Главное
«Велирег» (Welireg, белзутифан) — новый препарат, предназначенный для лечения взрослых пациентов с болезнью Гиппеля —Линдау, которым необходима терапия сопутствующей почечно-клеточной карциномы, гемангиобластом центральной нервной системы или нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, не требующих немедленного хирургического вмешательства.
«Велирег», разработанный «Мерк и Ко» (Merck & Co.), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине августа 2021 года.
Белзутифан (belzutifan) пополнил всё еще скудный и неспецифический фармакологический арсенал для борьбы с опухолями, ассоциированными с болезнью Гиппеля —Линдау.
Что такое болезнь Гиппеля — Линдау
Болезнь Гиппеля —Линдау — неопластическое заболевание, характеризующееся наличием висцеральных кист и доброкачественных опухолей, которые поражают центральную нервную систему (ЦНС), почки, надпочечники, поджелудочную железу и репродуктивные органы и которые могут трансформироваться в злокачественные.
Болезнь Гиппеля —Линдау, также известная как цереброретинальный ангиоматоз, будучи редким (1 случай на 36 тыс.) генетическим заболеванием и одним из видов факоматоза, возникает в результате мутации в гене-супрессоре опухолевого роста (VHL).
Болезнь Гиппеля —Линдау классифицируется на два общих типа в зависимости от риска развития почечно-клеточной карциномы и феохромоцитомы.
Летальный исход обычно обусловлен осложнениями почечно-клеточной карциномы и/или опухолей ЦНС.
Лечение болезни Гиппеля —Линдау предполагает раннее выявление и удаление опухолей для предотвращения или минимизации таких нарушений, как потеря слуха, зрения, неврологических симптомов и необходимости заместительной почечной терапии, а также препятствования метастазированию опухолей.
Назначение лекарственных препаратов осуществляется в следующих случаях: гемангиобластома сетчатки — ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), феохромоцитома или светлоклеточная почечно-клеточная карцинома — тирозинкиназные ингибиторы. Лучевая терапия показана при опухолях ЦНС, гемангиобластоме сетчатки, опухолях эндолимфатического мешка.
«Велирег»: механизм действия белзутифана
Низкомолекулярный пероральный белзутифан (belzutifan, MK-6482, PT-2977) представляет собой ингибитор альфа-субъединицы фактора, индуцируемого гипоксией 2 (HIF-2α), — фактора транскрипции, участвующего в процессах чувствительности к кислороду путем регуляции генов, способствующих адаптации к гипоксии.
В нормальных физиологических условиях, когда кислорода достаточно (нормоксия), HIF-2α не проявляет активности и распадается под действием пролилгидроксилаз (PHD) и убиквитин-протеасомной системы. В случае гипоксии деградации HIF-2α не происходит, что отражается его усиленной транскрипционной функцией, приводящей к экспрессии сотен различных генов, отвечающих среди прочего за анаэробный метаболизм, ангиогенез, клеточную пролиферацию и выживаемость, ускользание от иммунологического надзора, ремоделирование внеклеточного матрикса, pH-гомеостаз, метаболизм аминокислот и нуклеотидов, геномную стабильность.
При определенных патологиях (даже в условиях нормальной оксигенации) транскрипционные механизмы HIF-2α нарушаются, определяя усиленный рост кровеносных сосудов и клеточную пролиферацию. Так, например, в более чем 90% случаев светлоклеточной почечно-клеточной карциномы (самого распространенного типа рака почки) отмечается инактивация онкосупрессора фон Гиппеля — Линдау (VHL) как компонента убиквитин-протеасомной системы, результирующая стабилизацией и накоплением HIF-2α, который, транслоцируясь в ядро и гетеродимеризируясь с бета-субъединицей фактора, индуцируемого гипоксией 1 (HIF-1β), активирует транскрипцию генов, связанных с опухолевым прогрессированием (ангиогенез, клеточная пролиферация, опухолевый рост): VEGFA, CCND1, CXCR4, TGFA. Активация HIF-2α также стимулирует иммуносупрессивные механизмы опухолевой микросреды путем поляризации компонентов врожденной иммунной системы из миелоидных клеток-предшественников — до проонкогенного фенотипа.
Белзутифан связывается с HIF-2α, чтобы в условиях гипоксии или при нарушении функции белка VHL блокировать взаимодействие HIF-2α и HIF-1β. Это отражается снижением транскрипции и экспрессии генов-мишеней HIF-2α. In vivo белзутифан продемонстрировал противоопухолевую активность в мышиных ксенотрансплантатах почечно-клеточной карциномы.
«Велирег»: эффективность и безопасность белзутифана
Клиническое исследование NCT03401788 фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=61) с болезнью Гиппеля — Линдау и хотя бы одной опухолью, относящейся к почечно-клеточной карциноме. У испытуемых также могли быть опухоли, ассоциированные с болезнью Гиппеля — Линдау и локализованные вне почек, включая гемангиобластомы центральной нервной системы (ЦНС) и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы.
Среди исключающих критериев: предшествовавшая противоопухолевая системная терапия, метастатическое заболевание.
Основные характеристики пациентов следующие: медианный возраст 41 год (19–66), 53% мужчин, медианный диаметр почечно-клеточных поражений 2,2 см (1,0–6,1), медиана времени от постановки онкологического диагноза до начала лечения 17,9 месяца (2,8–96,7), 77% ранее прошли хирургию почечно-клеточной карциномы.
Участникам ежедневно назначали белзутифан — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
По прошествии медианных 21,8 месяца (20,2–30,1) лечения 88,5% пациентов продолжали придерживаться терапии белзутифаном.
При почечно-клеточной карциноме ввиду болезни Гиппеля — Линдау назначение препарата «Велирег» вывело частоту общего ответа (ORR) к 49% (95% ДИ: 36–62); все ответы были частичными (PR). Стабилизация заболевания (SD) зафиксирована у 49% пациентов.
Показатель длительности ответа (DoR) на терапию не достигнут: NR (2,8+ — 22,3+), при этом у 56% ответ продолжался 12 месяцев и дольше.
Время до ответа (TTR) составило 8,2 месяца (2,7–19,1).
У 92% пациентов (n=56/61) продемонстрировано уменьшение размеров опухолей.
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) не достигнута, притом что частота 12-месячной PFS вышла к 98,3%, 24-месячной — 96,5%.
Испытуемые с гемангиобластомами ЦНС (n=24) или нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (n=12) выдали соответственно следующие показатели эффективности лечения белзутифаном:
- ORR: 63% (95% ДИ: 41–81) [4% CR, 58% PR] и 83% (95% ДИ: 52–98) [17% CR, 67% PR];
- DoR: NR (3,7+ — 22+) и NR (11+ — 19+);
- DoR на протяжении 12 месяцев и дольше: у 73% и 50% пациентов;
- TTR: 3,1 месяца (2,5–11) и 8,1 месяца (2,7–11).
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Велирег» снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках эмбриофетальной токсичности, и потому его нельзя назначать беременным. Во время курса лечения следует придерживаться негормональной контрацепции; некоторые гормональные контрацептивы на фоне белзутифана теряют свою эффективность.
Среди наиболее распространенных побочных реакций на применение препарата «Велирег»: снижение уровня гемоглобина (у 93% пациентов), анемия (90%), усталость (64%), повышение уровня креатинина (64%), головная боль (39%), головокружение (38%), повышение уровня глюкозы (34%), тошнота (31%).
Анемия и гипоксия могут носить серьезную степень выраженности, и потому в случае клинической оправданности рекомендованы гемотрансфузии. Применение стимуляторов эритропоэза не рекомендовано.
Из-за побочных реакций 3,3% пациентов прекратили лечение белзутифаном, 39% — временно прервали, 13% — снизили дозу препарата.
Белзутифан: рыночные перспективы
«Мерк и Ко» получила белзутифан в ходе приобретения «Пелотон терапьютикс» (Peloton Therapeutics) в мае 2019 года, за которую авансом было заплачено 1,05 млрд долларов с обещанием еще 1,15 млрд долларов по мере достижения регуляторных и коммерческих этапов развития экспериментальных лекарственных программ.
Согласно отраслевым прогнозам, к 2026 году спрос на белзутифан достигнет 386 млн долларов в год.
Интерес к белзутифану резко подскочит, если у него получится расширить спектр показаний.
Белзутифан проходит обширную клиническую проверку в лечении светлоклеточной почечно-клеточной карциномы (ccRCC): монотерапевтически и в комбинации с другими лекарственными средствами, включая тирозинкиназные ингибиторы «Кабометикс» (Cabometyx, кабозантиниб) и «Ленвима» (Lenvima, ленватиниб), PD-1-блокатор «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб).
Белзутифан также изучается в лечении феохромоцитомы/параганглиомы (PPGL), нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы (pNET), мультиформной глиобластомы (GBM), гепатоцеллюлярной карциномы (HCC), колоректального рака (CRC), аденокарциномы протоков поджелудочной железы (PDAC), рака желчевыводящих путей (BTC).