Разработана клеточная терапия для восстановления популяции дофаминергических нейронов при болезни Паркинсона.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Блюрок терапьютикс» (BlueRock Therapeutics) и «Байер» (Bayer) разработали бемданепроцел (bemdaneprocel) — клеточную терапию, восстанавливающую популяцию нейронов в головном мозге, которые отвечают за синтез дофамина и которые катастрофически погибают при болезни Паркинсона.
Сейчас никакой из существующих методов терапии болезни Паркинсона не направлен на непосредственно потерю дофаминергических нейронов — основной патофизиологический процесс, лежащий в основе этого нейродегенеративного заболевания.
Бемданепроцел, будучи аллогенным клеточным препаратом, получаемым из эмбриональных стволовых клеток доноров, успешно прошел 24-месячную клиническую проверку, подтвердив собственные безопасность, переносимость и эффективность.
Бемданепроцел однократно хирургически вводится в головной мозг.
К запуску готовится клиническое испытание на широкой популяции пациентов с болезнью Паркинсона.
GLP1R-агонисты вроде ликсисенатида, эксенатида или семаглутида сдерживают прогрессирование моторных нарушений при болезни Паркинсона.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Концепция восстановления дофаминовой сигнализации в головном мозге при помощи пересаженных клеток набирает обороты, и положительные результаты исследования подтверждают эту гипотезу. Трансплантированные донорские клетки, которые успешно прижились и выжили, даже после прекращения иммуносупрессивной терапии, помогают пациентам с болезнью Паркинсона лучше контролировать двигательные симптомы».
Клэр Хенчклифф (Claire Henchcliffe), заведующая неврологическим отделением Медицинской школы Калифорнийского университета в Ирвайне (University of California, Irvine, UCI, Ирвайн, шт. Калифорния, США), ведущий автор исследования.
«Бемданепроцел — потенциально значимый вариант лечения для людей, страдающих болезнью Паркинсона».
Амит Ракхит (Amit Rakhit), директор по развитию и медицине «Блюрок терапьютикс» (BlueRock Therapeutics).
«За последние десятилетия стандарты лечения миллионов людей, страдающих болезнью Паркинсона, улучшились лишь незначительно, а существующие неудовлетворенные медицинские потребности будут только расти из-за стареющего населения. Положительные результаты, полученные по прошествии 24 месяцев исследования бемданепроцела, обнадеживают и подтверждают потенциал препарата для пациентов с болезнью Паркинсона».
Кристиан Роммель (Christian Rommel), исполнительный вице-президент и руководитель глобальных исследований и разработок фармацевтического подразделения «Байер» (Bayer).
Дофаминомиметик тавападон предназначен для улучшения моторных функций при паркинсонизме без обременяющих побочных эффектов.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Бемданепроцел (bemdaneprocel, BRT-DA01, MSK-DA01) — аллогенная клеточная терапия, предназначенная для замены вырабатывающих дофамин нейронов, которые утрачиваются при болезни Паркинсона [1] [2].
Предшественники дофаминергических нейронов получают из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) здоровых доноров. В ходе хирургической операции эти клетки-предшественники однократно имплантируются в мозг (билатерально в посткомиссуральную часть скорлупы) человека с болезнью Паркинсона. В итоге запускается процесс восстановления нейронных сетей, серьезно пораженных болезнью Паркинсона, с потенциальным восстановлением моторных и немоторных функций.
При болезни Паркинсона, прогрессирующем нейродегенеративном расстройстве, идет непрерывный процесс повреждения нервных клеток, что приводит к снижению уровня дофамина. На момент диагноза пациент уже как правило потерял 50–80% дофаминергических нейронов в черном веществе. Это отражается ухудшением моторных функций с такими симптомами, как тремор, мышечная ригидность, замедленные движения.
Леводопа (levodopa), предшественник дофамина, уже шесть десятков лет стоит во главе терапии болезни Паркинсона. Однако со временем леводопа перестает работать, даже будучи подкрепленной соответствующими фармакоусилителями.
Бемданепроцел разработан биотехнологическим стартапом «Блюрок терапьютикс» (BlueRock Therapeutics), основанным в конце 2016 года при участии «Байер» (Bayer) и инвестиционной Versant Ventures и привлекшим венчурных вливаний в объеме 225 млн долларов [3]. В начале августа 2019 года немецкий химико-фармацевтический гигант, владевший 40,6-процентной долей компании, полностью выкупил «Блюрок», заплатив 240 млн долларов наличными и пообещав еще 360 млн долларов по мере развития лекарственных программ. Предприятие сохранило самостоятельность [4].
Фармацевтическая отрасль продолжает упорную борьбу с распространенным нейродегенеративным заболеванием.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Продолжающееся клиническое исследование exPDite (NCT05897957) фазы I (нерандомизированное, открытое) пригласило взрослых (50–78 лет) пациентов (n=12) с болезнью Паркинсона.
Участники прошли однократную клеточную терапию: трансплантацию предшественников дофаминергических нейронов — билатерально в посткомиссуральную часть скорлупы. Низкодозовая когорта A (n=5) получила бемданепроцел в дозе 0,9 млн клеток, высокодозовая когорта B (n=7) — 2,7 млн клеток. После хирургического вмешательства была назначена иммуносупрессивная терапия длительностью 1 год — в целях предупреждения отторжения клеточного трансплантата.
Среди основных характеристик испытуемых: средний возраст 66 лет (57–77), среднее время после постановки диагноза 9,1 лет (5–14), заболевание на стадии 2 по шкале Хён и Яра (при приеме противопаркинсонических препаратов), средний балл 46,6 (15–73) по III части шкалы MDS-UPDRS (в моменты без приема лекарственных средств), в среднем 4,3 часа (1,4–6,2) ежедневно в «выключенном» состоянии.
По прошествии 1 года после клеточной трансплантации были оценены результаты лечения [1].
Лечение болезни Паркинсона при помощи аллогенного клеточно-терапевтического препарата бемданепроцел характеризовалось приемлемыми безопасностью и переносимостью наряду с улучшениями клинических исходов.
Серьезных нежелательных явлений (НЯ), связанных с применением бемданепроцела, не отмечено.
Согласно ПЭТ-сканированию 18F-DOPA, трансплантированные клетки успешно прижились.
Согласно дневнику Хаузера (Hauser), который классифицирует пациентов как находящихся во «включенном» состоянии, когда их симптомы хорошо контролируются и дискинезия не беспокоит, и в «выключенном» состоянии, когда они испытывают ухудшение паркинсонической симптоматики, участники из высокодозной когорты продемонстрировали продление времени «включенности» на 2,16 часа и сокращение времени «выключенности» на 1,91 часа. В низкодозной когорте эти показатели соответственно продлились на 0,72 часа и сократились на 0,75 часа.
Назначение бемданепроцела привело к улучшению моторных функций. Согласно части III унифицированной рейтинговой шкалы оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS) [меньше — лучше], в состоянии «выключено» зарегистрировано снижение балла на 13,0 и 7,6 пункта — соответственно в когорте высокой и низкой дозы.
По истечении 18 месяцев после клеточной терапии результаты следующие [2] [3] [4]:
Вопросов к переносимости и безопасности бемданепроцела не возникло.
После прекращения 12-месячного курса иммунной супрессии подтверждено устойчивое выживание и приживление донорских клеток, засвидетельствованное ростом сигнала 18F-DOPA.
Эксплоративные клинические конечные точки эффективности лечения продолжали улучшаться, причем сильнее в когорте высокой дозы.
Балл по части III шкалы MDS-UPDRS в состоянии «выключено» снизился на 23,0 и 8,6 пункта — соответственно в когорте высокой и низкой дозы.
Бемданепроцел продлил время в состоянии «включено» на 2,7 и 0,2 часа среди участников, получивших высокую и низкую дозу препарата, и сократил время в состоянии «выключено» на 2,7 и 0,8 часа.
Балл по части II шкалы MDS-UPDRS снизился на 2,7 пункта и увеличился на 2,4 пункта.
Общий балл по опроснику при болезни Паркинсона (PDQ-39), свидетельствующий о качестве жизни [меньше — лучше], снизился на 4,2 пункта и вырос на 0,4 пункта.
Спустя 2 года после проведения клеточной терапии результаты следующие [5]:
Каких-либо претензий к переносимости или безопасности клеточной терапии нет: все НЯ носили легко-умеренную степень выраженности.
Балл по части III шкалы MDS-UPDRS снизился на 21,9 и 8,3 пункта — соответственно в когорте высокой и низкой дозы.
В когорте высокой дозы время в состоянии «включено» увеличилось на 1,8 часа и время в состоянии «выключено» уменьшилось на 1,9 часа. Напротив, в когорте низкой дозы первый показатель сократился на 0,8 часа, тогда как второй прибавил 0,4 часа.
Балл по части II шкалы MDS-UPDRS снизился на 3,4 пункта и увеличился на 2,0 пункта.
ЧТО ДАЛЬШЕ
С учетом обнадеживающих результатов к запуску намечено клиническое исследование фазы II, которое протестирует клеточно-терапевтический бемданепроцел на более широкой популяции пациентов с болезнью Паркинсона.
Продолжается разработка генно-терапевтического лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД).
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Нынешний стандарт лечения влажной (неоваскулярной) ВМД предполагает хроническое назначение внутриглазных инъекций ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).
Фармацевтическая отрасль предложила избавить пациентов от подобных обременительных процедур путем однократной генной терапии.
Продолжительные наблюдения за пациентами, прошедшими экспериментальное генно-терапевтическое лечение влажной ВМД, подтвердили состоятельность подхода. Нельзя сказать, что результаты впечатляют (эффективность сравнима с VEGF-ингибиторами), но весьма примечательно, что резко снизилось бремя необходимости постоянного применения анти-VEGF-препаратов.
«Ридженексбайо» (Regenxbio) совместно с «ЭббВи» (AbbVie), «4D Молекьюлар терапьютикс» (4D Molecular Therapeutics, 4DMT), «Адверум байотекнолоджис» (Adverum Biotechnologies) — вот три ведущих разработчика, пожелавших вывести на рынок генную терапию влажной возрастной макулярной дегенерации.
Первое такое лечение появится, судя по ожиданиям, в 2027 году.
Возрастная макулярная дегенерация, или дистрофия, (ВМД) — дегенеративное заболевание фоторецепторов центральной части сетчатки (макулы) и поддерживающего ее пигментного эпителия [1] [2] [3].
ВМД — наиболее распространенная причина серьезной потери центрального зрения и гражданской (частичной, неполной) слепоты среди взрослых в западном мире [4].
Распространенность ВМД в мире оценивается в 8–9%, от нее страдают приблизительно 190 млн человек [5] [6] [7] [8].
В клинических целях ВМД классифицируется на сухую и влажную, причем более распространенной формой является первая (приблизительно 75% случаев), также известная как атрофическая или неэкссудативная. Реже встречается влажная форма ВМД, также известная как неоваскулярная или экссудативная.
Большинству пациентов с влажной возрастной макулярной дегенерацией рекомендовано начинать лечение ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который играет ключевую роль в развитии заболевания.
VEGF-ингибиторы произвели революцию в лечении влажной ВМД благодаря своей способности ограничивать прогрессирование заболевания и стабилизировать или обращать вспять потерю зрения [3] [9].
Лечение VEGF-ингибиторами должно быть начато сразу же после постановки диагноза влажной ВМД.
Пациенты, которым назначали VEGF-ингибиторы, в более чем 4 раза чаще демонстрировали улучшение остроты зрения через год — по сравнению с теми, кто не получал эти препараты [9].
Афлиберцепт можно назначать существенно реже: один раз в три или четыре месяца.
Однако не всё так благостно. Согласно ретроспективному анализу реальной клинической практики применения VEGF-ингибиторов для лечения влажной ВМД, пациенты всё равно продолжают сталкиваться с непрерывным ухудшением остроты зрения на фоне получения терапии. После одного года, трех и пяти лет лечения, когда было проведено в среднем 8, 20 и 32 инъекций этих препаратов, изменение остроты зрения составило +3,1, −0,2 и −2,2 буквы. Установлена прямая корреляция: чем чаще проводится назначение VEGF-ингибиторов, тем лучше сдерживается падение остроты зрения, обусловленное главным образом макулярной атрофией [10].
VEGF-ингибиторы представлены следующими лекарственными препаратами:
«Эйлеа» (Eylea, афлиберцепт) и «Эйлеа HD» (Eylea HD, афлиберцепт), продвигаемые «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Байер» (Bayer);
«Луцентис» (Lucentis, ранибизумаб) разработки «Рош» (Roche);
Кроме того, вне инструкции (офф-лейбл) применяют противоопухолевый «Авастин» (Avastin, бевацизумаб) всё той же «Рош».
Доступен также «Сасвимо» (Susvimo) — внутриглазной имплантат авторства «Рош», который однократно устанавливается в глаз хирургическим путем в амбулаторных условиях и затем пополняется ранибизумабом каждые 6 месяцев.
VEGF-ингибиторы должны применяться регулярно. Вначале лечения влажной ВМД препарат назначается ежемесячно (например, в течение первых 3–4 месяцев), затем частота снижается (например, до одной дозы раз в 2–4 месяца).
В целом оптимальная частота применения VEGF-ингибиторов неизвестна: после первоначальной стабилизации заболевания осуществляется корректировка интервалов между последующими дозами — в зависимости от клинической картины.
Как бы то ни было, с учетом того, что VEGF-ингибиторы вводятся интравитреально (в полость стекловидного тела), такой путь их назначения в любом случае оказывает травмирующее действие на органы зрения. Соответственно пациенты, невольно стремящиеся к менее частым внутриглазным инъекциям, без особой охоты придерживаются должного курса лечения ВМД. Это оказывает неблагоприятный эффект на сдерживание прогрессирования заболевания.
После того как пациенты приступили к анти-VEGF-терапии, в последующие 2 года ей продолжают следовать не более 60%, а в течение 5 лет от нее отказываются до 57% больных. Среди основных причин прекращения лечения влажной ВМД: удаленное расположение медицинского учреждения, субъективная неудовлетворенность результатами терапии, обременительность частых визитов для оценки течения болезни [11] [12].
Кардинальным подходом к решению вопроса лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД) является генная терапия, предполагающая однократное применение препарата, содержащего аденоассоциированные вирусные (AAV) векторы, которые несут трансгены с закодированными лекарственными соединениями.
Генно-терапевтическое лечение влажной ВМД обеспечивает, во-первых, резкое снижение бремени внутриглазных инъекций стандартных ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — за счет существенного сокращения их числа. Подобный поддерживающий режим после проведения генной терапии обязательным не является, но по клиническим показаниям или при запущенном заболевании всё же необходим.
Во-вторых, можно надеяться на долгосрочную стабилизацию остроты зрения — ну или хотя бы явное замедление процесса его ухудшения.
В-третьих, благодаря стабильности фармакокинетических параметров генно-терапевтического лечения, избавленных от резких всплесков или падений, отсутствуют выраженные колебания центральной толщины сетчатки, наличие которых, нередко наблюдаемое при стандартной анти-VEGF-терапии, ассоциировано с более сильным ухудшением зрения и повышенным риском развития фиброза и географической атрофии [1] [2].
Открытым остается вопрос с конечной стоимостью генной терапии влажной ВМД. Очевидно, она окажется изрядно дорогостоящим лечением.
Соединенные Штаты открыли новую страницу развития отрасли фармации и биотехнологий.
Продолжающиеся клинические испытания экспериментального генно-терапевтического лечения влажной ВМД уже продемонстрировали впечатляющую эффективность наряду с весьма приемлемым профилем безопасности — на протяжении нескольких лет.
Так, генная терапия влажной ВМД отметилась стабилизацией (или улучшением) таких клинически важных показателей, как острота зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), и центральная толщина сетчатки (в фовеальной зоне — центральной ямке желтого пятна). После однократного применения генной терапии решительно снизилась потребность в продолжении анти-VEGF-терапии стандартными препаратами, притом что внушительная часть пациентов вовсе перестала к ней прибегать.
Глазное воспаление, которое может развиться с легко-умеренной степенью выраженности в ответ на генную терапию, успешно купируется (или предупреждается) коротким курсом кортикостероидов.
Внутриглазные способы введения генно-терапевтических препаратов разнятся.
Три способа внутриглазного введения генно-терапевтических препаратов для лечения влажной возрастной макулодистрофии (ВМД). Изображение: Int J Mol Sci. 2024 Feb 17;25(4):2386. Адаптировано: BioPharma Media.
Одни разработчики обратились к интравитреальному введению препарата — в стекловидное тело. Это хорошо изученный и доступный в амбулаторных условиях способ, но пришлось решать проблему эффективной трансдукции клеток сетчатки, которой мешает в том числе внутренняя пограничная мембрана между стекловидным телом и сетчаткой. На помощь пришла оптимизация AAV-векторов с прицелом на повышение ретинотропности, что было реализовано в том числе путем ослабления связывания векторов с гепарансульфатом как основного компонента этой мембраны и усиления их связывания с сиаловой кислотой на клетках-мишенях сетчатки.
Другие взяли на вооружение субретинальное введение препарата — в область сетчатки между слоями пигментного эпителия и фоторецепторов. Это сложная и высоко инвазивная хирургическая процедура, требующая привлечения квалифицированного персонала в операционных условиях стационара, но зато гарантирующая точную целевую доставку и отсутствие иммунных реакций.
Наконец, было опробовано введение препарата в супрахориоидальное пространство — между сосудистой оболочкой и склерой. Амбулаторная процедура, будучи относительно новой, позволяет трансдуцировать множество типов клеток сетчатки в обширной области без инвазивной витреоретинальной хирургии.
Фарицимаб авторства Roche — сильный конкурент бестселлеру «Эйлеа».
REGENXBIO / ABBVIE
«Ридженексбайо» (Regenxbio) совместно с «ЭббВи» (AbbVie) разрабатывает генно-терапевтический препарат ABBV-RGX-314, кодирующий растворимый фрагмент аналогичного ранибизумабу (ranibizumab) антитела против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), трансген которого доставляется аденоассоциированным вирусным вектором (AAV8) [1] [2].
ABBV-RGX-314 должен предупредить VEGF-опосредованное образование новых протекающих кровеносных сосудов и накопление жидкости в сетчатке за счет наделения клеток глазных структур способностью к самостоятельной выработке фрагмента антитела против VEGF.
ABBV-RGX-314, помимо влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД), изучается в лечении диабетического макулярного отека вследствие диабетической ретинопатии.
Тестируются два способа внутриглазного введения ABBV-RGX-314: субретинальный и супрахориоидальный. Оба характеризуются широкой трансдукцией клеток сетчатки, компартментализованной AAV-доставкой, минимальным воздействием на стекловидное тело и передний сегмент, низкими рисками иммунного ответа и воспаления [3] [4] [5].
Согласно промежуточным результатам продолжающегося долгосрочного наблюдения в рамках клинического исследования NCT03999801 фазы I/IIa, однократное субретинальное введение ABBV-RGX-314 для лечения влажной ВМД обеспечило длительный и стойкий терапевтический эффект на фоне не вызывающей опасения переносимости [6] [7].
Так, в дозовых когортах #3 (низкая доза) и #4 (высокая доза) по прошествии 4 и 3 лет наблюдений усредненное изменение остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), составило +12 и −5 букв.
Прилично снизилась необходимость в поддерживающих интравитреальных инъекциях VEGF-ингибиторов. Если ранее таковых требовалось 6,8 и 10,2 в год, то после генно-терапевтического лечения их количество снизилось до 2,4 и 4,4 в год — снижение на 67% и 58% в пересчете на год.
В фармакодинамическом клиническом исследовании NCT04832724 фазы II, которое сравнило клиническую (одна когорта) и коммерческую (две когорты с высокой и низкой дозой) рецептуры ABBV-RGX-314 для однократного субретинального введения в ходе лечения влажной ВМД, изменение остроты зрения составило +3,2, +8,6 и +2,9 буквы — после 6 месяцев. Центральная толщина сетчатки изменилась на −6,7, −12,6 и −5,5 мкм.
Поддерживающие интравитреальные инъекции VEGF-ингибиторов не потребовались 73%, 60% и 73% испытуемых. Такие пациенты отметились улучшенными клиническими показателями: острота зрения прибавила 4,7, 9,7 и 6,3 буквы, а центральная толщина сетчатки уменьшилась на 8,5, 7,2 и 8,1 мкм.
Продолжается клиническое исследование AAVIATE (NCT04514653) фазы II (рандомизированное, открытое, с активным препаратом сравнения, многоцентровое), изучающее однократное супрахориоидальное введение ABBV-RGX-314 для лечения влажной ВМД.
Согласно промежуточным данным, собранным по истечении 6 месяцев после лечения, острота зрения изменилась на −2,8, −1,0 и −2,2 буквы — соответственно в дозовых когортах #1 (низкая доза), #2 (промежуточная доза) и #3 (высокая доза). В контрольной группе, регулярно получающей ранибизумаб, она изменилась на +4,0 буквы [8].
Центральная толщина сетчатки изменилась на −2,5, −12,0 и +6,5 мкм — против −12,3 мкм.
Частота поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов снизилась на впечатляющих 76%, 68% и 80% в пересчете на год.
Если анализировать данные только тех участников, которые ввиду менее тяжелого течения заболевания не нуждались в дополнительном назначении VEGF-ингибиторов (пропорция таковых составила 29%, 35% и 50%), изменение остроты зрения оказалось более благоприятным: +1,3, +1,7 и +1,0 буквы.
Серьезных вопросов к безопасности ABBV-RGX-314 не возникло.
Продолжается набор пациентов (n=540 и n=660, в возрасте 50 лет и старше) с влажной ВМД в два опорных клинических испытания, ATMOSPHERE (NCT04704921) и ASCENT (NCT05407636), фазы III (рандомизированные, с активным контролем, многоцентровые). Изучаются две разных дозы ABBV-RGX-314, вводимые субретинально. Генно-терапевтическое лечение сравнивается с группами контроля, получающими ранибизумаб раз в месяц или афлиберцепт (aflibercept) раз в два месяца. Как ожидается, регистрационое досье будет отправлено в адрес регуляторов в первой половине 2026 года.
4D MOLECULAR THERAPEUTICS
«4D Молекьюлар терапьютикс» (4D Molecular Therapeutics, 4DMT) занимается генно-терапевтическим препаратом 4D-150, фирменный аденоассоциированный вирусный вектор (R100) которого несет сразу два трансгена: один кодирует афлиберцепт (aflibercept), выступающий рецептором-ловушкой для факторов роста эндотелия сосудов A и B (VEGF-A и VEGF-B) и плацентарного фактора роста (PGF), второй кодирует микроРНК фактора роста эндотелия сосудов C (VEGF-C), которая путем РНК-интерференции нарушает процесс синтеза последнего [1].
Подобное мультинаправленное таргетирование позволяет, в теории, максимально и всесторонне подавить сигнальный путь VEGF, отвечающий за патологический ангиогенез, — посредством организации постоянной выработки анти-VEGF-молекул клетками сетчатки.
Необходимость дополнительного ингибирования VEGF-C объясняется следующим образом.
Применение стандартных VEGF-ингибиторов, например бевацизумаба (bevacizumab) или ранибизумаба (ranibizumab), приводит к должному подавлению VEGF-A, притом что резко вырастает экспрессия VEGF-C [2] [3] [4], который, стимулируя пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, а также проницаемость сосудов [5] [6] [7] [8], широко представлен в хориоидальных неоваскулярных мембранах как характерного патологического признака влажной возрастной макулярной дегенерации (ВМД) [9]. Компенсационный рост экспрессии VEGF-C в ответ на ингибирование VEGF-A, возможно, отвечает за механизм резистентности к назначению анти-VEGF-препаратов при влажной ВМД [10].
4D-150, помимо влажной формы возрастной макулярной дегенерации, изучается в лечении диабетического макулярного отека вследствие диабетической ретинопатии.
Продолжается клиническое исследование PRISM (NCT05197270) фазы I/II, оценивающее однократное интравитреальное введение 4D-150 для лечения влажной ВМД.
Согласно промежуточным данным, собранным по истечении 36 недель наблюдений после применения 4D-150, усредненное изменение остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), составило +2,0 и +0,7 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (объединенные когорты низкой и промежуточной дозы). Центральная толщина сетчатки изменилась на −74 и +6 мкм [11].
Необходимость в поддерживающих интравитреальных инъекциях VEGF-ингибиторов сократилась на 100% и 71%, притом что до генно-терапевтического лечения таковых требовалось 11 и 9 в пересчете на год.
Три пациента, за которыми наблюдали на протяжении 80, 100 и 104 недель соответственно, полностью избавились от бремени дополнительной анти-VEGF-терапии.
Назначение 4D-150 не сопровождалось какими-либо серьезными нежелательными явлениями.
Генная терапия успешно справилась с лечением влажной ВМД с тяжелым ее течением, подтвержденным такими характеристиками, как центральная толщина сетчатки ≥ 325 мкм, наличие жидкости в субретинальном и интраретинальном пространствах, необходимость в частых инъекциях стандартных VEGF-ингибиторов (≥ 6 процедур за год). Среди исходных показателей испытуемых: усредненная центральная толщина сетчатки 442 мкм (295–816), усредненное число анти-VEGF-инъекций 9,6 в год (7–14).
Промежуточный анализ данных, снятых по прошествии 20–24 недель после назначения 4D-150, продемонстрировал, что усредненное изменение остроты зрения составило −1,8 и +1,8 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (низкая доза) относительно применения афлиберцепта в контрольной группе. Центральная толщина сетчатки изменилась на относительных −8,3 и +29,9 мкм [12].
Внушительно ослабло бремя поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов: если ранее таковых требовалось 10,0 и 9,9 в пересчете на год, то после генно-терапевтического лечения их число сократилось на 89% и 85% — до 1,1 и 1,4. Необходимость в дополнительной анти-VEGF-терапии полностью исчезла у 63% и 50% пациентов.
Профиль безопасности 4D-150 каких-либо серьезных претензий не вызвал.
52-недельные наблюдения за участниками PRISM установили следующие результаты, разбитые сообразно популяционной специфики участников — все пациенты (n=30), с тяжелой ВМД (n=24), с ранее нелеченной ВМД (n=15) [12]:
Устойчивый анатомический контроль над центральной толщиной сетчатки с минимальными ее флуктуациями.
Изменение остроты зрения на уровне, сравнимом с афлиберцептом, назначаемым каждые 2 месяца.
Снижение бремени внутриглазных инъекций VEGF-ингибиторов: на 89%, 83% и 98% в пересчете на год.
Необходимость в одной поддерживающей инъекции VEGF-ингибиторов в год или отсутствие такой нужды: 80% испытуемых, 52% и 100%.
Полное избавление от анти-VEGF-терапии: 70% человек, 44% и 87%.
Вся популяция пациентов:
Пациенты с тяжелым заболеванием:
Прежде нелечившиеся пациенты:
С внутриглазным воспалением столкнулись 2,8% больных, что сравнимо с частотой данного нежелательного явления при назначении стандартных VEGF-ингибиторов. При этом 97% участников впоследствии не нуждались в кортикостероидах. Случаев гипотонии, эндофтальмита, васкулита, хориоидального выпота или окклюзии артерий сетчатки не зарегистрировано.
Опорная клиническая программа 4FRONT фазы III намечена к запуску в первом квартале 2025 года. Она охватит 500 человек с прежде нелеченной влажной возрастной макулярной дистрофией. Сравнение будет осуществляться с афлиберцептом.
ADVERUM BIOTECHNOLOGIES
«Адверум байотекнолоджис» (Adverum Biotechnologies) пробует силы с генно-терапевтическим препаратом иксобероген соропарвовек (ixoberogene soroparvovec, ADVM-022), кодирующим эндогенную выработку афлиберцепта (aflibercept), который является рецептором-ловушкой для факторов роста эндотелия сосудов A и B (VEGF-A и VEGF-B) и плацентарного фактора роста (PGF) [1] [2].
Трансген кодирует афлиберцепт в виде рекомбинантного химерного белка, включающего VEGF-A-связывающие части внеклеточных доменов рецепторов 1 и 2 VEGF-A человека и кристаллизующийся фрагмент (Fc) иммуноглобулина G1 (IgG1). Трансген переносится фирменным аденоассоциированным вирусным вектором AAV2.7m8, полученным из AAV2 путем направленной эволюции у грызунов, собак и нечеловекообразных приматов. Он включает 10-аминокислотную вставку в петлю IV структурных шиповидных белков аденовируса в целях облегчения транзита через внутреннюю пограничную мембрану.
Иксобероген соропарвовек, помимо влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД), ранее изучался в лечении диабетического макулярного отека вследствие диабетической ретинопатии. Однако в июле 2021 года эта программа была свернута по причине дозолимитирующей токсичности: как утверждалось, сахарный диабет налагает слишком весомое бремя из множества сопутствующих заболеваний, которые ставят под угрозу безопасность генной терапии [3].
Продолжающееся клиническое исследование OPTIC-EXT (NCT04645212), которое оценивает долгосрочные эффективность и безопасность однократного интравитреального введения иксоберогена соропарвовека для лечения влажной ВМД среди пациентов из OPTIC (NCT03748784) фазы I, зафиксировало устойчивую экспрессию афлиберцепта на терапевтически активном уровне в период наблюдений вплоть до 4,5 лет. Это отразилось стабилизацией остроты зрения и толщины сетчатки [4].
Согласно данным, снятым по прошествии 3 лет после генно-терапевтического лечения, усредненное изменение остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), составило −2,4 и −1,6 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (низкая доза). Центральная толщина сетчатки изменилась на −64,9 и −89,7 мкм.
Бремя поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов ослабло на 98% и 84%: с изначальных 9,8 и 10,0 инъекций в пересчете на год — до 0,2 и 1,6. Дополнительное назначение VEGF-ингибиторов вообще не потребовалось 73% и 53% пациентов.
«Адверум» особо подчеркнула важность колебаний в изменении как объема ретинальной жидкости, так и центральной толщины сетчатки: чем больше эти колебания в ходе стандартной анти-VEGF-терапии, тем сильнее ухудшается острота зрения и чаще развиваются фиброз и макулярная атрофия — несмотря на приемлемую частоту назначения VEGF-ингибиторов [5] [6] [7] [8].
В качестве примера были приведены истории болезни двух пациентов: 90-летней женщины и 81-летнего мужчины, результативность исходов лечения которых даже после должного периодического назначения интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов назвать приемлемыми было нельзя. Стабильность экспрессии афлиберцепта снимает эти вопросы.
Применение иксоберогена соропарвовека не сопровождалось какими-либо серьезными нежелательными явлениями. Отмечена приемлемая переносимость. Даже если фиксировался воспалительный процесс, он не влиял на зрение и отвечал на назначение местных кортикостероидов. У 93% пациентов (n=14/15) вообще не было воспаления в первый год после генно-терапевтического лечения, у 100% — во второй год.
Согласно промежуточным данным продолжающегося клинического исследования LUNA (NCT05536973) фазы II, собранным по прошествии 26 недель после однократного интравитреального назначения иксоберогена соропарвовека для лечения влажной ВМД, усредненное изменение остроты зрения составило −1,7 и +0,5 буквы — в дозовых когортах #1 (высокая доза) и #2 (низкая доза). Центральная толщина сетчатки изменилась на −16,4 и −7,9 мкм [9].
Зафиксировано резкое ослабление бремени поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов на 94% и 90%: с прежних 10,2 и 10,1 инъекций в пересчете на год — до 0,6 и 1,0. Дополнительная анти-VEGF-терапия вообще не потребовалось 85% и 68% пациентов; такие испытуемые отметились улучшенными показателями изменения остроты зрения (−1,2 и +2,7 буквы).
Генно-терапевтическое лечение справилось с тяжелыми пациентами. Так, если исходная центральная толщина сетчатки превышала 300 мкм (в реальности среднее значение составляло 417 мкм), то после назначения иксоберогена соропарвовека она уменьшилась на 24,9 мкм. Если ранее требовалось не менее чем 9 инъекций VEGF-ингибиторов в год, эта зависимость сократилась на 93%, притом что 75% испытуемых не нуждались в поддерживающей анти-VEGF-терапии.
Каких-либо серьезных проблем с безопасностью иксоберогена соропарвовека не возникло. Переносимость была приемлемой. Все связанные с лечением нежелательные явления (НЯ) носили легко-умеренную степень выраженность. Среди наиболее распространенных НЯ со стороны передней камеры глаза: дозозависимое воспаление, отвечавшее на местные кортикостероиды, и пигментные изменения, не влияющие на зрение. Подтверждена необходимость усиленной профилактики воспалительного процесса. Не зарегистрировано эписклерита, васкулита, ретинита, хориоидита, окклюзии сосудов, гипотонии.
Запуск опорного клинического испытания фазы III должен состояться в первой половине 2025 года.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Согласно сравнительным данным «Адверум байотекнолоджис» (Adverum Biotechnologies), ее генно-терапевтический иксобероген соропарвовек (ixoberogene soroparvovec) опережает конкурентов в задаче избавления от хронических инъекций VEGF-ингибиторов. Так, по прошествии 6 месяцев и 3 лет после однократного введения препарата это бремя снизилось на соответствующих 86–95% и 84%. В случае применения 4D-150, разрабатываемого «4D Молекьюлар терапьютикс» (4D Molecular Therapeutics, 4DMT), бремя ослабло на 85–89% и 81%. При использовании ABBV-RGX-314, за которым стоят «Ридженексбайо» (Regenxbio) и «ЭббВи» (AbbVie), необходимость в поддерживающей анти-VEGF-терапии сократилась на 68–80% в 6-месячный период наблюдений после лечения.
Иксобероген соропарвовек, если отталкиваться от 6-месячных наблюдений, облегчил участь 73–83% пациентов, полностью устранив нужду в применении VEGF-ингибиторов, тогда как соперничающие генно-терапевтические препараты сделали это для 50–63% и 29–37% человек.
КТО ЕЩЕ
«Экседженесис байо» (Exegenesis Bio), за плечами которой стоит китайская «Ханчжоу Цзяинь байотек» (Hangzhou Jiayin Biotech), трудится над EXG102-031 — субретинальной генной терапией на базе аденоассоциированного вирусного вектора, экспрессирующего слитый белок, составленный из домена ангиопоэтина-2 (ANGPT2) и рецепторной ловушкой для всех представителей семейства факторов роста эндотелия сосудов (VEGF). Клиническое исследование NCT06183814 фазы I/IIa среди пациентов с влажной ВМД должно завершиться к началу 2026 года [1].
Китайская «Фронтера терапьютикс» (Frontera Therapeutics) развивает FT-003 — субретинальное генно-терапевтическое лечение влажной ВМД: мишени, правда, не уточняются [2]. Продолжаются клинические испытания NCT05611424 фазы I и NCT06492863 фазы I/II.
Китайская «Чэнду Ориджен байотекнолоджи» (Chengdu Origen Biotechnology) разработала субретинальный аденоассоциированный вирусный вектор KH631, для эндогенной выработки слитого белка, составленного из домена 2 рецептора 1 и доменов 3 и 4 рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR1 и VEGFR2), к которым добавлен кристаллизующийся фрагмент иммуноглобулина G1 (IgG1). Как утверждается, KH631 эффективно связывает VEGF-A, VEGF-B и PlGF [3]. Результаты клинической проверки NCT05657301 фазы I лечения влажной формы возрастной макулодистрофии ожидаются к готовности в 2027 году.
Корейская «Оликс фармасьютикалс» (OliX Pharmaceuticals) придумала интравитреальный OLX301A (OLX10212) — проникающую в клетки ассиметричную малую интерферирующую РНК (cp-asiRNA), которая действует на воспалительные сигнальные пути, расположенные выше VEGF, путем подавления гена миелоидной дифференцировки первичного ответа 88 (MyD88) [4]. К концу 2024 года завершится клиническое испытание NCT05643118 фазы I.
«Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) занимается интравитреальным JNJ-1887 (JNJ-81201887, HMR59), лицензированным у «Хемера байосайенсиз» (Hemera Biosciences) [5], — генной терапией влажной формы ВМД, реализованной для сдерживания системы комплемента и представленной аденоассоциированным вирусным вектором, предназначенный для усиления эндогенной экспрессии растворимой формы протектина (CD59), который ингибирует образование мембраноатакующего комплекса (MAC) [6] [7].
«Байер» (Bayer) разработала элинзанетант (elinzanetant) — негормональный лекарственный препарат, предназначенный для снижения частоты и тяжести вазомоторных симптомов (ВМС), связанных с менопаузой.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Элинзанетант, который принимается перорально один раз в день, успешно прошел итоговую клиническую проверку.
Применение элинзанетанта обеспечило снижение частоты и тяжести приливов, улучшило качество сна и повысило качество жизни в период менопаузы.
Элинзанетант, будучи двойным антагонистом рецепторов нейрокинина 1 и 3 (NK1R/NK3R), не относится к гормональным лекарственным средствам.
В начале августа 2024 года «Байер» направила в адрес Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) регистрационное досье элинзанетанта.
В середине мая 2023 года FDA одобрило «Веоза» (Veozah, фезолинетант) против умеренно-тяжелых ВМС, связанных с менопаузой. В декабре того же года это же сделало Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA). Пероральный фезолинетант (fezolinetant), разработанный японской «Астеллас фарма» (Astellas Pharma), представляет собой селективный антагонист NK3R.
Фезолинетант поможет справиться с вазомоторными симптомами.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Менопаузальные симптомы, такие как приливы и нарушения сна, бывают решительно удручающими, серьезно влияющими на здоровье и качество жизни. Однако многие женщины по сути молча справляются с ними, оставаясь без какого-либо должного лечения по причине индивидуальных факторов риска, медицинских противопоказаний или личных предпочтений. Элинзанетант призван исправить ситуацию».
ДжоЭнн Пинкертон (JoAnn Pinkerton), ведущий автор исследований, директор Центра здоровья в зрелом возрасте при Виргинском университете (UVA, Шарлотсвилл, шт. Вирджиния, США), почетный исполнительный директор и бывший президент Общества по исследованию менопаузы (Кливленд, шт. Огайо, США).
«Высокая переносимость элинзанетанта однозначно положительно скажется на его внедрении в клиническую практику для помощи всем женщинам, страдающим от умеренно-тяжелых вазомоторных симптомов».
Джеймс Саймон (James Simon), соавтор исследований, медицинский директор и основатель женской консультации IntimMedicine Specialists (Вашингтон, США).
«Несмотря на то что половина населения Земли переживает менопаузу, очень многие женщины остаются без какого-либо лечения из-за недостаточной информированности, образования и ограниченной доступных терапевтических вариантов. Элинзанетант закроет этот пробел».
Кристин Рот (Christine Roth), исполнительный вице-президент и руководитель глобальной продуктовой стратегии и коммерциализации фармацевтического подразделения «Байер» (Bayer).
«Элинзанетант обладает сильным потенциалом негормонального средства симптоматического лечения во время менопаузы и неоднократно подтвердил собственную безопасность».
Кристиан Роммель (Christian Rommel), исполнительный вице-президент и руководитель глобальных исследований и разработок фармацевтического подразделения «Байер» (Bayer).
СУТЬ ВОПРОСА
Вазомоторные симптомы (ВМС), такие как приливы и ночная потливость, и нарушения сна — одни из наиболее частых и беспокоящих проявлений, связанных с менопаузой (климаксом) [1] [2] [3] [4]. С ВМС сталкиваются до 80% женщин в период менопаузы, продолжающейся в среднем от 7 до 10 лет после последней менструации [5] [6] [7], причем треть женщин отмечают очень частые или тяжелые симптомы [8] [9]. Приблизительно 40–60% женщин испытывают нарушения сна при климаксе.
Гормональная терапия — наиболее эффективный метод лечения ВМС [10]. Однако многим женщинам она противопоказана или они предпочитают не обращаться к ней из-за личных предпочтений [11] [12] [13]. Поэтому существует неудовлетворенная потребность в безопасных и эффективных негормональных средствах против ВМС, проявляющихся в период менопаузы.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Накоплен достаточный объем данных, подтверждающих функциональную роль гипоталамических, чувствительных к эстрогенам нейронов кисспептина (KISS1), нейрокинина B (NKB) и динорфина (KNDy) в процессах терморегуляции и этиологии вазомоторных симптомов (ВМС) [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9].
У постменопаузальных женщин эти нейроны гипертрофированы и характеризуются повышенным уровнем экспрессии генов KISS1, NKB и KNDy.
Нейроны KNDy экспрессируют вещество P (SP) и NKB — соответственно эндогенные лиганды рецепторов нейрокинина 1 (NK1R) и нейрокинина 3 (NK3R), которые вовлечены в модуляцию ВМС [1] [9] [10] [11] [12]. Кроме того, SP и NK1R модулируют эффекты сна, связанные с менопаузой, и способствуют периферической вазодилатации [13] [14] [15] [16].
Так, клиническая проверка антагонистов NK3R предоставила надежные доказательства, что блокада последних быстро снижает число и тяжесть приливов [17] [18] [19] [20].
NK1R и SP вносят определенный вклад в контроль над вазомоторными симптомами. Иммунореактивность SP часто сгруппирована с KISS1 и NKB в инфундибулярной области гипоталамуса [9] [10]. На периферии десенсибилизация NK1R ослабляет расширение кожных кровеносных сосудов [20], а инфузия SP вызывает вазодилатацию и гиперемию лица и шеи, характерные для постменопаузальных приливов [19].
Другими словами, воздействие на сигнализацию NK1R/SP и NK3R/NKB — негормональный способ лечения непосредственно причин ВМС и нарушений сна, ассоциированных с климактерическим периодом.
Элинзанетант (elinzanetant, BAY 3427080, GSK1144814, NT-814) — пероральный низкомолекулярный селективный антагонист NK1R и NK3R, доведенный до ума «Байер» (Bayer).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Опорная клиническая программа OASIS элинзанетанта, назначаемого ежедневно по 120 мг, реализована четырьмя исследованиями фазы III (рандомизированными, двойными слепыми, плацебо-контролируемыми, многоцентровыми, международными). Испытания OASIS 1 (NCT05042362), OASIS 2 (NCT05099159) и OASIS 3 (NCT05030584) проверили элинзанетант среди женщин с умеренно-тяжелыми вазомоторными симптомами (ВМС), связанными с менопаузой. Исследование OASIS 4 (NCT05587296) изучает элинзанетант при умеренно-тяжелых ВМС, вызванных эндокринной терапией в ходе лечения или профилактики рака молочной железы.
Элинзанетант успешно прошел OASIS 1 и OASIS 2, достигнув всех первичных конечных точек и обеспечив статистически значимое по отношению к плацебо снижение частоты и тяжести умеренно-тяжелых ВМС после 4 и 12 недель лечения [1] [2]:
частота ВМС в сутки после 4 недель терапии снизилась на 56% и 58% в группах элинзанетанта соответственно в исследованиях OASIS 1 и OASIS 2 — против ее снижения на 31% и 36% в группах плацебо;
частота ВМС в сутки после 12 недель лечения снизилась на 65% и 67% — против ее снижения на 42% и 46%.
После 4 недель назначения элинзанетанта как минимум 50-процентное снижение частоты ВМС отмечено для 63% и 62% пациентов в OASIS 1 и OASIS 2 — против 29% и 32% в контрольных группах. После 12 недель: для 71% и 75% — против 42% и 48%.
Согласно шкале тяжести ВМС (от 0 до 3 баллов), тяжесть ВМС снизилась на 0,3 и 0,2 пункта после 4 недель лечения в OASIS 1 и OASIS 2 и на 0,4 и 0,3 пункта после 12 недель.
Элинзанетант также справился с выходом ко вторичным конечным точкам, которые были заявлены уменьшением частоты умеренно-тяжелых ВМС после 1-й и 26-й недель терапии, снижением общего балла по шкале нарушения сна короткой формы 8b (PROMIS SD SF 8b) на 12-й неделе, снижением общего балла по опроснику оценки качества жизни в период менопаузы (MENQOL) на 12-й неделе, снижением общего балла по шкале Бека для оценки депрессии (BDI-II) на 12-й и 26-й неделе.
К примеру, после 26-недельного применения элинзанетанта частота ВМС снизилась не менее чем наполовину у 82% испытуемых.
Элинзанетант характеризовался приемлемой переносимостью, случаев печеночной токсичности не зарегистрировано. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений: головная боль (у 7% и 9% пациентов), усталость (7% и 6%), артралгия (5% и 3%).
РАНЕЕ
До этого элинзанетант благополучно прошел клинические испытания RELENT-1 (NCT02865538) фазы Ib/IIa и SWITCH-1 (NCT03596762) фазы IIb — рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые.
В RELENT-1 после 2 недель назначения элинзанетанта его ежедневные дозы в 50, 100, 150 или 300 мг снизили частоту умеренно-тяжелых ВМС на 24%, 59%, 84% и 66% — против снижения на 37% в группе плацебо (p=0,048, p=0,155, p<0,001 и p=0,022). Уменьшение числа пробуждений ввиду ночной потливости составило 20%, 55%, 81% и 63% — против уменьшения на 32% (p=0,059, p=0,135, p<0,001 и p=0,031) [1].
Сонливость в легкой форме — наиболее распространенное нежелательное явление, зарегистрированное в группах элинзанетанта. Она была эпизодической, со временем полностью исчезала.
В SWITCH-1 после 2 и 4 недель применения элинзанетанта в ежедневной дозе 120 мг продемонстрировано статистически и клинически значимое снижение числа умеренно-тяжелых ВМС по отношению к плацебо (p<0,001 и p=0,01). Остальные дозы препарата (40, 80 и 160 мг) показали себя хуже. 120-мг доза элинзанетанта привела к статистически значимому расхождению с плацебо в том, что касается уменьшения числа ночных пробуждений из-за ВМС, — после 1, 2, 4 и 8 недель лечения (p=0,049, p=0,03, p=0,006 и p=0,006), но не после 12 недель. Остальные дозы себя должным образом не проявили [2].
Профиль безопасности элинзанетанта в целом претензий не вызывал.
ЧТО ДАЛЬШЕ
Помимо продолжающегося клинического исследования OASIS 4 (NCT05587296) фазы III, организовано дополнительное NIRVANA (NCT06112756) фазы II, в котором изучается эффективность элинзанетанта в отношении связанных с менопаузой нарушений сна, определяемых полисомнографией.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Результаты клинических испытаний OASIS 1 (NCT05042362) и OASIS 2 (NCT05099159) получились согласованными с данными, собранными в предшествовавших RELENT-1 (NCT02865538) и SWITCH-1 (NCT03596762), тем самым демонстрируя воспроизводимость и растущее доверие к терапевтической состоятельности антагонизма NK1R и NK3R в задаче облегчения вазомоторных симптомов (ВМС), связанных с менопаузой.
Элинзанетанту (elinzanetant), пероральному селективному антагониста NK1R и NK3R, если он будет одобрен, придется напрямую соперничать с фезолинетантом (fezolinetant), который «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) запустила в мае 2023 года в США и декабре в Европе под брендами «Веоза» (Veozah) и «Веоза» (Veoza). Фезолинетант, пероральный селективный антагонист NK3R, стал первым негормональным лекарственным препаратом против ВМС в менопаузе.
Если сравнивать эффективность элинзанетанта и фезолинетанта в задаче снижения частоты умеренно-тяжелых ВМС, получается, что первый сильнее второго. Так, после 4 недель назначения элинзанетанта и фезолинетанта число таковых в сутки снизилось в среднем на 8,0 и 5,9, а после 12 недель — на 9,4 и 7,0 [1] [2] [3].
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) установило, что уменьшение числа умеренно-тяжелых ВМС хотя бы на два в день по сравнению с плацебо является клинически значимым на групповом уровне [4] [5], притом что снижение их частоты не менее чем на 50% позиционируется значимым улучшением на индивидуальном уровне [6].
Элинзанетант и фезолинетант с этим справились, и сделали это быстро, что важно по причине негативного влияния ВМС на общее состояние здоровья, повседневную деятельность, сон, качество жизни и производительность труда людей в менопаузе [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14].
Ночные ВМС оказывают негативное воздействие на продолжительность и качество сна, однако нарушения сна в период менопаузы могут возникать независимо от ВМС [15]. Лица, страдающие климактерическими нарушениями сна, часто используют снотворные, такие как бензодиазепины [16], притом что их использование связано с повышенным риском падений, формированием зависимости или чрезмерным приемом [17] [18]. Гормональная терапия продемонстрировала неоднозначность результатов в отношении решения проблем со сном в менопаузе [19] [20] [21].
Зато элинзанетанту и фезолинетанту удалось нормализовать сон, причем первый, опять же, сделал это лучше, почти вдвое сильнее снизив общий балл PROMIS SD SF 8b, отражающий степень нарушения сна. Связано это, скорее всего, с дополнительным антагонизмом NK1R, который модулирует сон [22].
Любопытное наблюдение: исследователи выявили ассоциацию между сигнализацией нейронов динорфина (KNDy) и увеличением накопления висцерального жира, связанного с потерей эстрогена [23]. То есть антагонизм нейрокининовых рецепторов может оказывать благоприятное действие не только на ВМС и сон, но и некоторым образом решать проблему ожирения, являющуюся ключевым фактором повышенного сердечно-сосудистого риска по причине менопаузы.
В ходе клинической проверки элинзанетанта особое внимание уделялось гепатотоксичности, поскольку ранее высказывались опасения по поводу повышения уровня печеночных трансаминаз при применении антагонистов рецепторов NK3R [2] [3] [24]. Случаев печеночной токсичности не выявлено. А вот при клиническом изучении фезолинетанта с явным ростом АЛТ и/или АСТ столкнулись 2,3% женщин.
Согласно систематическому обзору и сетевому метаанализу, эффективность снижения частоты умеренно-тяжелых менопаузальных ВМС путем блокады нейрокининовых рецепторов в лице фезолинетанта не уступает таковой в случае стандартной гормональной терапии. Напротив, фезолинетант существенно превзошел негормональные фармакологические подходы, такие как пароксетин (paroxetine), десвенлафаксин (desvenlafaxine), габапентин (gabapentin). Что касается уменьшения тяжести ВМС при климаксе, не всё так однозначно: фезолинетант уступил тиболону (tibolone) и не смог значительно опередить высокие дозы десвенлафаксина и габапентина [24].
БИЗНЕС
Элинзанетант разработан британской «Канди терапьютикс» (Kandy Therapeutics), которая в конце сентября 2017 году отпочковалась от британской «Нерри терапьютикс» (Nerre Therapeutics), запущенной в ноябре 2012 года после приобретения у «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) портфеля антагонистов нейрокининовых рецепторов [1] [2]. В начале сентября 2020 года «Байер» купила «Канди»: немецкий фармацевтический гигант выдал авансовых $425 млн с обещанием последующих выплат до $450 млн по мере развития проекта, плюс роялти от реализации готового препарата [3].
В США полная стоимость месячного курса лечения препаратом «Веоза» (Veozah, фезолинетантом), прямого конкурента элинзанетанта, для незастрахованных пациентов составляет $590. С учетом улучшенных эффективности и безопасности элинзанетанта «Байер» вряд ли придется играть на ценовой доступности.
«Керендия» / «Фириалта» (Kerendia / Firialta, финеренон) оказал благотворный эффект на течение сердечной недостаточности.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Пероральный финеренон (finerenone), предлагаемый «Байер» (Bayer) нестероидный антагонист минералокортикоидного рецептора, привел к снижению риска ухудшений и осложнений сердечной недостаточности у пациентов с умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса.
Данная популяции больных характеризуется очень ограниченными вариантами лечения — в отличие от пациентов, страдающих сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса, для которых доступен богатый ассортимент лекарственных средств.
«Керендия» / «Фириалта» дебютировал летом 2021 года, получив регуляторное разрешение в лечении хронической болезни почек (ХБП), ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа (СД2), благодаря тому, что он сдерживает прогрессирование ХБП.
«Байер» заинтересована в расширении популяции пригодных пациентов, и потому усердно проверяет финеренон, первый в своем классе, в лечении патологических состояний с высокой незакрытой медицинской потребностью.
Собранные клинические данные будут направлены в адрес регуляторов.
Финеренон для лечения хронической болезни почек, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Лечение пациентов с сердечной недостаточностью с левожелудочковой фракцией выброса ≥ 40% представляет собой медицинскую проблему ввиду значительного риска серьезных сердечно-сосудистых событий, притом что терапевтические варианты в целом ограничены — в отличие от сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, для которой предложено немало препаратов. Финеренон частично закроет этот вопрос».
Скотт Соломон (Scott Solomon), ведущий автор исследования, директор отделения неинвазивной кардиологии в Объединенном бостонском медицинском центре (BWH, США).
«У финеренона есть потенциал стать ценным вариантом лечения сердечной недостаточности с умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса независимо от фоновой терапии и состояния заболевания. В исследование был включен высокий процент госпитализированных или недавно попавших в больничное учреждение пациентов, что означает высокую значимость и достоверность собранных результатов, засвидетельствовавших улучшение сердечно-сосудистых исходов у таких людей».
Кристиан Роммель (Christian Rommel), руководитель исследований и разработок фармацевтического подразделения «Байер» (Bayer).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование FINEARTS-HF (NCT04435626) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило взрослых (40 лет и старше) пациентов (n=6001) с сердечной недостаточностью с умеренно сниженной (HFmrEF) или сохраненной фракцией выброса (HFpEF) левого желудочка (≥ 40%), чтобы выяснить, сможет ли финеренон снизить риск сердечно-сосудистых событий и кардиоваскулярных смертей.
Среди основных требований к участникам:
сердечная недостаточность NYHA-класса II–IV;
терапия диуретиками;
структурные аномалии сердца;
уровень N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) либо ≥ 300 пг/мл при синусовом ритме и отсутствии диагноза пароксизмальной фибрилляции предсердий, либо ≥ 900 пг/мл при фибрилляции предсердий, диагноз которой был поставлен недавно, в том числе в ходе госпитализации по причине осложнений сердечной недостаточности или во время обращения за неотложной медицинской помощью.
Среди основных усредненных характеристик участников [1]:
возраст 72 года;
мужчин 55%;
фракция выброса левого желудочка 53±8%;
у 69% функциональный класс II по NYHA;
20% были включены в исследование во время или в течение 7 дней после развития сердечной недостаточности;
бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА), БРА + ингибитор неприлизина, SGLT2-ингибиторы принимали соответственно 85%, 36%, 35%, 9% и 14%.
Испытуемым назначали ежедневно перорально финеренон (20 или 40 мг) или плацебо — в дополнение к имеющейся терапии.
Первичная конечная точка была установлена композитным показателем, представляющим собой совокупность всех событий, связанных с ухудшением сердечной недостаточности, ведущим к первой или повторной незапланированной госпитализации, обращению за неотложной медицинской помощью или кардиоваскулярной смерти.
По прошествии наблюдений на протяжении медианных 32 месяцев в группе финеренона были зарегистрированы 1083 выхода к первичной конечной точке среди 20,8% (n=624/3003) пациентов — против 1283 выходов среди 24,0% (n=719/2998) участников в контрольной группе. Таким образом, применение финеренона обеспечило снижение риска указанного композитного показателя на 16% в сравнении с плацебо: относительный риск (rate ratio, RR) 0,84 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,74–0,95; p=0,007) [2].
Риск ухудшения непосредственно сердечной недостаточности снизился на относительных 18%: RR 0,82 (0,71–0,94; p=0,006).
Риск сердечно-сосудистой смерти снизился на относительных 7%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,93 (0,78–1,11).
Эффективность финеренона была непротиворечивой среди предварительно заданных подгрупп пациентов, включая тех, у кого фракция выброса была ниже или выше 60%, кто принимал или нет SGLT2-ингибиторы.
Назначение финеренона привело к улучшению состояния здоровья, согласно субъективной оценке пациентов: межгрупповая разница составила 1,6 (0,8–2,3; p<0,0001) пункта по общему баллу симптомов Канзасского опросника пациентов с кардиомиопатией (KCCQ-TSS).
Финеренон не смог обеспечить статистически значимого расхождения с плацебо в том, что касается улучшения класса NYHA (отношение шансов [odds ratio, OR] 1,01 [0,88–1,15]), комбинированного почечного исхода (OR 1,33 [0,94–1,89]), смертности от всех причин (OR 0,93 [0,83–1,06]).
Применение финеренона было ассоциировано с ростом риска гиперкалиемии c последующей госпитализацией: уровень калия выше 6,0 ммоль/л был отмечен у 3,0% пациентов — против 1,4% в группе плацебо.
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Байер» продолжает масштабную клиническую проверку фазы III финеренона, рассчитывая расширить его применимость в лечении сердечной недостаточности:
REDEFINE-HF (NCT06008197) среди взрослых (n=5200), госпитализированных по поводу острой декомпенсированной сердечной недостаточности с умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса: сможет ли финеренон отсрочить ухудшение состояния здоровья;
CONFIRMATION-HF (NCT06024746) среди взрослых (n=1500), госпитализированных по поводу сердечной недостаточности: насколько эффективна комбинация из финеренона и SGLT2-ингибитора «Джардинса» (Jardiance, эмпаглифлозин) в сдерживании прогрессирования сердечной недостаточности;
FINALITY-HF (NCT06033950) среди взрослых (n=2600) с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса, которые не переносят или которым противопоказаны стероидные антагонисты минералокортикоидного рецептора (sMRA): справится ли финеренон с замедлением ухудшения сердечной недостаточности.
«Оземпик», «Вегови», «Мунджаро», «Зепбаунд» — для здоровья сердца.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Применение финеренона среди пациентов с сердечной недостаточностью и умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса привело к значительно более низкой частоте событий, совокупно свидетельствующих об ухудшении сердечной недостаточности, включая смерть.
Финеренон предоставил умеренную пользу, если говорить о субъективном улучшении состояния здоровья, согласно симптоматической шкале KCCQ, — аналогичную тому, которое наблюдалось при иных методах лечения сердечной недостаточности [1] [2] [3].
Напротив, клиническое испытание TOPCAT (NCT00094302), проверившее спиронолактон (spironolactone), стероидный антагонист минералокортикоидного рецептора, среди приблизительно такой же популяции пациентов, не продемонстрировало вышеуказанных терапевтических преимуществ [4].
Результаты среди тех, получал SGLT2-ингибиторы, единственные препараты со строгими рекомендациями в данной популяции, и среди тех, кто не принимал их, в целом не различались, то есть эффект финеренона был аддитивным.
Финеренон не продемонстрировал преимущества в отношении улучшения функционального класса по NYHA (показателя функционального состояния, определяемого врачом), что, возможно, отражает относительную нечувствительность этой классификации к положительным изменениям [5] [6].
Популяция испытуемых характеризовалась низким риском прогрессирования заболевания почек, и финеренон не снизил риск почечных осложнений, повторяя картину, наблюдаемую при назначении ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которые оказывали нефропротекторное действие при наличии ХБП и СД2, но не делали этого при только сердечной недостаточности [7] [8] [9] [10].
«Керендия» / «Фириалта» (Kerendia / Firialta, финеренон) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения диабетической болезни почек.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Пероральный финеренон (finerenone), разработанный «Байер» (Bayer), представляет собой первый в своем классе нестероидный антагонист минералокортикоидного рецептора.
«Керендия» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале июля 2021 года. Финеренон, назначаемый взрослым пациентам с хронической болезнью почек (ХБП), ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа (СД2), показан для снижения рисков стойкого снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации, развития терминальной стадии болезни почек, сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда, госпитализации по поводу сердечной недостаточности [1].
В середине февраля 2022 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выдало маркетинговое разрешение «Керендия» для лечения взрослых пациентов с ХБП (на стадии 3 и 4 с альбуминурией), ассоциированной с СД2. Через год европейский регулятор расширил инструкцию по применению финеренона, дозволив его применение в лечении ХБП (с альбуминурией), ассоциированной с СД2 [2].
В России финеренон получил регистрацию в конце марта 2023 года под брендом «Фириалта» (Firialta) для лечения ХБП (с альбуминурией) у взрослых с СД2 [3].
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Пациенты, среди которых проводилось исследование финеренона, подвергались риску прогрессирования хронической болезни почек, несмотря на стандартное лечение, направленное на контроль над артериальным давлением и уровнем глюкозы в крови. Теперь у них есть новый метод лечения, обеспечивающий защиту почек».
Джордж Бакрис (George Bakris), ведущий автор исследования, основатель и директор комплексного центра гипертонии при Медицинском центре Чикагского университета (Чикаго, шт. Иллинойс, США).
«Пациенты с хронической болезнью почек сталкиваются с повышенным риском сердечно-сосудистых событий. И поскольку она прогрессирует незаметно и на ранних стадиях зачастую не сопровождается симптомами, пациенты с сахарным диабетом 2-го типа должны регулярно наблюдаться у врача в целях выявления первых признаков заболевания почек, после постановки диагноза которого им следует проходить комплексное лечение для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти».
Петер Россинг (Peter Rossing), соавтор исследования и руководитель направления осложнений в Центре имени Стено (Копенгаген, Дания).
«Хроническая болезнь почек, ассоциированная с сахарным диабетом 2-го типа, оказывает весьма изнурительное влияние на жизнь пациентов. Эта болезнь имеет далеко идущие последствия, вот почему важно иметь новые варианты лечения, которые замедляют ее прогрессирование».
Кевин Лонгино (Kevin Longino), исполнительный директор Национального нефрологического фонда США (NKF, Нью-Йорк, США) — некоммерческой организации, занимающаяся информированием, профилактикой и лечением заболеваний почек.
«Финеренон — первый и единственный нестероидный антагонист минералокортикоидных рецепторов, доказавший свою способность значительно замедлять прогрессирование хронической болезни почек и снижать сердечно-сосудистый риск у людей с хронической болезнью почек, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа».
Амит Шарма (Amit Sharma), вице-президент по сердечно-сосудистым и почечным медицинским вопросам «Байер» (Bayer).
«Даже когда уровень глюкозы в крови и артериальное давление хорошо контролируются, риск прогрессирования заболевания почек и сердечно-сосудистых событий остается высоким у пациентов с хронической болезнью почек и сахарным диабетом 2-го типа. Финеренон устраняет ключевую причину прогрессирования заболевания, на которую не воздействуют другие препараты. Финеренон предлагает особый способ защиты пациентов от дальнейшего повреждения почек и сердечно-сосудистых событий».
Майкл Девой (Michael Devoy), медицинский директор фармацевтического подразделения «Байер» (Bayer).
СУТЬ ВОПРОСА
СД2 является основной причиной ХБП во всём мире [1]. Насчитывается свыше 200 млн пациентов, которые одновременно страдают ХБП и диабетом [2] [3] [4], и в паре эти заболевания сокращают продолжительность жизни на 16 лет [5]. До 40% диабетиков в конечном итоге заболевают ХБП [6].
Международные рекомендации по лечению ХБП у пациентов с СД2 рекомендуют контролировать гипертонию и гипергликемию, а также использовать блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), такие как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА). Недавно добавились рекомендации по применению ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) [7] [8]. Тем не менее, несмотря на рекомендованное лечение, риск прогрессирования ХБП сохраняется [9], и потому необходимы новые методы лечения.
Данные свидетельствуют о патофизиологической роли чрезмерной активации минералокортикоидных рецепторов при кардиоренальных заболеваниях, включая ХБП и диабет: опосредованные ею воспаление и фиброз приводят к прогрессирующей дисфункции почек и сердечно-сосудистой системы [1] [2] [3] [4].
Подавление сверхактивности MR, вызванной альдостероном и кортизолом, приводит к сдерживанию патологических процессов воспаления, фиброза, роста артериального давления, желудочковой гипертрофии.
Финеренон — в отличие от всех существующих MR-блокаторов, таких как спиронолактон (spironolactone), эплеренон (eplerenone) или канренон (canrenone) — характеризуется уникальным фармакологическим профилем [5].
Во-первых, финеренон никак не затрагивает глюкокортикоидные, андрогеновые, прогестероновые и эстрогеновые рецепторы, тем самым избавляя от расхожих при назначении MR-антагонистов нежелательных явлений вроде гинекомастии, импотенции, снижения либидо.
Во-вторых, финеренон не относится к стероидным средствам (он является производным дигидропиридина), что позволяет ему с высокой аффинностью связываться с MR и более эффективно подавлять транскрипционные коактиваторы, участвующие в экспрессии гипертрофических и профибротических генов.
В-третьих, финеренон относительно равномерно распределяется между сердечной и почечной тканями.
В доклинических моделях финеренон оказывал более мощное противовоспалительное и антифибротическое действие, чем стероидные MR-антагонисты [6] [7] [8] [9].
Финеренон снижал соотношение альбумина и креатинина в моче у пациентов с ХБП, получающих РААС-блокаторы, при этом он оказывал меньшее влияние на уровень калия в сыворотке крови, чем спиронолактон [10] [11].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
«Байер» осуществила две масштабных клинических проверки финеренона при диабетической нефропатии. Одно клиническое испытание изучило препарат «Керендия» / «Фириалта» среди страдающих СД2 с запущенной ХБП (главным образом на стадии 3 или 4 и с тяжелой альбуминурией). Второе исследование протестировало «Керендия» / «Фириалта» среди диабетиков с ХБП в менее тяжелой форме (либо на стадии 2–4 и с умеренной альбуминурией, либо на стадии 1–2 и с тяжелой альбуминурией).
FIDELIO-DKD
Клиническое исследование FIDELIO-DKD (NCT02540993) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=5674) с диабетической нефропатией, характеризующейся персистирующей высокой альбуминурией.
Среди основных критериев включения:
сахарный диабет 2-го типа;
хроническая болезнь почек;
либо стойкая высокая альбуминурия (соотношение альбумина и креатинина в моче [UACR] в пределах 30–300 мг/г), расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) в диапазоне 25–60 мл/мин/1,73 м2 и диабетическая ретинопатия, либо стойкая очень высокая альбуминурия (UACR ≥ 300 мг/г) и eGFR в диапазоне 25–75 мл/мин/1,73 м2;
у 46% атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе;
99,8% получали иАПФ или БРА;
97% проходили противодиабетическую терапию: 64% получали инсулин, 44% метформин, 7% агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), 5% ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2);
74% принимали статины, 57% антиагреганты.
Участники ежедневно получали плацебо или финеренон поверх стандартной терапии, предполагавшей назначение гипогликемических лекарственных средств и максимально переносимой дозы иАПФ или БРА.
В ходе наблюдений медианных 2,6 года финеренон замедлил прогрессирование хронической болезни почек, обеспечив статистически значимую отсрочку времени до наступления первого случая почечной недостаточности, стабильного снижения eGFR (на 40% и более за период минимум 4 недель подряд) или смерти из-за отказа почек. Уменьшение вероятности указанного композитного риска составило 18% по сравнению с плацебо: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,82 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,73–0,93; p=0,001) [1].
Если говорить об уменьшении рисков отдельных событий, то для почечной недостаточности оно получилось равным 13% (HR 0,87 [0,72–1,05]), а для стабильного снижения eGFR — 19% (HR 0,81 [0,72–0,92]).
«Керендия» / «Фириалта» статистически значимым образом ослабил композитный риск сердечно-сосудистых событий: кардиоваскулярной смерти, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта или госпитализации по причине сердечной недостаточности: на 14% относительно плацебо (HR 0,86 [0,75–0,99; p=0,034]).
При этом частота отдельных событий была ниже при применении финеренона, чем плацебо, за исключением нелетального инсульта, частота которого была одинаковой в обеих группах. Так, отношение риска для сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта и госпитализации по причине сердечной недостаточности вышло к следующим показателям: 0,86 (0,68–1,08), 0,80 (0,58–1,09), 1,03 (0,76–1,38) и 0,86 (0,68–1,08).
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) в ответ на назначение препарата «Керендия» / «Фириалта»: гиперкалиемия (у 18,3% пациентов — против 9,0% в группе плацебо), гипотония (4,8% против 3,4%), гипонатриемия (1,4% против 0,7%). Гиперкалиемия обусловила полное прекращение лечения 2,3% испытуемых — против 0,9%. С госпитализацией по причине гиперкалиемии столкнулись 1,4% участников, получавших финеренон, — против 0,3% в контрольной группе.
FIGARO-DKD
Клиническое исследование FIGARO-DKD (NCT02545049) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=7352) с диабетической нефропатией, характеризующейся персистирующей высокой альбуминурией.
Основные критерии включения идентичны таковым в FIDELIO-DKD, разве что было одно отличие:
либо стойкая высокая альбуминурия (UACR в пределах 30–300 мг/г) и eGFR в диапазоне 25–90 мл/мин/1,73 м2, либо стойкая очень высокая альбуминурия (UACR ≥ 300 мг/г) и eGFR минимум 60 мл/мин/1,73 м2.
Среди основных характеристик испытуемых:
средний возраст 64 года, 69% мужчин;
средняя eGFR 68 мл/мин/1,73 м2, у 62% eGFR ≥ 60 мл/мин/1,73 м2, у 83% eGFR ≥ 45 мл/мин/1,73 м2;
медиана UACR 308 мг/г (IQR 108–740);
99,9% получали иАПФ или БРА;
98% проходили противодиабетическую терапию: 54% получали инсулин, 8% агонисты GLP-1, 8% ингибиторы SGLT2;
71% принимали статины, 48% диуретики.
Участники ежедневно получали плацебо или финеренон поверх стандартной терапии, предполагавшей назначение гипогликемических лекарственных средств и максимально переносимой дозы иАПФ или БРА.
В ходе наблюдений медианных 3,4 года финеренон статистически значимым образом снизил риск выхода к композитной конечной точке, представленной одним из сердечно-сосудистых событий, таких как сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, госпитализация по причине сердечной недостаточности. Уменьшение вероятности указанного композитного риска составило 13% по сравнению с плацебо: HR 0,87 (0,76–0,98; p=0,03) [1].
Частота отдельных событий была ниже при применении финеренона, чем плацебо: отношение риска для сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта и госпитализации по причине сердечной недостаточности вышло к следующим показателям: 0,90 (0,74–1,09), 0,99 (0,76–1,31), 0,97 (0,74–1,26) и 0,71 (0,56–0,90).
«Керендия» / «Фириалта» на 13% уменьшил вероятность композитного риска, составленного из таких событий, как почечная недостаточность, стабильное снижение eGFR (на 40% и более за период минимум 4 недель подряд) или смерть из-за отказа почек: HR 0,87 (0,76–1,01).
Снижение риска (HR) отдельных событий оказалось следующим: почечная недостаточность 0,72 (0,49–1,05), терминальная стадия болезни почек 0,64 (0,41–0,995), стабильное снижение eGFR до < 15 мл/мин/1,73 м2 0,71 (0,43–1,16), стабильное снижение eGFR на ≥ 40% 0,87 (0,75–1,00), стабильное снижение eGFR на ≥ 57% 0,76 (0,58–1,00).
Среди наиболее распространенных НЯ в ответ на назначение препарата «Керендия» / «Фириалта» была гиперкалиемия (у 10,8% пациентов — против 5,3% в группе плацебо). Уровень сывороточного калия выше 5,5 ммоль/л зарегистрирован у 13,5% против 6,4%, выше 6,0 ммоль/л — у 2,3% против 1,2%. Гиперкалиемия обусловила полное прекращение лечения 1,2% испытуемых против 0,4%. С госпитализацией по причине гиперкалиемии столкнулись 0,6% пациентов, получавших финеренон, — против 0,1% в контрольной группе.
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Байер», намеревающаяся расширить популяцию пригодных пациентов, продолжает изучение препарата «Керендия» / «Фириалта» в следующих клинических испытаниях фазы III:
FIND-CKD (NCT05047263) среди взрослых (n=1584) с ХБП, не ассоциированной с СД2: по силам ли финеренону замедлить прогрессирование недиабетической болезни почек;
FINE-ONE (NCT05901831) среди взрослых (n=220) с сахарным диабетом 1-го типа и ХБП: насколько хорошо финеренон оказывает нефропротекторное действие;
FIONA (NCT05196035) среди педиатрических (от 6 месяцев до 17 лет) пациентов (n=219) с ХБП и протеинурией: справится ли финеренон с замедлением прогрессирования ХБП;
FIONA-OLE (NCT05457283) среди педиатрических (от 1 года до 18 лет) пациентов (n=100) с ХБП и протеинурией: долгосрочная оценка безопасности и эффективности финеренона, назначаемого на протяжении полутора лет.
Клиническое исследование CONFIDENCE (NCT05254002) фазы II рассматривает комбинацию финеренона с SGLT2-ингибитором «Джардинсом» (Jardiance, эмпаглифлозин) среди взрослых (n=807): превосходит ли комбинированное лечение СД2-ассоциированной ХБП ее монотерапию финереноном или эмпаглифлозином.
Отдельно «Байер» проверяет финеренон в лечении сердечной недостаточности, и уже достигла определенных успехов.
Финеренон — новое лечение сердечной недостаточности с умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Хроническая болезнь почек (ХБП) усугубляет сердечно-сосудистый риск, ассоциированный с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) [1].
Риск сердечно-сосудистых событий и впервые возникшей сердечной недостаточности возрастает по мере того, как соотношение альбумина и креатинина в моче (UACR) превышает 10 мг/г, а расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) падает ниже 75 мл/мин/1,73 м2 [1] [2] [3] [4]. У большинства пациентов с ХБП риск развития сердечно-сосудистых событий выше, чем риск развития почечной недостаточности [5]. Вот почему важно выявлять и лечить ХБП, чтобы снизить высокое бремя сердечно-сосудистых заболеваний и сердечной недостаточности, связанное с ХБП у пациентов с СД2 [1] [6].
Тем не менее пациенты с высоким показателем UACR, но нормальной eGFR не всегда выявляются из-за того, что анализ UACR не проводится на регулярной основе, хотя и является золотым стандартом для идентифицирования повреждения почек. И это проблема как для больных, которых должным образом не лечат, так и для «Байер», которая заинтересована в продвижении финеренона.
Долгосрочные клинические испытания финеренона, запущенные в 2015 году, проводились в тот момент, когда ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) начали выходить за пределы лечения исключительно диабета. Так, в конце сентября 2019 года «Инвокана» (Invokana, канаглифлозин), за которым стоит «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), был одобрен для снижения рисков развития терминальной стадии болезни почек, удвоения уровня сывороточного креатинина, сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности у взрослых пациентов с СД2 и диабетической нефропатией с альбуминурией.
Затем, в конце апреля 2021 года, «Фарсига» / «Форсига» (Farxiga / Forxiga, дапаглифлозин), предлагаемый «АстраЗенека» (AstraZeneca), был разрешен для снижения рисков стойкого снижения eGFR, смерти от сердечно-сосудистых осложнений на терминальной стадии ХБП и госпитализации по поводу сердечной недостаточности у взрослых пациентов с ХБП и риском ее прогрессирования.
Указанные SGLT2-ингибиторы установили высокую планку терапевтической эффективности при ХБП, и перешагнуть ее финеренон не смог. Если сравнить соответствующие клинические исходы препаратов «Керендия» / «Фириалта», «Инвокана» и «Фарсига» / «Форсига», всё свидетельствует не в пользу финеренона. Следует, впрочем, понимать, что подобные сравнения зачастую методологически некорректны ввиду различий в популяциях пациентов и протоколов клинических испытаний.
Есть мнение, что благодаря различающимся механизмам действия финеренон уместно применять совместно с SGLT2-ингибиторами или GLP1RA-препаратами, к примеру «Оземпиком» (Ozempic, семаглутид) или «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид), которые разработали «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и «Илай Лилли» (Eli Lilly) и которые несут явную сердечно-сосудистую пользу. Предполагалось, что «Байер» вряд ли согласится на клинические исследования подобных комбинаций: нужны огромные ресурсы, чтобы выявить, возможно, не столь значительный аддитивный эффект, притом что патентная защита финеренона истекает в 2029 году. Однако немецкий химико-фармацевтический гигант на это всё же пошел.
«Оземпик», «Вегови», «Мунджаро», «Зепбаунд» — для здоровья сердца.
БИЗНЕС
Согласно отраслевым прогнозам, сделанным до появления финеренона на рынке, к 2026 году он должен выйти на уровень ежегодных продаж в 1,2 млрд долларов: благодаря равно как тому, что «Керендия» / «Фириалта» займет должное место в фармакологическом арсенале борьбы с диабетической болезнью почек, так и расширению списка своих показаний.
Фактический заработок финеренона в 2022 и 2023 гг. составил 107 млн евро ($112 млн) и €270 млн ($292 млн). В первой половине 2024-го «Керендия» / «Фириалта» принес €200 млн ($216 млн).
Клиническая проверка показала, что сочетание препаратов «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) и «Ервой» (Yervoy, ипилимумаб), назначаемое в ходе первоочередного лечения неоперабельного рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы), превосходит эффективность, обеспечиваемую терапией в лице препарата «Ленвима» (Lenvima, ленватиниб) или «Нексавар» (Nexavar, сорафениб).
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) продемонстрировала преимущество сочетания из ниволумаба (nivolumab) и ипилимумаба (ipilimumab), блокаторов PD-1 и CTLA-4, над ленватинибом (lenvatinib) или сорафенибом (sorafenib), тирозинкиназными ингибиторами, продвигаемыми соответственно «Эйсай» (Eisai) / «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и «Байер» (Bayer), в ходе перволинейной терапии рака печени.
По отношению к препаратам сравнения иммунноонкологический коктейль снизил риск смерти на 21% и снизил риск прогрессирования заболевания или смерти на 13%.
Этого недостаточно, чтобы опередить нынешний стандарт в лице комбинации из «Тецентрика» (Tecentriq, атезолизумаб) и «Авастина» (Avastin, бевацизумаб) — блокатора PD-L1 и ингибитора VEGF авторства «Рош» (Roche).
Однако в абсолютном исчислении продление общей выживаемости оказалось превосходным.
Регистрационное досье отправлено в адрес регуляторов.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Медиана общей выживаемости получилась одной из самых длинных, которые мы когда-либо наблюдали в ходе лечения распространенной гепатоцеллюлярной карциномы. Мы уверены, что разработали новый стандарт лечения».
Питер Галле (Peter Galle), клинический гепатолог из Медицинского центра при Майнцском университете (земля Рейнланд-Пфальц, Германия).
«Отмеченная нами частота уменьшения опухоли — одна из самых высоких среди других вариантов лечения рака печени. Высокий уровень ответа на терапию повышает шансы трансформации заболевания из неоперабельного в поддающееся резекции».
Лаура Гофф (Laura Goff), исполнительный медицинский директор Центра ухода за онкологическими пациентами при Онкологическом центре Вандербильта — Инграма (VICC, шт. Теннесси, США).
«Несмотря на продолжающееся развитие фармакологической науки, прогноз для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой по-прежнему остается плохим. Вот почему важно предложить им новые способы лечения, которые, возможно, помогут».
Дана Уолкер (Dana Walker), вице-президент и руководитель глобальной программы по раку желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование CheckMate 9DW (NCT04039607) фазы III (рандомизированное, открытое, с активным контролем, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=668) с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой, ранее не проходившей системной терапии.
Участникам назначали либо комбинацию из ниволумаба и ипилимумаба, либо ленватиниб или сорафениб (на выбор исследователя) — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
После наблюдений на протяжении медианных 35,2 месяца (26,8–48,9) результаты получились следующими [1] [2] [3].
Общая выживаемость в группе «Опдиво» с «Ервоем» вышла к 23,7 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 18,8–29,4) — против 20,6 месяца (17,5–22,5) в группе «Ленвимы» или «Нексавара». Риск смерти снизился на относительный 21%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,79 (0,65–0,96); p=0,018.
Вероятность остаться в живых на протяжении 24 месяцев составила 49% против 39%, 36 месяцев — 38% против 24%.
Частота общего ответа (ORR) составила 36% (31–42), включая 7% полных ответов (CR), — против 13% (10–17), в том числе 2% CR (p<0,0001).
Медиана длительности ответа (DoR) получилась равной 30,4 месяца (21,2–NE) — против 12,9 месяца (10,2–31,2).
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) обозначилась на уровне 9,1 месяца (6,6–10,5) — против 9,2 месяца (7,9–11,1). Риск прогрессирования заболевания или смерти снизился на относительных 13%: HR 0,87 (0,72–1,06). Статус PFS в течение 18 месяцев оказался справедливым для 34% пациентов против 18%, 24 месяцев — 28% против 12%.
Назначение иммуноонкологического коктейля привело к снижению риска ухудшения симптомов заболевания на относительных 24%: HR 0,76 (0,62–0,93); p=0,0059.
КОНТРАРГУМЕНТЫ
Использование ленватиниба или сорафениба в качестве контрольной группы — сомнительный выбор «Бристол-Майерс Сквибб». Разумнее было остановиться на более эффективных схемах, представленных либо сочетанием атезолизумаба (atezolizumab) с бевацизумабом (bevacizumab), за которым стоит «Рош», либо дуэтом «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) с «Имджудо» (Imjudo, тремелимумаб) — блокатора PD-L1 с блокатором CTLA-4, продвигаемым «АстраЗенека» (AstraZeneca). Первая схема является предпочтительной, вторая выступает альтернативной в случае противопоказаний к назначению бевацизумаба или его непереносимости.
Согласно нынешним рекомендациям Американского общества клинической онкологии (ASCO), атезолизумаб с бевацизумабом лидирует по эффективности первоочередного лечения гепатоцеллюлярной карциномы, улучшая выживаемость и сдерживая прогрессирование заболевания относительно сорафениба: OS HR 0,66 (0,52–0,85) и PFS HR 0,65 (0,53–0,81) [1] [2].
Применение дурвалумаба (durvalumab) с тремелимумабом (tremelimumab) характеризуется только улучшением выживаемости относительно сорафениба: OS HR 0,78 (0,67–0,92) и PFS HR 0,90 (0,77–1,05) [3] [4].
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Начиная с марта 2020 года, «Опдиво» с «Ервоем» применяются во второлинейной терапии гепатоцеллюлярной карциномы. Но бизнес «Бристол-Майерс Сквибб» требует расширения охвата пригодных пациентов.
Результаты клинической проверки этого сочетания в перволинейной терапии рака печени получились на первый взгляд идентичными таковым в случае перволинейного использования дурвалумаба с тремелимумабом. Но есть важные отличия.
Во-первых, «Опдиво» с «Ервоеем» обеспечили более продолжительную общую выживаемость с медианой 20,6 месяца — против 16,4 месяца в случае «Имфинзи» с «Имджудо».
Во-вторых, они повысили шансы остаться в живых: до 49% и 38% на протяжении 24 и 36 месяцев — против 41% и 31%.
В-третьих, на лечение ответила большая пропорция пациентов: ORR 36% и CR 7% — против ORR 20% и CR 3%.
В-четвертых, ответ на лечение продолжался дольше: 30,4 месяца — против 22,3 месяца.
Однако справиться с прогрессированием заболевания удалось аналогично плохо.
Осталось разобраться с нежелательными явлениями и их частотой, чтобы понять, насколько новая схема лечения окажется переносимой.
Перспективность ниволумаба с ипилимумабом в контексте первоочередного лечения гепатоцеллюлярной карциномы сомнений не вызывает, ведь долгосрочные 4-летние наблюдения за пациентами, получавшими дурвалумаб с тремелимумабом, установили прилично высокую пропорцию долгожителей, то есть перешагнувших отметку 36-месячной выживаемости: каждый четвертый (25%) — против 15% в группе сорафениба [1].
В идеале было бы правильным напрямую сравнить эти две схемы с «Тецентриком» и «Авастином», но гранды фармотрасли на такое вряд ли пойдут.
ОДНАКО
Списывать сорафениб или ленватиниб со счетов пока рано. Согласно систематическому обзору и метаанализу, сочетание тирозинкиназного ингибитора, блокатора PD-1 и локорегионарной терапии характеризовалось максимальными шансами на конверсию изначально неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы в поддающуюся радикальной резекции, то есть с потенциалом очень длительной выживаемости [1].
