«Орлинва» (Orlynvah, сулопенем + пробенецид) — новый антибиотик, предназначенный для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Орлинва», реализованный в пероральной рецептуре, показан для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей (uUTI), вызванных такими микроорганизмами, как Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae или Proteus mirabilis.
«Орлинва» дозволен для применения взрослыми женщинами, если иные варианты перорального лечения ограничены или недоступны.
«Орлинва» нельзя использовать ни для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей (cUTI) или осложенных интраабдоминальных инфекций (cIAI), ни в качестве ступенчатой терапии после лечения указанных инфекций внутривенными антибактериальными препаратами.
Сулопенема этзадроксил (sulopenem etzadroxil) относится к антибиотикам пенемового ряда. Добавление к нему пробенецида (probenecid) преследует цель увеличения плазматической концентрации сулопенема.
«Орлинва», разработанный «Итерум терапьютикс» (Iterum Therapeutics), получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце октября 2024 года [1].
На волне благоприятных известий биржевые котировки «Итерум» выросли на 65%.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Судя по совокупности клинических данных „Орлинва“ станет важной альтернативой лечения»
Марджори Голден (Marjorie Golden), заведующая отделением инфекционных болезней в кампусе Сент-Рафаэль больницы Нью-Хейвен при Йельской школе медицины (Yale New Haven Hospital, YNHH, Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США).
«Клиническое внедрение „Орлинва“ — один из способов борьбы с резистентностью к противомикробным препаратам. Сулопенем, будучи первым пероральным пенемом в США, дал новую надежду пациентам с трудноизлечимыми инфекциями».
Кори Фишман (Corey Fishman), исполнительный директор «Итерум терапьютикс» (Iterum Therapeutics).
СУТЬ ВОПРОСА
Неосложненные инфекции мочевыводящих путей (uUTI), или острый цистит, — инфекционные заболевания мочевого пузыря, возникающие, когда патогенные бактерии из кишечника проникают в уретру и поднимаются в последний. Симптомы и признаки включают дизурию, учащенное мочеиспускание, императивные позывы к мочеиспусканию, боль в надлобковой области. С uUTI хоть раз в жизни сталкиваются 50–60% взрослых женщин.
Бактерии с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) представляют собой растущую глобальную угрозу здоровью, притом что выбор эффективных и безопасных антибактериальных лекарственных средств становится всё более ограниченным. Так, четыре основных пероральных антибиотика, применяемых в терапии uUTI, уже столкнулись с резистентностью, приближающейся или превышающей 20%, когда эмпирический выбор лечения вряд ли оправдан. Речь идет о таких препаратах, как нитрофурантоин (nitrofurantoin), ципрофлоксацин (ciprofloxacin), триметоприм (trimethoprim) с сульфаметоксазолом (sulfamethoxazole), цефалексин (cephalexin).
Более того, указанные лекарственные средства несут явные риски по части безопасности. К примеру, нитрофурантоин не должен использоваться при пиелонефрите, он не достигает терапевтической концентрации в почках, противопоказн при клиренсе креатинина ниже 60 мл/мин (справедливо для трети пациентов). Ципрофлоксацин не рекомендован при неосложненных инфекциях, когда есть иные варианты лечения: ввиду риска тендинита, разрыва сухожилий, периферической нейропатии, побочных эффектов со стороны центральной нервной системы. Сочетание из триметоприма и сульфаметоксазола следует контролировать на предмет нежелательных явлений (сыпь, гиперкалиемия). Цефалексин характеризуется лекарственным взаимодействием с метформином (риск гипогликемии), может вызвать судороги.
За последние 25 лет был одобрен только один новый пероральный антибиотик для лечения uUTI: «Пивия» (Pivya, пивмециллинам) авторства «Ютилити терапьютикс» (Utility Therapeutics) получил разрешение FDA в конце апреля 2024 года [1].
Пивмециллинам (pivmecillinam), будучи аминопенициллином и пролекарством мециллинама (mecillinam), относится к бета-лактамным антибиотикам и работает путем вмешательства в биосинтез пептидогликана клеточной стенки бактерий. В отличие от большинства других бета-лактамов, которые преимущественно связывают грамотрицательные пенициллин-связывающие белки 1A, 1B или 3 (PBP-1A, PBP-1B, PBP-3), мециллинам обладает высокой специфичностью к пенициллин-связывающему белку 2 (PBP-2).
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Сулопенем (sulopenem) — первый и единственный пенем, реализованный как в парентеральной (внутривенной), так и пероральной рецептурах.
Пенемы относятся к антибиотикам из группы бета-лактамов, первым представителем которых был пенициллин; затем примкнули производные пенициллина (пенамы), цефалоспорины и цефамицины (цефемы), монобактамы, карбапанемы, карбацефемы. Пенемы не встречаются в природе, все они являются синтетическими [1].
Сулопенем обладает активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаробных бактерий in vitro и in vivo, включая грамотрицательные Escherichia coli,Klebsiella pneumoniae,Proteus mirabilis. Активность in vitro отмечена в случае как грамположительных Staphylococcus saprophyticus и Streptococcus agalactiae, так и грамотрицательных Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, комплекс Enterobacter cloacae spp., Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia stuartii.
Бактерицидная активность сулопенема обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки и опосредована связыванием сулопенема с пенициллин-связывающими белками (PBP). В случае E. coli сродство сулопенема к PBP расположено в следующем порядке: PBP-2 > PBP-1A > PBP-1B > PBP-4 > PBP-3 > PBP-5/6.
В целом противомикробная активность сулопенема находится в одном ряду с другими карбапенемами, включая имипенем (imipenem), меропенем (meropenem), эртапенем (ertapenem).
«Итерум» модифицировала пероральную рецептуру сулопенема, добавив к пролекарственному сулопенема этзадроксилу (sulopenem etzadroxil) пробенецид (probenecid) — ингибитор канальцевого транспорта органических анионов, который задерживает выведение сулопенема через почки, что необходимо для увеличения плазматической концентрации антибиотика. Готовый препарат реализован в виде двухслойной таблетки.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование REASSURE (NCT05584657) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, с активным контролем, многоцентровое) сравнило пероральную 5-дневную терапию неосложненных инфекций мочевыводящих путей (uUTI) среди взрослых женщин (n=2222) при помощи либо ежедневной комбинации сулопенема (500 мг) с пробенецидом (500 мг), либо сочетания амоксициллина (875 мг) с клавулановой кислотой (125 мг), назначаемого два раза в день.
Комбинированный ответ, объединивший частоту микробиологического ответа и частоту клинического излечения, составил 61,7% — против 55,0%. Получившаяся разница в 6,7% (95% ДИ [здесь и далее]: 0,3–13,0) в пользу сулопенема оказалась статистически значимой и указала на его превосходство (p=0,019) [1].
Клиническое исследование SURE-1 (NCT03354598) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, с активным контролем, многоцентровое) среди взрослых женщин (n=1660) с uUTI осуществило сравнение 5-дневного курса лечения из сулопенема (500 мг) с пробенецидом (500 мг), назначаемых перорально два раза в день, с 3-дневной терапией пероральным ципрофлоксацином (250 мг), применяемого два раза в день.
К комбинированному ответу вышли 65,6% испытуемых — против 67,9%: разница в −2,3% (−7,9, 3,3) засвидетельствовала, что сулопенем не хуже справился с лечением, чем ципрофлоксацин [2].
В популяции пациентов с резистентностью к хинолонам группа сулопенема опередила группу ципрофлоксацина: 62,6% — против 36,0%, разница 26,6% (15,1–37,4; p<0,001). В популяции с чувствительностью к хинолонам сулопенем продемонстрировал не худшую результативность: 66,8% — против 78,6%, разница −11,8% (−18,0, −5,6).
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений в ответ на назначение сулопенема: диарея (у 10% пациентов), тошнота (4%), вульвовагинальная грибковая инфекция (2%), головная боль (2%), рвота (2%), боль в животе (1%).
БИЗНЕС
Сулопенем разработан в 1980-х гг. «Пфайзер» (Pfizer), которая, ввиду смены приоритетов деятельности, лицензировала его «Итерум» в ноябре 2015 года. Взамен «Итерум» обязалась выплатить $20 млн после регуляторного одобрения сулопенема в США, а также отдавать «Пфайзер» определенные суммы по мере реализации готового препарата, плюс роялти от продаж.
Патентная защита композиции сулопенема в США истекает в 2029 году, однако потенциально она может быть продлена до 2034 года. Сроки других патентов в США, включая на применение сулопенема с пробенецидом и бислойную таблетку, истекают в период с 2039 года по 2041-й.
Путь разработки сулопенема был извилист. В конце июля 2021 года FDA отказало в одобрении антибиотика, сославшись на нехватку клинических данных, которые бы указывали на его способность бороться с бактериями, резистентными к хинолонам [1].
Изначально «Итерум» рассчитывала на более широкую маркировку, однако всё пошло прахом после провала двух клинических испытаний, SURE 2 (NCT03357614) и SURE 3 (NCT03358576), в которых сулопенем должным образом не справился с лечением соответственно осложненных инфекций мочевыводящих путей (cUTI) и осложненных интраабдоминальных инфекций (cIAI). Растерявшая как рыночную, так и инвестиционную привлекательность компания готовилась к самому худшему варианту развития событий — банкротству, но всё же смогла найти силы и ресурсы, чтобы не утонуть.
Iterum Therapeutics отправится на свалку фармацевтической истории.
Сейчас «Итерум» настроена оптимистично, полагая, что сулопенем окажется востребован в лечении неосложненных инфекций мочевыводящих путей (uUTI), особенно в условиях растущей мультилекарственной устойчивости (МЛУ), когда вариантов действенной пероральной терапии становится всё меньше. Хотя, разумеется, внедрение сулопенема в клиническую практику будет весьма неспешным, учитывая его премиальную цену на фоне дешевизны генерических копий других расхожих антибиотиков.
Следует также учитывать, что клиницисты будут действовать осторожно, поскольку регулятор напрямую указал в инструкции по медицинскому применению «Орлинва» на обязательную необходимость культурального посева и определения чувствительности перед назначением сулопенема.
Одним из серьезных конкурентов сулопенема является пероральный гепотидацин (gepotidacin), регуляторное разрешение на который «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) рассчитывает получить к концу марта 2025 года.
Пероральный сулопенем будет соперничать с внутривенными антибиотиками, пригодными для борьбы с грамотрицательными инфекциями с МЛУ, как то: «Авиказ» (Avycaz, цефтазидим + авибактам), «Вабомер» (Vabomere, меропенем + ваборбактам), «Зербакса» (Zerbaxa, цефтолозан + тазобактам), «Земдри» (Zemdri, плазомицин), «Ксерава» (Xerava, эравациклин), «Рекарбрио» (Recarbrio, имипенем + циластатин + релебактам), «Фетроя» (Fetroja, цефидерокол).
Собран достаточный объем клинических данных, убедительно свидетельствующих в пользу применения доксициклина в целях эффективной постконтактной профилактики хламидиоза, сифилиса и гонореи в случае незащищенного полового акта.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Прием перорального антибиотика доксициклина в течение 72 часов (а лучше — 24 часов) после незащищенного (без презерватива) секса (орального, вагинального, анального) эффективно снижает риск заражения бактериальными инфекциями, передаваемых половым путем (ИППП), такими как хламидиоз, сифилис и гонорея.
Согласно объединенным результатам нескольких клинических испытаний, одна 200-мг доза доксициклина снизит риск подхватить хламидиоз, сифилис или гонорею приблизительно на 80%, 79% и 41%.
Предлагаемый способ защиты от бактериальных ИППП является в целом экспериментальным. Его повсеместное внедрение оправдано главным образом среди лиц в группе высокого риска заражения венерическими заболеваниями. К ней относятся мужчины, имеющие секс с мужчинами (МСМ), трансгендеры, секс-работники, а также люди, ведущие хаотичный, беспорядочный, аморальный, распущенный образ жизни, включая алко-, нарко- и сексуально зависимых.
Метод доксициклиновой защиты по необходимости пригодится и тем мужчинам и женщинам, которые случайно, по неосторожности или ввиду стечения обстоятельств, имели незащищенный половой контакт.
Открытым остается вопрос с формированием резистентности к противомикробным препаратам на фоне массового применения доксициклина.
Постконтактная профилактика (PEP) общедоступным и решительно недорогим доксициклином открывает новые перспективы предупреждения бактериальных ИППП, заражение которыми в ряде случаев может протекать без особо беспокоящих и удручающих симптомов, что влечет за собой оставление заболевания без надлежащего лечения. Это несет опасность равно как дальнейшего прогрессирования инфекции, так и ее передачи от больных к здоровым.
Gilead Sciences создала абсолютную защиту от заражения ВИЧ двумя инъекциями в год. Ленакапавир: самый полный обзор в мире.
РЕГУЛЯТОРЫ
В конце июня 2024 года Международный союз по борьбе с инфекциями, передающимися половым путем (IUSTI) пришел к заключению, что доксициклиновая постконтактная профилактика бактериальных ИППП (Doxy PEP) убедительно снижает заболеваемость хламидиозом и сифилисом, но оказывает куда менее значимое влияние на гонорею [1].
Резюме: ввиду существенной неопределенности долгосрочных преимуществ Doxy PEP, риска возникновения антибиотикорезистентности и неизвестностей с масштабируемостью в системах здравоохранения разных стран и воздействием на их население решение о внедрении данной превентивной стратегии должно приниматься в контексте особенностей местной эпидемиологии бактериальных ИППП, желаемого результата и как это будет контролироваться, возможностей служб сексуального здоровья и систем общественного здравоохранения, а также с обязательным вовлечением и консультированием непосредственно потребителей.
В начале июня 2024 года Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) выпустили рекомендации, в которых подробно разобран вопрос Doxy PEP [2].
Резюме: внедрение Doxy PEP следует, во-первых, осуществлять в контексте комплексного подхода к сексуальному здоровью и, во-вторых, главным образом в группах риска.
В конце сентября 2023 года, Австралазийское общество по ВИЧ, вирусным гепатитам и медицине сексуального здоровья (ASHM) выработало консенсус по использованию Doxy PEP [3].
Резюме: доксициклиновая постконтактная профилактика бактериальных ИППП оправдана для предупреждения заражения в основном сифилисом в группах риска.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Доксициклиновая постконтактная профилактика действительно влияет на снижение количества инфекций, передаваемых половым путем. Исторически для профилактики ИППП мы могли полагаться только на презервативы, но эта стратегия работает далеко не всегда. С появлением Doxy PEP открылись новые перспективы сдерживания распространения ИППП».
Хорхе Роман (Jorge Roman), старший директор по клиническим услугам Фонда по борьбе со СПИДом в Сан-Франциско (SFAF, США).
«Собранные доказательства в значительной степени поддерживают использование Doxy PEP для профилактики бактериальных ИППП. И очевидны преимущества агрессивного внедрения этого способа среди групп населения, которые с наибольшей вероятностью извлекут должную пользу. Несмотря на сомнения, связанные с широкомасштабным применением препарата, включая опасения по поводу развития антибиотикорезистентности, проактивное внедрение Doxy PEP — весьма мощный инструмент борьбы с ИППП».
Хайман Скотт (Hyman Scott), медицинский директор Фонда по борьбе со СПИДом в Сан-Франциско (SFAF, США).
«Как PrEP является основой для прекращения эпидемии ВИЧ во всём мире, так и Doxy PEP может стать столь же эффективным средством сдерживания распространения ИППП. Однако ее нельзя позиционировать универсальной стратегией, одинаково пригодной для всех групп населения. Лучше всего она подойдет тем, кто находится в группе высокого риска».
Филип Чан (Philip Chan), медицинский директор кожно-венерологического диспансера Open Door Health (Провиденс, шт. Род-Айленд, США) и медицинский консультант Отдела готовности, реагирования, инфекционных заболеваний и скорой помощи Министерства здравоохранения Род-Айленда (PRIDEMS).
«На данный момент остается слишком много неизвестных, чтобы можно было принять окончательное решение о широком внедрении Doxy PEP. Отсутствуют данные о долгосрочных последствиях периодического и частого приема доксициклина, особенно касающиеся потенциально негативного влияния на микробиом кишечника, который чрезвычайно важен для здоровья и в условиях болезней. По сути Doxy PEP игнорирует настоятельную необходимость рационального использования противомикробных препаратов. Если мы примем эту схему, затем будет очень трудно от нее отказаться».
Генри де Фриз (Henry de Vries), дерматолог, научный руководитель и профессор кожных инфекций Амстердамского университетского медицинского центра (Amsterdam UMC, Амстердам, Нидерланды), советник Национального института общественного здоровья и окружающей среды (RIVM, Билтховен, Нидерланды).
СУТЬ ВОПРОСА
Заболеваемость бактериальными инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП), вызываемыми Neisseria gonorrhoeae,Chlamydia trachomatis и Treponema pallidum, продолжает расти [1]. Для борьбы с ними необходимы новые подходы, особенно для групп населения, подверженных непропорционально высокому риску [2].
Постконтактная профилактика (PEP) подразумевает прием лекарств для предотвращения заражения после контакта с возможно инфицированным лицом и представляет собой распространенную стратегию профилактики ВИЧ-инфекций и других заболеваний. PEP является одной из форм химиопрофилактики и отличается от доконтактной профилактики (PrEP), которая предполагает прием лекарства до контакта. Доксициклин используется в качестве PrEP или PEP для профилактики таких инфекций, как малярия и клещевой боррелиоз (болезнь Лайма) [3], но до недавнего времени он не применялся для профилактики бактериальных ИППП.
Доксициклин, полусинтетический тетрациклиновый антибиотик умеренного спектра действия, хорошо всасывается и переносится, а период его полувыведения составляет около 12 часов [4]. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) при приеме доксициклина: светочувствительность (повышенный риск солнечных ожогов) и желудочно-кишечные симптомы (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, эрозии и язвы пищевода) [5]. Большинство НЯ проходят после прекращения приема препарата. Доксициклин является рекомендованной схемой лечения хламидиоза и альтернативным методом лечения сифилиса у небеременных пациентов с сильной аллергией на пенициллин или в тех случаях, когда пенициллин недоступен [6]. Хотя в настоящее время доксициклин не рекомендован для лечения гонореи из-за повышенной резистентности к антибиотикам тетрациклинового ряда, он остается эффективным против многих штаммов N. gonorrhoeae [7].
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Бремя для здоровья, которое несут бактериальные ИППП, может оказаться существенным, ведь заражение и его последствия не позволяют исключить риски снижения фертильности у женщин, неблагоприятных перинатальных исходов, а также повышенный риск ВИЧ-инфицирования. Осложнения сифилиса, особенно неврологические, глазные и офтальмологические, способны привести к необратимым повреждениям органов и явному ухудшению качества жизни. Еще более тревожно то, что во многих странах за последние несколько лет резко возросли показатели заболеваемости сифилисом во время беременности и врожденным сифилисом, которые ассоциированы с риском мертворождения и тяжелой неонатальной заболеваемости, включая врожденные пороки и задержки развития.
БОЛЬШИЕ ЧИСЛА
Сифилис (Treponema pallidum), гонорея (Neisseria gonorrhoeae), хламидиоз (Chlamydia trachomatis) и трихомониаз (Trichomonas vaginalis) — вот четыре излечимых ИППП, которые ежедневно заражают более 1 млн человек в возрасте 15–49 лет [1].
После пандемии коронавирусной инфекции COVID-19 многие страны сообщили о росте числа случаев взрослого и врожденного сифилиса. В одном только 2022 году 8 млн человек подхватили сифилис.
Обеспокоенность по поводу возникновения устойчивости гонореи к антибиотикам вполне реальна: 80 стран уведомили о ее мультирезистентных штаммах, не отвечающих ни на один из антибиотиков первой линии терапии.
Так, в 2022 году в Европе устойчивость N. gonorrhoeae к азитромицину (azithromycin) была зарегистрирована для 25,6% протестированных на чувствительность к антибиотикам изолятов (14,2% в 2021 году), устойчивость к ципрофлаксацину (ciproflaxacin) — для 65,9% (ранее 62,8%), устойчивость к цефиксиму (cefixime) и цефтриаксону (ceftriaxone) остается очень низкой. На назначение доксициклина (doxycycline) не ответили 63,4% изолятов. Антибиотикорезистентных проблем со спектиномицином (spectinomycin) и гентамицином (gentamicin) пока нет [2] [3].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Доказательная база в отношении оправданности использования доксициклина в качестве широко доступного средства постконтактной профилактики бактериальных ИППП опирается на результаты четырех клинических испытаний.
DPMSM
Идея применения доксициклина для защиты от бактериальных ИППП впервые была опробована в организованном в период с конца 2011 года по начало 2013-го небольшом пилотном 48-недельном исследовании DPMSM (NCT02257658) среди проживающих в Лос-Анджелесе ВИЧ-инфицированных МСМ, находящихся в группе высокого риска (n=30). Была продемонстрирована состоятельность назначения доксициклина по 100 мг ежедневно в качестве постконтактной профилактики хламидиоза, сифилиса и гонореи. Впрочем, подобный упреждающий постоянный прием доксициклина вряд ли безоговорочно оправдан [1].
ANRS IPERGAY
Затем было проведено исследование, дополнительное к клиническому испытанию ANRS IPERGAY (NCT01473472) фазы III среди МСМ (n=232), проживающих во Франции, ВИЧ-отрицательных и придерживающихся доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции (PrEP). В период медианных 8,7-месячных (межквартильный размах [IRQ] 7,8–9,7) наблюдений, было установлено, что доксициклин в однократной 200-мг дозе, принимаемой в течение 24 часов (или максимум 72 часов) после незащищенного полового акта (анального или орального), снизил риск бактериальных ИППП на 47%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,53 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,33–0,85; p=0,008) [1].
При этом риск хламидиоза снизился на 70% (HR 0,30 [0,13–0,70]; p=0,006), сифилиса на 73% (HR 0,27 [0,07–0,98]; p=0,047), гонореи на 17% (HR 0,83 [0,47–1,47]; p=0,52) [2].
Хотя доксициклиновая доконтактная профилактика не привела к значительному снижению общей заболеваемости гонореей, наблюдалась тенденция к повышению эффективности в отношении аногенитальной гонореи: среди тех, кто принимал доксициклин меньше ПЦР-тестов оказались положительными на гонорею из мочи и анальных мазков, чем из фарингеальных мазков.
DoxyPEP
Клиническое исследование DoxyPEP (NCT03980223) фазы IV (рандомизированное, открытое, многоцентровое) проверило гипотезу оправданности назначения доксициклина после незащищенного полового контакта (анального или орального) в целях предупреждения развития бактериальных ИППП, включая хламидиоз, сифилис и гонорею.
Участники, представленные проживающими в США взрослыми МСМ и трансгендерными женщинами (n=501), должны были, во-первых, быть либо ВИЧ-положительными (когорта #1), либо ВИЧ-отрицательными и придерживающимися PrEP (когорта #2) и, во-вторых, иметь в 12-месячном анамнезе перенесенные хламидиоз, ранний сифилис или гонорею. Указанные критерии отбора были установлены по причине высокого риска венерических заболеваний в данной популяции.
Среди основных характеристик испытуемых: медианный возраст 38 лет (32–47); медианное число половых партнеров за последние 3 месяца составило 9 (4–17); ИППП за последние 12 месяцев — гонорея у 69%, хламидиоз у 58%, сифилис у 20%; к использование психоактивных веществ за последние 3 месяца обращались 59% человек, из них стимуляторы (метамфетамин, кокаин, крэк) принимали 59%, амилнитрит (попперс) — 45%, другие вещества (экстази, гамма-гидроксимасляная кислота, кетамин) — 32%.
В ходе наблюдений сроком один год участникам после незащищенного полового акта (орального или анального) было предложено либо ничего не делать, либо принять доксициклин однократно в дозе 200 мг, причем желательно в первые 24 часа (или максимум в течение 72 часов) — не чаще одного раза в 24 часа независимо от количества половых актов, имевших место быть в течение этого периода.
Установлено, что постконтактный прием доксициклина обеспечил совокупное снижение риска развития бактериальных ИППП на 65% из расчета в квартал относительно того, как если не предпринимать никаких превентивных мер: уменьшение риска (risk reduction, RR) 0,35 (0,27–0,46; p<0,0001). Защитная эффективность доксициклина составила 66% в когорте #1 и 62% в когорте #2: RR 0,34 (0,24–0,46) и RR 0,38 (0,24–0,60) [1] [2].
Если говорить о предотвращении конкретной венерической болезни, то в когорте #1 и когорте #2 квартальный риск заражения хламидиозом снизился на соответствующих 88% (RR 0,12 [0,05–0,25]) и 74% (RR 0,26 [0,12–0,57]), сифилисом — на 87% (RR 0,13 [0,03–0,59]) и 77% (RR 0,23 [0,04–1,29]), гонореей — на 55% (RR 0,45 [0,32–0,65]) и 57% (RR 0,43 [0,26–0,71]).
ANRS 174 DOXYVAC
Клиническое исследование ANRS 174 DOXYVAC (NCT04597424) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое) охватило проживающих во Франции взрослых МСМ (n=545), ВИЧ-отрицательных и придерживающихся PrEP, с бактериальной ИППП в 12-месячном анамнезе.
В течение 72 часов после незащищенного полового контакта (анального или орального) испытуемые либо принимали однократно перорально доксициклин (200 мг; не более трех таких доз в неделю), либо не делали ничего.
По прошествии медианных 14 месяцев (IRQ 9–18) наблюдений установлено, что постконтактный прием доксициклина обеспечил снижение риска заражения хламидиозом, сифилисом и гонореей на 86%, 79% и 33%: скорректированное отношение риска (hazard ratio, HR) 0,14 (0,08–0,23; p<0,0001), 0,21 (0,11–0,41; p<0,001) и 0,67 (0,52–0,87; p=0,003) [1] [2].
dPEP-KE
Клиническое исследование dPEP-KE (NCT04050540) фазы IV (рандомизированное, открытое, плацебо-контролируемое) пригласило проживающих в Кении взрослых цисгендерных женщин (n=449), ВИЧ-отрицательных и придерживающихся PrEP.
Участницам было предложено принять одну 200-мг дозу доксициклина или ничего не делать — в период максимум 72 часов после незащищенного секса.
Постконтактная профилактика бактериальных ИППП доксициклином провалилась: за один год наблюдений не установлено существенного снижения риска заражения — он уменьшился на незначительных 12% (RR 0,88 [0,60–1,29]). Для риска инфицирования хламидиозом или гонореей показатель RR составил 0,73 (0,47–1,13) и 1,64 (0,78–3,47). Оценить защитную эффективность доксициклина против сифилиса не удалось ввиду того, что во время исследования были зарегистрированы только два случая ранней сифилитической инфекции [1].
Последующий анализ образцов волос, взятых у 50 случайно отобранных женщин в группе доксициклина, выявил, что следы препарата присутствуют лишь у менее трети (29%) из них. Другими словами, участницы попросту не следовали курсом доксициклина, хотя, согласно еженедельным опросам, 78% утверждали, что принимают его как положено [2].
Нельзя исключать, что определенные биологические различия между женщинами и мужчинами могли сказаться недостаточной эффективностью доксициклина. Однако это не так. Было показано, что уровень доксициклина в вагинальном секрете после однократного приема внутрь достигает уровня, в 5–20 раз превышающего минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) для Chlamydia trachomatis,Treponema pallidum и Neisseria gonorrhoeae, причем эти уровни сохраняются выше MIC, при которой 90% изолятов данного вида подавлялись на протяжении соответственно 96, 72 и 48 часов. Другими словами, доксициклиновая доконтактная профилактика бактериальных ИППП теоретически должна эффективно работать и для цисгендерных женщин [3].
БЕЗОПАСНОСТЬ
Как следует из клинической проверки доксициклина в качестве PEP, его прием может сопровождаться нежелательными явлениями (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1].
Согласно метаанализу 18 клинических испытаний доксициклина для лечения акне или розацеа, а также профилактики малярии, назначение препарата ассоциировано с повышенным риском НЯ со стороны ЖКТ и дерматологических НЯ. Значительных расхождений с плацебо в частоте серьезных, тяжелых или неврологических НЯ не отмечено [2].
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
Потенциальной проблемой доконтактной профилактики венерических заболеваний при помощи доксициклина является риск развития антибиотикорезистентности как у микроорганизмов, вызывающих ИППП, так и у других распространенных бактериальных патогенов, например золотистого стафилококка.
К сожалению, сейчас нет никакой возможности сделать какие-либо определяющие выводы и заключения ввиду ограниченности доступных данных, которые касаются формирования резистентности к противомикробным препаратам и изменениям в микробиоме под влиянием частой экспозиции доксициклина.
Данные 12-месячных наблюдений за участниками DoxyPEP (NCT03980223) по оценке устойчивости к тетрациклину изолятов Staphylococcus aureus показали, что у, принимавших доксициклин носительство S. aureus снизилось на 14% (с 44% до 31%), но у тех, у кого S. aureus присутствовал в ноздрях, число устойчивых к тетрациклину его изолятов выросло на 8% (с 5% до 13%) [1] [2].
Несмотря на ограниченное число изолятов гонококка, по которым имелись сведения о минимальной ингибирующей концентрации (MIC), 24% изолятов Neisseria gonorrhoeae характеризовались изначальной устойчивостью к тетрациклину. После профилактических доксициклиновых мероприятий в группе препарата их пропорция составила 30% — против 11% в контрольной группе.
Данные противоречивы. Так, в исследовании ANRS DOXYVAC (NCT04597424) все протестированные 100% изолятов N. gonorrhoeae изначально были резистентны к тетрациклину. Среди выделенных во время наблюдений гонококковых изолятов в группе доксициклиновой доконтактной профилактики тетрациклиновую устойчивость на обычном уровне (MIC > 0,5 мг/л) и высоком (MIC > 8 мг/л) показали соответственно 67% и 33% — против 81% и 19% в группе без доксициклина [3].
Ограниченное фенотипическое и генотипическое тестирование штаммов хламидий не выявило значительных тенденций в развитии резистентности у Chlamydia trachomatis. Тенденции в отношении частоты колонизации метициллин-резистентным S. aureus и продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL) Escherichia coli не отличались между группами исследования.
Данные других исследований, оценивших связь между применением доксициклина и развитием резистентности к антибиотикам у возбудителей неинфекционных заболеваний, таких как акне и малярия, ограничены. Так, не выявлено связи между ежедневным приемом доксициклина и формированием устойчивости к нему у Cutibacterium acnes,Staphylococcus epidermis или желудочно-кишечных патогенов, вызывающих диарею; впрочем, в этих исследованиях использовались более низкие дозы доксициклина [4] [5].
Лишь в немногих исследованиях были изучены характеристики S. aureus у лиц, ежедневно принимавших доксициклин. Одно из них показало, что у таких людей чаще встречаются метициллин-чувствительные изоляты S. aureus с лейкоцидином Пантона — Валентина (PVL, LukSF), если сравнивать с теми, кто обращался к другим средствам химиопрофилактики малярии. При этом все PVL-положительные доксициклин-резистентные метициллин-чувствительные изоляты золотистого стафилококка были обнаружены только у лиц, принимавших доксициклин [6].
РЕАЛЬНЫЕ УСЛОВИЯ
В конце октября 2022 года Департамент общественного здравоохранения Сан-Франциско (SFDPH, США) выпустил рекомендации относительно доксициклиновой постконтактной профилактики бактериальных ИППП. Доксициклин рекомендовано принимать цисгендерным мужчинам и трансгендерным женщинам, если они находятся в группе риска (за минувшие 12 месяцев была бактериальная ИППП) и если у них случился незащищенный половой контакт хотя бы с одним партнером. Доксициклин уместно принимать цисгендерным мужчинам и трансгендерным женщинам (даже если они не в указанной группе риска), имеющим сексуальные контакты со множеством половых партнеров [1].
После внедрения указанных клинических положений региональная заболеваемость хламидиозом и ранним сифилисом снизилась на существенных 50% (38–59) и 51% (43–58) за год. Однако заболеваемость гонореей, напротив, выросла, что указывает на необходимость дальнейшего изучения схемы Doxy PEP: не исключено, виновата тетрациклиновая резистентность [2].
Согласно данным кожно-венерологического диспансера Magnet (Сан-Франциско, США), который обслуживает людей, придерживающихся PrEP, и который начал выдавать своим посетителям Doxy PEP, за почти годовой период наблюдений заболеваемость бактериальными ИППП снизилась на 58%, если сравнивать с предшествующим отчетным периодом: коэффициент заболеваемости (incidence rate ratio, IRR) 0,42 (0,24–0,74); p=0,003. При этом число заражений хламидиозом и ранним сифилисом упало на соответствующих 67% (IRR 0,33 [0,23–0,46]; p<0,001) и 78% (IRR 0,22 [0,09–0,54]; p=0,001), тогда как гонореей — лишь на 11% (IRR 0,89 [0,69–1,15]; p=0,383) [3].
По данным муниципальной государственной клиники сексуального здоровья Сан-Франциско (SFCC, США), применение схемы Doxy PEP на протяжении одного года отразилось снижением заболеваемости хламидиозом, ранним сифилисом и гонореей на соответствующих 90% (RR 0,10 [0,05–0,21]; p<0,0001), 56% (RR 0,44 [0,21–0,92]; p=0,56) и 23% (RR 0,77 [0,58–1,02]) относительно тех, кто не следовал доксициклиновой защите [4].
Согласно ряду опросов, проведенных в США, Германии, Испании, Бельгии и Австралии, большинство респондентов назвали Doxy PEP приемлемой стратегией предупреждения заражения бактериальными ИППП, однако выразили обеспокоенность потенциальным риском побочных эффектов, включая развитие антибиотикорезистентности. Сделаны выводы о необходимости продолжения и углубления просветительской работы, направленной на усиление информированности и осведомленности заинтересованных и целевых групп населения об эффективности и безопасности Doxy PEP [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11].
ЧТО ДАЛЬШЕ
Тем временем состоятельность доксициклиновой профилактики хламидиоза, сифилиса и гонореи изучается в ходе других клинических испытаний: австралийского Syphilaxis (NCT03709459), канадского DISCO (NCT04762134), американского PEACH (NCT05072093). Все исследования проводятся среди высокорисковых МСМ. Проверяется как постконтактная (PEP; 200 мг однократно в течение 24–72 ч), так и доконтактная (PrEP; 100 мг ежедневно) защита от бактериальных ИППП. Различия между исследованиями следующие: 12-месячное Syphilaxis тестирует PrEP, 15-месячное DISCO изучает PEP и PrEP, 24-месячное PEACH обкатывает PEP.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Согласно систематическому обзору и метаанализу, если МСМ будут должным образом прибегать к схеме Doxy PEP, это приведет к снижению риска заражения бактериальными ИППП на 60%: относительный риск (risk ratio, RR) 0,40 (0,28–0,57). При этом риск инфицирования хламидиями снизится на 81% (0,19 [0,08–0,44]), сифилисом на 77% (0,23 [0,14–0,36]) и гонореей на 45% (0,55 [0,34–0,87]) [1].
Мнения экспертов относительно назначения доксициклина в качестве профилактического лекарственного средства против определенных венерических заболеваний расходятся. Наряду с восторженными отзывами, проистекающими из фактов эффективности и безопасности этого препарата, некоторые полагают, что подобное применение доксициклина приведет к усилению развития антибиотикорезистентности у гонококка (Neisseria gonorrhoeae).
При этом, однако, даже если устойчивость N. gonorrhoeae к доксициклину вырастет, по сути это мало что значит. Во-первых, доксициклиновая защита имеет склонность к внедрению только в высокорисковых группах, которые невелики относительно всей популяции населения. Во-вторых, нынешние подходы к лечению гонореи предполагают использование антибиотиков других классов. В-третьих, бактерия N. gonorrhoeae зачастую уже устойчива к доксициклину, что было засвидетельствовано в ANRS IPERGAY (NCT01473472), проведенном во Франции, где тетрациклиновая резистентность к гонококку прилично высока [2].
Согласно систематическому обзору и метаанализу, для реализации которых был осуществлен масштабный поиск данных за 1948–2023 гг., но которые по итогам включили только три исследования, соответствовавших поставленной задаче установления связи между профилактическим использованием тетрациклиновых антибиотиков и формированием антибиотикорезистентности, она действительно существует: зафиксирован отбор резистентности к тетрациклинам у N. gonorrhoeae и комменсальных видов Neisseria, однако он не является статистически значимым [3].
Что касается хламидий (Chlamydia trachomatis) и бледной трепонемы (Treponema pallidum), они еще недостаточно эволюционировали, чтобы заставить хламидиоз и сифилис сопротивляться доксициклину ввиду возможной (но не обязательной) выработки резистентности к тетрациклинам.
Еще никогда не сообщалось об устойчивости этих патогенов к тетрациклину, однако следует знать, что одна точечная мутация привела к широкому распространению резистентности к макролидам у T. pallidum subsp. pallidum [4], а некоторые штаммы Chlamydia suis у животных устойчивы к тетрациклину, что вызывает опасения по поводу возможного горизонтального переноса на виды, поражающие человека [5].
Кроме того, предстоит выяснить, повлияет ли периодическое применение доксициклина на нашу способность диагностировать T. pallidum subsp. pallidum с помощью современных серологических тестов, поскольку Doxy PEP можно считать субтерапевтическим лечением сифилиса и хламидиоза.
Остается определенный риск развития лекарственной устойчивости у других бактерий, хотя в контексте доксициклина это не особо актуально. Так, например, лечение воспалительных заболеваний урогенитального тракта, вызванных Mycoplasma genitalium, вряд ли будет осуществляться доксициклином ввиду его недостаточной эффективности. Для эрадикации метициллин-резистентного (MRSA) золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus) есть немало других антибиотиков.
Открыт вопрос с комменсальными и мутуалистическими бактериями, в том числе относящимися к микробиому. Впрочем, сейчас каких-либо серьезных проблем с последним не отмечено.
Так, судя по данным DoxyPEP (NCT03980223), в котором участники предоставили свои ректальные мазки, затем проанализированные методами метагеномного секвенирования ДНК и метатранскриптомного секвенирования РНК, регулярное применение доксициклина влияет на микробиом кишечника и резистом (совокупность генов микроорганизмов, определяющих их устойчивость к противомикробным препаратам) следующим образом: доля и экспрессия генов резистентности к тетрациклину растет, при этом оказывая минимальное воздействие на состав и разнообразие бактериального сообщества [6].
В любом случае доксициклиновая профилактика по-прежнему нуждается в дальнейшем глубоком изучении рисков выработки антибиотикорезистентности.
Как бы то ни было, на данный момент преимущества доксициклина для постконтактной профилактики бактериальных ИППП перевешивают риски — для определенной популяции населения. В последнюю весьма разумно включить МСМ, у которых в период последних 12 месяцев были бактериальные ИППП.
Крезомицин (cresomycin) — новый пероральный антибиотик, способный преодолевать эволюционно разнообразные формы резистентности к противомикробным лекарствам, делающие современные антибактериальные препараты неэффективными.
In vitro и in vivo крезомицин эффективно противостоит грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам, включая штаммы с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) таких бактерий, как золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus), кишечная палочка (Escherichia coli), синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa), Acinetobacter baumannii, гонококк (Neisseria gonorrhoeae) и др., вызывающих трудно излечимые инфекции (в том числе госпитальные) кожи, мягких тканей, кишечника, мочевыводящих и мочеполовых путей, легких, крови и других органов и тканей.
В отношении S. aureus крезомицин проявляет бактериостатическую активность.
Эксперименты in vitro на человеческих клетках указали на низкую цитотоксичность крезомицина. В терапевтических дозах крезомицин не вызывал гемолиз эритроцитов.
Механизм действия крезомицина основан на ингибировании синтеза белков, продуцируемых микроорганизмом, путем связывания с активным сайтом бактериальной рибосомы.
Крезомицин относится к мостиковым макробициклическим оксепанопролинамидным (oxepanoprolinamides) антибиотикам, которые имеют сходство с линкозамидами.
Крезомицин разработан с использованием метода, называемого компонентным синтезом, который предполагает предварительное создание отдельных частей лекарственных соединений с их последующей сборкой в одной молекуле.
Важность открытия крезомицина переоценить трудно. Только в 2019 году по причине антибиотикорезистентных инфекций умерло 1,27 млн человек, что превышает число смертей от ВИЧ / СПИДа (864 тыс.) и малярии (643 тыс.). Согласно прогностическим оценкам, к 2050 году инфекции, устойчивые к антибиотикам, будут приводить к 10 млн летальным исходам ежегодно.
Активность
В случае грамположительных микроорганизмов крезомицин справляется с двумя основными механизмами антибиотикорезистентности, обеспеченными бактериальными генами Erm и Cfr. Первый придает бактериям устойчивость к макролидным, линкозамидным и антибиотикам стрептограминовой группы B, второй — к фениколам, линкозамидам, оксазолидинонам, плевромутилинам и антибиотикам стрептограминовой группы A. Крезомицин также обходит антибиотикорезистентность, реализованную другими бактериальными генами, в том числе lnuA,lsaA,cplR.
Крезомицин преодолевает антибиотикорезистентность грамотрицательных микроорганизмов, обусловленную наличием у них внешней мембраны.
In vitro крезомицин продемонстрировал должную, согласно минимальной ингибирующей концентрации (MIC), антибактериальную активность против следующих микроорганизмов:
грамположительные
стафилококки (Staphylococcus): золотистый стафилококк (S. aureus), гемолитический стафилококк (S. haemolyticus), эпидермальный стафилококк (S. epidermidis);
стрептококки (Streptococcus): пневмококк (S. pneumoniae), S. pyogenes;
энтерококки (Enterococcus): фекальный энтерококк (E. faecalis), E. faecium,E. casseliflavus,E. gallinarum;
клостридии (Clostridium): C. difficile.
грамотрицательные
нейссерии (Neisseria): гонококк (N. gonorrhoeae);
эшерихии (Escherichia): кишечная палочка (E. coli);
Отсутствие в этом списке каких-либо бактерий вовсе не означает, что крезомицин против них не работает: антибиотику еще предстоит пройти всестороннюю микробиологическую проверку на обширной панели микроорганизмов.
In vivo на мышиных моделях сепсиса, вызванного S. aureus, крезомицин обеспечил 100-процентную выживаемость. На мышиных моделях нейтропенической инфекции бедра применение крезомицина снизило бактериальное бремя Cfr-экспрессирующих S. aureus,ErmA-экспрессирующих S. aureus и карбапенем-резистентных E. coli и P. aeruginosa на −4,6, −2,2, −2,6 и −2,7 log10 КОЕ соответственно.
Разработка
Исследовательскую работу по созданию крезомицина (cresomycin) возглавили Эндрю Майерс (Andrew Myers) из Гарвардского университета и Юрий Поликанов (Yury Polikanov) из Иллинойского университета в Чикаго.
В 2021 году ученые рассказали об ибоксамицине (iboxamycin) — новом антибиотике, в котором сохранена половина химической структуры клиндамицина (clindamycin), относящегося к группе линкозамидов, тогда как вторая половина модифицирована так, чтобы более тесно, чем прародитель, связываться с мишенью в лице активного сайта бактериальной рибосомы. В итоге микроорганизм надежно теряет возможность синтезировать белки.
…против лекарственноустойчивых грамположительных и грамотрицательных бактериальных инфекций.
В ходе вычислительного изучения конформационной структуры ибоксамицина было решено проверить, что произойдет, если модифицировать позаимствованный у клиндамицина участок — в целях создания макроцикла, который зафиксируется в наиболее благоприятной для связывания бактериальной рибосомы позиции. Эксперименты установили, что оптимальным выбором является десятичленное кольцо.
Как менялись химические структуры макролидных антибиотиков: от клиндамицина (clindamycin) и ибоксамицина (iboxamycin) до крезомицина (cresomycin). Изображение: C&EN / BioPharma Media.
Дальнейшие исследования в области структурной биологии выяснили, что крезомицин прочно связывается с несколькими бактериальными рибосомами, в том числе устойчивыми к лекарственным препаратам. Удивительным было наблюдать, как молекула преодолевает резистентность: в рибосомах крезомицин фактически отталкивает метильные группы, препятствующие связыванию. Это происходит, скорее всего, по той причине, что крезомицин очень тесно связывается с рибосомой, поскольку является «предварительно организованным», то есть ему не приходится тратить столько энергии, как существующим антибиотикам, на приведении в соответствие с мишенью.
Данное исследование меняет представление о разработке новых антибиотиков: структурные изменения, вносимые в существующие антибактериальные препараты, не обязательно должны делаться с тем прицелом, чтобы затрагивать область в рибосоме, ответственную за резистентность. Похоже, при достаточно высоком сродстве к своей мишени (в данном случае каталитическому пептидилтрансферазному центру [PTC] рибосомы) противомикробное лекарство попросту вытесняет метилированный нуклеотидный остаток, виновный в устойчивости к антибиотикам.
Связывание крезомицина (cresomycin) с рибосомой грамотрицательной бактерии Thermus thermophilus (общий вид и крупный план). Изображение: Yury Polikanov / University of Illinois Chicago (UIC).
Уместно провести наглядную аналогию. Устойчивость к антибиотикам, нацеленным на бактериальную рибосому, развивается благодаря экспрессии генов, продуцирующих метилтрансферазы рибосомальной РНК. Эти ферменты вставляют в рибосому метильную группу: она отталкивает антибиотик, когда он пытается связаться с рибосомой. Метильная группа является своего рода крошечной канцелярской кнопкой, прикрепленной в том месте, которое надеется занять антибиотик. Но крезомицин настолько плотно и сильно связывается с рибосомой, что по сути вбивает эту кнопку вовнутрь.
На деле всё куда как сложнее. Согласно совместной работе Майерса и Поликанова, в ходе рентгеновской кристаллографии, позволившей визуализировать рибосомы с почти атомной точностью, были обнаружены две их защитные тактики. Метильная группа не только выстраивает прямое стерическое препятствие, физически блокируя связывание, но и индуцирует конформационную перестройку сайта связывания. Ибоксамицин и, очевидно, крезомицин вытесняют метильную группу из канонического положения, тем самым лишая рибосому лекарственной устойчивости.
Эндрю Майерс (Andrew Myers). Изображение: Stephanie Mitchell / Harvard University.Юрий Поликанов (Yury Polikanov). Изображение: Jenny Fontaine / University of Illinois Chicago (UIC).
Без оглядки на многообещающее будущее крезомицина необходимо собрать больше данных о его эффективности против грамотрицательных бактерий, которые защищены внешней мембраной и являются главной проблемой мирового бремени антибиотикорезистентности. Как бы то ни было, элегантный синтетический дизайн крезомицина, базирующийся на интуитивно понятном объяснении, представляет собой захватывающий плацдарм для дальнейших разработок.
Исследование имеет большое значение. Во-первых, оно повысило академический интерес к разработке антибиотиков. Во-вторых, крезомицин не только ингибирует синтез бактериальных белков, но и подавляет сами бактерии, в том числе резистентные.
Существует множество соединений, ингибирующих синтез белка в бактериях. Очень немногие из них подавляют сами микроорганизмы. Из этих немногих еще меньшему их числу по силам убить бактерии внутри живого организма. И почти ни один из антибактериальных препаратов не в состоянии уничтожить в организме бактерии с множественной лекарственной устойчивостью.
Юрий Поликанов (Yury Polikanov).
В середине февраля 2024 года CARB-X, биофармацевтический акселератор по борьбе с устойчивыми к антибиотикам бактериями, премировал усилия лаборатории Майерса с обещанием выдачи гранта в размере 1,2 млн долларов, которые пойдут на доклинические исследования крезомицина и других антибактериальных соединений.
Не исключено, со временем исследователи синтезируют более подходящий, чем крезомицин, антибактериальный кандидат для последующей клинической разработки. Но уже понятно, что новинка впечатляет. Согласно экспертным оценкам, приблизительно один из тысячи экспериментальных антибиотиков доходит до того уровня, к которому вышел крезомицин, а из тех трех–четырех десятков, которые добрались до уровня крезомицина, только одному повезет получить регуляторное одобрение.
Предпосылки
Весной 2016 года американская общественность встревожилась сообщением о первом известном случае заражения микроорганизмом, устойчивым к колистину (colistin), антибиотику из разряда «последней надежды». «Супербактерия» Escherichia coli, несущая ген mcr-1, была обнаружена у 49-летней женщины, страдающей инфекцией мочевыводящих путей.
Томас Фриден (Thomas Frieden), директор Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), сетовал, что без принятия срочных мер на государственном уровне антибиотикам наступит конец.
Фармацевтическим компаниям разработка новых антибиотиков невыгодна, поскольку они не окупают затраты на их создание — куда прибыльнее сосредоточиться на лекарствах против хронических болезней.
Пока невозможно решить серьезную проблему с разработкой и появлением новых антибиотиков.
Тем временем Эндрю Майерс трудился над созданием технологической платформы для ускорения разработки макролидных антибиотиков. Эти популярные противомикробные препараты, в структурной основе которых лежит крупное макроциклическое лактонное кольцо, являются одними из самых безопасных антибиотиков, но всё чаще оказываются неэффективными ввиду бактериальной резистентности.
Метод Майерса, описанный в мае 2016 года, предполагает использование простых и коммерчески доступных химических веществ (или их производных) для создания «строительных блоков», далее собираемых в новые кольцеообразные молекулы, которые затем тестируются на их способность бороться с патогенами. Получилось синтезировать свыше 350 соединений, большинство из которых обладали противомикробной активностью, притом что два справились с клиническими изолятами, характеризующимися сложнейшими комбинациями механизмов антибиотикорезистентности.
В постпенициллиновую эру фармацевтические компании рыскали по всему миру в поисках природных соединений, которые могли бы стать антибиотиками. В 1949 году в образце почвы на Филиппинах был обнаружен эритромицин (erythromycin), первый макролид. С неслыханно быстрым темпом в 1952 году он был одобрен для применения человеком. После этого исследователи, занимавшиеся открытием антибиотиков, часто начинали с молекулы эритромицина, прибегая к так называемому полусинтезу, когда исходная химическая структура модифицировалась, но не кардинально. Полусинтез доминировал на протяжении многих десятилетий.
Химические структуры существующих макролидных антибиотиков — эритромицина (erythromycin), кларитромицина (clarithromycin) и азитромицина (azithromycin) — различаются совсем незначительно.
Практический подход Майерса к созданию антибиотиков — полностью синтетический, обращающийся к конвергентной сборке молекулярных структур из простых химических «строительных блоков», или модулей. Отсутствие, как в случае полусинтеза, необходимости в химической модификации структурно сложных продуктов ферментации, уменьшает количество стадий, требуемых для создания новой молекулы, повышает выход готового продукта, позволяет собирать молекулы со структурами, недоступными полусинтезу.
Модульность конструирования новых молекул устраняет трудности работы с эритромицином, и без того сложным природным соединением: весьма непросто провести химический процесс так, чтобы он затрагивал только нужную часть структуры, не меняя другие, — синтез с нуля позволяет изменить любое место в молекуле.
Так, были продемонстрированы примеры синтеза не только структурных аналогов телитромицина (telithromycin) и солитромицина (solithromycin), но и гибридного скаффолда, объединяющего структурные особенности азитромицина (azithromycin) и солитромицина.
Следует отметить, что финансирование исследований было затруднительным. Ввиду отсутствия поступлений со стороны Национальных институтов здравоохранения США (NIH) пришлось просить помощи у частных инвесторов. В 2013 году не слишком большие деньги нашлись у Исследовательского фонда Густавуса и Луизы Пфайффер, Биомедицинского акселератора Блаватника при Гарвардском университете, некоторых выпускников Гарварда.
Эндрю Майерс (Andrew Myers). Изображение: B. D. Colen/ Harvard University.
В марте 2015 года Майерс и сотоварищи запустил «Макроулайд фармасьютикалс» (Macrolide Pharmaceuticals) для коммерциализации своих научных изысканий. Гарвардское управление по развитию технологий сформировало надежно защищенное патентами интеллектуальное ноу-хау и выдало компании лицензию на него.
Венчурные инвесторы сразу внесли на счет «Макроулайд» 22 млн долларов, в начале марта 2018-го вышеупоминавшийся CARB-X пообещал сумму до 6,81 млн долларов, в начале апреля того же года инвесторы пополнили копилку предприятия на 20 млн долларов.
В 2019 году «Макроулайд» не стало: бизнес был переформатирован под задачи разработки пероральных макролидных модуляторов рибосомальных субъединиц, синтезируемых на фирменной платформе TURBO-ZM и предназначенных для лечения редких заболеваний, вызванных нонсенс-мутациями, таких, к примеру, как муковисцидоз с CFTR-мутациями класса 1, семейный аденоматозный полипоз, APC-мутантный колоректальный рак, рецессивный дистрофический буллёзный эпидермолиз. Новая компания получила название «Зикани терапьютикс» (Zikani Therapeutics). В начале апреля 2021 года «Элокс фармасьютикалс» (Eloxx Pharmaceuticals) поглотила «Зикани».
Уроки
Исследование Маейрса повторяет аналогичный технологический подход его команды к разработке новых и полностью синтетических антибиотиков тетрациклинового ряда, который по итогам привел к появлению «Тетрафейз фармасьютикалс» (Tetraphase Pharmaceuticals) в 2006 году.
Фармацевтическое предприятие, в 2013 году ставшее публичным, смогло в конце августа 2018 года предложить инъекционный антибактериальный препарат «Ксерава» (Xerava, эравациклин) для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций. Однако появление эравациклина (eravacycline), полностью синтетического фтороциклина, оказалось недостаточным, чтобы сохранить бизнес на плаву.
Эравациклин относится к тетрациклиновому классу антибиотиков.
«Тетрафейз» столкнулась с весьма низким спросом на «Ксераву»: в 2019 году он принес лишь 3,6 млн долларов. Во-первых, врачи, опасавшиеся развития бактериальной резистентности к новому антибиотику, придерживались тактики резервирования эравациклина для лечения только тяжелых случаев. Во-вторых, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) четко обозначило в инструкции по медицинскому применению эравациклина, что его следует использовать только против бактерий, чувствительных к препарату.
В конце июля 2020 года, через пару лет после дебюта «Ксеравы», «Тетрафейз» была вынуждена себя продать «Ла Хойя фармасьютикал» (La Jolla Pharmaceutical) за 43 млн долларов, плюс обещания выплатить еще до 16 млн долларов в случае достижения определенного объем продаж эравациклина в США. Предложенная сумма не шла ни в какое сравнение с рыночной стоимостью компании, которая на пике достигала 1,8 млрд долларов.
Закату бизнеса «Тетрафейз» предшествовали две провальных попытки лечения осложненных инфекций мочевыводящего тракта: ни пероральная версия эравациклина, ни оригинальная внутривенная с этим не справились. Обе неудачи, случившиеся в начале сентября 2015 года и середине февраля 2018-го, повлекли за собой обрушение биржевых котировок «Тетрафейз» на 80% и 50%.
Но и в новых руках эравациклин долго не удержался: в конце августа 2022-го, опять же через два года, «Ла Хойя» перешла в собственность многопрофильной холдинговой «Инновива» (Innoviva).
Наглядная демонстрация того, как быстро бактерии развивают антибиотикорезистентность. Кишечная палочка (Escherichia coli), помещенная в питательную среду с постепенно увеличивающимся (от краев к центру) градиентом (дозой) антибиотика, накапливала мутации, по итогам всего за 10 дней приобретя лекарственную устойчивость к самым высоким концентрациям антибактериального препарата. Видео: Science. 2016 Sep 9;353(6304):1147-51.
