BioPharma Media

Метка: биполярное расстройство

  • Alto Neuroscience: прецизионное лечение депрессии и шизофрении

    Alto Neuroscience: прецизионное лечение депрессии и шизофрении

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Алтоу нейросайенс» (Alto Neuroscience), специализирующаяся на нейробиологии, разрабатывает лечение депрессивных состояний и шизофрении.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    «Алтоу» использует фирменную платформу Precision Psychiatry Platform (PPP) для обнаружения особых биомаркеров в головном мозге, например когнитивных или электроэнцефалографических: их наличие достоверно предсказывает, что пациенты ответят на терапию.

    На экспериментальном конвейере «Алтоу» находятся препараты-кандидаты, проходящие клиническую проверку лечения большого депрессивного расстройства (клинической депрессии), посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), шизофрении.

    «Алтоу», запущенная в 2009 году, получила инвестиционных вливаний на сумму 293 млн долларов.

    В начале февраля 2024 года биотехнологический стартап «Алтоу нейросайенс» (Alto Neuroscience) стал публичной компанией: в ходе процедуры первичного размещения акций (IPO) было собрано 148 млн долларов, что выше запланированных 100 млн долларов [1] [2] [3].

    Rapport Therapeutics: в попытках поиска прецезионной нейромедицины

    Неврологические заболевания нуждаются в новых лекарствах с очень высокой селективностью.

     

    ТЕОРИЯ

    Нынешнее состояние психиатрической медицины никак не соответствует уровню других клинических дисциплин. Отчасти это связано с тем, как именно определяется болезнь.

    Допустим, в онкологии изучаются образцы опухоли, в них выявляются патогенетические молекулярные пути, а затем разрабатываются соответствующие лекарства, нацеленные на эти пути. В психиатрической медицине, напротив, выявление специфических популяций пациентов с биомаркерами и поиск лекарств, которые вызывают клинический ответ, до сих пор остаются нерешенными проблемами.

    Так, в случае депрессии хотелось бы точно знать, к какому подтипу она относится, чтобы подобрать эффективное лечение. На деле же депрессию пытаются поголовно лечить стандартными антидепрессантами, не обращая внимания на специфику заболевания.

    «Алтоу нейросайенс» (Alto Neuroscience)

    Как полагают в «Алтоу», вопрос кроется в инструментах, позволяющих развивать прецизионную психиатрию, чтобы диагностика заболеваний проводилась с большей детализацией и точностью, отталкивающейся от понимания каждой патологии на уровне биологии. Поставлена задача ухода от произвольных определений заболеваний, данных в «Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам» (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM), которое непрестанно критикуется.

    «DSM принято считать „Библией“ для психиатрии. Но в лучшем случае это всего лишь словарь, где есть перечень понятий и определения для каждого из них. Сильной стороной каждого из изданий DSM была „надежность“. Каждое издание гарантировало, что клиницисты используют одни и те же термины одинаковыми способами. Но DSM не хватает валидности. В отличие от определений ишемической болезни сердца, лимфомы или СПИДа, диагнозы DSM основаны на консенсусе относительно кластеров клинических симптомов, а не на объективных лабораторных показателях. В других областях медицины это было бы равносильно созданию диагностических систем, основанных на характере боли в груди или особенностях лихорадки. Однако давно стало понятно, что одни только симптомы редко указывают на наилучший выбор лечения. Необходим весь набор данных, включающий генетические, визуализационные, физиологические и когнитивные сведения».


    Томас Инсел (Thomas Insel), в 2002–2015 гг. директор Национального института психического здоровья США (National Institute of Mental Health, NIMH, Бетесда, шт. Мэриленд, США).

    «Алтоу» спроектировала систематический и строгий подход к изучению данных, который обращается к машинному обучению в целях анализа высоконадежных, измеримых и значимых биомаркеров в головном мозге пациентов. Под эти критерии подходят лишь несколько вещей, по которым имеются поперечные (одномоментные) и продольные (динамические) данные, полученные при приеме плацебо и лекарств против различных психиатрических расстройств, такие как активность на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), результаты выполнения нейрокогнитивных задач и данные носимых устройств [1] [2] [3] [4] [5].

    Наличие специфических биомаркеров является верным признаком того, что лекарственные препараты, которые разрабатывает «Алтоу», будут справляться с лечением психиатрических заболеваний, включая большое депрессивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, шизофрению. Другими словами, без таких биомаркеров лекарства окажутся бесполезными.

    Все изучаемые лекарственные молекулы «Алтоу» открыла не сама, а лицензировала у оригинаторов, а затем занялась их перенацеливанием.

     

    ПРАКТИКА

    «Алтоу» проводит множество клинических испытаний сразу нескольких экспериментальных молекул, надеясь отыскать что-либо действительно работающее. Веерный замах охватывает три направления, ассоциированных с ключевыми процессами в головном мозге: познанием (внимание, принятие решений, память при обучении, нейропластичность), эмоциями и их регуляцией (тревога, ангедония), сном и активностью (изменения цикла сна и бодрствования и циркадных ритмов).

     

    ALTO-100

    Большое депрессивное расстройство (БДР, клиническая депрессия) — диагноз, характеризующийся значительной неоднородностью, в результате чего антидепрессанты, разработанные для широких популяций пациентов, либо оказываются неэффективными, либо оказывают незначительный эффект. Выявление вероятных респондентов при помощи объективных биологических маркеров способно дать больший эффект за счет направления лечения на нужную субпопуляцию пациентов для применения того или иного препарата.

    Одна из клинически значимых подгрупп при БДР идентифицируется по наличию специфического объективно оцениваемого когнитивного профиля. У приблизительно 25–50% пациентов с БДР имеются явные когнитивные нарушения, причем они проявляются в нескольких сферах. Когнитивный дефицит при БДР ассоциирован с усиленной хронизацией болезни, инвалидностью, социальной и профессиональной дисфункцией, суицидальными мыслями и поведением. Они отмечаются у детей и пациентов с первым эпизодом БДР, связаны с генетическим риском развития расстройства и сохраняются между переключениями настроения. Стандартные антидепрессанты менее эффективны в лечении депрессивных симптомов у пациентов с ослабленными когнитивными способностями.

    Согласно животным моделям, снижение нейропластичности приводит как к когнитивным нарушениям, так и нарушениям настроения. Пероральный низкомолекулярный ALTO-100 — первое в своем классе лекарственное соединение, которое, будучи нацеленным на нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), действует путем усиления гиппокампальных пронейрогенеза и нейропластичности, тем самым облегчая депрессивные симптомы у пациентов с когнитивными нарушениями.

    «Алтоу» лицензировала ALTO-100 у «Ньюралстем» (Neuralstem), впоследствии сменившей название на «Сенека байофарма» (Seneca Biopharma), затем слившейся с «Лидинг байосайенсиз» (Leading BioSciences) с формированием «Палисейд байо» (Palisade Bio).

     

    NCT05117632

    Клиническое исследование NCT05117632 фазы IIa (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) охватило взрослых пациентов (n=243) с БДР и/или посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР).

    Участникам дважды в день назначали ALTO-100 — монотерапевтически или на фоне антидепрессанта, от применения которого ранее должного эффекта не наступало. Среди разрешенных антидепрессантов: селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН), миртазапин, бупропион.

    Был осуществлен анализ исходов среди пациентов (n=123) с умеренно-тяжелым БДР: исходный общий балл по шкале Монтгомери — Осберг для оценки депрессии (MADRS) > 20 и исходный балл по опроснику здоровья пациента (PHQ-9) > 10 [1].

    Испытуемые проходили комплексное компьютерное нейрокогнитивное обследование, в ходе которого оценивались их исполнительные функции, обучение и память, скорость обработки информации и внимание. Анализ проводился путем разработки экспериментального предиктивного биомаркера недостаточного познания в тестовой выборке (training subset) пациентов (n=30) и проспективной проверки его способности предсказывать клинический исход в независимой контрольной выборке (holdout subset) [n=93], которая была заблокирована и недоступна аналитикам исследования во время разработки такого биомаркера. После идентификации специфического биомаркера когнитивных нарушений, который предсказывал более выраженный антидепрессантный ответ на назначение ALTO-100, он был проверен в контрольной выборке.

    Для оценки эффективности ALTO-100 использовались смешанные модели для повторных измерений (MMRM): среди пациентов с биомаркером по сравнению с участниками без биомаркера — в отношении улучшения общего балла MADRS. Воспроизводимость оценивалась на основе размера эффекта, оказываемого ALTO-100 в сравнении с плацебо по критерию Коэна d=0,40 в популяции с биомаркером. Статистическая значимость оценивалась с помощью односторонних p-значений в контрольной выборке с учетом направленных гипотез.

    Анализ тестовой выборки показал, что у пациентов с признаками нарушенной когнитивности (54% выборки) отмечалось большее облегчение депрессивных симптомов при 6-недельном назначении ALTO-100, чем у больных без биомаркера дефицита познания: d=0,96 (p=0,02).

    В контрольной выборке было продемонстрировано успешное воспроизведение прогноза ответа на лечение на основе биомаркера. Так, размеры эффекта на 6-й и 8-й неделе составили d=0,58 (p=0,01) и d=0,61 (p=0,01).

    В общей выборке 47% пациентов были отнесены к участникам с когнитивным дефицитом, и биомаркер одинаково хорошо предсказывал ответ на 6-недельное назначение ALTO-100: при монотерапии (d=0,66, p=0,03) и в качестве дополнения к стандартным антидепрессантам (d=0,56, p=0,01).

    Таким образом, убедительно доказан терапевтический эффект ALTO-100, проявляющийся в ходе лечения клинической депрессии у пациентов с когнитивными нарушениями. Результаты контрастируют со стандартными антидепрессантами, которые менее эффективны в такой популяции.

     

    NCT05712187

    В конце октября 2024 года были подведены итоги клинического испытания NCT05712187 фазы IIb (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового): ALTO-100 не справился с экспериментальным лечением БДР у взрослых (n=301), отобранных по наличию объективного когнитивного биомаркера [1].

    За 6 недель терапии назначаемый дважды в день ALTO-100 не сумел обеспечить статистически значимого расхождения с плацебо в том, что касается улучшений депрессивных симптомов по шкале MADRS. Ему также не удалось обеспечить улучшение других предварительно заданных конечных точек эффективности лечения.

     

    NCT06656416

    Продолжается клиническая проверка NCT06656416 фазы II, тестирующая ALTO-100 в лечении взрослых пациентов (n=200) с биполярным расстройством I или II типа, на момент исследования переживающих большой депрессивный эпизод. На протяжении 6 недель испытуемые получают ALTO-100 дважды в день — поверх стабилизатора настроения: лития, ламотриджина или вальпроевой кислоты либо их комбинаций. Результаты будут готовы к осени 2026 года.

     

    ALTO-300

    Пероральный низкомолекулярный ALTO-300 — агонист мелатониновых рецепторов типа 1A (MTNR1A, MT1) и типа 1B (MTNR1B, MT2) и антагонист серотониновых рецепторов 5-HT2C и 5-HT2B. Лекарственное соединение, придуманное «Лабораториями Сервье» (Les Laboratoires Servier), одобрено в Европе как агомелатин (agomelatine). В США его нет.

    Агомелатин улучшает настроение, действуя на циркадные ритмы и растормаживая высвобождение дофамина и норадреналина (особенно в лобной доле). Агомелатин характеризуется хорошей переносимостью: низки частоты таких нежелательных явлений, традиционных для прочих антидепрессантов, как желудочно-кишечные побочные реакции, тревожность, нарушение сна, сексуальная дисфункция. Агомелатин лучше справляется с симптомами ангедонии, чем СИОЗС и СИОЗСиН.

    В ходе разработки ALTO-300 выяснилось, что активность головного мозга, измеренная с помощью электроэнцефалографии в состоянии покоя (rsEEG), способна предсказать ответ на лечение БДР в ходе широкого диапазона медицинских интервенций, включая назначение СИОЗС и проведение высокочастотной транскраниальной магнитной стимуляции (rTMS).

     

    NCT05118750 и NCT05157945

    Клинические исследования NCT05118750 и NCT05157945 фазы IIa (нерандомизированные, открытые, многоцентровые) среди взрослых пациентов (n=239) с умеренно-тяжелым БДР (общий балл MADRS > 20 и балл PHQ-9 > 10) поставили задачу определения, по силам ли анализу данных rsEEG, осуществляемому на основе машинного обучения, предсказать результат лечения при помощи ALTO-300, если его назначать перорально дважды в день в качестве дополнения к стандартному антидепрессанту (СИОЗС, СИОЗСиН или бупропион), от применения которого ранее должного эффекта не наступало. Затем было проверено, можно ли воспроизвести прогноз, используя соответствующий биомаркер в независимой группе пациентов.

    Методика анализа, проведенного среди прошедших rsEEG пациентов (n=105), повторяла применявшуюся при изучении ALTO-100 [1].

    Перекрестный анализ машинного обучения на тестовой выборке выявил биомаркер rsEEG среди 52% испытуемых, и он предсказал облегчение депрессивных симптомов при приеме ALTO-300: на 6-й неделе лечения d=0,60 (p=0,01).

    Далее биомаркер rsEEG был проспективно применен в слепой и заблокированной контрольной группе, где было продемонстрировано успешное воспроизведение прогноза лечения на основе биомаркера в разные временные точки оценки ответа на антидепрессант. Размеры эффекта на 6-й и 8-й неделе составили d=0,51 (p=0,03) и d=0,63 (p=0,03).

    В общей выборке 52% пациентов были отнесены к группе положительных по биомаркеру rsEEG. На 4-й неделе назначения ALTO-300 он оказался одинаково эффективен среди тех, кто принимал СИОЗС (d=0,42) или СИОЗСиН (d=0,64).

    Если говорить об улучшении общего балла MADRS во всей выборке испытуемых, применение ALTO-300 среди положительных по биомаркеру rsEEG пациентов уже после одной недели лечения снизило его на 8,3 пункта — против снижения на 5,7 пункта среди пациентов отрицательных по биомаркеру rsEEG (d=0,37, p=0,03). После 8 недель терапии расхождение стало более заметным: снижение на 17,0 пункта — против снижения на 12,3 пункта (d=0,59, p=0,002) [2].

    Клинический ответ (как минимум 50-процентное ослабление депрессивных симптомов) был зарегистрирован среди 47%, 58% и 62% участников с биомаркером rsEEG после 4, 6 и 8 недель лечения — против 27%, 34% и 47%.

    Таким образом, было убедительно доказано, что ALTO-300 существенно эффективнее справляется с купированием депрессивных симптомов при БДР у пациентов с биомаркером rsEEG, если сравнивать с больными без такого биомаркера.

     

    NCT05922878

    Продолжается клиническое испытание NCT05922878 фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое), изучающее ежедневное назначение ALTO-300 взрослым пациентам (n=200) с умеренно-тяжелым БДР — поверх стандартной терапии, представленной СИОЗС, СИОЗСиН или бупропионом. Результаты ожидаются в первой половине 2025 года.

     

    ALTO-101

    ALTO-101 представляет собой низкомолекулярный ингибитор фосфодиэстеразы 4 (PDE4), доставляемый трансдермально и способный миновать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Молекула, лицензированная у «Санофи» (Sanofi), разрабатывается для лечения когнитивных нарушений при шизофрении.

    На животных моделях нервно-психических расстройств было установлено, что снижение уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) ассоциировано с ухудшением когнитивных способностей и настроения. Поскольку PDE4 расщепляет цАМФ, блокирование этого процесса приводит к повышению уровня цАМФ, который, накапливаясь в гиппокампе, усиливает нейропластичность и улучшает различные формы памяти.

    Клиническое исследование фазы I (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое) пригласило взрослых здоровых добровольцев (n=40), которые прошли многочисленные нейрокогнитивные тесты, ЭЭГ и измерение событийно-обусловленных потенциалов (ERP) — в целях выявления биомаркеров фармакодинамики ALTO-101

    Анализ биомаркеров, имеющих отношение к шизофрении и другим когнитивным расстройствам, выявил четкий и статистически значимый эффект ALTO-101 в улучшении познания и когнитивных процессов дозозависимым образом [1].

    Так, мощность тета-ритма, повышенная при шизофрении, снизилась. Негативность рассогласования, притупленная при шизофрении, увеличилась. Ранняя блокировка гамма-фазы в ответ на слуховые стимулы, ослабленная при шизофрении, усилилась. ALTO-101 также улучшил скорость обработки информации.

    Продолжается клиническое испытание NCT06502964 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) среди взрослых пациентов (n=72) с шизофренией, которым на протяжении 10 дней назначают ALTO-101 в рецептуре трансдермального пластыря, а затем оценивают изменения ЭЭГ-показателей, отражающих когнитивные процессы. Результаты, свидетельствующие о когнитивных улучшениях при шизофрении, будут собраны к концу 2025 года.

     

    ALTO-203

    ALTO-203 — низкомолекулярный обратный агонист гистаминового H3-рецептора (HRH3), проверяемый в лечении большого депрессивного расстройства с выраженной ангедонией.

    HRH3, в отличие от других гистаминовых рецепторов, локализован преимущественно в головном мозге. HRH3 действует как ключевой регулятор, ингибируя высвобождение ряда основных нейротрансмиттеров, таких как гистамин, дофамин, ацетилхолин и норадреналин. Считается, что благодаря подавлению «тормоза», приводимого в действие тонической активностью HRH3, уровень этих нейротрансмиттеров повышается. Обратный агонист HRH3 блокирует как гистамин-индуцированный, так и базальный уровень активности этого рецептора.

    Согласно доклиническим исследованиям, ALTO-203 обеспечил повышение уровня дофамина в прилежащем ядре (nucleus accumbens) — области головного мозга, которая особенно важна для вознаграждения и мотивации. Нейробиологические изыскания выяснили, что снижение высвобождения дофамина и/или ослабление дофаминовой сигнализации в системе вознаграждения способствует развитию ангедонии — снижению чувства удовольствия и мотивации к участию в деятельности, приносящей удовлетворение.

    В клиническом испытании фазы I, проведенном оригинатором ALTO-203 в лице «Сефалон» (Cephalon), впоследствии поглощенной «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries), было продемонстрировано резкое усиление субъективных положительных эмоций на уровне, эквивалентном обеспечиваемому модафинилом (modafinil), который действует путем высвобождения дофамина.

    Осуществляется клиническое исследование NCT06391593 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) среди взрослых пациентов (n=60) с БДР и симптомами ангедонии, не принимающих антидепрессанты. Готовность результатов намечена на весну 2025 года.

     

    ALTO-202

    ALTO-202 — пероральный низкомолекулярный антагонист субъединицы GluN2B рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) [GRIN2B], лицензированный у «Серекор» (Cerecor). Терапевтическое соединение ориентировано на лечение большого депрессивного расстройства.

    NMDA-рецепторы — рецепторы глутамата, основного возбуждающего нейротрансмиттера в головном мозге, чрезмерное высвобождение которого связано с повреждением мозга, вызванным эксайтотоксичностью. Участие глутаматергической системы в развитии депрессии подтверждается антидепрессантным действием антагонистов NMDA-рецепторов — кетамина (ketamine) и эскетамина (esketamine).

    Существуют предпосылки, что ALTO-202 обладает быстро наступающим антидепрессантным действием. Впрочем, это еще предстоит клинически проверить.

  • «Либолви»: нейролептик, который не вызывает увеличения веса

    «Либолви»: нейролептик, который не вызывает увеличения веса

    ЧТО ПРОИЗОШЛО

    «Либолви» (Lybalvi, оланзапин + самидорфан) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения шизофрении или биполярного расстройства I типа у взрослых.

     

    ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

    Ирландская «Алкермес» (Alkermes) построила «Либолви» вокруг широко используемого и эффективного нейролептика оланзапина (olanzapine), добавив к нему самидорфан (samidorphan) в целях сдерживания увеличения массы тела, вызываемого оланзапином.

    В случае биполярного расстройства I типа «Либолви» может применяться равно как для купирования острых маниакальных или смешанных эпизодов (монотерапевтически или как добавочный препарат к литию или вальпроату), так и в рамках поддерживающей монотерапии.

    Пероральный «Либолви» назначается один раз в день.

    Регуляторное разрешение на «Либолви» выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце мая 2021 года [1].

    В Европе «Либолви» не одобрен.

    В России «Либолви» регистрацию не получал, хотя должные клинические испытания проводились. Очевидно, изменившаяся геополитическая обстановка закрыла для него двери.

    Для незастрахованных американских пациентов или тех, чья медицинская страховка не покрывает расходы на «Либолви», стоимость 30-дневного курса лечения составляет 1600 долларов.

    «Либолви» (Lybalvi, оланзапин + самидорфан)

     

    ПРЯМАЯ РЕЧЬ

    «Шизофрения и биполярное расстройство I типа являются сложными хроническими заболеваниями, постоянно требующими новых лекарств, доказанно работающих. Учитывая высокую эффективность оланзапина, но и его выраженное нежелательное явление в виде роста массы тела, появление „Либолви“ стало желанным дополнением к арсеналу существующих препаратов».

    Рене Кан (René Kahn), заведующий отделения психиатрии и поведенческой системы здоровья Школы медицины Икан при Маунт-Синай (ISMMS, Нью-Йорк, США).

    «Мы всецело приветствуем появление нового лечения, которое, сохранив высокую эффективность, почти избавило его от обременительного нежелательного явления».

    Пол Джионфриддо (Paul Gionfriddo), президент и генеральный директор некоммерческой организации «Психическое здоровье Америки» (Mental Health America, MHA).

    «„Либолви“ — новый важный вариант лечения шизофрении и биполярного расстройства I типа, который, мы уверены, будет с восторгом принят как самими пациентами, так и их врачами и опекунами».

    Ричард Попс (Richard Pops), председатель совета директоров и исполнительный директор «Алкермес» (Alkermes).

     

    СУТЬ ВОПРОСА

    Шизофрения, которая считается одной из десяти ведущих причин инвалидизации населения во всём мире, характеризуется нарушением психических процессов [1] [2].

    Это психическое расстройство, которое начинается в позднем подростковом или раннем взрослом возрасте и распространенность которого в течение жизни составляет 1%, связано с огромным экономическим бременем и сравнительно меньшей продолжительностью жизни [1] [2] [3] [4].

    Для лечения шизофрении предложено большое разнообразие антипсихотических препаратов. К ним относятся антагонисты дофаминовых D2-рецепторов — хлорпромазин (chlorpromazine), трифлупромазин (triflupromazine), прохлорперазин (prochlorperazine) и галоперидол (haloperidol), блокаторы серотониновых 5HT2A-рецепторов с D2-антагонизмом — клозапин (clozapine), оланзапин (olanzapine), кветиапин (quetiapine) и рисперидон (risperidone), частичные D2-агонисты — арипипразол (aripiprazole) и брекспипразол (brexpiprazole).

    Все эти нейролептики вызывают эндокринологические и метаболические побочные эффекты, такие как увеличение веса, гиперлипидемия, гипергликемия, гипертония. Они являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также вносят основной вклад в раннюю и повышенную смертность пациентов, страдающих тяжелыми психическими заболеваниями и принимающих антипсихотики [5].

     

    КАК ЭТО РАБОТАЕТ

    «Либолви» (Lybalvi, ALKS 3831) представляет собой сочетание атипичного антипсихотика оланзапина (olanzapine) и опиоидного антагониста самидорфана (samidorphan).

    Механизм действия оланзапина, антипсихотика второго поколения, точно не установлен. Он эффективен в устранении как позитивных, так и негативных симптомов [1] [2]. Считается, что его нейролептические свойства опосредованы антагонизмом дофаминовых и серотониновых рецепторов. Дополнительное преимущество оланзапина заключено в нормализации работы пораженных областей головного мозга (связанных с когнитивными функциями и эмоциональной обработкой) и обеспечении более длительного времени до прекращения лечения, что способствует лучшей приверженности пациентов, особенно хронически больных [3] [4].

    Оланзапин, в сравнении с другими распространенными атипичными антипсихотиками, характеризуется низким риском экстрапирамидальных побочных эффектов, включая тардивную дискинезию: ввиду того, что он проявляет усиленную аффинность к серотониновому рецептору 5-HT2A относительно дофаминового рецептора D2.

    Частым нежелательным явлением (НЯ) всех атипичных нейролептиков — и в особенности оланзапина [5] — являются метаболические нарушения, выражающиеся существенной прибавкой массы тела с сопутствующим ростом риска развития гипергликемии и сахарного диабета 2-го типа (СД2). Увеличение веса связано, как предполагается, с антагонизмом гистаминового рецептора H1, вызывающим седацию, и антагонизмом 5-HT2C и D2, приводящим к стимулированию аппетита [6]. Кроме того, оланзапин проявляет сильный антагонизм мускаринового рецептора M3, что, возможно, объясняет его диабетогенный эффект [7].

    Самидорфан, структурно похожий на налтрексон (naltrexone), работает главным образом как антагонист μ-опиоидного рецептора, попутно проявляя частичный агонизм в отношении κ- and δ-опиоидных рецепторов [8] [9] [10]. Антагонизм опиоидных рецепторов опосредует ингибирование мезолимбической системы вознаграждения и, согласно исследованиям на грызунах, способствует смягчению индуцированных лекарствами роста массы тела и/или метаболических расстройств [11] [12] [13].

     

    ИНТЕРЕСНЫЙ ФАКТ

    Уместно напомнить, что оланзапин, дебютировавший в сентябре 1996 года под брендом «Зипрекса» (Zyprexa), породил сонм судебных исков к оригинатору в лице «Илай Лилли» (Eli Lilly), которая зарабатывала на нем многие миллиарды долларов. К примеру, в пятилетний период 2003–2007 гг. продажи оланзапина составили $22 млрд, или треть от общего дохода, а с момента своего появления до 2020 года включительно «Зипрекса» заработал свыше $60 млрд.

    По мнению истцов, оланзапин является причиной развития метаболических расстройств, гипергликемии, ожирения, СД2 и других заболеваний, а поскольку фармпредприятие этот вопрос обходило стороной и не уделяло должное внимание информированию о подобных рисках, оно должно быть наказано самым жесточайшим образом. Так и произошло: в 2006–2007 гг. «Илай Лилли» заплатила свыше $1,2 млрд в рамках урегулирования приблизительно 28,5 тыс. судебных претензий [1] [2].

    Согласно всплывшим внутренним корпоративным документам «Илай Лилли», фармпредприятие намеренно и осознанно преуменьшало значимость нежелательных побочных эффектов оланзапина и считало рост веса пациентов, зачастую приводящий к ожирению, главной угрозой для реализации «Зипрексы». В ответ на публичные претензии «Илай Лилли», как и всякий защитник высокоприбыльного бизнеса, продолжала напропалую лгать, заявляя о предвзятости и избирательности искомых документов и настойчиво подчеркивая научно подтвержденную безопасность своего препарата [3] [4].

    В январе 2009 года «Илай Лилли» была признана виновной в мошеннической реализации оланзапина не по назначению. Согласно обвинительным документам, с сентября 1999 года по как минимум конец 2005 года «Зипрекса» преступным образом продвигался (особенно среди пожилых людей) как лекарство против ажитации, агрессии, враждебности, депрессии, генерализованного расстройства сна, а также деменции, в том числе вызванной болезнью Альцгеймера [5] [6].

    Руководство «Илай Лилли» создавало маркетинговые материалы, рекламирующие применение «Зипрексы» не по показаниям (офф-лейбл), а по симптомам, обучало своих торговых представителей игнорировать закон, инструктировало сотрудников всячески и нелегально поощрять врачей выписывать рецепты на оланзапин. Для этого были потрачены значительные финансовые ресурсы, в том числе на программы непрерывного медицинского образования, «затуманивающие» и «дезинформирующие», в целях улучшения финансовых результатов компании.

    Сумма штрафных санкций составила $1,415 млрд, из которых $515 млн пришлись на взыскания по уголовному делу и стали самым на тот момент крупным наказанием в истории здравоохранения, а $800 млн относились к гражданскому урегулированию.

    Подробности этого громкого дела, похожего на причудливый триллер, изложены в книге «Досье „Зипрексы“» (The Zyprexa Papers), написанной адвокатом Джимом Готтштейном (Jim Gottstein), защищавшим людей с психическими заболеваниями. Книга пригодится всем тем, кто хотел бы заглянуть в бездну корпоративной жадности и чудовищной коррупции, ознакомиться с нескончаемыми бессовестными коммерческими практиками, прочувствовать мощь властвования «Большой фармы» над здоровьем человека [7].

     

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

    Поскольку основным лекарственным компонентом «Либолви» является оланзапин, который давно и успешно применяется в терапии шизофрении и биполярного расстройства I типа, для регуляторного одобрения нового препарата авторства «Алкермес» было необходимо подтвердить, что его клиническая эффективность не уступает оланзапину.

    Клиническое исследование ENLIGHTEN-1 (NCT02634346) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, с активным контролем, многоцентровое, международное) привлекло взрослых пациентов (n=352) с шизофренией.

    Среди основных требований к участникам: общий балл по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) ≥ 80 (хотя бы 3 подбалла позитивной шкалы должны были быть ≥ 4) и балл ≥ 4 согласно общему клиническому впечатлению о тяжести депрессии (CGI-S).

    Первичная конечная точка была установлена изменением общего балла PANSS по прошествии 4 недель лечения, в ходе которого участники ежедневно перорально получали «Либолви», оланзапин или плацебо.

    Группа «Либолви» продемонстрировала усредненное изменение общего балла PANSS относительно плацебо на уровне −6,4 (95% ДИ [здесь и далее]: −10,0, −2,8; p<0,001), группа оланзапина — в пределах −5,3 (−8,9, −1,7; p=0,004). Таким образом, терапевтическая эффективность «Либолви» оказалась не хуже оланзапина [1].

    Клиническое исследование ENLIGHTEN-2 (NCT02694328) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, с активным контролем, многоцентровое) поставило своей задачей сравнить изменение веса у взрослых пациентов с шизофренией (общий балл PANSS 50–90, балл CGI-S score ≤ 4), проходивших терапию при помощи «Либолви» или оланзапина.

    По прошествии 24 недель лечения выяснилось, что в группе «Либолви» усредненная прибавка массы тела составила 4,2% от исходной — против 6,6% в группе оланзапина (p=0,003). При этом 18% испытуемых в группе экспериментального лечения столкнулись с ростом веса на ≥ 10% — против 30% в группе контроля: отношение шансов (odds ratio, OR) 0,50 (0,31–0,80) [2].

    Клиническое исследование ENLIGHTEN-2-EXT (NCT02873208) фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) изучило долгосрочные эффекты «Либолви» среди взрослых пациентов с шизофренией, которые закончили участие в ENLIGHTEN-2.

    По истечении 52 недель терапии было продемонстрировано, что длительное применение «Либолви» отражается фактической стабилизацией прибавки массы тела. Так, после завершения ENLIGHTEN-2 усредненный рост веса оказался равным 5,6% (от исходного [здесь и далее]), затем, после 12 недель терапии в рамках ENLIGHTEN-2-EXT, этот показатель составил 6,4%, после 28 недель — 5,4%, и, наконец, после 52 недель — 4,5% [3].

    Длительное использование сочетания оланзапина с самидорфаном на протяжении 2 и 4 лет кряду показало, что пациенты (n=232 и n=109) оставались симптоматически стабильными, тогда как их масса тела всё же увеличивалась, но совсем незначительно: за указанное время прибавка составила в среднем 0,84 и 2,65 кг — с исходных 77,4 кг. Окружность талии также изменилась: с изначальных 90 см она уменьшилась на 0,6 см, а затем выросла на 1,4 см. Уровни метаболических показателей, таких как холестерин, триглицериды, гликированный гемоглобин, глюкозы в крови, изменились несущественным образом [4].

    Терапевтическая эффективность «Либолви» в лечении биполярного расстройства I типа отдельно не проверялась, потому что хватает обширных данных соответствующих клинических испытаний оланзапина.

     

    ЧТО ДАЛЬШЕ

    «Алкермес» надеется расширить популяцию пациентов, пригодных для назначения «Либолви», и для этого проводит клиническое исследование ENLIGHTEN-Youth (NCT05303064) фазы III в педиатрической возрастной группе с шизофренией (13–17 лет) или биполярным расстройством I типа (10–17 лет).

     

    ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

    Два метаанализа выяснили, что оланзапин является одним из наиболее эффективных нейролептиков для неотложного и поддерживающего лечения шизофрении. Однако применение именно оланзапина сильнее всех других антипсихотиков сказывается значительным увеличением веса [1] [2].

    Оланзапин также подходит для терапии маниакальных или смешанных эпизодов, ассоциированных с биполярным расстройством I типа [3] [4]. Но опять же, его назначение ассоциировано с повышенным риском существенного роста массы тела и метаболических нарушений, включая развитие СД2 и дислипидемии [2] [5] [6] [7] [8].

    Ввиду указанных особенностей отмечается снижение врачебного и пациентского интереса к оланзапину [9].

    Метаанализ клинических испытаний, проверивших 15 различных фармакологических интервенций для сдерживания вызванного атипичными антипсихотиками роста массы тела, установил, что метформин (metformin), фенфлурамин (fenfluramine), сибутрамин (sibutramine), топирамат (topiramate) и ребоксетин (reboxetine) действительно обеспечивают указанный благоприятный эффект, однако в очень скромных пределах, что не позволяет их рекомендовать для применения на фоне лечения психиатрических заболеваний [10].

    Согласно систематическому обзору и метаанализу шести рандомизированных клинических испытаний сочетания оланзапина с самидорфаном, охвативших 1655 пациентов, эффективность «Либолви» такая же, как у оланзапина. Лекарственная комбинация реже приводит к набору веса, однако сопровождается более частыми нежелательными явлениями, такими как сонливость, сухость во рту, головная боль [11].

    Добавление самидорфана к оланзапину действительно эффективно сдерживает прибавку массы тела, но для того чтобы «Либолви» смог легко вытеснить оланзапин, ему необходимо стать более доступным по цене. Тем более непосредственно оланзапин повсеместно доступен в виде недорогих генерических копий. Пациентам будут назначать «Либолви», скорее всего, после нескольких курсов других антипсихотиков, когда больные уже «устанут» от избыточного веса.

    Для справки: среди пероральных антипсихотиков доля оланзапина в лечении шизофрении составляет 21%, биполярного расстройства I типа — 12%.

    Кроме того, существуют определенные опасения на предмет безопасности «Либолви». Дело в том, что самидорфан, будучи опиоидным антагонистом, может вызвать синдром отмены у пациентов, физически зависимых от опиоидов (в популяции психиатрических больных распространенность злоупотребления опиоидами относительно велика), или привести к передозировке опиоидов среди тех, кто попытается преодолеть блокирующий опиоиды эффект самидорфана. Именно поэтому в инструкцию по медицинскому применению «Либолви» включены соответствующие предупреждения [12].

    Как бы то ни было, весьма примечательно, что даже длительное применение «Либолви» характеризуется стабилизацией роста массы тела, ведь хроническое назначение оланзапина во многих случаях сопровождается постоянным увеличением веса, зачастую приводящим к многочисленным метаболическим нарушениям.

     

    БИЗНЕС

    Консенсусные отраслевые прогнозы будущих продаж «Либолви», сделанные до его выхода на рынок, сводились к $380 млн к 2026 году.

    Фактические успехи «Алкермес» в реализации «Либолви», который поступил в продажу в октябре 2021 года, получились следующими: $8,2 млн, $96,0 млн, $191,9 млн — соответственно в 2021, 2022 и 2023 гг. За первую половину 2024 года препарат заработал $128,4 млн, за весь 2024-й он, как ожидается, принесет $275–295 млн.

    «Либолви» защищен 15 патентами, два из которых уже истекли. С конца мая 2025 года интеллектуальная собственность «Алкермес» на это комбинированный лекарственный препарат будет открыта для оспаривания.