ответа на леводопу, однако недостаточное, приводящее к неадекватному контролю над двигательными функциями и отражающееся моторными флуктуациями; как минимум 2,5 часа ежедневно в состоянии «выключено».
Использование препарата «Вайалев», доставляемого помпой «Вайафьюзер», обеспечило продление времени в состоянии «включено» без беспокоящих дискинезий на 2,72 часа за весь 16-часовой период бодрствования — против его увеличения на 0,97 часа в группе контроля. Разница составила 1,75 часа (p=0,0083) [1].
Применение «Вайалев» привело к тому, что время в состоянии «выключено» сократилось на 2,75 часа за такой же период учета — против его уменьшения на 0,96 часа. Разница составила −1,79 часа (p=0,0054).
52-недельное клиническое исследование NCT03781167 фазы III, охватившее схожую популяцию пациентов (n=137) с болезнью Паркинсона, установило, что назначение «Вайалев» результировало продлением «включенного» периода на 3,8 часа и сокращением «выключенного» периода на 3,5 часа. И если до лечения 77,7% испытуемых сталкивались с утренней акинезией, то по завершении исследования эта пропорция упала до 27,8%. Качество сна и качество жизни, согласно опросникам PDSS-2, PDQ-39 и EQ-5D-5L, также улучшились [2].
Что касается переносимости и профиля безопасности «Вайалев», зарегистрированные нежелательные явления (НЯ) носили легко-умеренную степень выраженность, и наиболее распространенными были реакции по месту инфузии, такие как эритема, боль, целлюлит, отек.
Тем не менее 22% и 23% пациентов в первом и втором исследованиях прекратили лечение из-за НЯ. С учетом того, что частоты выхода из испытаний были выше в течение первых 10 недель и что в целом они оставались стабильными в последующем, необходимо внедрение стратегий, позволяющих пациентам лучше адаптироваться к системе доставки препарата.
БИЗНЕС
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) дважды отклоняло регистрационное досье «Вайалев» (Vyalev, фослеводопа + фоскарбидопа). В конце марта 2024 года регулятор запросил дополнительную информацию, касающуюся инфузионной помпы «Вайафьюзер» (Vyafuser) [1], а в конце июня 2024 года — сослался на некоторые недочеты на производственной площадке контрактного предприятия, не имевшие отношения к «ЭббВи» (AbbVie) и ее продукции [2].
Согласно отраслевым прогнозам, «Вайалев» доберется до продаж в 620 млн долларов к 2026 году и перевалит за 1,3 млрд долларов к 2028-му.
В США оптовая цена годового курса препарата «Вайалев» установлена в 119 тыс. долларов.
Биотехнологический стартап «Митокинин» (Mitokinin), запущенный в 2017 году, занимается разработкой лекарственных препаратов против нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, болезнь Альцгеймера.
Ключевым активом «Митокинин» является MTK458, представляющий собой селективный активатор PINK1 — основного регулятора контроля качества митохондрий, нарушение функций которых, как предполагается, тесно связано с патологическими процессами при нейродегенеративных состояниях.
В начале марта 2021 «ЭббВи» (AbbVie) обзавелась исключительными правами на приобретение «Митокинин». Согласно условиям сделки, компания получила авансовый платеж и продолжила разработку MTK458. Если заявка на проведение клинического испытания нового лекарственного препарата на людях (IND) будет одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), «ЭббВи» возглавит очередь из желающих купить «Митокинин» [1].
Так и произошло. В начале октября 2023 года «ЭббВи» реализовала свое право на приоритетную покупку «Митокинин». Первая заплатила второй 110 млн долларов и еще выплатит до 545 млн долларов по мере реализации лекарственных программ, плюс роялти от продаж готовых препаратов, если таковые будут одобрены [2].
В августе 2020 года «ЭббВи» отказалась от сотрудничества с «Вояджер терапьютикс» (Voyager Therapeutics) в стезе разработки весьма оригинальной генной терапии болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других нейродегенеративных патологий. Партнеры занимались так называемыми векторизированными антителами, когда нужное моноклональное антитело синтезируется самим организмом — прямиком в головном мозге.
…когда лекарства синтезируются самим организмом в головном мозге.
ТЕОРИЯ
Одной из основных функций митохондрий, органелл большинства эукариотических клеток, является синтез аденозинтрифосфата (АТФ) — универсальной формы химической энергии. Нарушение митохондриальных функций связывают с патогенезом ряда нейродегенеративных заболеваний, поскольку митохондрии задействованы в процессах воспаления, протеостаза и клеточной смерти.
PTEN-индуцированная киназа 1 (PINK1) — главный регулятор контроля качества митохондрий, защищающий клетки от стрессовых дисфункций последних. Если митохондрия каким-либо образом повреждена, PINK1 это выявляет и запускает митофагию — процедуру избирательного разрушения митохондрий путем аутофагии. Активация PINK1 противодействует воспалению, мутациям митохондриальной ДНК (mtDNA), метаболическим и протеостазным сбоям, способным привести к гибели клеток.
Нейротоксичные белки, вовлеченные в патогенез нейродегенеративных нарушений, такие как альфа-синуклеин, бета-амилоид, тау-белок и TDP-43, ассоциированы с митохондриями и их дисфункцией. Митофагия, посредством которой клетки избавляются от поврежденных митохондрий, играет важную защитную роль в условиях нейродегенеративных состояний, восстанавливая пул нормальных митохондрий и осуществляя клиренс протеотоксинов. Как полагает «Митокинин» (Mitokinin), потенцирование сигнального пути PINK1 при наличии протеотоксического стресса может восстановить здоровое состояние нейронов и сдержать или даже устранить патологические процессы, задействованные при нейродегенеративных заболеваниях [1].
Лекарственные средства, таргетированные на киназы, разрабатываются уже свыше 30 лет. Подавляющее большинство таких препаратов ориентировано на ингибирование киназ, то есть снижение или блокирование их сигнальной активности. Так, например, появившийся в 1995 году в Японии фасудил (fasudil), первый низкомолекулярный антикиназный лекарственный препарат, нацелен на ингибирование Rho-ассоциированной протеинкиназы (ROCK), что востребовано при спазме сосудов головного мозга [2].
Терапевтический подход, организованный «Митокинин», обращается, напротив, к усилению киназной активности, причем он нацелен исключительно на уже активированную PINK1. Ввиду того, что уровни активной формы PINK1 весьма тщательно регулируются на клеточном уровне, когда эта киназа становится каталитически активной на поверхности только поврежденных митохондрий, разрабатываемые «Митокинин» лекарственные соединения характеризуются высокой избирательностью и не затрагивают процессы активации или деградации PINK1.
Ведущий препарат-кандидат MTK458 прошел тщательную проверку in vitro и in vivo на животных моделях болезни Паркинсона.
Параллельно MTK458 тестируется на моделях болезни Гентингтона, болезни Альцгеймера, а также связанных со старением заболеваний, к которым причастны митохондриальные дисфункции.
Осталось осуществить клинические испытания на людях: экспериментальное лечение должно быть изучено, скорее всего, среди пациентов с аутосомно-рецессивной болезнью Паркинсона с ранним началом.
Факт того, что некоторые типы клеток в центральной нервной системе более склонны к нейродегенерации при болезни Паркинсона, является общепризнанным, однако недостаточно изученным. Ряд уязвимых клеточных субпопуляций, в том числе дофаминовые нейроны в компактной части черного вещества (substantia nigra pars compacta), располагают общим фенотипом крупных и обширных аксональных сетей, плотных синаптических связей и высокого базального уровня нейронной активности. Указанные особенности требуют значительных биоэнергетических затрат, и это позволяет предложить, что данные нейроны испытывают митохондриальный стресс высокой степени напряжения. Вот почему критически важно обратить внимание на механизмы контроля качества митохондрий, поскольку они играют определяющую роль в поддержании выживаемости нейронов [3].
Независимая группа исследователей пришла к выводу, что PINK1 — общая аутоантигенная мишень Т-клеток при болезни Паркинсона, причем преимущественно у лиц мужского пола. Собранные результаты подтвердили целесообразность изучения этого заболевания в контексте иммунной системы: возможно, получится разработать персонализированные иммунологические методы его лечения [4].
«Митокинин» установила, что патологический альфа-синуклеин локализуется в митохондриях, вызывая дисфункцию митохондрий, нарушение митофагии и накопление субстрата PINK1 — pS65-убиквитина (pUb). Отталкиваясь от химии единственного известного активатора PINK1, кинетина (kinetin), исследователи синтезировали сотни его аналогов, в итоге выбрав единственный — MTK458. Эта молекула, способная миновать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), связывается с активной формой PINK1 и стабилизирует ее активный комплекс, тем самым повышая активность, активируя митофагию и ускоряя клиренс аккумулированных pUb и альфа-синуклеина.
В клеточных и животных моделях болезни Паркинсона активация PINK1 с помощью MTK458 ослабила характерную патологическую агрегацию альфа-синуклеина, митохондриальную дисфункцию и остановку митофагии. Отмечено снижение уровня pUb — специфического для PINK1 биомаркера и индикатора митохондриального стресса.
Модель роста pS65-убиквитина (pUb), индуцированного агрегатами альфа-синуклеина, против которого выступает MTK458. Клетки могут избавляться от дисфункциональных митохондрий с помощью митофагии, опосредованной PINK1/Parkin. Агрегаты альфа-синуклеина тормозят митофагию и приводят к увеличению pUb внутри клетки. MTK458 усиливает PINK1/Parkin-опосредованную митофагию, уменьшая количество агрегатов альфа-синуклеина и pUb. Изображение: Res Sq [Preprint]. 2024 May 10:rs.3.rs-4356493.
ПРАКТИКА
«ЭббВи» (AbbVie) осуществляет клинические испытания, NCT06414798 и NCT06579300 фазы I, изучая безопасность, переносимость и фармакокинетику ABBV-1088 (MTK458) среди взрослых добровольцев.
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Pharmacological PINK1 activation ameliorates pathology in Parkinson’s disease models. Res Sq [Preprint]. 2024 May 10:rs.3.rs-4356493. [источник]
PINK1 is a target of T cell responses in Parkinson’s disease. bioRxiv [Preprint]. 2024 Feb 12:2024.02.09.579465. [источник]
PINK1 and Parkin mitochondrial quality control: a source of regional vulnerability in Parkinson’s disease. Mol Neurodegener. 2020 Mar 13;15(1):20. [источник]
A neo-substrate that amplifies catalytic activity of parkinson’s-disease-related kinase PINK1. Cell. 2013 Aug 15;154(4):737-47. [источник]
PINK1-induced mitophagy promotes neuroprotection in Huntington’s disease. Cell Death Dis. 2015 Jan 22;6(1):e1617. [источник]
PINK1 signalling rescues amyloid pathology and mitochondrial dysfunction in Alzheimer’s disease. Brain. 2017 Dec 1;140(12):3233-3251. [источник]
The PINK1-PARKIN mitochondrial ubiquitylation pathway drives a program of OPTN/NDP52 recruitment and TBK1 activation to promote mitophagy. Mol Cell. 2015 Oct 1;60(1):7-20. [источник]
Разработана клеточная терапия для восстановления популяции дофаминергических нейронов при болезни Паркинсона.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Блюрок терапьютикс» (BlueRock Therapeutics) и «Байер» (Bayer) разработали бемданепроцел (bemdaneprocel) — клеточную терапию, восстанавливающую популяцию нейронов в головном мозге, которые отвечают за синтез дофамина и которые катастрофически погибают при болезни Паркинсона.
Сейчас никакой из существующих методов терапии болезни Паркинсона не направлен на непосредственно потерю дофаминергических нейронов — основной патофизиологический процесс, лежащий в основе этого нейродегенеративного заболевания.
Бемданепроцел, будучи аллогенным клеточным препаратом, получаемым из эмбриональных стволовых клеток доноров, успешно прошел 24-месячную клиническую проверку, подтвердив собственные безопасность, переносимость и эффективность.
Бемданепроцел однократно хирургически вводится в головной мозг.
К запуску готовится клиническое испытание на широкой популяции пациентов с болезнью Паркинсона.
GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Концепция восстановления дофаминовой сигнализации в головном мозге при помощи пересаженных клеток набирает обороты, и положительные результаты исследования подтверждают эту гипотезу. Трансплантированные донорские клетки, которые успешно прижились и выжили, даже после прекращения иммуносупрессивной терапии, помогают пациентам с болезнью Паркинсона лучше контролировать двигательные симптомы».
Клэр Хенчклифф (Claire Henchcliffe), заведующая неврологическим отделением Медицинской школы Калифорнийского университета в Ирвайне (University of California, Irvine, UCI, Ирвайн, шт. Калифорния, США), ведущий автор исследования.
«Бемданепроцел — потенциально значимый вариант лечения для людей, страдающих болезнью Паркинсона».
Амит Ракхит (Amit Rakhit), директор по развитию и медицине «Блюрок терапьютикс» (BlueRock Therapeutics).
«За последние десятилетия стандарты лечения миллионов людей, страдающих болезнью Паркинсона, улучшились лишь незначительно, а существующие неудовлетворенные медицинские потребности будут только расти из-за стареющего населения. Положительные результаты, полученные по прошествии 24 месяцев исследования бемданепроцела, обнадеживают и подтверждают потенциал препарата для пациентов с болезнью Паркинсона».
Кристиан Роммель (Christian Rommel), исполнительный вице-президент и руководитель глобальных исследований и разработок фармацевтического подразделения «Байер» (Bayer).
Дофаминомиметик тавападон предназначен для улучшения моторных функций при паркинсонизме без обременяющих побочных эффектов.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Бемданепроцел (bemdaneprocel, BRT-DA01, MSK-DA01) — аллогенная клеточная терапия, предназначенная для замены вырабатывающих дофамин нейронов, которые утрачиваются при болезни Паркинсона [1] [2].
Предшественники дофаминергических нейронов получают из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) здоровых доноров. В ходе хирургической операции эти клетки-предшественники однократно имплантируются в мозг (билатерально в посткомиссуральную часть скорлупы) человека с болезнью Паркинсона. В итоге запускается процесс восстановления нейронных сетей, серьезно пораженных болезнью Паркинсона, с потенциальным восстановлением моторных и немоторных функций.
При болезни Паркинсона, прогрессирующем нейродегенеративном расстройстве, идет непрерывный процесс повреждения нервных клеток, что приводит к снижению уровня дофамина. На момент диагноза пациент уже как правило потерял 50–80% дофаминергических нейронов в черном веществе. Это отражается ухудшением моторных функций с такими симптомами, как тремор, мышечная ригидность, замедленные движения.
Леводопа (levodopa), предшественник дофамина, уже шесть десятков лет стоит во главе терапии болезни Паркинсона. Однако со временем леводопа перестает работать, даже будучи подкрепленной соответствующими фармакоусилителями.
Бемданепроцел разработан биотехнологическим стартапом «Блюрок терапьютикс» (BlueRock Therapeutics), основанным в конце 2016 года при участии «Байер» (Bayer) и инвестиционной Versant Ventures и привлекшим венчурных вливаний в объеме 225 млн долларов [3]. В начале августа 2019 года немецкий химико-фармацевтический гигант, владевший 40,6-процентной долей компании, полностью выкупил «Блюрок», заплатив 240 млн долларов наличными и пообещав еще 360 млн долларов по мере развития лекарственных программ. Предприятие сохранило самостоятельность [4].
Фармацевтическая отрасль продолжает упорную борьбу с распространенным нейродегенеративным заболеванием.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Продолжающееся клиническое исследование exPDite (NCT05897957) фазы I (нерандомизированное, открытое) пригласило взрослых (50–78 лет) пациентов (n=12) с болезнью Паркинсона.
Участники прошли однократную клеточную терапию: трансплантацию предшественников дофаминергических нейронов — билатерально в посткомиссуральную часть скорлупы. Низкодозовая когорта A (n=5) получила бемданепроцел в дозе 0,9 млн клеток, высокодозовая когорта B (n=7) — 2,7 млн клеток. После хирургического вмешательства была назначена иммуносупрессивная терапия длительностью 1 год — в целях предупреждения отторжения клеточного трансплантата.
Среди основных характеристик испытуемых: средний возраст 66 лет (57–77), среднее время после постановки диагноза 9,1 лет (5–14), заболевание на стадии 2 по шкале Хён и Яра (при приеме противопаркинсонических препаратов), средний балл 46,6 (15–73) по III части шкалы MDS-UPDRS (в моменты без приема лекарственных средств), в среднем 4,3 часа (1,4–6,2) ежедневно в «выключенном» состоянии.
По прошествии 1 года после клеточной трансплантации были оценены результаты лечения [1].
Лечение болезни Паркинсона при помощи аллогенного клеточно-терапевтического препарата бемданепроцел характеризовалось приемлемыми безопасностью и переносимостью наряду с улучшениями клинических исходов.
Серьезных нежелательных явлений (НЯ), связанных с применением бемданепроцела, не отмечено.
Согласно ПЭТ-сканированию 18F-DOPA, трансплантированные клетки успешно прижились.
Согласно дневнику Хаузера (Hauser), который классифицирует пациентов как находящихся во «включенном» состоянии, когда их симптомы хорошо контролируются и дискинезия не беспокоит, и в «выключенном» состоянии, когда они испытывают ухудшение паркинсонической симптоматики, участники из высокодозной когорты продемонстрировали продление времени «включенности» на 2,16 часа и сокращение времени «выключенности» на 1,91 часа. В низкодозной когорте эти показатели соответственно продлились на 0,72 часа и сократились на 0,75 часа.
Назначение бемданепроцела привело к улучшению моторных функций. Согласно части III унифицированной рейтинговой шкалы оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS) [меньше — лучше], в состоянии «выключено» зарегистрировано снижение балла на 13,0 и 7,6 пункта — соответственно в когорте высокой и низкой дозы.
По истечении 18 месяцев после клеточной терапии результаты следующие [2] [3] [4]:
Вопросов к переносимости и безопасности бемданепроцела не возникло.
После прекращения 12-месячного курса иммунной супрессии подтверждено устойчивое выживание и приживление донорских клеток, засвидетельствованное ростом сигнала 18F-DOPA.
Эксплоративные клинические конечные точки эффективности лечения продолжали улучшаться, причем сильнее в когорте высокой дозы.
Балл по части III шкалы MDS-UPDRS в состоянии «выключено» снизился на 23,0 и 8,6 пункта — соответственно в когорте высокой и низкой дозы.
Бемданепроцел продлил время в состоянии «включено» на 2,7 и 0,2 часа среди участников, получивших высокую и низкую дозу препарата, и сократил время в состоянии «выключено» на 2,7 и 0,8 часа.
Балл по части II шкалы MDS-UPDRS снизился на 2,7 пункта и увеличился на 2,4 пункта.
Общий балл по опроснику при болезни Паркинсона (PDQ-39), свидетельствующий о качестве жизни [меньше — лучше], снизился на 4,2 пункта и вырос на 0,4 пункта.
Спустя 2 года после проведения клеточной терапии результаты следующие [5]:
Каких-либо претензий к переносимости или безопасности клеточной терапии нет: все НЯ носили легко-умеренную степень выраженности.
Балл по части III шкалы MDS-UPDRS снизился на 21,9 и 8,3 пункта — соответственно в когорте высокой и низкой дозы.
В когорте высокой дозы время в состоянии «включено» увеличилось на 1,8 часа и время в состоянии «выключено» уменьшилось на 1,9 часа. Напротив, в когорте низкой дозы первый показатель сократился на 0,8 часа, тогда как второй прибавил 0,4 часа.
Балл по части II шкалы MDS-UPDRS снизился на 3,4 пункта и увеличился на 2,0 пункта.
ЧТО ДАЛЬШЕ
С учетом обнадеживающих результатов к запуску намечено клиническое исследование фазы II, которое протестирует клеточно-терапевтический бемданепроцел на более широкой популяции пациентов с болезнью Паркинсона.
Биотехнологический стартап «Майробалан терапьютикс» (Myrobalan Therapeutics) разрабатывает новые препараты, предназначенные для устранения повреждений и восстановления нейронных функций при дегенеративных заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС), значительно обременяющих общественное здравоохранение.
Экспериментальные лекарственные соединения «Майробалан» ориентированы на широкий спектр заболеваний, характеризующихся демиелинизацией и нейровоспалением, как то: рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона, инсульт.
Исследования на животных подтвердили способность пробных молекул «Майробалан» проникать в головной мозг и должным образом распространяться в ЦНС.
«Майробалан», основанная в 2021 году, в середине января 2024 года закрыла инвестиционный раунд A привлечением финансирования в размере 24 млн долларов.
Деньги пойдут на запуск клинических испытаний. Однако велика потребность в стратегическом партнерстве с другими фармацевтическими компаниями.
Подробности
«Майробалан терапьютикс» (Myrobalan Therapeutics) остановилась на трех задачах: ремиелинизации, противодействии нейровоспалению, модуляции синапсов.
На экспериментальном конвейере лекарственных средств «Майробалан» собраны три пероральных низкомолекулярных нейрорепаративных соединения, высокоселективных и легко проникающих в головной мозг:
Антагонист рецептора 17, сопряженного с G-белком (GPR17). Последний действует как внутренний тормоз дифференциации и созревания олигодендроцитов (миелинизирующих клеток). Антагонист GPR17 способствует ремиелинизации в патологической или поврежденной центральной нервной системы (ЦНС), восстанавливая здоровье нейронов. Противовоспалительная и ремиелинизационная функции антагониста GPR17 востребованы в ходе лечения рассеянного склероза (РС), болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза (БАС).
Ингибитор рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R). Сигнализация, опосредованная CSF1R, имеет решающее значение для микроглии. При заболеваниях дезадаптивная микроглия вызывает нейровоспаление, блокаду ремиелинизации и дегенерацию аксонов. Интермиттирующее ингибирование CSF1R истощает дезадаптивную микроглию, тем самым открывая путь для спонтанного заселения новой микроглии в целях восстановления гомеостатической среды ЦНС. Ремиелинизация, индуцируемая ингибитором CSF1R, пригодится в лечении РС и инсульта.
Аллостерический ингибитор тирозинкиназы 2 (TYK2). Сигнализация, опосредованная TYK2, поддерживает адаптацию наивных Т-клеток и сохранение фенотипов T-хелперов 1 (Th1) и 17 (Th17). Последние, проникая в ЦНС, содействуют воспалению. Ингибирование TYK2 блокирует этот процесс на периферии и в ЦНС, защищая нормальное функционирование нейронов. Противовоспалительный характер подавления активности TYK2 актуален в лечении РС, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона.
На раннем этапе разработки находится лекарственная молекула, ориентирующаяся на лечении шизофрении.
Если говорить о механистической состоятельности антагонизма GPR17, она состоит в следующем.
Функциональный дефицит, вызванный травмой ЦНС, в значительной степени объясняется разрывом аксонов, расположенных на большом расстоянии друг от друга. Несмотря на огромный прогресс в разработке стратегий, способствующих регенерации аксонов, поведенческие и функциональные улучшения, достигнутые с помощью этих методик, всё еще ограничены даже в экспериментальных моделях [1] [2] [3].
Даже если аксоны успешно регенерировали [4] [5], они всё равно остаются немиелинизированными, то есть неэффективными [6]. В свете ключевой роли миелина в обеспечении проводимости аксонов необходимо обеспечить запуск должных механизмов регуляции миелинизации после травмы ЦНС.
Миелинизацию в ЦНС взрослого человека обеспечивается резидентными клетками-предшественниками олигодендроцитов (OPC), которые пролиферируют, а затем проходят малоизученный многоступенчатый процесс дифференцировки, прежде чем в конечном итоге превратиться в олигодендроциты, способные к миелинизации [7] [8] [9].
Демиелинизация и неспособность к ремиелинизации лежат в основе ряда неврологических заболеваний, таких как РС и болезнь Альцгеймера [10]. На поздней стадии прогрессирующего РС некоторые пролиферирующие OPC остаются в очагах поражения, но не дифференцируются в зрелые олигодендроциты [11] [12].
Были предприняты многочисленные усилия по разработке стратегий, способствующих пролиферации и дифференцировке OPC [13]. Однако в большинстве доступных моделей демиелинизации ремиелинизация происходит спонтанно, что препятствует точному изучению промиелинизирующих методов лечения, которые инициируют миелинизацию de novo.
И только недавно удалось механистически показать, что внутренняя для OPC сигнализация GPR17 и устойчивая активация микроглии подавляют различные стадии дифференцировки OPC. Установлено, что совместное воздействие на GPR17 и микроглию привело к обширной миелинизации de novo регенерированных аксонов [14].
