ЧТО ПРОИЗОШЛО
Однотаблеточная комбинация пероральных препаратов ленакапавир (lenacapavir) и ислатравир (islatravir), которая назначается один раз в неделю, может стать новой схемой антиретровирусной терапии (АРТ) инфекции вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1).
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Клиническое испытание фазы II сравнило экспериментальное еженедельное сочетание ленакапавира и ислатравира с ежедневным «Биктарви» (Biktarvy, биктегравир + эмтрицитабин + тенофовира алафенамида фумарат).
Через 24 и 48 недель лечения обе АРТ-схемы продемонстрировали схожую эффективность в задаче вирусной супрессии.
Только один человек в группе ленакапавира с ислатравиром временно столкнулся с вирусологической неудачей — чуть позже его вирусная нагрузка нормализовалась.
Изменения в числе T-лимфоцитов CD4+ и общем количестве лимфоцитов не имели статистически значимого расхождения между группами, что свидетельствует об устранении прежних серьезных проблем с ислатравиром.
Комбинация ленакапавира и ислатравира характеризовалась приемлемой переносимостью, выраженных побочных эффектов не наблюдалось.
На рынок еженедельная таблетка против ВИЧ-инфекции поступит не раньше 2027 года.
Биктегравир + ленакапавир: одна каждодневная таблетка для лечения ВИЧ
Gilead Sciences разработала новую ежедневную АРТ-схему из двух препаратов.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Ингибиторы интегразы, один из основных классов АРТ-препаратов, несут риск нарушения метаболизма, что может привести к увеличению веса, гипертонии, инсулинорезистентности и диабету. Вот почему разумно иметь альтернативные стратегии лечения ВИЧ».
Юрген Рокштро (Jürgen Rockstroh), глава амбулаторной клиники ВИЧ-инфекции при Боннском университете (Германия).
«Всегда существует потребность в новых методах лечения ВИЧ, особенно более мощных. Сильнодействующий препарат в низкой дозе открывает возможность использования меньшего числа таблеток: например, через рецептуру длительного действия».
Джеймс Макмахон (James McMahon), руководитель отделения клинических исследований инфекционных заболеваний в больнице Альфреда при Университете Монаша (Monash University, Мельбурн, Австралия).
«Ежедневные однотаблеточные схемы лечения изменили подход к лечению ВИЧ-инфекции, но для некоторых людей их соблюдение может быть затруднительным. Новые варианты терапии, позволяющие существенно реже принимать пероральные препараты, помогут поддержать должную приверженность лечению и устранить стигматизацию, с которой сталкиваются определенные пациенты. Стратегии контроля и лечения ВИЧ должны развиваться в соответствии с потребностями сообщества, нуждающегося в дополнительных способах надежной вирусной супрессии».
Элизабет Ри (Elizabeth Rhee), вице-президент по глобальному клиническому развитию исследовательских лабораторий «Мерк и Ко» (Merck & Co.).
«Будущее лечения ВИЧ-инфекции заключено в ориентированности на конкретного пациента, и препараты длительного действия будут подбираться с учетом потребностей и предпочтений людей, затронутых этим вирусом. Не существует универсального способа терапии, и разработка новых его вариантов призвана удовлетворить нужды каждого человека, стремящегося максимизировать долгосрочные результаты».
Джаред Батен (Jared Baeten), старший вице-президент по клиническим разработкам и руководитель терапевтического вирусологического департамента «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).
СУТЬ ВОПРОСА
Сейчас большинство людей, живущих с ВИЧ и придерживающихся АРТ, следуют курсом ежедневного приема пероральных лекарственных препаратов, что, во-первых, весьма обременительно и, во-вторых, несет риск нежелательного пропуска очередной дозы [1].
Относительно недавно появился весьма удобный вариант АРТ, предполагающий внутримышечные инъекции один раз в два месяца.
Тем не менее ВИЧ-сообщество по-прежнему требует новых АРТ-схем, которые были бы максимально утилитарными: очень редкое применение, высокая эффективность, отличная безопасность, логистическое удобство без нужды в холодовой цепи.
«Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.) еще в середине марта 2021 года объединили усилия на предмет совместного изучения лекарственного сочетания длительного действия из ленакапавира и ислатравира, которые являются первыми представителями совершенно новых классов АРТ-препаратов. Партнерство фармацевтических гигантов наконец-то принесло первые результаты.
Удобное и эффективное лечение ВИЧ одной инъекцией раз в два месяца
«Кабенува» / «Вокабриа» + «Рекамбис» не хуже, чем «Биктарви».
БОЛЬШИЕ ЧИСЛА
Долгие годы бизнес «Гилеад» зиждется на портфеле АРТ-препаратов. За пять минувших лет, в период с 2019-го по 2023-й, предприятие из Фостер-Сити заработало на ВИЧ-лекарствах 85 млрд долларов. Эти медикаменты вносят две трети в общий объем дохода компании. Ежегодно торговля АРТ-препаратами пополняет банковский счет «Гилеад» на сумму, эквивалентную или превышающую ВВП (по номиналу) таких стран, как Молдавия, Афганистан, Никарагуа, Киргизия, Таджикистан.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Ленакапавир авторства «Гилеад», представляет собой ингибитор капсида ВИЧ, уже одобренный под брендом «Санленка» (Sunlenca) для лечения инфекции ВИЧ-1 с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Экспериментальный ислатравир, за которым стоит «Мерк и Ко», является нуклеозидным ингибитором транслокации обратной транскриптазы (NRTTI) [1]. Оба лекарственных средства располагают множественными механизмами действия, выраженной антиретровирусной активностью в малых дозах, длительным периодом полувыведения [2] [3] [4].
«Санленка»: ленакапавир для лечения ВИЧ-инфекции с множественной лекарственной устойчивостью
Ленакапавир примкнул к ибализумабу и фостемсавиру в борьбе с резистентным вирусом иммунодефицита человека.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование NCT05052996 фазы II (рандомизированное, открытое, с активным контролем, многоцентровое) пригласило взрослых людей (n=104), живущих с ВИЧ-1 и находящихся в статусе вирусной супрессии (вирусная нагрузка РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл или неопределяемая) благодаря следованию терапии однотаблеточным АРТ-препаратом «Биктарви».
Среди основных требований к испытуемым: отсутствие эпизодов вирусологической неудачи (РНК ВИЧ-1 ≥ 50 копий/мл), число T-лимфоцитов CD4+ минимум 350 клеток/мкл, абсолютное количество лимфоцитов минимум 900 клеток/мкл.
Участники либо продолжали придерживаться ежедневного перорального приема «Биктарви», либо получали один раз в 7 дней пероральную экспериментальную комбинацию из 300 мг ленакапавира (LEN) и 2 мг ислатравира (ISL), которой предшествовала ее нагрузочная доза (в 1-й день 600 мг LEN и 2 мг ISL, во 2-й — 600 мг LEN).
По прошествии 24 недель лечения обе АРТ-схемы продемонстрировали схожую эффективность: статус вирусной супрессии был зарегистрирован для 94,2% испытуемых в каждой группе [1] [2].
Только у одного человека в группе LEN + ISL была зафиксирована вирусологическая неудача (64 копий/мл), хотя чуть позже, на 30-й неделе терапии, вирусная нагрузка пришла в норму (< 50 копий/мл). В группе «Биктарви» все участники оставались в статусе вирусной супрессии.
Медианные изменения числа T-лимфоцитов CD4+ и абсолютного количества лимфоцитов статистически значимым образом не различались: −4 и −40 клеток/мкл в группе LEN + ISL — против −57 и −10 клеток/мкл в группе «Биктарви».
Комбинация LEN + ISL характеризовалась приемлемой переносимостью, каких-либо серьезных или тяжелых нежелательных явлений (НЯ) не зарегистрировано. Среди наиболее распространенных НЯ: диарея (у 14% человек), инфекции верхних дыхательных путей (12%), артралгия (6%), боль в конечностях (6%), усталость (6%).
По истечении 48 недель терапии статус вирусной супрессии оказался справедливым для 94,2% человек в группе ISL + LEN — против 92,3% в группе «Биктарви». Никто из пациентов не столкнулся с ростом вирусной нагрузки за пределы 50 копий/мл [3].
Не зафиксировано существенных различий между группами терапии в изменении числа T-лимфоцитов CD4+ (−12 и −29 клеток/мкл) и абсолютного количества лимфоцитов (−70 и +30 клеток/мкл).
Что касается НЯ, связанных с назначением ислатравира и ленакапавира, самыми частыми были сухость во рту (у 4% испытуемых) и тошнота (4%).
КОНТРАРГУМЕНТЫ
В свое время ислатравир столкнулся с проблемой серьезного снижения числа T-лимфоцитов CD4+ и абсолютного количества лимфоцитов, что вынудило «Мерк и Ко» прекратить его разработку в задаче доконтактной профилактики (PrEP) инфекции ВИЧ: либо когда ислатравир назначался перорально один раз в месяц, либо когда устанавливался подкожный имплант, высвобождающий ислатравир на протяжении целого года. Причина, по какой ислатравир негативно влияет на уровень лимфоцитов, внятного объяснения до сих пор не нашла [1] [2] [3].
Впоследствии было установлено, что более низкие дозы ислатравира таким недостатком не страдают [4] [5].
Ислатравир: защита от заражения ВИЧ одной таблеткой в месяц
Японская молекула на грани фантастики.
Ислатравир: профилактика ВИЧ-инфицирования один раз в год
Подкожный имплантат будет надежно защищать от заражения все 12 месяцев.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Продолжаются опорные 48-недельные клинические испытания ISLEND-1 (NCT06630286) и ISLEND-2 (NCT06630299) фазы III, тестирующие еженедельное однотаблеточное сочетание ислатравира с ленакапавиром среди пациентов (n=600 и n=600), находящихся в статусе вирусной супрессии. Первое исследование осуществляет сравнение с ежедневным «Биктарви», второе — с какой-либо другой из множества разрешенных АРТ-схем, реализованных двумя или тремя препаратами. Результатов следует ждать к середине 2026 года и середине 2027-го соответственно.
